Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Ferant 250 mikrogrammi süstelahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Lahuse iga ml sisaldab 50 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina). Iga ampull 5 ml lahusega sisaldab 250 mikrogrammi palonosetrooni (vesinikkloriidina).
INN. Palonosetronum
Teadaolevat toimet omavad abiained: Iga 5 ml ampull sisaldab 0,2 mmol (4,65 mg) naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahus. Selge värvitu lahus pH väärtusega 4,5...6,5.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Täiskasvanud − ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamine tugevalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral, − iivelduse ja oksendamise ennetamine mõõdukalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral.
1 kuu vanused ja vanemad lapsed − ägeda iivelduse ja oksendamise ennetamine tugevalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral ning iivelduse ja oksendamise ennetamine mõõdukalt oksendamist põhjustava vähivastase keemiaravi korral.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ferant’i võib kasutada ainult enne keemiaravi manustamist. Ravimit peab manustama tervishoiutöötaja asjakohase meditsiinilise järelevalve all. Annustamine Täiskasvanud 250 mikrogrammi palonosetrooni manustatakse ühe intravenoosse boolusena ligikaudu 30 minutit enne keemiaravi alustamist. Ferant’i tuleb süstida 30 sekundi vältel. Ferant’i iivelduse- ja oksendamisevastast efektiivsust tugevalt oksendamist tekitava keemiaravi ajal võib suurendada kortikosteroidi täiendav manustamine enne keemiaravi.
Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.
Lapsed Lapsed ja noorukid (vanuses 1 kuu kuni 17 aastat):
20 mikrogrammi/kg (maksimaalne üldannus ei tohi ületada 1500 mikrogrammi) palonosetrooni, mis manustatakse ühekordse 15-minutilise intravenoosse infusioonina alates ligikaudu 30 minutit enne keemiaravi algust.
Ferant’i ohutus ja efektiivsus alla 1 kuu vanustel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Andmed Ferant’i kasutamise kohta iivelduse ja oksendamise ennetamiseks alla 2 aasta vanustel lastel on piiratud.
Maksakahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.
Neerukahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad.
Manustamisviis Intravenoone.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kuna palonosetroon võib jämesoole passaaži pikendada, tuleb patsiente, kellel on esinenud kõhukinnisust või alaägeda soolesulguse nähte, pärast manustamist jälgida. Seoses palonosetrooni 750 mikrogrammi manustamisega on teatatud kahest rooja topistumisest tingitud kõhukinnisuse juhtumist, mis vajasid haiglaravi. Palonosetroon ei põhjustanud ühegi testitud annusetaseme puhul QTc intervalli kliiniliselt olulist pikenemist. Tervete vabatahtlikega viidi läbi spetsiaalne põhjalik QT/QTc uuring kindlate andmete saamiseks palonosetrooni toime kohta QT/QTc-le (vt lõik 5.1). Kuid nagu teistegi 5-HT antagonistide puhul, tuleb olla ettevaatlik palonosetrooni kasutamisel patsientidel, kellel QT-intervall on pikenenud või võib pikeneda. Need hoiatused puudutavad patsiente, kellel on endal või perekonnas esinenud QT-intervalli pikenemist, elektrolüütide tasakaalu häireid, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid või juhteteede häireid ning patsiente, kes kasutavad arütmiaravimeid või muid QT-intervalli pikenemist või elektrolüütide tasakaalu häireid põhjustavaid ravimeid. Hüpokaleemia ja hüpomagneseemia tuleb enne 5-HT -antagonisti manustamist korrigeerida. 5-HT antagonistide kasutamisel kas ainsa ravimina või kombineeritult teiste serotoninergiliste ravimitega (sealhulgas selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI-d) ja serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-d)) on esinenud serotoniinisündroomi. Patsiente on soovitatav asjakohaselt jälgida serotoniinisündroomi sarnaste sümptomite suhtes. Ferant’i ei tohi kasutada iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ega raviks keemiaravile järgnevatel päevadel, välja arvatud seoses keemiaravi järgmise manustamisega. Ravim sisaldab 0,2 mmol naatriumi ühes ampullis (kuni 1,2 mmol suurima annuse korral). Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Palonosetrooni metaboliseerib põhiliselt isoensüüm CYP2D6, vähemal määral ka isoensüümid CYP3A4 ja CYP1A2. In vitro uuringutele tuginedes võib öelda, et palonosetroon ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüümi kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Keemiaravi ained Palonosetroon ei inhibeerinud kliinilistes uuringutes viie testitud keemiaraviaine (tsisplatiin, tsüklofosfamiid, tsütarabiin, doksorubitsiin ja mitomütsiin C) kasvajavastast aktiivsust.
Metoklopramiid Kliinilises uuringus ei ilmnenud palonosetrooni ühekordse intravenoosse annuse ja suukaudse metoklopramiidi kui CYP2D6 inhibiitori tasakaalukontsentratsiooni vahel olulist farmakokineetilist koostoimet.
CYP2D6 indutseerijad ja inhibiitorid Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis näidati, et palonosetrooni kliirensit ei mõjutanud oluliselt selle manustamine koos CYP2D6 indutseerijatega (deksametasoon ja rifampitsiin) ja inhibiitoritega (kaasa arvatud amiodaroon, tselekoksiib, kloorpromasiin, tsimetidiin, doksorubitsiin, fluoksetiin, haloperidool, paroksetiin, kinidiin, ranitidiin, ritonaviir, sertraliin ja terbinafiin).
Kortikosteroidid Palonosetrooni on manustatud ohutult koos kortikosteroididega.
Serotoninergilised ravimid (nt SSRI-d ja SNRI-d) Pärast samaaegset kasutamist 5-HT3 antagonistidega ja teiste serotoninergiliste ravimitega (sealhulgas SSRI-d ja SNRI-d) on esinenud serotoniinisündroomi.
Muud ravimid Palonosetrooni on manustatud ohutult koos valuvaigistite, oksendamis- ja iiveldamisvastaste ainete, spasmolüütikumide ja antikolinergiliste ravimitega.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Palonosetrooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbitavuse kohta on saadud loomkatsetest piiratud andmeid (vt lõik 5.3). Palonosetrooni kasutamise kohta rasedatel naistel kogemused puuduvad. Seetõttu ei tohi palonosetrooni rasedatel kasutada, kui arst ei pea seda tingimata vajalikuks.
Imetamine Kuna palonosetrooni eritumise kohta rinnapiima andmed puuduvad, tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks katkestada.
Fertiilsus Palonosetrooni toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna palonosetroon võib põhjustada pearinglust, unisust või väsimust, tuleb patsiente autojuhtimise või masinate käsitsemise suhtes hoiatada.
4.8 Kõrvaltoimed
Kliinilistes uuringutes täiskasvanutel annusega 250 mikrogrammi (kokku 633 patsienti) olid kõige sagedamini täheldatud vähemalt võimalikult palonosetrooniga seotud kõrvaltoimed peavalu (9%) ja kõhukinnisus (5%). Kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi võimalikult või tõenäoliselt palonosetrooniga seotud kõrvaltoimeid. Need liigitati sageli (≥1/100 kuni <1/10) või aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) esinevateks. Turuletulekujärgselt on teatatud väga harva (<1/10 000) esinevatest kõrvaltoimetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Organsüsteemi klass Sageli esinevad Aeg-ajalt esinevad Väga harva esinevad Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, anafülaksia, häired anafülaktilised/ Ainevahetus- ja Hüperkaleemia, toitumishäired ainevahetushäired, Psühhiaatrilised häired Ärevus, eufooria Närvisüsteemi häired Peavalu, pearinglus Unisus, unetus, Silma kahjustused Silma ärritus, Kõrva ja labürindi Liikumisel tekkiv kahjustused iiveldus, tinnitus Südame häired Tahhükardia, Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, Respiratoorsed, Luksumine rindkere ja, mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnisus, Düspepsia, kõhuvalu, Maksa ja sapiteede Hüperbilirubineemia häired Naha ja nahaaluskoe Allergiline dermatiit, kahjustused sügelev lööve
Lihaste, luustiku ja Artralgia sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Kusepeetus, glükosuuria häired Üldised häired ja Asteenia, palavik, Süstekoha reaktsioon* manustamiskoha väsimus, kuumatunne, reaktsioonid gripitaoline haigus
Uuringud Transaminaaside º Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal. * Hõlmab järgmisi: põletustunne, induratsioon, ebamugavustunne ja valu. Lapsed Laste kliinilistes uuringutes iivelduse ja oksendamise ennetamiseks mõõdukalt või tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi korral manustati 402 patsiendile palonosetrooni ühekordne annus (3, 10 või 20 mikrogrammi/kg). Palonosetrooni kasutamisel teatati järgmistest sageli või aeg-ajalt esinevatest kõrvaltoimetest, millest ühtki ei esinenud sagedusega >1%.
Organsüsteemi klass Sageli esinevad Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed
Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus, düskineesia Südame häired EKG-l QT-intervalli pikenemine, juhteteede Respiratoorsed, rindkere ja Köha, düspnoe, ninaverejooks mediastiinumi häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Allergiline dermatiit, kihelus, nahahäire,
Üldised häired ja Palavik, valu infusioonikohal, reaktsioon manustamiskoha reaktsioonid infusioonikohal, valu Kõrvaltoimeid hinnati lastel, kellele manustati palonosetrooni kuni 4 keemiaravi tsükli jooksul.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid Üleannustamisest ei ole teatatud. Kliinilistes uuringutes on kasutatud kuni 6 mg annuseid. Suurima annusega rühmas täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus oli sama kui teiste annustega rühmades ning annusest sõltuvaid ilminguid ei täheldatud.
Ravi Ferant’iga üleannustamise korral, mis on küll ebatõenäoline, tuleb kasutada sümptomaatilist ravi. Dialüüsi ei ole uuritud, kuid suure jaotusruumala tõttu ei ole dialüüs Ferant’i üleannustamise korral tõenäoliselt efektiivne ravi.
Lapsed Laste kliinilistes uuringutes üleannustamise juhtumeid ei esinenud.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: oksendamis- ja iiveldusvastased ained, serotoniini (5-HT ) antagonistid, ATC-kood: A04AA05
Palonosetroon on selektiivne kõrge afiinsusega 5HT retseptori antagonist. Kahes randomiseeritud topeltpimedas uuringus, kus kokku osales 1132 patsienti, kes said mõõdukalt oksendamist põhjustavat keemiaravi, mis sisaldas tsisplatiini ≤50 mg/m2, karboplatiini, tsüklofosfamiidi ≤1500 mg/m2 ja doksorubitsiini >25 mg/m2, võrreldi palonosetrooni 250 mikrogrammi ja 750 mikrogrammi ondansetrooniga 32 mg (poolväärtusaeg 4 tundi) või dolasetrooniga 100 mg (poolväärtusaeg 7,3 tundi), mida manustati intravenoosselt 1. päeval ilma deksametasoonita. Randomiseeritud topeltpimedas uuringus, kus osales kokku 667 patsienti, kes said tugevalt oksendamist põhjustavat keemiaravi, mis sisaldas tsisplatiini ≥60 mg/m2, tsüklofosfamiidi > 1500 mg/m2 ja dakarbasiini, võrreldi palonosetrooni 250 mikrogrammi ja 750 mikrogrammi ondansetrooniga 32 mg, mida manustati intravenoosselt 1. päeval. 67%-le patsientidest manustati profülaktiliselt enne keemiaravi deksametasooni. Nende kesksete uuringute eesmärk ei olnud uurida palonosetrooni efektiivsust hiljem algava iivelduse ja oksendamise korral. Oksendamisvastast toimet jälgiti 0…24 tunni, 24…120 tunni ja 0…120 tunni jooksul. Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringute ja tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringu tulemused on kokku võetud järgmistes tabelites. Palonosetroon ei olnud mõõdukalt ega tugevalt oksendamist põhjustava ravi korral oksendamise ägedas faasis võrreldavatest ainetest halvem. Kuigi kontrolliga kliinilistes uuringutes ei ole tõendatud palonosetrooni võrreldavat efektiivsust mitmes tsüklis, osalesid kolmes 3. faasi uuringus osalenud 875 patsienti ka neile järgnenud avatud ohutuseuuringus ja neid raviti 750 mikrogrammi palonosetrooniga veel kuni 9 keemiaravi tsükli jooksul. Kõigi tsüklite jooksul säilitati üldine ohutus. Tabel 1: Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientidea osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes ondansetrooni kasutamisega
Täielik ravivastus (ilma oksendamiseta ja päästva ravimita) 97,5 % CI b 0…24 tundi 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %] 24…120 tundi 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %] 0…120 tundi 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %] Täielik kontroll (täielik ravivastus ja vaid kerge iiveldus) p-väärtus c 0…24 tundi 76,2 65,4 10,8 NS 24…120 tundi 66,7 50,3 16,4 0,001 0…120 tundi 63,0 44,9 18,1 0,001 Ilma iivelduseta (Likerti skaala) p-väärtus c 0…24 tundi 60,3 56,8 3,5 NS 24…120 tundi 51,9 39,5 12,4 NS 0…120 tundi 45,0 36,2 8,8 NS NS - mitteoluline a Kohort, keda kavatseti ravida b Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Palonosetrooni mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%. c Hii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05
Tabel 2: Mõõdukalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientidea osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes dolasetrooni kasutamisega
Täielik ravivastus (ilma oksendamiseta ja päästva ravimita) 97,5 % CI b 0…24 tundi 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %] 24…120 tundi 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %]
0…120 tundi 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %] Täielik kontroll (täielik ravivastus ja vaid kerge iiveldus) p-väärtus c 0…24 tundi 57,1 47,6 9,5 NS 24…120 tundi 48,1 36,1 12,0 0,018 0…120 tundi 41,8 30,9 10,9 0,027 Ilma iivelduseta (Likerti skaala) p-väärtus c 0…24 tundi 48,7 41,4 7,3 NS 24…120 tundi 41,8 26,2 15,6 0,001 0…120 tundi 33,9 22,5 11,4 0,014 NS - mitteoluline a Kohort, keda kavatseti ravida b Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Palonosetrooni mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%. c Hii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05
Tabel 3: Tugevalt oksendamist põhjustava keemiaravi uuringus ravile reageerinud patsientidea osakaal ravigrupi ja faasi kaupa, võrreldes ondansetrooni kasutamisega
Täielik ravivastus (ilma oksendamiseta ja päästva ravimita) 97,5 % CI b 0…24 tundi 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %] 24…120 tundi 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %] 0…120 tundi 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %] Täielik kontroll (täielik reageerimine ja vaid kerge iiveldus) p-väärtus c 0…24 tundi 56,5 51,6 4,9 NS 24…120 tundi 40,8 35,3 5,5 NS 0…120 tundi 37,7 29,0 8,7 NS Ilma iivelduseta (Likerti skaala) p-väärtus c 0…24 tundi 53,8 49,3 4,5 NS 24…120 tundi 35,4 32,1 3,3 NS 0…120 tundi 33,6 32,1 1,5 NS NS - mitteoluline a Kohort, keda kavatseti ravida b Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust. Palonosetrooni mittehalvemust võrreldava aine suhtes näitab alampiir üle –15%. c Hii-ruut-test. Olulisuse tase α=0,05
Palonosetrooni toime vererõhule, südame löögisagedusele ja EKG parameetritele, kaasa arvatud QTc, olid keemiaravi põhjustatud iivelduse ja oksendamise kliinilistes uuringutes võrreldavad ondansetrooni ja dolasetrooni toimega. Mittekliinilistes uuringutes on palonosetroonil võime blokeerida ventrikulaarse de-ja repolarisatsiooni puhul ioonikanaleid ja pikendada aktsiooni potentsiaali kestust.
Palonosetrooni toimet QTc-intervallile hinnati topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega, platseebo ja positiivse kontrolliga (moksifloksatsiin) uuringus täiskasvanud meeste ja naistega. Eesmärk oli hinnata ühekordsetes i.v. annustes 0,25, 0,75 või 2,25 mg manustatud palonosetrooni toimet EKG-le 221 tervel uuringus osalejal. Uuring ei näidanud toimet QT/QTc-intervalli ega muu EKG-intervalli kestusele annustel kuni 2,25 mg. Kliiniliselt olulisi muutusi südame löögisagedusele, atrioventrikulaarsele (AV) ülejuhtele ja südame repolarisatsioonile ei esinenud.
Lapsed
Keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamine: Palonosetrooni ohutust ja efektiivsust intravenoossel kasutamisel üksikannustes 3 μg/kg ja 10 μg/kg uuriti esimeses kliinilises uuringus, milles osales 72 patsienti järgmistest vanuserühmadest: >28 päeva kuni 23 kuud (12 patsienti), 2 kuni 11 aastat (31 patsienti) ja 12 kuni 17 aastat (29 patsienti), kellele manustati tugevalt või mõõdukalt oksendamist esile kutsuvat keemiaravi. Ohutusprobleeme kummagi annusetaseme puhul ei tõstatatud. Esmane efektiivsusnäitaja oli täieliku ravivastusega (määratletud oksendamisjuhtude puudumisena ja päästva ravimi mittekasutamisena) patsientide arv esimese 24 tunni jooksul alates keemiaravi manustamise alustamisest. Efektiivsus palonosetrooni 10 μg/kg manustamise järel võrreldes palonosetrooniga 3 μg/kg oli vastavalt 54,1% ja 37,1%. Palonosetrooni efektiivsust keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks vähiga lastel tõestati teises mittehalvemuse keskses uuringus, milles võrreldi palonosetrooni ühekordse intravenoosse infusiooni kasutamist i.v. ondansetrooni raviskeemiga. Palonosetrooniga 10 μg/kg (maksimaalselt 0,75 mg), palonosetrooniga 20 μg/kg (maksimaalselt 1,5 mg) või ondansetrooniga (3 x 0,15 mg/kg, maksimaalne koguannus 32 mg) raviti 30 minutit enne emetogeense keemiaravi alustamist 1. tsüklis kokku 493 last vanuses 64 päeva kuni 16,9 aastat, kes said mõõdukalt (69,2%) või tugevalt (30,8%) emetogeenset keemiaravi. Kõikides ravirühmades kokku oli enamik patsiente (78,5%) varem keemiaravi saanud. Manustatud emetogeensed keemiaravid sisaldasid doksorubitsiini, tsüklofosfamiidi (<1500 mg/m2), ifosfamiidi, tsisplatiini, daktinomütsiini, karboplatiini ja daunorubitsiini. 55% patsientidest said koos keemiaraviga adjuvantravina kortikosteroide, sealhulgas deksametasooni. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli täielik ravivastus ägedas faasis keemiaravi esimeses tsüklis, mida määratleti oksendamise ja öökimise puudumisena ja päästva ravimi mittekasutamisena esimese 24 tunni jooksul pärast keemiaravi algust. Efektiivsus põhines intravenoosse palonosetrooni mittehalvemuse tõestamisel võrreldes intravenoosse ondansetrooniga. Mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud, kui intravenoosse palonosetrooni ja intravenoosse ondansetrooni kasutamisel esinenud täielike ravivastuste sageduste vahe 97,5% usaldusintervalli alumine piir oli suurem kui -15%. Palonosetrooni 10 μg/kg, 20 μg/kg ja ondansetrooni rühmades oli täieliku ravivastusega (CR ) patsientide osakaal 54,2%, 59,4% ja 58.6%. Kuna palonosetrooni 20 μg/kg ja ondansetrooni rühmade CR vahe 97,5% usaldusintervall (kihiga kohandatud Manteli- Haenszeli test) oli [-11,7%, 12,4%], tõestati 20 μg/kg palonosetrooni annuse mittehalvemust ondansetroonist. Kuigi see uuring tõestas, et lapsed vajavad keemiaravist põhjustatud iivelduse ja oksendamise ennetamiseks suuremat palonosetrooni annust kui täiskasvanud, vastab nende ohutusprofiil täiskasvanutel kindlaksmääratud profiilile (vt lõik 4.8). Farmakokineetilised andmed on esitatud lõigus 5.2. Operatsioonijärgse iivelduse ja oksendamise ennetamine: Lastega viidi läbi kaks uuringut. Palonosetrooni ohutust ja efektiivsust intravenoossel kasutamisel üksikannustes 1 μg/kg ja 3 μg/kg uuriti esimeses kliinilises uuringus, milles osales 150 patsienti järgmistest vanuserühmadest: >28 päeva kuni 23 kuud (7 patsienti), 2 kuni 11 aastat (96 patsienti) ja 12 kuni 16 aastat (47 patsienti), kellele tehti plaaniline operatsioon. Ohutusprobleeme kummaski ravirühmas ei tõstatatud. Oksendamiseta patsientide osakaal 0…72 tunni vältel pärast operatsiooni oli pärast 1 μg/kg või 3 μg/kg palonosetrooni manustamist sarnane (88% vs 84%). Teine uuring lastega oli mitmekeskuseline topeltpime, topeltimiteeritud, randomiseeritud, paralleelrühmadega, aktiivse kontrollrühmaga üheannuseline mittehalvemuse uuring, milles võrreldi i.v. palonosetrooni (1 μg/kg, maksimaalselt 0,075 mg) i.v. ondansetrooniga. Kokku osales 670 kirurgilist last vanuses 30 päeva kuni 16,9 aastat. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja, täielik ravivastus (oksendamine ja öökimine puudusid ja oksendamisvastast päästvat ravimit ei kasutatud) esimese 24 tunni jooksul pärast operatsiooni, saavutati 78,2% patsientidest palonosetrooni rühmas ja
82,7%-l ondansetrooni rühmas. Võttes arvesse eelnevalt kehtestatud mittehalvemusvaru -10%, oli esmase tulemusnäitaja, täielike ravivastuste vahe, kihiga kohandatud Manteli-Haenszeli statistiline mittehalvemuse usaldusintervall [-10,5, 1,7%], seega mittehalvemust ei tõestatud. Kummaski ravirühmas uusi ohutusprobleeme ei tõstatatud. Teavet kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Intravenoosse manustamise järgsele plasma kontsentratsioonide algsele langusele järgneb aeglane elimineerumine kehast keskmise eliminatsiooni poolväärtusajaga ligikaudu 40 tundi. Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC ) on tervetel isikutel ja vähihaigetel üldiselt annusega proportsionaalsed annusevahemikus 0,3…90 μg/kg. Pärast 0,25 mg palonosetrooni intravenoosset manustamist üks kord ööpäevas üle päeva 3 annusena 11 munandivähiga patsiendile suurenes plasmakontsentratsioon keskmiselt (± standardhälve) 1. päevast 5. päevani 42 ± 34%. Pärast palonosetrooni 0,25 mg intravenoosset manustamist üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul 12 tervele uuringus osalejale suurenes palonosetrooni plasmakontsentratsioon 1. päevast 3. päevani 110 ± 45%. Farmakokineetilise modelleerimise tulemusena oli palonosetrooni 0,25 mg intravenoossel manustamisel üks kord ööpäevas 3 järjestikusel päeval üldine ekspositsioon (AUC ) samasugune kui ühekordse intravenoosse annuse 0,75 mg puhul, kuigi ühekordse annuse 0,75 mg C oli suurem. Jaotumine Soovituslikus annuses palonosetroon jaotub kehas laialdaselt jaotusruumalaga ligikaudu 6,9…7,9 l/kg. Ligikaudu 62% palonosetroonist seondub plasma proteiinidega. Biotransformatsioon Palonosetroonil on kaks elimineerumisteed – ligikaudu 40% elimineerub neerude kaudu ja ligikaudu 50% metaboliseerub kaheks primaarseks metaboliidiks, millel on vähem kui 1% palonosetrooni 5HT retseptori antagonisti toimest. In vitro metabolismiuuringud on näidanud, et palonosetrooni metabolismis osalevad CYP2D6 ja vähemal määral isoensüümid CYP3A4 ja CYP1A2. CYP2D6 substraatide halbade ja ulatuslike metaboliseerijate kliinilise farmakokineetika parameetrid ei ole aga oluliselt erinevad. Palonosetroon ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides. Eritumine Pärast ühekordset intravenoosset annust 10 mikrogrammi/kg [14C]-palonosetrooni väljus ligikaudu 80% annusest 144 tunni jooksul uriiniga, kusjuures palonosetroon kui toimeaine muutumatul kujul moodustas ligikaudu 40% manustatud annusest. Pärast ühekordse intravenoosse booluse manustamist tervetele isikutele oli palonosetrooni kliirens kogu kehas 173 ± 73 ml/min ja neerukliirens 53±29 ml/min. Madala kogu keha kliirensi ja suure jaotusruumala tõttu oli eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 40 tundi. Kümnel protsendil patsientidest on eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg üle 100 tunni. Farmakokineetika eripopulatsioonides Eakad Vanus palonosetrooni farmakokineetikat ei mõjuta. Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Sugu Sugu palonosetrooni farmakokineetikat ei mõjuta. Soost tulenevalt ei ole vaja annust korrigeerida.
Lapsed Farmakokineetilised andmed ühekordses annuses i.v. palonosetrooni kasutamise kohta saadi vähiga laste alarühmast (n = 280), kellele manustati 10 μg/kg või 20 μg/kg. Annuse suurendamisel tasemelt 10 μg/kg tasemeni 20 μg/kg täheldati keskmise AUC annusega proportsionaalset suurenemist. Pärast palonosetrooni ühekordset intravenoosset infusiooni 20 μg/kg olid maksimaalsed
plasmakontsentratsioonid (C ) pärast 15-minutilise infusiooni lõppu kõikides vanuserühmades suuresti varieeruvad ja kaldusid olema patsientidel vanuses <6 aastat väiksemad kui vanematel lastel. Mediaanne poolväärtusaeg oli vanuserühmades üldiselt 29,5 tundi ja oli vanuserühmiti varieeruv vahemikus ligikaudu 20 kuni 30 tundi pärast 20 μg/kg manustamist. Kogu keha kliirens (l/h/kg) 12 kuni 17 aasta vanustel patsientidel sarnanes samale parameetrile täiskasvanud patsientidel. Jaotusmahus väljendatuna l/kg kohta erinevusi ei täheldatud. Tabel 4. Farmakokineetilised parameetrid vähiga lastel pärast palonosetrooni intravenoosset infusiooni 20 μg/kg 15 minuti jooksul ja vähiga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati palonosetrooni 3 ja 10 μg/kg intravenoosse boolusannusena.
AUC , h·µg/l 69,0 (49,5) 103,5 (40,4) 98,7 (47,7) 124,5 (19,1) 35,8 (20,9) 81,8 (23,9) 0-∞ t , tundi 24,0 28 23,3 30,5 56.4 (5,81) 49,8 (14,4) ½ N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5 Kliirens c, l/h/kg 0,31 (34,7) 0,23 (51,3) 0,19 (46,8) 0,16 (27,8) 0,10 (0,04) 0,13 (0,05) Jaotusruumala c, d, 6,08 (36,5) 5,29 (57,8) 6,26 (40,0) 6,20 (29,0) 7,91 (2,53) 9,56 (4,21) l/kg a Farmakokineetilised parameetrid on väljendatud geomeetrilise keskmisena (CV), välja arvatud t , millel on mediaansed väärtused. b Farmakokineetilised parameetrid on väljendatud aritmeetrilise keskmisena (SD). c Lastel on kliirens ja jaotusruumala kehakaalu suhtes kohandatud ja arvutatud 10 μg/kg ja 20 μg/kg annuserühmade kohta kokku. Täiskasvanute erinevad annusetasemed on märgitud veeru päises. d Vähiga laste kohta on esitatud Vss ja vähiga täiskasvanud patsientide kohta Vz. Neerukahjustus Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus palonosetrooni farmakokineetilisi parameetreid oluliselt ei mõjuta. Raske neerukahjustus vähendab neerukliirensit, kuid kogu keha kliirens on neil patsientidel tervete isikutega sarnane. Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Hemodialüüsi saavate patsientide kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Maksakahjustus Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt palonosetrooni kogu keha kliirensit võrreldes tervete isikutega. Kuigi raske maksakahjustusega patsientidel on palonosetrooni eliminatsiooni poolväärtusaeg pikem ja süsteemi keskmine kokkupuude suurem, ei ole seetõttu vaja annust vähendada.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel. Mittekliinilised uuringud näitavad, et palonosetroon võib ainult väga suurtes kontsentratsioonides blokeerida vatsakeste de- ja repolarisatsioonis osalevaid ioonikanaleid ja pikendada aktsioonipotentsiaali kestust.
Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Platsentaarbarjääri läbimise kohta on saadud loomkatsetest piiratud andmeid (vt lõik 4.6).
Palonosetroon ei ole mutageenne. Palonosetrooni manustamine suurtes annustes (iga annus ületas vähemalt 30-kordselt inimeste terapeutilise annuse) iga päev kahe aasta jooksul suurendas maksakasvajate, endokriinsete neoplasmade (kilpnäärmes, ajuripatsis, pankreases, neerupealiste säsis)
ja nahakasvajate sagedust rottidel, kuid mitte hiirtel. Selle aluseks olevatest mehhanismidest ei saada täiesti aru, ent kuna kasutati suuri annuseid ja kuna palonosetroon on inimestel ette nähtud ühekordseks manustamiseks, ei loeta neid leide kliiniliselt asjakohasteks.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mannitool Dinaatriumedetaat Naatriumtsitraat Sidrunhappe monohüdraat Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat. Pärast ampulli avamist tuleb lahust kasutada kohe ja kasutamata jäänud osa hävitada.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
5 ml täitemahuga läbipaistvad klaasampullid. 1, 5 ja 10 ampulli pappkarbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Ainult ühekordseks kasutamiseks, kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Medochemie Ltd. 1-10 Constantinoupoleos street 3011 Limassol Küpros
8. MÜÜGILOA NUMBER
911416
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.06.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.02.2021
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Detsember 2024