RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FYLREVY 14,2 mg õhukese polümeerikattega tabletid FYLREVY 18,9 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

FYLREVY 14,2 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14,2 mg estetrooli (estetrolum) (estetroolmonohüdraadina). Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 42,9 mg laktoosmonohüdraati.

FYLREVY 18,9 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 18,9 mg estetrooli (estetrolum) (estetroolmonohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,9 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

FYLREVY 14,2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õhukese polümeerikattega tablett on oranž, diameetriga 6 mm, ümar ja kaksikkumer, mille ühel küljel on piisakujuline pimetrükk.

FYLREVY 18,9 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Õhukese polümeerikattega tablett on kollane, diameetriga 6 mm, ümar ja kaksikkumer, mille ühel küljel on piisakujuline pimetrükk.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel, kellele on tehtud hüsterektoomia. Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) intaktse emakaga postmenopausis naistel, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 12 kuud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

FYLREVY sisaldab ainult östrogeeni.

Annustamine Üks tablett manustada suukaudselt üks kord ööpäevas ligikaudu samal kellaajal, koos toiduga või ilma, vajaduse korral vähese koguse veega. Soovitatav on pidev manustamine.

Postmenopausaalsete sümptomite ravi alustamisel ja jätkamisel tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Emakaga naised Ravi tuleb alustada FYLREVY 14,2 mg annusega. Kui sümptomite leevenemine on ebapiisav, võib annust suurendada kuni FYLREVY 18,9 mg.

Östrogeenravile lisamiseks heaks kiidetud progestageeni tuleb lisada pidevalt.

Hüsterektoomia läbinud naised Annus on FYLREVY 18,9 mg.

Kui endometrioosi ei ole varem diagnoositud, ei ole soovitatav lisada progestageeni hüsterektoomia läbinud naistele.

Ravi alustamine või muutmine Naised, kes ei kasuta hormoonasendusravi (HAR) või kes lähevad üle ainult östrogeeni sisaldavalt HAR-ilt või pidevalt kombineeritud HAR-ilt, võivad ravi alustada endale sobival päeval. Tsükliliselt või järjestikuselt manustatavalt HAR-ilt üle minevatel naistel tuleb uut ravi alustada eelmise raviskeemi lõpetamisele järgneval päeval.

Võtmata jäänud tabletid Unustatud tablett tuleb võtta niipea kui võimalik. Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi, tuleb ravi jätkata järgmise tabletiga ning unustatud tabletti ei tohi võtta.

Tablettide vahelejätmine võib suurendada läbimurde veritsuse või määrimise tõenäosust naistel, kelle on emakas alles.

Maksakahjustus Estetrool on vastunäidustatud raske maksahaigusega naistel, kuni maksafunktsiooni väärtused ei ole normaliseerunud (vt lõik 4.3). Annuse kohandamine ei ole vajalik kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Estetrooli ei ole soovitatav mõõduka või raske neerukahjustusega naistele. Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Eakad Estetrooli ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud naistel, kes alustavad ravi üle 65-aastaselt. Sellele patsiendirühmale ei saa annustamissoovitusi anda.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Teadaolev, varasem või kahtlustatav rinnanäärmevähk.

• Teadaolevad, varasemad või arvatavad östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumi vähk).
• Diagnoosimata genitaalne verejooks.
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
• Aktiivne või varasem venoosne trombemboolia (nt süvaveenide tromboos, kopsuemboolia).
• Teadaolevad trombofiilsed häired (nt proteiin C, proteiin S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
• Aktiivne või varasem arteriaalne trombembooliline haigus (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
• Raske maksahaigus või varasem raske maksahaigus, kuni maksafunktsiooni analüüside tulemused ei ole normaliseerunud.
• Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Keskses III faasi uuringus hüsterektoomiata naistel, kellel oli viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 12 kuud ja keda raviti pidevalt 18,9 mg estetrooli ja 100 mg progesterooni (P4) kombinatsiooniga, oli vaginaalveritsuse esinemissagedus 66,8% ja proliferatiivse endomeetriumi esinemissagedus 5,4% (vt ka lõik 4.8). Kasutada võib suuremaid P4 annuseid või mõnda teist östrogeenravi täiendamiseks heaks kiidetud progestageeni, kuid ohutus- ja talutavusandmed estetrooliga koosmanustamise kohta puuduvad.

Postmenopausaalsete sümptomite korral tohib estertrooliga ravi alustada üksnes elukvaliteeti halvendavate sümptomite leevendamiseks. Igal juhul tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt hinnata riske ja ravist saadavat kasu ning ravi tohib jätkata vaid seni, kuni kasu on suurem kui riskid.

Enneaegse menopausi korral kasutatava HAR riskide kohta on vähe tõendusmaterjali. Kuna nooremate naiste absoluutne risk on madal, võib kasu-riski vahekord neile osutuda soodsamaks võrreldes vanemate naistega.

Arstlik läbivaatus/jälgimine Enne hormoonasendusravi alustamist või selle uuesti määramist tuleb võtta põhjalik patsiendi- ja pereanamnees. Arstlikul läbivaatusel (sh vaagnapiirkond ja rinnanäärmed) tuleb juhinduda anamneesist ning vastunäidustustest ja ettevaatusabinõudest kasutamisel. Ravi ajal on soovitatav regulaarne meditsiiniline kontroll, mille sagedus ja sisu on kohandatud konkreetsele naisele. Naistele tuleb selgitada, millistest muutustest oma rindades peavad nad teavitama arsti või õde (vt allpool toodud lõik „Rinnanäärmevähk”). Uuringud, sealhulgas asjakohased uurimismeetodid (nt mammograafia), tuleb läbi viia kooskõlas kehtivate sõeluuringute nõuetega ja uuringud peavad vastama konkreetse patsiendi kliinilistele vajadustele. Jälgimist vajavad haigusseisundid

Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema hormoonravi ajal ägenenud mõni alljärgnevatest haigusseisunditest. Arvesse tuleb võtta seda, et eeskätt alljärgnevad haigusseisundid võivad estetrooliga ravi ajal korduda või ägeneda:

• leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos;
• trombembooliate riskifaktorid (vt allpool);
• östrogeensõltuvate kasvajate riskitegurid, nt rinnanäärmevähi esinemine esimese astme sugulasel;
• hüpertensioon;
• maksahaigused (nt maksaadenoom);
• melliitdiabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma;
• sapikivitõbi;
• migreen või (tugev) peavalu;
• süsteemne erütematoosne luupus;
• varasem endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool);
• epilepsia;

• astma;
• otoskleroos.

Ravi viivitamatu lõpetamise põhjused

Ravi tuleb katkestada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmistel juhtudel:

• ikterus või maksafunktsiooni halvenemine;
• märkimisväärne vererõhu tõus;
• migreenitaolise peavalu esmakordne teke;
• rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

Intaktse emakaga naistel suureneb endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi tekkerisk, kui pikemate ajaperioodide vältel manustatakse ainult östrogeene. Ainult östrogeeni võtnud patsientidel on teatatud endomeetriumi vähi suurenenud riskist, mis on 2...12 korda kõrgem kui patsientidel, kes ei kasuta östrogeeni, ning riski suurenemine sõltub ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib risk püsida vähemalt 10 aastat.

Progestageeni lisamine pidevasse kombineeritud östrogeen-progestageeni ravisse hüsterektoomiata naistel ennetab ainult östrogeeni sisaldava hormoonasendusraviga seotud liigset riski.

Ravi esimestel kuudel võib esineda läbilöögiveritsusi ja määrimist. Kui läbilöögiveritsus või määrimine tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi lõpetamist, tuleb endomeetriumi pahaloomulise kasvaja välistamiseks selle põhjust uurida ja vajalik võib olla endomeetriumi biopsia.

Ainult östrogeeni kasutamine võib viia premaliigsete või maliigsete muutusteni endometrioosi residuaalsetes kolletes. Seetõttu tuleb kaaluda progestageeni lisamist östrogeenasendusravile, kui naisel on endometrioosi tõttu eemaldatud emakas ning on teada, et tal on residuaalseid endometrioosi koldeid.

Rinnanäärmevähk

Üldised tõendid näitavad, et östrogeen-progestageeni kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldavat HAR-i saavatel naistel suureneb rinnavähi tekkerisk, mis sõltub HAR-i kestusest.

Östrogeeni monoteraapia Naiste tervise algatuse (Women’s Health Initiative, WHI) uuringus ei leitud rinnanäärmevähi riski suurenemist hüsterektoomia läbinud naistel, kes kasutasid ainult östrogeeni sisaldavat HAR-i. Enamasti on jälgimisuuringutes teatatud rinnanäärmevähi diagnoosi saamise riski mõningasest suurenemisest, mis on oluliselt madalam kui östrogeen-progestageeni kombinatsioonide kasutajatel täheldatud risk (vt lõik 4.8). Mahuka metaanalüüsi tulemused tõendasid, et pärast ravi lõpetamist väheneb lisarisk aja jooksul ja riski kadumise aeg oleneb eelnenud HAR-i kasutamise kestusest. Kui HAR-i kasutati kauem kui 5 aastat, võib risk püsida 10 aastat või kauem.

HAR, eriti östrogeen-progestageeni kombineeritud ravi, suurendab mammograafilise kujundi tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnanäärmevähki.

Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HAR-i; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist. Mõned teised uuringud, sh WHI uuring, viitavad sellele, et kombineeritud HAR-i kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

HAR on seotud venoosse trombemboolia (VTE), st süvaveenide tromboosi või kopsuarteri trombemboolia riski 1,3…3-kordse suurenemisega. Sellised juhud tekivad suurema tõenäosusega HAR-i esimesel aastal kui hiljem (vt lõik 4.8).

VTE risk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ning HAR võib nimetatud riski veelgi suurendada. HAR on nendele patsientidele seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

VTE üldtunnustatud riskitegurite hulka kuuluvad östrogeenide kasutamine, kõrgem vanus, suur kirurgiline operatsioon, pikaajaline liikumatus, rasvumine (KMI > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus ja vähktõbi. Puudub üksmeel veenilaiendite võimaliku rolli kohta VTE tekkes.

Näiteks kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida operatsioonijärgset VTE-d. Kui operatsiooni järgselt on tõenäoline pikemaajalisem immobilisatsioon, on soovitatav ajutiselt katkestada HAR 4…6 nädalat enne plaanilist operatsiooni. Ravi võib taasalustada siis, kui patsiendi liikuvus on täielikult taastunud.

Kui naise isiklikus anamneesis VTE puudub, kuid esimese astme sugulasel on noores eas olnud tromboos, võib pärast hoolikat nõustamist ravi välistavate tegurite suhtes pakkuda skriininguuringuid (skriiningu abil on võimalik tuvastada vaid osa trombofiilsetest häiretest). Kui leitakse trombofiilne häire, mis võib olla seotud tromboosiga pereliikmel või kui see defekt on raske (nt antitrombiini, S- valgu või C-valgu puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavate naiste puhul tuleb HAR-i kasu-riski suhet hoolikalt kaaluda.

Kui VTE tekib pärast HAR-i alustamist, tuleb ravi lõpetada. Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid otsekohe ühendust oma arstiga, kui nad avastavad võimaliku trombemboolilise sümptomi (nt valulik ja turses jalg, järsku tekkinud valu rindkeres, düspnoe). Koronaararteri haigus (KAH)

Randomiseeritud kontrolliga uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageeni või ainult östrogeeni sisaldava HAR-i kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb või ei esine KAH.

Östrogeeni monoteraapia Randomiseeritud kontrollitud andmete põhjal ei esinenud ainult östrogeenravi saavatel hüsterektoomia läbinud naistel suurenenud KAH-i riski.

Isheemiline insult

Kombineeritud östrogeen-progestageeni ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise insuldi riski kuni 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu koos vanusega ega menopausist möödunud ajaga. Kuna aga insuldi tekkerisk on tugevasti vanusest sõltuv, suureneb ka üldine insuldirisk HAR-i kasutavate naiste seas koos vanusega (vt lõik 4.8).

Teised seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust ning seetõttu tuleb südame- või neerufunktsiooni häiretega patsiente hoolikalt jälgida. Hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeen- või hormoonasendusravi ajal hoolikalt jälgida, sest harvadel juhtudel on östrogeenravi saanud sarnaste seisunditega patsientidel teatatud plasma triglütseriididesisalduse olulisest suurenemisest, mille tagajärjel tekkis pankreatiit.

Eksogeensed östrogeenid võivad esile kutsuda või süvendada päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (thyroid binding globulin, TBG) sisaldust, mis viib tsirkuleerivate kilpnäärmehormoonide (mõõdetud proteiinidega seotud joodina), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusuni. T3 resiini neeldumine väheneb, peegeldades suurenenud TBG sisaldust. Vaba T4 ja T3 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste siduvate proteiinide, nt kortikoide siduva globuliini (corticoid binding globulin, CBG), suguhormoone siduva globuliini (sex-hormone- binding globuliin, SHBG) sisaldus, mis põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide taseme tõusu vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Võimalik on ka teiste plasma proteiinide (angiotensinogeen/reniini substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) sisalduse suurenemine.

HAR-i kasutamine ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse riski suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeene sisaldavat HAR-i kasutamist pärast 65-aastaseks saamist.

ALAT aktiivsuse tõus

Kliinilistes uuringutes, milles C-hepatiidi viirusinfektsiooniga (hepatitis C virus, HCV) patsiente raviti kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma, esines enam kui 5-kordselt normi ülemist piiri (upper limit of normal, ULN) ületavaid ALAT kontsentratsioone märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nt kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK-d). Lisaks täheldati ALAT aktiivsuse tõusu ka glekapreviiri/pibrentasviiriga ravi saanud naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nt KHK-d. Naistel, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid muid östrogeene peale etünüülöstradiooli, nt östradiool, oli ALAT aktiivsuse suurenemine sarnane naistega, kes ei saanud mingit östrogeeni. Siiski, kuna neid teisi östrogeene kasutavate naiste arv on piiratud, on vajalik ettevaatus koosmanustamisel kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma ning samuti glekapreviiri/pibrentasviiri sisaldava raviskeemiga. Vt lõik 4.5. Abiained

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju estetroolile

Estetrooli glükuroniseeritakse peamiselt UDP-glükuronüültransferaasi (UGT) ensüümi 2B7 poolt. Estetrooli ja tugeva UGT inhibiitori valproehappe mõnikord ei ole täheldatud kliiniliselt asjakohast koostoimet. Tsütokroom P450 (CYP450) ensüümid ei mängi estetrooli metabolismis olulist rolli. Seetõttu on estetrooli koostoime ebatõenäoline ainetega, mis teadaolevalt indutseerivad või inhibeerivad CYP450 ensüüme. Estetroli mõju teistele ravimitele

In vitro inhibeerimisuuringute põhjal on ebatõenäoline, et estetrool mõjutab teiste toimeainete metabolismi.

Farmakodünaamilised koostoimed

Kliinilistes uuringutes HCV kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, esines enam kui 5- kordselt normi ülemist piiri (ULN) ületavaid ALAT kontsentratsioone märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nt kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive (KHK). Lisaks täheldati ALAT-i sisalduse tõusu ka glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voxilapreviiri kasutamisel naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, näiteks KHK-sid.

Naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nt östradiooli ja östradioolvaleraati, ning ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT aktiivsuse tõusu esinemissagedus sarnane naistega, kes östrogeene ei kasutanud. Kuna selliseid teisi östrogeene kasutavaid naisi oli piiratud hulgal, on vajalik ettevaatus manustamisel koos kombineeritud raviskeemidega, mis sisaldavad ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, ning glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

FYLREVY ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui ravi ajal toimub rasestumine, tuleb ravi viivitamatult lõpetada.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimeaine hormonaalsest toimest tulenevaid kahjulikke toimeid. Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused, mis on seotud loote tahtmatu kokkupuutega östrogeenidega, ei ole seni näidanud teratogeenset või fetotoksilist toimet.

Imetamine

FYLREVY ei ole imetamise ajal näidustatud.

Fertiilsus

FYLREVY ei ole fertiilsuse korral näidustatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

FYLREVY ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed hüsterektoomiata postmenopausis naistel, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 12 kuud ja kes olid saanud estetrooli koos progesterooniga, olid endomeetriumi paksenemine (> 4 mm, 71,3%), vaginaalne verejooks (66,8%) ja proliferatiivne endomeetrium (5,4%). Teised kõige sagedasemad kõrvaltoimed, millest teatati emakaga või ilma emakata naistel, olid rindade hellus (8,7%) ja rindade valu (5,6%). Lisaks emakaga seotud kõrvaltoimetele ei olnud emakaga ja ilma emakata naistel ohutusprofiilis muid erinevusi. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Estetrooli ohutust hinnati ühes II faasi ja kahes III faasi kliinilises uuringus (uuring 1 ja uuring 2), milles osales 2606 postmenopausis naist (1290 raviti ainult 14,2 mg või 18,9 mg estetrooliga, 463 raviti platseeboga ja 853 naist, kellel oli viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 12 kuud, raviti pidevalt 18,9 mg estetrooliga kombineerituna 100 mg P4-ga).

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 1 ning loetletud esinemissageduse ja organsüsteemi klassi järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Ravimi kõrvaltoimed Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Infektsioonid ja Vulvovaginaalne infestatsioonid kandidiaas Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Närvisüsteemi häired Pearinglus Vaskulaarsed häired Seedetrakti häired kõhuvalu, kõhupuhitus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Reproduktiivse Häirunud süsteemi ja proliferatiivne rinnanäärme häired endomeetrium, Üldised häired ja manustamiskoha Asteenia Perifeerne turse reaktsioonid Uuringud a Hõlmab vaagnapiirkonna valu b Hõlmab emakaverejooksu ja läbilöögiveritsust c Hõlmab emakakaela polüüpi ja emakapolüüpi

d Hõlmab fülloidkasvajat, rinnanäärme tsüsti, rinnanäärme skaneerimise kõrvalekaldeid e Hõlmab rindade suurenemist, rindade paisumist

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Rinnavähi risk

• Naistel, kes kasutavad östrogeeni-progestageeni kombinatsioonravi kauem kui 5 aastat, on teatatud kuni 2-kordselt suurenenud rinnavähi riskist.
• Ainult östrogeeniga ravi saajatel on lisarisk väiksem kui östrogeeni-progestageeni kombinatsioonide kasutajatel
• Riskitase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).
• Allpool on toodud absoluutse riski hinnangud, mis põhinevad suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI, Women’s Health Initiative) ja suurima prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsi tulemustel.

Prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute mahukaim metanalüüs

Hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 5-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) Vanus HAR alguses Esinemus 1000 HAR Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR-i (aastates) mittesaanud uuritava saanud uuritava kohta Ainult östrogeeni sisaldav HAR 50 13,3 1,2 2,7 Östrogeeni-progestegeeni kombinatsioon 50 13,3 1,6 8,0 * Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2).

Märkus: Et rinnavähi tavapärane esinemissagedus erineb ELs riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnavähi lisajuhtude arv.

Hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 10-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) Vanus HAR alguses Esinemus 1000 HAR Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR-i (aastates) mittesaanud uuritava saanud uuritava kohta Ainult östrogeeni sisaldav HAR 50 26,6 1,3 7,1 Östrogeeni-progestegeeni kombinatsioon 50 26,6 1,8 20,8 * Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2)

Märkus: Et rinnavähi tavapärane esinemissagedus erineb ELs riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnavähi lisajuhtude arv.

US WHI uuringud - täiendav rinnavähi risk pärast 5-aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemus 1000 Riskisuhe ja 95% CI Lisajuhud 1000 HAR (aastates) platseeborühmas 5- kasutaja kohta 5- CEE östrogeeni monoteraapia 50…79 21 0,8 (0,7…1,0) -4 (-6…0)* CEE+MPA östrogeeni-progestageeni kombinatsioon‡ 50…79 17 1,2 (1,0…1,5) +4 (0…9) * WHI uuring ilma emakata naistel, kellel ei esinenud rinnavähi esinemuse suurenemist.

‡ Kui uuringus piirduti naistega, kes ei olnud enne uuringut HAR kasutanud, siis esimese viie raviaasta jooksul riski suurenemist ei täheldatud; pärast 5 aasta möödumist oli risk suurem kui mittekasutajatel. Endomeetriumi vähi risk

• Postmenopausis, intaktse emakaga naised

Intaktse emakaga naistel, kes HAR ei kasuta, on endomeetriumi vähi risk ca 5 juhtu 1000 naise kohta.

Intaktse emakaga naistel ei ole ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamine soovitatav, sest see suurendab endomeetriumi vähi riski (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt östrogeeni monoteraapia kestusest ja östrogeeni annusest, kõigub endomeetriumi vähi riski suurenemine epidemioloogilistes uuringutes alates 5…55 lisajuhuni iga 1000 naise kohta (vanuses 50…65 aastat).

Lisades östrogeenravile progestageeni vähemalt 12 päeval tsükli jooksul, on võimalik suurenenud riski maandada. Miljoni naise uuringus (Million Women Study) kombineeritud (järjestikuse või pideva) HAR saajatel endomeetriumi risk ei suurenenud (RR 1,0 [0,8…1,2]).

Munasarjavähi risk Ainult östrogeeni või östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni sisaldava HARi kasutamist on seostatud veidi suurema riskiga saada munasarjavähi diagnoos (vt lõik 4.4).

Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31…1,56). 50…54-aastastel naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, tähendab see ligikaudu üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50…54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk ligikaudu kahel naisel 2000-st.

Venoosse trombemboolia risk HAR on seostatud venoosse trombemboolia (VTE) riski 1,3…3-kordse suurenemisega, nt süvaveenide tromboos ja kopsuarteri trombemboolia. HAR esimesel aastal on selliste kõrvaltoimete esinemine tõenäolisem (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused olid järgmised:

WHI uuringud - täiendav VTE risk pärast 5-aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemus 1000 naise Riskisuhe ja 95% CI Lisajuhud 1000 HAR (aastates) kohta platseeborühmas kasutaja kohta 50...59 7 1,2 (0,6…2,4) 1 (-3…10) 50...59 4 2,3 (1,2…4,3) 5 (1…13) * Uuring emakata naistel

Südame isheemiatõve risk

• Üle 60-aastastel östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni HAR kasutajatel on südame isheemiatõve risk veidi suurenenud (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk

• Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeeni-progestageeni ravi on seostatud isheemilise insuldi suhtelise riski kuni 1,5-kordse suurenemisega. Hemorraagilise insuldi risk HAR ajal ei suurene.

• See suhteline risk ei sõltu vanusest ega ravi kestusest, kuid kuna ravieelne risk on tugevalt vanusest sõltuv, siis suureneb ka HAR kasutavatel naistel üldine insuldi risk koos vanusega (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud - täiendav isheemilise insuldi risk* pärast 5-aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemus 1000 naise Riskisuhe ja 95% CI Uued haigusjuhud (aastates) kohta platseeborühmas 1000 HAR kasutaja 50...59 8 1,3 (1,1…1,6) 3 (1…5) * Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei diferentseeritud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Östrogeeni sisaldavate ravimite üleannustamise sümptomiteks võivad olla iiveldus, oksendamine, rindade tundlikkus, pearinglus, kõhuvalu, unisus/väsimus ja võib esineda läbilöögiveritsus. Estetrooliga läbi viidud uuringute põhjal 94,4 mg üksikannuse ja 37,8 mg mitme annusega võivad esineda ka nibude hellus ja vaagnapiirkonna valu. Spetsiifiline antidoot puudub ning ravi peab olema sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: suguhormoonid ja genitaalsüsteemi modulaatorid, looduslikud ja poolsünteetilised östrogeenid, ATC-kood: G03CA10

Toimemehhanism

Toimeaine, sünteetiline estetrool, on keemiliselt ja bioloogiliselt identne endogeense estetrooliga, mida toodetakse raseduse ajal inimloote maksas.

Estetrool asendab menopausis naistel östrogeeni tootmise langust ning leevendab menopausi sümptomeid, sealhulgas vasomotoorseid sümptomeid (VMS).

Teave kliinilisest uuringust

Kahes mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus (uuring 1 ja uuring 2) hinnati 14,2 mg ja 18,9 mg estetrooli annuste kliinilist efektiivsust ja ohutust. Mõlemad uuringud koosnesid kahest osast: 1. osa (randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga) keskendus peamiselt efektiivsusele ning 2. osa (avatud, ühe rühmaga) ohutusele.

Östrogeenipuudusest tingitud sümptomite leevendamine Estetrooli efektiivsust VMS-i leevendamisel hinnati mõõdukate kuni raskete VMS-idega postmenopausis naistel uuringute 1 ja 2 esimeses osas. Kokku randomiseeriti 628 emakata naist (neist 419 said estetrooli annuses 14,2 mg või 18,9 mg ja 209 said platseebot) ning 591 naist, kellel emakas oli alles (neist 392 said estetrooli annuses 14,2 mg või 18,9 mg ja 199 said platseebot). Mõlema uuringu neli esmast efektiivsuse tulemusnäitajat olid mõõduka kuni raske VMS-i iganädalase sageduse ja keskmise raskusastme muutus ravieelsest 4. ja 12. nädalal.

Menopausi sümptomite leevenemine saavutati ravi esimestel nädalatel ja püsis kogu raviperioodi vältel. Mõlemas keskses kliinilises uuringus, mis hõlmas intaktse emakaga naisi, kellel oli viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 12 kuud, ja hüsterektoomi läbinud naisi, näitasid 14,2 mg ja 18,9 mg estetrooli üks kord ööpäevas suukaudselt manustatud annused statistiliselt olulist mõõduka kuni raske VMS-i esinemissageduse vähenemist nädalas 4 nädala jooksul võrreldes platseeboga. Statistiliselt oluline vähenemine püsis 12. ravinädalal.

Üks kord ööpäevas suukaudselt manustatud 18,9 mg estetrooli annus näitas mõõduka kuni raske VMS-i raskusastme statistiliselt olulist vähenemist 4. ja 12. nädalal võrreldes platseeboga. Statistiliselt olulist VMS-i raskusastme vähenemist täheldati ka 14,2 mg estetrooli puhul mõlemal ajahetkel 1. uuringus, kuid mitte 2. uuringus.

Mõõduka kuni raske VMS-i iganädalase sageduse ja keskmise raskusastme muutuse tulemused (post- hoc analüüs) 1. uuringu 1. osast ja 2. uuringu 1. osast on esitatud 14,2 mg estetrooli kohta tabelis 2 ja 18,9 mg estetrooli kohta tabelis 3.

Tabel 2: 14,2 mg estetrooli mõju mõõduka kuni raske VMS-i nädalasele esinemissagedusele ja keskmisele raskusastmele 4. ja 12. nädalal – intaktse emakaga naised, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 12 kuud ja hüsterektoomia läbinud naised (uuring 1, 1. osa ja uuring 2, 1. osa)

Parameeter Platseebo Platseebo VMS-i sagedus Lähtetase Keskmine (SD) 78,54 (37,832) 76,87 (35,327) 80,32 (51,991) 79,67 (41,013) Muutus lähtetasemest 4. nädalaks LS-keskmine (SE) -43,31 (2,984) -32,17 (3,103) -42,09 (2,736) -32,38 (2,801) LS-keskmise vs. platseebo (SE) -11,14 (4,299) - -9,71 (3,916) - p-väärtus vs. platseebo 0,0181 - 0,0249 - Muutus lähtetasemest 12. nädalaks LS-keskmine (SE) -59,33 (3,098) -41,81 (3,238) -58,34 (2,806) -45,01 (2,916)

LS-keskmise vs. platseebo (SE) -17,52 (4,475) - -13,32 (4,047) - p-väärtus vs. platseebo 0,0002 - 0,0020 - VMS-i raskusaste Lähtetase Keskmine (SD) 2,43 (0,280) 2,38 (0,270) 2,46 (0,284) 2,47 (0,236)

Muutus lähtetasemest 4. nädalaks LS-keskmine (SE) -0,65 (0,071) -0,37 (0,073) -0,42 (0,063) -0,35 (0,065) LS-keskmise vs. platseebo (SE) -0,29 (0,102) - -0,08 (0,091) - p-väärtus vs. platseebo 0,0096 - 0,5901 - Muutus lähtetasemest 12. nädalaks LS-keskmine (SE) -1,25 (0,074) -0,71 (0,077) -0,73 (0,066) -0,69 (0,068)

LS-keskmise vs. platseebo (SE) -0,54 (0,107) - -0,04 (0,095) - p-väärtus vs. platseebo < 0,0001 - 0,8533 - CI (confidence intervall): usaldusvahemik; LS (least square) keskmine: vähimruutude meetodil arvutatud keskmine muutus ravieelsest, mis on hinnatud MMRM-mudeli abil; MMRM (Mixed-effects Model for Repeated Measures): korduvate mõõtmiste segatüüpi mudel; SD (standard deviation): standardhälve; SE (standard error): standardviga Tabel 3: 18,9 mg estetrooli mõju mõõduka kuni raske VMS-i nädalasele esinemissagedusele ja keskmisele raskusastmele 4. ja 12. nädalal – intaktse emakaga naised, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 12 kuud, ja hüsterektoomia läbinud naised (uuring 1, 1. osa ja uuring 2, 1. osa)

Parameeter Platseebo Platseebo VMS-i sagedus Lähtetase Keskmine (SD) 82,32 (50,093) 79,69 (50,816) 79,67 (41,013) Muutus lähtetasemest 4. nädalaks LS-keskmine (SE) -48,45 (2,852) -42,83 (2,699) -32,38 (2,801) LS-keskmise vs. platseebo (SE) -16,28 (4,219) - -10,44 (3,889) -

p-väärtus vs. platseebo 0,0002 - 0,0138 - Muutus lähtetasemest 12. nädalaks LS-keskmine (SE) -64,46 (2,984) -60,61 (2,789) -45,01 (2,916) LS-keskmise vs. platseebo (SE) -22,65 (4,408) - -15,59 (4,035) - p-väärtus vs. platseebo < 0,0001 - 0,0002 - VMS-i raskusaste Lähtetase Keskmine (SD) 2,40 (0,273) 2,38 (0,270) 2,47 (0,223) 2,47 (0,236) Muutus lähtetasemest 4. nädalaks LS-keskmine (SE) -0,69 (0,068) -0,37 (0,073) -0,61 (0,063) -0,35 (0,065) LS-keskmise vs. platseebo (SE) -0,33 (0,100) - -0,26 (0,090) -

p-väärtus vs. platseebo 0,0022 - 0,0075 - Muutus lähtetasemest 12. nädalaks LS-keskmine (SE) -1,36 (0,072) -0,71 (0,077) -1,12 (0,066) -0,69 (0,068) LS-keskmise vs. platseebo (SE) -0,65 (0,106) - -0,43 (0,095) - p-väärtus vs. platseebo < 0,0001 - < 0,0001 -

CI (confidence interval): usaldusvahemik; LS (least square) keskmine: vähimruutude meetodil arvutatud keskmine muutus ravieelsest, mis on hinnatud MMRM-mudeli abil; MMRM (Mixed-effects Model for Repeated Measures): korduvate mõõtmiste segatüüpi mudel; SD (standard deviation): standardhälve; SE (standard error): standardviga Endomeetriumi ohutus

Üheaastases avatud uuringus (uuring 1, 2. osa) hinnati endomeetriumi ohutust 18,9 mg estetrooli annusega, mida manustati pidevalt koos 100 mg P4-ga, 346 intaktse emakaga postmenopausis naisel, kellest 325-l tehti 1 aasta pärast hinnatav endomeetriumi biopsia. Naiste alarühmas, kellel oli viimasest menstruatsioonist möödas vähemalt 12 kuud, hinnati endomeetriumi ohutust 316 naisel, kellest 298-l tehti 1 aasta pärast hinnatav endomeetriumi biopsia.

Kliinilises uuringus selgus 12 kuu möödudes või uuringu varajasel lõpetamisel võetud endomeetriumi biopsiate hindamistest üks atüüpiata endomeetriumi hüperplaasia juhtum, atüüpiaga endomeetriumi hüperplaasia juhtumeid ja endomeetriumi vähki ei leitud (N = 1/325, 0,3%; kahepoolne 95% usaldusintervall: 0,0…1,7%). Vähemalt 12 kuud viimasest menstruatsioonist ja intaktse emakaga naiste alarühma (n = 298) post-hoc analüüsis oli punkthinnang 0,3% (2-poolne 95% CI: 0,0…1,9%).

Veritsusmustrid 1. uuringu 2. osas said 853 intaktse emakaga naist, kellel oli viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 12 kuud, estetrooli 18,9 mg koos P4-ga 100 mg pidevalt kuni 53 nädala jooksul. 10…12 ravikuul täheldati 37,8%-l naistest veritsuse või määrimise puudumist. Veritsemine ja/või määrimine ilmnes 77,2%-l naistest ravi esimese kolme kuu jooksul ja 62,2%-l ravi 10…12 kuul.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Estetrool imendub pärast manustamist kiirelt. Pärast ühekordset 14,2 mg ja 18,9 mg estetrooli tableti manustamist saavutatakse keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon vastavalt 17,9 ng/ml ja 17,3...20,75 ng/ml 0,47...0,63 tunniga. Estetrooli ekspositsiooni ulatus on sarnane olenemata toidu tarbimisest. Estetrooli maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon (C ) väheneb pärast söömist

ligikaudu 50%. Estetrooli maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse tühja kõhuga kiiremini kui täis kõhuga (maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise mediaanne aeg (T ) on tühja kõhuga 0,5 tundi võrreldes 1 tunniga täis kõhuga). Massibilansi uuringu tulemuste põhjal hinnati estetrooli biosaadavuseks vähemalt 69%. Pärast 14,2 mg estetrooli korduvat manustamist üks kord ööpäevas 14 päeva jooksul on mediaanne T ligikaudu 0,5 tundi. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 6…8 päeva pärast. max,ss Tasakaalukontsentratsiooni korral on C , keskmine kontsentratsioon ja minimaalne kontsentratsioon (minimaalne tase) vastavalt 16,69 ng/ml, 3,08 ng/ml ja 1,42 ng/ml. Pärast estetrooli korduvat 18,9 mg annuse manustamist üks kord ööpäevas 8 päeva jooksul on mediaanne T ligikaudu 0,5 tundi. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 6…8 päeva pärast. max,ss Tasakaalukontsentratsiooni korral on C , keskmine kontsentratsioon ja minimaalne kontsentratsioon (minimaalne tase) vastavalt 19,6 ng/ml, 3,50 ng/ml ja 1,59 ng/ml. Jaotumine Estetrooli farmakokineetikat iseloomustab kiire jaotumisfaas; see jaotub organismis ja tõenäoliselt reabsorbeerub enterohepaatilise ringe kaudu esimese 18 tunni jooksul pärast suukaudset manustamist. Pärast 14,2 mg ühekordse suukaudse annuse manustamist oli jaotusruumala suur, mis viitab estetrooli laialdasele jaotumisele kudedes. Estetrool ei seondu SHBG-ga. Estetroolil on mõõdukas seondumine inimese plasmaproteiinidega (45,5…50,4%). Estetrool jaotub võrdselt punaliblede ja plasma vahel.

In vitro uuringud näitasid, et estetrool on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) transporterite substraat. Siiski on ebatõenäoline, et koosmanustamine ravimitega, mis mõjutavad P-gp või BCRP aktiivsust, põhjustaks kliiniliselt olulist koostoimet estetrooliga.

Biotransformatsioon

Pärast suukaudset manustamist läbib estetrool ulatusliku II faasi metabolismi, moodustades glükuroniid- ja sulfaatkonjugaate. Kaks peamist metaboliiti – estetrool-3-glükuroniid ja estetrool-16-glükuroniid – omavad ebaolulist östrogeenset aktiivsust. UGT2B7 on domineeriv UGT isovorm, mis osaleb estetrooli biotransformatsioonis otseseks glükuroniidiks. Estetrool läbib sulfatsiooni peamiselt spetsiifilise östrogeeni sulfotransferaasi (SULT1E1) vahendusel. Eritumine

Estetrooli terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) oli nii pärast ühekordset manustamist kui ka tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ligikaudu 24 tundi. Pärast 15 mg [14C]-estetrooli ühekordse suukaudse lahuse manustamist tuvastati kogu radioaktiivsusest ligikaudu 69% uriinis ja 21,9% väljaheites.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Estetrooli plasmakontsentratsioon ei näita annusvahemikus 4,7…94,4 mg (ühekordne manustamine) olulisi kõrvalekaldeid annuse proportsionaalsusest.

Tasakaalukontsentratsiooni tingimused

Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 6…8 päevaga. Pärast 14,2 mg või 18,9 mg estetrooli korduvat üks kord ööpäevas suukaudset manustamist on estetrooli maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt ligikaudu 16,69 ng/ml ja 19,60 ng/ml ning need saavutatakse 0,18…2 tunni jooksul pärast

annustamist. Keskmised plasmakontsentratsioonid on vastavalt 3,08 ng/ml ja 3,50 ng/ml. Akumulatsioon on väga väike: tasakaalukontsentratsiooni juures on ööpäevane AUC ligikaudu 60% suurem kui pärast ühekordset annust, ilma täheldatava C suurenemiseta. Erirühmad Maksakahjustus Uuring viidi läbi naistel, kellele manustati ühekordne 18,9 mg suukaudne estetrooli annus. Uuritavad jagunesid rühmadesse vastavalt maksa talitlusele: normaalne maksafunktsioon, kerge maksakahjustus (Childi–Pugh’ klass A), mõõdukas maksakahjustus (Childi–Pugh’ klass B) ja raske maksakahjustus (Childi–Pugh’ klass C).

Tulemused näitavad, et võrreldes normaalset maksatalitlust omavate uuritavatega olid estetrooli C ja AUC suhted vastavalt ligikaudu 1,7-kordsed ja 1,1-kordsed kerge maksakahjustuse korral, inf ligikaudu 1,9-kordsed ja 1-kordsed mõõduka maksakahjustuse korral ning ligikaudu 5,4-kordsed ja 1,9-kordsed raske maksakahjustuse korral (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Neeruhaiguse mõju estetrooli farmakokineetikale hinnati uuringus, milles manustati 18,9 mg estetrooli ühekordne suukaudne annus normaalse neerufunktsiooniga, kerge neerukahjustusega (absoluutne glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR < 90…≥ 60 ml/min), mõõduka neerukahjustusega (GFR < 60…≥ 30 ml/min) ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min) naistele. Estetrooli C ja AUC olid võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega ligikaudu max inf 1,1-kordsed ja 1,7-kordsed kerge neerukahjustuse korral; ligikaudu 1,8-kordsed ja 2,3-kordsed mõõduka neerukahjustuse korral ning ligikaudu 1,5-kordsed ja 2,3-kordsed raske neerukahjustuse korral. Neerukliirens (CLr) oli võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega vähenenud 20% kerge neerukahjustuse korral, 40% mõõduka neerukahjustuse korral ja 71% raske neerukahjustuse korral.

Uuringu tulemused viitavad sellele, et estetrooli plasmakontsentratsiooni suurenemine mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega võib olla kliiniliselt oluline (vt lõik 4.2).

Teised erirühmad

Etnilised rühmad Pärast 14,2 mg estetrooli ühekordset manustamist ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi estetrooli farmakokineetikas jaapanlannade ja heleda nahavärviga naiste vahel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes estetrooliga on tulemused näidanud eeldatavaid östrogeenseid toimeid. Eelkõige on reproduktiivtoksilisuse uuringud näidanud loomadel embrüo- ja lootetoksilisi toimeid, mida peetakse liigispetsiifilisteks.

Estetrooli ei peeta genotoksiliseks. Siiski on teada, et suguhormoonid võivad oma hormonaalse toime tõttu stimuleerida teatud hormoonsõltuvate kudede ja kasvajate arengut.

Keskkonnariski hindamised on näidanud, et estetrool võib kujutada ohtu veekeskkonnale ja põhjaveele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) Maisitärklis Povidoon K30 Magneesiumstearaat (E572) Tableti kate Hüpromelloos (E464) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Talk (E553b) Hüdrogeenitud puuvillapõõsaõli Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/alumiinium blister, mis sisaldab 28 õhukese polümeerikattega tabletti, karbis koos etüi-hoiukotiga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Ravimpreparaadid võib kujutada ohtu keskkonnale (vt lõik 5.3).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

FYLREVY 14.2 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/26/2020/001 EU/1/26/2020/002 EU/1/26/2020/003

FYLREVY 18.9 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/26/2020/004 EU/1/26/2020/005 EU/1/26/2020/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

Haupt Pharma Münster GmbH Schleebrüggenkamp 15 48159 Münster Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FYLREVY 14,2 mg õhukese polümeerikattega tabletid estetrolum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 14,2 mg estetrooli (estetroolmonohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosmonohüdraati. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

28 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 168 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2020/001 EU/1/26/2020/002 EU/1/26/2020/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

FYLREVY 14,2 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FYLREVY 14,2 mg õhukese polümeerikattega tabletid estetrolum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

ETÜI-HOIUKOTIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ETÜI-HOIUKOTT

Fylrevy

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FYLREVY 18,9 mg õhukese polümeerikattega tabletid estetrolum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 18,9 mg estetrooli (estetroolmonohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosmonohüdraati. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

28 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti 168 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2020/004 EU/1/26/2020/005 EU/1/26/2020/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

FYLREVY 18,9 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FYLREVY 18,9 mg õhukese polümeerikattega tabletid estetrolum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

ETÜI-HOIUKOTIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ETÜI-HOIUKOTT

Fylrevy