RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200mg/245mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200mg emtritsitabiini (Emtricitabinum) ja 245mg tenofoviirdisoproksiili (Tenofovirum disoproxilum) (mis vastab 300,7mg tenofoviirdisoproksiilsuktsinaadile või 136mg tenofoviirile).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka õhukese polümeerikattega tabletid on sinised, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid mõõtmetega 20mmx10mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HIV-1 infektsiooni ravi

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka on näidustatud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastaseks kombineeritud raviks (vt lõik 5.1).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkaon näidustatud ka HIV-1 infektsiooniga noorukitele, kellel NRTI-vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja5.1).

Kokkupuute-eelne profülaktika

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka on näidustatud koos turvalisema seksi harrastamisega kokkupuute-eelseks profülaktikaks, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski kõrge riskiga täiskasvanutel ja noorukitel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkamanustamist peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

HIV ravitäiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: Üks tablett üks kord ööpäevas.

HIV ennetamine täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas.

Kui näidustatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ühe koostisosa ravi lõpetamine või annuse korrigeerimine, siis on HIV-1 infektsiooni raviks saadaval emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende preparaatideravimi omaduste kokkuvõttega. Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka annus jääb vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12tundi, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka annus võimalikult ruttu manustada ja jätkataplaanipärast annustamisgraafikut. Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka annus on vahele jäänud ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi vahele jäänud annust manustada, vaid tuleb jätkata plaanipärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui kuni 1tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka võtmist esineb oksendamist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui oksendamist esineb rohkem kui 1tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Eripopulatsioonid

Eakad Annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõik 5.2). Neerufunktsiooni kahjustus Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerufunktsiooni kahjustusega isikutel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t võib kasutada ainult isikutel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on <80ml/min, juhul kui leitakse, et võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest võimalikest ohtudest. Vt tabel1.

Tabel1: annustamissoovitused neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutele

Kerge neerufunktsiooni kahjustus Kliiniliste uuringute käigus saadud Kliiniliste uuringute käigus (CrCl 50...80 ml/min) piiratud andmed toetavad manustamist saadud piiratud andmed Mõõdukas neerufunktsiooni Soovitatav on manustada iga 48tunni Ei soovitata selles kahjustus (CrCl 30...49 ml/min) järel, lähtudes emtritsitabiini ja populatsioonis kasutada. Raske neerufunktsiooni Ei soovitata kasutada, kuna sobiv annuse Ei soovitata selles kahjustusega vähendamine ei ole saavutatav populatsioonis kasutada. (CrCl<30ml/min) ja kombineeritud tabletiga. hemodialüüsi saavad patsiendid

Neerufunktsiooni kahjustusega lapsed Kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik4.4). Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõigud4.4 ja5.2).

Lapsed Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12aasta ei ole veel tõestatud (vt lõik5.2).

Manustamisviis

Suukaudne manustamine. Eelistatud on manustamine koos toiduga.

Õhukese polümeerikattega tableti võib lahustada ligikaudu 100ml vees, apelsini-või viinamarjamahlas ja kohe ärajuua.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine kokkupuute-eelseks profülaktikaks isikutel, kelle HIV-1staatus on teadmata või positiivne.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HIV-1 mutatsioonidega patsiendid

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kellel esineb HIV-1 K65R mutatsioon (vt lõik5.1). HIV-1 infektsiooni üldine ennetusstrateegia

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliei ole alati tõhus HIV-1 viiruse saamise ennetamisel. Kaitse tekkimise algus pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka-ravi alustamist ei ole teada.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkaʼt tohib kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutada ainult osana üldisest HIV-1infektsiooni ennetusstrateegiast, sh teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamine (nt kondoomide järjepidev ja õige kasutus, HIV-1 staatuse teadmine, teiste sugulisel teel levivate infektsioonide regulaarne kontrollimine).

Resistentsuse tekkimise oht tuvastamata HIV-1infektsiooni korral Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkaʼt tohib kasutada ainult HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks isikutel, kes on saanud kinnituse HIV-negatiivse seisundi kohta (vt lõik 4.3). Isikud peavad saama sageli (nt iga 3 kuu järel) kinnituse, et nad on HIV-negatiivsed, kasutades kombineeritud antigeeni-antikeha testi ja võttes samal ajal Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkaʼt kokkupuute-eelseks profülaktikaks. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkaüksi ei toimi HIV-1 täieliku ravirežiimina ja tuvastamata HIV-1 infektsiooniga isikutel, kes on võtnud ainult Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkaʼt, on tekkinud HIV-1resistentsuse mutatsioonid.

Kui esineb ägeda viirusinfektsiooniga kooskõlas olevaid kliinilisi sümptomeid ja kahtlustatakse hiljutist (<1kuu) kokkupuudet HIV-1-ga, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkakasutamine edasi lükata vähemalt üheks kuuks ja enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkakasutama hakkamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks tuleb HIV-1 staatus uuesti kinnitada.

Ravijärgimuse olulisus Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkaefektiivsus HIV-1-ga nakatumise riski vähendamisel on tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega, mida näitavad mõõdetavad ravimisisaldused veres (vt lõik 5.1). Ilma HIV-1infektsioonita isikuid tuleb sagedaste ajavahemike järel nõustada Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkaigapäevase annustamisgraafiku range järgimise osas. B-võiC-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud krooniliseB-võiC-hepatiidiga HIV-infektsiooniga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kaasuva B-hepatiidi (HBV) või C-hepatiidi (HCV) viirusega patsientide puhul peavad arstid HIV-infektsiooni kontrollimiseksjälgima ajakohaseid HIV-ravi juhendeid.

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliohutus ja tõhusus kokkupuute-eelseks profülaktikaks HBV-või HVC-infektsiooniga patsientidel ei ole teada. SamaaegseB-võiC-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega. Vt ka lõiku „Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiriga“ allpool.

Tenofoviirdisoproksiil on näidustatud HBV-infektsiooni raviks ja emtritsitabiinil on tõendatud HBV- vastast toimet farmakodünaamilistes uuringutes, kuid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust ei ole HBV-infektsiooniga patsientidel eraldi uuritud.

Ravi katkestamine Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’ga HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. HBV-nakkusega patsiente, kellel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka-ravi katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B-hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni. Maksahaigused

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja annust ei ole vaja korrigeerida. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud emtritsitabiini farmakokineetikat. Põhinedes faktidel, et emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2 ja5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist. Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel

Toime neerudele Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, suurenenud kreatiniini sisaldust, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (s.h Fanconi sündroomi,vt lõik4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka-ravi alustamist HIV-1 infektsiooni raviks või

kokkupuute-eelseks profülaktikakson soovitatav kõikidel isikutel arvutada kreatiniini kliirens. Ilma neeruhaiguse riskifaktoriteta isikutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja kasutamisnädala järel, kolme kasutamiskuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel. Neeruhaiguse riskiga isikutel tuleb jälgida neerufunktsiooni sagedamini.

Vt ka lõiku „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“allpool.

Neerufunktsiooni käsitlus HIV-1 infektsiooniga patsientidel Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5mg/dl (0,48mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb <50ml/min ükskõik millisel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrataveresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik4.8, „Proksimaalne tubulopaatia“). Ravi katkestamise vajadust Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’ga tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud <50ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud <1,0mg/dl (0,32mmol/l). Ravi katkestamise vajadust Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’ga tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ohutust neerudele neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens <80ml/min) on uuritud väga vähesel määral. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli (vt lõik4.2). Piiratud andmed kliinilisest uuringust on näidanud, et annuse intervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises uuringus ilmnes ka, et alarühmas, kuhu kuulusid patsiendid, kellel kreatiniini kliirens oli 50...60ml/min ning kellele manustati tenofoviirdisoproksiili koos emtritsitabiiniga iga 24tunni järel, esines 2...4 korda suurem tenofoviiri ekspositsioon ja halvenes neerufunktsioon (vtlõik5.2). Kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t kasutatakse patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on<60ml/min, tuleb seetõttu kasu ja riski suhet hoolikalt hinnata ja neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel patsientidel, kes saavad Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t pikendatud manustamisintervalliga. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens<30ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga (vt lõigud4.2 ja 5.2). Neerufunktsiooni käsitluskokkupuute-eelse profülaktika ajal Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilieiole uuritud HIV-1 infektsioonita inimestel, kellel kreatiniini kliirens on <60ml/min ja seetõttu ei soovitata seda sellel populatsioonil kasutada. Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on <1,5mg/dl (0,48mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb <60ml/min ükskõik millisel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t kokkupuute-eelseks profülaktikaks saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik4.8, proksimaalne tubulopaatia). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkakasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud <60ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud <1,0mg/dl (0,32mmol/l). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkakasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata. Toime luudele Luukahjustused nagu osteomalaatsia, mis võivad väljenduda püsiva või tugevneva luuvaluna ning mille tõttu võivad aeg-ajalt tekkida ka luumurrud, võivad olla seotud tenofoviirdisoproksiilist põhjustatudneerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik4.8).

Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

HIV-1 infektsiooni ravi Kuni 144nädalat kestnud kontrollrühmaga läbi viidud randomiseeritud kliinilistes uuringutes

HIV-või HBV-infektsiooniga patsientidel on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemist. Pärast ravi lõpetamist need LMT vähenemised üldjuhul paranesid. Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Arvestades tenofoviirdisoproksiiliga seotud luukahjustusi ja pikaajaliste andmete piiratust tenofoviirdisoproksiili mõju kohta luu tervisele ja luumurdude riskile, tuleb osteoporoosiga patsientidel või patsientidel, kellel on esinenud luumurde, kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kliinilistes uuringutes HIV-1-ga mittenakatunud iskutel täheldati LMT vähest vähenemist. 498 mehega läbiviidud uuringus oliemtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliprofülaktikaks saavatel meestel (n = 247) võrreldes platseebot saavate meestega (n = 251) 24. nädalaks reieluukaela, selgroo, lülisamba ja pöörli LMT keskmine muutus algväärtusest vahemikus –0,4% kuni –1,0%. Toime neerudele ja luudele lastel

HIV-1 infektsiooniga laste ravimisel on tenofoviirdisoproksiili toimete pikaajalised mõjud neerudele ja luudele ebaselged, samuti Emtritsitabiini/tenofoviiripikaajaliste mõjude kohta neerudele ja luudele, kui seda kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks nakatumata noorukitel (vt lõik5.1). Lisaks ei saa täiesti kindel olla nefrotoksilise toime pöörduvuses pärast tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamist HIV-1 infektsiooni korral või pärast emtritsitabiini/tenofoviirikasutamise lõpetamist kokkupuute- eelseks profülaktikaks.

Soovitatav on läheneda multidistsiplinaarselt, et hinnata emtritsitabiini/tenofoviiri kasutamise riski/kasu suhet HIV-1 infektsiooni ravi ja kokkupuute-eelse profülaktika korral, otsustada ravi ajal sobivate jälgimismeetodite kasutamine (sh otsustada, millal tuleb ravi katkestada) ning kaaluda toidulisandite kasutamise vajadust individuaalselt. Kui emtritsitabiini/tenofoviirikasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks, tuleb iga visiidi käigus isikuid uuesti hinnata, et teha kindlaks, kas neil on HIV-1 infektsiooni kõrge risk. HIV-1 infektsiooni risk peab olema tasakaalustatud emtritsitabiini/tenofoviiripikaajalise kasutamisega kaasnevate võimalike toimetega neerudele ja luudele.

Toime neerudele Kliinilises uuringus GS-US-104-0352 on HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 2 kuni <12aastat kirjeldatud proksimaalsele renaalsele tubulopaatiale vastavaid kõrvaltoimeid neerudele(vt lõigud4.8 ja5.1).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne HIV-1 ravi või kokkupuute-eelse profülaktika alustamist emtritsitabiini/tenofoviirigatuleb hinnata neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaadisisaldust) ja ravi ajal tuleb neid jälgida nagu ka täiskasvanuid (vt ülal). Neerufunktsiooni käsitlus Kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t saaval lapsel on seerumi määratud fosfaadisisaldus <3,0mg/dl (0,96mmol/l), tuleb neerufunktsiooni ühe nädala jooksul uuesti kontrollida, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kui kahtlustatakse või tuvastatakse kõrvalekaldeid neerufunktsioonis, tuleb konsulteerida nefroloogiga, et kaaluda emtritsitabiini/tenofoviiri kasutamise katkestamist. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkakasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Koosmanustamine ja nefrotoksilise toime risk Kehtivad samad soovitused kui täiskasvanutel (vt „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“

allpool). Neerufunktsiooni kahjustus Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkakasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõik4.2). Ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’ga ei tohi alustada neerufunktsiooni kahjustusega lastel ja tuleb katkestada lastel, kellel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkakasutamise ajal tekib neerufunktsiooni kahjustus.

Toime luudele Tenofoviirdisoproksiili kasutamine võib põhjustada LMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiiliga seotud LMT muutuste pikaajaline mõju luutervisele ja luumurdude riskile tulevikus on ebaselge (vt lõik5.1).

Kui lapsel on emtritsitabiini/tenofoviiri kasutamise ajal tuvastatud või kahtlustatakse luukahjustusi, tuleb konsulteerida endokrinoloogi ja/või nefroloogiga. Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast inuterokokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku inuteroja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega inuteroja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveciipneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Oportunistlikud infektsioonid

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud

tüsistused ning seetõttu peavad need patsiendid jääma HIV-ga seotud haiguste ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla. Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviiruste vastast kombineeritud ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Samaaegne manustamine teiste ravimitega

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik4.5). Kui samaaegne kasutamine koos nefrotoksiliste toimeainetega eiole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni. Tenofoviirdisoproksiiliga ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t manustatakse koos MSPVAdega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustuse suuremast riskist on teatatud HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis ritonaviiriga või võimendatud proteaasi inhibiitori kobitsistaadiga. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik4.5). Neerufunktsiooniga seotud riskifaktorite ja HIV-infektsiooniga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata tenofoviirdisoproksiili manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik4.5). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga. Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiri, sofosbuviiri ja velpatasviiri või sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiriga On ilmnenud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga suurendab tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV-raviskeemiga.

Tenofoviirdisoproksiili ohutust manustamisel koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Arvesse tuleb võtta samaaegse manustamise võimalikku riski ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviirivõi sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviirisamaaegselt tenofoviirdisoproksiiliga ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav(vt lõik4.5).

Kolmekomponentne nukleosiidravi

Varajases staadiumis on kirjeldatud viroloogilise vastuse puudumise kõrget astet ning resistentsuse ilmnemist, kui tenofoviirdisoproksiili kombineeriti nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga ühekordse ööpäevase annusena. Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline

sarnasus. Seetõttu võivad esineda samasugused probleemid, kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga. Eakad

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kasutamist ei ole uuritud üle 65aasta vanustel inimestel. Vanematel kui 65-aastastel inimestel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik vanematele inimestele Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t manustades.

Laktoos

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka sisaldab emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, võivad Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kasutamisel ilmneda koostoimed, mida on täheldatud nimetatud toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjustanud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koos või kummagi ravimi eraldi manustamine. Farmakokineetiliste koostoimete uuringutes invitroja kliinilistes katsetes on näidatud, et võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t ei tohi samaaegselt manustada teiste ravimitega, mis sisaldavad emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini (vt lõik 4.4). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka ja didanosiini samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik4.4 ja tabel2). Neerude kaudu elimineeruvad ravimid Kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, võib Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka samaaegne kasutamine neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteksaminoglükosiidid, amfoteritsiinB, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik4.4).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis2 on toodud emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja selle eraldi toimeaine(te) ning teiste ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud. Tabel2: Koostoimed emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja selle eraldi toimeaine(te) ning teiste ravimite vahel Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid Proteaasi inhibiitorid Atasanaviir/ritonaviir/ Atasanaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓25% (↓42...↓3) soovitatav. Tenofoviiri suuremad (300mg q.d./100mg q.d./245mg C : ↓28% (↓50...↑5) kontsentratsioonid võivad q.d.) C : ↓26% (↓46...↑10) põhjustada tenofoviiriga seotud Atasanaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Darunaviir/ritonaviir/ Darunaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suuremad (300mg q.d./100mg q.d./245mg C : ↔ kontsentratsioonid võivad q.d.) põhjustada tenofoviiriga seotud Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Lopinaviir/ritonaviir/ Lopinaviir/ritonaviir: Annuse korrigeerimine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suuremad (400mg b.i.d./100mg b.i.d./245mg C : ↔ kontsentratsioonid võivad q.d.) C : ↔ põhjustada tenofoviiriga seotud Lopinaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. NRTId

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Didanosiin/ Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini Emtricitabine/Tenofovir tenofoviirdisoproksiil koosmanustamise tagajärjel suureneb disoproxil Krka ja didanosiini Didanosiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. määr kõrge mitmetes testitud Lamivudiin/tenofoviirdisoproksiil Lamivudiin: Lamivudiini ja Efavirens/tenofoviirdisoproksiil Efavirens: Annuse korrigeerimine ei ole INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID B-hepatiidi viiruse (HBV) vastased ravimid Adefoviirdipivoksiil/tenofoviirdiso Adefoviirdipivoksiil: Adefoviirdipivoksiili ja proksiil AUC: ↓11% (↓14 kuni ↓7) Emtricitabine/Tenofovir

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir C-hepatiidi viiruse (HCV) vastased ravimid Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90mg/400mg q.d.) + AUC: ↑96% (↑74 kuni ↑121) ledipasviiri/sofosbuviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↑68% (↑54 kuni ↑84) atasanaviiri/ritonaviiri (300mg q.d./100mg q.d.) + C : ↑118% (↑91 kuni ↑150) samaaegsest manustamisest emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil põhjustatud tenofoviiri (200mg/245mg q.d.)1 Sofosbuviir: suurenenud Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Tenofoviirdisoproksiili, (90mg/400mg q.d.) + AUC: ↔ ledipasviiri/sofosbuviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↔ darunaviiri/ritonaviirisamaaegsest (800mg q.d./100mg q.d.) + C : ↔ manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri suurenenud (200mg/245mg q.d.)1 Sofosbuviir: plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90mg/400mg q.d.) + AUC: ↓34% (↓41 kuni ↓25) soovitatav. Suurenenud tenofoviiri efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓34% (↓41 kuni ↑25) kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↓34% (↓43 kuni ↑24) Tenofoviirdisoproksiiliga seotud (600mg/200mg/245mg q.d.) kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90mg/400mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↔ Tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200mg/25mg/245mg q.d.) kõrvaltoimeid, sealhulgas Ledipasviir/sofosbuviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (90mg/400mg q.d.) + dolutegraviir AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri (50mg q.d.) + C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200mg/245mg q.d.) GS-3310072 kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↔ atasanaviiri/ritonaviiri (300mg q.d./100mg q.d.) + samaaegsest manustamisest emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: põhjustatud tenofoviiri (200mg/245mg q.d.) AUC: ↔ suurenenud

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↓28% (↓34 kuni ↓20) sofosbuviiri/velpatasviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↓38% (↓46 kuni ↓29) darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800mg q.d./100mg q.d.) + manustamisest põhjustatud emtricitabine/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: tenofoviiri suurenenud (200mg/245mg q.d.) AUC: ↔ plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↓29%(↓36 kuni ↓22) sofosbuviiri/velpatasviiri ja lopinaviir/ritonaviir C : ↓41% (↓51 kuni ↓29) lopinaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800mg/200mg q.d.) + manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: tenofoviiri suurenenud (200mg/245mg q.d.) AUC: ↔ plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400mg/100mg q.d.) + AUC:↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri raltegraviir C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada (400mg b.i.d) + tenofoviirdisoproksiiliga seotud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: kõrvaltoimeid, sealhulgas (200mg/245mg q.d.) AUC: ↔ neeruhaigusi. Neerufunktsiooni Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Sofosbuviiri/velpatasviiri ja (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↔ efavirensi samaaegne efavirens/emtritsitabiin/tenofoviirdi C : ↑38% (↑14 kuni ↑67) manustamine vähendab soproksiil eeldatavalt velpatasviiri (600mg/200mg/245mg q.d.) GS-3310072: plasmakontsentratsiooni.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400mg/100mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/rilpiviriin/tenofoviird C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada isoproksiil tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200mg/25mg/245mg q.d.) GS-3310072: kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Tenofoviirdisoproksiili, voksilapreviir (400mg/100mg/ AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilap 100mg+100mg q.d.)3+ darunaviir C : ↓30% reviiri ja darunaviiri/ritonaviiri (800mg q.d.) + ritonaviir (100mg C : N/A samaaegsest manustamisest q.d.) + põhjustatud tenofoviiri emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072: suurenenud (200mg/245mg q.d.) AUC: ↔ plasmakontsentratsioon võib

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir Sofosbuviir Sofosbuviir: Annuse korrigeerimine ei ole (400mg q.d.) + AUC: ↔ vajalik. efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓19% (↓40 kuni ↑10) tenofoviirdisoproksiil (600mg/200mg/245mg q.d.) GS-3310072: Ribaviriin/tenofoviirdisoproksiil Ribaviriin: Annuse korrigeerimine ei ole Herpesviirusvastased ravimid Famtsikloviir/emtritsitabiin Famtsikloviir: Famtsikloviiri annuse Mükobakterivastased ained Rifampitsiin/tenofoviirdisoproksiil Tenofoviir: Annuse korrigeerimine ei ole SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat/etünüülöstradiool/ten Norgestimaat: Norgestimaadi/etünüülöstradiooli/ ofoviirdisoproksiil AUC: ↓4% (↓32 kuni ↑34) Tenofoviirdisoproksiili annuse IMMUNOSUPPRESSANDID Takroliimus/tenofoviirdisoproksiil/ Takroliimus: Takroliimuse annuse emtritsitabiin AUC: ↑4% (↓3 kuni ↑11) korrigeerimine ei ole vajalik.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele Soovitus kategooriajärgi AUC, C , C keskmine Emtricitabine/Tenofovir NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon/tenofoviirdisoproksiil Metadoon: Metadooni annuse korrigeerimine NC = ei ole arvutatud. N/A=Ei ole kohaldatav. 1Ledipasviiri/sofosbuviiriga samaaegsel manustamisel saadud andmed. Vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused. 2Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. 3Uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HCV- infektsiooniga patsientidelt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja Tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Seetõttu võib Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kasutamist raseduse ajal kaaluda, kui see on vajalik. Imetamine On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t kasutada rinnaga toitmiseajal. Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi. Fertiilsus Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita emtritsitabiini ega tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Isikuid tuleb teavitada sellest, et ravi ajal nii emtritsitabiini kui ka tenofoviirdisoproksiiliga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte HIV-1 infektsioon Avatud randomiseeritud kliinilises uuringus täiskasvanutel (GS-01-934, vt lõik5.1) kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilid olid selles uuringus samad, nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel koos teiste retroviirusvastaste toimeainetega.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kahes randomiseeritud platseebo kontrollrühmaga uuringus (iPrEx, PartnersPrEP), kus 2830ilma HIV-1infektsioonita täiskasvanut sai emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliüks kord päevas kokkupuute-eelseks profülaktikaks, ei tuvastatud uusi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimeid. Patsiente jälgiti keskmiselt vastavalt 71ja 87nädalat. Kõige sagedasem kõrvaltoime, millest teatati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilirühmas uuringus iPrEx, oli peavalu (1%). Kõrvaltoimete koondtabel

Alljärgnevalt on tabelis3 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt täheldatud HIV-1 infektsiooniga patsientide kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiini raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) võiharv (≥1/10000 kuni <1/1000).

Tabel3. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel põhinevate tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiinigaseostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Vere ja lümfisüsteemi häired: Sage: neutropeenia Aeg-ajalt: aneemia2 Immuunsüsteemi häired: Sage: allergiline reaktsioon Ainevahetus-ja toitumishäired: Väga sage: hüpofosfateemia1 Sage: hüperglükeemia, hüpertriglütserideemia Aeg-ajalt: hüpokaleemia1 Harv: laktatsidoos Psühhiaatrilised häired: Sage: unetus, ebaharilikud unenäod Närvisüsteemi häired: Väga sage: peavalu pearinglus Sage: pearinglus peavalu Seedetrakti häired: Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus Sage: sisalduse tõus, seerumi lipaasisisalduse tõus, Aeg-ajalt: pankreatiit Maksa ja sapiteede häired: Sage: alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse Harv: maksasteatoos, hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Väga sage: lööve

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Sage: Aeg-ajalt: angioödeem3 Harv: angioödeem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: Väga sage: kreatiinkinaasi tõus Sage: luu mineraalse tiheduse vähenemine Aeg-ajalt: rabdomüolüüs1, lihasnõrkus1 Harv: ning harva võib põhjustada ka Neerude ja kuseteede häired: Aeg-ajalt: proteinuuria, neerude proksimaalne Harv: (sealhulgas äge interstitsiaalne Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Väga sage: asteenia Sage: valu, asteenia 1See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Selle haiguse puudumisel ei ole sellel ilmselt põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 2Emtritsitabiini manustamisel lastele oli sage aneemia ja väga sage naha värvuse muutus (suurenenud pigmentatsioon). 3See kõrvaltoime esines turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või HIV-ga lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n=1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n=7319). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neerufunktsiooni kahjustus Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka võib põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõik4.4). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast ravi tenofoviirdisoproksiiligakatkestamist. Mõnedel HIV-1 infektsiooniga patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäielikuks taastumiseks vaatamata ravi katkestamisele tenofoviirdisoproksiiliga(vtlõik4.4). Laktatsidoos Laktatsidoosi juhtudest on teatatud ainult tenofoviirdisoproksiili kasutamisel või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Eelsoodumuslike teguritega patsientidel, näiteks dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel, või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad laktatsidoosi, on tenofoviirdisoproksiilravi ajal suurem oht raskekujulise laktatsidoosi tekkimiseks, sealhulgas surmaga lõppevateks juhtudeks. Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik4.4). Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik4.4). Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud retroviirusvastast kombineeritud ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik4.4).

Lapsed

Emtritsitabiiniga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kogemustel kolmest lastel tehtud uuringust (n=169), kus varem ravi mitte saanud (n=123) ja varem ravi saanud (n=46) HIV infektsiooniga lapsi vanuses 4kuud kuni 18aastat raviti emtritsitabiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite kombinatsiooniga. Lisaks täiskasvanutel kirjeldatud kõrvaltoimetele tekkis lastel kliinilistes uuringutes sagedamini kui täiskasvanutel aneemiat (9,5%) ja naha värvuse muutust (31,8%) (vt lõik4.8, Kõrvaltoimete koondtabel). Tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352) 184-l HIV-1 infektsiooniga lapsel (vanuses 2kuni <18aastat), kes said 48 nädala kestel ravi tenofoviirdisoproksiili(n=93) või platseebo/võrdlusravimiga (n=91) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik5.1). Tenofoviirdisoproksiili saanud lastel täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas täiskasvanutel tehtud tenofoviirdisoproksiilikliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetega (vt lõigud4.8, Kõrvaltoimete koondtabelja 5.1).

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. HIV-1 infektsiooniga noorukitel (vanuses 12 kuni <18aastat) olid tenofoviirdisoproksiili saanud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui platseebot saanud osalejatel. HIV-1 infektsiooniga lastel (vanuses 2 kuni 15aastat) olid tenofoviirdisoproksiilile üle läinud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui neil, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga(vt lõigud4.4 ja 5.1). Uuringus GS-US-104-0352 said 89last HIV-1 nakkusega mediaanvanuses 7aastat (vahemik 2 kuni 15aastat) tenofoviirdisoproksiili mediaankestusega 331nädala vältel. Kaheksa patsienti 89-st (9,0%) katkestas uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse renaalse tubulopaatia kliinilisele pildile, ja 4 neist katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga. Seitsmel patsiendil oli hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) vahemikus 70...90ml/min/1,73m2. Neist 3 patsiendil tekkis ravi ajal kliiniliselt oluline GFR-i vähenemine, mis pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravimise lõpetamist paranes.

Muud eripopulatsioonid Neerufunktsiooni kahjustusega inimesed Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu kõigil Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka-ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud4.2, 4.4 ja 5.2). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel isikutel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kaasuva HIV-/HBV-infektsiooniga või HCV-infektsiooniga patsiendid Uuringus GS-01-934 oli väikesel arvul HIV-infektsiooni ja kaasuva HBV-infektsiooni (n=13) või HCV-infektsiooniga (n=26) patsientidel emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiilikõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu oodata võis, esines kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV-infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidi ägenemise nii kliinilisi kui ka laboratoorseid tõendeid (vt lõik4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik4.8) ja rakendada standardset üldtoetavat ravi. Hemodialüüsi teel on eemaldatavkuni 30% emtritsitabiini ja ligikaudu 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, kombinatsioonid. ATC-kood: J05AR03.

Toimemehhanism

Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse invivotenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii emtritsitabiinil kui ka tenofoviiril on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viirusesse (HBV). Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt emtritsitabiintrifosfaadiks ja tenofoviirdifosfaadiks. Invitrouuringutes on näidatud, et nii emtritsitabiin kui ka tenofoviir võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNApolümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele invitroja invivo.

Viirusvastane toime invitro Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel invitrotäheldati sünergistlikku viirusvastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja mittenukleosiidi analoogidega.

Resistentsus

In vitro Resistentsust on täheldatud invitroja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/Imutatsioonide arenemisest emtritsitabiin -või K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviirravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nendele toimeainetele, ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri

suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle esineb HIV-1 K65Rmutatsioon. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes. HIV-1 korral, mis sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes. HIV-1 invivo ravi Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) retroviirusvastastravi varem mitte saanud patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüüpimine kõikidel patsientidel, kellel tehti kindlaks HIVRNA>400koopia/ml 48., 96. või 144.nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Tulemused olid 144.nädalal järgmised.

• M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides,mida analüüsiti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensigrupi patsientidel ja 10/29 (34,5%) isolaatides, mida analüüsiti lamivudiini/zidovudiini/efavirensigrupis (p-väärtus <0,05; Fisheri täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiini+tenofoviirdisoproksiiligruppi lamivudiini/zidovudiinigrupiga kõikide patsientide hulgas).
• Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.
• Genotüübiline resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses 13/19(68%) patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensigrupis ja 21/29(72%) patsientidest võrdlusgrupis.

In vivo–kokkupuute-eelne profülaktika Ilma HIV-1 infektsioonita isikute vereplasma proove kahest kliinilisest uuringust (iPrEx ja Partners PrEP) analüüsiti HIV-1 nelja teisendi suhtes, millel avaldus aminohappe asendusi (K65R, K70E, M184V ja M184I), mis võivad osutada tenofoviiri või emtritsitabiini resistentsusele. Kliinilises uuringus iPrEx ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga pärast uuringusse registreerumist. 3 isikul 10- st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV-infektsioon, tuvastati HIV-s M184I ja M184V mutatsioonid 2 isikul 2-st emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 1 isikul 8-st platseeborühmas. Kliinilises uuringus PartnersPrEP ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga uuringu ajal. 2isikul 14-st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV-infektsioon, tuvastatiHIV-s K65R mutatsioon 1 isikul 5-st 245mg tenofoviirdisoproksiili saaval rühmal ja (emtritsitabiini resistentsusega seotud) M184Vmutatsioon 1 isikul 3-st emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmas.

Kliinilised andmed

HIV-1 infektsiooni ravi Avatud, randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) said retroviirusvastast ravi varem mitte saanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsiendid kas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi (n=255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini, mida manustati kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n=254). Emtritsitabiini-ja tenofoviirdisoproksiiligrupi patsientidele anti emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi 96. kuni 144.nädalani. Algväärtuste mediaanid olid plasma HIV-1RNA-s (5,02 ja 5,00log koopiat/ml) ja CD4 arvus (233 ja 241rakku/mm3) randomiseeritud gruppidessarnased. Käesoleva uuringu efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli saavutada ja säilitada kinnitust leidnud HIV-1RNA kontsentratsioonid <400koopia/ml 48nädala vältel. Efektiivsuse sekundaarne analüüs 144nädala vältel sisaldas patsientide osakaalu HIV-1RNA kontsentratsioonidega <400koopiat/ml või <50koopiat/ml ja muutust võrreldes CD4rakkude arvu algväärtusega. 48nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusvastase toimega võrreldeslamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooniga koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis4. Tabelis4 on toodud ka

144nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed. Tabel4. 48 ja 144nädala efektiivsusandmed uuringust GS-01-934, milles HIV-1 infektsiooniga, varem retroviirusvastast ravi mitte saanud patsientidele manustati emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi HIV-1RNA 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) <400koopiat/ml (TLOVR) p-väärtus 0,002** 0,004** %erinevus (95%CI) 11% (4%…19%) 13% (4%...22%) HIV-1RNA 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) <50koopiat/ml (TLOVR) p-väärtus 0,021** 0,082** %erinevus (95%CI) 9% (2%...17%) 8% (-1%...17%) Keskmine muutus +190 +158 +312 +271 CD4rakkude arvus võrreldes algväärtusega (rakud/mm3) p-väärtus 0,002a 0,089a Erinevus (95%CI) 32 (9...55) 41 (4...79) * Emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi saavatele patsientidele anti 96. kuni 144.nädalani emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi. ** p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testil, mis stratifitseeriti CD4rakkude arvu algväärtuse jaoks TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (viroloogilise vastuse kadumise piir) a: Van Eltereni test Kliinilises randomiseeritud uuringus (M02-418) raviti 190retroviirusvastast ravi varem mitte saanud täiskasvanut üks kord ööpäevas emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saadi lopinaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisega HIV-1RNA <50koopiat/ml 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisega 64%. Keskmised muutused CD4rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid vastavalt +185rakku/mm3ja +196rakku/mm3. Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV-kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusvastases kombineeritud ravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks vähendab HBVDNA-d (vähenemine vastavalt 3log või 4…5log ) (vt lõik4.4). Kokkupuute-eelne profülaktika Uuringuga iPrEx (CO-US-104-0288) hinnati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilivõi platseebot 2499-lilma HIV-infektsioonita mehel (või sugu vahetanud naisel), kes seksivad meestega ja kelle puhul peetakse HIV-infektsiooniga nakatumise riski kõrgeks. Isikuid jälgiti 4237 inimaastat. Algväärtuste kokkuvõte on toodud tabelis5. Tabel5. Uuringu CO-US-104-0288 (iPrEx) populatsioon Vanus (aastat), keskmine (SD) 27 (8,5) 27 (8,6) Rass, N (%) Mustanahaline/afroameeriklane 97 (8) 117 (9) Valge 208 (17) 223 (18) Segarass/muu 878 (70) 849 (68) Asiaat 65 (5) 62 (5) Latiino, N (%) 906 (73) 900 (72)

Seksuaalsed riskitegurid skriinimisel Partnerite arv eelneval 12 nädalal,keskmine (SD) 18 (43) 18 (35) URAI eelneval 12 nädalal, N (%) 753 (60) 732 (59) URAI HIV-positiivse (või teadmata staatusega) partneriga 1009 (81) 992 (79) eelneva 6 kuu jooksul, N (%) Osalus seksiäris viimase 6 kuu jooksul, N (%) 510 (41) 517 (41) Teadaolevalt HIV-positiivne partner viimase 6 kuu jooksul, N 32 (3) 23 (2) (%) Süüfilise seropositiivsus, N (%) 162/1239 164/1240 (13) Lihtherpese viiruse 2. tüübi infektsioon seerumis, N (%) 430/1243 458/1241 (37) Leukotsüütide esteraas uriinis positiivne, N (%) 22 (2) 23 (2) URAI = kaitsmata retseptiivne anaalühe HIV serokonversiooni üldine esinemissagedus ja esinemissagedus kaitsmata retseptiivsest anaalühtest teatanud alamrühmas on toodud tabelis6. Juhtumi-kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega (tabel7). Tabel6. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx) mITT analüüs Serokonversioonid/N 83/1217 48/1224 Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 42% (18%, 60%) URAI 12 nädala jooksul enne skriinimist, mITT analüüs Serokonversioonid/N 72/753 34/732 Suhtelise riski suhteline vähenemine (95% CI)b 52% (28%, 68%) aP-väärtused logaritmilise astaktesti järgi. URAI P-väärtused viitavad nullhüpoteesile, et efektiivsus erines alarühma kihtide vahel (URAI, mitte-URAI). bSuhtelise riski vähenemine, arvutatud mITT kohta, lähtudes intsidendi serokonversioonist, s.t. ilmneb perioodil pärast algväärtuste määramist kuni esimese ravijärgse visiidini (ligikaudu 1kuu pärast viimast uuringuravimi väljajagamist). Tabel7. Efektiivsus ja järjepidavus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx, sobitatud juhtumi- kontrolli analüüs) Kohort ravim ravim 95%CI)a HIV-positiivsed isikud 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%) HIV-negatiivsega sobitatud 63 (44%) 81 (56%) — kontrollisikud aSuhtelise riski vähenemine, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni põhjal topeltpimedast raviperioodist kuni 8-nädalase jälgimisperioodi lõpuni. Ainsates proovides, mis saadi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili randomiseerimise läbinud isikutelt, hinnati tuvastatava plasma või rakusiseste tenofoviirdisoproksiili-DP-tasemete suhtes. Kliinilise uuringuga PartnersPrEP (CO-US-104-0380) hinnati emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili, 245 mg tenofoviirdisoproksiili või platseebot 4758 ilma HIV-infektsioonita isikul Keeniast või Ugandast, kes olid serodiskordantsetes heteroseksuaalsetes paarisuhetes. Isikuid jälgiti 7830 inimaastat. Algväärtused on toodud tabelis8. Tabel8. Uuringu CO-US-104-0380 (Partners PrEP) populatsioon Vanus (aastat), mediaan (Q1, Q3) 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40) Sugu, N (%) Mees 963 (61) 986 (62) 1013 (64)

Naine 621 (39) 598 (38) 566 (36) Paari olulisemad karakteristikud, N (%) või mediaan (Q1, Q3) Uuringupartneriga abielus 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) Uuringupartneriga kooselatud 7,1 (3, 14) 7,0 (3; 13,5) 7,1 (3, 14) aastad Mitu aastat on diskordantsusest 0,4 (0,1; 2) 0,5 (0,1; 2) 0,4 (0,1; 2) oldud teadlik HIV serokonversiooni esinemissagedus on toodud tabelis9. Meestel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,24/100 emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiil-ravi inimaasta kohta, naistel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,95/100 emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiil-raviinimaasta kohta. Juhtumi-kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega ja oli kõrgem alamuuringus osalejatel, kes said aktiivset ravijärgimusega seotud nõustamist ja nagu on toodud tabelis10.

Tabel9. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0380 (PartnersPrEP) Serokonversioonid/Na 52/1578 17/1579 13/1576 Esinemus 100 inimaasta kohta (95% 1,99 (1,49; CI) 2,62) Suhtelise riski vähenemine (95% CI) aSuhteluse riski vähenemine mITT kohordi kohta, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni järgi. Aktiivseid uuringurühmasid on võrreldud platseeboga. Tabel10. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0380 (PartnersPrEP) Uuringuravimi vähenemine kvantifitseerimine Case Cohort (95% CI) p-väärtus FTC- /tenofoviirdisoproksiili 375/465 (81%) 0,002 rühma Tenofoviirdisoproksiili 6/17 86% (67%, rühma (35%) 95%) Ravijärgimuse Tenofoviirdisoproksiil 245mg + vähenemine alamuuring Platseebo emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil (95% CI) p-väärtus Serokonversioonid/Nb 0/745 (0%) <0,001 aJuhtum = HIV serokonverter; kohort = 100 juhuslikult valitud isikut 245 mg tenofoviirdisoproksiili ja emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili rühmast. Plasma tuvastatava tenofoviiri tasemeid hinnati ainult juhtumi või kohorti proovides isikutelt, kes saidrandomiseeritult 245mg tenofoviirdisoproksiili või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili. bAlamuuringus osalejate ravijärgimust jälgiti aktiivselt (nt tehti etteteatamata koduvisiite ja loeti üle tabletid) ning nad said nõustamist uuringuravimi võtmise järjepidevuse parandamiseks. Lapsed Emtritsitabiini/tenofoviiri ohutust ja efektiivsust lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud. HIV-1 nakkuse ravi lastel

HIV-1 nakkusega lastel ei ole kliinilisi uuringuid emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga tehtud. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilikliiniline efektiivsus ja ohutus tehti kindlaks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili uuringutes, kus neidmanustati monoravimitena.

Emtritsitabiini uuringud 48nädala vältel saavutas või säilitas enamik emtritsitabiini saanud üle 4-kuustest imikutest ja lastest plasmaHIV-1 RNA kontsentratsiooni täieliku supressiooni (89% saavutas ≤400koopiat/ml ja 77% saavutas ≤50koopiat/ml).

Tenofoviirdisoproksiili uuringud Uuringus GS-US-104-0321 raviti 87 HIV-1 infektsiooniga, varem ravi saanud patsienti vanuses 12 kuni <18aastat 48nädalat tenofoviirdisoproksiili(n=45) või platseeboga (n=42) kombinatsioonis optimaalse baasraviga (OBR). Uuringu piirangute tõttu ei demonstreeritud 24.nädalal plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni põhjal tenofoviirdisoproksiilikasulikkust võrreldes platseeboga. Kuid täiskasvanute andmete ja farmakokineetiliste võrdlusandmete ekstrapolatsiooni alusel on oodata kasulikku toimet noorukitel (vt lõik5.2). Tenofoviirdisoproksiili või platseeboga ravitud patsientide keskmine lülisamba LMT Z-skoor enne ravi algust oli vastavalt -1,004 ja -0,809 ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor oli -0,866 ja -0,584. Keskmine muutus 48.nädalal (topeltpimeda faasi lõpp) tenofoviirdisoproksiili-ja platseeborühmas oli vastavalt -0,215 ja -0,165 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning -0,254 ja -0,179 organismi üldises LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili rühmas oli keskmine LMT suurenemise kiirus väiksem kui platseeborühmas. 48.nädalal oli kuuel noorukil tenofoviirdisoproksiili rühmast ja ühel noorukil platseeborühmast tekkinud märkimisväärne lülisamba nimmeosa LMT vähenemine (määratletud kui vähenemine >4%). 96nädalat tenofoviirdisoproksiiligaravitud 28 patsiendil vähenesid lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor -0,341 võrra ja organismi üldine LMT Z- skoor -0,458 võrra. Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti 97 varem ravi saanud, stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga stabiilses viroloogilises supressioonis patsienti vanuses 2 kuni <12aastat saama 48nädala vältel stavudiini või zidovudiini asemel tenofoviirdisoproksiili(n=48) või jätkama endise raviskeemiga (n=49). 48.nädalal oli tenofoviirdisoproksiili ravirühmast 83%-l ja stavudiini või zidovudiini ravirühmast 92%-l patsientidest HIV-1 RNA kontsentratsioon <400 koopiat/ml. Erinevust patsientide osakaalus, kellel 48.nädalaks säilis kontsentratsioon <400koopiat/ml, mõjutas peamiselt suurem katkestamiste arv tenofoviirdisoproksiili ravirühmas. Puuduvaid andmeid välja jättes oli 48.nädalal HIV-1 RNA kontsentratsioon <400koopiat/ml 91% patsientidest tenofoviirdisoproksiili ravirühmasja 94% patsientidest stavudiini või zidovudiini ravirühmas.

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. Tenofoviirdisoproksiili või stavudiini või zidovudiiniga ravitud patsientidel oli ravieelne keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor vastavalt -1,034 ja -0,498, ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor vastavalt -0,471 ja -0,386. Tenofoviirdisoproksiilirühmas ja stavudiini või zidovudiini rühmas olid 48. nädalal (randomiseeritud faasi lõpp) keskmised muutused vastavalt 0,032 ja 0,087 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning -0.184 ja -0.027 organismi üldise LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini ravirühmades oli 48.nädalal lülisamba nimmeosa luutiheduse suurenemise keskmine kiirus sarnane. Kogu organismi luutiheduse suurenemine oli tenofoviirdisoproksiili rühmas väiksem kui stavudiini või zidovudiini rühmas. 48.nädalal tekkis ühel tenofoviirdisoproksiiliga ravitud osalejal, kuid mitte ühelgi stavudiini või zidovudiiniga ravitud osalejatest oluline (>4%) lülisamba nimmeosa LMT vähenemine. 64 osalejal, keda raviti 96nädala vältel tenofoviirdisoproksiiliga, väheneslülisamba nimmeosa LMT Z- skoor -0,012 ja organismi üldineLMT Z-skoor -0,338 võrra. LMT Z-skoore ei kohandatud pikkusele ega kehakaalule. Uuringus GS-US-104-0352 osalemise katkestas tenofoviirdisoproksiili saanud 89-st lapsest 8 (9,0%) uuringuravimi võtmise neerudega seotud kõrvaltoimete tõttu. Viiel uuritaval (5,6%) esines laboratoorseid leide, mis vastasid proksimaalse renaalse tubulopaatia kliinilisele pildile, ja 4 neist katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga (mediaanne ekspositsioon tenofoviirdisoproksiilile oli

331nädalat). Kokkupuute-eelne profülaktika lastel Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili efektiivsus ja ohutus kokkupuute-eelses profülaktikas on noorukitel, kes järgivad üks kord päevas annustamisega raviskeemi, eeldatavalt sarnane täiskasvanutega, kelle ravijärgimus on samal tasemel. Emtritsitabiini/tenofoviiri pikaajalisel kasutamisel noorukitel kokkupuute-eelses profülaktikas on võimalik toime neerudele ja luudele ebaselge(vt lõik4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ühe emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe emtritsitabiini 200mg kõvakapsli ja ühe tenofoviirdisoproksiili 245mg õhukese polümeerikattega tabletiga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning tenofoviirdisoproksiil muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist umbes kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja C -i väärtust vastavalt umbes 35% ja 15% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimiseerimiseks soovitatakse Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka’t manustada eelistatavalt koos toiduga. Jaotumine Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt umbes 1,4l/kg ja 800ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. Invitrooli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega <4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200µg/ml. Tenofoviiri invitroseonduvus plasma-või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25µg/ml. Biotransformatsioon

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3'-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2'-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Invitrouuringutes tehti kindlaks, et nii tenofoviirdisoproksiil kui ka tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Nii emtritsitabiin ja ka tenofoviir ei inhibeerinud invitroravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeeri ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5'-difosfoglükuronüültransferaasi. Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri nähtav kliirens on ligikaudu 307ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et

tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18tundi. Eakad

Eakatel patsientidel (üle 65-aastastel) ei ole emtritsitabiini või tenofoviiriga (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane.

Etniline kuuluvus

Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina)farmakokineetikat erinevates etnilistes gruppides ei ole eraldi uuritud. Lapsed

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ei ole lastel ja noorukitel (alla 18-aastased) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat hinnati 8-lHIV-1-ga nakatunud noorukieas patsiendil (vanuses 12kuni <18aastat) kehakaaluga ≥35kg ja 23-lHIV-1-ga nakatunud lapsel vanuses 2kuni <12aastat. Tenofoviiri ekspositsioon lastel, kes said suukaudse annuse 245mg tenofoviirdisoproksiili või 6,5mg/kg tenofoviirdisoproksiili kehakaalu kohta kuni maksimaalse annuse 245mg, sarnanes ekspositsiooniga täiskasvanutel, kes said kord päevas annuse 245mg tenofoviirdisoproksiili. Tenofoviirdisoproksiiliga ei ole alla 2-aastastel lastel farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetikaimikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4kuud kuni 18aastat) sarnane täiskasvanutele. Emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina) farmakokineetika on HIV-1-ga nakatunud ja nakatumata noorukitel eeldatavasti sarnane, lähtudes emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnasest ekspositsioonist HIV-1-ga nakatunud noorukitel ja täiskasvanutel ning emtritsitabiini ja tenofoviiri sarnasest ekspositsioonist HIV-1-ga nakatunud ja nakatumata täiskasvanutel.

Neerufunktsiooni kahjustus

Saadaval on piiratud andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika kohta pärast eraldi preparaatide manustamist koos või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilina neerufunktsiooni kahjustusega isikutel. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200mg emtritsitabiini või 245mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastmega neerufunktsiooni kahjustus. Neerufunktsiooni kahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (>80ml/min: normaalne neerufunktsioon; 50...79ml/min: neerufunktsiooni kerge kahjustus; 30...49ml/min: neerufunktsiooni mõõdukas kahjustus; 10...29ml/min: neerufunktsiooni raske kahjustus). Emtritsitabiini keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12(25%)µg•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20(6%)µg•h/ml, 25(23%)µg•h/ml ja 34(6%)µg•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Tenofoviiri keskmine (sulgudes hälbekoefitsient) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185(12%)ng•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 3064(30%)ng•h/ml, 6009(42%)ng•h/ml ja 15985(45%)ng•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega isikutel.

Arvatakse, et emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli pikendamine mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel annab kõrgema maksimaalse kontsentratsiooni ja väiksema minimaalse (C ) kontsentratsiooni võrreldes normaalse

neerufunktsiooniga patsientidega. Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease -ESRD)isikutel suurenes dialüüside vahel ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72tunni jooksul väärtuseni 53(19%)µg•h/ml ja tenofoviiril puhul 48tunni jooksul väärtuseni 42857(29%)ng•h/ml. Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusvastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-i nakatunud neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kuhu kuuluvatel patsientidel oli kreatiniini kliirens 50…60ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes 2...4korda vastuvõtlikkus tenofoviirile ja halvenes neerufunktsioon.

Neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole emtritsitabiini ja tenofoviiri (manustatud tenofoviirdisoproksiilina)farmakokineetikat uuritud. Andmete puudumise tõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõigud4.2 ja 4.4). Maksafunktsiooni kahjustus

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustusega isikutel ei ole uuritud.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega HBV-infektsioonita isikutel.

Maksafunktsiooni kahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh-Turcotte(CPT) klassifikatsioonile) HIV-infektsioonita isikutele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksafunktsiooni kahjustusega isikutel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel isikutel ei ole vaja annust korrigeerida. Keskmised (sulgudes hälbekoefitsient) tenofoviiri C -i ja AUC väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223(34,8%)ng/ml ja max 0-∞ 2050(50,8%)ng•h/ml võrreldes vastavate näitajatega 289(46,0%)ng/ml ja 2310(43,5%)ng•h/ml mõõduka ning 305(24,8%)ng/mlja 2740(44,0%)ng•h/ml raske maksafunktsiooni kahjustusega isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni-ja arengutoksilisusemittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiil Tenofoviirdisoproksiilifarmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja LMT vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥5-kordsete lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud kontsentratsioonide juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte subkutaanselt manustatud kontsentratsioonide juures (≥40-kordsed patsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega. Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused invitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD testis primaarsetes roti hepatotsüütides. Invivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid

duodenataalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on ebatõenäoline. Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas maternaalset toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiil peri-ja postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kehamassi.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon Nende kahe koostisosa kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja kroonilise toksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimetetugevnemist võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Eelželatiniseeritud tärklis Naatriumkroskarmelloos Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumstearüülfumaraat Steariinhape

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos 5 cP Titaandioksiid (E171) Makrogool Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 2 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blistrid Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalblistris, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

HDPE pudel Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid

OPA/Alu/PE+DES/ -alumiiniumblistrid. Pakendi suurused: 28, 84 õhukese polümeerikattega tabletti ja 28 x 1 õhukese polümeerikattega tablett. HDPE pudel Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja sisaldab kuivatusainet (silikageel). Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti (1x30) ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3x30).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Blistrid EU/1/16/1151/001 -28õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1151/003 -84 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1151/005 –28 x 1 õhukese polümeerikattega tablett Pudel EU/1/16/1151/002 -30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1151/004 -90 (3 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. detsember 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. september 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te)tootja(te) nimi ja aadress

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja tagab, et kõik arstid, kellelt eeldatakse Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka välja kirjutamist täiskasvanutele ja noorukitele PrEP raviks või selle kasutamist, saavad arsti teavitusmaterjalid, mis sisaldavad ravimi omaduste kokkuvõtet ja järgmisi asjakohaseid teavitusmaterjale:

• Teavitusmaterjal kokkupuute-eelse profülaktika kohta ravimit väljakirjutavatele arstidele pealkirjaga „Oluline ohutusalane teave ravimit väljakirjutavatele arstidele Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkakohta kokkupuute-eelse profülaktika näidustusel“

• Kokkupuute-eelse profülaktika kontroll-leht ravimit väljakirjutavatele arstidele
• Teavitusmaterjal kokkupuute-eelse profülaktika kohta HIV-i riskiga isikule pealkirjaga „Oluline teave Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkakohta, mis aitab vähendada ohtu nakatuda inimese immuunpuudulikkuse viirusse(HIV)“
• Kokkupuute-eelse profülaktika meeldetuletuskaart.

Teavitusmaterjal kokkupuute-eelse profülaktika kohta ravimit väljakirjutavatele arstidele:

• Meeldetuletus olulise ohutusteabe kohta Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkakasutamisel kokkupuute-eelseks profülaktikaks täiskasvanutel ja noorukitel
• Meeldetuletus tegurite kohta, mis aitavad tuvastada isikuid, kellel on suur HIV-1-ga nakatumiserisk
• Meeldetuletus selle kohta, et diagnoosimata HIV-1-infektsiooniga isikutel on HIV-1 ravimiresistentsuse tekkerisk
• Ohutusalane teave ravijärgimuse, HIV-i analüüside kohta ning toime kohta neerufunktsioonile ja luudele ning HBV korral.

Kokkupuute-eelse profülaktika kontroll-leht ravimit väljakirjutavatele arstidele:

• Meeldetuletus viia läbi hindamine/nõustamine esimesel visiidil ja järelkontrolli ajal.

Teavitusmaterjal kokkupuute-eelse profülaktika kohta HIV-i riskiga isikule (saadakse tervishoiutöötajalt):

• Meeldetuletused, mida isik peab teadma enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkavõtmist ja selle võtmise ajal, et vähendada HIV-infektsiooni tekkeriski
• Meeldetuletus soovitatavast annustamisskeemist täpse kinnipidamise olulisuse kohta.
• Annab teavet Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkavõtmise kohta
• Annab teavet võimalike kõrvaltoimete kohta
• Annab teavet Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krkasäilitamise kohta.

Kokkupuute-eelse profülaktika meeldetuletuskaart HIV-i riskiga isikule (saadakse tervishoiutöötajalt):

• Meeldetuletused pidada kinni annustamisskeemist
• Meeldetuletus käia plaanijärgsetel kliinikuvisiitidel.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP blistritele ja pudelile

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200mg/245mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200mg emtritsitabiini ja 245mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 300,7mg tenofoviirdisoproksiilsuktsinaadile ehk 136mg tenofoviirile).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainfo saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett.

Blistritele: 28õhukese polümeerikattega tabletti 84õhukese polümeerikattega tabletti 28 x 1 õhukese polümeerikattega tablett Pudelile: 30õhukese polümeerikattegatabletti 90 (3pudelit, igas30)õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pudel Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 2 kuud. Avamise kuupäev:_________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Blistrid Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalblistris, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Pudel Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

Blistrid: 28 õhukese polümeerikattega tabletti:EU/1/16/1151/001 84 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/16/1151/003 28 x 1 õhukese polümeerikattega tablett: EU/1/16/1151/005 Pudel: 30 õhukese polümeerikattega tabletti:EU/1/16/1151/002 90 (3 x 30) õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/16/1151/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER (OPA/Alu/PE+DES-Alu foolium)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200mg/245mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka 200mg/245mg õhukese polümeerikattega tabletid emtricitabinum/tenofovirum disoproxilum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200mg emtritsitabiini ja 245mg tenofoviirdisoproksiili (mis vastab 300,7mg tenofoviirdisoproksiilsuktsinaadile ehk 136mg tenofoviirile).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainfo saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30õhukese polümeerikattegatabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 2 kuud. Avamise kuupäev: _________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED