Fludarabine accord 25 mgml - süste-/infusioonilahuse kontsentraat (25mg 1ml)

ATC Kood: L01BB05
Toimeaine: fludarabiin
Tootja: Accord Healthcare Limited

Artikli sisukord

FLUDARABINE ACCORD 25 MGML
süste-/infusioonilahuse kontsentraat (25mg 1ml)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Fludarabine Accord 25 mg/ml, süste- või infusioonilahuse kontsentraat

Fludarabiinfosfaat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Fludarabine Accord ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Fludarabine Accord´i kasutamist
  3. Kuidas Fludarabine Accord´i kasutada
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Fludarabine Accord´i säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Fludarabine Accord ja milleks seda kasutatakse

Fludarabine Accord sisaldab toimeainena fludarabiinfosfaati, mis pidurdab uute vähirakkude kasvu. Kõik rakud kehas toodavad uusi endaga sarnaseid rakke pooldumise teel. Fludarabine Accord toimib vähirakkudesse ja peatab nende pooldumise.

Valgevereliblede vähi (nt krooniline lümfoidne leukeemia) korral toodetakse liiga palju ebanormaalseid valgevereliblesid (lümfotsüüte) ja lümfisõlmed hakkavad kasvama erinevates keha osades. Ebanormaalsed valgeverelibled ei tööta nii nagu peab haiguste vastu võitlemisel ja võivad tõrjuda kõrvale terved vererakud. Võivad tekkida infektsioonid, punaste vererakkude arvu vähenemine (aneemia), verevalumid, tugev veritsemine või isegi elundipuudulikkus.

Fludarabine Accord´i kasutatakse kroonilise B-rakulise lümfoidse leukeemia (B-KLL) raviks patsientidel, kellel moodustub piisaval hulgal terveid vererakke.

Esmast kroonilise lümfoidse leukeemia ravi selle ravimiga tuleb alustada ainult kaugelearenenud haigusega patsientidel, kellel esinevad haigusega seotud sümptomid või haigus on progresseeruv.

Mida on vaja teada enne Fludarabine Accord´i kasutamist

Ärge kasutage Fludarabine Accord´i:

kui olete fludarabiinfosfaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

kui te toidate last rinnaga;

kui teil on tõsine probleem neerudega;

kui teil on punaste vereliblede vähesus teatud tüüpi aneemia tõttu (dekompenseeritud hemolüütiline aneemia). Teie arst on teile öelnud, kui teil on see seisund.

Öelge oma arstile, kui te arvate, et mõni nendest kehtib teie puhul.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Fludarabine Accord´i kasutamist pidage nõu oma arstiga:

Kui teie luuüdi ei tööta korralikult, kui teie immuunsüsteem ei tööta korralikult või teil on infektsioonioht;

Teie arst võib otsustada mitte manustada teile seda ravimit või võtta tarvitusele ettevaatusabinõud.

Kui te tunnete end halvasti, märkate ebatavalisi verevalumeid või vigastusejärgset ülemäärast veritsust või kui te haigestute korduvalt infektsioonhaigustesse,

Kui teil on ravi ajal punane kuni pruunikas uriin või teie nahal on lööve või villid,

Need võivad olla vererakkude arvu vähenemise nähud, mis võivad olla põhjustatud haigusest kui ka ravist. See võib kesta kuni aasta, sõltumata sellest, kas teid on ravitud selle ravimiga varem või mitte. Ravi ajal Fludarabine Accord´iga võib teie immuunsüsteem rünnata teie organismi erinevaid osi või punaseid vererakke (nimetatakse autoimmuunseks häireks). See seisund võib olla eluohtlik. Kui teil tekib selline seisund, siis teie arst peatab teie ravi ja te võite saada edasist ravi nt kiiritatud vere ülekandeid (vt allpool) ja adrenokortikosteroide.

Ravi ajal teostatakse teile regulaarselt vereanalüüse ja ravi ajal selle ravimiga jälgitakse teid hoolikalt.

Kui te märkate mõnda närvisüsteemi ebatavalist sümptomit nagu nägemise hägustumine, peavalu, segasus, krambid.

Kuigi Fludarabine Accord´i on kasutatud pikka aega, ei ole selle toime kesknärvisüsteemile teada. Siiski on mõned patsiendid talunud kuni 26 ravikuuri soovitusliku annusega.

Fludarabine Accord´i kasutamisel soovitatud annuses pärast ravi mõne teise ravimiga või samaaegselt mõne teise ravimiga, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: närvisüsteemi häiretena on avaldunud peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid, nägemishäired, sh nägemise kaotus, vaimse seisundi muutused (ebatavalised mõtted, segasus, teadvuse muutumine) ja aeg-ajalt on neuromuskulaarsete häiretena avaldunud lihasnõrkus jäsemetes (sealhulgas pöördumatu osaline või täielik halvatus) (leukoentsefalopaatia, ägeda toksilise leukoentsefalopaatia või posterioorse pöörduva leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) sümptomid).

Kuni neli korda suuremate annuste kui KLL korral soovitatud annustest manustamisel on teatatud patsientidel nägemisekadu, koomat ja surma. Osad neist sümptomitest ilmnesid hiljem, ligikaudu 60 päeva või enam pärast ravi lõpetamist. Mõnedel patsientidel, kes said Fludarabine Accord´i soovitatavast annusest suuremas annuses on teatatud leukoentsefalopaatiast (LE), ägedast toksilisest leukoentsefalopaatiast (ATL) või posterioorsest pöörduvast leukoentsefalopaatia sündroomist (RPLS). Tekkida võivad samasugused LE, ATL või RPLS-i sümptomid nagu kirjeldatud eespool.

LE, ATL ja RPLS võivad olla pöördumatud, eluohtlikud või surmaga lõppevad.

Kui kahtlustatakse LE, ATL või RPLS-i, katkestatakse teie ravi Fludarabine Accord´iga kuni täiendavate uuringuteni. Kui LE, ATL või RPLS-i diagnoos leiab kinnitust, siis teie arst lõpetab ravi Fludarabine Accord´iga lõplikult.

Kui teil on valu küljes, te märkate verd uriinis või uriinikoguse vähenemist,

Kui teie haigus on väga raske, ei pruugi teie organism olla võimeline vabanema selle ravimi hävitatud rakkude laguproduktidest. Seda nimetatakse tuumorilahustussündroomiks ja see võib põhjustada esimesel ravinädalal neerufunktsiooni langust ja südamehäireid. Teie arst on sellest teadlik ning võib määrata teile muid ravimeid.

Kui teilt peab koguma tüvirakke ja teid ravitakse (või on ravitud) Fludarabine Accord´iga,

Kui te vajate vereülekannet ja teid ravitakse (või on ravitud) Fludarabine Accord´iga,

öelge oma arstile.

Juhul, kui te vajate vereülekannet, teie arst tagab, et teile manustatakse vaid kiiritatud verd. Kiiritamata vereülekande tagajärjel on esinenud tõsiseid tüsistusi ja isegi surmajuhtumeid.

Kui te märkate mis tahes muutusi oma nahal kas ravi ajal selle ravimiga või pärast ravi lõpetamist,

Kui teil on või on olnud nahavähk, võib see halveneda või ägeneda ravi ajal Fludarabine Accord´iga või pärast seda. Teil võib areneda nahavähk ravi ajal Fludarabine Accord´iga või pärast seda.

Muud asjad, mida kaaluda, kui teid ravitakse Fludarabine Accord´iga

Fertiilses eas mehed ja naised peavad kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu. Fludarabine Accord võib kahjustada loodet. Teie arst kaalub hoolikalt, kas ravist saadav kasu ületab võimaliku ohu lootele ja kui te olete rase, siis ravitakse teid Fludarabine Accord´iga ainult juhul, kui see on hädavajalik.

Kui te toidate last rinnaga või kaalute seda ei tohiks te ravi ajal Fludarabine Accord´iga alustada või jätkata rinnaga toitmist.

Kui te vajate vaktsineerimist, pidage nõu oma arstiga, sest ravi ajal ja pärast ravi Fludarabine Accord´iga tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest.

Kui teil on neeruhaigus või olete vanem kui 65-aastane, tuleb teile teha regulaarselt vere ja/või laboratoorseid analüüse, et teie neerufunktsiooni kontrollida. Kui teil on tõsised probleemid neerudega, siis ei manustata teile seda ravimit üldse (vt ka lõik 2 ja 3).

Lapsed ja noorukid

Fludarabine Accord´i ohutus ja efektiivsus lastel alla 18-aastat ei ole tõestatud. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine lastel soovitatav.

Eakad ja Fludarabine Accord

Üle 65-aastastel patsientidel teeb arst regulaarselt neerufunktsiooni teste (vt ka lõik 3 „Kuidas Fludarabine Accord´i kasutada”).

Üle 75-aastaseid patsiente jälgitakse eriti tähelepanelikult.

Muud ravimid ja Fludarabine Accord:

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Eriti oluline on teavitada oma arsti, kui te kasutate:

pentostatiini (deoksükoformütsiin), kasutatakse ka B-KLL raviks. Nende kahe ravimi samaaegsel võtmisel võivad tekkida tõsised kopsuprobleemid.

dipüridamooli, kasutatakse verehüüvete tekkimise vältimiseks või teisi sarnaseid ravimeid. Need võivad vähendada Fludarabine Accord´i toimet.

tsütarabiini (Ara-C) kasutatakse kroonilise lümfoidse leukeemia raviks. Kui Fludarabine Accord´i kasutatakse kombinatsioonis tsütarabiiniga, võib Fludarabine Accord´i aktiivsete

vormide sisaldus rakkudes suureneda. Kuid on näidatud, et üldine sisaldus veres ja selle eritumine verest ei muutu.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus

Teile ei tohi manustada Fludarabine Accord´i, kui olete rase, sest loomkatsed ja väga piiratud kogemused inimestel on näidanud võimalikku riski loote väärarengute tekkeks, kui ka raseduse varajast katkemist või enneaegset sünnitust.

Kui te olete rase või imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Teie arst kaalub hoolikalt ravist saadavat kasu võimalike riskidega sündimata lapsele ja kui olete rase, määratakse teile seda ravimit ainult selge hädavajaduse korral.

Imetamine:

Te ei tohi alustada või jätkata imetamist ravi ajal selle ravimiga, kuna see ravim võib mõjutada teie lapse kasvu ja arengut.

Fertiilsus:

Fertiilsed mehed ja naised peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast vahendit ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine:

Osadel inimestel põhjustab ravi selle ravimiga väsimust, nõrkust, nägemishäireid, segasust, agitatsiooni ja krampe. Ärge juhtige autot või käsitsege masinaid enne, kui olete kindel, et see teid ei mõjuta.

Oluline teave Fludarabine Accord´i mõnede abiainete kohta.

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1mmol naatriumi annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kuidas Fludarabine Accord´i kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Fludarabine Accord´i tuleb kasutada vähivastases ravis kvalifitseeritud arsti järelevalve all.

Teave lahjendatud lahuse valmistamise kohta, vt lõik 6. “Pakendi sisu ja muu teave“.

Kui palju Fludarabine Accord´i manustatakse

Teile manustatav annus sõltub teie kehapindalast. Seda väljendatakse ruutmeetrites (m) ning on arvutatud arsti poolt teie pikkuse ja kehakaalu kaudu.

Soovitatav annus on 25 mg fludarabiinfosfaati kehapinna ruutmeetri kohta.

Kuidas Fludarabine Accord´i kasutatakse

Fludarabine Accord´i manustatakse lahusena, süstena või infusioonina (enamasti).

Infusioon tähendab, et ravim manustatakse teile tilgutiga veeni kaudu otse vereringesse. Üks infusioon kestab ligikaudu 30 minutit.

Teie arst tagab, et Fludarabine Accord´i ei süstita väljaspoole veeni (paravenoosselt). Juhul, kui see peaks juhtuma, ei ole selliste juhtudel seni rasketest lokaalsetest kõrvaltoimest teatatud.

Kui pikka aega Fludarabine Accord´i manustatakse

Annus manustatakse üks kord ööpäevas 5 järjestikusel päeval.

Sellist viiepäevast ravikuuri korratakse iga 28 päeva möödudes nii kaua, kuni arsti hinnangul on saavutatud parim tulemus (tavaliselt pärast 6 ravikuuri).

Ravi kestuse pikkus sõltub selles, kui edukas teie ravi on ja kui hästi te talute seda ravimit. Kui kõrvaltoimed osutuvad probleemiks, võib korduvat ravikuuri edasi lükata.

Ravi ajal tehakse teile regulaarselt vereanalüüse. Teie individuaalne annus kohandatakse hoolikalt vastavalt teie vererakkude hulgale ja ravivastusele.

Kui kõrvaltoimed osutuvad probleemiks, võidakse annust vähendada.

Kui teil on probleeme neerudega või olete vanem kui 65-aastat, tuleb teile teha regulaarselt analüüse, et teie neerufunktsiooni kontrollida. Kui teie neerud ei tööta hästi, võidakse ravimi annuseid vähendada. Kui teie neerufunktsioon on tõsiselt kahjustatud, ei saa teile seda ravimit üldse manustada

(vt ka lõik 2).

Kui Fludarabine Accord´i lahus on kogemata maha loksunud:

Kui Fludarabine Accord´i lahus satub nahale või nina- või suulimaskestale, peske neid kohti hoolikalt seebi ja veega. Lahuse sattumisel silma loputage silmi hoolikalt rohke veega. Vältige ravimiaurude sissehingamist.

Fludarabiinfosfaadi lahuse käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav on kanda latekskindaid ja kaitseprille, et hoiduda kokkupuutest ravimiga viaali purunemisel või juhuslikul mahaloksumisel. Kui lahus satub nahale või limaskestadele, tuleb neid kohti hoolikalt pesta seebi ja veega. Lahuse sattumisel silma loputage silmi hoolikalt rohke veega. Vältige ravimiaurude sissehingamist.

Kui te kasutate Fludarabine Accord´i rohkem kui ette nähtud

Kui teile on manustatud liiga suur annus, peatab arst ravi ja ravib sümptomeid. Suured annused võivad põhjustada vererakkude vähenemise.

Fludarabine Accord´i intravenoosse manustamise käigus on teatatud, et üleannustamine võib põhjustada hilise nägemiskaotuse, kooma ja isegi surma.

Kui te unustate Fludarabine Accord´i kasutada:

Teie arst määrab teile selle ravimi manustamisajad. Kui te arvate, et manustamiskord jäi vahele, võtke esimesel võimalusel ühendust oma arstiga.

Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Fludarabine Accord´i kasutamise

Kui kõrvaltoimed muutuvad liiga tõsiseks, võite teie ja teie arst otsustada peatada ravi selle ravimiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kui te ei ole kindel, mida mõni loetletud kõrvaltoimetest tähendab, paluge arstil seda endale selgitada.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla eluohtlikud.

Kui teil on raske hingata, te köhite või teil on rinnus valu, millega võib kaasneda palavik. Need võivad olla kopsupõletiku sümptomid.

Kui te märkate kehal ebaharilikke verevalumeid, kui pärast vigastust on veritsus suurem kui tavaliselt või kui te haigestute tihti nakkushaigustesse. Põhjuseks võib olla vererakkude arvu vähenemine. Sellega võib kaasneda ka suurem risk haigestuda (tõsistesse) infektsioonidesse, mida põhjustavad organismid, mis tavaliselt tervetel inimestel haigusi ei põhjusta (oportunistlikud infektsioonid), sealhulgas võivad viirused (nt vöötohatis) uuesti aktiveeruda.

Kui teil esineb valu küljes, te märkate uriinis verd või uriini kogus on vähenenud.

Need võivad olla tuumorilahustussündroomi sümptomid (vt lõik 2).

Kui te märkate nahal ja/või limaskestadel reaktsiooni, millega kaasneb punetus, põletik, villid ja koe lagunemine. Need nähud võivad viidata raskele allergilisele reaktsioonile (Lyelli sündroom, Stevensi-Johnsoni sündroom).

Kui teil esineb südamepekslemine (kui te äkki tunnetate enda südamelööke) või valu rinnus. Need võivad olla südamehaiguse nähud.

Rääkige otsekohe oma arstile, kui te märkate mõnda neist toimetest.

Järgnevas loetelus on võimalikud kõrvaltoimed esitatud nende esinemissageduse järgi. Harvad kõrvaltoimed (vähem kui ühel patsiendil 1000-st) tuvastati põhiliselt turustamisjärgse kogemuse käigus.

Väga sageli (võivad esineda rohkem kui 1 patsiendil 10-st):

infektsioonid (mõned tõsised);

pärsitud immuunsüsteemist tingitud infektsioonid (oportunistlikud infektsioonid);

kopsupõletik (pneumoonia), mille võimalikud sümptomid on hingamisraskused ja/või köha, millega võib kaasneda palavik;

vereliistakute arvu vähenemine (trombotsütopeenia), mis võib põhjustada verevalumeid ja verejooksu;

vere valgeliblede arvu vähenemine (neutropeenia);

vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia);

köha;

oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus;

palavik;

väsimus;

nõrkus.

Sageli (võivad esineda kuni 1 patsiendil 10-st):

teised verevähi vormid (müelodüsplastiline sündroom, äge müeloidleukeemia). Enamikku patsiente, kellel need esinesid, raviti eelnevalt, samaaegselt või hiljem teiste vähiravimitega (alküülivad ained, topoisomeraasi inhibiitorid) või kiiritusega;

luuüdi funktsiooni kahjustus (müelosupressioon);

tugev isutus, mille tagajärjel langeb kehakaal (anoreksia);

jäsemete tuimus või nõrkus (perifeerne neuropaatia);

nägemishäired;

suuõõne põletik (stomatiit);

nahalööve;

vedelikupeetusest tingitud tursed (ödeemid);

seedetrakti limaskesta põletik suust aanuseni (mukosiit);

külmavärinad;

üldine halb enesetunne.

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 patsiendil 100-st):

autoimmuunhäire (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

tuumorilahustussündroom (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);

segasus;

kopsutoksilisus; kopsude armistumine (kopsufibroos), kopsupõletik (pneumoniit), hingeldus (düspnoe);

mao või soolestiku verejooks;

maksa või kõhunäärme ensüümide taseme muutus;

Harv (võivad tekkida kuni 1 patsiendil 1000-st):

viirusinfektsioonist põhjustatud lümfisüsteemi häire (Epstein-Barri viirusega seotud lümfoproliferatiivne häire);

kooma;

krambid;

ärevus;

nägemise kaotus;

nägemisnärvi põletik või kahjustus (optiline neuriit; optiline neuropaatia);

südamepuudulikkus;

südame rütmihäired (arütmia);

nahavähk;

naha ja/või limaskesta reaktsioon, millega kaasneb punetus, põletik, villid ja koe lagunemine (Lyelli sündroom, Stevensi-Johnsoni sündroom).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

kusepõiepõletik, mis võib põhjustada valu urineerimisel ja verd uriinis (hemorraagiline tsüstiit);

ajuverejooks;

kopsuverejooks;

neuroloogilised häired, mis avalduvad peavalu, iivelduse ja oksendamisena, krampidena, nägemishäiretena, sh nägemise kaotus, vaimse seisundi muutustena (ebatavalised mõtted, segasus, teadvuse häirumine) ja vahetevahel neuromuskulaarsed häired, mis avalduvad jäsemete lihasnõrkusena (sh pöördumatu osaline või täielik halvatus) (leukoentsefalopaatia, ägeda toksilise leukoentsefalopaatia või posterioorse pöörduva leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) sümptomid).

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Fludarabine Accord´i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega (EXP), mis on märgitud karbil ja viaalil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Fludarabine Accord´i säilitamine müügipakendina

Hoida külmkapis (2…8°C). Mitte lasta külmuda.

Fludarabine Accord´i säilitamine pärast lahjendamist

0,2 mg/ml ja 6,0 mg/ml lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast 0,9 % füsioloogilises lahuses ja 5 % glükoosi süstelahuses lahjendatuna on tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril 2...8 °C ja 5 päeva jooksul temperatuuril 20...25°C mitte-PVC kottides ja klaaspudelites.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhtudel, kui ravimi lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Teave tervishoiutöötajatele, vt lõik 6. “Pakendi sisu ja muu teave“.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate mõnda nähtavat riknemise märki.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fludarabine Accord sisaldab:

  • Toimeaine on fludarabiinfosfaat. Üks ml sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati.
  • Teised koostisosad on mannitool, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, süstevesi.

Fludarabine Accord on 2-ml klaasviaalides.

Kuidas Fludarabine Accord välja näeb ja pakendi sisu:

Fludarabine Accord on steriilne selge värvitu või kergelt pruunikas-kollane lahus läbipaistvas klaasviaalis.

Fludarabine Accord on saadaval kolmes pakendi suuruses, sisaldades kas 1 viaali, 5 viaali või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Accord Healthcare Limited, Sage House,

319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2018.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Fludarabine Accord´i kui ka teisi potentsiaalselt tsütotoksilisi ravimeid peab valmistama kvalifitseeritud personal selleks ettenähtud kohas. Ravimi käsitsemisel ja hävitamisel tuleb lähtuda tsütostaatiliste ainete käitlemisele kehtivatest nõuetest.

Ainult intravenoosseks kasutamiseks.

Sobimatus

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, kuna puuduvad sobivusuuringud.

Lahjendamine

Vajalik annus (arvutatud patsiendi kehapindala alusel) tõmmatakse süstlasse.

Intravenoosse booluse süstimiseks lahjendatakse annus 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 10 ml lahusega. Alternatiivse võimalusena võib soovitava annuse lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 100 ml lahusega ja manustada tilkinfusioonina veeni ligikaudu 30 minuti jooksul.

Kliinilistes uuringutes on ravimpreparaati lahjendatud 100 ml või 125 ml 5% dekstroosi süstelahusega või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.

Säilitamine

Müügipakend: 2 aastat.

0,2 mg/ml ja 6,0 mg/ml lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast 0,9 % füsioloogilises lahuses ja 5 % glükoosi süstelahuses lahjendatuna on tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril 2...8 °C ja 5 päeva jooksul temperatuuril 20...25°C mitte-PVC kottides ja klaaspudelites.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhtudel, kui ravimi lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Kasutuseelne kontroll

Lahjendatud lahus on selge, värvitu või kergelt pruunikaskollane. Seda tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida.

Kasutada tohib ainult selget, värvitut või kergelt pruunikaskollast, osakesteta lahust. Juhul, kui mahuti on kahjustatud, ei tohi Fludarabine Accord´i kasutada.

Käsitsemine ja hävitamine

Rasedad töötajad ei tohi Fludarabine Accord´i käsitseda.

Ravimi käsitsemisel tuleb lähtuda kohalikest tsütotoksiliste ainete käsitsemise eeskirjadest.

Fludarabiinfosfaadi lahuse käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav on kanda latekskindaid ja kaitseprille, et hoiduda kokkupuutest ravimiga viaali purunemisel või juhuslikul mahaloksumisel. Kui lahus satub nahale või limaskestadele, tuleb neid kohti hoolikalt pesta seebi ja veega. Lahuse sattumisel silma loputage silmi hoolikalt rohke veega. Vältige ravimiaurude sissehingamist.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fludarabine Accord 25 mg/ml, süste- või infusioonilahuse kontsentraat.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 25 mg fludarabiinfosfaati.

2 ml lahust sisaldab 50 mg fludarabiinfosfaati. INN. Fludarabinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks ml sisaldab <1 mmol naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahuse kontsentraat.

Selge värvitu või kergelt pruunikas-kollane lahus, peamiselt osakesteta. pH: 6,0 kuni 7,1

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

B-rakulise kroonilise lümfoidse leukeemia (KLL) ravi luuüdi piisava reserviga täiskasvanutel.

Esmavaliku ravimina võib fludarabiini kasutada ainult kaugelearenenud haigusega täiskasvanutel Rai staadiumites III/IV (Binet’ staadium C) või Rai staadiumites I/II (Binet’ staadium A/B), kui patsiendil on haigusega seotud sümptomid või haigus on progresseeruv.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Fludarabiinfosfaadi soovituslik annus on 25 mg/m/ööpäevas, manustatuna intravenoosselt 5 järjestikusel päeval iga 28 päeva kohta (vt ka lõik 6.6).

Vajalik annus (arvutatuna patsiendi kehapindala alusel) lahjendatud lahust tõmmatakse süstlasse. Intravenoosse booluse süstimiseks lahjendatakse annus 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Alternatiivse võimalusena võib süstlasse tõmmatud soovitava annuse lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega ja tilgutada veeni ligikaudu 30 minuti jooksul.

Ravi kestus sõltub ravi edukusest ja ravimitaluvusest.

Fludarabiini manustatakse soovitud ravivastuse saamiseni KLL patsientidel (täieliku või osalise remissioonini, tavaliselt 6 ravitsüklit) ning seejärel ravimi manustamine lõpetatakse.

Patsientide erirühmad

Neerufunktsiooni häirega patsiendid

Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb annuseid kohandada. Kui kreatiniini kliirens on 30...70 ml/min, tuleb ravimi annust vähendada kuni 50% ja toksilisuse hindamiseks tuleb tähelepanelikult jälgida hematoloogilisi näitajaid (vt lõik 4.4).

Kui kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min (vt lõik 4.3), on ravi fludarabiiniga vastunäidustatud.

Maksafunktsiooni häirega patsiendid

Fludarabiini kasutamisest maksafunktsiooni häiretega patsientidel andmed puuduvad. Fludarabiini kasutamisel sellel patsientide rühmal tuleb olla ettevaatlik (vt ka lõik 4.4).

Lapsed

Fludarabiini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Seetõttu ei soovitata fludarabiini kasutada lastel ohutuse ja/või efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Eakad

Eakatel (>75-aastased) on andmed fludarabiini kasutamise kohta piiratud, seetõttu tuleb nendel patsientidel fludarabiini kasutada ettevaatusega.

Üle 65-aastastel patsientidel tuleb määrata kreatiniini kliirensit (vt „Neerufunktsiooni häirega patsiendid“ ja lõik 4.4).

Manustamisviis

Fludarabiini tuleb manustada kasvajavastase ravi kogemustega erialaspetsialisti järelevalve all.

Fludarabiini manustatakse ainult veenisiseselt. Ei ole teatatud juhtudest, kus paravenoosne fludarabiini manustamine on põhjustanud raskeid lokaalseid kõrvaltoimeid. Siiski peab tahtmatut paravenoosset manustamist vältima.

Enne ravimpreparaadi käsitsemist tuleb järgida ettevaatusabinõusid.

Ravimi käitlemise ja manustamiskõlblikuks muutmise juhiseid vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud ükskõik millise abiaine suhtes.

Neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirensiga < 30 ml/min).

Dekompenseeritud hemolüütiline aneemia.

Imetamine.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Fludarabiiniga ravitud patsientidel on täheldatud rasket luuüdi supressiooni, mis avaldub aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeeniana. I faasi intravenoosse ravi uuringus oli soliidtuumoriga täiskasvanud patsientidel keskmine aeg granulotsüütide madalseisuni 13 ööpäeva (varieeruvus 3...25 ööpäeva) ja trombotsüütidel 16 päeva (varieeruvus: 2...32 ööpäeva). Enamikul patsientidest oli lähteseisundis hematoloogilisi häireid tingituna kaasuvast haigusest või eelnevast müelosupressiivsest ravist. On

võimalik kumulatiivne müelosupressioon. Kuigi kemoteraapiast tingitud müelosupressioon on sageli pöörduv, peab fludarabiinfosfaadi manustamisel hoolikalt jälgima hematoloogilisi näitajaid.

Fludarabiinfosfaat on tugev kasvajavastane aine, millel võivad esineda olulised toksilised kõrvaltoimed. Ravitavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida hematoloogilisele või mittehematoloogilisele toksilisusele viitavate sümptomite suhtes. Aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia avastamiseks on soovitatav regulaarselt hinnata vererakkude arvu perifeerses veres.

Täiskasvanud patsientidel on mitmel korral teatatud kolme rakuliini hüpoplaasiast või aplaasiast luuüdis, mille tulemuseks oli pantsütopeenia ja mõnikord surm.Teatatud juhtudel oli kliiniliselt olulise tsütopeenia kestus ligikaudu 2 kuud kuni 1 aasta. Neid episoode on esinenud nii eelnevalt ravitud kui ka ravimata patsientidel.

Nagu teistegi tsütotoksiliste ravimite puhul, peab fludarabiinfosfaadiga olema ettevaatlik, kui edaspidi plaanitakse koguda tüvirakke.

Autoimmuunsed häired

Sõltumata eelnevast autoimmuunsete prostsesside esinemisest või Coombs’i testi vastusest, võib fludarabiini kasutamise ajal või selle järgselt esineda eluohtlikke ja vahel letaalse lõppega autoimmuunseid fenomene (vt. lõik 4.8). Enamusel patsientidest, kellel esines fludarabiini kasutamise ajal hemolüütiline aneemia, esines hemolüüsi retsidiiv ka uuel kokkupuutel fludarabiiniga. Fludarabiiniga ravitavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida hemolüüsi nähtude suhtes.

Hemolüüsi esinemise korral soovitatakse ravi fludarabiiniga katkestada. Tavapärasteks autoimmuunse hemolüütilise aneemia ravivõteteks on vereülekanded (kiiritatud, vt eespool) ja kortikosteroidide manustamine.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel peab fludarabiinfosfaati kasutama ettevaatlikult, sest see võib põhjustada maksakahjustust. Fludarabiinfosfaati võib manustada ainult sel juhul, kui oodatav kasu ületab võimalikku riski. Neid patsiente tuleb jälgida ülemäärase toksilisuse suhtes ja vastavalt muuta annust või katkestada ravi (vt lõik 4.2).

Neurotoksilisus

Fludarabiini korduva manustamise toimed kesknärvisüsteemile on teadmata. Patsiendid talusid soovitatavaid annuseid mõnedes uuringutes suhteliselt pikaajalise ravi vältel (kuni 26 ravitsüklit).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida neuroloogiliste kõrvaltoimete tekke suhtes.

Fludarabiini suurte annuste intravenoossel manustamisel ägeda leukeemiaga patsientidele annusvahemiku uuringutes, ilmnesid rasked neuroloogilised nähud, sh nägemiskaotus, kooma ja surm. Sümptomid ilmnesid 21...60 päeva pärast viimast annust. See raske kesknärvisüsteemi toksilisus ilmnes 36% patsientidest, kellele manustati ravimit intravenoosselt soovitatud annusest ligikaudu neli korda suuremas annuses (96 mg/m/ööpäev, 5...7 ööpäeva). Patsientidel, keda raviti kroonilise lümfoidse leukeemia raviks soovitatavate annustega, tekkis raske toksilisus kesknärvisüsteemile harva (kooma, krambid ja agitatsioon) või aeg-ajalt (segasusseisund).

Turuletulekujärgselt on teatatud neurotoksilisuse tekkest ajaliselt varem või hiljem kui kliinilistes uuringutes.

Fludarabiini manustamist võib seostada leukoentsefalopaatia (LE), ägeda toksilise leukoentsefalopaatia (ATL) või pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatiaga (RPLS).

Need võivad esineda:

soovitatava annuse kasutamisel;

kui fludarabiini manustatakse pärast või koos ravimitega, mida on seostatud LE, ATL või RPLS- iga;

või kui fludarabiini manustatakse teiste riskifaktoritega patsientidele, nt kraniaalne või üldine irradiatsioon, vereloome rakkude siirdamine, transplantaat-peremehe-vastureaktsioon, neerukahjustus või maksa entsefalopaatia;

soovitatavast annusest suuremate annuste kasutamisel.

LE, ATL või RPLS-i sümptomiteks võivad olla peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid, nägemishäired, nt nägemise kaotus, närvisüsteemi muutused ja fokaalne neuroloogiline vaegus. Täiendavad kõrvaltoimed võivad olla nägemisnärvi neuriit ja papilliit, segasus, unisus, rahutus, parapareesia/kvadriparees, lihaskrambid ja uriinipidamatus.

LE/ATL/RPLS võivad olla pöördumatud, eluohtlikud või surmaga lõppevad.

LE, ATL või RPLS-i kahtluse korral tuleb fludarabiini ravi lõpetada. Patsiente tuleb jälgida ja teostada ajutegevuse uuring, soovitavalt kasutades MRT-d. Kui diagnoos leiab kinnitust, tuleb fludarabiinravi püsivalt lõpetada.

Tuumorilahustussündroom

Suure kasvajamassiga kroonilise lümfoidse leukeemiaga patsientidel on täheldatud tuumorilahustussündroomi. Kuna fludarabiin võib sellise vastuse esile kutsuda juba esimesel ravinädalal, tuleb patsientide puhul, kellel on risk selle komplikatsiooni tekkeks, võtta kasutusele ettevaatusabinõud ja esmase ravikuuri puhul võib olla soovitatav haiglaravi.

Transfusiooniga seotud transplantaat-peremehe-vastureaktsioon

Kiiritamata vere ülekandmise järgselt fludarabiiniga ravitud patsientidele täheldati vereülekandega seotud transplantaat-peremehe-vastureaktsiooni (ülekantud immuunokompetentsete lümfotsüütide reaktsioon peremeesorganismi vastu) esinemist. See haigus on väga sageli lõppenud letaalselt. Seega tohib riski minimeerimiseks patsientidele, kes vajavad vereülekannet enne või pärast ravi fludarabiiniga, üle kanda ainult kiiritatud verd.

Nahavähk

Fludarabiiniga ravimise ajal või selle järgselt on täheldatud olemasoleva nahavähi haiguskollete ägenemist või halvenemist või retsidiivi teket.

Halb tervislik seisund

Halvas tervislikus seisundis patsientidele tohib fludarabiinfosfaati manustada ettevaatusega pärast põhjalikku riski-kasu vahekorra analüüsi. Iseäranis kehtib see raske luuüdikahjustusega (trombotsütopeenia, aneemia ja/või granulotsütopeenia), immuunpuudulikkusega või varasemate oportunistlike infektsioonidega patsientide puhul.

Neerukahjustus

Vereplasmas oleva põhimetaboliidi, 2-F-ara-A üldkliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga, viidates renaalse eritumistee olulisusele ühendi eliminatsiooni seisukohalt. Puuduliku neerufunktsiooniga patsientidel suurenes süsteemne saadavus (2-F-ara-A kontsentratsioonikõvera alune pindala, AUC). Kliinilised andmed kahjustatud neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens <70 ml/min) patsientide kohta on piiratud.

Fludarabiini manustamisel neerupuudulikkusega patsientidele peab olema ettevaatlik. Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 30 kuni 70 ml/min) tuleb annust vähendada kuni 50% ja patsienti peab hoolikalt jälgima (vt lõik 4.2). Ravi fludarabiiniga on vastunäidustatud, kui kreatiniini kliirens on <30 ml/min (vt lõik 4.3).

Eakad

Andmed fludarabiini kasutamise kohta eakatel patsientidel (>75-aastased) on piiratud, mistõttu peab nende patsientide ravimisel fludarabiiniga olema ettevaatlik (vt ka lõik 4.2).

65-aastastel või vanematel patsientidel tuleb enne ravi alustamist määrata kreatiniini kliirens, vt lõigud „Neerukahjustus“ ja 4.2.

Rasedus

Fludarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik (nt eluohtlikus situatsioonis, kui sama efektiivset kuid ohutumat alternatiivset ravimit ei ole ja ravi on vältimatu). Fludarabiinfosfaat võib kahjustada loodet (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Ravi fludarabiiniga võib kaaluda ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Naised peavad vältima rasestumist ravi ajal fludarabiiniga.

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised või fertiilsed mehed peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Vaktsineerimine

Enne ja pärast ravi fludarabiiniga tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiinidega.

Kordusravi võimalused pärast esmast ravi fludarabiiniga

Patsiente, kellel puudub ravivastus fludarabiinile, ei tohi üle viia ravile kloorambutsiiliga, sest enamik fludarabiinfosfaadile resistentseid patsiente on resistentsed ka kloorambutsiilile.

Abiained

Fludarabiinfosfaadi 25 mg/ml süste- või infusioonilahuse kontsentraadi iga viaal sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg), s.t. sisuliselt 'naatriumi vaba'.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilises uuringus, kus refraktaarset kroonilist lümfoidset leukeemiat raviti intravenoosselt manustatava fludarabiinfosfaadiga kombinatsioonis pentostatiiniga (deoksükoformütsiin), esines lubamatult palju

surmaga lõppenud pulmonaalse toksilisuse juhtumeid. Seetõttu ei soovitata fludarabiini kombinatsioonis pentostatiiniga kasutada.

Fludarabiini terapeutilist toimet võivad vähendada dipüridamool ja teised adenosiini tagasihaarde inhibiitorid.

Fludarabiini kasutamisel kombinatsioonis tsütarabiiniga kliinilistes uuringutes ja in vitro katsetes suurenesid Ara-CTP (tsütarabiini aktiivne metaboliit) maksimaalne rakusisene kontsentratsioon ja saadavus leukeemilistes rakkudes. Ara-C kontsentratsiooni vereplasmas ja Ara- CTP eliminatsiooni kiirust see ei mõjutanud.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Nii seksuaalselt aktiivsed mehed kui ka rasestumisvõimelised naised peavad rakendama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.4).

Rasedus

Loomkatsed rottidega näitasid, et fludarabiin ja/või selle metaboliidid läbivad platsentat. Intravenoosse embrüotoksilisuse loomkatsed rottide ja jänestega näitasid embrüoletaalse ja teratogeense potentsiaali olemasolu terapeutiliste annuste korral (vt lõik 5.3).

Fludarabiini kasutamise kohta raseduse esimesel trimestril on andmed väga piiratud.

Fludarabiini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik (nt eluohtlikus situatsioonis, kui sama efektiivset kuid ohutumat alternatiivset ravimit ei ole ja ravi on vältimatu). Fludarabiin võib kahjustada loodet. Ravi fludarabiiniga võib kaaluda ainult juhul, kui ravist saadav kasu ületab võimalikku ohtu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas see ravim või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Siiski on prekliinilisi andmeid, mis tõendavad fludarabiinfosfaadi ja/või metaboliitide eritumist rinnapiima.

Tõsiste kõrvaltoimete ohu tõttu rinnaga toidetavatel imikutel on fludarabiin imetavatele emadele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Fludarabiin võib vähendada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest on täheldatud nt väsimust, nõrkust, nägemishäireid, segasust, agiteeritust ja krampe.

Kõrvaltoimed

Ohutusproiili kokkuvõte

Fludarabiini kasutuskogemuse põhjal on kõige sagedasemad kõrvaltoimed müelosupressioon (neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia), infektsioonid sh pneumoonia, köha, palavik, väsimus, nõrkus, iiveldus, oksendamine ja diarröa. Teised sageli teatatud kõrvaltoimed on külmavärinad, turse, halb enesetunne, perifeerne neuropaatia, nägemishäired, anoreksia, mukosiit, stomatiit ja nahalööve.

Fludarabiiniga ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid oportunistlikke infektsioone. On teatatud surmaga lõppenud rasketest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimete tabel

Järgnevas tabelis on kõrvaltoimed esitatud MedDRA-süsteemi organklasside kaupa. Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel, sõltumata põhjuslikust seosest fludarabiiniga. Harvad kõrvaltoimed esinesid peamiselt turuletulekujärgse kasutamise käigus.

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

klass

≥1/10

≥1/100

≥1/1000

≥1/10 ,000

 

 

 

kuni <1/10

kuni <1/100

kuni <1/1000

 

Infektsioonid ja

Infektsioonid/

 

 

Lümfo-

 

infestatsioonid

oportunistlikud

 

 

proliferatiivne

 

 

infektsioonid (nagu

 

 

häire (seotud

 

 

latentse viiruse

 

 

EBVga)

 

 

reaktivatsioon, nt

 

 

 

 

 

progressiivne

 

 

 

 

 

multifokaalne

 

 

 

 

 

leukoentsefalopaatia,

 

 

 

 

 

herpes zoster-viirus,

 

 

 

 

 

Epsteini-Barri

 

 

 

 

 

viirus), kopsupõletik

 

 

 

 

Hea-,

 

Müelodüsplastiline

 

 

 

pahaloomulised

 

sündroom ja äge

 

 

 

ja täpsustamata

 

müeloidne

 

 

 

kasvajad

 

leukeemia

 

 

 

(sealhulgas

 

(seostatud peamiselt

 

 

 

tsüstid ja

 

eelnenud,

 

 

 

polüübid)

 

samaaegse või

 

 

 

 

 

järgnenud raviga

 

 

 

 

 

alküülivate ainete,

 

 

 

 

 

topoisomeraasi

 

 

 

 

 

inhibiitorite või

 

 

 

 

 

kiiritusega)

 

 

 

Vere ja

Neutropeenia,

Müelosupressioon

 

 

 

lümfisüsteemi

aneemia,

 

 

 

 

häired

trombotsütopeenia

 

 

 

 

Immuunsüsteemi

 

 

Autoimmuunne

 

 

häired

 

 

häire (sh

 

 

 

 

 

autoimmuunne

 

 

 

 

 

hemolüütiline

 

 

 

 

 

aneemia, Evansi

 

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

trombotsüto-

 

 

 

 

 

peeniline purpur,

 

 

 

 

 

omandatud

 

 

 

 

 

hemofiilia,

 

 

 

 

 

pemfigus)

 

 

Ainevahetus- ja

 

Anoreksia

Tuumorilahustus

 

 

toitumishäired

 

 

sündroom (sh

 

 

 

 

 

neerupuudulikkus,

 

 

 

 

 

metaboolne atsidoos,

 

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

klass

≥1/10

≥1/100

≥1/1000

≥1/10 ,000

 

 

 

kuni <1/10

kuni <1/100

kuni <1/1000

 

 

 

 

hüperkaleemia,

 

 

 

 

 

hüpokaltseemia,

 

 

 

 

 

hüperurikeemia,

 

 

 

 

 

hematuuria,

 

 

 

 

 

uraatkristalluuria,

 

 

 

 

 

hüperfosfateemia)

 

 

Närvisüsteemi

 

Perifeerne

Segasus

Kooma,

Ajuverejooks,

häired

 

neuropaatia

 

krambid,

leukoentse-

 

 

 

 

agiteeritus

falopaatia (vt

 

 

 

 

 

lõik 4.4), äge

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

leukoentse-

 

 

 

 

 

falopaatia (vt

 

 

 

 

 

lõik 4.4),

 

 

 

 

 

pöörduv

 

 

 

 

 

posterioorne

 

 

 

 

 

leukoentse-

 

 

 

 

 

falopaatia

 

 

 

 

 

sündroom (vt

 

 

 

 

 

lõik 4.4).

Silma

 

Nägemishäired

 

Nägemise

 

kahjustused

 

 

 

kaotus,

 

 

 

 

 

optiline

 

 

 

 

 

neuriit,

 

 

 

 

 

optiline

 

 

 

 

 

neuropaatia

 

Südame häired

 

 

 

Südame-

 

 

 

 

 

puudulikkus,

 

 

 

 

 

südame

 

 

 

 

 

rütmihäired

 

Respiratoorsed,

Köha

 

Pulmonaalne

 

Kopsu

rindkere ja

 

 

toksilisus (sh

 

verejooks

mediastiinumi

 

 

kopsufibroos,

 

 

häired

 

 

pneumoniit,

 

 

 

 

 

düspnoe)

 

 

Seedetrakti

Oksendamine,

Stomatiit

Seedetrakti

 

 

häired

diarröa, iiveldus

 

verejooks,

 

 

 

 

 

kõhunäärme

 

 

 

 

 

ensüümide

 

 

 

 

 

aktiivsuse muutused

 

 

Maksa ja

 

 

Maksa ensüümide

 

 

sapiteede häired

 

 

aktiivsuse muutus

 

 

Naha ja

 

Nahalööve

 

Nahavähk,

 

nahaaluskoe

 

 

 

toksiline

 

kahjustused

 

 

 

epidermaalne

 

 

 

 

 

nekrolüüs

 

 

 

 

 

(Lyelli tüüpi),

 

 

 

 

 

Stevensi-

 

 

 

 

 

Johnsoni

 

 

 

 

 

sündroom

 

Organsüsteemi

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Teadmata

klass

≥1/10

≥1/100

≥1/1000

≥1/10 ,000

 

 

 

kuni <1/10

kuni <1/100

kuni <1/1000

 

Neeru- ja

 

 

 

 

Hemorraagiline

kuseteede häired

 

 

 

 

tsüstiit

Üldised häired ja

Palavik, väsimus,

Tursed, mukosiit,

 

 

 

manustamiskoha

nõrkus

külmavärinad, halb

 

 

 

reaktsioonid

 

enesetunne

 

 

 

Kõrvaltoime kirjeldamiseks on kasutatud kõige sobivamat MedDRA terminit. Sünonüüme ega seotud reaktsioone ei ole ära toodud, kuid ka neid tuleb arvesse võtta. Kõrvaltoime terminid põhinevad MedDRA 16.1. versioonil.

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Fludarabiini suuri annuseid on seostatud leukoentsefalopaatia, ägeda toksilise leukoentsefalopaatia või pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomiga (RPLS). Sümptomiteks võivad olla peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambid, nägemishäired nagu nägemise kaotus, muutused närvisüsteemis ja fokaalsed neuroloogilised vaegused. Täiendavad kõrvaltoimed võivad olla optiline neuriit ja papilliit, segasus, unisus, rahutus, parapareesia/kvadriparees, lihaskrambid, kusepidamatus, pöördumatu kesknärvisüsteemi toksilisusega, mida iseloomustab viivitusega kujunev nägemiskaotus, kooma ja surm. Ravimi suured annused võivad olla seotud ka luuüdisupressioonist tuleneva raske trombotsütopeenia ja neutropeeniaga.

Fludarabiini üleannustamise puhuks ei ole teada ühtki spetsiifilist antidooti. Seisundit ravitakse ravimi manustamise lõpetamise ja toetavate ravimeetmetega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

• Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, puriini analoogid

ATC-kood L01BB05

Toimemehhanism

Fludarabine Accord 25 mg/ml, süste- või infusioonilahuse kontsentraat sisaldab fludarabiinfosfaati, viirusvastase aine vidarabiini vesilahustuvat fluoreeritud nukleotiidanaloogi 9-beeta-D- arabinofuranosüüladeniini (ara-A), mis on adenosiindeaminaasi deamineerivale toimele suhteliselt vastupidav.

Fludarabiinfosfaat defosforüleeritakse kiiresti 2F-ara-A-ks, mis haaratakse rakkudesse ja intratsellulaarselt fosforüleeritakse desoksütsütidiinkinaasi poolt aktiivseks trifosfaadiks, 2F-ara- ATPks. See metaboliit inhibeerib ribonukleotiidi reduktaasi, DNA polümeraase alfa/beeta ja epsilon, DNA primaasi ja DNA

ligaasi, samas inhibeerib DNA sünteesi. Lisaks inhibeeritakse osaliselt RNA polümeraas II ja seeläbi väheneb valgusüntees.

Kuigi mõned 2F-ara-ATP toimemehhanismid on veel ebaselged, arvatakse, et toimed DNA-le, RNAle ja valgusünteesile osalevad rakkude kasvu pidurdamises ning seejuures on neist olulisim tegur DNA sünteesi inhibeerimine. Lisaks on in vitro uuringutes näidatud, et kroonilise lümfoidse leukeemia haigete lümfotsüütide eksponeerimine 2F-ara-A-le indutseerib rakkude apoptoosi ulatusliku DNA fragmenteerumisega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Eelnevalt ravimata kroonilise lümfoidse leukeemia B-rakulise vormiga patsientidel läbiviidud III faasi uuringus võrreldi ravi fludarabiin versus kloorambutsiil (40 mg/m, mida korrati iga 4-nädalase perioodi jooksul) vastavalt 195 ja 199 patsiendil, mis näitas järgmist tulemust: fludarabiini kasutamisel esmavaliku ravimina võrreldes kloorambutsiiliga olid statistiliselt olulised kõrgemad üldise ja täieliku remissiooni määrad (vastavalt 61,1% vs 37,6 % ja 14,9 % vs. 3,4 %); statistiliselt oluline pikem remissiooni kestus (19 kuud versus 12,2 kuud) ja haiguse progresseerumiseni kulunud aeg (17 kuud versus 13,2 kuud) olid fludarabiiniga ravitute grupis. Elulemuse mediaan oli fludarabiiniga ravitute grupis 56,1 kuud ja kloorambutsiiliga ravitute grupis 55,1 kuud, ka ravimite taluvuses olulisi erinevusi ravimite vahel ei esinenud. Toksiliste toimete esinemissagedus oli gruppides võrreldav (89,7%) fludarabiinfosfaati kasutanute grupis ja (89,9%) kloorambutsiili saanute grupis. Üldine hematoloogiline toksilisus ei olnud kahe ravi grupi vahel oluline, kuid leukotsüütide (p=0,0054) ja lümfotsüütide (p=0,0240).arvu vähenemine oli fludarabiiniga ravitute grupis oluliselt suuremal määral kui kloorambutsiiliga ravitute grupis.

Iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus esinesid fludarabiiniga ravitute grupis oluliselt harvemini kui kloorambutsiili kasutanute grupis (vastavalt p<0,0001, p<0,0001, p=0,0489). Ka maksatoksilisust täheldati fludarabiiniga ravitute grupis oluliselt harvemini kui kloorambutsiiliga ravitute grupis (p=0,0487).

Patsientidel, kes algselt alluvad ravile fludarabiiniga, on suur tõenäosus ka edaspidi alluda monoteraapiale fludarabiiniga.

Randomiseeritud uuringus, milles osales 208 kroonilise lümfoidse leukeemiaga (Binet’ staadiumid B ja C) patsienti, võrreldi fludarabiinfosfaati tsüklofosfamiidi, adriamütsiini ning prednisolooni (CAP) kombinatsioonraviga. 103 eelnevalt ravitud patsiendi alagrupis saadi järgmised tulemused: ravile allunute ja täieliku remissiooni saavutanute arv oli fludarabiiniga ravitute hulgas suurem kui CAP kombinatsioonravi saanutel (vastavalt 45% vs 26% ja 13% vs 6%). Nii ravivastuse kestus kui üldine elulemus olid fludarabiini ja CAP kombinatsioonravi saanud gruppides sarnased. Kindlaks määratud 6- kuulise raviperioodi jooksul oli fludarabiinfosfaadiga ravitute grupis surmajuhte 9 ja CAP kombinatsioonteraapiaga ravitute grupis 4.

Ravi alustamisest kuue kuu jooksul kogutud info põhjal tehtud post-hoc analüüs tõi esile erinevuse fludarabiinfosfaadiga ravitud patsientide ja CAP kombinatsioonravi saanud patsientide elulemuskõverates, mis oli CAP kombinatsioonravi saanud patsientide kasuks Binet’ C staadiumi eelnevalt ravi saanud patsientide alagrupis.

Farmakokineetilised omadused

Fludarabiini (2F-ara-A) farmakokineetika plasmas ja uriinis

Fludarabiini (2F-ara-A) farmakokineetilisi omadusi uuriti pärast intravenoosse lühiajalise booluse süstimist ning lühiajalise infusioonina kui ka järgneva pikaajalise infusioonina ja pärast fludarabiinfosfaadi (fludarabiin, 2F-ara-AMP) suukaudset manustamist.

Vähihaigetel patsientidel seost 2F-ara-A farmakokineetika ja raviefektiivsuse vahel ei leitud.

Neutropeenia esinemine ja hematokriti väärtuste muutused osutasid, et fludarabiinfosfaadi tsütotoksilisus põhjustab annusest sõltuvat hematopoeesi inhibeerimist.

Jaotumine ja metabolism

2F-ara-AMP on vesilahustuv fludarabiini (2F-ara-A) eelravim, mis inimorganismis defosforüleeritakse kiiresti ja suures hulgas nukleosiid fludarabiiniks (2F-ara-A).

2F-ara-hüpoksantiini, mis oli peamine metaboliit koertel, täheldati inimestel vaid väikestes kogustes.

  1. KLL patsientidel, kellele infundeeriti 30 minuti jooksul ühekordse annusena 25 mg 2F-ara-AMP kehapinna m2 kohta, saabus 2F-ara-A keskmine plasma maksimumkontsentratsioon 3,5...3,7 mikroM infusiooni lõpus. Pärast viiendat annust ilmnes 2F-ara-A tasemetes ravimi mõõduka kuhjumise märke, infusiooni lõpus sedastatav keskmine maksimumkontsentratsioon oli 4,4...4,8 mikroM. 5-päevase ravi jooksul suurenes 2F-ara-A minimaalne plasmatase ligikaudu 2 faktori võrra. F-ara-A kumuleerumise mitmete ravitsüklite jooksul võib välistada. Maksimumijärgse 2F-ara-A taseme poolväärtusaeg oli kolmefaasiline: esialgne poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 minutit; vahepealne poolväärtusaeg oli 1...2 tundi ning lõplik poolväärtusaeg oli ligikaudu 20 tundi.
  2. Mitme 2F-ara-A farmakokineetikat käsitlenud uuringu andmete võrdlemisel leiti, et keskmine üldine plasmakliirens oli 79±40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) ja keskmine jaotusruumala oli 83 ± 55 l/m2 (2,4

± 1,6 l/kg). Andmetes ilmnes oluline interindividuaalne varieeruvus. 2F-ara-A plasmakontsentratsioon ja kontsentratsioonikõvera-alune pindala suurenesid annuse suurenedes lineaarselt, samas kui poolväärtusajad, plasmakliirens ja jaotusruumala jäid pidevalt annusest sõltumatuks. See viitab annuse lineaarsele käitumisele.

Eliminatsioon

2F-ara-A elimineeritakse peamiselt neerude kaudu. 40...60 % manustatud intravenoossest annusest eritus uriini. Katseloomadel H-2F-ara-AMP-ga läbi viidud massi balansi uuringud näitasid, et radioaktiivselt märgistatud ained eritusid täielikult uriini.

Patsientide erirühmad

Kuna neerufunktsioonihäirega patsientidel on vähenenud totaalne keha kliirens, on sel juhul vajalik annust vähendada. In vitro uuringutes inimese plasmavalkudega ei ilmnenud olulist 2F-ara-A seostumist valkudega.

Fludarabiintrifosfaadi rakuline farmakokineetika

2F-ara-A haaratakse aktiivselt leukeemiarakkudesse, misjärel see refosforüleeritakse monofosfaadiks ning järgnevalt di- ja trifosfaadiks. Trifosfaat, 2F-ara-ATP, on peamine intratsellulaarne metaboliit ja teadaolevalt ainus metaboliit, millel on tsütotoksiline aktiivsus.

Kroonilise lümfoidse leukeemia patsientide leukeemilistes lümfotsüütides mõõdeti 2F-ara-ATP maksimumtasemed ligikaudu 4 tundi pärast aine lisamist ja keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli ligikaudu 20 mikromooli, kusjuures näitaja varieeruvus oli märkimisväärne.

2F-ara-ATP tasemed leukeemiarakkudes olid võrreldes maksimaalsete plasmakontsentratsioonidega märkimisväärselt kõrgemad, mis näitab ravimi kumuleerumist sihtrakkudesse. Leukeemiliste lümfotsüütide in vitro inkubeerimisel ilmnes lineaarne seos ekstratsellulaarse 2F-ara-A ekspositsioonimäära (arvestades 2F-ara-A kontsentratsiooni ja inkubatsiooniaega) ja intratsellulaarse 2F- ara-ATP hulga suurenemise vahel. 2F-ara-ATP eliminatsioon sihtrakkudest toimus keskmiselt poolväärtusajaga 15 kuni 23 tundi.

Prekliinilised ohutusandmed

Süsteemne toksilisus

Ägeda toksilisuse uuringutes esines terapeutilisest annusest ligikaudu kaks suurusjärku suurema fludarabiinfosfaadi annuse ühekordsel manustamisel raskeid intoksikatsiooni sümptomeid või surma. Oodatult mõjutas tsütotoksiline ühend nii luuüdi, lümfoidorganeid, mao ja soolestiku limaskesta, neerusid kui ka meeste sugunäärmeid. Patsientidel on täheldatud tõsiseid kõrvaltoimeid terapeutilistele annustele lähedaste annuse korral (faktor 3 või 4) sealhulgas rasket neurotoksilisust, mis osadel juhtudel oli letaalse lõppega (vt lõik 4.9).

Süsteemse toksilisuse uuringutes ilmnesid lävidoosist suurema fludarabiinfosfaadi annuse korduva manustamise järgselt oodatud toimed kiirelt prolifereeruvatele kudedele. Morfoloogiliste manifestatsioonide raskusaste suurenes korrelatsioonis annusega ja annustamise kestusega ning täheldatud muutused loeti üldiselt pöörduvateks. Põhimõtteliselt näitab olemasolev fludarabiini terapeutilise kasutamise kogemus võrreldavat toksikoloogilist profiili inimestel, kuigi patsientidel täheldati lisaks ka selliseid kõrvaltoimeid nagu neurotoksilisus (vt lõik 4.8).

Embrüotoksilisus

Embrüotoksilisuse intravenoosse uuringu tulemused rottidel ja küülikutel näitasid fludarabiinfosfaadi embrüoletaalset ja teratogeenset potentsiaali, mis väljendus luustiku väärarengus, loote kaalukaos ja varajane raseduse katkemine. Lähtuvalt inimesel kasutatava terapeutilise annuse ja loomadele teratogeense annuse vahelisest väikesest ohutuspiirist ning analoogselt teistele oletatavalt diferentseerumisprotsessi sekkuvatele antimetaboliitidele, seostatakse fludarabiini kliinilist kasutamist olulise teratogeense riskiga inimesele (vt lõik 4.6).

Genotoksiline potentsiaal, tumorigeensus

Fludarabiinfosfaat põhjustas DNA-kahjustusi paariskromatiidivahetustestis, indutseeris in vitro tsütogeneetilises uuringus kromosomaalseid kõrvalekaldeid ning tõstis hiirte in vivo mikrotuumade testis mikrotuumade arvu, kuid oli negatiivne geeni mutatsiooni uuringutes ja dominant-letaalsustestis isastel hiirtel. Seega on fludarabiinfosfaat potentsiaalselt mutageenne somaatilistele rakkudele, kuid sama ei ole tõestatud sugurakkudel.

Fludarabiinfosfaadi teadaolev aktiivsus DNA tasemel ja mutageensuse uuringute tulemused on aluseks fludarabiinfosfaadi tumorigeense potentsiaali kahtlusele. Loomuuringuid selle tõestamiseks pole läbi viidud, kuna kahtlusi fludarabiini kasutajate kõrgendatud riskile teiste tuumorite tekke suhtes on võimalik tõestada vaid epidemioloogiliste andmete toel.

Lokaalne taluvus

Loomuuringute tulemused näitasid, et fludarabiinfosfaadi intravenoosne manustamine ei põhjusta olulisi ärritusnähte süstekohal. Isegi ebaõnnestunud süstete korral ei täheldatud 7,5 mg/ml fludarabiinfosfaadi vesilahuse paravenoossete, intraarteriaalsete ja intramuskulaarsete süstete korral tähelepanuväärseid ärritusnähte.

Loomkatsetes täheldatud seedetrakti kahjustuste sarnasus intravenoosse või maosisese manustamise järgselt toetab oletust, et fludarabiinfosfaadi poolt tekitatud enteriit on süsteemne toime.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Süstevesi

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Müügipakend: 2 aastat.

0,2 mg/ml ja 6,0 mg/ml lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast 0,9 % füsioloogilises lahuses ja 5 % glükoosi süstelahuses lahjendatuna on tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril 2...8 °C ja 5 päeva temperatuuril 20...25°C mitte-PVC kottides ja klaaspudelites.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhtudel, kui ravimi lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 … 8°C).

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml I tüüpi klaasist viaalid fluorotekkummist korgiga ja alumiiniumist flip-off kattega.

2 ml viaal sisaldab 50 mg fludarabiinfosfaati ja pakendites on 1, 5 ja 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

• Lahjendamine

Vajalik annus (arvestamise aluseks on patsiendi kehapindala) tõmmatakse süstlasse.

Intravenoosseks boolussüsteks lahjendatakse see annus edasi 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 10 ml lahusega. Infusiooniks võib süstlasse tõmmatud vajaliku annuse lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi 100 ml lahusega ja infundeerida ligikaudu 30 minuti jooksul.

Kliinilistes uuringutes on ravimpreparaati lahjendatud 100 ml või 125 ml 5% dekstroosi süstelahusega või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega.

• Kasutuseelne kontroll

Lahjendatud lahus on selge, värvitu või kergelt pruunikaskollane. Seda tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida.

Kasutada tohib ainult selget, värvitut või kergelt pruunikaskollast, osakesteta lahust. Juhul kui mahuti on kahjustatud, ei tohi fludarabiinfosfaati kasutada.

• Käsitsemine ja hävitamine

Rasedad töötajad ei tohi fludarabiini käsitseda.

Ravimi käsitsemisel tuleb lähtuda kohalikest tsütotoksiliste ainete käsitsemise eeskirjadest.

Fludarabiinfosfaadi lahuse käsitsemisel ja ettevalmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav on kanda latekskindaid ja kaitseprille, et hoiduda kokkupuutest ravimiga viaali purunemisel või juhuslikul mahaloksumisel. Kui lahus satub nahale või limaskestadele, tuleb neid alasid hoolikalt pesta seebi ja veega. Lahuse sattumisel silma loputage silmi hoolikalt rohke veega. Vältige ravimiaurude sissehingamist.

See ravimpreparaat on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited, Sage House,

319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

09.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2018