RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Empliciti 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Empliciti 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Empliciti 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Üks pulbriviaal sisaldab 300 mg elotuzumabi*.

Empliciti 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Üks pulbriviaal sisaldab 400 mg elotuzumabi.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 25 mg elotuzumabi.

* Elotuzumabi toodetakse NS0 rakkudest rekombinatse DNA-tehnoloogia abil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Pulber on valge kuni valkjas paakunud pulbrina või murenenult.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Empliciti on näidustatud kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, kes on saanud eelnevalt ravi vähemalt ühe ravimiga (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Empliciti on näidustatud kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomi raviks täiskasvanutel, kes on saanud eelnevalt ravi vähemalt kahe ravimiga, sealhulgas lenalidomiidi ja proteasoomi inhibiitoriga, ning viimase ravi ajal on tekkinud haiguse progresseerumine (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi elotuzumabiga peab alustama ja juhtima hulgimüeloomi ravi kogemusega arst.

Premedikatsioon infusiooniga seotud reaktsioonide (IRR-id) profülaktikaks 45...90 minutit enne Empliciti infusiooni tuleb premedikatsiooniks manustada alljärgnevad ravimid (vt lõik 4.4): ▪ intravenoosselt 8 mg deksametasooni; ▪ H1-blokaator: difenhüdramiin (suu kaudu või intravenoosselt 25...50 mg) või võrdväärset H1-blokaatorit; ▪ H2-blokaator: ranitidiini (50 mg intravenoosselt või 150 mg suu kaudu) või võrdväärset H2-blokaatorit; ▪ paratsetamool (suu kaudu 650...1000 mg).

IRR-ide ravi Kui Empliciti manustamise ajal tekib ≥ 2. astme IRR, tuleb infusioon katkestada. Reaktsiooni lahenemisel kuni ≤ 1. astmeni võib Empliciti manustamist jätkata kiirusega 0,5 ml/min ja seda võib

järk-järgult suurendada 0,5 ml/min kaupa iga 30 minuti tagant taluvuse alusel kuni infusioonikiiruseni, mille puhul IRR tekkis. Kui IRR ei kordu, siis võib järk-järgulise kiiruse suurendamisega jätkata (vt tabelid 3 ja 4).

Patsientidel, kellel tekib IRR, tuleb 2 tunni jooksul pärast Empliciti infusiooni lõppu iga 30 minuti järel hinnata eluliselt tähtsaid näitajaid. Kui IRR tekib uuesti, siis tuleb Empliciti infusioon lõpetada ja sellel päeval mitte uuesti alustada (vt lõik 4.4). Väga raskete IRR-ide (≥ 3. astme) puhul tuleb ravi Emplicitiga alaliselt lõpetada ja patsiendid võivad vajada intensiivravi.

Lenalidomiidi ja deksametasooni annustamine Iga ravikuuri kestus on 28 päeva, annustamisskeem vt tabel 1. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkeni.

Empliciti soovitatav annus on 10 mg/kg kehakaalu (kk) kohta, manustatuna intravenoosselt igal nädalal, esimese kahe ravikuuri jooksul 1., 8., 15. ja 22. päeval ning seejärel iga 2 nädala tagant 1. ja 15. päeval.

Lenalidomiidi soovitatav annus on 25 mg suu kaudu üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste ravikuuride 1. kuni 21. päeval ja vähemalt 2 tundi pärast Empliciti infusiooni lõppu, kui seda manustatakse samal päeval.

Deksametasooni manustamine ▪ Empliciti manustamise päevadel tuleb manustada deksametasooni 28 mg suu kaudu üks kord ööpäevas 3…24 tundi enne Empliciti manustamist ning 8 mg intravenoosselt 45 ja 90 minutit enne Empliciti manustamist korduvate 28- päevaste ravikuuride 1., 8., 15. ja 22. päeval. ▪ Neil päevadel, kui Emplicitit ei manustata, kuid on plaanikohane deksametasooni võtmise aeg (3. ravikuuri ning kõikide järgnevate ravikuuride 8. ja 22. päeval), tuleb võtta suu kaudu 40 mg deksametsooni.

Tabel 1. Empliciti, lenalidomiidi ja deksametasooni koosmanustamise soovitatav annustamisskeem Ravikuuri päev 1 8 15 22 1 8 15 22 Premedikatsioon ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Empliciti (mg/kg kk kohta), intravenoosselt Lenalidomiid (25 mg), suukaudselt Deksametasoon (mg), suukaudselt 28 28 28 28 28 40 28 40

Ravikuuri päev 1 8 15 22 1 8 15 22

Lenalidomiidi ja deksametasooni kohta lisateabe saamiseks palun tutvuge vastavate ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Annustamine manustamisel koos pomalidomiidi ja deksametasooniga Iga ravikuuri kestus on 28 päeva, annustamisskeem vt tabel 2. Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või talumatu toksilisuse tekkeni.

Empliciti soovitatav annus on 10 mg/kg kk kohta, manustatuna intravenoosselt igal nädalal, iga ravikuuri 1., 8., 15. ja 22. päeval esimese kahe ravikuuri jooksul ning seejärel 20 mg/kg kk kohta, manustatuna iga ravikuuri 1. päeval.

Pomalidomiidi soovitatav annus on 4 mg suukaudselt üks kord ööpäevas korduvate 28-päevaste ravikuuride 1. kuni 21. päeval ning vähemalt 2 tundi pärast Empliciti infusiooni, kui neid manustatakse samal päeval.

Deksametasooni manustamine ≤ 75-aastastele ja > 75-aastastele täiskasvanutele ▪ Empliciti manustamise päevadel manustatakse ≤ 75-aastastele patsientidele deksametasooni 28 mg suukaudselt 3...24 tundi enne Emplicitit pluss 8 mg intravenoosselt 45...90 minutit enne Emplicitit ning > 75-aastastele patsientidele manustatakse deksametasooni 8 mg suukaudselt 3...24 tundi enne Emplicitit pluss 8 mg intravenoosselt 45...90 minutit enne Emplicitit. ▪ Päevadel, mil Emplicitit ei manustata, kuid on kavandatud deksametasooni annuse manustamine (3. ravikuuri ja kõigi järgnevate ravikuuride 8., 15. ja 22. päeval), manustada ≤ 75-aastastele patsientidele 40 mg suukaudselt ja > 75-aastastele patsientidele 20 mg suukaudselt.

Tabel 2. Empliciti soovitatav annustamisskeem kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga Premedikatsioon ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ Empliciti (mg/kg kk kohta), intravenoosselt 10 10 10 10 20

Pomalidomiid (4 mg), suukaudselt Päevad 1...21 Päevad 1...21 Deksametasoon (mg), intravenoosselt 8 8 8 8 8

Deksametasoon (mg), suukaudselt ≤ 75 aastastele Deksametasoon (mg), suukaudselt > 75-aastastele Lisateabe saamiseks pomalidomiidi ja deksametasooni kohta lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Vt manustamisviisi juhendit infusioonikiiruse kohta allpool.

Annuse edasilükkamine, katkestamine või lõpetamine Kui ravikuuri ühe ravimi annuse manustamine on edasi lükatud, katkestatud või lõpetatud, võib teiste ravimite manustamist jätkata plaanipäraselt. Kui suukaudse või intravenoosse deksametasooni manustamine on edasi lükatud või lõpetatud, siis Empliciti manustamise üle tuleb otsustada kliiniliselt (nt ülitundlikkuse risk) (vt lõik 4.4).

Erirühmad

Eakad Eakatel ≥ 65-aastastel patsientidel ei ole Empliciti annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Andmed Empliciti ohutuse ja efektiivsuse kohta ≥ 85-aastastel patsientidel on ebapiisavad. Deksametasooni annust kombinatsioonis pomalidomiidiga kohandatakse vastavalt vanusele. Vt „Deksametasooni manustamine ≤ 75-aastastele ja > 75-aastastele täiskasvanutele“ eespool.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens (CrCl) = 60...89 ml/min), mõõduka (CrCl = 30...59 ml/min), raske neerukahjustuse (CrCl < 30 ml/min) või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral ei ole Empliciti annust vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin (BIL) ≤ normi ülemise piiriga (ULN) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > ULN või BIL < 1...1,5 × ULN ja mis tahes ASAT) ei ole vaja Empliciti annust kohandada. Mõõduka (BIL > 1,5...3 × ULN ja mis tahes ASAT) või raske (BIL > 3 × ULN ja mis tahes ASAT) maksakahjustusega patsientidel ei ole Emplicitit kasutamist uuritud (vt lõik 5.2).

Lapsed Puudub Empliciti asjakohane kasutus lastel hulgimüeloomi näidustusel.

Manustamisviis Empliciti on ette nähtud ainult intravenoosseks kasutamiseks.

Empliciti 10 mg/kg kk kohta infusioonikiirus Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud vedeliku manustamist tuleb alustada infusioonikiirusega 0,5 ml/minutis. Kui infusiooni talutakse hästi, siis võib infusioonikiirust järk-järgult suurendada, nagu on kirjeldatud tabelis 3. Maksimaalne infusioonikiirus ei tohi ületada 5 ml/minutis.

Tabel 3. Empliciti 10 mg/kg kk kohta infusioonikiirus

1. ravikuur, 1. annus 1. ravikuur, 2. annus 1. ravikuur, 3. ja 4. annus ja kõik

Ajaintervall Kiirus Ajaintervall Kiirus Kiirus

0...30 min 0,5 ml/min 0...30 min 3 ml/min 30...60 min 1 ml/min ≥ 30 min 4 ml/min* 5 ml/min*

≥ 60 min 2 ml/min* - - * Jätkake selle kiirusega kuni infusiooni lõpuni.

Empliciti 20 mg/kg kk kohta infusioonikiirus Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahuse manustamist tuleb alustada infusioonikiirusega 3 ml/minutis. Kui infusiooni talutakse hästi, siis võib infusioonikiirust järk-järgult suurendada, nagu on kirjeldatud tabelis 4. Maksimaalne infusioonikiirus ei tohi ületada 5 ml/minutis. Patsientidel, kelle infusioonikiirust on suurendatud kiiruseni 5 ml/minutis 10 mg/kg kk kohta annuse manustamisel, tuleb 20 mg/kg kk kohta esimese infusiooni puhul infusioonikiirust vähendada kiiruseni 3 ml/minutis. Tabel 4. Empliciti 20 mg/kg kk kohta infusioonikiirus

Ajaintervall Kiirus Kiirus

0...30 min 3 ml/min ≥ 30 min 4 ml/min* * Jätkake selle kiirusega kuni infusiooni lõpuni. Empliciti valmistamise ja lahjendamise juhiseid manustamiskõlblikuks tegemiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Enne ravi alustamist tuleb tutvuda Emplicitiga koosmanustatavate lenalidomiidi, pomalidomiidi ja deksametasooni ravimi omaduste kokkuvõtetega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

IRR-id Elotuzumabi saanud patsientidel on registreeritud IRR-ide teket (vt lõik 4.8).

Enne Empliciti infusiooni alustamist tuleb manustada premedikatsioonina deksametasooni, H1 blokaatorit, H2-blokaatorit ja paratsetamooli (vt lõik 4.2 „Premedikatsioon“). IRR-ide esinemissagedus oli palju suurem neil patsientidel, kes ei saanud premedikatsiooni.

≥ 2. raskusastmega IRR-i sümptomite korral tuleb Empliciti infusioon peatada ning kasutada sobivaid meditsiinilisi ja toetavaid meetmeid. 2 tunni jooksul pärast Empliciti infusiooni lõppu tuleb iga 30 minuti järel hinnata eluliselt tähtsaid näitajaid. Reaktsiooni taandumisel (sümptomid ≤ 1. raskusastme) võib Empliciti manustamisega uuesti alustada algkiirusega 0,5 ml/minutis. Kui sümptomeid enam ei teki, siis võib infusioonikiirust iga 30 minuti järel järk-järgult suurendada kuni maksimumini 5 ml/ minutis (vt lõik 4.2 „Manustamisviis“).

Väga rasked IRR-id võivad vajada ravi lõpetamist Emplicitiga ja intensiivravi. Kergete või mõõdukate IRR-idega patsientidele võib Emplicitit manustada vähendatud infusioonikiirusega ja tähelepaneliku jälgimise all (vt lõik 4.2 „Manustamisviis“).

Emplicitiga koosmanustatavate ravimite kasutamistingimused Emplicitit kasutatakse kombinatsioonis teiste ravimitega. Seetõttu kehtivad vastavate ravimite kasutustingimused ka kombinatsioonravi korral. Enne ravi alustamist tuleb tutvuda Emplicitiga koosmanustatavate kõikide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Infektsioonid Hulgimüeloomi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel oli Emplicitit saanud patsientide seas kõikide infektsioonide, sealhulgas pneumoonia esinemissagedus suurem (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida ja infektsioone ravida tavapärase raviga.

Sekundaarsed esmased halvaloomulised kasvajad (second primary malignancies, SPM-id) Hulgimüeloomiga patsientidega läbi viidud kliinilises uuringus, kus Empliciti kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga võrreldi lenalidomiid- ja deksametasoonraviga (CA204004), oli SPM ide ning eriti soliidtuumorite ja mittemelanoomse nahavähi esinemissagedus Emplicitit saanud patsientide rühmas suurem (vt lõik 4.8). SPM-id on teadaolevalt seotud lenalidomiidiga, mille kasutamine pikenes ravimikombinatsioonis Empliciti koos lenalidomiidi ja deksametasooniga vs. lenalidomiid ja deksametasoon. Hematoloogiliste kasvajate esinemissagedus oli mõlemas ravirühmas sarnane. Patsiente tuleb SPM-ide osas jälgida. Abiained Ravim sisaldab 3,92 mg naatriumi 300 mg viaalis või 5,23 mg naatriumi 400 mg viaalis, mis on võrdne vastavalt 0,2% või 0,3%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilisi koostoime uuringuid ei ole läbi viidud. Empliciti kui inimese monoklonaalne antikeha tõenäoliselt ei metaboliseeru tsütokroom P450 (CYP) ensüümide või teiste ravimeid metaboliseerivate ensüümide poolt. Nende ensüümide inhibeerimine või indutseerimine teiste koosmanustatavate ravimite poolt ei mõjuta eeldatavasti Empliciti farmakokineetikat.

Emplicitit võib olla leitav müeloomihaigete seerumis valgu elektroforeesi (serum protein electrophoresis, SPEP) ja seerumi immunofiksatsiooni analüüsides ning see võib segada vastues õiget

klassifitseerimist. Elotuzumabi olemasolu patsiendi seerumis võib põhjustada SPEP-il varase gamma regiooni väikese tõusu, mis on IgGƙ seerumi immunofiksatsioonil. Selline häirimine võib mõjutada IgG kapa müeloomivalguga patsientidel täieliku ravivastuse ja võimalik, et ka täieliku ravivastuse järgse haiguse retsidiivi kindlakstegemist. Juhul kui immunofiksatsioonil leitakse lisatõuse (piike), tuleks välistada biklonaalse gammopaatia võimalus.

Enne ravi alustamist tuleb tutvuda Emplicitiga koosmanustatavate lenalidomiidi, pomalidomiidi ja deksametasooni ravimi omaduste kokkuvõtetega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Emplicitit ei tohi kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab elotuzumabi kasutamist. Fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja 120 päeva jooksul pärast ravi. Meespatsiendid peavad kasutama efektiivseid kontratseptsiooni meetodeid ravi ajal ja 180 päeva jooksul pärast ravi lõppemist juhul kui nende partner on rase või fertiilses eas ning ei kasuta efektiivseid kontratseptsiooni meetodeid.

Rasedus Elotuzumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Elotuzumabi kasutatakse kombinatsioonis lenalidomiidiga, mis on raseduse ajal vastunäidustatud. Sobiva loommudeli puudumise tõttu puuduvad andmed reproduktsioonitoksilisuse kohta loomadel. Emplicitit ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab elotuzumabi kasutamist.

Enne ravi alustamist tuleb tutvuda Emplicitiga koosmanustatavate kõikide ravimi omaduste kokkuvõtetega. Kui Emplicitit kasutatakse koos lenalidomiidi või pomalidomiidiga, siis sellel on teadaolevalt teratogeenne toime, sealhulgas eluohtlikud sünnidefektid, mistõttu on vajalik järgida nõudeid raseduse vältimiseks, sealhulgas teha rasedusteste ja kasutada rasestumisvastaseid meetodeid. Lenalidomiidi ja pomalidomiidi leidub ravimit saavate patsientide veres ja spermas. Tutvuge lisateabe saamiseks ravimi omaduste kokkuvõttega raseduse vältimise nõuete osas, sest ravim jõuab spermasse ja kantakse sperma kaudu edasi. Emplicitit koos lenalidomiidi või pomalidomiidiga saavad patsiendid peavad järgima vastavalt lenalidomiidi või pomalidomiidi rasedusest hoidumise programmi nõudeid.

Imetamine Eeldatavalt ei eritu elotuzumab rinnapiima. Elotuzumabi manustatakse koos lenalidomiidi või pomalidomiidiga ja rinnaga toitmine tuleb lenalidomiidi või pomalidomiidi kasutamise tõttu lõpetada. Fertiilsus Uuringuid, mille abil hinnata elotuzumabi toimet fertiilsusele, ei ole läbi viidud. Seega ei ole teada elotuzumabi toime mehe ja naise fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Registreeritud kõrvaltoimete alusel eeldatakse, et Empliciti ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. IRR-idega patsientidel ei soovitata juhtida autot ega käsitseda masinaid enne, kui sümptomid on kadunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Elotuzumabi ohutusandmeid on hinnatud kokku 682-l hulgimüeloomiga patsiendil, kes said elotuzumabi kombinatsioonis lenolidomiidi ja deksametasooni (451 patsienti), bortesomiibi ja deksametasooni (103 patsienti) või pomalidomiidi ja deksametasooniga (128 patsienti). Andmed saadi kaheksa kliinilise uuringu kombineeritud andmete analüüsil. Enamik kõrvaltoimeid olid kerged kuni mõõdukad (1. või 2. aste).

Kõige tõsisem kõrvaltoime, mis võib elotuzumabi kasutamise ajal esineda, on pneumoonia.

Elotuzumabi saanud patsientidel olid kõige sagedamini (esinemine > 10% patsientidest) täheldatud kõrvaltoimed IRR-id, kõhulahtisus, herpes zoster, naosofarüngiit, köha, pneumoonia, ülemiste hingamisteede infektsioon, lümfopeenia ja kaalulangus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kaheksas kliinilises uuringus 682-l elotuzumabi saanud hulgimüeloomiga patsiendil registreeritud kõrvaltoimed on esitatud tabelis 5.

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa. Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni 1/10), aeg-ajalt ((≥ 1/1000 kuni 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (pole võimalik olemasolevate andmete põhjal hinnata). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5. Kõrvaltoimed Emplicitiga ravitud hulgimüeloomiga patsientidel Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus 3. ja 4. astme Infektsioonid ja Kopsupõletika Väga sage Sage infestatsioonid Herpes zosterb Sage Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi Lümfopeeniac Väga sage Sage häired Leukopeenia Sage Sage Immuunsüsteemi Anafülaktiline Aeg-ajalt Aeg-ajalt häired reaktsioon Psühhiaatrilised häired Meeleolu muutused Sage Teadmata Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Süvaveenitromboos Sage Sage Respiratoorsed, Köhad Väga sage Aeg-ajalt rindkere ja Kurguneelu valu Sage Teadmata mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Sage Naha ja nahaaluskoe Öine higistamine Sage Teadmata kahjustused Üldised häired ja Rindkere valu Sage Sage manustamiskoha Kurnatus Väga sage Sage reaktsioonid Püreksia Väga sage Sage Uuringud Kehakaalu langus Väga sage Aeg-ajalt Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud Sage Aeg-ajalt protseduuri tüsistused reaktsioonid a Mõiste kopsupõletik alla kuuluvad kopsupõletik, atüüpiline kopsupõletik, bronhopneumoonia, lobaarpneumoonia, bakteriaalne kopsupõletik, mükootiline pneumoonia, viiruspneumoonia ja pneumokokk-penumoonia. b Mõiste Herpes zoster alla kuuluvad vöötohatis, huuleherpes ja herpesviirusnakkused. c Mõiste lümfopeenia alla kuuluvad lümfopeenia ja lümfotsüütide vähenenud arv. d Mõiste köha alla kuuluvad köha, rögaeritusega köha ja ülemiste hingamisteede köha sündroom. Ravimi ekspositsiooni suhtes kohandatud kõrvaltoimete esinemissageduse määrad (kõik raskusastmed ning 3. ja 4. raskusaste) uuringus CA204004, mis oli kliiniline uuring hulgimüeloomiga patsientidel, milles Empliciti kombinatsioonravi lenalidomiidi ja deksametasooniga (N = 318) võrreldi lenalidomiidi ja deksametasooniga (N = 317), on esitatud tabelis 6.

Tabel 6. Uuringus CA204004 täheldatud ekspositsiooni suhtes kohandatud kõrvaltoimed Emplicitit saanud patsientidel võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidega [sisaldab kõikide ravitud patsientide korduvaid juhtumeid]

Kõik raskusastmed 3./4. raskusaste Kõik raskusastmed 3./4. raskusaste Kõrvaltoime Juhtude Sagedus Juhtude Sagedus Juhtude Sagedus Juhtude Sagedus arv (esinemis- arv (esinemis- arv (esinemis- arv (esinemis- Kõhulahtisus 303 59,2 19 3,7 206 49,3 13 3,1 Püreksia 220 43,0 8 1,6 116 27,7 10 2,4

Kurnatus 205 40,0 33 6,4 145 34,7 26 6,2 Köhaa 170 33,2 1 0,2 85 20,3 - - Nasofarüngiit 151 29,5 - - 116 27,7 - -

Ülemiste 129 25,2 2 0,4 95 22,7 4 1,0 hingamisteede infektsioon Lümfopeeniab 90 17,6 65 12,7 57 13,6 31 7,4 Peavalu 88 17,2 1 0,2 40 9,6 1 0,2

Kopsupõletikc 80 15,6 54 10,5 54 12,9 34 8,1 Leukopeenia 70 13,7 19 3,7 65 15,5 21 5,0 Herpes zosterd 51 10,0 5 1,0 24 5,7 3 0,7

Kurguneelu valu 45 8,8 - - 17 4,1 - - Kehakaalu langus 44 8,6 4 0,8 20 4,8 - -

Öine higistamine 31 6,1 - - 12 2,9 - - Rindkere valu 29 5,7 2 0,4 12 2,9 1 0,2 Süvavee- 26 5,1 18 3,5 12 2,9 7 1,7 nitromboos

Hüpesteesia 25 4,9 1 0,2 12 2,9 - - Meeleolu 23 4,5 - - 8 1,9 - - muutused Ülitundlikkus 10 2,0 - - 4 1,0 1 0,2

a Mõiste köha alla kuuluvad köha, rögaeritusega köha ja ülemiste hingamisteede köha sündroom. b Mõiste lümfopeenia alla kuuluvad lümfopeenia ja lümfotsüütide madal arv. c Mõiste kopsupõletik alla kuuluvad kopsupõletik, atüüpiline kopsupõletik, bronhopneumoonia, lobaarpneumoonia, bakteriaalne kopsupõletik, mükootiline pneumoonia, viiruspneumoonia ja pneumokokk-pneumoonia. d Mõiste Herpes Zoster alla kuuluvad vöötohatis, huuleherpes ja herpesviirusnakkused. Ravimi ekspositsiooni suhtes kohandatud kõrvaltoimete esinemissageduse määrad (kõik raskusastmed ning 3./4. raskusaste) uuringus CA204125, mis oli kliiniline uuring hulgimüeloomiga patsientidel, milles Empliciti kombinatsioonravi pomalidomiidi ja deksametasooniga (N = 60) võrreldi pomalidomiidi ja deksametasooniga (N = 55), on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Uuringus CA204125 täheldatud ekspositsiooni suhtes kohandatud kõrvaltoimed Emplicitit saanud patsientidel võrreldes pomalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidega [sisaldab kõikide ravitud patsientide korduvaid juhtumeid]

Kõik raskusastmed 3./4. raskusaste Kõik raskusastmed 3./4. raskusaste Kõrvaltoime Juhtude Sagedus Juhtude Sagedus Juhtude Sagedus Juhtude Sagedus arv (esinemis- arv (esinemis- arv (esinemis- arv (esinemis- Köhaa 12 25,2 1 2,1 9 26,2 - - Nasofarüngiit 12 25,2 - - 10 29,1 - - Ülemiste 9 18,9 - - 10 29,1 1 2,9 hingamisteede infektsioon

Leukopeenia 13 27,3 9 18,9 3 8,7 2 5,8 Lümfopeeniab 10 21,0 6 12,6 1 2,9 1 2,9 Pneumooniac 6 12,6 4 8,4 9 26,2 8 23,3

Herpes zosterd 5 10,5 - - 3 8,7 - - Infusiooniga 2 4,2 1 2,1 1 2,9 - - seotud reaktsioon Rindkere valu 2 4,2 - - 1 2,9 - -

Öine higistamine 1 2,1 - - - 0,0 - - Hüpesteesia 1 2,1 - - 1 2,9 - -

Meeleolu 1 2,1 - - 1 2,9 - - muutused a Mõiste köha alla kuuluvad köha, rögaeritusega köha ja ülemiste hingamisteede köha sündroom. b Mõiste lümfopeenia alla kuuluvad lümfopeenia ja lümfotsüütide madal arv. c Mõiste pneumoonia alla kuuluvad kopsupõletik, atüüpiline kopsupõletik, bronhopneumoonia, lobaarpneumoonia, bakteriaalne kopsupõletik, mükootiline pneumoonia, viiruspneumoonia ja pneumokokk-pneumoonia. d Mõiste herpes zoster alla kuuluvad vöötohatis, huuleherpes, herpesviirusnakkus ja silma herpes zoster. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

IRR-id Hulgimüeloomiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes teatati IRR-idest umbes 10%-l premedikatsiooni saanud patsientidest, kes said ravi Emplicitiga kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga (N = 318), ning 3%-l premedikatsiooni saanud patsientidest, kes said ravi Emplicitiga kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (N = 60) (vt lõik 4.4). Kergete ja mõõdukate IRR-ide esinemissagedus oli >50% patsientidel, kes ei saanud premedikatsiooni. Kõik teatatud IRR-id olid ≤ 3. raskusastmega. 3. raskusastme IRR-e esines 1%-l patsientidest. Uuringus CA204004 olid kõige sagedamini esinenud IRR-i sümptomid palavik, külmavärinad ja hüpertensioon. Viis protsenti (5%) patsientidest vajas IRR-i tõttu Empliciti manustamise katkestamist, kusjuures mediaanne aeg manustamise katkestamiseni oli 25 minutit, ja 1% patsientidest lõpetas IRR-i tõttu ravi. IRR-i kogenud patsientidest esines 70%-l (23/33) reaktsioon esimese annuse manustamisel. Uuringus CA204125 tekkisid kõik kirjeldatud IRR-id esimese ravikuuri ajal ja nende raskusaste oli ≤ 2.

Infektsioonid Infektsioonide, sealhulgas pneumoonia esinemissagedus oli suurem Empliciti rühmas võrreldes kontrollrühmaga (vt lõik 4.4). Hulgimüeloomiga patsientide kliinilises uuringus (CA204004) registreeriti infektsioone 81,4%-l patsientidest, kes said Emplicitit kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga (N = 318), ning 74,4%-l lenalidomiidi ja deksametasooni rühmas (N = 317). 3. kuni 4. astme infektsioone märgiti 28%-l ja 24,3%-l patsientidest, kes said vastavalt Emplicitit koos lenalidomiidi ja deksametasooniga ning lenalidomiidi ja deksametasooni. Fataalseid infektsioone esines harva ja neid registreeriti 2,5%-l patsientidest, kes said Emplicitit koos lenalidomiidi ja deksametasooniga, ning 2,2%-l patsientidest, kes said lenalidomiidi ja deksametasooni. Pneumoonia esinemissagedus oli suurem Emplicitit kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga saavas rühmas võrreldes lenalidomiidi ja deksametasooni saava rühmaga – vastavalt 15,1% vs. 11,7%, sealhulgas surmaga lõppenud pneumoonia esinemissagedus oli vastavalt 0,6% vs. 0%.

Hulgimüeloomiga patsientide kliinilises uuringus (CA204125) teatati infektsioonidest 65%-l patsientidest, kes said Emplicitit kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (N = 60), ning 65,5%-l pomalidomiidi ja deksametasooni rühmas (N = 55). 3. kuni 4. raskusastme infektsioone täheldati 13,3%-l Emplicitit kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga saanud ning 21,8%-l pomalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidest. Surmaga lõppenud infektsioonidest (st 5. raskusastme infektsioonidest) teatati 5%-l Emplicitit kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga saanud ning 3,6%-l pomalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientidest.

SPM-id SPM-ide esinemissagedus oli suurem Empliciti rühmas võrreldes kontrollrühmaga (vt lõik 4.4). Hulgimüeloomiga patsiente hõlmanud kliinilises uuringus (CA204004) esines invasiivset SPM-i Emplicitit kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga saavas rühmas 6,9%-l patsientidest (N = 318) ning lenalidomiidi ja deksametasooni saavas rühmas 4,1%-l (N = 317) patsientidest. SPM-id on teadaolevalt seotud lenalidomiidiga, mille kasutamine pikenes kombinatsioonis Empliciti koos lenalidomiidi ja deksametasooniga vs. lenalidomiid ja deksametasoon. Hematoloogiliste kasvajate esinemissagedus oli mõlemas ravirühmas sarnane (1,6%). Soliidtuumorite esinemist registreeriti 2,5%-l ja 1,9%-l patsientidest, kes said vastavalt Emplicitit koos lenalidomiidi ja deksametasooniga ning lenalidomiidi ja deksametasooni. Mittemelanoomset nahavähki registreeriti 3,1%-l ja 1,6%-l patsientidest, kes said vastavalt Emplicitit koos lenalidomiidi ja deksametasooniga ning lenalidomiidi ja deksametasooni.

Uuringus CA204125 Emplicitit kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga saanud patsientidel (N = 60) sekundaarseid esmaseid pahaloomulisi kasvajaid ei kirjeldatud ning pomalidomiidi ja deksametasooniga ravitud patsientide rühmas (N = 55) täheldati 1 juhtu (1,8%). Süvaveenitromboos Hulgimüeloomiga patsiente hõlmanud kliinilises uuringus (CA204004) esines süvaveenitromboosi 7,2%-l patsientidest Emplicitit kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga saavas rühmas -(N = 318) ning 3,8%-l lenalidomiidi ja deksametasooni saavas rühmas -(N = 317) patsientidest. Aspririiniga ravitud patsientide hulgas esines süvaveenitromboosi 4,1%-l patsientidest, kes said Emplicitit kombineerituna lenalidomiidi ja deksametasooniga (E-Ld) ning 1,4%-l patsientidest, kes said raviks lenalidomiidi ja deksametasooni (lLd). Süvaveenitromboosi esinemissagedus oli sarnane mõlemas ravirühmas kui neile manustati profülaktiliselt madalmolekulaarset hepariini (2,2% mõlemas ravirühmas). Patsientidel, kellele manustati K vitamiini antagonisti olid esinemissagedused vastavalt 0% E-Ld ravirühmas ning 6,7% Ld ravirühmas.

Immunogeensus Nagu kõikide terapeutiliste valkude puhul, võib tekkida immunogeensus ka Empliciti suhtes. Kokku 390 patsiendist, kes osalesid neljas kliinilises uuringus ja said ravi Emplicitiga, ning kellel hinnati ravimivastaste antikehade teket, esinesid 72 patsiendil (18,5%) elektrokemiluminestsentsuuringul (electrochemiluminescent, ECL) raviga seotud ravimivastased antikehad. Uuringus CA204004 esines neutraliseerivaid antikehi 19-l patsiendil 299-st. Enamikul patsientidest ilmnes immunogeensus ravi varases staadiumis, see oli mööduva iseloomuga ja lahenes 2...4 kuuga. Populatsiooni farmakokineetika ja ekspositsiooni-ravivastuse analüüsi alusel puudus selge

põhjuslik seos ravimivastase antikeha tekke ja muutunud farmakokineetilise, efektiivsuse või toksilisuse profiili vahel.

Uuringus CA204125 Emplicitiga ravitud 53 patsiendi seas, kellel hinnati ravimivastaste antikehade teket, tuvastati 19 patsiendil (36%) ECL uuringul raviga seotud ravimivastased antikehad ning ühel patsiendil olid leid püsivalt positiivne. Nendel 19 patsiendil tekkisid ravimivastased antikehad esimese 2 kuu jooksul pärast Emplicitiga ravi alustamist. 18 patsiendil (95%) 19-st kadusid ravimivastased antikehad 2...3 kuuga. Neutraliseerivad antikehad tuvastati 2-l patsiendil 53-st.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatati ühest patsiendist, kellele manustati annus 23,3 mg/kg kehakaalu kohta elotuzumabi kombineerituna lenalidomiidi ja deksametasooniga. Patsiendil ei olnud sümptomeid, ta ei vajanud üleannustamise tõttu mingit ravi ja ta oli võimeline jätkama ravi elotuzumabiga.

Üleannustamise juhul tuleb patsiente jälgida ükskõik milliste kõrvaltoimete nähtude või sümptomite esinemise suhtes ja alustada vastava sümptomaatilise raviga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ja antikeha-ravimi konjugaadid, teised monklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid. ATC kood: L01FX08.

Toimemehhanism Elotuzumab on immunostimuleeriv humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha, mis spetsiifiliselt sihib SLAMF7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7, signaliseeriv, lümfotsüüte aktiveeriva molekuliperekonna 7. liige) valku. SLAMF7 on sõltumatult tsütogeneetilisest häirest tugevalt ekspresseeritud hulgimüeloomi rakkudes. SLAMF7 on samuti ekspresseeritud naturaalsetes tapjarakkudes (natural killer cells, NK-rakud), normaalsetes plasmarakkudes ja teistes immuunrakkudes, sealhulgas mõned T-rakkude alarühmad, monotsüüdid, B rakud, makrofaagid ja pDC rakud (plasmacytoid dendritic cells), kuid mida ei ole leitud normaalsetes soliidkudedes ega hematopoeetilistes tüvirakkudes. Elotuzumab aktiveerib otseselt läbi SLAMF7 raja ning Fc retseptorite kaudu naturaalseid tapjarakke suurendades in vitro müeloomivastast aktiivsust. Elotuzumab sihib samuti müeloomirakkudes olevat SLAMF7-t ja läbi koostoime spetsiifilistel immuunrakkudel paiknevate Fc-retseptoritega soodustab müeloomirakkude hävitamist läbi NK-rakkude vahendatud antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) ja makrofaagide vahendatud antikehast sõltuva rakulise fagotsütoosi (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Mittekliinilistes mudelites on elotuzumab näidanud sünergistlikku toimet, kui seda kombineerida lenalidomiidi, pomalidomiidi või bortesomiibiga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Empliciti kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga (CA204004) Randomiseeritud avatud uuringus CA204004 hinnati Empliciti efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga (E-Ld) hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi ühe kuni kolme raviskeemiga. Kõigi patsientide puhul oli dokumenteeritud kõige viimase ravi foonil tekkinud haiguse progresseerumine. Lenalidomiidi suhtes refraktaarsed patsiendid jäeti uuringust välja. 6% patsientidest oli varem saanud ravi lenalidomiidiga. Patsiendid pidid taastuma

minimaalselt 12 nädalat autoloogsete tüvirakkude transplanteerimise järgselt ja 16 nädalat allogeensete tüvirakkude transplanteerimise järgselt. Südame amüloidoosiga või plasmarakkude leukeemiaga patsiendid arvati uuringust välja.

Sobivad patsiendid randomiseeriti suhtega 1:1 rühmadesse saamaks Emplicitit kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga või lenalidomiidi ja deksametasooni (Ld). Ravi tehti 4-nädalaste ravikuuridena kuni haiguse progresseerumiseni või mitteaktsepteeritava toksilisuse tekkeni. 10 mg/kg kk kohta elotuzumabi manustati intravenoosselt esimese kahe ravikuuri jooksul igal nädalal ja pärast seda iga 2 nädala järel. Enne Empliciti infusiooni manustati jaotatud annustena deksametasooni: suu kaudu 28 mg ja intravenoosselt 8 mg. Kontrollrühmas ja nädalatel, mil Empliciti ei manustatud, manustati ühekordse suukaudse annusena 40 mg deksametasooni nädalas. 25 mg lenalidomiidi manustati suu kaudsu üks kord ööpäevas iga ravikuuri esimese 3 nädala jooksul. Tuumori ravivastust hinnati iga 4 nädala järel.

Ravirühma randomiseeriti kokku 646 patsienti: 321 randomiseeriti rühma, kes sai Emplicitit kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga, ning ja 325 patsienti randomiseeriti lenalidomiidi ja deksametasooni saavasse rühma.

Demograafilised ja algandmed olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus. Vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemik 37...91), 57% olid vanemad kui 65 aastat, 60% olid mehed, 84% olid valged, asiaate oli 10%, tumedanahalisi oli 4%. 43%-l patsientidest oli ISS (International Staging System) I, 32%-l II ja 21%-l III staadium. Suure tsütogeneetilise riski kategooriasse del17p ja t(4;14) kuulus vastavalt 32% ja 9% patsientidest. Eelnevate ravide mediaanne arv oli 2. Kolmkümmend viis protsenti (35%) patsientidest olid ravi suhtes refraktaarsed (progresseerumineviimase ravi ajal või 60 päeva jooksul pärast viimase ravi lõppu) ja 65%-l esines retsidiiv (progresseerumine rohkem kui 60 päeva pärast viimast ravi). Eelnevad ravid hõlmasid tüvirakkude transplantatsiooni (55%), bortesomiibi (70%), melfalaani (65%), talidomiidi (48%) ja lenalidomiidi (6%).

Uuringu esmaste tulemusnäitajate – progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) hinnatuna riskimäära alusel ja üldise ravivastuse määr (overall response rate, ORR) – üle otsustas pimendatud sõltumatu hindamiskomitee (IRC). Efektiivsuse tulemused on näidatud tabelis 8 ja joonisel 1. Ravikuuride mediaanarv oli Empliciti rühmas 19 ja võrdlusravimi rühmas 14.

Teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS) koos eelnevalt kindlaksmääratud OS-i lõppanalüüsiga pärast vähemalt 427 surmajuhtu.

Tabel 8. Uuringu CA204004 efektiivsuse tulemused PFS (ITT)

Riskitiheduste suhe [97,61% CI] 0,68 [0,55, 0,85] Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti 0,0001 p-väärtusa 1-aasta PFS-i määr (%)[95% CI] 68 [63, 73] 56 [50, 61]

2-aasta PFS-i määr (%)[95% CI] 39 [34, 45] 26 [21, 31] 3-aasta PFS-i määrb (%) [95% CI] 23 [18, 28] 15 [10, 20]

PFS-i mediaan kuudes [95% CI] 18,5 [16,5, 21,4] 14,3 [12,0, 16,0]

Ravivastus

Ravivastuse määr (ORR)c n (%) [95% CI] 252 (78,5) [73,6, 82,9] 213 (65,5) [60,1, 70,7] p-väärtusd 0,0002

Täielik ravivastus (CR + sCR)e n (%) 14 (4,4)f 24 (7,4) Väga hea osaline ravivastus (VGPR) n (%) 91 (28,3) 67 (20,6) Osaline ravivastus (RR/PR) n (%) 147 (45,8) 122 (37,5)

Kombineeritud ravivastus (CR + sCR + VGPR) 105 (32,7) 91 (28,0) n (%) Üldine elulemusg Riskitiheduste suhe [95,4% CI] 0,82 [0,68, 1,00]

Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti 0,0408h p-väärtus OS-i mediaan kuudes [95% CI] 48,3 [40,34; 51,94] 39,62 [33,25; 45,27] a p-väärtuse aluseks on logaritmiline astaktest, mis on stratifitseeritud B2 mikroglobuliinide (<3.5 mg /l versus ≥ 3.5 mg/l), varasemate ravikuuride arvu (1 versus 2 või 3) ja eelneva immunomoduleeriva raviga (ei ole ravi varem saanud versus ainult ravi talodomiidiga versus muu ravi). b Eelnevalt kindlaksmääratud analüüs 3 aasta PFS määra jaoks teostati minimaalse 33 kuu jälgimisaja jooksul. c Euroopa Vere ja Luuüdi transplantatsioonirühma (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) kriteeriumid. d p-väärtuse aluseks on Cochran Mantel Haenszeli hii ruutude test, mis on stratifitseeritud B2 mikroglobuliinide (<3.5 mg /l versus ≥ 3.5 mg/l), varasemate ravikuuride arvu (1 versus 2 või 3) ja eelneva immunomoduleeriva raviga (ei ole ravi varem saanud versus ainult ravi talidomiidiga versus muu ravi). e Täielik ravivastus (complete response, CR) + range täielik ravivastus (stringent complete response, sCR). f Empliciti rühma täielikku ravivastust võidakse alahinnata, kuna elotuzumabi monoklonaalne antikeha seondub immuunofikseerimise analüüsi ja seerumi valgu elektroforeesi analüüsiga. g OS i (overall survival, üldine elulemus) eelnevalt kindlaksmääratud lõppanalüüs teostati pärast vähemalt 427 surmajuhu esinemist minimaalselt 70,6 kuulise jälgimisaja jooksul. h OS i lõppanalüüs oli protokollis määratud piirides statistiliselt oluline (p ≤ 0,046). CI: usaldusvahemik

Joonis 1. Uuringu CA204004 progressioonivaba elulemus

) % ( s u s o ä n e õ t a b a v i n o o i s s e r g o r P HR (97,61% CI): 0,68 (0,55; 0,85) p-väärtus: 0,0001 Riskirühma kuuluvate uuringus osalejate arv E-Ld 321 282 240 206 164 133 87 43 12 1 Ld 325 262 204 168 130 97 53 24 7 Progressioonivaba elulemuse paranemise näidud olid samad kõikides alarühmades olenemata vanusest (< 65 versus ≥ 65), riski staatusest, tsütogeneetiliste kategooriate del17p või t(4;14) olemasolust või puudumisest, ISS-i staadiumist, eelnevate raviskeemide arvust, eelnevast immunomoduleerivast ravist, eelnevast ravist bortesomiibiga, retsidiveerunud või refraktaarse haiguse staatusest või neerufunktsioonist nagu on näidatud tabelis 9. Tabel 9. Uuringu CA204004 alarühmade efektiivsuse tulemused Alarühma kirjeldus PFS-i mediaan PFS-i mediaan Riskimäär [95% CI] Vanus <65 aastat 19,4 [15,9; 23,1] 15,7 [11,2; 18,5] 0,74 [0,55; 1,00] <65 aastat 18,5 [15,7; 22,2] 12,9 [10,9; 14,9] 0,64 [0,50; 0,82] Riskifaktorid Kõrge risk 14,8 [9,1; 19,6] 7,2 [5,6; 11,2] 0,63 [0,41; 0,95] Standardrisk 19,4 [16,5; 22,7] 16,4 [13,9; 18,5] 0,75 [0,59; 0,94] Tsütogeneetiline kategooria del17p olemasolu 19,6 [15,8; NE] 14,9 [10,6; 17,5] 0,65 [0,45; 0,93] del17p puudumine 18,5 [15,8; 22,1] 13,9 [11,1; 16,4] 0,68 [0,54; 0,86] t(4- 14) olemasolu 15,8 [8,4; 18,4] 5,5 [3,1; 10,3] 0,55 [0,32; 0,98] t(4- 14) puudumine 19,6 [17,0; 23,0] 14,9 [12,4; 17,1] 0,68 [0,55; 0,84] ISS staadium I 22,2 [17,8; 31,3] 16,4 [14,5; 18,6] 0,61 [0,45; 0,83] II 15,9 [9,5; 23,1] 12,9 [11,1; 18,5] 0,83 [0,60; 1,16] III 14,0 [9,3; 17,3] 7,4 [5,6; 11,7] 0,70 [0,48; 1,04]

Alarühma kirjeldus PFS-i mediaan PFS-i mediaan Riskimäär [95% CI] Eelnev ravi Eelnevaid ravikuure=1 18,5 [15,8; 20,7] 14,5 [10,9; 17,5] 0,71 [0,54; 0,94] Eelnevaid ravikuure=2 või 3 18,5 [15,9; 23,9] 14,0 [11,1; 15,7] 0,65 [0,50; 0,85]

Eelnev ravi talidomiidiga 18,4 [14,1; 23,1] 12,3 [9,3; 14,9] 0,61 [0,46; 0,80] Eelnev immunomoduleeriv ravi 18,9 [15,8; 22,2] 17,5 [13,0; 20,0] 0,78 [0,59; 1,04] puudub Eelnev ravi bortesomiibiga 17,8 [15,8; 20,3] 12,3 [10,2; 14,9] 0,67 [0,53; 0,84]

Eelnev ravi bortesomiibiga 21,4 [16,6; NE] 17,5 [13,1; 21,3] 0,70 [0,48; 1,00] puudus Ravivastus Retsidiiv 19,4 [16,6; 22,2] 16,6 [13,0; 18,9] 0,75 [0,59; 0,96]

Refraktoorne 16,6 [14,5; 23,3] 10,4 [6,6; 13,3] 0,55 [0,40; 0,76] Neerufunktsioon Algväärtus CrCl < 60 ml/min 18,5 [14,8; 23,3] 11,7 [7,5; 17,4] 0,56 [0,39; 0,80]

Algväärtus CrCl ≥ 60 ml/min 18,5 [15,9; 22,2] 14,9 [12,1; 16,7] 0,72 [0,57; 0,90]

1-, 2-, 3-, 4- ja 5-aastase üldise elulemuse määr rühmas, kes sai Emplicitit kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga, oli vastavalt 91%, 73%, 60%, 50% ja 40% võrreldes 83%, 69%, 53%, 43% ja 33%-ga lenalidomiidi ja deksametasooni saavas rühmas (vt joonis 2).

OS-i eelnevalt kindlaksmääratud lõppanalüüs viidi läbi pärast 212 surmajuhtu E-Ld ravirühmas ning 225 surmajuhtu Ld ravirühmas. Minimaalne järelkontroll oli 70,6 kuud. E-Ld ravirühma patsientidel täheldati võrreldes Ld ravirühma patsientidega statistiliselt olulist OS-i paremust. OS-i mediaan E-Ld ravirühmas oli 48,30 kuud võrreldes 39,62 kuuga Ld ravirühmas. E-Ld ravirühma patsientidel oli surmarisk 18% madalam võrreldes Ld ravirühmaga (HR = 0,82; 95,4% CI: 0,68; 1,00; p-väärtus = 0,0408). Vt tabel 8 ja joonis 2.

Joonis 2. Uuringu CA204004 üldine elulemus

s u s o ä n e õ t e s u m e l u l E HR (95,4% CI): 0,82 (0,68; 1,00) p-väärtus: 0,0408 Riskirühma kuuluvate uuringus osalejate arv E-Ld 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 115 105 57 15 2 Ld 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 98 86 47 9 Empliciti kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (CA204125) Randomiseeritud avatud uuringus CA204125 hinnati Empliciti efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (E-Pd) refraktaarse või retsidiveerunud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid saanud vähemalt kahte eelnevat raviskeemi, sealhulgas lenalidomiidi ja proteasoomi inhibiitorit (PI), ning kellel oli viimase ravi ajal või 60 päeva jooksul pärast viimast ravi tekkinud haiguse progresseerumine. Patsiendid olid refraktaarsed, kui haiguse progresseerumine oli tekkinud lenalidomiidi ja PI-ga ravi ajal või 60 päeva jooksul pärast seda või viimase ravi ajal või 60 päeva jooksul pärast viimast ravi, või retsidiveerunud ja refraktaarsed, kui nad olid saavutanud vähemalt osalise ravivastuse eelneva lenalidomiidi ja PI raviga, kuid haigus oli progresseerunud 6 kuu jooksul, ning progresseeruv haigus oli tekkinud viimase ravi ajal või 60 päeva jooksul pärast viimase ravi lõppu. E-Pd kliinilistest uuringutest jäeti välja 2. või suurema raskusastme perifeerse neuropaatiaga patsiendid. Kokku 117 patsienti randomiseeriti vahekorras 1:1 saama ravi: 60 patsienti elotuzumabi kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga (E-Pd) ning 57 pomalidomiidi ja deksametasooni (Pd). Ravi manustati 4-nädalaste ravikuuridena (28-päevane ravikuur) kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Elotuzumabi manustati annuses 10 mg/kg kk kohta intravenoosselt kord nädalas esimese 2 ravikuuri vältel ning seejärel annuses 20 mg/kg kk kohta iga 4 nädala järel. Deksametasooni manustati iga ravikuuri 1., 8., 15. ja 22. päeval. Empliciti infusiooni nädalatel manustati deksametasooni enne Emplicitit jagatud annustena: ≤ 75-aastastele patsientidele 28 mg suukaudne ja 8 mg intravenoosne annus ning > 75-aastastele 8 mg suukaudne ja 8 mg intravenoosne annus. Nädalatel, mil Empliciti infusiooni ei manustatud, ning kontrollrühmas manustati deksametasooni ≤ 75-aastastele patsientidele 40 mg suukaudne annus ja > 75-aastastele 20 mg suukaudne annus. Tuumori ravivastust hinnati iga 4 nädala järel. Demograafilised ja algandmed olid ravirühmade vahel tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 67 aastat (vahemik 36...81); 62% patsientidest olid vanemad kui 65 aastat; 57% olid mehed; valge rassi esindajad moodustasid 77% uuringu populatsioonist, asiaadid 21% ja mustanahalised 1%. 50%-l patsientidest oli ISS (International Staging System) I, 38%-l II ja 12%-l III staadium. FISH abil kindlaks tehtud kromosomaalseid kõrvalekaldeid del(17p), t(4;14) ja t(14;16) esines vastavalt 5%-l,

11%-l ja 7%-l patsientidest. Üheteistkümnel patsiendil (9,4%) oli kõrge riskiga müeloom. Eelnevate ravide mediaanne arv oli 3. Kaheksakümmend seitse protsenti (87%) patsientidest olid refraktaarsed lenalidomiidi, 80% PI ja 70% nii lenalidomiidi kui PI suhtes. Eelnevad ravid hõlmasid tüvirakkude siirdamist (55%), bortesomiibi (100%), lenalidomiidi (99%), tsüklofosfamiidi (66%), melfalaani (63%), karfilsomiibi (21%), iksasomiibi (6%) ja daratumumaabi (3%).

Ravikuuride arvu mediaan oli 9 E-Pd rühmas ja 5 Pd rühmas. Esmane tulemusnäitaja oli uurija hinnatud PFS rahvusvahelise müeloomi töörühma (International Myeloma Working Group, IMWG) modifitseeritud kriteeriumide alusel. PFS-i mediaan ITT analüüsi põhjal oli 10,25 kuud (95% CI: 5,59; mittehinnatav (NE)) E-Pd rühmas ja 4,67 kuud (95% CI: 2,83; 7,16) Pd rühmas. PFS-i ja ORR-i hindas ka IRC.

PFS-i tulemused vastavalt uurija ja IRC hinnangule on kokku võetud tabelis 10 (minimaalne järelkontroll 9,1 kuud). Uurija hinnatud PFS-i Kaplan-Meieri kõver on toodud joonisel 3.

Tabel 10. Progressioonivaba elulemus ja üldine ravivastus uuringus CA204125 PFS (ITT)

Riskitiheduste suhe [95% CI] 0,54 [0,34; 0,86] 0,51 [0,32; 0,82] Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti 0,0078 0,0043 p-väärtusa PFS-i mediaan kuudes [95% CI] 10,25 4,67 10,25 4,70

Ravivastus Üldine ravivastus (ORR)b n (%) [95% CI] 32 (53,3) 15 (26,3) 35 (58,3) 14 (24,6)

Täielik ravivastus (CR + sCR)d n (%) 5 (8,3)e 1 (1,8) 0 (0,0)e 0 (0,0)

Väga hea osaline ravivastus (VGPR) n (%) 7 (11,7) 4 (7,0) 9 (15,0) 5 (8,8) Osaline ravivastus (RR/PR) n (%) 20 (33,3) 10 (17,5) 26 (43,3) 9 (15,8)

Kombineeritud ravivastused (CR+sCR+VGPR) n 12 (20,0) 5 (8,8) 9 (15,0) 5 (8,8) (%) a p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, mis stratifitseeriti uuringuga liitumise aegse haiguse staadiumi (ISS I-II vs. III) ja eelnevate raviliinide arvu (2-3 vs. ≥ 4) järgi randomiseerimise ajal. b rahvusvahelise müeloomi töörühma (IMWG) modifitseeritud kriteeriumid. c p-väärtus põhineb Cochran-Mantel-Haenszeli hii-ruut testil, mis stratifitseeriti uuringuga liitumise aegse haiguse staadiumi (ISS I-II vs. III) ja eelnevate raviliinide arvu (2-3 vs. ≥ 4) järgi randomiseerimise ajal. d Täielik ravivastus (CR) + range täielik ravivastus (sCR). e Empliciti rühma täieliku ravivastuse määrad võivad olla alahinnatud, kuna elotuzumabi monoklonaalne antikeha mõjutab immuunofikseerimise analüüsi ja seerumi valgu elektroforeesi analüüsi. f IRC hinnang anti post-hoc. NE: mittehinnatav

Joonis 3. Uuringu CA204125 uurija hinnatud progressioonivaba elulemus

) % E-Pd ( s Pd u s o ä n e õ t e s u m e l u l e a b a v i n o o i HR (95% CI): 0,54 (0,34; 0,86) s s e p-väärtus: 0,0078 r g o r P Riskirühma kuuluvate uuringus osalejate arv E-Pd 60 48 43 37 32 25 7 1 1 1 1 Pd 57 42 31 22 16 10 6 2 1 Uurija PFS ITT hinnang anti erinevates alarühmades, sh vanus (< 65 versus ≥ 65), rass, ISS staadium, eelnevad ravid, siirdamine, riskikategooria, ECOG sooritusvõime skoor, kreatiniini kliirens ja tsütogeneetilised kõrvalekalded. Hoolimata hinnatud alarühmast olid PFS üldiselt kooskõlas ravirühmade ITT populatsioonis täheldatuga. Tulemusi peab aga tõlgendama ettevaatusega, sest toime järjepidevuse hindamist erinevates alarühmades raskendas erinevatesse alarühmadesse kuuluvate patsientide väga piiratud arv. Uuringu põhiline teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Plaanijärgne lõplik üldise elulemuse analüüs tehti pärast vähemalt 78 surmajuhu esinemist. Minimaalne järelkontrolliperiood oli 45,0 kuud. Lõpliku analüüsi tulemused üldise elulemuse kohta olid statistiliselt olulised. E-Pd ravirühma patsientidel täheldati oluliselt pikemat üldist elulemust kui Pd ravirühma patsientidel (HR = 0,59; 95% CI: 0,37; 0,93; p-väärtus 0,0217), mis tähendab surma riski vähenemist 41%. Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 11 ja joonisel 4. Tabel 11. Üldise elulemuse tulemused uuringus CA204125 Üldine elulemus (OS)** Riskitiheduste suhe [95% CI] 0,59 [0,37; 0,93] Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti 0,0217*** p-väärtus* OS-i mediaan kuudes [95% CI] 29,80 [22,87; 45,67] 17,41 [13,83; 27,70] * p-väärtus põhineb logaritmilisel astaktestil, mis stratifitseeriti uuringuga liitumise aegse haiguse staadiumi (ISS I–II vs. III) ja varasemate ravikuuride arvu (2-3 vs. ≥ 4) järgi randomiseerimise ajal. ** OS-i plaanijärgne lõppanalüüs tehti pärast vähemalt 78 surmajuhu esinemist minimaalselt 45,0-kuulise järelkontrolliperioodi jooksul. *** OS-i lõpliku analüüsi tulemused ületasid nii eelnevalt määratud statistilise olulisuse nivoo α (p ≤ 0,20) kui ka rangema olulisusnivoo 0,05.

Joonis 4. Üldine elulemus uuringus CA204125

s u s o ä n e õ t e s u m e l u l E Riskirühma kuuluvate uuringus osalejate arv E-Pd 60 57 53 48 43 41 37 36 34 29 27 25 21 21 21 15 7 1 0 Pd 57 49 43 36 34 29 25 22 22 18 17 15 14 12 10 8 3 1 0 ──∆─── E-Pd (juhte 37/60), mediaan ja 95% CI: 29,80 (22,87; 45,67)

• - -- - - Pd (juhte 41/57), mediaan ja 95% CI: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd vs. Pd – riskitiheduste suhe ja 95% CI: 0,59 (0,37; 0,93) 80% CI: 0,59 (0,44; 0,79), p-väärtus 0,0217

Kohandatud olulisusnivoo alfa = 0,2. Sümbolid tähistavad tsenseeritud tulemusi. Stratifitseeritud uuringuga liitumise aegse haiguse staadiumi (ISS I...II vs. III) ja varasemate ravikuuride arvu (2-3 vs. ≥ 4) järgi randomiseerimise ajal.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Emplicitiga läbi viidud uuringute tulemusi hulgimüeloomi ravis kõikide uuringus osalenud laste alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Elotuzumabi farmakokineetikat uuriti hulgimüeloomiga patsientidel. Elotuzumabi farmakokineetika on mittelineaarne, kliirens väheneb annuse suurenemisel vahemikus 0,5...20 mg/kg kk kohta.

Imendumine Elotuzumabi manustatakse intravenoosselt ja seetõttu on see kohe ja täielikult biosaadav.

Jaotumine Elotuzumabi geomeetriline keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni seisundis on soovitatava annustamisskeemi kasutamisel kombinatsioonis lenalidomiidi/deksametasooni või

pomalidomiidi/deksametasooniga vastavalt 5,7 l (variatsioonikoefitsient (CV): 23%) ja 5,6 l (CV: 21%).

Biotransformatsioon Elotuzumabi metabolismiteed ei ole uuritud. IgG monoklonaalse antikehana laguneb elotuzumab kataboolsete radade kaudu eeldatavasti väikesteks peptiidideks ja aminohapeteks.

Eritumine Elotuzumabi kogukliirensi geomeetriline keskmine tasakaalukontsentratsiooni seisundis annuse 10 mg/kg kk kohta (kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga) korral on 0,194 l/ööpäevas (CV: 62,9%). Elotuzumabi kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga või kombinatsioonis pomalidomiidi ja deksametasooniga manustamise lõpetamisel väheneb elotuzumabi kontsentratsioon 3-ndaks kuuks ligikaudu 3%-ni (eritumine ligikaudu 97%) populatsioonis eeldatavast tasakaaluseisundi maksimaalsest seerumikontsentratsioonist.

Erirühmad Populatsiooni farmakokineetika analüüsidele toetudes, kus kasutati 440 patsiendi andmeid, suurenes elotuzumabi kliirens kehakaalu tõusuga toetades kaalul põhinevat annust. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et järgmistel teguritel ei olnud kliiniliselt olulist mõju elotuzumabi kliirensile: vanus, sugu, rass, ravieelne laktaatdehüdrogenaas (LDH), albumiinisisaldus, neerukahjustus, kerge maksakahjustus ja lenalidomiidi/deksametasooni või pomalidomiidi/deksametasooni samaaegne manustamine. Elotuzumabi sihtmärgi poolt vahendatud kliirens suurenes M-proteiini suuremate kontsentratsioonide puhul seerumis.

Neerukahjustus Avatud uuringus (CA204007) hinnati elotuzumabi, lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsiooni farmakokineetikat erineva raskusastmega neerukahjustusega hulgimüeloomiga patsientidel (raskusaste CrCL-i väärtuste alusel). Neerukahjustuse mõju elotuzumabi farmakineetikale hinnati normaalse neerufunktsiooni (CrCl > 90 ml/min; n = 8), dialüüsi mittevajava raske neerukahjustuse (CrCl < 30 ml/min; n = 9) või lõppstaadiumis dialüüsi vajava neeruhaigusega CrCl < 30 ml/min; n = 9) patsientidel. Elotuzumabi farmakineetikas ei leitud kliiniliselt olulisi erinevusi raske neerukahjustusega (koos dialüüsiga või ilma) ja normaalse neerufunktsiooniga patsientide vahel (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Empliciti on IgG1 monoklonaalne antikeha, mis kasutatakse organismis katabolismi käigus täielikult ära. Seega ei põhjusta maksakahjustus tõenäoliselt kliirensi muutusi. Maksakahjustuse toimet Empliciti kliirensile hinnati populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil kerge maksakahjustusega patsientidel (BIL ≤ ULN ja ASAT > ULN või BIL < 1...1,5 × ULN ja mis tahes väärtusega ASAT: n = 33). Empliciti kliirensi osas ei leitud kliiniliselt olulisi erinevusi kerge maksakahjustusega ja normaalse maksafunktsiooniga patsientide vahel. Mõõduka (BIL > 1,5...3 × ULN ja mis tahes ASAT) või raske (BIL > 3 × ULN ja mis tahes ASAT) maksakahjustusega patsientidel ei ole Emplicitit uuritud (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Elotuzumab „tunneb ära” ainult inimese SLAMF7 valgu. Kuna elotuzumab “ei tunne ära“ loomset SLAMF7 proteiini on in vivo ohutusteave uuringutest loomadega ebaoluline. Puuduvad kartsiongeensuse andmed elotuzumabi kohta loomadel, samuti ei ole läbi viidud fertiilsuse ja embrüo-loote toksilisuse uuringuid. Mittekliiniline ohutusteave koosneb peamiselt limiteeritud in vitro inimraku/-kudede uuringust, kus ohutusteave ei ole identifitseeritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Naatriumtsitraat Sidrunhappe monohüdraat Polüsorbaat 80 (E433)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 4 aastat.

Valmistamise ja lahjendamise järgselt Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe kanda viaalist infusioonikotti.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C valguse eest kaitstult.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C valguse eest kaitstult. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei tohi lasta külmuda. Infusioonilahust võib 24-tunnise perioodi vältel maksimaalselt 8 tundi säilitada temperatuuril 20 °C...25 °C valgustatud ruumis. Nimetatud 8-tunnine periood peab hõlmama ka ravimi manustamiseks kuluvat aega.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi valmistamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml klaasviaal (tüüp I), suletud halli butüülkorgiga ja pitseeritud alumiiniumist sulguri ning polüpropüleenist eemaldatava kattega, sisaldab kas 300 mg või 400 mg elotuzumabi. 300 mg sisaldava pakendi eemaldatav kate on elevandiluu värvi ja 400 mg pakendil sinist värvi. Pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Annuse arvutamine Patsiendi kehakaalu alusel arvutatakse annus (mg) ja määratakse annuseks (10 mg/kg või 20 mg/kg) vajaminevate viaalide arv. Kogu vajamineva annuse manustamiseks võib olla vaja rohkem kui üks Empliciti viaal.

▪ Elotuzumabi koguannus mg-des võrdub patsiendi kehakaaluga kilogrammides, korrutatuna elotuzumabi annusega (10 või 20 mg/kg, vt lõik 4.2).

Viaalide sisu manustamiskõlblikuks muutmine Muutke Empliciti kontsentraadi pulber manustamiskõlblikuks aseptilistes tingimustes, kasutades piisava suurusega süstalt ja nõela mõõduga 18 G või väiksemat, nagu on näidatud tabelis 12. Süstevee manustamisel võib olla tunda kerget tagasisurvet, mis on normaalne.

Tabel 12. Manustamiskõlblikuks muutmise juhised Tugevus Süstevee kogus, mis on manustamiskõlblikuks manustamiskõlblikuks 300 mg viaal 13,0 ml 13,6 ml 25 mg/ml 400 mg viaal 17,0 ml 17,6 ml 25 mg/ml

Hoidke viaal püsti ja pöörake lahuse saamiseks viaali, et lahustada lüofiliseeritud tahke pulber. Siis pöörake viaali mõned korrad üles ja alla, et lahustada veel pulbrijääke, mis võivad olla jäänud viaali otstesse või korgi külge. Vältige tugevat loksutamist. ÄRGE RAPUTAGE. Lüofiliseeritud pulber peaks lahustuma vähem kui 10 minutiga.

Pärast seda, kui kõik tahked osakesed on täielikult lahustunud, jätke manustamiskõlblikuks muudetud lahus 5...10 minutiks seisma. Valmis lahus on värvitu kuni kergelt kollakas ja selge kuni tugevalt opalestseeruv. Enne manustamist tuleb Emplicitit visuaalselt kontrollida, et ei esineks nähtavaid osakesi ega värvuse muutust. Nähtavate osakeste esinemisel või muutunud värvuse korral tuleb lahus ära visata.

Infusioonilahuse ettevalmistamine Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 5% glükoosilahusega, et saada infusioonilahuse lõplik kontsentratsioon vahemikus 1 mg/ml...6 mg/ml. Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 5% glükoosilahuse mahtu tuleb kohandada nii, et see ei ületaks 5 ml/kg kk kohta Empliciti mis tahes annuse puhul.

Arvutage lahusti (kas naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 5% glükoosilahuse) maht (ml), mis on vajalik patsiendile infusioonilahuse valmistamiseks.

Tõmmake viaalist välja arvutatud annusele vastav kogus: 400 mg viaalist maksimaalselt 16 ml ja 300 mg viaalist maksimaalselt 12 ml. Iga viaal sisaldab lahust vähese liiaga, et tagada piisav välja tõmmatav kogus.

Viige kõigist viaalidest välja tõmmatud kogused, mis vastavad antud patsiendi jaoks vajalikule annusele, ühte polüvinüülkloriidist või polüolefiinist infusioonikotti, mis sisaldab arvutatud koguses lahustit. Segamiseks pöörake infusioonikotti käes. Mitte loksutada. Empliciti on ainult ühekordseks kasutamiseks. Viaali järele jäänud lahus tuleb minema visata.

Manustamine Kogu Empliciti infusioon tuleb manustada infusioonisüsteemiga ja steriilse, mittepürogeense, vähe valku siduva filtriga (pooride suurus 0,2...1,2 µm), kasutades automaatset infusioonpumpa.

Empliciti infusiooni manustamiseks on sobiv: ▪ PVC ja polüolefiinkonteinerid; ▪ PVC infusioonisüsteemid; ▪ polüeetersulfoon- ja nailonfiltrid, mille pooride suurus on 0,2...1,2 μm.

Empliciti manustamist tuleb alustada infusioonikiirusega 0,5 ml/minutis 10 mg/kg kk kohta annuse ja 3 ml/minutis 20 mg/kg kk kohta annuse puhul. Kui infusiooni talutakse hästi, siis võib

infusioonikiirust järk-järgult suurendada, nagu on kirjeldatud tabelites 3 ja 4 (vt lõik 4.2 manustamisviis). Maksimaalne infusioonikiirus ei tohi ületada 5 ml/minutis.

Empliciti infusioonilahus tuleb kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C valguse eest kaitstult. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust ei tohi lasta külmuda. Infusioonilahust võib 24-tunnise perioodi vältel maksimaalselt 8 tundi säilitada temperatuuril 20 °C...25 °C valgustatud ruumis. Nimetatud 8-tunnine periood peab hõlmama ka ravimi manustamiseks kuluvat aega.

Hävitamine Ärge säilitage infusioonilahuse kasutamata osa selle korduvaks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1088/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. mai 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. detsember 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJAD

Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

Lotte Biologics USA, LLC 6000 Thompson Road, East Syracuse New York 13057 Ameerika Ühendriigid

Bristol-Myers Squibb Company 38 Jackson Road, Devens MA 01434 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootjate nimi ja aadress

CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 - ANAGNI (FR) Itaalia

Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics Cruiserath Road, Mulhuddart Dublin 15, D15 H6EF Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Empliciti 300 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber elotuzumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 300 mg elotuzumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 25 mg elotuzumabi.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, naatriumtsitraat, sidrunhappe monohüdraat ja polüsorbaat 80 (E433). Lisateabe saamiseks tutvuge pakendi infolehega.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1088/001

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD PUNKTKIRJAS)

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Empliciti 300 mg kontsentraadi pulber elotuzumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 300 mg elotuzumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 25 mg elotuzumabi.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, naatriumtsitraat, sidrunhappe monohüdraat ja polüsorbaat 80 (E433). Lisateabe saamiseks tutvuge pakendi infolehega.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

300 mg kontsentraadi pulber

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. i.v.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1088/001

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Empliciti 400 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber elotuzumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 400 mg elotuzumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 25 mg elotuzumabi.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, naatriumtsitraat, sidrunhappe monohüdraat ja polüsorbaat 80 (E433). Lisateabe saamiseks tutvuge pakendi infolehega.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1088/002

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD PUNKTKIRJAS)

<Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.>

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Empliciti 400 mg kontsentraadi pulber elotuzumab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 400 mg elotuzumabi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 25 mg elotuzumabi.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, naatriumtsitraat, sidrunhappe monohüdraat ja polüsorbaat 80 (E433). Lisateabe saamiseks tutvuge pakendi infolehega.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

400 mg kontsentraadi pulber

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. i.v.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1088/002

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks on heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED