Fosrenol – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Kroonilise neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsil või ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (CAPD-ravi) olevatel täiskasvanud patsientidel fosfaati siduva ainena hüperfosfateemia vähendamiseks. Lantaan on näidustatud ka kroonilise neeruhaiguse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei saa dialüüsi, kelle seerumi fosfaaditase on rohkem kui 1,78 mmol/l ning kellel ei piisa seerumi fosfaaditasemete normaliseerimiseks ainuüksi vähese fosfaadisisaldusega dieedist.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Fosrenol ja milleks seda kasutatakse

Fosrenoli kasutatakse fosfaatide sisalduse langetamiseks veres kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel.

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel puudub võime reguleerida fosfaatide sisaldust veres. Seetõttu tõuseb fosfaatide sisaldus veres (teie arst võib nimetada seda hüperfosfateemiaks).

Fosrenol on ravim, mis vähendab toidus sisalduvate fosfaatide imendumist, sidudes neid toiduga teie seedetraktis. Fosrenoliga seotud fosfaat ei saa läbi sooleseina imenduda.

2. Mida on vaja teada enne Fosrenoli võtmist

Fosrenoli ei tohi võtta − kui olete lantaankarbonaathüdraadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; − kui teie vere fosfaadisisaldus on liiga madal (hüpofosfateemia); − kui teil on soolesulgus (soole obstruktsioon).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Fosrenoli võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui te teate, et teil on või on olnud mõni järgmistest: − mao- või soolevähk; − põletikuline soolehaigus, sealhulgas haavandiline koliit või Crohni tõbi; − kõhupiirkonna operatsioon või kõhupiirkonna/soole infektsioon või põletik (peritoniit); − mao- või soolehaavandid; − soolesulgus või soole vähene motiilsus (liikumine) (nt kõhukinnisus ja mao tüsistused diabeedi tõttu); − maksa- või neerufunktsiooni häire.

Väga tähtis on Fosrenol tabletid täiesti katki närida ning mitte neid tervena või puudulikult närituna alla neelata. Sellega vähendate seedetraktiga seotud tüsistuste, nagu sooleseina rebendi, soolesulguse, kõhukinnisuse tekkimise ohtu (vt lõik 4).

Kui teil esineb neerufunktsiooni häire, võib teie arst aeg-ajalt kontrollida vere kaltsiumisisaldust. Kui kaltsiumi on liialt vähe, määratakse teile kaltsiumi juurde.

Tehes röntgenpilti, palun teavitage arsti, et te tarvitate Fosrenoli, sest see võib mõjutada tulemust.

Kui teile tuleb teha seedekulgla endoskoopia, teavitage oma arsti, et võtate Fosrenoli, sest endoskoopiat läbiviiv arst võib tuvastada seedekulglas lantaani ladestusi.

Muud ravimid ja Fosrenol Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Fosrenol võib mõjutada teatud ravimite imendumist seedetraktist. Kui te võtate klorokviini (reuma ja malaaria raviks), ketokonasooli (seenhaiguste raviks) või antibiootikume tetratsükliini või doksütsükliini, ei tohi neid võtta vähemalt 2 tundi enne või pärast Fosrenoli võtmist.

Suukaudseid floksatsiinantibiootikume (sealhulgas tsiprofloksatsiini) ei ole soovitatav võtta 2 tunni jooksul enne või 4 tunni jooksul pärast Fosrenoli võtmist.

Kui te võtate levotüroksiini (kilpnäärme alatalitluse korral), ei tohi seda võtta 2 tunni jooksul enne ega pärast Fosrenoli võtmist. Teie arst võib tahta hoolikamalt jälgida kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) taset teie veres.

Fosrenol koos toidu ja joogiga Fosrenol tuleb sisse võtta söögi ajal või vahetult pärast söömist. Juhiseid Fosrenoli võtmise kohta lugege lõigust 3.

Rasedus ja imetamine Fosrenoli ei tohi võtta raseduse ajal. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Kuna ei ole teada, kas ravim võib rinnapiima kaudu kanduda üle lapsele, siis ei tohi Fosrenoli võtmise ajal last rinnaga toita. Kui te toidate rinnaga, pidage enne mis tahes ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Aeg-ajalt esinevaks kõrvaltoimeks Fosrenoli võtvatel patsientidel on pearinglus ja peapööritus (keerlemise või pöörlemise tunne). Kui teil need kõrvaltoimed tekivad, võivad need mõjutada teie võimet juhtida autot või käsitseda masinaid.

Fosrenol sisaldab glükoosi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi võtmist pidama nõu oma arstiga.

3. Kuidas Fosrenoli võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Fosrenoli tuleb võtta toiduga samal ajal või vahetult pärast söömist. Kõrvaltoimete, näiteks iivelduse ja oksendamise tekkimine on tõenäolisem, kui te võtate Fosrenoli enne sööki.

Tabletid tuleb täiesti peeneks närida ja neid ei tohi tervelt alla neelata. Selle hõlbustamiseks võib tabletid purustada. Vedeliku lisamine pole vajalik. Kui teile on tablettide närimine raske, öelge seda oma arstile, sest see ravim on saadaval ka suukaudse pulbri vormis.

Teie arst ütleb teile, mitu tabletti te iga toidukorra ajal peate võtma (teie ööpäevane annus jaotatakse vastavalt toidukordadele). Võetavate tablettide arv sõltub: − teie toitumisest (fosfaatide hulgast teie toidus); − fosfaatide tasemest teie veres.

Tavaliselt alustatakse Fosrenoli kasutamist ööpäevase annusega 1 tablett iga toidukorra ajal (3 tabletti päevas).

Iga 2…3 nädala järel kontrollib arst fosfaatide sisaldust teie veres ning võib annust suurendada seni, kuni fosfaatide sisaldus veres on piisav.

Fosrenoli toime seisneb toidus sisalduvate fosfaatide sidumises teie soolestikus. Seetõttu on väga oluline Fosrenoli tarvitamine iga toidukorra ajal. Kui te oma toitumist muudate, konsulteerige oma arstiga, sest võib osutuda vajalikuks Fosrenoli annuseid suurendada. Teie arst ütleb, mida sellisel juhul teha.

Kui te võtate Fosrenoli rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate liiga palju tablette, võtke ühendust oma arstiga, hindamaks riske ja saamaks nõu. Üleannustamise nähtudeks võivad olla iiveldus ja peavalud.

Kui te unustate Fosrenoli võtta Oluline on Fosrenoli võtta iga toidukorra ajal.

Kui te unustate Fosrenoli tabletid võtmata, siis võtke järgmine annus oma järgmise toidukorra ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Kui teil tekib ükskõik milline järgmistest kõrvaltoimetest, pöörduge kohe arsti poole: − sooleseina rebend (nähud on: tugev kõhuvalu, külmavärinad, palavik, iiveldus, oksendamine või kõhu valulikkus). See on harv kõrvaltoime (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st). − soolesulgus (nähud on: tugev puhitus, kõhuvalu, turse või krambid; raskekujuline kõhukinnisus). See on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st). − esmakordse või raske kõhukinnisuse tekkimisel võtke ühendust oma arstiga, see võib olla soolesulguse varane tunnus. Kõhukinnisus on selle ravimi sage kõrvaltoime (võib esineda 1 inimesel 10-st).

Muud, vähem tõsised kõrvaltoimed on järgmised.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): − iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, peavalu, kihelus, nahalööve.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): − kõrvetised, kõhupuhitus. − hüpokaltseemia (teie veres on liiga vähe kaltsiumit) on samuti sage kõrvaltoime, mille sümptomiteks võivad olla käte ja jalgade kihelus, lihas- ja kõhukrambid või näo- ja jalalihaste krambid. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

− väsimus; ebamugavustunne; valu rindkeres; nõrkus; käte ja jalgade turse; valud kehas; pearinglus; peapööritus; röhitsused; mao- ja sooltepõletik (gastroenteriit); seedehäire; ärritunud soole sündroom; suukuivus; hammaste kahjustused; söögitoru- või suupõletik; vedel väljaheide; teatud maksaensüümide aktiivsuse tõus, kõrvalkilpnäärmehormooni suurenemine; alumiiniumi, kaltsiumi ja glükoosi sisalduse suurenemine veres; fosfaatide sisalduse suurenemine või vähenemine veres; janu; kehakaalu vähenemine; liigesvalud; lihasvalud; nõrkus ja luude hõrenemine (osteoporoos); söögiisu puudus ja söögiisu suurenemine; kõripõletik; juuste väljalangemine; suurenenud higistamine; maitsetundlikkuse häired ja vere valgeliblede arvu suurenemine. Teadmata sagedusega kõrvaltoimed (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): − seedekulglas esineb toote jääke.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Fosrenoli säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudeli etiketil pärast „EXP:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fosrenol sisaldab − Toimeaine on lantaan (lantaankarbonaathüdraadina). Iga närimistablett sisaldab lantaankarbonaathüdraati, mis vastab 250 mg, 500 mg, 750 mg või 1000 mg lantaanile. − Teised koostisosad on dekstraadid (hüdraaditud), kolloidne veevaba ränidioksiid ja magneesiumstearaat.

Kuidas Fosrenol välja näeb ja pakendi sisu Fosrenoli närimistabletid on välimuselt valged, ümmargused, lamedad ja kaldservadega, mille ühele küljele on pressitud: S405/250 (250 mg), S405/500 (500 mg), S405/750 (750 mg) või S405/1000 (1000 mg).

Tabletid on saadaval plastikust purkides, milles on 90 tabletti (250 mg); 20, 45 tabletti või mitmikpakend 90 närimistabletiga (2 pakendit, igas 45 tk) (500 mg); 15, 45 tabletti või mitmikpakend 90 närimistabletiga (6 pakendit, igas 15 tk) (750 mg); 10, 15 tabletti või mitmikpakend 90 närimistabletiga (6 pakendit, igas 15 tk) (1000 mg). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch, Block 2 Miesian Plaza, 50 - 58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 HW68, Iirimaa Tel: +800 6683 8470

E-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Tootja: RB NL Brands B.V., Schiphol Boulevard 207, 1118BH, Schiphol, Holland.

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides ja Ühendkuningriigis (Põhja-Iirimaal) järgmiste nimetustega:

Austria, Belgia, Bulgaaria, Eesti, Hispaania, Holland, Island, Kreeka, Küpros, Fosrenol Leedu, Luksemburg, Läti, Norra, Poola, Prantsusmaa, Rootsi, Saksamaa, Slovakkia, Sloveenia, Soome, Taani, Tšehhi, Ungari, Ühendkuningriik (Põhja- Iirimaa) Iirimaa, Itaalia, Malta Foznol

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2025.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Fosrenol ja milleks seda kasutatakse

Fosrenoli kasutatakse vere fosfaatide sisalduse alandamiseks kroonilise neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel.

Patsientidel, kellel on neerude funktsioonilangus, ei suuda organism vere fosfaaditaset reguleerida. Seetõttu nende vere fosfaaditase tõuseb (teie arst võib nimetada seda hüperfosfateemiaks).

Fosrenol on ravim, mis vähendab organismi võimet omastada toidust fosfaate, sidudes neid teie seedetraktis. Fosrenoliga seondunud fosfaadid ei saa imenduda läbi soole seina.

2. Mida on vaja teada enne Fosrenoli võtmist

Fosrenoli ei tohi võtta − kui olete lantaankarbonaathüdraadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; − kui teie vere fosfaadisisaldus on liiga madal (hüpofosfateemia); − kui teil on soolesulgus (soole obstruktsioon).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Fosrenoli võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui te teate, et teil on või on olnud mõni järgmistest: − mao- või soolevähk; − põletikuline soolehaigus, sealhulgas haavandiline koliit või Crohni tõbi; − kõhupiirkonna operatsioon või kõhupiirkonna/soole infektsioon või põletik (peritoniit); − mao- või soolehaavandid; − soolesulgus või soole vähene motiilsus (liikumine) (nt kõhukinnisus ja mao tüsistused diabeedi tõttu); − maksa- või neerufunktsiooni kahjustus.

Kui teil on neerufunktsiooni kahjustus, võib teie arst aeg-ajalt kontrollida teie vere kaltsiumisisaldust. Kui teil on kaltsiumi liiga vähe, võidakse teile määrata kaltsiumi juurde.

Kui vajate röntgenuuringut, teatage oma arstile, et te võtate Fosrenoli, sest see võib uuringu tulemusi mõjutada.

Kui teile tuleb teha seedekulgla endoskoopia, teavitage oma arsti, et võtate Fosrenoli, sest endoskoopiat läbiviiv arst võib tuvastada seedekulglas lantaani ladestusi.

Muud ravimid ja Fosrenol Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Fosrenol võib mõjutada teatud ravimite imendumist seedetraktist. Kui te võtate klorokviini (reuma ja malaaria ravim), ketokonasooli (seeninfektsioonide ravim), tetratsükliin või doksütsükliin antibiootikume, ei tohi neid võtta 2 tunni jooksul enne või pärast Fosrenoli võtmist.

Suukaudseid floksatsiinantibiootikume (sealhulgas tsiprofloksatsiini) ei ole soovitatav võtta 2 tunni jooksul enne või 4 tunni jooksul pärast Fosrenoli võtmist.

Kui te võtate levotüroksiini (kilpnäärme alatalitluse raviks), ei tohi seda võtta 2 tunni jooksul enne või pärast Fosrenoli võtmist. Teie arst võib soovida jälgida hoolikamalt teie vere kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) sisaldust.

Fosrenol koos toidu ja joogiga Fosrenoli tuleb võtta koos toiduga või kohe pärast sööki. Juhiseid Fosrenoli võtmiseks vt lõik 3.

Rasedus ja imetamine Fosrenoli ei tohi võtta raseduse ajal. Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Kuna ei ole teada, kas ravim võib rinnapiimaga kanduda edasi imikule, ei tohi Fosrenoli võtmise ajal last imetada. Kui te imetate last, pidage enne mis tahes ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Fosrenoli võtvatel patsientidel esineb aeg-ajalt kõrvaltoimetena pearinglust ja peapööritust (keerlemise või pöörlemise tunne). Nende kõrvaltoimete tekkimisel võivad need mõjutada teie võimet juhtida autot või kasutada masinaid. Fosrenol sisaldab glükoosi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi võtmist pidama nõu oma arstiga.

3. Kuidas Fosrenoli võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Fosrenoli tuleb võtta koos toiduga või kohe pärast sööki. Kõrvaltoimete, näiteks iivelduse ja oksendamise tekkimine on tõenäolisem, kui te võtate Fosrenoli enne sööki.

Fosrenoli suukaudne pulber tuleb segada pehme toiduga (nt õunakastme vms toiduainega) ja seejärel alla neelata. Vedeliku lisaks tarvitamine ei ole vajalik.

Ärge avage kotikest enne, kui olete valmis seda kasutama. Segage kogu kotikese sisu 1...2 supilusikatäie pehme toiduga, jälgides hoolikalt, et kogu annus seguneb toiduga. Sööge suukaudse pulbri ja toidu segu kindlasti kohe ära (15 minuti jooksul). Ärge säilitage suukaudse pulbri ja toidu segu hiljem kasutamiseks.

Teie arst ütleb teile, mitu suukaudse pulbri kotikest peate iga toidukorraga võtma (teie ööpäevane annus jagatakse toidukordade vahel). Võetavate kotikeste arv sõltub: − teie toitumisest (teie toidu fosfaadisisaldusest),

− teie vere fosfaaditasemest. Enne Fosrenoli suukaudse pulbri kasutamise alustamist võib arst kasutada teil õige annuse kindlaksmääramiseks Fosrenoli närimistablette. Fosrenoli närimistablette on saadaval mitme eri tugevusega, mis võimaldab annust vähehaaval suurendada. Närimistablettide tavaline algannus on 250 mg kolm korda ööpäevas koos toiduga. Teie suukaudse pulbri annus on tõenäoliselt 750 mg või 1000 mg kolm korda ööpäevas koos toiduga. Teie arst kontrollib iga 2...3 nädala järel teie vere fosfaaditaset ja võib suurendada teie annust, kuni teie vere fosfaaditase on piisav, ning jätkab seejärel regulaarset kontrollimist.

Fosrenoli toime seisneb toidus sisalduvate fosfaatide sidumises teie soolestikus. Väga oluline on võtta Fosrenoli koos iga toidukorraga. Kui te muudate oma dieeti, pöörduge oma arsti poole, sest võib osutuda vajalikuks Fosrenoli annuseid suurendada. Teie arst annab teile juhised, mida sellisel juhul teha.

Kui te võtate Fosrenoli rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Fosrenoli liiga palju, pöörduge oma arsti poole riski hindamiseks ja järgige tema nõuandeid. Üleannustamise sümptomid võivad olla iiveldus ja peavalud.

Kui te unustate Fosrenoli võtta Oluline on võtta Fosrenoli iga toidukorra ajal.

Kui te unustate Fosrenoli võtta, võtke järgmine annus koos järgmise toidukorraga. Ärge võtke kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised. Kui teil tekib ükskõik milline järgmistest kõrvaltoimetest, pöörduge kohe arsti poole: − sooleseina rebend (nähud on: tugev kõhuvalu, külmavärinad, palavik, iiveldus, oksendamine või kõhu valulikkus). See on harv kõrvaltoime (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st). − soolesulgus (nähud on: tugev puhitus, kõhuvalu, turse või krambid; raskekujuline kõhukinnisus). See on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st). − esmakordse või raske kõhukinnisuse tekkimisel võtke ühendust oma arstiga, see võib olla soolesulguse varane tunnus. Kõhukinnisus on selle ravimi sage kõrvaltoime (võib esineda 1 inimesel 10-st).

Muud, vähem tõsised kõrvaltoimed on järgmised.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): − iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, peavalu, kihelus, nahalööve.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): − kõrvetised, kõhupuhitus. − sage kõrvaltoime on ka hüpokaltseemia (vere liiga vähene kaltsiumisisaldus), mille sümptomiteks võivad olla käte ja jalgade kipitustunne, lihas- ja kõhukrambid või näo- ja jalalihaste spasmid.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

− väsimus; ebamugavustunne; valu rindkeres; nõrkus; käte ja jalgade turse; valu kehas; pearinglus; peapööritus; röhitsused; mao- ja soolepõletik (gastroenteriit); seedehäire; ärritunud soole sündroom; suukuivus; hammaste kahjustused; söögitoru- või suupõletik; vedel väljaheide; teatud maksaensüümide aktiivsuse tõus, kõrvalkilpnäärmehormooni suurenemine, alumiiniumi, kaltsiumi ja glükoosi sisalduse tõus veres; vere fosfaaditaseme tõus või langus; janu; kehakaalu vähenemine; liigesvalu; lihasvalu; nõrkus ja luude hõrenemine (osteoporoos); isutus ja söögiisu suurenemine; neelupõletik; juuste väljalangemine; suurenenud higistamine; maitsetundlikkuse häired ja vere valgeliblede arvu suurenemine. Teadmata sagedusega kõrvaltoimed (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): − seedekulglas esineb toote jääke.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Fosrenoli säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja kotikestel pärast „EXP:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fosrenol sisaldab − Toimeaine on lantaan (lantaankarbonaathüdraadina). Iga kotike sisaldab lantaankarbonaathüdraati, mis vastab 750 mg või 1000 mg lantaanile. − Teised koostisosad on dekstraadid (hüdraaditud), kolloidne veevaba ränidioksiid ja magneesiumstearaat.

Kuidas Fosrenol välja näeb ja pakendi sisu Fosrenoli turustatakse valge või valkja suukaudse pulbrina kotikeses. Pakendis on 90 kotikest (välispakendis on 9 karpi, igas karbis on 10 kotikest).

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza, 50 - 58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 HW68 Iirimaa Tel: +800 6683 8470 E-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Tootja: Catalent Germany Schorndorf GmbH, Steinbeisstr. 1 und 2, Schorndorf, Baden-Wuerttemberg, 73614, Saksamaa

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides ja Ühendkuningriigis (Põhja-Iirimaal) järgmiste nimetustega:

Austria, Belgia, Taani, Eesti, Soome, Prantsusmaa, Saksamaa, Island, Läti, Fosrenol Luksemburg, Holland, Norra, Sloveenia, Hispaania, Rootsi, Ühendkuningriik (Põhja-Iirimaa)

Iirimaa, Itaalia Foznol

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fosrenol, 1000 mg närimistabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab lantaankarbonaathüdraati, mis vastab 1000 mg lantaanile.

INN. Lantanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Närimistabletid sisaldavad ka keskmiselt 2132 mg dekstraate, mis sisaldavad glükoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Närimistablett.

Valge, ümmargune, 22 mm, kaldservaga lame tablett, mille ühele küljele on pressitud S405/1000.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsil või ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (CAPD-ravi) olevatel täiskasvanud patsientidel fosfaati siduva ainena hüperfosfateemia vähendamiseks. Lantaan on näidustatud ka kroonilise neeruhaiguse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei saa dialüüsi, kelle seerumi fosfaaditase on ≥ 1,78 mmol/l ning kellel ei piisa seerumi fosfaaditasemete normaliseerimiseks ainuüksi vähese fosfaadisisaldusega dieedist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Fosrenol on suukaudseks manustamiseks.

Tabletid tuleb täielikult katki närida ja mitte tervelt alla neelata. Närimise hõlbustamiseks võib tabletid purustada. Kui on saadaval Fosrenol suukaudne pulber, võib sellega asendada närimistabletid patsientidel, kellel on tablettide närimisega raskusi (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud, kaasa arvatud eakad (> 65-aastased) Fosrenoli tuleb võtta söögi ajal või kohe pärast seda, jagades ööpäevase annuse toidukordade vahel. Patsiendid peaksid järgima soovitatud dieete, et kontrollida fosfaatide ja vedelike tarbimist. Fosrenol on närimistableti kujul, seega välditakse täiendavat vedeliku tarbimist. Tuleb jälgida fosfaadi taset seerumis ja tiitrida Fosrenoli annust iga 2 kuni 3 nädala järel, kuni saavutatakse vastuvõetav fosfaadi tase seerumis, seejärel jälgida seda regulaarselt.

Fosfaadi taseme kontrollimine seerumis on näidustatud alates annustest 750 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel uuritud maksimaalne annus on 3750 mg. Lantaani ravile reageerivad patsiendid saavutavad tavaliselt vastuvõetava fosfaadi taseme seerumis annusega 1500...3000 mg lantaani ööpäevas.

Lapsed Fosrenoli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju Fosrenoli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Ravimi toimemehhanismist tingituna ning kuna see ei metaboliseeru maksas, ei tule maksakahjustuse korral annuseid kohandada, kuid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Hüpofosfateemia.

Soolesulgus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fosrenoliga läbi viidud loomuuringutes on näidatud lantaani deponeerumist kudedes. Fosrenoliga ravitud patsientidelt, mõnel juhul kuni 4,5 aastat, saadud 105 luubiopsias täheldati aja jooksul lantaani tõusnud taset (vt lõik 5.1). On teatatud lantaani seedetrakti limaskesta ladestumise juhtudest, enamasti pärast pikaajalist kasutamist. Lantaani ladestumist gastroduodenaalsesse limaskesta on näidatud endoskoopiliselt erineva suuruse ja kujuga valgete lesioonidena. Samuti tuvastati lantaani ladestumisega seoses gastroduodenaalses limaskestas mitmeid patoloogilisi leide, nagu krooniline või aktiivne põletik, näärme atroofia, regeneratiivsed muutused, foveolaarne hüperplaasia, soole metaplaasia ja neoplaasia. Fosrenoli kasutamise kohta kliinilistes uuringutes kauem kui 2 aastat on praegu vähe andmeid. Siiski, uuringus osalejate ravis Fosrenoliga kuni 6 aasta jooksul ei ole riski/kasu suhe muutunud.

Seoses lantaani kasutamisega on esinenud seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja seedetrakti perforatsiooni juhte, millest mõned vajasid operatsiooni või hospitaliseerimist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on eelsoodumus seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja perforatsiooni tekkimiseks; näiteks kui patsiendil on seedetrakti anatoomilised muutused (nt divertikuliit, peritoniit, anamneesis seedetrakti operatsioon, seedetrakti vähk ja seedetrakti haavandid), hüpomotiilsuse häired (nt kõhukinnisus, diabeetiline gastroparees) ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis neid toimeid teadaolevalt võimendavad, tuleb ravi lantaaniga kasutada ainult pärast hoolikat kaalumist. Olemasoleva soolesulgusega isikutele on ravi lantaaniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Arstid ja patsiendid peavad kõigi patsientide puhul olema ravi ajal lantaankarbonaadiga valvsad seedetraktiga seotud nähtude ja sümptomite suhtes – eelkõige, kui need avalduvad kõhukinnisusena ja kõhuvaluna / kõhu paisumisena, mis võivad viidata soolesulgusele, iileusele või subiileusele.

Patsientidel, kellel tekivad raske kõhukinnisus või muud rasked seedetraktiga seotud nähud ja sümptomid, soovitatakse ravi lantaankarbonaadiga lõpetada, olenemata soodustavatest seisunditest.

Ägeda peptilise haavandi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või sooleobstruktsiooniga patsiente ei värvatud Fosrenoliga läbi viidud kliinilistesse uuringutesse.

Fosrenoli tabletid tuleb täiesti puruks närida ja mitte tervelt alla neelata (vt lõik 4.2). Tulenevalt närimata või puudulikult näritud Fosrenoli tablettide neelamisest on esinenud tõsiseid seedetrakti tüsistusi.

Neerupuudulikkusega patsientidel võib tekkida hüpokaltseemia. Fosrenol ei sisalda kaltsiumit. Seetõttu tuleb sellel patsientide populatsioonil jälgida regulaarsete intervallidega kaltsiumi taset seerumis ning anda sobivaid toidulisandeid.

Maksaensüümid ei metaboliseeri lantaani, kuid tõenäoliselt eritatakse see sapiga. Haigusseisundid, mille puhul sapieritus on märkimisväärselt langenud, võivad järk-järgult aeglustada lantaani eliminatsiooni, mis võib põhjustada lantaani suuremaid plasmakontsentratsioone ning deponeerumist kudedes (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Kuna imendunud lantaan elimineerub põhiliselt maksa kaudu, on soovitatav jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Fosrenoli tarvitamine tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib hüpofosfateemia.

Alakeha läbivad röntgenkiired võivad lantaankarbonaati tarbiva patsiendi korral anda ebakvaliteetse röntgenpildi, sest ravim takistab objekti piisavat läbivalgustamist pildindusaine poolt.

Päriliku harvaesineva glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lantaankarbonaathüdraat võib suurendada mao pH-d. On soovitav, et antatsiididega koostoimeid omavate ühendite (nt klorokviin, hüdroksüklorokviin ja ketokonasool) ja Fosrenoli manustamise vahel oleks 2 tundi.

Tervetel patsientidel ei mõjutanud tsitraadi samaaegne manustamine lantaani imendumist ja farmakokineetikat.

Kliinilistes uuringutes ei mõjutanud Fosrenoli manustamine rasvlahustuva A-, D-, E- ja K-vitamiini tasemeid seerumis.

Vabatahtlikel läbi viidud uuringud on näidanud, et Fosrenoli manustamine koos digoksiini, varfariini või metoprolooliga ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi nende ravimite farmakokineetilistes profiilides.

Imiteeritud maomahlas ei moodustanud lantaankarbonaathüdraat lahustumatuid komplekse varfariini, digoksiini, furosemiidi, fenütoiini, metoprolooli ega enalapriiliga, mis näitab vähest võimet nende ravimite imendumist mõjutada. Siiski on teoreetiliselt võimalikud koostoimed selliste ravimitega, nagu tetratsükliin ja doksütsükliin ning kui neid ühendeid tuleb koos manustada, soovitatakse, et nende ja Fosrenoli manustamise vahel oleks 2 tundi.

Suukaudse tsiprofloksatsiini biosaadavus vähenes ligikaudu 50 % selle kasutamisel koos Fosrenoliga üheannuselises uuringus tervete vabatahtlikega. Soovitatav on võtta floksatsiini suukaudseid ravimvorme vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast Fosrenoli manustamist.

Fosfaate siduvad ained (sealhulgas Fosrenol) on vähendanud levotüroksiini imendumist. Seega ei tohi kilpnäärme hormoonasendusravi võtta 2 tunni jooksul enne ega pärast Fosrenoli manustamist ning mõlemat ravimit kasutavatel patsientidel on soovitatav jälgida hoolikamalt TSH-tasemeid.

Lantaankarbonaathüdraat ei ole tsütokroom P450 substraat ja ei inhibeeri oluliselt peamiste inimese tsütokroom P450 isoensüümide CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 toimeid in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Fosrenoli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Üks uuring rottidel näitas suurtes annustes kasutamisel reproduktiivset fetotoksilisust (silmade avanemise ja seksuaalse küpsemise hilinemine) ja järglaste kehakaalu vähenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Fosrenoli ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas lantaan eritub rinnapiima. Lantaani eritumist piima ei ole loomadel uuritud. Otsuse tegemisel tuleb hoolikalt kaaluda, kas jätkata/katkestada imetamine või jätkata/katkestada ravi Fosrenoliga, võttes seejuures arvesse imetamisest tulenevat võimalikku kasu lapsele ning Fosrenoli ravist tulenevat võimalikku kasu imetavale emale.

Fertiilsus Lantaankarbonaadi mõju kohta fertiilsusele inimestel andmed puuduvad. Rottide toksikoloogilises uuringus lantaankarbonaat viljakust ei kahjustanud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fosrenol võib tekitada pearinglust ning peapööritust, mis võib häirida võimet juhtida autot ning käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, kui välja arvata peavalu ja allergilised nahareaktsioonid, on seedetrakti reaktsioonid, mida saab vähendada Fosrenoli võtmisel koos toiduga ja üldiselt mööduvad need pideval manustamisel aja jooksul (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmise liigituse kohaselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gastroenteriit, larüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt eosinofiilia Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt hüperparatüreoidism Ainevahetus- ja toitumishäired Sage hüpokaltseemia Aeg-ajalt hüperkaltseemia, hüperglükeemia, hüperfosfateemia, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Aeg-ajalt pearinglus, maitsetundlikkuse muutus Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt vertiigo

Seedetrakti häired Väga sage kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage kõhukinnisus, düspepsia, kõhupuhitus Aeg-ajalt iileus, subiileus, seedetrakti obstruktsioon, ärritunud soole Harv soole perforatsioon Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt alopeetsia, suurenenud higieritus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt artralgia, müalgia, osteoporoos Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt asteenia, valu rindkeres, kurnatustunne, halb enesetunne, Uuringud Aeg-ajalt vere alumiiniumitaseme tõus, GGT taseme tõus, maksa Teadmata esineb toote jääke1 1 vt hoiatus lantaani seedekulgla limaskesta ladestumise kohta lõigus 4.4. Turuletulekujärgne kogemus Fosrenoli turuletulekujärgse kasutamise käigus on teatatud allergiliste nahareaktsioonide juhtumitest (sh nahalööbed, nõgestõbi ja kihelus), mis olid lantaankarbonaadi raviga ajaliselt tihedalt seotud. Kliinilistes uuringutes oli allergiliste nahareaktsioonide esinemissagedus nii Fosrenoli kui ka platseebo/aktiivse võrdlusravimi rühmas väga sage (≥ 1/10).

Kuigi üksikjuhtudel on esinenud rida täiendavaid kõrvaltoimeid, ei peeta ühtegi neist selles patsientide populatsioonis ootamatuks.

Täheldatud on mööduvaid QT muutusi, kuid need ei olnud seotud kardiaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisega.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel ei ole täielikult kindlaks tehtud. Eelkõige esineb laste ravi ajal teadmatus luudesse kogunemise ja kasvupeetuse riski osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Suurim lantaani ööpäevane annus, mis manustati tervetele vabatahtlikele I faasi uuringutes, oli 4718 mg 3 päeva jooksul. Täheldatud kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad ning hõlmasid iiveldust ja peavalu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks, ATC-kood: V03AE03.

Fosrenol sisaldab lantaankarbonaathüdraati. Lantaankarbonaathüdraadi aktiivsus fosfaadi sidujana sõltub mao happelises keskkonnas karbonaatsoolast vabanevate lantaanioonide kõrgest afiinsusest toidu fosfaadi suhtes. Moodustub lahustumatu lantaanfosfaat, mis vähendab fosfaadi imendumist seedetraktist.

Kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus uuriti kokku 1130 kroonilise neerupuudulikkusega patsienti, kes olid säilitusdialüüsil või CAPD-ravil. Kolm uuringut olid platseeboga kontrollitavad (1 fikseeritud annusega ja 2 tiitritud annusega ülesehitusega) ning üks hõlmas võrdlusravimina kaltsiumkarbonaati. Nende uuringute ajal said 1016 patsienti lantaankarbonaati, 267 kaltsiumkarbonaati ja 176 platseebot.

Kahte platseebokontrollitud randomiseeritud uuringusse hõlmati patsiendid, kes said dialüüsi pärast eelnevate fosfaate siduvate ainete väljaloputusperioodi. Pärast lantaankarbonaadi tiitrimist nii, et esimeses uuringus saavutati seerumi fosfaatide tase 1,3...1,8 mmol/l (annused kuni 2250 mg ööpäevas) ning teises uuringus ≤ 1,8 mmol/l (annused kuni 3000 mg ööpäevas) randomiseeriti patsiendid säilitusraviks lantaankarbonaadi või platseeborühma. Pärast 4-nädalast randomiseeritud platseebokontrollitud faasi tõusis mõlemas uuringus seerumi fosfaadi kontsentratsioon vahemikku 0,5 ja 0,6 mmol/l platseebogrupis võrreldes patsientidega, kes said edasi ravi lantaankarbonaadiga. 61% lantaankarbonaati saavatest patsientidest säilitasid esialgse kontsentratsiooni, võrreldes 23%-ga platseebopatsientidest.

Aktiivne võrdlusuuring näitas, et seerumi fosfaatide tasemed vähenesid 5-nädalase tiitrimisperioodi lõpuks sihttasemele 1,8 mmol/l 51%-l lantaani grupi patsientidest võrreldes 57%-ga kaltsiumkarbonaadi grupi patsientidest. 25. nädalaks oli kontrollitud seerumi fosfaatide tasemega randomiseeritud patsientide protsent mõlemas ravigrupis sarnane: 29% lantaani- ning 30% kaltsiumkarbonaadi grupis (kasutati lähenemist puudumine = negatiivne). Mõlemas ravigrupis vähenes seerumi fosfaadi keskmine tase sarnaselt.

Edasised pikaajalised lisauuringud on näidanud, et mõnedel patsientidel säilib fosfaatide taseme vähenemine lantaankarbonaadi pikaajalise, vähemalt 2-aastase manustamise järgselt.

Hüperkaltseemiast teatas võrdlevates uuringutes 0,4% Fosrenoliga ravitud patsientidest, võrreldes 20,2% kaltsiumil põhinevate sidujatega ravitutest. Seerumi PTH kontsentratsioonid võivad kõikuda sõltuvalt kaltsiumi-, fosfaadi- ja D-vitamiini tasemetest patsiendi seerumis. Ei ole näidatud, et Fosrenolil oleks mingeid otseseid toimeid seerumi PTH kontsentratsioonile.

Pikaajalistes luude uuringutes täheldati keskmiste andmete põhjal kontrollpopulatsioonis suunda luu lantaanikontsentratsioonide suurenemisele aja jooksul, kusjuures keskmine suurenes 24 kuu jooksul 3 korda, võrreldes algtasemega 53 mikrogrammi/kg. Lantaankarbonaadiga ravitud patsientidel suurenes luu lantaanikontsentratsioon lantaankarbonaadi ravi esimese 12 kuu jooksul keskmiseni 1328 mikrogrammi/kg (vahemik 122…5513 mikrogrammi/kg). Kontsentratsioonide keskmine ja vahemikud 18. ja 24. kuul olid sarnased 12 kuu omadega. Keskmine 54. kuul oli 4246 mikrogrammi/kg (vahemik 1673...9792 mikrogrammi/kg). Paaris luubiopsiad (algtasemel ja ühe või kahe aasta pärast) patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või kaltsiumkarbonaadi rühma ühes uuringus, ja patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või alternatiivravi rühma teises uuringus, ei näidanud rühmade vahel mingeid erinevusi mineraliseerumisdefektide tekkes.

Lapsed Viidi läbi avatud uuring, et uurida Fosrenoli efektiivsust ja ohutust dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega hüperfosfateemilistel lastel. Selles uuringus ei saavutatud algselt kavandatud valimi

suurust, mis oli vajalik statistiliseks mitte-halvemuse võrdlemiseks kaltsiumkarbonaadiga, seega tehti lõplike andmete kohta ainult kirjeldav analüüs. FAS-populatsiooni 52 patsienti, kes said lantaankarbonaati rühmades 2b ja 3. Rühma 2b kaasati kokku 51 patsienti ja 10 katkestas; rühma 3 kaasati kokku 42 patsienti ja 7 katkestas; koguekspositsioon oli 26,4 patsientaastat ja vaatlusaeg oli 36,8 patsientaastat.

Pärast 8-nädalast ravi Fosrenoliga vastas 35% esmasesse analüüsi rühma kuuluvatest isikutest Neeruhaiguste Tulemuste Kvaliteedialgatuse (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI) määratud seerumi fosfori sihttasemele (st < 1,94 mmol/l vanuses < 12 aastat; < 1,78 mmol/l vanuses 12 kuni 18 aastat).

Selles uuringus ei tuvastatud lantaankarbonaadiga uusi olulisi ohutusprobleeme kroonilise neeruhaigusega lastel, kes said dialüüsi ja kellele manustati keskmine ööpäevane annus 1705 mg (mediaan 1500 mg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kuna lantaani ja toidu fosfori seondumine toimub mao ja peensoole ülaosa valendikus, ei sõltu Fosrenoli terapeutiline efektiivsus lantaani tasemetest plasmas.

Lantaan esineb ümbritsevas keskkonnas. Tausttasemete mõõtmised lantaankarbonaathüdraadiga mitteravitud kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes andsid kontsentratsiooniks plasmas < 0,05 kuni 0,90 nanogrammi/ml ja luubiopsia proovides < 0,006 kuni 1,0 mikrogrammi/g.

Imendumine Lantaankarbonaathüdraat lahustub vees vähe (< 0,01 mg/ml pH 7,5 juures) ja ta imendub pärast suukaudset manustamist minimaalselt. Absoluutne suukaudne biosaadavus hinnatakse inimestel olevat < 0,002%.

Pärast ühekordsete suukaudsete lantaaniannuste 250...1000 mg manustamist suurenes tervetel isikutel AUC ja C plasmas annuse funktsioonina, kuid vähem kui proportsionaalselt, mis on kooskõlas max lahustumisega piiratud imendumisega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas oli tervetel isikutel 36 tundi. Neerudialüüsi saavatel patsientidel, kellele manustati 10 päeva 1000 mg lantaani 3 korda ööpäevas, oli keskmine ( sd) maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,06 ( 1,04) nanogrammi/ml ja keskmine AUC oli 31,1 ( 40,5) nanogrammi x t/ml. Regulaarne taseme jälgimine veres 1707 neerudialüüsi viimane saaval patsiendil, kes said lantaankarbonaathüdraati kuni 2 aastat, ei näidanud lantaani kontsentratsioonide suurenemist plasmas selle aja jooksul. Jaotumine Lantaan ei kuhju patsientide ega loomade plasmas pärast lantaankarbonaathüdraadi korduvat suukaudset manustamist. Väike osa suukaudselt manustatud lantaanist seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,7%) ja loomkatsetes täheldati laialdast jaotumist süsteemsetesse kudedesse, peamiselt luudesse, maksa ja seedetrakti, sealhulgas mesenteerilistesse lümfisõlmedesse. Pikaajalistes loomkatsetes suurenesid aja jooksul lantaani kontsentratsioonid mitmetes kudedes, sealhulgas seedetraktis, luus ja maksas, tasemeteni, mis olid mitme suurusjärgu võrra üle plasmatasemete. Mõnedes kudedes, nt maksas, saabus lantaani tasakaalukontsentratsioon, sel ajal kui tasemed seedetraktis suurenesid koos ravi kestusega. Pärast ravi lõpetamist varieerusid kudede vahel muutused lantaani tasemetes. Pärast manustamise lõpetamist jäi suhteliselt suur hulk lantaani kudedesse kauemaks kui 6 kuud (keskmine luudesse jäänud protsent ≤ 100% (rott) ja ≤ 87% (koer) ning maksas ≤ 6% (rott) ja ≤ 82% (koer)). Pikaajalistes loomkatsetes lantaankarbonaadi suurte annuste suukaudse manustamisega täheldatud lantaani kudedesse deponeerumisega ei kaasnenud mingeid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3) (informatsiooni saamiseks lantaani

kontsentratsioonide muutuste kohta luubiopsiates, mis võeti neerudialüüsi saavatelt patsientidelt pärast üheaastast ravi lantaani sisaldavate versus kaltsiumi sisaldavate fosfaadi sidujatega vt lõik 5.1).

Ühekordset lantaankarbonaadi 500 mg annust saavatel lastel (< 12 aastased) olid keskmised lantaani C ja AUC väärtused ligikaudu kolmandiku väiksemad kui noorukitel (≥ 12 aastased), kes said 1000 mg viimane lantaankarbonaati (vastavalt keskmine C 0,214 nanogrammi/ml versus 0,646 nanogrammi/ml ja keskmine AUC 2,57 nanogrammi x t/ml versus 8,31 nanogrammi x t/ml). viimane Biotransformatsioon Lantaan ei metaboliseeru. Uuringuid maksakahjustusega kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ei ole tehtud. III faasi kliinilistesse uuringutesse sisenemise ajal ei olnud kaasuvate maksahäiretega patsientidel tõendeid plasma suuremast eksponeeritusest lantaanile ega maksafunktsioonide halvenemisest pärast kuni 2-aastast ravi Fosrenoliga. Eritumine Lantaan eritub peamiselt väljaheitega, vaid ligikaudu 0,000031% suukaudsest annusest eritub tervetel isikutel uriiniga (neerukliirens ligikaudu 1 ml/min, mis moodustab < 2% totaalsest plasmakliirensist). Pärast intravenoosset manustamist loomadele eritub lantaan peamiselt väljaheitega (74% annusest), nii sapi kaudu kui ka otsese transpordiga läbi sooleseina. Eritumine neerude kaudu oli minimaalne.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fertiilsuse ega genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lantaankarbonaathüdraat vähendas farmakoloogilise ohutuse uuringus rottidel maohappesust.

Rottidel, kellele manustati suures annuses lantaankarbonaathüdraati alates 6. tiinuspäevast kuni 20 päeva pärast poegimist, ei esinenud toimeid emale, kuid järglastel esines vähenenud kehamass ja viivitusi mõnedes arengunäitajates (silmade ja tupe avanemine). Küülikutel, kellele manustati tiinuse ajal suures annuses lantaankarbonaathüdraati, täheldati emasloomal toksilisust koos vähenenud toidutarbimisega ja kehamassi suurenemisega, suurenenud loodete implantatsioonieelseid ja järgseid hukkumisi ning järglaste vähenenud kehamassi. Lantaankarbonaathüdraat ei olnud hiirtel ega rottidel kartsinogeenne. Hiirtel täheldati suure annusega rühmas (1500 mg/kg ööpäevas) maoadenoomide suurenemist. Kasvajate tekkimine hiirel arvatakse olevat seotud mao ägenenud spontaansete patoloogiliste muutustega ning peetakse kliiniliselt vähe tähtsaks.

Loomkatsed on näidanud lantaani deponeerumist kudedesse, peamiselt seedetrakti, mesenteersetesse lümfisõlmedesse, maksa ja luudesse (vt lõik 5.2). Siiski ei näita tervetel loomadel eluajal läbi viidud uuringud, et Fosrenoli kasutamine põhjustaks kahjulikke toimeid inimesele. Spetsiifilisi immunotoksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dekstraadid (hüdraaditud) Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged silindrilised HDPE purgid, mis sisaldavad kunstsiidist spiraaltoru, koos lapsekindla polüpropüleenist keeratava korgiga.

Pakendi suurus 10, 15 tabletti. Mitmikpakend on 90 (6 pakendit, igas 15 tk) närimistabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 - 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

523506

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.08.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fosrenol, 750 mg närimistabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab lantaankarbonaathüdraati, mis vastab 750 mg lantaanile.

INN. Lantanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Närimistabletid sisaldavad ka keskmiselt 1599 mg dekstraate, mis sisaldavad glükoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Närimistablett.

Valge, ümmargune, 20 mm, kaldservaga lame tablett, mille ühele küljele on pressitud S405/750.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsil või ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (CAPD-ravi) olevatel täiskasvanud patsientidel fosfaati siduva ainena hüperfosfateemia vähendamiseks. Lantaan on näidustatud ka kroonilise neeruhaiguse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei saa dialüüsi, kelle seerumi fosfaaditase on ≥ 1,78 mmol/l ning kellel ei piisa seerumi fosfaaditasemete normaliseerimiseks ainuüksi vähese fosfaadisisaldusega dieedist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Fosrenol on suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb täielikult katki närida ja mitte tervelt alla neelata. Närimise hõlbustamiseks võib tabletid purustada. Kui on saadaval Fosrenol suukaudne pulber, võib sellega asendada närimistabletid patsientidel, kellel on tablettide närimisega raskusi (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud, kaasa arvatud eakad (> 65 aastased) Fosrenoli tuleb võtta söögi ajal või kohe pärast seda, jagades ööpäevase annuse toidukordade vahel. Patsiendid peaksid järgima soovitatud dieete, et kontrollida fosfaatide ja vedelike tarbimist. Fosrenol on närimistableti kujul, seega välditakse täiendavat vedeliku tarbimist. Tuleb jälgida fosfaadi taset seerumis ja tiitrida Fosrenoli annust iga 2 kuni 3 nädala järel, kuni saavutatakse vastuvõetav fosfaadi tase seerumis, seejärel jälgida seda regulaarselt.

Fosfaadi taseme kontrollimine seerumis on näidustatud alates annustest 750 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel uuritud maksimaalne annus on 3750 mg. Lantaani ravile reageerivad patsiendid saavutavad tavaliselt vastuvõetava fosfaadi taseme seerumis annusega 1500...3000 mg lantaani ööpäevas.

Lapsed Fosrenoli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju Fosrenoli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Ravimi toimemehhanismist tingituna ning kuna see ei metaboliseeru maksas, ei tule maksakahjustuse korral annuseid kohandada, kuid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Hüpofosfateemia.

Soolesulgus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fosrenoliga läbi viidud loomuuringutes on näidatud lantaani deponeerumist kudedes. Fosrenoliga ravitud patsientidelt, mõnel juhul kuni 4,5 aastat, saadud 105 luubiopsias täheldati aja jooksul lantaani tõusnud taset (vt lõik 5.1). On teatatud lantaani seedetrakti limaskesta ladestumise juhtudest, enamasti pärast pikaajalist kasutamist. Lantaani ladestumist gastroduodenaalsesse limaskesta on näidatud endoskoopiliselt erineva suuruse ja kujuga valgete lesioonidena. Samuti tuvastati lantaani ladestumisega seoses gastroduodenaalses limaskestas mitmeid patoloogilisi leide, nagu krooniline või aktiivne põletik, näärme atroofia, regeneratiivsed muutused, foveolaarne hüperplaasia, soole metaplaasia ja neoplaasia. Fosrenoli kasutamise kohta kliinilistes uuringutes kauem kui 2 aastat on praegu vähe andmeid. Siiski, uuringus osalejate ravis Fosrenoliga kuni 6 aasta jooksul ei ole riski/kasu suhe muutunud.

Seoses lantaani kasutamisega on esinenud seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja seedetrakti perforatsiooni juhte, millest mõned vajasid operatsiooni või hospitaliseerimist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on eelsoodumus seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja perforatsiooni tekkimiseks; näiteks kui patsiendil on seedetrakti anatoomilised muutused (nt divertikuliit, peritoniit, anamneesis seedetrakti operatsioon, seedetrakti vähk ja seedetrakti haavandid), hüpomotiilsuse häired (nt kõhukinnisus, diabeetiline gastroparees) ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis neid toimeid teadaolevalt võimendavad, tuleb ravi lantaaniga kasutada ainult pärast hoolikat kaalumist. Olemasoleva soolesulgusega isikutele on ravi lantaaniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Arstid ja patsiendid peavad kõigi patsientide puhul olema ravi ajal lantaankarbonaadiga valvsad seedetraktiga seotud nähtude ja sümptomite suhtes – eelkõige, kui need avalduvad kõhukinnisusena ja kõhuvaluna / kõhu paisumisena, mis võivad viidata soolesulgusele, iileusele või subiileusele.

Patsientidel, kellel tekivad raske kõhukinnisus või muud rasked seedetraktiga seotud nähud ja sümptomid, soovitatakse ravi lantaankarbonaadiga lõpetada, olenemata soodustavatest seisunditest.

Ägeda peptilise haavandi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või sooleobstruktsiooniga patsiente ei värvatud Fosrenoliga läbi viidud kliinilistesse uuringutesse.

Fosrenoli tabletid tuleb täiesti puruks närida ja mitte tervelt alla neelata (vt lõik 4.2). Tulenevalt närimata või puudulikult näritud Fosrenoli tablettide neelamisest on esinenud tõsiseid seedetrakti tüsistusi.

Neerupuudulikkusega patsientidel võib tekkida hüpokaltseemia. Fosrenol ei sisalda kaltsiumit. Seetõttu tuleb sellel patsientide populatsioonil jälgida regulaarsete intervallidega kaltsiumi taset seerumis ning anda sobivaid toidulisandeid.

Maksaensüümid ei metaboliseeri lantaani, kuid tõenäoliselt eritatakse see sapiga. Haigusseisundid, mille puhul sapieritus on märkimisväärselt langenud, võivad järk-järgult aeglustada lantaani eliminatsiooni, mis võib põhjustada lantaani suuremaid plasmakontsentratsioone ning deponeerumist kudedes (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Kuna imendunud lantaan elimineerub põhiliselt maksa kaudu, on soovitatav jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Fosrenoli tarvitamine tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib hüpofosfateemia.

Alakeha läbivad röntgenkiired võivad lantaankarbonaati tarbiva patsiendi korral anda ebakvaliteetse röntgenpildi, sest ravim takistab objekti piisavat läbivalgustamist pildindusaine poolt.

Päriliku harvaesineva glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lantaankarbonaathüdraat võib suurendada mao pH-d. On soovitav, et antatsiididega koostoimeid omavate ühendite (nt klorokviin, hüdroksüklorokviin ja ketokonasool) ja Fosrenoli manustamise vahel oleks 2 tundi.

Tervetel patsientidel ei mõjutanud tsitraadi samaaegne manustamine lantaani imendumist ja farmakokineetikat.

Kliinilistes uuringutes ei mõjutanud Fosrenoli manustamine rasvlahustuva A-, D-, E- ja K-vitamiini tasemeid seerumis.

Vabatahtlikel läbi viidud uuringud on näidanud, et Fosrenoli manustamine koos digoksiini, varfariini või metoprolooliga ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi nende ravimite farmakokineetilistes profiilides.

Imiteeritud maomahlas ei moodustanud lantaankarbonaathüdraat lahustumatuid komplekse varfariini, digoksiini, furosemiidi, fenütoiini, metoprolooli ega enalapriiliga, mis näitab vähest võimet nende ravimite imendumist mõjutada. Siiski on teoreetiliselt võimalikud koostoimed selliste ravimitega, nagu tetratsükliin ja doksütsükliin ning kui neid ühendeid tuleb koos manustada, soovitatakse, et nende ja Fosrenoli manustamise vahel oleks 2 tundi.

Suukaudse tsiprofloksatsiini biosaadavus vähenes ligikaudu 50% selle kasutamisel koos Fosrenoliga üheannuselises uuringus tervete vabatahtlikega. Soovitatav on võtta floksatsiini suukaudseid ravimvorme vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast Fosrenoli manustamist.

Fosfaate siduvad ained (sealhulgas Fosrenol) on vähendanud levotüroksiini imendumist. Seega ei tohi kilpnäärme hormoonasendusravi võtta 2 tunni jooksul enne ega pärast Fosrenoli manustamist ning mõlemat ravimit kasutavatel patsientidel on soovitatav jälgida hoolikamalt TSH-tasemeid.

Lantaankarbonaathüdraat ei ole tsütokroom P450 substraat ja ei inhibeeri oluliselt peamiste inimese tsütokroom P450 isoensüümide CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 toimeid in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Fosrenoli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Üks uuring rottidel näitas suurtes annustes kasutamisel reproduktiivset fetotoksilisust (silmade avanemise ja seksuaalse küpsemise hilinemine) ja järglaste kehakaalu vähenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Fosrenoli ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas lantaan eritub rinnapiima. Lantaani eritumist piima ei ole loomadel uuritud. Otsuse tegemisel tuleb hoolikalt kaaluda, kas jätkata/katkestada imetamine või jätkata/katkestada ravi Fosrenoliga, võttes seejuures arvesse imetamisest tulenevat võimalikku kasu lapsele ning Fosrenoli ravist tulenevat võimalikku kasu imetavale emale.

Fertiilsus Lantaankarbonaadi mõju kohta fertiilsusele inimestel andmed puuduvad. Rottide toksikoloogilises uuringus lantaankarbonaat viljakust ei kahjustanud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fosrenol võib tekitada pearinglust ning peapööritust, mis võib häirida võimet juhtida autot ning käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, kui välja arvata peavalu ja allergilised nahareaktsioonid, on seedetrakti reaktsioonid, mida saab vähendada Fosrenoli võtmisel koos toiduga ja üldiselt mööduvad need pideval manustamisel aja jooksul (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmise liigituse kohaselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gastroenteriit, larüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt eosinofiilia Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt hüperparatüreoidism Ainevahetus- ja toitumishäired Sage hüpokaltseemia Aeg-ajalt hüperkaltseemia, hüperglükeemia, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Aeg-ajalt pearinglus, maitsetundlikkuse muutus Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt vertiigo Seedetrakti häired Väga sage kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage kõhukinnisus, düspepsia, kõhupuhitus Aeg-ajalt iileus, subiileus, seedetrakti obstruktsioon, ärritunud Harv soole perforatsioon Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt alopeetsia, suurenenud higieritus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt artralgia, müalgia, osteoporoos Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt asteenia, valu rindkeres, kurnatustunne, halb Uuringud Aeg-ajalt vere alumiiniumitaseme tõus, GGT taseme tõus, Teadmata esineb toote jääke1 1 vt hoiatus lantaani seedekulgla limaskesta ladestumise kohta lõigus 4.4. Turuletulekujärgne kogemus Fosrenoli turuletulekujärgse kasutamise käigus on teatatud allergiliste nahareaktsioonide juhtumitest (sh nahalööbed, nõgestõbi ja kihelus), mis olid lantaankarbonaadi raviga ajaliselt tihedalt seotud. Kliinilistes uuringutes oli allergiliste nahareaktsioonide esinemissagedus nii Fosrenoli kui ka platseebo/aktiivse võrdlusravimi rühmas väga sage (≥ 1/10).

Kuigi üksikjuhtudel on esinenud rida täiendavaid kõrvaltoimeid, ei peeta ühtegi neist selles patsientide populatsioonis ootamatuks.

Täheldatud on mööduvaid QT muutusi, kuid need ei olnud seotud kardiaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisega.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel ei ole täielikult kindlaks tehtud. Eelkõige esineb laste ravi ajal teadmatus luudesse kogunemise ja kasvupeetuse riski osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Suurim lantaani ööpäevane annus, mis manustati tervetele vabatahtlikele I faasi uuringutes, oli 4718 mg 3 päeva jooksul. Täheldatud kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad ning hõlmasid iiveldust ja peavalu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks, ATC-kood: V03AE03.

Fosrenol sisaldab lantaankarbonaathüdraati. Lantaankarbonaathüdraadi aktiivsus fosfaadi sidujana sõltub mao happelises keskkonnas karbonaatsoolast vabanevate lantaanioonide kõrgest afiinsusest toidu fosfaadi suhtes. Moodustub lahustumatu lantaanfosfaat, mis vähendab fosfaadi imendumist seedetraktist. Kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus uuriti kokku 1130 kroonilise neerupuudulikkusega patsienti, kes olid säilitusdialüüsil või CAPD-ravil. Kolm uuringut olid platseeboga kontrollitavad (1 fikseeritud annusega ja 2 tiitritud annusega ülesehitusega) ning üks hõlmas võrdlusravimina kaltsiumkarbonaati. Nende uuringute ajal said 1016 patsienti lantaankarbonaati, 267 kaltsiumkarbonaati ja 176 platseebot.

Kahte platseebokontrollitud randomiseeritud uuringusse hõlmati patsiendid, kes said dialüüsi pärast eelnevate fosfaate siduvate ainete väljaloputusperioodi. Pärast lantaankarbonaadi tiitrimist nii, et

esimeses uuringus saavutati seerumi fosfaatide tase 1,3...1,8 mmol/l (annused kuni 2250 mg ööpäevas) ning teises uuringus ≤ 1,8 mmol/l (annused kuni 3000 mg ööpäevas) randomiseeriti patsiendid säilitusraviks lantaankarbonaadi või platseeborühma. Pärast 4-nädalast randomiseeritud platseebokontrollitud faasi tõusis mõlemas uuringus seerumi fosfaadi kontsentratsioon vahemikku 0,5 ja 0,6 mmol/l platseebogrupis võrreldes patsientidega, kes said edasi ravi lantaankarbonaadiga. 61% lantaankarbonaati saavatest patsientidest säilitasid esialgse kontsentratsiooni, võrreldes 23%-ga platseebopatsientidest.

Aktiivne võrdlusuuring näitas, et seerumi fosfaatide tasemed vähenesid 5 nädalase tiitrimisperioodi lõpuks sihttasemele 1,8 mmol/l 51%-l lantaani grupi patsientidest võrreldes 57%-ga kaltsiumkarbonaadi grupi patsientidest. 25. nädalaks oli kontrollitud seerumi fosfaatide tasemega randomiseeritud patsientide protsent mõlemas ravigrupis sarnane: 29% lantaani- ning 30% kaltsiumkarbonaadi grupis (kasutati lähenemist puudumine = negatiivne). Mõlemas ravigrupis vähenes seerumi fosfaadi keskmine tase sarnaselt.

Edasised pikaajalised lisauuringud on näidanud, et mõnedel patsientidel säilib fosfaatide taseme vähenemine lantaankarbonaadi pikaajalise, vähemalt 2-aastase manustamise järgselt.

Hüperkaltseemiast teatas võrdlevates uuringutes 0,4% Fosrenoliga ravitud patsientidest, võrreldes 20,2% kaltsiumil põhinevate sidujatega ravitutest. Seerumi PTH kontsentratsioonid võivad kõikuda sõltuvalt kaltsiumi-, fosfaadi- ja D-vitamiini tasemetest patsiendi seerumis. Ei ole näidatud, et Fosrenolil oleks mingeid otseseid toimeid seerumi PTH kontsentratsioonile.

Pikaajalistes luude uuringutes täheldati keskmiste andmete põhjal kontrollpopulatsioonis suunda luu lantaanikontsentratsioonide suurenemisele aja jooksul, kusjuures keskmine suurenes 24 kuu jooksul 3 korda, võrreldes algtasemega 53 mikrogrammi/kg. Lantaankarbonaadiga ravitud patsientidel suurenes luu lantaanikontsentratsioon lantaankarbonaadi ravi esimese 12 kuu jooksul keskmiseni 1328 mikrogrammi/kg (vahemik 122…5513 mikrogrammi/kg). Kontsentratsioonide keskmine ja vahemikud 18. ja 24. kuul olid sarnased 12 kuu omadega. Keskmine 54. kuul oli 4246 mikrogrammi/kg (vahemik 1673...9792 mikrogrammi/kg).

Paaris luubiopsiad (algtasemel ja ühe või kahe aasta pärast) patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või kaltsiumkarbonaadi rühma ühes uuringus, ja patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või alternatiivravi rühma teises uuringus, ei näidanud rühmade vahel mingeid erinevusi mineraliseerumisdefektide tekkes.

Lapsed Viidi läbi avatud uuring, et uurida Fosrenoli efektiivsust ja ohutust dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega hüperfosfateemilistel lastel. Selles uuringus ei saavutatud algselt kavandatud valimi suurust, mis oli vajalik statistiliseks mitte-halvemuse võrdlemiseks kaltsiumkarbonaadiga, seega tehti lõplike andmete kohta ainult kirjeldav analüüs. FAS-populatsiooni 52 patsienti, kes said lantaankarbonaati rühmades 2b ja 3. Rühma 2b kaasati kokku 51 patsienti ja 10 katkestas; rühma 3 kaasati kokku 42 patsienti ja 7 katkestas; koguekspositsioon oli 26,4 patsientaastat ja vaatlusaeg oli 36,8 patsientaastat. Pärast 8-nädalast ravi Fosrenoliga vastas 35% esmasesse analüüsi rühma kuuluvatest isikutest Neeruhaiguste Tulemuste Kvaliteedialgatuse (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI) määratud seerumi fosfori sihttasemele (st < 1,94 mmol/l vanuses < 12 aastat; < 1,78 mmol/l vanuses 12 kuni 18 aastat).

Selles uuringus ei tuvastatud lantaankarbonaadiga uusi olulisi ohutusprobleeme kroonilise neeruhaigusega lastel, kes said dialüüsi ja kellele manustati keskmine ööpäevane annus 1705 mg (mediaan 1500 mg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kuna lantaani ja toidu fosfori seondumine toimub mao ja peensoole ülaosa valendikus, ei sõltu Fosrenoli terapeutiline efektiivsus lantaani tasemetest plasmas.

Lantaan esineb ümbritsevas keskkonnas. Tausttasemete mõõtmised lantaankarbonaathüdraadiga mitteravitud kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes andsid kontsentratsiooniks plasmas < 0,05 kuni 0,90 nanogrammi/ml ja luubiopsia proovides < 0,006 kuni 1,0 mikrogrammi/g.

Imendumine Lantaankarbonaathüdraat lahustub vees vähe (< 0,01 mg/ml pH 7,5 juures) ja ta imendub pärast suukaudset manustamist minimaalselt. Absoluutne suukaudne biosaadavus hinnatakse inimestel olevat < 0,002%.

Pärast ühekordsete suukaudsete lantaaniannuste 250…1000 mg manustamist suurenes tervetel isikutel AUC ja C plasmas annuse funktsioonina, kuid vähem kui proportsionaalselt, mis on kooskõlas max lahustumisega piiratud imendumisega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas oli tervetel isikutel 36 tundi. Neerudialüüsi saavatel patsientidel, kellele manustati 10 päeva 1000 mg lantaani 3 korda ööpäevas, oli keskmine ( sd) maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,06 ( 1,04) nanogrammi/ml ja keskmine AUC oli 31,1 ( 40,5) nanogrammi x t/ml. Regulaarne taseme jälgimine veres 1707 neerudialüüsi viimane saaval patsiendil, kes said lantaankarbonaathüdraati kuni 2 aastat, ei näidanud lantaani kontsentratsioonide suurenemist plasmas selle aja jooksul. Jaotumine Lantaan ei kuhju patsientide ega loomade plasmas pärast lantaankarbonaathüdraadi korduvat suukaudset manustamist. Väike osa suukaudselt manustatud lantaanist seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,7%) ja loomkatsetes täheldati laialdast jaotumist süsteemsetesse kudedesse, peamiselt luudesse, maksa ja seedetrakti, sealhulgas mesenteerilistesse lümfisõlmedesse. Pikaajalistes loomkatsetes suurenesid aja jooksul lantaani kontsentratsioonid mitmetes kudedes, sealhulgas seedetraktis, luus ja maksas, tasemeteni, mis olid mitme suurusjärgu võrra üle plasmatasemete. Mõnedes kudedes, nt maksas, saabus lantaani tasakaalukontsentratsioon, sel ajal kui tasemed seedetraktis suurenesid koos ravi kestusega. Pärast ravi lõpetamist varieerusid kudede vahel muutused lantaani tasemetes. Pärast manustamise lõpetamist jäi suhteliselt suur hulk lantaani kudedesse kauemaks kui 6 kuud (keskmine luudesse jäänud protsent ≤ 100% (rott) ja ≤ 87% (koer) ning maksas ≤ 6% (rott) ja ≤ 82% (koer)). Pikaajalistes loomkatsetes lantaankarbonaadi suurte annuste suukaudse manustamisega täheldatud lantaani kudedesse deponeerumisega ei kaasnenud mingeid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3) (informatsiooni saamiseks lantaani kontsentratsioonide muutuste kohta luubiopsiates, mis võeti neerudialüüsi saavatelt patsientidelt pärast üheaastast ravi lantaani sisaldavate versus kaltsiumi sisaldavate fosfaadi sidujatega vt lõik 5.1).

Ühekordset lantaankarbonaadi 500 mg annust saavatel lastel (< 12 aastased) olid keskmised lantaani C ja AUC väärtused ligikaudu kolmandiku väiksemad, kui noorukitel (≥ 12 aastased), kes said max viimane 1000 mg lantaankarbonaati (vastavalt keskmine C 0,214 nanogrammi/ml versus 0,646 nanogrammi/ml ja keskmine AUC 2,57 nanogrammi x t/ml versus 8,31 nanogrammi x t/ml). Biotransformatsioon Lantaan ei metaboliseeru. Uuringuid maksakahjustusega kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ei ole teostatud. III faasi kliinilistesse uuringutesse sisenemise ajal ei olnud kaasuvate maksahäiretega patsientidel tõendeid plasma suuremast eksponeeritusest lantaanile ega maksafunktsioonide halvenemisest pärast kuni 2-aastast ravi Fosrenoliga. Eritumine

Lantaan eritub peamiselt väljaheitega, vaid ligikaudu 0,000031% suukaudsest annusest eritub tervetel isikutel uriiniga (neerukliirens ligikaudu 1 ml/min, mis moodustab < 2% totaalsest plasmakliirensist).

Pärast intravenoosset manustamist loomadele eritub lantaan peamiselt väljaheitega (74% annusest), nii sapi kaudu kui ka otsese transpordiga läbi sooleseina. Eritumine neerude kaudu oli minimaalne.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fertiilsuse ega genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lantaankarbonaathüdraat vähendas farmakoloogilise ohutuse uuringus rottidel maohappesust.

Rottidel, kellele manustati suures annuses lantaankarbonaathüdraati alates 6. tiinuspäevast kuni 20 päeva pärast poegimist, ei esinenud toimeid emale, kuid järglastel esines vähenenud kehamass ja viivitusi mõnedes arengunäitajates (silmade ja tupe avanemine). Küülikutel, kellele manustati tiinuse ajal suures annuses lantaankarbonaathüdraati, täheldati emasloomal toksilisust koos vähenenud toidutarbimisega ja kehamassi suurenemisega, suurenenud loodete implantatsioonieelseid ja järgseid hukkumisi ning järglaste vähenenud kehamassi.

Lantaankarbonaathüdraat ei olnud hiirtel ega rottidel kartsinogeenne. Hiirtel täheldati suure annusega rühmas (1500 mg/kg ööpäevas) maoadenoomide suurenemist. Kasvajate tekkimine hiirel arvatakse olevat seotud mao ägenenud spontaansete patoloogiliste muutustega ning peetakse kliiniliselt vähe tähtsaks.

Loomkatsed on näidanud lantaani deponeerumist kudedesse, peamiselt seedetrakti, mesenteersetesse lümfisõlmedesse, maksa ja luudesse (vt lõik 5.2). Siiski ei näita tervetel loomadel eluajal läbi viidud uuringud, et Fosrenoli kasutamine põhjustaks kahjulikke toimeid inimesele. Spetsiifilisi immunotoksilisuse uuringuid ei ole teostatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dekstraadid (hüdraaditud) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged silindrilised HDPE purgid, mis sisaldavad kunstsiidist spiraaltoru, koos lapsekindla polüpropüleenist keeratava korgiga.

Pakendi suurus

15, 45 tabletti. Mitmikpakendis on 90 (6 pakendit, igas 15 tk) närimistabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 - 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

523406

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.08.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fosrenol, 250 mg närimistabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab lantaankarbonaathüdraati, mis vastab 250 mg lantaanile.

INN. Lantanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Närimistabletid sisaldavad ka keskmiselt 533 mg dekstraate, mis sisaldavad glükoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Närimistablett.

Valge, ümmargune, 13 mm, kaldservaga lame tablett, mille ühele küljele on pressitud S405/250.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsil või ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (CAPD-ravi) olevatel täiskasvanud patsientidel fosfaati siduva ainena hüperfosfateemia vähendamiseks. Lantaan on näidustatud ka kroonilise neeruhaiguse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei saa dialüüsi, kelle seerumi fosfaaditase on ≥ 1,78 mmol/l ning kellel ei piisa seerumi fosfaaditasemete normaliseerimiseks ainuüksi vähese fosfaadisisaldusega dieedist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Fosrenol on suukaudseks manustamiseks.

Tabletid tuleb täielikult katki närida ja mitte tervelt alla neelata. Närimise hõlbustamiseks võib tabletid purustada. Kui on saadaval Fosrenol suukaudne pulber, võib sellega asendada närimistabletid patsientidel, kellel on tablettide närimisega raskusi (vt lõik 4.4). Täiskasvanud, kaasa arvatud eakad (> 65-aastased) Fosrenoli tuleb võtta söögi ajal või kohe pärast seda, jagades ööpäevase annuse toidukordade vahel. Patsiendid peaksid järgima soovitatud dieete, et kontrollida fosfaatide ja vedelike tarbimist. Fosrenol on närimistableti kujul, seega välditakse täiendavat vedeliku tarbimist. Tuleb jälgida fosfaadi taset seerumis ja tiitrida Fosrenoli annust iga 2 kuni 3 nädala järel, kuni saavutatakse vastuvõetav fosfaadi tase seerumis, seejärel jälgida seda regulaarselt.

Fosfaadi taseme kontrollimine seerumis on näidustatud alates annustest 750 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel uuritud maksimaalne annus on 3750 mg. Lantaani ravile reageerivad patsiendid saavutavad tavaliselt vastuvõetava fosfaadi taseme seerumis annusega 1500...3000 mg lantaani ööpäevas.

Lapsed Fosrenoli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju Fosrenoli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Ravimi toimemehhanismist tingituna ning kuna see ei metaboliseeru maksas, ei tule maksakahjustuse korral annuseid kohandada, kuid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Hüpofosfateemia.

Soolesulgus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fosrenoliga läbi viidud loomuuringutes on näidatud lantaani deponeerumist kudedes. Fosrenoliga ravitud patsientidelt, mõnel juhul kuni 4,5 aastat, saadud 105 luubiopsias täheldati aja jooksul lantaani tõusnud taset (vt lõik 5.1). On teatatud lantaani seedetrakti limaskesta ladestumise juhtudest, enamasti pärast pikaajalist kasutamist. Lantaani ladestumist gastroduodenaalsesse limaskesta on näidatud endoskoopiliselt erineva suuruse ja kujuga valgete lesioonidena. Samuti tuvastati lantaani ladestumisega seoses gastroduodenaalses limaskestas mitmeid patoloogilisi leide, nagu krooniline või aktiivne põletik, näärme atroofia, regeneratiivsed muutused, foveolaarne hüperplaasia, soole metaplaasia ja neoplaasia. Fosrenoli kasutamise kohta kliinilistes uuringutes kauem kui 2 aastat on praegu vähe andmeid. Siiski, uuringus osalejate ravis Fosrenoliga kuni 6 aasta jooksul ei ole riski/kasu suhe muutunud.

Seoses lantaani kasutamisega on esinenud seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja seedetrakti perforatsiooni juhte, millest mõned vajasid operatsiooni või hospitaliseerimist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on eelsoodumus seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja perforatsiooni tekkimiseks; näiteks kui patsiendil on seedetrakti anatoomilised muutused (nt divertikuliit, peritoniit, anamneesis seedetrakti operatsioon, seedetrakti vähk ja seedetrakti haavandid), hüpomotiilsuse häired (nt kõhukinnisus, diabeetiline gastroparees) ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis neid toimeid teadaolevalt võimendavad, tuleb ravi lantaaniga kasutada ainult pärast hoolikat kaalumist. Olemasoleva soolesulgusega isikutele on ravi lantaaniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Arstid ja patsiendid peavad kõigi patsientide puhul olema ravi ajal lantaankarbonaadiga valvsad seedetraktiga seotud nähtude ja sümptomite suhtes – eelkõige, kui need avalduvad kõhukinnisusena ja kõhuvaluna / kõhu paisumisena, mis võivad viidata soolesulgusele, iileusele või subiileusele.

Patsientidel, kellel tekivad raske kõhukinnisus või muud rasked seedetraktiga seotud nähud ja sümptomid, soovitatakse ravi lantaankarbonaadiga lõpetada, olenemata soodustavatest seisunditest.

Ägeda peptilise haavandi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või sooleobstruktsiooniga patsiente ei värvatud Fosrenoliga läbi viidud kliinilistesse uuringutesse.

Fosrenoli tabletid tuleb täiesti puruks närida ja mitte tervelt alla neelata (vt lõik 4.2). Tulenevalt närimata või puudulikult näritud Fosrenoli tablettide neelamisest on esinenud tõsiseid seedetrakti tüsistusi.

Neerupuudulikkusega patsientidel võib tekkida hüpokaltseemia. Fosrenol ei sisalda kaltsiumit. Seetõttu tuleb sellel patsientide populatsioonil jälgida regulaarsete intervallidega kaltsiumi taset seerumis ning anda sobivaid toidulisandeid.

Maksaensüümid ei metaboliseeri lantaani, kuid tõenäoliselt eritatakse see sapiga. Haigusseisundid, mille puhul sapieritus on märkimisväärselt langenud, võivad järk-järgult aeglustada lantaani eliminatsiooni, mis võib põhjustada lantaani suuremaid plasmakontsentratsioone ning deponeerumist kudedes (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Kuna imendunud lantaan elimineerub põhiliselt maksa kaudu, on soovitatav jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Fosrenoli tarvitamine tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib hüpofosfateemia.

Alakeha läbivad röntgenkiired võivad lantaankarbonaati tarbiva patsiendi korral anda ebakvaliteetse röntgenpildi, sest ravim takistab objekti piisavat läbivalgustamist pildindusaine poolt.

Päriliku harvaesineva glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lantaankarbonaathüdraat võib suurendada mao pH-d. On soovitav, et antatsiididega koostoimeid omavate ühendite (nt klorokviin, hüdroksüklorokviin ja ketokonasool) ja Fosrenoli manustamise vahel oleks 2 tundi.

Tervetel patsientidel ei mõjutanud tsitraadi samaaegne manustamine lantaani imendumist ja farmakokineetikat.

Kliinilistes uuringutes ei mõjutanud Fosrenoli manustamine rasvlahustuva A-, D-, E- ja K-vitamiini tasemeid seerumis.

Vabatahtlikel läbi viidud uuringud on näidanud, et Fosrenoli manustamine koos digoksiini, varfariini või metoprolooliga ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi nende ravimite farmakokineetilistes profiilides.

Imiteeritud maomahlas ei moodustanud lantaankarbonaathüdraat lahustumatuid komplekse varfariini, digoksiini, furosemiidi, fenütoiini, metoprolooli ega enalapriiliga, mis näitab vähest võimet nende ravimite imendumist mõjutada. Siiski on teoreetiliselt võimalikud koostoimed selliste ravimitega, nagu tetratsükliin ja doksütsükliin ning kui neid ühendeid tuleb koos manustada, soovitatakse, et nende ja Fosrenoli manustamise vahel oleks 2 tundi.

Suukaudse tsiprofloksatsiini biosaadavus vähenes ligikaudu 50% selle kasutamisel koos Fosrenoliga üheannuselises uuringus tervete vabatahtlikega. Soovitatav on võtta floksatsiini suukaudseid ravimvorme vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast Fosrenoli manustamist.

Fosfaate siduvad ained (sealhulgas Fosrenol) on vähendanud levotüroksiini imendumist. Seega ei tohi kilpnäärme hormoonasendusravi võtta 2 tunni jooksul enne ega pärast Fosrenoli manustamist ning mõlemat ravimit kasutavatel patsientidel on soovitatav jälgida hoolikamalt TSH-tasemeid.

Lantaankarbonaathüdraat ei ole tsütokroom P450 substraat ja ei inhibeeri oluliselt peamiste inimese tsütokroom P450 isoensüümide CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 toimeid in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Fosrenoli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Üks uuring rottidel näitas suurtes annustes kasutamisel reproduktiivset fetotoksilisust (silmade avanemise ja seksuaalse küpsemise hilinemine) ja järglaste kehakaalu vähenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Fosrenoli ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas lantaan eritub rinnapiima. Lantaani eritumist piima ei ole loomadel uuritud. Otsuse tegemisel tuleb hoolikalt kaaluda, kas jätkata/katkestada imetamine või jätkata/katkestada ravi Fosrenoliga, võttes seejuures arvesse imetamisest tulenevat võimalikku kasu lapsele ning Fosrenoli ravist tulenevat võimalikku kasu imetavale emale.

Fertiilsus Lantaankarbonaadi mõju kohta fertiilsusele inimestel andmed puuduvad. Rottide toksikoloogilises uuringus lantaankarbonaat viljakust ei kahjustanud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fosrenol võib tekitada pearinglust ning peapööritust, mis võib häirida võimet juhtida autot ning käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, kui välja arvata peavalu ja allergilised nahareaktsioonid, on seedetrakti reaktsioonid, mida saab vähendada Fosrenoli võtmisel koos toiduga ja üldiselt mööduvad need pideval manustamisel aja jooksul (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmise liigituse kohaselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gastroenteriit, larüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt eosinofiilia Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt hüperparatüreoidism Ainevahetus- ja toitumishäired Sage hüpokaltseemia Aeg-ajalt hüperkaltseemia, hüperglükeemia, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Aeg-ajalt pearinglus, maitsetundlikkuse muutus Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt vertiigo Seedetrakti häired Väga sage kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage kõhukinnisus, düspepsia, kõhupuhitus Aeg-ajalt iileus, subiileus, seedetrakti obstruktsioon, ärritunud Harv soole perforatsioon Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt alopeetsia, suurenenud higieritus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt artralgia, müalgia, osteoporoos Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt asteenia, valu rindkeres, kurnatustunne, halb Uuringud Aeg-ajalt vere alumiiniumitaseme tõus, GGT taseme tõus, Teadmata esineb toote jääke1 1 vt hoiatus lantaani seedekulgla limaskesta ladestumise kohta lõigus 4.4. Turuletulekujärgne kogemus Fosrenoli turuletulekujärgse kasutamise käigus on teatatud allergiliste nahareaktsioonide juhtumitest (sh nahalööbed, nõgestõbi ja kihelus), mis olid lantaankarbonaadi raviga ajaliselt tihedalt seotud. Kliinilistes uuringutes oli allergiliste nahareaktsioonide esinemissagedus nii Fosrenoli kui ka platseebo/aktiivse võrdlusravimi rühmas väga sage (≥ 1/10).

Kuigi üksikjuhtudel on esinenud rida täiendavaid kõrvaltoimeid, ei peeta ühtegi neist selles patsientide populatsioonis ootamatuks.

Täheldatud on mööduvaid QT muutusi, kuid need ei olnud seotud kardiaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisega.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel ei ole täielikult kindlaks tehtud. Eelkõige esineb laste ravi ajal teadmatus luudesse kogunemise ja kasvupeetuse riski osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Suurim lantaani ööpäevane annus, mis manustati tervetele vabatahtlikele I faasi uuringutes, oli 4718 mg 3 päeva jooksul. Täheldatud kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad ning hõlmasid iiveldust ja peavalu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks, ATC-kood: V03AE03. Fosrenol sisaldab lantaankarbonaathüdraati. Lantaankarbonaathüdraadi aktiivsus fosfaadi sidujana sõltub mao happelises keskkonnas karbonaatsoolast vabanevate lantaanioonide kõrgest afiinsusest toidu fosfaadi suhtes. Moodustub lahustumatu lantaanfosfaat, mis vähendab fosfaadi imendumist seedetraktist.

Kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus uuriti kokku 1130 kroonilise neerupuudulikkusega patsienti, kes olid säilitusdialüüsil või CAPD-ravil. Kolm uuringut olid platseeboga kontrollitavad (1 fikseeritud annusega ja 2 tiitritud annusega ülesehitusega) ning üks hõlmas võrdlusravimina kaltsiumkarbonaati. Nende uuringute ajal said 1016 patsienti lantaankarbonaati, 267 kaltsiumkarbonaati ja 176 platseebot.

Kahte platseebokontrollitud randomiseeritud uuringusse hõlmati patsiendid, kes said dialüüsi pärast eelnevate fosfaate siduvate ainete väljaloputusperioodi. Pärast lantaankarbonaadi tiitrimist nii, et

esimeses uuringus saavutati seerumi fosfaatide tase 1,3...1,8 mmol/l (annused kuni 2250 mg ööpäevas) ning teises uuringus ≤ 1,8 mmol/l (annused kuni 3000 mg ööpäevas) randomiseeriti patsiendid säilitusraviks lantaankarbonaadi või platseeborühma. Pärast 4-nädalast randomiseeritud platseebokontrollitud faasi tõusis mõlemas uuringus seerumi fosfaadi kontsentratsioon vahemikku 0,5 ja 0,6 mmol/l platseebogrupis võrreldes patsientidega, kes said edasi ravi lantaankarbonaadiga. 61% lantaankarbonaati saavatest patsientidest säilitasid esialgse kontsentratsiooni, võrreldes 23%-ga platseebopatsientidest.

Aktiivne võrdlusuuring näitas, et seerumi fosfaatide tasemed vähenesid 5-nädalase tiitrimisperioodi lõpuks sihttasemele 1,8 mmol/l 51%-l lantaani grupi patsientidest võrreldes 57%-ga kaltsiumkarbonaadi grupi patsientidest. 25. nädalaks oli kontrollitud seerumi fosfaatide tasemega randomiseeritud patsientide protsent mõlemas ravigrupis sarnane: 29% lantaani- ning 30% kaltsiumkarbonaadi grupis (kasutati lähenemist puudumine = negatiivne). Mõlemas ravigrupis vähenes seerumi fosfaadi keskmine tase sarnaselt.

Edasised pikaajalised lisauuringud on näidanud, et mõnedel patsientidel säilib fosfaatide taseme vähenemine lantaankarbonaadi pikaajalise, vähemalt 2-aastase manustamise järgselt.

Hüperkaltseemiast teatas võrdlevates uuringutes 0,4% Fosrenoliga ravitud patsientidest, võrreldes 20,2% kaltsiumil põhinevate sidujatega ravitutest. Seerumi PTH kontsentratsioonid võivad kõikuda sõltuvalt kaltsiumi-, fosfaadi- ja D-vitamiini tasemetest patsiendi seerumis. Ei ole näidatud, et Fosrenolil oleks mingeid otseseid toimeid seerumi PTH kontsentratsioonile.

Pikaajalistes luude uuringutes täheldati keskmiste andmete põhjal kontrollpopulatsioonis suunda luu lantaanikontsentratsioonide suurenemisele aja jooksul, kusjuures keskmine suurenes 24 kuu jooksul 3 korda, võrreldes algtasemega 53 mikrogrammi/kg. Lantaankarbonaadiga ravitud patsientidel suurenes luu lantaanikontsentratsioon lantaankarbonaadi ravi esimese 12 kuu jooksul keskmiseni 1328 mikrogrammi/kg (vahemik 122…5513 mikrogrammi/kg). Kontsentratsioonide keskmine ja vahemikud 18. ja 24. kuul olid sarnased 12 kuu omadega. Keskmine 54. kuul oli 4246 mikrogrammi/kg (vahemik 1673...9792 mikrogrammi/kg).

Paaris luubiopsiad (algtasemel ja ühe või kahe aasta pärast) patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või kaltsiumkarbonaadi rühma ühes uuringus, ja patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või alternatiivravi rühma teises uuringus, ei näidanud rühmade vahel mingeid erinevusi mineraliseerumisdefektide tekkes.

Lapsed Viidi läbi avatud uuring, et uurida Fosrenoli efektiivsust ja ohutust dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega hüperfosfateemilistel lastel. Selles uuringus ei saavutatud algselt kavandatud valimi suurust, mis oli vajalik statistiliseks mitte-halvemuse võrdlemiseks kaltsiumkarbonaadiga, seega tehti lõplike andmete kohta ainult kirjeldav analüüs. FAS-populatsiooni 52 patsienti, kes said lantaankarbonaati rühmades 2b ja 3. Rühma 2b kaasati kokku 51 patsienti ja 10 katkestas; rühma 3 kaasati kokku 42 patsienti ja 7 katkestas; koguekspositsioon oli 26,4 patsientaastat ja vaatlusaeg oli 36,8 patsientaastat. Pärast 8-nädalast ravi Fosrenoliga vastas 35% esmasesse analüüsi rühma kuuluvatest isikutest Neeruhaiguste Tulemuste Kvaliteedialgatuse (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI) määratud seerumi fosfori sihttasemele (st < 1,94 mmol/l vanuses < 12 aastat; < 1,78 mmol/l vanuses 12 kuni 18 aastat).

Selles uuringus ei tuvastatud lantaankarbonaadiga uusi olulisi ohutusprobleeme kroonilise neeruhaigusega lastel, kes said dialüüsi ja kellele manustati keskmine ööpäevane annus 1705 mg (mediaan 1500 mg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kuna lantaani ja toidu fosfori seondumine toimub mao ja peensoole ülaosa valendikus, ei sõltu Fosrenoli terapeutiline efektiivsus lantaani tasemetest plasmas.

Lantaan esineb ümbritsevas keskkonnas. Tausttasemete mõõtmised lantaankarbonaathüdraadiga mitteravitud kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes andsid kontsentratsiooniks plasmas < 0,05 kuni 0,90 nanogrammi/ml ja luubiopsia proovides < 0,006 kuni 1,0 mikrogrammi/g.

Imendumine Lantaankarbonaathüdraat lahustub vees vähe (< 0,01 mg/ml pH 7,5 juures) ja ta imendub pärast suukaudset manustamist minimaalselt. Absoluutne suukaudne biosaadavus hinnatakse inimestel olevat < 0,002%.

Pärast ühekordsete suukaudsete lantaaniannuste 250…1000 mg manustamist suurenes tervetel isikutel AUC ja C plasmas annuse funktsioonina, kuid vähem kui proportsionaalselt, mis on kooskõlas max lahustumisega piiratud imendumisega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas oli tervetel isikutel 36 tundi. Neerudialüüsi saavatel patsientidel, kellele manustati 10 päeva 1000 mg lantaani 3 korda ööpäevas, oli keskmine ( sd) maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,06 ( 1,04) nanogrammi/ml ja keskmine AUC oli 31,1 ( 40,5) nanogrammi x t/ml. Regulaarne taseme jälgimine veres 1707 neerudialüüsi viimane saaval patsiendil, kes said lantaankarbonaathüdraati kuni 2 aastat, ei näidanud lantaani kontsentratsioonide suurenemist plasmas selle aja jooksul. Jaotumine Lantaan ei kuhju patsientide ega loomade plasmas pärast lantaankarbonaathüdraadi korduvat suukaudset manustamist. Väike osa suukaudselt manustatud lantaanist seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,7%) ja loomkatsetes täheldati laialdast jaotumist süsteemsetesse kudedesse, peamiselt luudesse, maksa ja seedetrakti, sealhulgas mesenteerilistesse lümfisõlmedesse. Pikaajalistes loomkatsetes suurenesid aja jooksul lantaani kontsentratsioonid mitmetes kudedes, sealhulgas seedetraktis, luus ja maksas, tasemeteni, mis olid mitme suurusjärgu võrra üle plasmatasemete. Mõnedes kudedes, nt maksas, saabus lantaani tasakaalukontsentratsioon, sel ajal kui tasemed seedetraktis suurenesid koos ravi kestusega. Pärast ravi lõpetamist varieerusid kudede vahel muutused lantaani tasemetes. Pärast manustamise lõpetamist jäi suhteliselt suur hulk lantaani kudedesse kauemaks kui 6 kuud (keskmine luudesse jäänud protsent ≤ 100% (rott) ja ≤ 87% (koer) ning maksas ≤ 6% (rott) ja ≤ 82% (koer)). Pikaajalistes loomkatsetes lantaankarbonaadi suurte annuste suukaudse manustamisega täheldatud lantaani kudedesse deponeerumisega ei kaasnenud mingeid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3) (informatsiooni saamiseks lantaani kontsentratsioonide muutuste kohta luubiopsiates, mis võeti neerudialüüsi saavatelt patsientidelt pärast üheaastast ravi lantaani sisaldavate versus kaltsiumi sisaldavate fosfaadi sidujatega vt lõik 5.1).

Ühekordset lantaankarbonaadi 500 mg annust saavatel lastel (< 12 aastased) olid keskmised lantaani C ja AUC väärtused ligikaudu kolmandiku väiksemad kui noorukitel (≥ 12 aastased), kes said max viimane 1000 mg lantaankarbonaati (vastavalt keskmine C 0,214 nanogrammi/ml versus 0,646 nanogrammi/ml ja keskmine AUC 2,57 nanogrammi x t/ml versus 8,31 nanogrammi x t/ml). Biotransformatsioon Lantaan ei metaboliseeru. Uuringuid maksakahjustusega kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ei ole tehtud. III faasi kliinilistesse uuringutesse sisenemise ajal ei olnud kaasuvate maksahäiretega patsientidel tõendeid plasma suuremast eksponeeritusest lantaanile ega maksafunktsioonide halvenemisest pärast kuni 2-aastast ravi Fosrenoliga. Eritumine

Lantaan eritub peamiselt väljaheitega, vaid ligikaudu 0,000031% suukaudsest annusest eritub tervetel isikutel uriiniga (neerukliirens ligikaudu 1 ml/min, mis moodustab < 2% totaalsest plasmakliirensist).

Pärast intravenoosset manustamist loomadele eritub lantaan peamiselt väljaheitega (74% annusest), nii sapi kaudu kui ka otsese transpordiga läbi sooleseina. Eritumine neerude kaudu oli minimaalne.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fertiilsuse ega genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lantaankarbonaathüdraat vähendas farmakoloogilise ohutuse uuringus rottidel maohappesust.

Rottidel, kellele manustati suures annuses lantaankarbonaathüdraati alates 6. tiinuspäevast kuni 20 päeva pärast poegimist, ei esinenud toimeid emale, kuid järglastel esines vähenenud kehamass ja viivitusi mõnedes arengunäitajates (silmade ja tupe avanemine). Küülikutel, kellele manustati tiinuse ajal suures annuses lantaankarbonaathüdraati, täheldati emasloomal toksilisust koos vähenenud toidutarbimisega ja kehamassi suurenemisega, suurenenud loodete implantatsioonieelseid ja -järgseid hukkumisi ning järglaste vähenenud kehamassi.

Lantaankarbonaathüdraat ei olnud hiirtel ega rottidel kartsinogeenne. Hiirtel täheldati suure annusega rühmas (1500 mg/kg ööpäevas) maoadenoomide suurenemist. Kasvajate tekkimine hiirel arvatakse olevat seotud mao ägenenud spontaansete patoloogiliste muutustega ning peetakse kliiniliselt vähe tähtsaks.

Loomkatsed on näidanud lantaani deponeerumist kudedesse, peamiselt seedetrakti, mesenteersetesse lümfisõlmedesse, maksa ja luudesse (vt lõik 5.2). Siiski ei näita tervetel loomadel eluajal läbi viidud uuringud, et Fosrenoli kasutamine põhjustaks kahjulikke toimeid inimesele. Spetsiifilisi immunotoksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dekstraadid (hüdraaditud) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged silindrilised HDPE purgid, mis sisaldavad kunstsiidist spiraaltoru, koos lapsekindla polüpropüleenist keeratava korgiga.

Pakendi suurus

90 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 - 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

523306

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.08.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fosrenol, 750 mg suukaudne pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kotike sisaldab 750 mg lantaani (lantaankarbonaathüdraadina).

INN: Lantanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Iga kotike sisaldab ka 641,7 mg dekstraate, mis sisaldavad glükoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne pulber.

Valge või valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsil või ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (CAPD-ravi) olevatel täiskasvanud patsientidel fosfaati siduva ainena hüperfosfateemia vähendamiseks. Lantaan on näidustatud ka kroonilise neeruhaiguse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei saa dialüüsi, kelle seerumi fosfaaditase on ≥ 1,78 mmol/l ning kellel ei piisa seerumi fosfaaditasemete normaliseerimiseks ainult vähese fosfaadisisaldusega dieedist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Fosrenol on suukaudseks manustamiseks.

Fosrenoli suukaudne pulber tuleb segada vähese koguse pehme toiduga (nt õunapüree või muu sarnane toiduaine) ja kohe manustada (15 minuti jooksul). Kotikese võib avada alles siis, kui ollakse valmis seda kasutama. Pärast toiduga segamist ei tohi Fosrenoli suukaudset pulbrit edasiseks kasutamiseks säilitada. Fosrenoli suukaudne pulber ei ole lahustuv ning seda ei tohi manustamiseks vedelikuga segada.

Täiskasvanud, kaasa arvatud eakad (> 65-aastased) Fosrenoli tuleb võtta söögi ajal või kohe pärast seda, jagades ööpäevase annuse toidukordade vahel. Patsiendid peaksid järgima soovitatud dieete, et piirata fosfaatide ja vedelike tarbimist. Fosrenol, suukaudse pulbrina, tuleb segada pehme toiduga, et vältida täiendavat vedeliku tarvitamist. Tuleb jälgida fosfaadi taset seerumis ja tiitrida Fosrenoli annust iga 2 kuni 3 nädala järel, kuni saavutatakse vastuvõetav fosfaadi tase seerumis, seejärel jälgida seda regulaarselt. Annuse tiitrimiseks võib kasutada närimistableti ravimvormi, sest neid on saadaval mitme tugevusega, mis võimaldab annust vähehaaval suurendada.

Fosfaadi taseme vähenemist seerumis on tõestatud alates annustest 750 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel uuritud maksimaalne annus on 3750 mg. Lantaani ravile reageerivad patsiendid saavutavad tavaliselt vastuvõetava fosfaaditaseme seerumis annusega 1500...3000 mg lantaani ööpäevas.

Lapsed Fosrenoli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksafunktsiooni kahjustus Maksakahjustuse mõju Fosrenoli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Ravimi toimemehhanismist tingituna ning kuna see ei metaboliseeru maksas, ei tule maksakahjustuse korral annuseid kohandada, kuid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Hüpofosfateemia.

Soolesulgus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fosrenoliga läbiviidud loomuuringutes on näidatud lantaani deponeerumist kudedes. Fosrenoliga ravitud patsientidelt, mõnel juhul kuni 4,5 aastat, saadud 105 luubiopsias täheldati aja jooksul lantaani tõusnud taset (vt lõik 5.1). On teatatud lantaani seedetrakti limaskesta ladestumise juhtudest, enamasti pärast pikaajalist kasutamist. Lantaani ladestumist gastroduodenaalsesse limaskesta on näidatud endoskoopiliselt erineva suuruse ja kujuga valgete lesioonidena. Samuti tuvastati lantaani ladestumisega seoses gastroduodenaalses limaskestas mitmeid patoloogilisi leide, nagu krooniline või aktiivne põletik, näärme atroofia, regeneratiivsed muutused, foveolaarne hüperplaasia, soole metaplaasia ja neoplaasia. Fosrenoli kasutamise kohta kliinilistes uuringutes kauem kui 2 aastat on praegu vähe andmeid. Siiski, uuringus osalejate ravis Fosrenoliga kuni 6 aasta jooksul ei ole riski/kasu suhe muutunud.

Seoses lantaani kasutamisega on esinenud seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja seedetrakti perforatsiooni juhte, millest mõned vajasid operatsiooni või hospitaliseerimist (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on eelsoodumus seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja perforatsiooni tekkimiseks; näiteks kui patsiendil on seedetrakti anatoomilised muutused (nt divertikuliit, peritoniit, anamneesis seedetrakti operatsioon, seedetrakti vähk ja seedetrakti haavandid), hüpomotiilsuse häired (nt kõhukinnisus, diabeetiline gastroparees) ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis neid toimeid teadaolevalt võimendavad, tuleb ravi lantaaniga kasutada ainult pärast hoolikat kaalumist. Olemasoleva soolesulgusega isikutele on ravi lantaaniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Arstid ja patsiendid peavad kõigi patsientide puhul olema ravi ajal lantaankarbonaadiga valvsad seedetraktiga seotud nähtude ja sümptomite suhtes – eelkõige, kui need avalduvad kõhukinnisusena ja kõhuvaluna / kõhu paisumisena, mis võivad viidata soolesulgusele, iileusele või subiileusele.

Patsientidel, kellel tekivad raske kõhukinnisus või muud rasked seedetraktiga seotud nähud ja sümptomid, soovitatakse ravi lantaankarbonaadiga lõpetada, olenemata soodustavatest seisunditest.

Ägeda peptilise haavandi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või soolesulgusega patsiente ei värvatud Fosrenoliga läbi viidud kliinilistesse uuringutesse.

Neerupuudulikkusega patsientidel võib tekkida hüpokaltseemia. Fosrenol ei sisalda kaltsiumit. Seetõttu tuleb sellel patsientide populatsioonil jälgida regulaarsete intervallidega kaltsiumi taset seerumis ning anda sobivaid toidulisandeid.

Maksaensüümid ei metaboliseeri lantaani, kuid tõenäoliselt eritatakse see sapiga. Haigusseisundid, mille puhul sapieritus on märkimisväärselt langenud, võivad järk-järgult aeglustada lantaani eliminatsiooni, mis võib põhjustada lantaani suuremaid plasmakontsentratsioone ning ladestumist kudedes (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Kuna imendunud lantaan elimineerub põhiliselt maksa kaudu, on soovitatav jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Kui patsiendil tekib hüpofosfateemia, tuleb Fosrenoli kasutamine lõpetada.

Lantaankarbonaati kasutaval patsiendil võib kõhupiirkond röntgenkiirgust mitte läbi lasta, sarnaselt kontrastaine kasutamisele.

Harvaesineva glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lantaankarbonaathüdraat võib suurendada mao pH-d. On soovitav jätta antatsiididega koostoimeid omavate ühendite (nt klorokviin, hüdroksüklorokviin ja ketokonasool) ja Fosrenoli manustamise vahele 2 tundi.

Tervetel patsientidel ei mõjutanud tsitraadi samaaegne manustamine lantaani imendumist ja farmakokineetikat.

Kliinilistes uuringutes ei mõjutanud Fosrenoli manustamine rasvlahustuva A-, D-, E- ja K-vitamiini tasemeid seerumis.

Vabatahtlikel läbiviidud uuringud on näidanud, et Fosrenoli manustamine koos digoksiini, varfariini või metoprolooliga ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi nende ravimite farmakokineetilistes profiilides.

Imiteeritud maomahlas ei moodustanud lantaankarbonaathüdraat lahustumatuid komplekse varfariini, digoksiini, furosemiidi, fenütoiini, metoprolooli ega enalapriiliga, mis näitab vähest võimet nende ravimite imendumist mõjutada. Koostoimed selliste ravimitega, nagu tetratsükliin ja doksütsükliin, on siiski teoreetiliselt võimalikud ning kui neid ravimeid tuleb koos manustada, soovitatakse jätta nende ja Fosrenoli manustamise vahele 2 tundi.

Üheannuselises uuringus tervete vabatahtlikega vähenes suukaudse tsiprofloksatsiini biosaadavus ligikaudu 50 % selle kasutamisel koos Fosrenoliga. Soovitatav on võtta floksatsiini suukaudseid ravimvorme vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast Fosrenoli manustamist.

Fosfaate siduvad ained (sealhulgas Fosrenol) on vähendanud levotüroksiini imendumist. Seega ei tohi kilpnäärme hormoonasendusravi võtta 2 tunni jooksul enne ega pärast Fosrenoli manustamist ning mõlemat ravimit kasutavatel patsientidel on soovitatav jälgida hoolikamalt TSH-tasemeid.

Lantaankarbonaathüdraat ei ole tsütokroom P450 substraat ega inhibeeri in vitro oluliselt peamiste inimese tsütokroom P450 isoensüümide CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 toimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Fosrenoli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Üks uuring rottidega näitas suurtes annustes kasutamisel reproduktiivset fetotoksilisust (silmade avanemise ja seksuaalse küpsemise hilinemine) ja järglaste kehakaalu vähenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Fosrenoli ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas lantaan eritub inimese rinnapiima. Lantaani eritumist loomade piima ei ole uuritud. Otsuse tegemisel tuleb hoolikalt kaaluda, kas jätkata imetamist või see katkestada või jätkata/katkestada ravi Fosrenoliga, võttes arvesse imetamisest tulenevat võimalikku kasu lapsele ning Fosrenoli ravist tulenevat võimalikku kasu imetavale emale.

Fertiilsus Lantaankarbonaadi mõju kohta fertiilsusele inimestel andmed puuduvad. Rottide toksikoloogilises uuringus lantaankarbonaat viljakust ei kahjustanud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fosrenol võib tekitada pearinglust ning peapööritust, mis võib häirida võimet juhtida autot ning käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Lantaankarbonaadi kasutamise ohutust patsientidel uuriti mitmes kliinilises uuringus. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, välja avatud peavalu ja allergilised nahareaktsioonid, on seotud seedetraktiga; nende minimeerimiseks võetakse Fosrenoli koos toiduga ning annustamise jätkumisel need üldjuhul leevenduvad (vt lõik 4.2).

Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedust hinnati järgmise liigituse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gastroenteriit, larüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt eosinofiilia Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt hüperparatüreoidism Ainevahetus- ja toitumishäired Sage hüpokaltseemia Aeg-ajalt hüperkaltseemia, hüperglükeemia, hüperfosfateemia, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Aeg-ajalt pearinglus, maitsetundlikkuse muutused Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt vertiigo Seedetrakti häired* Väga sage kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage kõhukinnisus, düspepsia, kõhupuhitus Aeg-ajalt iileus, subiileus, seedetrakti obstruktsioon, ärritunud soole Harv soole perforatsioon Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt alopeetsia, suurenenud higistamine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt artralgia, müalgia, osteoporoos Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt asteenia, valu rindkeres, väsimus, halb enesetunne, Uuringud Aeg-ajalt vere alumiiniumitaseme tõus, GGT taseme tõus, maksa Teadmata esineb toote jääke1 1 Vt hoiatus lantaani seedekulgla limaskesta ladestumise kohta lõigus 4.4. * Kliinilises uuringus tervete uuringus osalejatega oli seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus suurem pärast Fosrenoli suukaudse pulbri ravimvormi kasutamist (13 uuringus osalejat, 18,3%) võrreldes närimistablettidega (4 uuringus osalejat, 6,6%). Turuletulekujärgne kogemus Fosrenoli turuletulekujärgse kasutamise ajal on teatatud allergiliste nahareaktsioonide juhtumitest (sealhulgas nahalööbed, nõgestõbi ja kihelus), mis olid tihedas ajalises seoses lantaankarbonaadi raviga. Kliinilistes uuringutes esines allergilisi nahareaktsioone nii Fosrenoli kui ka platseebo/aktiivse võrdlusravimi rühmas esinemissagedusega väga sage (≥ 1/10).

Kuigi üksikjuhtudel on esinenud rida täiendavaid kõrvaltoimeid, ei peeta ühtegi neist selles patsientide populatsioonis ootamatuks.

Täheldatud on mööduvaid QT muutusi, kuid need ei olnud seotud kardiaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisega.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel ei ole täielikult kindlaks tehtud. Eelkõige esineb laste ravi ajal teadmatus luudesse kogunemise ja kasvupeetuse riski osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Suurim lantaani ööpäevane annus, mis manustati tervetele vabatahtlikele I faasi uuringutes, oli 4718 mg 3 päeva jooksul. Täheldatud kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad ning hõlmasid iiveldust ja peavalu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks, ATC-kood: V03AE03.

Fosrenol sisaldab lantaankarbonaathüdraati. Lantaankarbonaathüdraadi aktiivsus fosfaadi sidujana sõltub mao happelises keskkonnas karbonaatsoolast vabanevate lantaanioonide kõrgest afiinsusest toidus sisalduva fosfaadi suhtes. Moodustub lahustumatu lantaanfosfaat, mis vähendab fosfaadi imendumist seedetraktist.

Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati Fosrenoli 3 korda ööpäevas 3 päeva jooksul suukaudse pulbrina või närimistablettidena, osutus fosfaadi uriiniga eritumise põhjal Fosrenoli suukaudne pulber Fosrenoli närimistablettidega farmakodünaamiliselt samaväärseks.

Teave uuringutest närimistablettide kasutamisega Kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus uuriti kokku 1130 kroonilise neerupuudulikkusega patsienti, kes olid säilitusdialüüsil või pideval ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil. Kolm uuringut olid platseeboga kontrollitavad (1 fikseeritud annusega ja 2 tiitritud annusega ülesehitusega) ning üks hõlmas võrdlusravimina kaltsiumkarbonaati. Nende uuringute ajal said 1016 patsienti lantaankarbonaati, 267 kaltsiumkarbonaati ja 176 platseebot.

Kahte platseebokontrollitud randomiseeritud uuringusse hõlmati patsiendid, kes said dialüüsi pärast eelnevate fosfaate siduvate ainete väljaloputusperioodi. Pärast lantaankarbonaadi tiitrimist nii, et esimeses uuringus saavutati seerumi fosfaatide tase 1,3...1,8 mmol/l (annused kuni 2250 mg ööpäevas) ning teises uuringus ≤ 1,8 mmol/l (annused kuni 3000 mg ööpäevas), randomiseeriti patsiendid säilitusraviks lantaankarbonaadi või platseeborühma. Pärast 4-nädalast randomiseeritud platseebokontrollitud faasi tõusis platseebogrupis mõlemas uuringus seerumi fosfaadi kontsentratsioon vahemikku 0,5 kuni 0,6 mmol/l võrreldes patsientidega, kes said edasi ravi lantaankarbonaadiga. 61% lantaankarbonaati saavatest patsientidest säilitasid ravivastuse võrreldes 23%-ga platseebopatsientidest.

Aktiivne võrdlusuuring näitas, et seerumi fosfaatide tasemed vähenesid 5-nädalase tiitrimisperioodi lõpuks sihttasemele 1,8 mmol/l 51%-l lantaani grupi patsientidest võrreldes 57%-ga kaltsiumkarbonaadi grupi patsientidest. 25. nädalaks oli vähenenud seerumi fosfaatide tasemega randomiseeritud patsientide protsent mõlemas ravigrupis sarnane: 29% lantaani- ning 30% kaltsiumkarbonaadi grupis (kasutati lähenemist puudumine = negatiivne). Mõlemas ravigrupis vähenes seerumi fosfaadi keskmine tase sarnaselt.

Edasised pikaajalised jätku-uuringud on näidanud, et mõnel patsiendil säilib fosfaatide taseme vähenemine lantaankarbonaadi pikaajalise, vähemalt 2-aastase manustamise järgselt.

Hüperkaltseemiast teatas võrdlevates uuringutes 0,4% Fosrenoliga ravitud patsientidest, võrreldes 20,2% kaltsiumil põhinevate sidujatega ravitutest. Seerumi PTH kontsentratsioonid võivad kõikuda sõltuvalt kaltsiumi-, fosfaadi- ja D-vitamiini tasemetest patsiendi seerumis. Ei ole näidatud, et Fosrenolil oleks otseseid toimeid seerumi PTH kontsentratsioonile.

Pikaajalistes luude uuringutes täheldati keskmiste andmete põhjal kontrollpopulatsioonis suunda luu lantaanikontsentratsioonide suurenemisele aja jooksul, kusjuures mediaan suurenes 24 kuu jooksul 3-kordselt võrreldes algtasemega 53 mikrogrammi/kg. Lantaankarbonaadiga ravitud patsientidel suurenes luu lantaanikontsentratsioon lantaankarbonaadi ravi esimese 12 kuu jooksul mediaanini 1328 mikrogrammi/kg (vahemik 122...5513 mikrogrammi/kg). Kontsentratsioonide mediaan ja vahemikud 18. ja 24. kuul olid sarnased 12 kuu omadega. Mediaan 54. kuul oli 4246 mikrogrammi/kg (vahemik 1673...9792 mikrogrammi/kg). Paaris luubiopsiad (algtasemel ja ühe või kahe aasta pärast) ühes uuringus patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või kaltsiumkarbonaadi rühma, ja teises uuringus patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või alternatiivravi rühma, ei näidanud rühmade vahel mingeid erinevusi mineraliseerumisdefektide tekkes.

Lapsed Viidi läbi avatud uuring, et uurida Fosrenoli efektiivsust ja ohutust dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega hüperfosfateemilistel lastel. Selles uuringus ei saavutatud algselt kavandatud valimi suurust, mis oli vajalik statistiliseks mitte-halvemuse võrdlemiseks kaltsiumkarbonaadiga, seega tehti lõplike andmete kohta ainult kirjeldav analüüs. FAS-populatsiooni 52 patsienti, kes said lantaankarbonaati rühmades 2b ja 3. Rühma 2b kaasati kokku 51 patsienti ja 10 katkestas; rühma 3 kaasati kokku 42 patsienti ja 7 katkestas; koguekspositsioon oli 26,4 patsientaastat ja vaatlusaeg oli 36,8 patsientaastat.

Pärast 8-nädalast ravi Fosrenoliga vastas 35% esmasesse analüüsi rühma kuuluvatest isikutest Neeruhaiguste Tulemuste Kvaliteedialgatuse (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI)

määratud seerumi fosfori sihttasemele (st < 1,94 mmol/l vanuses < 12 aastat; < 1,78 mmol/l vanuses 12 kuni 18 aastat).

Selles uuringus ei tuvastatud lantaankarbonaadiga uusi olulisi ohutusprobleeme kroonilise neeruhaigusega lastel, kes said dialüüsi ja kellele manustati keskmine ööpäevane annus 1705 mg (mediaan 1500 mg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kuna lantaani ja toidus sisalduva fosfori seondumine toimub mao ja peensoole ülaosa valendikus, ei sõltu Fosrenoli terapeutiline efektiivsus lantaani tasemetest plasmas.

Lantaani leidub ümbritsevas keskkonnas. Tausttasemete mõõtmised lantaankarbonaathüdraadiga mitteravitud kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes andsid kontsentratsiooniks plasmas < 0,05 kuni 0,90 nanogrammi/ml ja luubiopsia proovides < 0,006 kuni 1,0 mikrogrammi/g.

Imendumine Fosrenoli manustamisel 3 korda ööpäevas 3 päeva jooksul suukaudse pulbri või närimistablettidena oli tervetel uuringus osalejatel lantaani süsteemne ekspositsioon (AUC ja C -i põhjal) Fosrenoli suukaudse pulbri manustamise järel ligikaudu 30% suurem ja muutlikum võrreldes Fosrenoli närimistablettidega. Võrreldes närimistablettidega saadud andmetega (vt allpool) on suukaudse pulbriga manustamisel tekkiv süsteemne ekspositsioon siiski kooskõlas absoluutse biosaadavusega < 0,002%. Dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega hüperfosfateemilistel lastel ja noorukitel, kellele manustati suukaudset pulbrit hommikuti hommikusöögi järgselt, imendus lantaan aeglaselt, kus t ilmnes tavaliselt 3…8 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, kuid ühekordse annuse korral võis ilmneda alles 12…24 tunni jooksul. Lantaani farmakokineetilises profiilis ilmnes laste puhul suur varieeruvus variatsioonikordajas, kus lantaani C ja AUC olid suuremad kui 100%. Kõigi uuringus osalejate puhul ei olnud võimalik hinnata lantaani t väärtust, kuid keskmine t oli ligikaudu 19 tundi (vahemik 5 kuni 35 tundi). Teave uuringutest närimistablettide kasutamisega Lantaankarbonaathüdraat lahustub vees vähe (< 0,01 mg/ml pH 7,5 juures) ja imendub pärast suukaudset manustamist minimaalselt. Hinnanguline absoluutne suukaudne biosaadavus inimestel on < 0,002%. Pärast ühekordsete suukaudsete lantaaniannuste 250...1000 mg manustamist suurenes tervetel uuringus osalejatel AUC ja C plasmas annuse funktsioonina, kuid vähem kui proportsionaalselt, mis on max kooskõlas lahustumisega piiratud imendumisega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas oli tervetel uuringus osalejatel 36 tundi. Neerudialüüsi saavatel patsientidel, kellele manustati 10 päeva 1000 mg lantaani 3 korda ööpäevas, oli keskmine (± standardhälve) maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,06 (± 1,04) nanogrammi/ml ja keskmine AUC oli 31,1 (± 40,5) nanogrammi/ml tunnis. Regulaarne taseme jälgimine veres viimane 1707 neerudialüüsi saaval patsiendil, kes said lantaankarbonaathüdraati kuni 2 aastat, ei näidanud lantaani kontsentratsioonide suurenemist plasmas selle aja jooksul. Jaotumine Lantaan ei kuhju patsientide ega loomade plasmas pärast lantaankarbonaathüdraadi korduvat suukaudset manustamist. Väike osa suukaudselt manustatud lantaanist seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,7%) ja loomkatsetes täheldati laialdast jaotumist süsteemsetesse kudedesse, peamiselt luudesse, maksa ja seedetrakti, sealhulgas mesenteerilistesse lümfisõlmedesse. Pikaajalistes loomkatsetes suurenesid aja jooksul lantaani kontsentratsioonid mitmes koes, sealhulgas seedetraktis, luus ja maksas, tasemeteni, mis olid mitme suurusjärgu võrra üle plasmatasemete. Mõnedes kudedes, nt maksas, saabus lantaani tasakaalukontsentratsioon, kuid tasemed seedetraktis suurenesid koos ravi

kestusega. Pärast ravi lõpetamist muutused kudede lantaanitasemetes varieerusid. Pärast manustamise lõpetamist jäi suhteliselt suur hulk lantaani kudedesse kauemaks kui 6 kuud (luudesse jäänud protsendi mediaan ≤ 100% (rott) ja ≤ 87% (koer) ning maksas ≤ 6% (rott) ja ≤ 82% (koer)). Pikaajalistes loomkatsetes lantaankarbonaadi suurte annuste suukaudse manustamisega täheldatud lantaani kudedesse ladestumisega ei kaasnenud mingeid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3) (teavet lantaani kontsentratsioonide muutuste kohta luubiopsiates, mis võeti neerudialüüsi saavatelt patsientidelt pärast üheaastast ravi lantaani sisaldavate versus kaltsiumi sisaldavate fosfaadi sidujatega vt lõik 5.1.)

Ühekordset lantaankarbonaadi 500 mg annust saavatel lastel (< 12 aastased) olid keskmised lantaani C ja AUC väärtused ligikaudu poole väiksemad kui noorukitel (≥ 12 aastased), kes said max viimane 1000 mg lantaankarbonaati (vastavalt keskmine C 0,214 nanogrammi/ml versus 0,646 nanogrammi/ml ja keskmine AUC 2,57 nanogrammi x t/ml versus 8,31 nanogrammi x t/ml). Biotransformatsioon Lantaan ei metaboliseeru. Uuringuid maksakahjustusega kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ei ole tehtud. III faasi kliinilistesse uuringutesse kaasamise ajal ei olnud kaasuvate maksahäiretega patsientidel tõendeid plasma suuremast lantaanikontsentratsioonist ega maksafunktsioonide halvenemisest pärast kuni 2-aastast ravi Fosrenoliga. Eritumine Lantaan eritub peamiselt väljaheitega, vaid ligikaudu 0,000031% suukaudsest annusest eritub tervetel uuringus osalejatel uriiniga (neerukliirens ligikaudu 1 ml/min, mis moodustab < 2% kogu plasmakliirensist).

Pärast intravenoosset manustamist loomadele eritub lantaan peamiselt väljaheitega (74% annusest), nii sapi kaudu kui ka otsese transpordiga läbi sooleseina. Eritumine neerude kaudu oli minimaalne.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fertiilsuse ega genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lantaankarbonaathüdraat vähendas farmakoloogilise ohutuse uuringus rottidel maohappesust. Rottidel, kellele manustati suures annuses lantaankarbonaathüdraati alates 6. tiinuspäevast kuni 20. päevani pärast poegimist, ei esinenud toimeid emale, kuid järglastel esines vähenenud kehamass ja viivitusi mõnedes arengunäitajates (silmade ja tupe avanemine). Küülikutel, kellele manustati tiinuse ajal suures päevaannuses lantaankarbonaathüdraati, täheldati emasloomal toksilisust koos vähenenud toidutarbimisega ja kehamassi suurenemisega, suurenenud loodete implantatsioonieelseid ja -järgseid hukkumisi ning järglaste vähenenud kehamassi.

Lantaankarbonaathüdraat ei olnud hiirtel ega rottidel kartsinogeenne. Hiirtel täheldati suure annusega rühmas (1500 mg/kg ööpäevas) näärmeliste maoadenoomide suurenemist. Kasvajate tekkimine hiirel arvatakse olevat seotud mao ägenenud spontaansete patoloogiliste muutustega ning seda peetakse kliiniliselt vähetähtsaks.

Loomkatsed on näidanud lantaani ladestumist kudedesse, peamiselt seedetrakti, mesenteersetesse lümfisõlmedesse, maksa ja luudesse (vt lõik 5.2). Siiski ei näita tervetel loomadel elu jooksul läbi viidud uuringud, et Fosrenoli kasutamine põhjustaks kahjulikke toimeid inimesele. Spetsiaalseid immunotoksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dekstraadid (hüdraaditud) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2,1 g suukaudset pulbrit kotikeses, mis on valmistatud polüetüleentereftalaat/alumiinium/polüetüleen laminaadist.

Pakendi suurus: 90 kotikest (välispakendis on 9 karpi, igas karbis on 10 kotikest).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 - 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

786812

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.05.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fosrenol, 1000 mg suukaudne pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kotike sisaldab 1000 mg lantaani (lantaankarbonaathüdraadina).

INN: Lantanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Iga kotike sisaldab ka 855,6 mg dekstraate, mis sisaldavad glükoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne pulber.

Valge või valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsil või ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (CAPD-ravi) olevatel täiskasvanud patsientidel fosfaati siduva ainena hüperfosfateemia vähendamiseks. Lantaan on näidustatud ka kroonilise neeruhaiguse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei saa dialüüsi, kelle seerumi fosfaaditase on ≥ 1,78 mmol/l ning kellel ei piisa seerumi fosfaaditasemete normaliseerimiseks ainult vähese fosfaadisisaldusega dieedist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Fosrenol on suukaudseks manustamiseks.

Fosrenoli suukaudne pulber tuleb segada vähese koguse pehme toiduga (nt õunapüree või muu sarnane toiduaine) ja kohe manustada (15 minuti jooksul). Kotikese võib avada alles siis, kui ollakse valmis seda kasutama. Pärast toiduga segamist ei tohi Fosrenoli suukaudset pulbrit edasiseks kasutamiseks säilitada. Fosrenoli suukaudne pulber ei ole lahustuv ning seda ei tohi manustamiseks vedelikuga segada.

Täiskasvanud, kaasa arvatud eakad (> 65-aastased) Fosrenoli tuleb võtta söögi ajal või kohe pärast seda, jagades ööpäevase annuse toidukordade vahel. Patsiendid peaksid järgima soovitatud dieete, et piirata fosfaatide ja vedelike tarbimist. Fosrenol, suukaudse pulbrina, tuleb segada pehme toiduga, et vältida täiendavat vedeliku tarvitamist. Tuleb jälgida fosfaadi taset seerumis ja tiitrida Fosrenoli annust iga 2 kuni 3 nädala järel, kuni saavutatakse vastuvõetav fosfaadi tase seerumis, seejärel jälgida seda regulaarselt. Annuse tiitrimiseks võib kasutada närimistableti ravimvormi, sest neid on saadaval mitme tugevusega, mis võimaldab annust vähehaaval suurendada.

Fosfaadi taseme vähenemist seerumis on tõestatud alates annustest 750 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel uuritud maksimaalne annus on 3750 mg. Lantaani ravile reageerivad patsiendid saavutavad tavaliselt vastuvõetava fosfaaditaseme seerumis annusega 1500...3000 mg lantaani ööpäevas.

Lapsed Fosrenoli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksafunktsiooni kahjustus Maksakahjustuse mõju Fosrenoli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Ravimi toimemehhanismist tingituna ning kuna see ei metaboliseeru maksas, ei tule maksakahjustuse korral annuseid kohandada, kuid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Hüpofosfateemia.

Soolesulgus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fosrenoliga läbiviidud loomuuringutes on näidatud lantaani deponeerumist kudedes. Fosrenoliga ravitud patsientidelt, mõnel juhul kuni 4,5 aastat, saadud 105 luubiopsias täheldati aja jooksul lantaani tõusnud taset (vt lõik 5.1). On teatatud lantaani seedetrakti limaskesta ladestumise juhtudest, enamasti pärast pikaajalist kasutamist. Lantaani ladestumist gastroduodenaalsesse limaskesta on näidatud endoskoopiliselt erineva suuruse ja kujuga valgete lesioonidena. Samuti tuvastati lantaani ladestumisega seoses gastroduodenaalses limaskestas mitmeid patoloogilisi leide, nagu krooniline või aktiivne põletik, näärme atroofia, regeneratiivsed muutused, foveolaarne hüperplaasia, soole metaplaasia ja neoplaasia. Fosrenoli kasutamise kohta kliinilistes uuringutes kauem kui 2 aastat on praegu vähe andmeid. Siiski, uuringus osalejate ravis Fosrenoliga kuni 6 aasta jooksul ei ole riski/kasu suhe muutunud.

Seoses lantaani kasutamisega on esinenud seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja seedetrakti perforatsiooni juhte, millest mõned vajasid operatsiooni või hospitaliseerimist (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on eelsoodumus seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja perforatsiooni tekkimiseks; näiteks kui patsiendil on seedetrakti anatoomilised muutused (nt divertikuliit, peritoniit, anamneesis seedetrakti operatsioon, seedetrakti vähk ja seedetrakti haavandid), hüpomotiilsuse häired (nt kõhukinnisus, diabeetiline gastroparees) ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis neid toimeid teadaolevalt võimendavad, tuleb ravi lantaaniga kasutada ainult pärast hoolikat kaalumist. Olemasoleva soolesulgusega isikutele on ravi lantaaniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Arstid ja patsiendid peavad kõigi patsientide puhul olema ravi ajal lantaankarbonaadiga valvsad seedetraktiga seotud nähtude ja sümptomite suhtes – eelkõige, kui need avalduvad kõhukinnisusena ja kõhuvaluna / kõhu paisumisena, mis võivad viidata soolesulgusele, iileusele või subiileusele.

Patsientidel, kellel tekivad raske kõhukinnisus või muud rasked seedetraktiga seotud nähud ja sümptomid, soovitatakse ravi lantaankarbonaadiga lõpetada, olenemata soodustavatest seisunditest.

Ägeda peptilise haavandi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või soolesulgusega patsiente ei värvatud Fosrenoliga läbi viidud kliinilistesse uuringutesse.

Neerupuudulikkusega patsientidel võib tekkida hüpokaltseemia. Fosrenol ei sisalda kaltsiumit. Seetõttu tuleb sellel patsientide populatsioonil jälgida regulaarsete intervallidega kaltsiumi taset seerumis ning anda sobivaid toidulisandeid.

Maksaensüümid ei metaboliseeri lantaani, kuid tõenäoliselt eritatakse see sapiga. Haigusseisundid, mille puhul sapieritus on märkimisväärselt langenud, võivad järk-järgult aeglustada lantaani eliminatsiooni, mis võib põhjustada lantaani suuremaid plasmakontsentratsioone ning ladestumist kudedes (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Kuna imendunud lantaan elimineerub põhiliselt maksa kaudu, on soovitatav jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Kui patsiendil tekib hüpofosfateemia, tuleb Fosrenoli kasutamine lõpetada.

Lantaankarbonaati kasutaval patsiendil võib kõhupiirkond röntgenkiirgust mitte läbi lasta, sarnaselt kontrastaine kasutamisele.

Harvaesineva glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lantaankarbonaathüdraat võib suurendada mao pH-d. On soovitav jätta antatsiididega koostoimeid omavate ühendite (nt klorokviin, hüdroksüklorokviin ja ketokonasool) ja Fosrenoli manustamise vahele 2 tundi.

Tervetel patsientidel ei mõjutanud tsitraadi samaaegne manustamine lantaani imendumist ja farmakokineetikat.

Kliinilistes uuringutes ei mõjutanud Fosrenoli manustamine rasvlahustuva A-, D-, E- ja K-vitamiini tasemeid seerumis.

Vabatahtlikel läbiviidud uuringud on näidanud, et Fosrenoli manustamine koos digoksiini, varfariini või metoprolooliga ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi nende ravimite farmakokineetilistes profiilides.

Imiteeritud maomahlas ei moodustanud lantaankarbonaathüdraat lahustumatuid komplekse varfariini, digoksiini, furosemiidi, fenütoiini, metoprolooli ega enalapriiliga, mis näitab vähest võimet nende ravimite imendumist mõjutada. Koostoimed selliste ravimitega, nagu tetratsükliin ja doksütsükliin, on siiski teoreetiliselt võimalikud ning kui neid ravimeid tuleb koos manustada, soovitatakse jätta nende ja Fosrenoli manustamise vahele 2 tundi.

Üheannuselises uuringus tervete vabatahtlikega vähenes suukaudse tsiprofloksatsiini biosaadavus ligikaudu 50% selle kasutamisel koos Fosrenoliga. Soovitatav on võtta floksatsiini suukaudseid ravimvorme vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast Fosrenoli manustamist.

Fosfaate siduvad ained (sealhulgas Fosrenol) on vähendanud levotüroksiini imendumist. Seega ei tohi kilpnäärme hormoonasendusravi võtta 2 tunni jooksul enne ega pärast Fosrenoli manustamist ning mõlemat ravimit kasutavatel patsientidel on soovitatav jälgida hoolikamalt TSH-tasemeid.

Lantaankarbonaathüdraat ei ole tsütokroom P450 substraat ega inhibeeri in vitro oluliselt peamiste inimese tsütokroom P450 isoensüümide CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 toimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Fosrenoli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Üks uuring rottidega näitas suurtes annustes kasutamisel reproduktiivset fetotoksilisust (silmade avanemise ja seksuaalse küpsemise hilinemine) ja järglaste kehakaalu vähenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Fosrenoli ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas lantaan eritub inimese rinnapiima. Lantaani eritumist loomade piima ei ole uuritud. Otsuse tegemisel tuleb hoolikalt kaaluda, kas jätkata imetamist või see katkestada või jätkata/katkestada ravi Fosrenoliga, võttes arvesse imetamisest tulenevat võimalikku kasu lapsele ning Fosrenoli ravist tulenevat võimalikku kasu imetavale emale.

Fertiilsus Lantaankarbonaadi mõju kohta fertiilsusele inimestel andmed puuduvad. Rottide toksikoloogilises uuringus lantaankarbonaat viljakust ei kahjustanud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fosrenol võib tekitada pearinglust ning peapööritust, mis võib häirida võimet juhtida autot ning käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Lantaankarbonaadi kasutamise ohutust patsientidel uuriti mitmes kliinilises uuringus. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, välja avatud peavalu ja allergilised nahareaktsioonid, on seotud seedetraktiga; nende minimeerimiseks võetakse Fosrenoli koos toiduga ning annustamise jätkumisel need üldjuhul leevenduvad (vt lõik 4.2).

Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedust hinnati järgmise liigituse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gastroenteriit, larüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt eosinofiilia Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt hüperparatüreoidism Ainevahetus- ja toitumishäired Sage hüpokaltseemia Aeg-ajalt hüperkaltseemia, hüperglükeemia, hüperfosfateemia, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Aeg-ajalt pearinglus, maitsetundlikkuse muutused Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt vertiigo Seedetrakti häired* Väga sage kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage kõhukinnisus, düspepsia, kõhupuhitus Aeg-ajalt iileus, subiileus, seedetrakti obstruktsioon, ärritunud soole Harv soole perforatsioon Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt alopeetsia, suurenenud higistamine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt artralgia, müalgia, osteoporoos Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt asteenia, valu rindkeres, väsimus, halb enesetunne, Uuringud Aeg-ajalt vere alumiiniumitaseme tõus, GGT taseme tõus, maksa Teadmata esineb toote jääke1 1 Vt hoiatus lantaani seedekulgla limaskesta ladestumise kohta lõigus 4.4. * Kliinilises uuringus tervete uuringus osalejatega oli seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus suurem pärast Fosrenoli suukaudse pulbri ravimvormi kasutamist (13 uuringus osalejat, 18,3%) võrreldes närimistablettidega (4 uuringus osalejat, 6,6%). Turuletulekujärgne kogemus Fosrenoli turuletulekujärgse kasutamise ajal on teatatud allergiliste nahareaktsioonide juhtumitest (sealhulgas nahalööbed, nõgestõbi ja kihelus), mis olid tihedas ajalises seoses lantaankarbonaadi raviga. Kliinilistes uuringutes esines allergilisi nahareaktsioone nii Fosrenoli kui ka platseebo/aktiivse võrdlusravimi rühmas esinemissagedusega väga sage (≥ 1/10).

Kuigi üksikjuhtudel on esinenud rida täiendavaid kõrvaltoimeid, ei peeta ühtegi neist selles patsientide populatsioonis ootamatuks.

Täheldatud on mööduvaid QT muutusi, kuid need ei olnud seotud kardiaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisega.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste on lastel ei ole täielikult kindlaks tehtud. Eelkõige esineb laste ravi ajal teadmatus luudesse kogunemise ja kasvupeetuse riski osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Suurim lantaani ööpäevane annus, mis manustati tervetele vabatahtlikele I faasi uuringutes, oli 4718 mg 3 päeva jooksul. Täheldatud kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad ning hõlmasid iiveldust ja peavalu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks, ATC-kood: V03AE03.

Fosrenol sisaldab lantaankarbonaathüdraati. Lantaankarbonaathüdraadi aktiivsus fosfaadi sidujana sõltub mao happelises keskkonnas karbonaatsoolast vabanevate lantaanioonide kõrgest afiinsusest toidus sisalduva fosfaadi suhtes. Moodustub lahustumatu lantaanfosfaat, mis vähendab fosfaadi imendumist seedetraktist.

Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati Fosrenoli 3 korda ööpäevas 3 päeva jooksul suukaudse pulbrina või närimistablettidena, osutus fosfaadi uriiniga eritumise põhjal Fosrenoli suukaudne pulber Fosrenoli närimistablettidega farmakodünaamiliselt samaväärseks.

Teave uuringutest närimistablettide kasutamisega Kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus uuriti kokku 1130 kroonilise neerupuudulikkusega patsienti, kes olid säilitusdialüüsil või pideval ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil. Kolm uuringut olid platseeboga kontrollitavad (1 fikseeritud annusega ja 2 tiitritud annusega ülesehitusega) ning üks hõlmas võrdlusravimina kaltsiumkarbonaati. Nende uuringute ajal said 1016 patsienti lantaankarbonaati, 267 kaltsiumkarbonaati ja 176 platseebot.

Kahte platseebokontrollitud randomiseeritud uuringusse hõlmati patsiendid, kes said dialüüsi pärast eelnevate fosfaate siduvate ainete väljaloputusperioodi. Pärast lantaankarbonaadi tiitrimist nii, et esimeses uuringus saavutati seerumi fosfaatide tase 1,3...1,8 mmol/l (annused kuni 2250 mg ööpäevas) ning teises uuringus ≤ 1,8 mmol/l (annused kuni 3000 mg ööpäevas), randomiseeriti patsiendid säilitusraviks lantaankarbonaadi või platseeborühma. Pärast 4-nädalast randomiseeritud platseebokontrollitud faasi tõusis platseebogrupis mõlemas uuringus seerumi fosfaadi kontsentratsioon vahemikku 0,5 kuni 0,6 mmol/l võrreldes patsientidega, kes said edasi ravi lantaankarbonaadiga. 61% lantaankarbonaati saavatest patsientidest säilitasid ravivastuse võrreldes 23%-ga platseebopatsientidest.

Aktiivne võrdlusuuring näitas, et seerumi fosfaatide tasemed vähenesid 5-nädalase tiitrimisperioodi lõpuks sihttasemele 1,8 mmol/l 51%-l lantaani grupi patsientidest võrreldes 57%-ga kaltsiumkarbonaadi grupi patsientidest. 25. nädalaks oli vähenenud seerumi fosfaatide tasemega randomiseeritud patsientide protsent mõlemas ravigrupis sarnane: 29% lantaani- ning 30% kaltsiumkarbonaadi grupis (kasutati lähenemist puudumine = negatiivne). Mõlemas ravigrupis vähenes seerumi fosfaadi keskmine tase sarnaselt.

Edasised pikaajalised jätku-uuringud on näidanud, et mõnel patsiendil säilib fosfaatide taseme vähenemine lantaankarbonaadi pikaajalise, vähemalt 2-aastase manustamise järgselt.

Hüperkaltseemiast teatas võrdlevates uuringutes 0,4% Fosrenoliga ravitud patsientidest, võrreldes 20,2% kaltsiumil põhinevate sidujatega ravitutest. Seerumi PTH kontsentratsioonid võivad kõikuda sõltuvalt kaltsiumi-, fosfaadi- ja D-vitamiini tasemetest patsiendi seerumis. Ei ole näidatud, et Fosrenolil oleks otseseid toimeid seerumi PTH kontsentratsioonile.

Pikaajalistes luude uuringutes täheldati keskmiste andmete põhjal kontrollpopulatsioonis suunda luu lantaanikontsentratsioonide suurenemisele aja jooksul, kusjuures mediaan suurenes 24 kuu jooksul 3-kordselt võrreldes algtasemega 53 mikrogrammi/kg. Lantaankarbonaadiga ravitud patsientidel suurenes luu lantaanikontsentratsioon lantaankarbonaadi ravi esimese 12 kuu jooksul mediaanini 1328 mikrogrammi/kg (vahemik 122...5513 mikrogrammi/kg). Kontsentratsioonide mediaan ja vahemikud 18. ja 24. kuul olid sarnased 12 kuu omadega. Mediaan 54. kuul oli 4246 mikrogrammi/kg (vahemik 1673...9792 mikrogrammi/kg). Paaris luubiopsiad (algtasemel ja ühe või kahe aasta pärast) ühes uuringus patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või kaltsiumkarbonaadi rühma, ja teises uuringus patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või alternatiivravi rühma, ei näidanud rühmade vahel mingeid erinevusi mineraliseerumisdefektide tekkes.

Lapsed Viidi läbi avatud uuring, et uurida Fosrenoli efektiivsust ja ohutust dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega hüperfosfateemilistel lastel. Selles uuringus ei saavutatud algselt kavandatud valimi suurust, mis oli vajalik statistiliseks mitte-halvemuse võrdlemiseks kaltsiumkarbonaadiga, seega tehti lõplike andmete kohta ainult kirjeldav analüüs. FAS-populatsiooni 52 patsienti, kes said lantaankarbonaati rühmades 2b ja 3. Rühma 2b kaasati kokku 51 patsienti ja 10 katkestas; rühma 3 kaasati kokku 42 patsienti ja 7 katkestas; koguekspositsioon oli 26,4 patsientaastat ja vaatlusaeg oli 36,8 patsientaastat.

Pärast 8-nädalast ravi Fosrenoliga vastas 35% esmasesse analüüsi rühma kuuluvatest isikutest Neeruhaiguste Tulemuste Kvaliteedialgatuse (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI)

määratud seerumi fosfori sihttasemele (st < 1,94 mmol/l vanuses < 12 aastat; < 1,78 mmol/l vanuses 12 kuni 18 aastat).

Selles uuringus ei tuvastatud lantaankarbonaadiga uusi olulisi ohutusprobleeme kroonilise neeruhaigusega lastel, kes said dialüüsi ja kellele manustati keskmine ööpäevane annus 1705 mg (mediaan 1500 mg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kuna lantaani ja toidus sisalduva fosfori seondumine toimub mao ja peensoole ülaosa valendikus, ei sõltu Fosrenoli terapeutiline efektiivsus lantaani tasemetest plasmas.

Lantaani leidub ümbritsevas keskkonnas. Tausttasemete mõõtmised lantaankarbonaathüdraadiga mitteravitud kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes andsid kontsentratsiooniks plasmas < 0,05 kuni 0,90 nanogrammi/ml ja luubiopsia proovides < 0,006 kuni 1,0 mikrogrammi/g.

Imendumine Fosrenoli manustamisel 3 korda ööpäevas 3 päeva jooksul suukaudse pulbri või närimistablettidena oli tervetel uuringus osalejatel lantaani süsteemne ekspositsioon (AUC ja C -i põhjal) Fosrenoli suukaudse pulbri manustamise järel ligikaudu 30% suurem ja muutlikum võrreldes Fosrenoli närimistablettidega. Võrreldes närimistablettidega saadud andmetega (vt allpool) on suukaudse pulbriga manustamisel tekkiv süsteemne ekspositsioon siiski kooskõlas absoluutse biosaadavusega < 0,002%. Dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega hüperfosfateemilistel lastel ja noorukitel, kellele manustati suukaudset pulbrit hommikuti hommikusöögi järgselt, imendus lantaan aeglaselt, kus t ilmnes tavaliselt 3…8 tunni jooksul pärast ravimi võtmist, kuid ühekordse annuse korral võis ilmneda alles 12…24 tunni jooksul. Lantaani farmakokineetilises profiilis ilmnes laste puhul suur varieeruvus variatsioonikordajas, kus lantaani C ja AUC olid suuremad kui 100%. Kõigi uuringus osalejate puhul ei olnud võimalik hinnata lantaani t väärtust, kuid keskmine t oli ligikaudu 19 tundi (vahemik 5 kuni 35 tundi). Teave uuringutest närimistablettide kasutamisega Lantaankarbonaathüdraat lahustub vees vähe (< 0,01 mg/ml pH 7,5 juures) ja imendub pärast suukaudset manustamist minimaalselt. Hinnanguline absoluutne suukaudne biosaadavus inimestel on < 0,002%. Pärast ühekordsete suukaudsete lantaaniannuste 250...1000 mg manustamist suurenes tervetel uuringus osalejatel AUC ja C plasmas annuse funktsioonina, kuid vähem kui proportsionaalselt, mis on max kooskõlas lahustumisega piiratud imendumisega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas oli tervetel uuringus osalejatel 36 tundi. Neerudialüüsi saavatel patsientidel, kellele manustati 10 päeva 1000 mg lantaani 3 korda ööpäevas, oli keskmine (± standardhälve) maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,06 (± 1,04) nanogrammi/ml ja keskmine AUC oli 31,1 (± 40,5) nanogrammi/ml tunnis. Regulaarne taseme jälgimine veres viimane 1707 neerudialüüsi saaval patsiendil, kes said lantaankarbonaathüdraati kuni 2 aastat, ei näidanud lantaani kontsentratsioonide suurenemist plasmas selle aja jooksul. Jaotumine Lantaan ei kuhju patsientide ega loomade plasmas pärast lantaankarbonaathüdraadi korduvat suukaudset manustamist. Väike osa suukaudselt manustatud lantaanist seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,7%) ja loomkatsetes täheldati laialdast jaotumist süsteemsetesse kudedesse, peamiselt luudesse, maksa ja seedetrakti, sealhulgas mesenteerilistesse lümfisõlmedesse. Pikaajalistes loomkatsetes suurenesid aja jooksul lantaani kontsentratsioonid mitmes koes, sealhulgas seedetraktis, luus ja maksas, tasemeteni, mis olid mitme suurusjärgu võrra üle plasmatasemete. Mõnedes kudedes, nt maksas, saabus lantaani tasakaalukontsentratsioon, kuid tasemed seedetraktis suurenesid koos ravi

kestusega. Pärast ravi lõpetamist muutused kudede lantaanitasemetes varieerusid. Pärast manustamise lõpetamist jäi suhteliselt suur hulk lantaani kudedesse kauemaks kui 6 kuud (luudesse jäänud protsendi mediaan ≤ 100% (rott) ja ≤ 87% (koer) ning maksas ≤ 6% (rott) ja ≤ 82% (koer)). Pikaajalistes loomkatsetes lantaankarbonaadi suurte annuste suukaudse manustamisega täheldatud lantaani kudedesse ladestumisega ei kaasnenud mingeid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3) (teavet lantaani kontsentratsioonide muutuste kohta luubiopsiates, mis võeti neerudialüüsi saavatelt patsientidelt pärast üheaastast ravi lantaani sisaldavate versus kaltsiumi sisaldavate fosfaadi sidujatega vt lõik 5.1.).

Ühekordset lantaankarbonaadi 500 mg annust saavatel lastel (< 12 aastased) olid keskmised lantaani C ja AUC väärtused ligikaudu poole väiksemad kui noorukitel (≥ 12 aastased), kes said max viimane 1000 mg lantaankarbonaati (vastavalt keskmine C 0,214 nanogrammi/ml versus 0,646 nanogrammi/ml ja keskmine AUC 2,57 nanogrammi x t/ml versus 8,31 nanogrammi x t/ml). Biotransformatsioon Lantaan ei metaboliseeru. Uuringuid maksakahjustusega kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ei ole tehtud. III faasi kliinilistesse uuringutesse kaasamise ajal ei olnud kaasuvate maksahäiretega patsientidel tõendeid plasma suuremast lantaanikontsentratsioonist ega maksafunktsioonide halvenemisest pärast kuni 2-aastast ravi Fosrenoliga. Eritumine Lantaan eritub peamiselt väljaheitega, vaid ligikaudu 0,000031% suukaudsest annusest eritub tervetel uuringus osalejatel uriiniga (neerukliirens ligikaudu 1 ml/min, mis moodustab < 2% kogu plasmakliirensist).

Pärast intravenoosset manustamist loomadele eritub lantaan peamiselt väljaheitega (74% annusest), nii sapi kaudu kui ka otsese transpordiga läbi sooleseina. Eritumine neerude kaudu oli minimaalne.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fertiilsuse ega genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lantaankarbonaathüdraat vähendas farmakoloogilise ohutuse uuringus rottidel maohappesust. Rottidel, kellele manustati suures annuses lantaankarbonaathüdraati alates 6. tiinuspäevast kuni 20. päevani pärast poegimist, ei esinenud toimeid emale, kuid järglastel esines vähenenud kehamass ja viivitusi mõnedes arengunäitajates (silmade ja tupe avanemine). Küülikutel, kellele manustati tiinuse ajal suures päevaannuses lantaankarbonaathüdraati, täheldati emasloomal toksilisust koos vähenenud toidutarbimisega ja kehamassi suurenemisega, suurenenud loodete implantatsioonieelseid ja -järgseid hukkumisi ning järglaste vähenenud kehamassi.

Lantaankarbonaathüdraat ei olnud hiirtel ega rottidel kartsinogeenne. Hiirtel täheldati suure annusega rühmas (1500 mg/kg ööpäevas) näärmeliste maoadenoomide suurenemist. Kasvajate tekkimine hiirel arvatakse olevat seotud mao ägenenud spontaansete patoloogiliste muutustega ning seda peetakse kliiniliselt vähetähtsaks.

Loomkatsed on näidanud lantaani ladestumist kudedesse, peamiselt seedetrakti, mesenteersetesse lümfisõlmedesse, maksa ja luudesse (vt lõik 5.2). Siiski ei näita tervetel loomadel elu jooksul läbi viidud uuringud, et Fosrenoli kasutamine põhjustaks kahjulikke toimeid inimesele. Spetsiaalseid immunotoksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dekstraadid (hüdraaditud) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2,8 g suukaudset pulbrit kotikeses, mis on valmistatud polüetüleentereftalaat/alumiinium/polüetüleen laminaadist.

Pakendi suurus: 90 kotikest (välispakendiss on 9 karpi, igas 10 kotikesega).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 - 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

786912

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.05.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fosrenol, 500 mg närimistabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab lantaankarbonaathüdraati, mis vastab 500 mg lantaanile.

INN. Lantanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Närimistabletid sisaldavad ka keskmiselt 1066 mg dekstraate, mis sisaldavad glükoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Närimistablett.

Valge, ümmargune, 18 mm, kaldservaga lame tablett, mille ühele küljele on pressitud S405/500.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsil või ambulatoorsel peritoneaaldialüüsil (CAPD-ravi) olevatel täiskasvanud patsientidel fosfaati siduva ainena hüperfosfateemia vähendamiseks. Lantaan on näidustatud ka kroonilise neeruhaiguse raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei saa dialüüsi, kelle seerumi fosfaaditase on ≥ 1,78 mmol/l ning kellel ei piisa seerumi fosfaaditasemete normaliseerimiseks ainuüksi vähese fosfaadisisaldusega dieedist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Fosrenol on suukaudseks manustamiseks.

Tabletid tuleb täielikult katki närida ja mitte tervelt alla neelata. Närimise hõlbustamiseks võib tabletid purustada. Kui on saadaval Fosrenol suukaudne pulber, võib sellega asendada närimistabletid patsientidel, kellel on tablettide närimisega raskusi (vt lõik 4.4).

Täiskasvanud, kaasa arvatud eakad (> 65-aastased) Fosrenoli tuleb võtta söögi ajal või kohe pärast seda, jagades ööpäevase annuse toidukordade vahel. Patsiendid peaksid järgima soovitatud dieete, et kontrollida fosfaatide ja vedelike tarbimist. Fosrenol on närimistableti kujul, seega välditakse täiendavat vedeliku tarbimist. Tuleb jälgida fosfaadi taset seerumis ja tiitrida Fosrenoli annust iga 2 kuni 3 nädala järel, kuni saavutatakse vastuvõetav fosfaadi tase seerumis, seejärel jälgida seda regulaarselt.

Fosfaadi taseme kontrollimine seerumis on näidustatud alates annustest 750 mg ööpäevas. Kliinilistes uuringutes piiratud arvul patsientidel uuritud maksimaalne annus on 3750 mg. Lantaani ravile reageerivad patsiendid saavutavad tavaliselt vastuvõetava fosfaadi taseme seerumis annusega 1500...3000 mg lantaani ööpäevas.

Lapsed Fosrenoli ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju Fosrenoli farmakokineetikale ei ole hinnatud. Ravimi toimemehhanismist tingituna ning kuna see ei metaboliseeru maksas, ei tule maksakahjustuse korral annuseid kohandada, kuid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Hüpofosfateemia.

Soolelugus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fosrenoliga läbi viidud loomuuringutes on näidatud lantaani deponeerumist kudedes. Fosrenoliga ravitud patsientidelt, mõnel juhul kuni 4,5 aastat, saadud 105 luubiopsias täheldati aja jooksul lantaani tõusnud taset (vt lõik 5.1). On teatatud lantaani seedetrakti limaskesta ladestumise juhtudest, enamasti pärast pikaajalist kasutamist. Lantaani ladestumist gastroduodenaalsesse limaskesta on näidatud endoskoopiliselt erineva suuruse ja kujuga valgete lesioonidena. Samuti tuvastati lantaani ladestumisega seoses gastroduodenaalses limaskestas mitmeid patoloogilisi leide, nagu krooniline või aktiivne põletik, näärme atroofia, regeneratiivsed muutused, foveolaarne hüperplaasia, soole metaplaasia ja neoplaasia. Fosrenoli kasutamise kohta kliinilistes uuringutes kauem kui 2 aastat on praegu vähe andmeid. Siiski, uuringus osalejate ravis Fosrenoliga kuni 6 aasta jooksul ei ole riski/kasu suhe muutunud.

Seoses lantaani kasutamisega on esinenud seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja seedetrakti perforatsiooni juhte, millest mõned vajasid operatsiooni või hospitaliseerimist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on eelsoodumus seedetrakti obstruktsiooni, iileuse, subiileuse ja perforatsiooni tekkimiseks; näiteks kui patsiendil on seedetrakti anatoomilised muutused (nt divertikuliit, peritoniit, anamneesis seedetrakti operatsioon, seedetrakti vähk ja seedetrakti haavandid), hüpomotiilsuse häired (nt kõhukinnisus, diabeetiline gastroparees) ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis neid toimeid teadaolevalt võimendavad, tuleb ravi lantaaniga kasutada ainult pärast hoolikat kaalumist. Olemasoleva soolesulgusega isikutele on ravi lantaaniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Arstid ja patsiendid peavad kõigi patsientide puhul olema ravi ajal lantaankarbonaadiga valvsad seedetraktiga seotud nähtude ja sümptomite suhtes – eelkõige, kui need avalduvad kõhukinnisusena ja kõhuvaluna / kõhu paisumisena, mis võivad viidata soolesulgusele, iileusele või subiileusele.

Patsientidel, kellel tekivad raske kõhukinnisus või muud rasked seedetraktiga seotud nähud ja sümptomid, soovitatakse ravi lantaankarbonaadiga lõpetada, olenemata soodustavatest seisunditest.

Ägeda peptilise haavandi, haavandilise koliidi, Crohni tõve või sooleobstruktsiooniga patsiente ei värvatud Fosrenoliga läbi viidud kliinilistesse uuringutesse.

Fosrenoli tabletid tuleb täiesti puruks närida ja mitte tervelt alla neelata (vt lõik 4.2). Tulenevalt närimata või puudulikult näritud Fosrenoli tablettide neelamisest on esinenud tõsiseid seedetrakti tüsistusi.

Neerupuudulikkusega patsientidel võib tekkida hüpokaltseemia. Fosrenol ei sisalda kaltsiumit. Seetõttu tuleb sellel patsientide populatsioonil jälgida regulaarsete intervallidega kaltsiumi taset seerumis ning anda sobivaid toidulisandeid.

Maksaensüümid ei metaboliseeri lantaani, kuid tõenäoliselt eritatakse see sapiga. Haigusseisundid, mille puhul sapieritus on märkimisväärselt langenud, võivad järk-järgult aeglustada lantaani eliminatsiooni, mis võib põhjustada lantaani suuremaid plasmakontsentratsioone ning deponeerumist kudedes (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Kuna imendunud lantaan elimineerub põhiliselt maksa kaudu, on soovitatav jälgida maksafunktsiooni näitajaid.

Fosrenoli tarvitamine tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib hüpofosfateemia.

Alakeha läbivad röntgenkiired võivad lantaankarbonaati tarbiva patsiendi korral anda ebakvaliteetse röntgenpildi, sest ravim takistab objekti piisavat läbivalgustamist pildindusaine poolt.

Päriliku harvaesineva glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lantaankarbonaathüdraat võib suurendada mao pH-d. On soovitav, et antatsiididega koostoimeid omavate ühendite (nt klorokviin, hüdroksüklorokviin ja ketokonasool) ja Fosrenoli manustamise vahel oleks 2 tundi.

Tervetel patsientidel ei mõjutanud tsitraadi samaaegne manustamine lantaani imendumist ja farmakokineetikat.

Kliinilistes uuringutes ei mõjutanud Fosrenoli manustamine rasvlahustuva A-, D-, E- ja K-vitamiini tasemeid seerumis.

Vabatahtlikel läbi viidud uuringud on näidanud, et Fosrenoli manustamine koos digoksiini, varfariini või metoprolooliga ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi nende ravimite farmakokineetilistes profiilides.

Imiteeritud maomahlas ei moodustanud lantaankarbonaathüdraat lahustumatuid komplekse varfariini, digoksiini, furosemiidi, fenütoiini, metoprolooli ega enalapriiliga, mis näitab vähest võimet nende ravimite imendumist mõjutada. Siiski on teoreetiliselt võimalikud koostoimed selliste ravimitega, nagu tetratsükliin ja doksütsükliin ning kui neid ühendeid tuleb koos manustada, soovitatakse, et nende ja Fosrenoli manustamise vahel oleks 2 tundi.

Suukaudse tsiprofloksatsiini biosaadavus vähenes ligikaudu 50% selle kasutamisel koos Fosrenoliga üheannuselises uuringus tervete vabatahtlikega. Soovitatav on võtta floksatsiini suukaudseid ravimvorme vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast Fosrenoli manustamist.

Fosfaate siduvad ained (sealhulgas Fosrenol) on vähendanud levotüroksiini imendumist. Seega ei tohi kilpnäärme hormoonasendusravi võtta 2 tunni jooksul enne ega pärast Fosrenoli manustamist ning mõlemat ravimit kasutavatel patsientidel on soovitatav jälgida hoolikamalt TSH-tasemeid.

Lantaankarbonaathüdraat ei ole tsütokroom P450 substraat ja ei inhibeeri oluliselt peamiste inimese tsütokroom P450 isoensüümide CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 või CYP2C19 toimeid in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Fosrenoli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Üks uuring rottidel näitas suurtes annustes kasutamisel reproduktiivset fetotoksilisust (silmade avanemise ja seksuaalse küpsemise hilinemine) ja järglaste kehakaalu vähenemist (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Fosrenoli ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas lantaan eritub rinnapiima. Lantaani eritumist piima ei ole loomadel uuritud. Otsuse tegemisel tuleb hoolikalt kaaluda, kas jätkata/katkestada imetamine või jätkata/katkestada ravi Fosrenoliga, võttes seejuures arvesse imetamisest tulenevat võimalikku kasu lapsele ning Fosrenoli ravist tulenevat võimalikku kasu imetavale emale.

Fertiilsus Lantaankarbonaadi mõju kohta fertiilsusele inimestel andmed puuduvad. Rottide toksikoloogilises uuringus lantaankarbonaat viljakust ei kahjustanud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fosrenol võib tekitada pearinglust ning peapööritust, mis võib häirida võimet juhtida autot ning käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, kui välja arvata peavalu ja allergilised nahareaktsioonid, on seedetrakti reaktsioonid, mida saab vähendada Fosrenoli võtmisel koos toiduga ja üldiselt mööduvad need pideval manustamisel aja jooksul (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmise liigituse kohaselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt gastroenteriit, larüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt eosinofiilia Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt hüperparatüreoidism Ainevahetus- ja toitumishäired Sage hüpokaltseemia Aeg-ajalt hüperkaltseemia, hüperglükeemia, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Aeg-ajalt pearinglus, maitsetundlikkuse muutus Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt vertiigo Seedetrakti häired Väga sage kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine Sage kõhukinnisus, düspepsia, kõhupuhitus Aeg-ajalt iileus, subiileus, seedetrakti obstruktsioon, ärritunud Harv soole perforatsioon Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt alopeetsia, suurenenud higieritus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt artralgia, müalgia, osteoporoos Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt asteenia, valu rindkeres, kurnatustunne, halb Uuringud Aeg-ajalt vere alumiiniumitaseme tõus, GGT taseme tõus, Teadmata esineb toote jääke1 1 vt hoiatus lantaani seedekulgla limaskesta ladestumise kohta lõigus 4.4. Turuletulekujärgne kogemus Fosrenoli turuletulekujärgse kasutamise käigus on teatatud allergiliste nahareaktsioonide juhtumitest (sh nahalööbed, nõgestõbi ja kihelus), mis olid lantaankarbonaadi raviga ajaliselt tihedalt seotud. Kliinilistes uuringutes oli allergiliste nahareaktsioonide esinemissagedus nii Fosrenoli kui ka platseebo/aktiivse võrdlusravimi rühmas väga sage (≥ 1/10).

Kuigi üksikjuhtudel on esinenud rida täiendavaid kõrvaltoimeid, ei peeta ühtegi neist selles patsientide populatsioonis ootamatuks.

Täheldatud on mööduvaid QT muutusi, kuid need ei olnud seotud kardiaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisega.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel ei ole täielikult kindlaks tehtud. Eelkõige esineb laste ravi ajal teadmatus luudesse kogunemise ja kasvupeetuse riski osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Suurim lantaani ööpäevane annus, mis manustati tervetele vabatahtlikele I faasi uuringutes, oli 4718 mg 3 päeva jooksul. Täheldatud kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad ning hõlmasid iiveldust ja peavalu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks, ATC-kood: V03AE03.

Fosrenol sisaldab lantaankarbonaathüdraati. Lantaankarbonaathüdraadi aktiivsus fosfaadi sidujana sõltub mao happelises keskkonnas karbonaatsoolast vabanevate lantaaniioonide kõrgest afiinsusest toidu fosfaadi suhtes. Moodustub lahustumatu lantaanfosfaat, mis vähendab fosfaadi imendumist seedetraktist.

Kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus uuriti kokku 1130 kroonilise neerupuudulikkusega patsienti, kes olid säilitusdialüüsil või CAPD-ravil. Kolm uuringut olid platseeboga kontrollitavad (1 fikseeritud annusega ja 2 tiitritud annusega ülesehitusega) ning üks hõlmas võrdlusravimina kaltsiumkarbonaati. Nende uuringute ajal said 1016 patsienti lantaankarbonaati, 267 kaltsiumkarbonaati ja 176 platseebot.

Kahte platseebokontrollitud randomiseeritud uuringusse hõlmati patsiendid, kes said dialüüsi pärast eelnevate fosfaate siduvate ainete väljaloputusperioodi. Pärast lantaankarbonaadi tiitrimist nii, et

esimeses uuringus saavutati seerumi fosfaatide tase 1,3...1,8 mmol/l (annused kuni 2250 mg ööpäevas) ning teises uuringus ≤ 1,8 mmol/l (annused kuni 3000 mg ööpäevas) randomiseeriti patsiendid säilitusraviks lantaankarbonaadi või platseeborühma. Pärast 4-nädalast randomiseeritud platseebokontrollitud faasi tõusis mõlemas uuringus seerumi fosfaadi kontsentratsioon vahemikku 0,5 ja 0,6 mmol/l platseebogrupis võrreldes patsientidega, kes said edasi ravi lantaankarbonaadiga. 61% lantaankarbonaati saavatest patsientidest säilitasid esialgse kontsentratsiooni, võrreldes 23%-ga platseebopatsientidest.

Aktiivne võrdlusuuring näitas, et seerumi fosfaatide tasemed vähenesid 5-nädalase tiitrimisperioodi lõpuks sihttasemele 1,8 mmol/l 51%-l lantaani grupi patsientidest võrreldes 57%-ga kaltsiumkarbonaadi grupi patsientidest. 25. nädalaks oli kontrollitud seerumi fosfaatide tasemega randomiseeritud patsientide protsent mõlemas ravigrupis sarnane: 29% lantaani- ning 30% kaltsiumkarbonaadi grupis (kasutati lähenemist puudumine = negatiivne). Mõlemas ravigrupis vähenes seerumi fosfaadi keskmine tase sarnaselt.

Edasised pikaajalised lisauuringud on näidanud, et mõnedel patsientidel säilib fosfaatide taseme vähenemine lantaankarbonaadi pikaajalise, vähemalt 2-aastase manustamise järgselt.

Hüperkaltseemiast teatas võrdlevates uuringutes 0,4% Fosrenoliga ravitud patsientidest, võrreldes 20,2% kaltsiumil põhinevate sidujatega ravitutest. Seerumi PTH kontsentratsioonid võivad kõikuda sõltuvalt kaltsiumi-, fosfaadi- ja D-vitamiini tasemetest patsiendi seerumis. Ei ole näidatud, et Fosrenolil oleks mingeid otseseid toimeid seerumi PTH kontsentratsioonile.

Pikaajalistes luude uuringutes täheldati keskmiste andmete põhjal kontrollpopulatsioonis suunda luu lantaanikontsentratsioonide suurenemisele aja jooksul, kusjuures keskmine suurenes 24 kuu jooksul 3 korda, võrreldes algtasemega 53 mikrogrammi/kg. Lantaankarbonaadiga ravitud patsientidel suurenes luu lantaanikontsentratsioon lantaankarbonaadi ravi esimese 12 kuu jooksul keskmiseni 1328 mikrogrammi/kg (vahemik 122…5513 mikrogrammi/kg). Kontsentratsioonide keskmine ja vahemikud 18. ja 24. kuul olid sarnased 12 kuu omadega. Keskmine 54. kuul oli 4246 mikrogrammi/kg (vahemik 1673...9792 mikrogrammi/kg).

Paaris luubiopsiad (algtasemel ja ühe või kahe aasta pärast) patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või kaltsiumkarbonaadi rühma ühes uuringus, ja patsientidel, kes randomiseeriti kas Fosrenoli või alternatiivravi rühma teises uuringus, ei näidanud rühmade vahel mingeid erinevusi mineraliseerumisdefektide tekkes.

Lapsed Viidi läbi avatud uuring, et uurida Fosrenoli efektiivsust ja ohutust dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega hüperfosfateemilistel lastel. Selles uuringus ei saavutatud algselt kavandatud valimi suurust, mis oli vajalik statistiliseks mitte-halvemuse võrdlemiseks kaltsiumkarbonaadiga, seega tehti lõplike andmete kohta ainult kirjeldav analüüs. FAS-populatsiooni 52 patsienti, kes said lantaankarbonaati rühmades 2b ja 3. Rühma 2b kaasati kokku 51 patsienti ja 10 katkestas; rühma 3 kaasati kokku 42 patsienti ja 7 katkestas; koguekspositsioon oli 26,4 patsientaastat ja vaatlusaeg oli 36,8 patsientaastat. Pärast 8-nädalast ravi Fosrenoliga vastas 35% esmasesse analüüsi rühma kuuluvatest isikutest Neeruhaiguste Tulemuste Kvaliteedialgatuse (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI) määratud seerumi fosfori sihttasemele (st < 1,94 mmol/l vanuses < 12 aastat; < 1,78 mmol/l vanuses 12 kuni 18 aastat).

Selles uuringus ei tuvastatud lantaankarbonaadiga uusi olulisi ohutusprobleeme kroonilise neeruhaigusega lastel, kes said dialüüsi ja kellele manustati keskmine ööpäevane annus 1705 mg (mediaan 1500 mg).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kuna lantaani ja toidu fosfori seondumine toimub mao ja peensoole ülaosa valendikus, ei sõltu Fosrenoli terapeutiline efektiivsus lantaani tasemetest plasmas.

Lantaan esineb ümbritsevas keskkonnas. Tausttasemete mõõtmised lantaankarbonaathüdraadiga mitteravitud kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes andsid kontsentratsiooniks plasmas < 0,05 kuni 0,90 nanogrammi/ml ja luubiopsia proovides < 0,006 kuni 1,0 mikrogrammi/g.

Imendumine Lantaankarbonaathüdraat lahustub vees vähe (< 0,01 mg/ml pH 7,5 juures) ja ta imendub pärast suukaudset manustamist minimaalselt. Absoluutne suukaudne biosaadavus hinnatakse inimestel olevat < 0,002%.

Pärast ühekordsete suukaudsete lantaaniannuste 250…1000 mg manustamist suurenes tervetel isikutel AUC ja C plasmas annuse funktsioonina, kuid vähem kui proportsionaalselt, mis on kooskõlas max lahustumisega piiratud imendumisega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas oli tervetel isikutel 36 tundi. Neerudialüüsi saavatel patsientidel, kellele manustati 10 päeva 1000 mg lantaani 3 korda ööpäevas, oli keskmine ( sd) maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,06 ( 1,04) nanogrammi/ml ja keskmine AUC oli 31,1 ( 40,5) nanogrammi x t/ml. Regulaarne taseme jälgimine veres 1707 neerudialüüsi viimane saaval patsiendil, kes said lantaankarbonaathüdraati kuni 2 aastat, ei näidanud lantaani kontsentratsioonide suurenemist plasmas selle aja jooksul. Jaotumine Lantaan ei kuhju patsientide ega loomade plasmas pärast lantaankarbonaathüdraadi korduvat suukaudset manustamist. Väike osa suukaudselt manustatud lantaanist seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,7%) ja loomkatsetes täheldati laialdast jaotumist süsteemsetesse kudedesse, peamiselt luudesse, maksa ja seedetrakti, sealhulgas mesenteerilistesse lümfisõlmedesse. Pikaajalistes loomkatsetes suurenesid aja jooksul lantaani kontsentratsioonid mitmetes kudedes, sealhulgas seedetraktis, luus ja maksas, tasemeteni, mis olid mitme suurusjärgu võrra üle plasmatasemete. Mõnedes kudedes, nt maksas, saabus lantaani tasakaalukontsentratsioon, sel ajal kui tasemed seedetraktis suurenesid koos ravi kestusega. Pärast ravi lõpetamist varieerusid kudede vahel muutused lantaani tasemetes. Pärast manustamise lõpetamist jäi suhteliselt suur hulk lantaani kudedesse kauemaks kui 6 kuud (keskmine luudesse jäänud protsent ≤ 100% (rott) ja ≤ 87% (koer) ning maksas ≤ 6% (rott) ja ≤ 82% (koer)). Pikaajalistes loomkatsetes lantaankarbonaadi suurte annuste suukaudse manustamisega täheldatud lantaani kudedesse deponeerumisega ei kaasnenud mingeid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3) (informatsiooni saamiseks lantaani kontsentratsioonide muutuste kohta luubiopsiates, mis võeti neerudialüüsi saavatelt patsientidelt pärast üheaastast ravi lantaani sisaldavate versus kaltsiumi sisaldavate fosfaadi sidujatega vt lõik 5.1).

Ühekordset lantaankarbonaadi 500 mg annust saavatel lastel (< 12 aastased) olid keskmised lantaani C ja AUC väärtused ligikaudu kolmandiku väiksemad, kui noorukitel (≥ 12 aastased), kes said max viimane 1000 mg lantaankarbonaati (vastavalt keskmine C 0,214 nanogrammi/ml versus 0,646 nanogrammi/ml ja keskmine AUC 2,57 nanogrammi x t/ml versus 8,31 nanogrammi x t/ml). Biotransformatsioon Lantaan ei metaboliseeru. Uuringuid maksakahjustusega kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ei ole tehtud. III faasi kliinilistesse uuringutesse sisenemise ajal ei olnud kaasuvate maksahäiretega patsientidel tõendeid plasma suuremast eksponeeritusest lantaanile ega maksafunktsioonide halvenemisest pärast kuni 2-aastast ravi Fosrenoliga. Eritumine

Lantaan eritub peamiselt väljaheitega, vaid ligikaudu 0,000031% suukaudsest annusest eritub tervetel isikutel uriiniga (neerukliirens ligikaudu 1 ml/min, mis moodustab < 2% totaalsest plasmakliirensist).

Pärast intravenoosset manustamist loomadele eritub lantaan peamiselt väljaheitega (74% annusest), nii sapi kaudu kui ka otsese transpordiga läbi sooleseina. Eritumine neerude kaudu oli minimaalne.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, fertiilsuse ega genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Lantaankarbonaathüdraat vähendas farmakoloogilise ohutuse uuringus rottidel maohappesust.

Rottidel, kellele manustati suures annuses lantaankarbonaathüdraati alates 6. tiinuspäevast kuni 20 päeva pärast poegimist, ei esinenud toimeid emale, kuid järglastel esines vähenenud kehamass ja viivitusi mõnedes arengunäitajates (silmade ja tupe avanemine). Küülikutel, kellele manustati tiinuse ajal suures annuses lantaankarbonaathüdraati, täheldati emasloomal toksilisust koos vähenenud toidutarbimisega ja kehamassi suurenemisega, suurenenud loodete implantatsioonieelseid ja järgseid hukkumisi ning järglaste vähenenud kehamassi.

Lantaankarbonaathüdraat ei olnud hiirtel ega rottidel kartsinogeenne. Hiirtel täheldati suure annusega rühmas (1500 mg/kg ööpäevas) maoadenoomide suurenemist. Kasvajate tekkimine hiirel arvatakse olevat seotud mao ägenenud spontaansete patoloogiliste muutustega ning peetakse kliiniliselt vähe tähtsaks.

Loomkatsed on näidanud lantaani deponeerumist kudedesse, peamiselt seedetrakti, mesenteersetesse lümfisõlmedesse, maksa ja luudesse (vt lõik 5.2). Siiski ei näita tervetel loomadel eluajal läbi viidud uuringud, et Fosrenoli kasutamine põhjustaks kahjulikke toimeid inimesele. Spetsiifilisi immunotoksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dekstraadid (hüdraaditud) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged silindrilised HDPE purgid, mis sisaldavad kunstsiidist spiraaltoru, koos lapsekindla polüpropüleenist keeratava korgiga.

Pakendi suurus

20, 45 tabletti. Mitmikpakendis on 90 (2 pakendit, igas 45 tk) närimistabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50 - 58 Baggot Street Lower Dublin 2, D02 HW68 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

523606

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.08.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025