Embeflyx – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 25 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Embeflyx 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg empagliflosiini.

INN. Empagliflozinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Hele pruunikaskollane ovaalne (ligikaudu 13 mm x 8 mm) kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „25”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõbi

Ravile ebapiisavalt alluva 2. tüüpi suhkurtõve ravi täiskasvanutel ning 10-aastastel ja vanematel lastel lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• monoteraapiana, kui metformiin ei sobi talumatuse tõttu;
• lisaks teistele diabeediravimitele.

Uuringuandmed ravikombinatsioonide ning toimete kohta vere glükeemilisele kontrollile, kardiovaskulaarsetele ja renaalsetele toimetele ning uuritud patsiendirühmade kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1. Südamepuudulikkus Sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkuse ravi täiskasvanutel.

Krooniline neeruhaigus Kroonilise neeruhaiguse ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

2. tüüpi suhkurtõbi

Soovitatav algannus on 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas nii monoteraapia korral kui ka täiendava preparaadina kombinatsioonis teiste diabeediravimitega. Patsientidel, kes taluvad empagliflosiini 10 mg annust üks kord ööpäevas ja kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) on ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ja kes vajavad paremat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada kuni 25 mg empagliflosiinini üks kord ööpäevas. Maksimaalne ööpäevane annus on 25 mg (vt allpool ja lõik 4.4).

Südamepuudulikkus

Soovitatav annus on 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas.

Krooniline neeruhaigus Soovitatav annus on 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas.

Kõik näidustused Kui empagliflosiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meenub; siiski ei tohi samal päeval võtta kahte annust.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Piiratud kogemuse tõttu ei ole soovitatav empagliflosiiniga ravi alustada patsientidel, kelle eGFR on < 20 ml/min/1,73 m2.

Patsientidel, kelle eGFR on < 60 ml/min/1,73 m2, on empagliflosiini ööpäevane annus 10 mg.

Empagliflosiini glükoosisisaldust vähendav efektiivsus väheneb neil 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kelle eGFR on < 45 ml/min/1,73 m2, ja tõenäoliselt puudub patsientidel, kelle eGFR on < 30 ml/min/1,73 m2. Seetõttu, kui eGFR väheneb alla 45 ml/min/1,73 m2, tuleb vajadusel kaaluda täiendavat glükoosisisaldust vähendavat ravi (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel suureneb empagliflosiini ekspositsioon. Ravikogemus raske maksakahjustusega patsientidel on piiratud ja seetõttu ei soovitata ravimit selles patsiendirühmas kasutada (vt lõik 5.2).

Eakad Annuse kohandamine vanusest lähtuvalt ei ole vajalik. 75-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb arvesse võtta ringleva vere mahu vähenemise suuremat riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed Soovitatav algannus on 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes taluvad empagliflosiini annust 10 mg üks kord ööpäevas ja vajavad täiendavat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada kuni 25 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Andmed puuduvad laste kohta, kelle eGFR on < 60 ml/min/1,73 m², ja alla 10-aastaste laste kohta. Empagliflosiini ohutus ja efektiivsus südamepuudulikkuse raviks või kroonilise neeruhaiguse raviks alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Tabletid võib sisse võtta koos toiduga või ilma ning tuleb koos veega tervelt alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Empagliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt lõik 4.4 „Ketoatsidoos“).

Ketoatsidoos

Naatriumi-glükoosi kotransporteri 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibiitoritega, sh empagliflosiiniga ravitud suhkurtõvega patsientidel on teatatud ketoatsidoosi juhtudest (sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud). Paljudel juhtudel avaldus seisund atüüpiliselt – vere glükoosisisisaldus suurenes vaid mõõdukalt, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas ketoatsidoosi esinemise tõenäosus võib empagliflosiini suuremate annuste kasutamisel suureneda. Kuigi ketoatsidoosi esineb ilma suhkurtõveta patsientidel väiksema tõenäosusega, on ka neil teatatud ketoatsidoosi juhtudest.

Ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada selliste mittespetsiifiliste sümptomite tekkimisel, nagu iiveldus, oksendamine, isutus, kõhuvalu, ülemäärane janu, hingamisraskused, segasusseisund, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente sõltumata vere glükoosisaldusest viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse ketoatsidoosi, või selle diagnoosimisel, tuleb empagliflosiiniga ravi viivitamatult peatada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suurte kirurgiliste protseduuride või ägedate tõsiste haiguste tõttu. Nendel patsientidel on soovitatav jälgida ketoonide sisaldust. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi empagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne empagliflosiiniga ravi alustamist tuleb arvestada patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mis võivad olla ketoatsidoosi eelsoodumuseks.

Empagliflosiini kasutamisel on täheldatud pikaajalist ketoatsidoosi ja pikaajalist glükosuuriat. Pärast empagliflosiini kasutamise lõpetamist võib ketoatsidoos kesta kauem, kui on ootuspärane plasma poolväärtusaja järgi (vt lõik 5.2). Pikaajalise ketoatsidoosiga võivad olla seotud empagliflosiinist sõltumatud tegurid, nagu insuliinipuudus.

Patsientide hulka, kellel võib olla suurenenud risk ketoatsidoosi tekkeks, kuuluvad beetarakkude väikese funktsionaalse reserviga patsiendid (nt C-peptiidide väikese sisaldusega 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid või latentse autoimmuunse suhkurtõvega täiskasvanud (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) patsiendid või patsiendid, kellel on anamneesis pankreatiit), patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toidutarbimist või rasket dehüdratsiooni, insuliini vähendatud annusega patsiendid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, operatsiooni või alkoholi kuritarvitamise tagajärjel. Sellistel patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitorite kasutamisel olla ettevaatlik.

SGLT2 inhibiitoriga ravi taasalustamine patsientidel, kellel tekkis eelneva SGLT2 inhibiitoriga ravi ajal ketoatsidoos, ei ole soovitatav, v.a juhul, kui on selgunud ja kõrvaldatud muu soodustav tegur.

Empagliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel tehtud kliiniliste uuringute programmi andmed näitasid, et võrreldes platseeboga suurenes ketoatsidoosi esinemine (esinemissagedus „sage“) patsientidel, kellele manustati lisaks insuliinile 10 mg ja 25 mg empagliflosiini. Neerukahjustus Piiratud kogemuse tõttu ei tohi ravi empagliflosiiniga alustada patsientidel, kelle eGFR on < 20 ml/min/1,73 m2.

Patsientidel, kellel eGFR on < 60 ml/min/1,73 m2, on empagliflosiini ööpäevane annus 10 mg (vt lõik 4.2).

Empagliflosiini glükoosisisaldust vähendava toime efektiivsus sõltub neerufunktsioonist ja on vähenenud patsientidel, kelle eGFR on < 45 ml/min/1,73 m2, ning tõenäoliselt puudub patsientidel, kelle eGFR on < 30 ml/min/1,73 m2 (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni on soovitatav jälgida järgmiselt:

• enne ravi alustamist empagliflosiiniga ja perioodiliselt ravi ajal, see tähendab vähemalt üks kord aastas (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2);
• enne ravi alustamist mis tahes muu samaaegselt manustatava ravimpreparaadiga, mis võib neerufunktsiooni negatiivselt mõjutada.

Ringleva vere mahu vähenemise risk SGLT2 inhibiitorite toimemehhanismist tulenevalt võib osmootse diureesiga kaasnev glükosuuria põhjustada mõõdukat vererõhu langust (vt lõik 5.1). Seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel võib empagliflosiinist tingitud vererõhu langus olla ohtlik, näiteks teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid, antihüpertensiivset ravi saavad või 75-aastased ja vanemad patsiendid.

Vedelikukaotust põhjustada võivate seisundite korral (nt seedetrakti haigus) on empagliflosiini kasutavatel patsientidel soovitatav hoolikalt jälgida organismi vedelikusisaldust (nt arstliku läbivaatuse, vererõhumõõtmiste või laborianalüüside, sealhulgas hematokriti põhjal) ja elektrolüütide sisaldust. Kuni vedelikukao korrigeerimiseni tuleb kaaluda empagliflosiiniga ravi ajutist katkestamist.

Eakad Empagliflosiini toime glükoosi eritumisele uriiniga on seotud osmootse diureesiga, mis võib mõjutada organismi hüdratsiooni. 75-aastastel ja vanematel patsientidel võib olla suurenenud ringleva vere mahu vähenemise risk. Empagliflosiiniga ravitud selle vanuserühma patsientidel esines platseeboga võrreldes suuremal arvul vere mahu vähenemisega seotud kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb koosmanustamisel ravimpreparaatidega, mis võivad põhjustada ringleva veremahu vähenemist (nt diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid), pöörata erilist tähelepanu manustatavale vedelikuhulgale.

Kuseteede tüsistunud infektsioonid Empagliflosiiniga ravitud patsientidel on teatatud kuseteede tüsistunud infektsioonide juhtudest, sh püelonefriit ja urosepsis (vt lõik 4.8). Kuseteede tüsistunud infektsiooniga patsientidel tuleb kaaluda empagliflosiiniga ravi ajutist katkestamist.

Lahkliha nekrotiseeriv fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT2 inhibiitoreid, sh empagliflosiini kasutanud nais- ja meespatsientidel on teatatud lahkliha nekrotiseeriva fastsiidi (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks) juhtudest. See on harvaesinev, kuid tõsine ja potentsiaalselt eluohtlik tüsistus, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja ravi antibiootikumidega. Patsientidele tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid, nagu valu, hellus, erüteem või turse suguelundite või lahkliha piirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb meeles pidada, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda kas urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb ravi empagliflosiiniga lõpetada ja alustada viivitamatult ravi (sh ravi antibiootikumidega ja kirurgiline puhastus).

Alajäsemete amputatsioonid Pikaajalistes kliinilistes uuringutes ühe teise SGLT2 inhibiitoriga on täheldatud alajäsemete (peamiselt varvaste) amputatsioonijuhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on ravimirühmale omase toimega. Nagu kõiki suhkurtõvega patsiente, on oluline patsiente nõustada ennetava jalahoolduse osas.

Maksakahjustus Kliinilistes uuringutes on empagliflosiiniga seoses teatatud maksakahjustuse juhtudest. Põhjuslikku seost empagliflosiini ja maksakahjustuse vahel ei ole tõestatud.

Hematokriti väärtuse suurenemine Empagliflosiiniga ravi korral täheldati hematokriti väärtuse suurenemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kelle hematokrit suureneb märkimisväärselt tuleb jälgida ja uurida hematoloogilise põhihaiguse suhtes.

Krooniline neeruhaigus Albuminuuriaga patsiendid võivad saada empagliflosiiniga ravist suuremat kasu.

Infiltratiivne haigus või Takotsubo kardiomüopaatia Infiltratiivse haigusega ega Takotsubo kardiomüopaatiaga patsiente ei ole spetsiaalselt uuritud. Seetõttu ei ole efektiivsus nendel patsientidel tõestatud.

Uriinianalüüsid Oma toimemehhanismi tõttu on empagliflosiini kasutavate patsientide uriinianalüüsid glükoosisisalduse suhtes positiivsed.

Mõju 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) analüüsi tulemustele Glükeemilise kontrolli jälgimiseks ei ole soovitatav kasutada 1,5-AG analüüsi, sest SGLT2 inhibiitoreid võtvatel patsientidel ei ole 1,5-AG mõõtmistulemused glükeemilise kontrolli hindamisel usaldusväärsed. Glükeemilise kontrolli jälgimiseks soovitatakse kasutada teisi meetodeid.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid Empagliflosiin võib suurendada tiasiidide ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ja võib suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained, nagu sulfonüüluurea preparaadid, võivad suurendada hüpoglükeemia riski. Seetõttu on võimalik, et hüpoglükeemia riski vähendamiseks tuleb insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine annust vähendada, kui neid kasutatakse koos empagliflosiiniga (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toimed empagliflosiinile In vitro andmete alusel võib eeldada, et empagliflosiini peamine metabolismitee inimesel on glükuroonimine uridiini 5'-difosfoglükuronosüüli transferaaside UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ja UGT2B7 poolt. Empagliflosiin on inimese tagasihaarde transporterite OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3 substraat, kuid mitte OAT1 ega OCT2 substraat. Empagliflosiin on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat. Empagliflosiini manustamine koos probenetsiidiga, mis on UGT-ensüümide ja OAT3 inhibiitor, suurendas plasmas empagliflosiini maksimaalset kontsentratsiooni (C ) 26% ja kontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala (area under the concentration-time curve, AUC) 53% võrra. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. UGT indutseerimise toimet (nt rifampitsiini või fenütoiini indutseerivat toimet) empagliflosiinile ei ole uuritud. Efektiivsuse vähenemise võimaliku riski tõttu ei ole soovitatav teadaolevalt UGT-ensüüme indutseerivaid ravimeid samaaegselt kasutada. Nende UGT-ensüümide indutseerijate samaaegsel manustamisel on empagliflosiini ravitoime hindamiseks asjakohane jälgida glükeemilist kontrolli.

Koostoimeuuring gemfibrosiiliga, mis on transporterite OAT3 ja OATP1B1/1B3 in vitro inhibiitor, näitas koosmanustamise järgselt empagliflosiini C -i suurenemist 15% ja AUC suurenemist 59% võrra. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks.

Transporterite OATP1B1/1B3 inhibeerumine koos rifampitsiiniga manustamisel suurendas empagliflosiini C -i 75% ja AUC-d 35% võrra. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. max P-gp inhibiitori verapamiili samaaegne kasutamine või mittekasutamine ei mõjutanud empagliflosiini ekspositsiooni, mis näitab, et P-gp inhibeerimine ei avalda empagliflosiinile kliiniliselt olulist mõju.

Koostoimeuuringud viitavad sellele, et metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, varfariini, verapamiili, ramipriili, simvastatiini, torasemiidi ja hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjutanud empagliflosiini farmakokineetikat.

Empagliflosiini toime teistele ravimpreparaatidele Empagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vere liitiumisisaldus võib väheneda. Pärast empagliflosiiniga ravi alustamist ja annuse muutmist tuleb seerumi liitiumisisaldust sagedamini jälgida. Liitiumi kontsentratsiooni jälgimiseks seerumis tuleb patsient suunata liitiumi määranud arsti konsultatsioonile.

In vitro uuringute põhjal ei inhibeeri, inaktiveeri ega indutseeri empagliflosiin CYP450 isovorme. Empagliflosiin ei inhibeeri ensüümi UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ega UGT2B7. Seetõttu peetakse vähetõenäoliseks CYP450 ja UGT peamiste isovormidega seotud ravimitevaheliste koostoimete teket empagliflosiini kasutamisel koos nende ensüümide substraatidega.

Empagliflosiin ei inhibeeri terapeutiliste annuste juures P-gp-d. In vitro uuringute põhjal peetakse koostoimete teket empagliflosiini ja P-gp substraadiks olevate toimeainete vahel vähetõenäoliseks. Empagliflosiini samaaegne manustamine P-gp substraadi digoksiiniga suurendas digoksiini AUC-d 6% ja C -i 14% võrra. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. max Empagliflosiin ei inhibeeri kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide juures in vitro inimese orgaaniliste anioonide transportereid, nagu OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3, mistõttu peetakse ravimitevahelisi koostoimeid nende transporterite substraatidega vähetõenäoliseks.

Tervetel vabatahtlikel tehtud koostoimeuuringud viitavad sellele, et empagliflosiin ei oma kliiniliselt olulist toimet metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, simvastatiini, varfariini, ramipriili, digoksiini, diureetikumide ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Empagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed näitavad, et empagliflosiin läbib hilises gestatsiooniperioodis platsentat väga piiratud ulatuses, kuid loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet varasele embrüonaalsele arengule. Siiski on loomkatsed näidanud kõrvaltoimeid postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida empagliflosiini kasutamist raseduse ajal. Imetamine Andmed empagliflosiini eritumisest rinnapiima on puudulikud. Olemasolevad toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et empagliflosiin eritub piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Empagliflosiini ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus Uuringuid empagliflosiini toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Empagliflosiin mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel soovitatakse autojuhtimise ja masinate käsitsemise ajal rakendada ettevaatusabinõusid hüpoglükeemia vältimiseks, eriti kui empagliflosiini kasutatakse koos sulfonüüluurea ja/või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

2. tüüpi suhkurtõbi

Empagliflosiini kliinilistes ohutusuuringutes osales kokku 15 582 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, neist 10 004 patsiendile manustati empagliflosiini kas monoteraapiana või kombinatsioonis metformiini, sulfonüüluurea, pioglitasooni, DPP-4 inhibiitori või insuliiniga.

Kuues 18…24 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringus osales 3534 patsienti, kellest 1183 said platseebot ja 2351 ravi empagliflosiiniga. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus empagliflosiiniga ravitud patsientidel oli sarnane platseebot saanud patsientidega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime empagliflosiini kasutamisel koos sulfonüüluurea või insuliiniga oli hüpoglükeemia (vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).

Südamepuudulikkus Uuringutesse EMPEROR kaasati südamepuudulikkuse ja kas vähenenud väljutusfraktsiooniga (n = 3726) või säilinud väljutusfraktsiooniga (n = 5985) patsiendid, keda raviti empagliflosiini 10 mg annusega või kes said platseebot. Ligikaudu pooltel patsientidel oli 2. tüüpi suhkurtõbi. Uuringute EMPEROR-Reduced ja EMPEROR-Preserved koondandmete põhjal oli kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime ringleva vere mahu vähenemine (10 mg empagliflosiini annusega 11,4%, platseeboga 9,7%).

Krooniline neeruhaigus Uuringusse EMPA-KIDNEY kaasati kroonilise neeruhaigusega patsiendid (n = 6609), keda raviti kas empagliflosiini 10 mg annusega või kes said platseebot. Ligikaudu 44%-l patsientidest oli 2. tüüpi suhkurtõbi. Uuringus EMPA-KIDNEY olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed podagra (empagliflosiini puhul 7,0% vs. platseebo puhul 8,0%) ja äge neerukahjustus (empagliflosiini puhul 2,8% vs. platseebo puhul 3,5%), millest teatati sagedamini platseebot saanud patsientidel.

Empagliflosiini üldine ohutusprofiil oli kõigi uuritud näidustuste puhul enamasti sarnane. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Alltoodud tabelis (tabel 1) on organsüsteemi klasside ja MedDRA eelisterminite kaupa loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati platseebokontrolliga uuringutes empagliflosiini saanud patsientidel.

Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Platseebokontrolliga uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete (MedDRA) tabel

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv klass

Infektsioonid ja Tupekandidiaas, Lahkliha infestatsioonid vulvovaginiit, nekrotiseeriv Ainevahetus- ja Hüpo- Janu Ketoatsidoos* toitumishäired glükeemia (kasutamisel koos sulfonüül- uurea või insuliiniga)a Seedetrakti häired Naha ja Urtikaaria, nahaaluskoe angioödeem kahjustused Ringleva vere Vaskulaarsed mahu häired väheneminea Neerude ja Tubulointer- kuseteede häired Düsuuria stitsiaalne Uuringud Lipiidide Vere a Lisateave vt alljärgnevad alalõigud. * Vt lõik 4.4. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia esinemissagedus sõltus vastavates uuringutes kasutatud farmakoteraapiast ning oli empagliflosiini ja platseebo korral sarnane monoteraapia rühmades, lisatuna metformiinile, lisatuna pioglitasoonile koos metformiiniga või ilma, lisatuna linagliptiinile ja metformiinile, samuti standardravi täiendusena ning empagliflosiini kombineerimisel metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel võrreldes empagliflosiini ja metformiini monoteraapiat saanud patsientidega. Esinemissagedus suurenes, kui empagliflosiini kasutati lisaks metformiinile ja sulfonüüluureale (empagliflosiini 10 mg annusega 16,1%, empagliflosiini 25 mg annusega 11,5%, platseeboga 8,4%), lisaks basaalinsuliinile koos metformiiniga või ilma ning koos sulfonüüluureaga või ilma (empagliflosiini 10 mg annusega 19,5%, empagliflosiini 25 mg annusega 28,4%, platseeboga 20,6% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliiniannust ei olnud võimalik kohandada; empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annusega 36,1%, platseeboga 35,3% kogu 78-nädalase uuringuperioodi jooksul) ja lisaks ööpäevas mitmeid kordi süstitavale insuliinile koos metformiiniga või ilma (empagliflosiini 10 mg annusega 39,8%, empagliflosiini 25 mg annusega 41,3%, platseeboga 37,2% esimese 18 ravinädala

jooksul, kui insuliiniannust ei olnud võimalik kohandada; empagliflosiini 10 mg annusega 51,1%, empagliflosiini 25 mg annusega 57,7%, platseeboga 58% kogu 52-nädalase uuringuperioodi jooksul).

Kasutamisel lisaks sulfonüüluureale või insuliinile südamepuudulikkuse uuringutes EMPEROR täheldati hüpoglükeemiat sarnase esinemissagedusega (10 mg empagliflosiini annusega 6,5%, platseeboga 6,7%).

Raske hüpoglükeemia (juhud, mille puhul on vajalik kõrvalabi) Empagliflosiini kasutamisel ei täheldatud raske hüpoglükeemia sagenemist platseeboga võrreldes, kui ravimit kasutati monoteraapiana, täiendava ravimina lisaks metformiinile, lisaks metformiinile ja sulfonüüluureale või lisaks pioglitasoonile koos metformiiniga või ilma, lisaks linagliptiinile ja metformiinile, standardravi adjuvantravina ning empagliflosiini kombineerimisel metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel võrreldes empagliflosiini ja metformiini monoteraapiat saanud patsientidega. Esinemissagedus suurenes, kui empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile kas koos metformiiniga või ilma ja kas koos sulfonüüluureaga või ilma (empagliflosiini 10 mg annusega 0%, empagliflosiini 25 mg annusega 1,3%, platseeboga 0% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliini ei olnud võimalik kohandada; empagliflosiini 10 mg annusega 0%, empagliflosiini 25 mg annusega 1,3%, platseeboga 0% kogu 78-nädalase uuringuperioodi jooksul) ja lisaks ööpäevas mitmeid kordi süstitavale insuliinile koos metformiiniga või ilma (empagliflosiini 10 mg annusega 0,5%, empagliflosiini 25 mg annusega 0,5%, platseeboga 0,5% esimese 18 ravinädala jooksul, kui insuliiniannust ei olnud võimalik kohandada; empagliflosiini 10 mg annusega 1,6%, empagliflosiini 25 mg annusega 0,5%, platseeboga 1,6% kogu 52-nädalase uuringuperioodi jooksul).

Südamepuudulikkuse uuringutes EMPEROR täheldati suhkurtõbe põdevatel patsientidel rasket hüpoglükeemiat sarnase esinemissagedusega, kui neid raviti lisaks sulfonüüluureale või insuliinile empagliflosiiniga ja platseeboga (empagliflosiini 10 mg annusega 2,2%, platseeboga 1,9%).

Tupekandidiaas, vulvovaginiit, balaniit ja teised suguelundite infektsioonid Tupekandidiaasist, vulvovaginiidist, balaniidist ja teistest suguelundite infektsioonidest teatati empagliflosiiniga ravitud patsientidel sagedamini (empagliflosiini 10 mg annusega 4,0%, empagliflosiini 25 mg annusega 3,9%) kui platseebot saanud patsientidel (1,0%). Neist infektsioonidest teatati platseeboga võrreldes sagedamini empagliflosiiniga ravitud naistel. Meestel ei olnud erinevus esinemissageduses nii selgelt väljendunud. Suguelundite infektsioonid olid kerge või mõõduka intensiivsusega.

Südamepuudulikkuse uuringutes EMPEROR (empagliflosiiniga ravi vs. platseebo) oli nende infektsioonide esinemissagedus suhkurtõvega patsientidel suurem (empagliflosiini 10 mg annusega 2,3%, platseeboga 0,8%) kui ilma suhkurtõveta patsientidel (empagliflosiini 10 mg annusega 1,7%, platseeboga 0,7%). Samaaegselt suguelundite infektsioonidega on teatatud fimoosi / omandatud fimoosi juhtudest ja mõnel juhul oli vajalik ümberlõikamine.

Sagenenud urineerimine Sagenenud urineerimist (sh eelnevalt määratletud termineid pollakisuuria, polüuuria ja nüktuuria) täheldati empagliflosiiniga ravitud patsientidel sagedamini (empagliflosiini 10 mg annusega 3,5%, empagliflosiini 25 mg annusega 3,3%) kui platseebot saanud patsientidel (1,4%). Sagenenud urineerimine oli enamasti kerge või mõõduka intensiivsusega. Nüktuuriast teatamise esinemissagedus oli platseeborühmas ja empagliflosiinirühmas sarnane (< 1%).

Südamepuudulikkuse uuringutes EMPEROR täheldati sagenenud urineerimist empagliflosiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel sarnase esinemissagedusega (empagliflosiini 10 mg annusega 0,9%, platseeboga 0,5%).

Kuseteede infektsioon Kõrvaltoimena teatatud kuseteede infektsioonide üldine esinemissagedus oli platseeborühmaga võrreldes sarnane empagliflosiini 25 mg annust kasutanud patsientidel (7,0% ja 7,2%) ja suurem

empagliflosiini 10 mg annust kasutanud patsientidel (8,8%). Sarnaselt platseeboga teatati kuseteede infektsioonidest sagedamini neil empagliflosiini saanud patsientidel, kellel olid anamneesis kroonilised või korduvad kuseteede infektsioonid. Kuseteede infektsioonide raskus (kerge, mõõdukas, raske) oli empagliflosiini ja platseebot saanud patsientidel sarnane. Kuseteede infektsioonidest teatati platseeboga võrreldes sagedamini empagliflosiiniga ravitud naistel; meestel erinevus puudus.

Ringleva vere mahu vähenemine Ringleva vere mahu vähenemise (hõlmas eelnevalt määratletud termineid (ambulatoorselt mõõdetud) vererõhu langus, süstoolse vererõhu langus, dehüdratsioon, hüpotensioon, hüpovoleemia, ortostaatiline hüpotensioon ja sünkoop) üldine esinemissagedus oli empagliflosiiniga ravitud patsientidel (empagliflosiini 10 mg annusega 0,6%, empagliflosiini 25 mg annusega 0,4%) ja platseebot saanud patsientidel (0,3%) sarnane. Ringleva vere mahu vähenemise juhtumite esinemissagedus oli platseeboga (2,1%) võrreldes suurem empagliflosiini 10 mg annuse (2,3%) või empagliflosiini 25 mg annuse (4,3%) saanud 75-aastastel ja vanematel patsientidel.

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine / glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine Nende patsientide arv, kellel tekkis vere kreatiniinisisalduse suurenemine ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine, oli empagliflosiini ja platseebo rühmades sarnane (vere kreatiniinisisalduse suurenemine: empagliflosiini 10 mg annusega 0,6%, empagliflosiini 25 mg annusega 0,1%, platseeboga 0,5%; glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine: empagliflosiini 10 mg annusega 0,1%, empagliflosiini 25 mg annusega 0%; platseeboga 0,3%). Kreatiniinisisalduse esialgne suurenemine ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse esialgne vähenemine patsientidel, keda raviti empagliflosiiniga, olid pideva ravi puhul üldiselt mööduvad või taandusid ravi lõpetamisel. Samamoodi vähenes uuringus EMPA-REG OUTCOME empagliflosiiniga ravitud patsientidel algne eGFR (keskmine 3 ml/min/1,73 m2). Seejärel jäi eGFR ravi jätkudes püsima. Keskmine eGFR vähenes ravieelsele tasemele pärast ravi lõpetamist, mis viitab sellele, et ägedatel hemodünaamilistel muutustel võib olla oma roll neerufunktsiooni muutustes. Seda nähtust on täheldatud ka südamepuudulikkuse uuringutes EMPEROR ja uuringus EMPA-KIDNEY.

Lipiidide sisalduse suurenemine seerumis Keskmised protsentuaalsed suurenemised võrreldes ravieelsega olid empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuste puhul võrreldes platseeboga järgmised: üldkolesterool 4,9% ja 5,7% versus 3,5%; HDL-kolesterool (suure tihedusega lipoproteiinid, high density lipoproteins) 3,3% ja 3,6% versus 0,4%; LDL-kolesterool (väikese tihedusega lipoproteiinid, low density lipoproteins) 9,5% ja 10,0% versus 7,5%; triglütseriidid 9,2% ja 9,9% versus 10,5%.

Hematokriti väärtuste suurenemine Hematokriti väärtuste keskmised muutused võrreldes ravieelsega olid empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuste puhul vastavalt 3,4% ja 3,6% võrreldes 0,1%-ga platseebo puhul. Uuringus EMPA-REG Outcome liikusid hematokriti väärtused pärast 30-päevast ravijärgset järelkontrolliperioodi ravieelsete väärtuste suunas. Lapsed Uuringus DINAMO raviti 157 2. tüüpi suhkurtõvega 10-aastast ja vanemat last, neist 52 patsienti said empagliflosiini, 52 linagliptiini ja 53 platseebot (vt lõik 5.1). Platseebokontrolliga faasis oli ravimi kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime hüpoglükeemia, mida esines empagliflosiiniga ravi koondrühmas sagedamini kui platseebot saanute rühmas (empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuste koondandmed: 23,1%, platseebo: 9,4%). Ükski neist juhtudest ei olnud raske ega vajanud meditsiinilist abi.

Üldiselt sarnanes ohutusprofiil lastel 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Kontrolliga kliinilistes uuringutes, milles tervetele vabatahtlikele manustati ühekordselt kuni 800 mg empagliflosiini ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele mitme päeva jooksul kuni 100 mg empagliflosiini ööpäevas, puudusid toksilised toimed. Empagliflosiin suurendas glükoosi eritumist uriiniga, põhjustades uriinihulga suurenemist. Täheldatud uriinihulga suurenemine ei olnud annusest sõltuv ega ole kliiniliselt oluline. Inimestel üle 800 mg annustega kogemus puudub.

Ravi Üleannustamise korral tuleb alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat ravi. Empagliflosiini eemaldamist hemodialüüsiga ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibiitorid; ATC-kood: A10BK03.

Toimemehhanism Empagliflosiin on pöörduva toimega väga tugev (IC 1,3 nmol) ja selektiivne konkureeriv naatriumi- glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibiitor. Empagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoositransportereid, mis on olulised glükoosi transportimisel perifeersetesse kudedesse, ja on 5000 korda selektiivsem SGLT2 kui SGLT1 suhtes, mis on peamine glükoosi imendumisega seotud transporter soolestikus. SGLT2 on tugevalt ekspresseeritud neerudes, samas teistes kudedes ekspressioon puudub või on väga väike. SGLT2 kui peamine transporter on vastutav glükoosi imendumise eest glomerulaarfiltraadist tagasi vereringesse. 2. tüüpi suhkurtõve ja hüperglükeemiaga patsientidel filtreerub ja imendub tagasi suurem kogus glükoosi. Empagliflosiin parandab 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel glükeemilist kontrolli, vähendades glükoosi tagasiimendumist neerudes. Selle glükureetilise mehhanismiga neerude kaudu eritatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja glomerulaarfiltratsiooni kiirusest (GFR). SGLT2 inhibeerimine 2. tüüpi suhkurtõve ja hüperglükeemiaga patsientidel põhjustab liigse glükoosi eritumist uriiniga. Lisaks sellele suureneb empagliflosiiniga ravi alustamisel naatriumi eritumine, mis põhjustab osmootset diureesi ja intravaskulaarse veremahu vähenemist. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel suureneb glükoosi eritumine uriiniga kohe pärast empagliflosiini esimese annuse manustamist ja püsib kogu 24-tunnise manustamisintervalli ajal. Glükoosi suurenenud eritumine uriiniga püsis ka 4. ravinädala lõpus, olles keskmiselt ligikaudu 78 g ööpäevas. Glükoosi uriiniga eritumise suurenemise tagajärjel vähenes 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kohe plasma glükoosisisaldus.

Empagliflosiin parandab nii paastu- kui ka söögijärgset plasma glükoosisisaldust. Empagliflosiini toime ei sõltu beetarakkude funktsioonist ega insuliini sekretsiooni rajast ning see omakorda tähendab hüpoglükeemia väikest riski. Täheldati beetarakkude töö surrogaatmarkerite, sealhulgas homeostaasi hindamismudeli beeta (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β) paranemist. Lisaks sellele põhjustab glükoosi eritumine uriiniga kalorikaotust, mida seostatakse keha rasvasisalduse vähenemise ja kehakaalu vähenemisega. Empagliflosiinist tingitud glükosuuriaga kaasneb diurees, mis võib kaasa aidata vererõhu püsivale ja mõõdukale langusele.

Empagliflosiin vähendab ka naatriumi tagasiimendumist ja suurendab distaalsetesse tuubulitesse jõudva naatriumi hulka. See võib mõjutada mitmeid füsioloogilisi funktsioone, sh, kuid mitte ainult suurendada tubuloglomerulaarset tagasisidet ja vähendada intraglomerulaarset survet, vähendades südame eel- ja järelkoormust, sümpaatilist aktiivsust ja vähendades survet vasaku vatsakese seinale,

mida tõestavad väiksemad NT-proBNP väärtused, millel võib olla soodne toime südame remodelleerimisele, südame täitumisrõhkudele ja diastoolsele funktsioonile, samuti neerude struktuuri ja funktsiooni säilimisele. Muud toimed, nagu hematokriti väärtuse suurenemine, kehakaalu langus ja vererõhu langus, võivad veelgi kaasa aidata südamele ja neerudele avalduvatele kasulikele toimetele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

2. tüüpi suhkurtõbi

Nii glükoosisisalduse kontrolli parandamine kui ka kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamine moodustavad olulise osa 2. tüüpi suhkurtõve ravist.

Glükeemilist efektiivsust ja kardiovaskulaarseid tulemusnäitajaid hinnati kokku 12 topeltpimedas platseebo ja toimiva ravimi kontrolliga kliinilises uuringus ravitud 14 663-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, kellest 9295 said empagliflosiini (empagliflosiini 10 mg annust 4165 patsienti; empagliflosiini 25 mg annust 5130 patsienti). Viies uuringus oli ravi kestus 24 nädalat, kuid nii nende uuringute kui ka teiste uuringute jätkuosades raviti patsiente empagliflosiiniga kuni 102 nädalat.

Empagliflosiini monoteraapia ja kombineeritud ravi metformiini, pioglitasooni, sulfonüüluurea, DDP-4 inhibiitorite või insuliiniga kutsus esile HbA1c (hemoglobiin A1c) sisalduse, paastuplasma glükoosisisalduse (fasting plasma glucose, FPG), kehakaalu ning süstoolse ja diastoolse vererõhu väärtuste kliiniliselt olulise paranemise. Empagliflosiini 25 mg annuse manustamisel saavutati suuremal hulgal patsientidest HbA1c sihtväärtus (alla 7%) ja erakorralisi vahendeid vere glükoosisisalduse vähendamiseks vajas väiksem hulk patsiente võrreldes empagliflosiini 10 mg annuse ja platseeboga. Ravieelse suurema HbA1c väärtusega kaasnes suurem HbA1c väärtuse vähenemine. Lisaks sellele vähendas standardravile lisatud empagliflosiin 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel kardiovaskulaarset suremust.

Monoteraapia Empagliflosiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalases topeltpimedas platseebo ja toimiva ravimi kontrolliga uuringus varem ravi mittesaanud patsientidel. Empagliflosiini raviga saavutati HbA1c sisalduse statistiliselt oluline (p < 0,0001) vähenemine võrreldes platseeboga (tabel 2) ja FPG kliiniliselt oluline vähenemine. Eelnevalt määratletud analüüs patsientidel (n = 201), kellel oli HbA1c ravieelne väärtus ≥ 8,5%, näitas, et ravi vähendas HbA1c väärtust ravieelsega võrreldes empagliflosiini 10 mg annuse rühmas -1,44%, empagliflosiini 25 mg annuse rühmas -1,43% ja sitagliptiini rühmas -1,04% ning suurendas HbA1c väärtust platseeborühmas 0,01%. Selle uuringu topeltpimedas platseebokontrolliga jätkuosas püsisid HbA1c sisalduse ning kehakaalu vähenemine ja vererõhu langus 76. nädalani. Tabel 2. Empagliflosiini monoteraapia 24-nädalase platseebokontrolliga uuringu efektiivsustulemuseda

N 228 224 224 223 HbA1c (%) Ravieelne väärtus (keskmine) Muutus võrreldes ravieelse väärtusega1 Erinevus võrreldes -0,74* -0,85* -0,73 platseeboga1 (97,5% CI) (-0,90; -0,57) (-1,01; -0,69) (-0,88; -0,59)3 N 208 204 202 200 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1c2 N 228 224 224 223

Kehakaal (kg) Ravi alguses (keskmine) 78,23 78,35 77,80 79,31

Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes -1,93* -2,15* -0,52 platseeboga1 (97,5% CI) (-2,48; -1,38) (-2,70; -1,60) (-0,04; 1,00)3 N 228 224 224 223 Süstoolne vererõhk (mmHg)4 Ravi alguses (keskmine) 130,4 133,0 129,9 132,5 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes -2,6* -3,4* 0,8 platseeboga1 (97,5% CI) (-5,2; -0,0) (-6,0; -0,9) (-1,4; 3,1)3 a Täisanalüüsiandmestik (full analysis set, FAS), kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (last observation carried forward, LOCF) enne vere glükoosisisaldust vähendava päästva ravimi kasutamist 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes 2 Järjestikuste kinnitavate analüüside tõttu ei ole statistilist olulisust hinnatud 3 95% CI 4 LOCF, väärtused pärast vererõhku langetavate päästeravimite kasutuse mõju kõrvaldamist * p-väärtus < 0,0001 Kombinatsioonravi Empagliflosiin täiendava ravimina lisaks metformiinile, sulfonüüluureale, pioglitasoonile Empagliflosiini kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile, metformiinile ja sulfonüüluureale või pioglitasoonile kas koos metformiiniga või ilma saavutati HbA1c väärtuse ja kehakaalu statistiliselt oluline (p < 0,0001) vähenemine platseeboga võrreldes (tabel 3). Lisaks sellele saavutati platseeboga võrreldes kliiniliselt tähenduslik FPG vähenemine ning süstoolse ja diastoolse vererõhu langus. Nende uuringute topeltpimedas platseebokontrolliga jätkuosas püsisid HbA1c sisalduse ning kehakaalu vähenemine ja vererõhu langus 76. nädalani. Tabel 3. 24-nädalaste platseebokontrolliga uuringute efektiivsustulemuseda N 207 217 213 HbA1c (%) Ravi alguses (keskmine) 7,90 7,94 7,86 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 184 199 191 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1c2 N 207 217 213 Kehakaal (kg) Ravi alguses (keskmine) 79,73 81,59 82,21 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 207 217 213

Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Ravi alguses (keskmine) 128,6 129,6 130,0

Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% CI) Kasutamine täiendava ravina lisaks metformiinile ja sulfonüüluureale N 225 225 216 HbA1c (%) Ravi alguses (keskmine) 8,15 8,07 8,10 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 216 209 202 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1c2 N 225 225 216 Kehakaal (kg) Ravi alguses (keskmine) 76,23 77,08 77,50 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 225 225 216 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Ravi alguses (keskmine) 128,8 128,7 129,3 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% CI) Kasutamine täiendava ravimina lisaks pioglitasoonile ± metformiinile N 165 165 168 HbA1c (%) Ravi alguses (keskmine) 8,16 8,07 8,06 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 155 151 160 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1c2 N 165 165 168 Kehakaal (kg) Ravi alguses (keskmine) 78,1 77,97 78,93 Muutus võrreldes ravi algusega1

Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 165 165 168 Süstoolne vererõhk (mmHg)3 Ravi alguses (keskmine) 125,7 126,5 126 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS), kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF) enne vere glükoosisisaldust vähendava päästva ravimi kasutamist 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes 2 Järjestikuste kinnitavate analüüside tõttu ei ole statistilist olulisust hinnatud 3 LOCF, väärtused pärast vererõhku langetavate päästeravimite kasutuse mõju kõrvaldamist * p-väärtus < 0,0001 Kombinatsioonis metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel Varem ravi mittesaanud patsientidel viidi empagliflosiini efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks läbi faktoriaalse ülesehitusega 24 nädalat kestnud uuring. Ravi empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooniga (annustes 5 mg ja 500 mg, 5 mg ja 1000 mg, 12,5 mg ja 500 mg ning 12,5 mg ja 1000 mg manustatuna kaks korda ööpäevas) andis tulemuseks HbA1c väärtuste statistiliselt olulise paranemise (tabel 4) ning viis FPG (võrreldes monoteraapiatega) ning kehakaalu (võrreldes metformiiniga) suurema vähenemiseni. Tabel 4. Efektiivsustulemused 24. nädalal; võrdlus empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni ning individuaalsete komponentide kasutamisela + Met + Met Metfor- + Met + Met Metfor- 1000 mg 2000 mg 1000 mgc 2000 mgc miinita 1000 mgc 2000 mgc miinita N 161 167 169 165 169 163 167 162 HbA1c (%) Ravi alguses (keskmine) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 Muutus ravi algusest1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75

Võrdlus vs. -0,63* -0,72* -0,57* -0,72* empa (95% (-0,86; (-0,96; (-0,81; (-0,95; CI)1 -0,40) -0,49) -0,34) -0,48) Võrdlus vs. -0,79* -0,33* -0,75* -0,33* met (95% (-1,03; (-0,56; (-0,98; (-0,56; CI)1 -0,56) -0,09) -0,51) -0,10) Met = metformiin; empa = empagliflosiin 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes a Analüüsid teostati täisanalüüsiandmestikul (FAS); analüüsimisel lähtuti täheldatud juhtudest b Metformiiniga samaaegsel manustamisel anti kahes võrdseteks osadeks jaotatud annuses ööpäevas c Anti kahes võrdseteks osadeks jaotatud annuses ööpäevas * HbA1c p ≤ 0,0062

Empagliflosiin patsientidel, kelle haigus ei allunud piisavalt ravile metformiini ega linagliptiiniga Patsientidel, kelle haigus ei allunud metformiini ja 5 mg linagliptiini annuse kasutamisel piisavalt ravile, andis ravi nii empagliflosiini 10 mg kui ka 25 mg annusega tulemuseks nii HbA1c väärtuse kui ka kehakaalu statistiliselt olulise (p < 0,0001) vähenemise (tabel 5) platseeboga võrreldes. Lisaks vähenes ka FPG ning langesid süstoolne ja diastoolne vererõhk platseeboga võrreldes kliiniliselt olulisel määral.

Tabel 5. 24-nädalase platseebokontrolliga uuringu efektiivsustulemused patsientidel, kelle haigus ei allunud metformiini ja 5 mg linagliptiini annuse kasutamisel piisavalt ravile

Kasutamine täiendava ravimina lisaks metformiinile ja 5 mg linagliptiinile N 106 109 110 HbA1c (%)3 Ravi alguses (keskmine) 7,96 7,97 7,97 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) N 100 100 107 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1c2 N 106 109 110 Kehakaal (kg)3 Ravi alguses (keskmine) 82,3 88,4 84,4 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) N 106 109 110 Süstoolne vererõhk (mmHg)4 Ravi alguses (keskmine) 130,1 130,4 131,0 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes. 2 Statistilist olulisust ei ole hinnatud; ei kuulu teiseste tulemusnäitajate järjestikuste analüüsimisprotseduuride hulka 3 FAS-i (täheldatud juhud) MMRM (mixed model for repeated measures, korduvmõõtmistega segamudel) mudel hõlmas HbA1c algväärtust, eGFR-i (valem dieedi modifitseerimiseks neeruhaiguse korral, modification of diet in renal disease, MDRD formula) algväärtust, geograafilist piirkonda, visiiti, ravi ning ravi ja visiidi interaktsiooni. Kehakaaluks märgiti ravieelsed näitajad. 4 MMRM-i mudelis olid süstoolse vererõhu ja HbA1c algväärtused lineaarsete ühismuutujatena ning eGFR-i algväärtus, geograafiline piirkond, ravi, visiit ning ravi ja visiidi interaktsioon fikseeritud näitajatena. 5 Platseeborühma randomiseeritud patsiendid said platseebot ja lisaks sellele linagliptiini annuses 5 mg koos metformiini foonraviga 6 Empagliflosiini 10 mg või 25 mg annuse rühma randomiseeritud patsiendid said empagliflosiini annuses 10 mg või 25 mg ja linagliptiini annuses 5 mg koos metformiini foonraviga. * p-väärtus < 0,0001 Patsientide eelmääratletud alarühmas, kus uuritavate HbA1c väärtus oli ravi alguses 8,5% või rohkem, oli HbA1c väärtuse muutus võrreldes ravi algusega empagliflosiini 10 mg või 25 mg annuse 24-nädalasel kasutamisel platseeboga võrreldes –1,3% (p < 0,0001). Metformiinile lisatud empagliflosiini ja glimepiriidi võrdlus: 24 kuu andmed Uuringus, milles võrreldi empagliflosiini 25 mg annuse ja glimepiriidi (kuni 4 mg ööpäevas) kasutamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel ei olnud metformiini monoteraapiaga saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat kontrolli, saavutati üks kord ööpäevas manustatud empagliflosiiniga glimepiriidiga võrreldes HbA1c väärtuse suurem vähenemine (tabel 6) ja FPG kliiniliselt oluline vähenemine. Iga päev manustatud empagliflosiiniga saavutati kehakaalu ning süstoolse ja diastoolse vererõhu statistiliselt oluline vähenemine, hüpoglükeemiat esines glimepiriidiga võrreldes statistiliselt

oluliselt väiksemal osal patsientidest (2,5%-l empagliflosiini ja 24,2%-l glimepiriidi rühmas, p < 0,0001).

Tabel 6. 104. nädala efektiivsustulemused toimiva ravimi kontrolliga uuringus, milles võrreldi empagliflosiini ja glimepiriidi kasutamist täiendava ravina lisaks metformiinilea

N 765 780 HbA1c (%) Ravi alguses (keskmine) 7,92 7,92 Muutus võrreldes ravi algusega1 -0,66 -0,55 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) N 690 715 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% 33,6 30,9 väärtusele < 7% HbA1c2 N 765 780 Kehakaal (kg) Ravi alguses (keskmine) 82,52 83,03 Muutus võrreldes ravi algusega1 -3,12 1,34 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) N 765 780 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Ravi alguses (keskmine) 133,4 133,5 Muutus võrreldes ravi algusega1 -3,1 2,5 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS), kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF) enne vere glükoosisisaldust vähendava päästva ravimi kasutamist. b Kuni 4 mg glimepiriidi 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes 2 LOCF, väärtused pärast vererõhku langetavate päästeravimite kasutuse mõju kõrvaldamist * p-väärtus < 0,0001 samaväärsuse korral ja p-väärtus = 0,0153 paremuse korral ** p-väärtus < 0,0001

Täiendava ravimina lisaks insuliinile Empagliflosiin täiendava ravimina lisaks mitu korda ööpäevas manustatavale insuliinile Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina mitu korda ööpäevas manustatavale insuliinile koos samaaegse metformiiniga või ilma hinnati 52-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Esimese 18 nädala ja viimase 12 nädala jooksul hoiti insuliiniannus stabiilsena, kuid 19.-st kuni 40. nädalani korrigeeriti insuliini annuseid, et saavutada söögieelne glükoosisisaldus < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] ja söögijärgne glükoosisisaldus < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. 18. nädalal saavutati empagliflosiiniga HbA1c väärtuste statistiliselt oluline vähenemine võrreldes platseeboga (tabel 7). 52. nädalaks oli empagliflosiini raviga saavutatud HbA1c väärtuste ja insuliinivajaduse statistiliselt oluline vähenemine võrreldes platseeboga ning FPG väärtuse ja kehakaalu vähenemine. Tabel 7. Efektiivsustulemused 18. ja 52. nädalal platseebokontrolliga uuringus, milles empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks insuliini mitu korda ööpäevas manustamisele koos metformiiniga või ilma

N 188 186 189 HbA1c (%) 18. nädalal

Ravi alguses (keskmine) 8,33 8,39 8,29

Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 115 119 118 HbA1c (%) 52. nädalal2 Ravi alguses (keskmine) 8,25 8,40 8,37 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes -0,38*** (-0,62; -0,13) platseeboga1 (97,5% CI) N 113 118 118 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% 26,5 39,8 45,8 väärtusele < 7% HbA1c

52. nädalal (%)

N 115 118 117 Insuliiniannus (RÜ-d ööpäevas)

52. nädalal2

Ravi alguses (keskmine) 89,94 88,57 90,38 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes -11,22** (-18,09; -4,36) platseeboga1 (97,5% CI) N 115 119 118 Kehakaal (kg)

52. nädalal2

Ravi alguses (keskmine) 96,34 96,47 95,37 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes 2 19.-40. nädalal: ravieesmärgiga raviskeem insuliiniannuse kohandamiseks, et saavutada eelnevalt määratletud glükoosisisalduse sihtväärtused (söögieelne glükoosisisaldus < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), söögijärgne < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)) * p-väärtus < 0,0001 ** p-väärtus = 0,0003 *** p-väärtus = 0,0005 # p-väärtus = 0,0040 Empagliflosiin lisaks basaalinsuliinile Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile koos samaaegse metformiiniga ja/või sulfonüüluureaga või ilma hinnati 78-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Esimese 18 nädala jooksul hoiti insuliiniannus stabiilsena, kuid järgmise 60 nädala jooksul annust kohandati, et saavutada FPG sisaldus < 110 mg/dl. 18. nädalal saavutati empagliflosiiniga HbA1c väärtuse statistiliselt oluline paranemine (tabel 8). 78. nädalal saavutati empagliflosiiniga HbA1c väärtuse ja insuliiniannuse statistiliselt oluline vähenemine võrreldes platseeboga. Lisaks vähenesid empagliflosiiniga FPG sisaldus ning kehakaal ja langes vererõhk. Tabel 8. Efektiivsustulemused 18. ja 78. nädalal platseebokontrolliga uuringus, milles empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile koos metformiiniga või sulfonüüluureaga või ilmaa

N 125 132 117 HbA1c (%) 18. nädalal Ravi alguses (keskmine) 8,10 8,26 8,34 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 112 127 110 HbA1c (%) 78. nädalal Ravi alguses (keskmine) 8,09 8,27 8,29 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 112 127 110 Basaalinsuliini annus 78. nädalal (RÜ-d ööpäevas) Ravi alguses (keskmine) 47,84 45,13 48,43 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS) – ravi lõpetajad, kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF) enne vere glükoosisisaldust vähendava päästva ravimi kasutamist. 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes * p-väärtus < 0,0001 ** p-väärtus < 0,025 Neerukahjustusega patsiendid, platseebokontrolliga uuringu andmed 52. nädalal Neerukahjustusega patsientidel uuriti empagliflosiini efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina lisaks muule diabeediravile 52-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Empagliflosiini raviga saavutati 24. nädalal platseeboga võrreldes HbA1c väärtuse statistiliselt oluline vähenemine (tabel 9) ja FPG kliiniliselt tähenduslik paranemine. HbA1c, kehakaalu ja vererõhu väärtuste paranemine püsis 52. nädalani. Tabel 9. 24. nädala tulemused empagliflosiini platseebokontrolliga uuringus neerukahjustusega

2. tüüpi suhkurtõvega patsientidela

N 95 98 97 187 187 HbA1c (%) Ravi alguses (keskmine) Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% CI) N 89 94 91 178 175

Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1c2 N 95 98 97 187 187 Kehakaal (kg)2 Ravi alguses (keskmine) Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% CI) N 95 98 97 187 187 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Ravi alguses (keskmine) Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS), kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF) enne vere glükoosisisaldust vähendava päästva ravimi kasutamist 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes 2 Järjestikuste kinnitavate analüüside tõttu ei ole statistilist olulisust hinnatud * p < 0,0001 Kardiovaskulaarsed tulemusnäitajad Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus EMPA-REG-OUTCOME võrreldi 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel standardravile lisatud empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuseid (koondandmed) platseeboga. Kokku raviti 7020 patsienti (empagliflosiini 10 mg annusega 2345, empagliflosiini 25 mg annusega 2342, platseeboga 2333), kelle jälgimisaja mediaankestus oli 3,1 aastat. Keskmine vanus oli 63 aastat, keskmine HbA1c väärtus oli 8,1% ja 71,5% patsientidest olid meessoost. Uuringu alguses said 74% patsientidest ravi metformiiniga, 48% insuliiniga ja 43% sulfonüüluureaga. Ligikaudu pooltel patsientidest (52,2%) oli eGFR 60…90 ml/min/1,73 m2; 17,8%-l patsientidest 45…60 ml/min/1,73 m2 ja 7,7%-l patsientidest 30…45 ml/min/1,73 m2. 12. nädalal täheldati HbA1c väärtuse kohandatud keskmist (standardviga) paranemist võrreldes ravieelsete näitajatega: platseeborühmas 0,11% (0,02) ning empagliflosliini 10 mg ja 25 mg rühmades vastavalt 0,65% (0,02) ja 0,71% (0,02). Pärast esimest 12 ravinädalat optimeerus glükoosisisalduse kontroll sõltumata uuringuravist. Seetõttu oli 94. nädalaks toime nõrgenenud ning HbA1c väärtuse kohandatud keskmine (standardviga) paranemine oli platseeborühmas 0,08% (0,02) ning empagliflosliini 10 mg ja 25 mg rühmades vastavalt 0,50% (0,02) ja 0,55% (0,02). Empagliflosiin näitas platseebo suhtes paremust kardiovaskulaarset surma, mitteletaalset müokardiinfarkti või mitteletaalset insulti hõlmava esmase liittulemusnäitaja vältimisel. Ravitoime avaldus kardiovaskulaarsete surmajuhtude olulise vähenemisena ilma oluliste muutusteta mitteletaalsete müokardiinfarktide või mitteletaalsete insultide arvus. Kardiovaskulaarsete surmade vähenemine oli empagliflosiini 10 mg ja 25 mg rühmades võrreldav (joonis 1) ning seda kinnitas üldise elulemuse paranemine (tabel 10). Uuringus EMPA-REG OUTCOME oli empagliflosiini toime esmasele liittulemusnäitajale (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt või mitteletaalne insult) suures osas sõltumatu glükeemilisest kontrollist või neerufunktsioonist (eGFR) ja üldiselt sarnane eGFR-i kõigis kategooriates, sh kui eGFR oli 30 ml/min/1,73 m2.

Empagliflosiini samaaegselt DPP-4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel ega mustanahalistel patsientidel ei ole kardiovaskulaarse suremuse ennetamise efektiivsus paikapidavalt tõestatud, kuna nende rühmade esindatus EMPA-REG-OUTCOME uuringus oli piiratud.

Tabel 10. Ravitoime esmase liittulemusnäitaja, selle komponentide ja suremuse põhjala

N 2333 4687 Aeg esimese kardiovaskulaarse surma, mitteletaalse müokardiinfarkti või 282 (12,1) 490 (10,5) mitteletaalse insuldini N (%) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95,02% 0,86 (0,74; 0,99) CI)* p-väärtus paremuse korral 0,0382 Kardiovaskulaarsete surmade arv (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77) p-väärtus < 0,0001 Mitteletaalsete müokardiinfarktide arv (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,87 (0,70; 1,09) p-väärtus 0,2189 Mitteletaalsete insultide arv (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 1,24 (0,92; 1,67) p-väärtus 0,1638 Üldsuremus (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,68 (0,57; 0,82) p-väärtus < 0,0001 Mittekardiovaskulaarne suremus (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,84 (0,60; 1,16) a Ravitud rühm, st patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit b Empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annused kokku * Kuna uuringuandmed kaasati vaheanalüüsi, kohandus neile kahepoolne 95,02% usaldusvahemik, mis vastab alla 0,0498 jäävale olulisuse p-väärtusele.

Joonis 1. Aeg kardiovaskulaarse surmani uuringus EMPA-REG-OUTCOME

Haiglaravi vajav südamepuudulikkus Uuringus EMPA-REG OUTCOME vähendas empagliflosiin haiglaravi vajava südamepuudulikkuse tekkeriski võrreldes platseeboga (empagliflosiin 2,7%; platseebo 4,1%; riskitiheduste suhe 0,65; 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropaatia Uuringus EMPA-REG OUTCOME oli näitaja „aeg kuni esimese nefropaatiajuhuni“ riskitiheduste suhe 0,61 (95% CI 0,53; 0,70): empagliflosiin (12,7%) vs. platseebo (18,8%).

Lisaks ilmnes empagliflosiini puhul ravieelse makroalbuminuuriaga patsientidel suurem (riskitiheduste suhe 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) püsiva normo- või mikroalbuminuuria esinemissagedus (49,7%) võrreldes platseeboga (28,8%). Glükoosisisaldus paastuplasmas Neljas platseebokontrolliga uuringus saavutati empagliflosiini monoteraapiaga või empagliflosiini lisamisega metformiinile, pioglitasoonile või metformiinile + sulfonüüluureale ravi algusega võrreldes empagliflosiini 10 mg annusega keskmine FPG muutus -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] ja empagliflosiini 25 mg annusega keskmine FPG muutus -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] võrreldes platseeboga (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Seda toimet täheldati 24 nädala pärast ja see püsis 76 nädalat.

Glükoosisisaldus 2 tundi pärast sööki Empagliflosiini kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile või metformiinile + sulfonüüluureale saavutati 24. nädalaks kliiniliselt oluline vähenemine 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisalduses (toidutaluvustest) (lisaravimina metformiinile: platseebo +5,9 mg/dl, 10 mg empagliflosiin -46,0 mg/dl, 25 mg empagliflosiin -44,6 mg/dl; lisaravimina metformiinile + sulfonüüluureale: platseebo -2,3 mg/dl, 10 mg empagliflosiin -35,7 mg/dl, 25 mg empagliflosiin -36,6 mg/dl).

Patsiendid, kellel oli uuringu alguses suur (> 10%) HbA1c sisaldus Kolme III faasi avatud uuringu eelnevalt määratletud koondanalüüsi tulemuste kohaselt saavutati raske hüperglükeemiaga patsientidel (N = 184, keskmine HbA1c sisaldus uuringu alguses 11,15%)

24. nädalal empagliflosiini 25 mg rühmas HbA1c sisalduse kliiniliselt oluline vähenemine 3,27% võrreldes uuringu algusega; platseeborühma ega empagliflosiini 10 mg rühma nendes uuringutes ei olnud.

Kehakaal Nelja platseebokontrolliga uuringu eelnevalt määratletud koondanalüüsi tulemuste kohaselt saavutati empagliflosiiniga 24. nädalaks kehakaalu vähenemine (platseeborühmas -0,24 kg, 10 mg empagliflosiini rühmas -2,04 kg ja 25 mg empagliflosiini rühmas -2,26 kg), mis püsis 52. nädalani (platseeborühmas -0,16 kg, 10 mg empagliflosiini rühmas -1,96 kg ja 25 mg empagliflosiini rühmas -2,25 kg).

Vererõhk Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust hinnati 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kõrge vererõhuga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes kasutasid muud diabeediravimit ja kuni 2 hüpertensioonivastast ravimit. Üks kord ööpäevas manustatud empagliflosiiniga saavutati statistiliselt oluline HbA1c sisalduse vähenemine ja ambulatoorse vererõhumonitooringu järgi ka 24 tunni keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu langus (tabel 11). Empagliflosiiniga saavutati süstoolse vererõhu ja diastoolse vererõhu langus istuvas asendis.

Tabel 11. 12. nädala efektiivsustulemused empagliflosiini platseebokontrolliga uuringus 2. tüüpi suhkurtõvega ja raviga kontrollimata vererõhuga patsientidela

N 271 276 276 HbA1c (%) 12. nädalal1 Ravi alguses (keskmine) 7,90 7,87 7,92 Muutus võrreldes ravi algusega2 Erinevus võrreldes platseeboga2 (95% CI) 24 tunni süstoolne vererõhk 12. nädalal3 Ravi alguses (keskmine) 131,72 131,34 131,18 Muutus võrreldes ravi algusega4 Erinevus võrreldes platseeboga4 (95% CI) 24 tunni diastoolne vererõhk 12. nädalal3 Ravi alguses (keskmine) 75,16 75,13 74,64 Muutus võrreldes ravi algusega5 Erinevus võrreldes -1,36** (-2,15; -0,56) platseeboga5 (95% CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS) 1 LOCF, väärtused pärast glükoosisisaldust vähendava päästva ravimi kasutuse mõju kõrvaldamist 2 Keskmine väärtus on korrigeeritud HbA1c ja eGFR-i ravieelse väärtuse, geograafilise piirkonna ja hüpertensioonivastaste ravimpreparaatide arvu suhtes 3 LOCF, väärtused pärast vererõhku langetavate päästeravimite kasutuse mõju kõrvaldamist 4 Keskmine väärtus on korrigeeritud süstoolse vererõhu ravieelse väärtuse, HbA1c ravieelse väärtuse, eGFR-i ravieelse väärtuse, geograafilise piirkonna ja hüpertensioonivastaste ravimpreparaatide arvu suhtes 5 Keskmine väärtus on kohandatud diastoolse vererõhu ravieelse väärtuse, HbA1c ravieelse väärtuse, eGFR-i ravieelse väärtuse, geograafilise piirkonna ja hüpertensioonivastaste ravimpreparaatide arvu suhtes * p-väärtus < 0,0001 ** p-väärtus < 0,001 Nelja platseebokontrolliga uuringu eelnevalt määratletud koondanalüüsi tulemuste kohaselt saavutati empagliflosiiniga 24. nädalaks süstoolse vererõhu langus (empagliflosiin 10 mg: -3,9 mmHg,

empagliflosiin 25 mg: -4,3 mmHg) võrreldes platseeboga (-0,5 mmHg) ja diastoolse vererõhu langus (empagliflosiin 10 mg: -1,8 mmHg, empagliflosiin 25 mg: -2,0 mmHg) võrreldes platseeboga (-0,5 mmHg), need tulemused püsisid 52. nädalani.

Südamepuudulikkus

Empagliflosiin südamepuudulikkuse ja vähenenud väljutusfraktsiooniga patsientidel Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring (EMPEROR-Reduced) viidi läbi 3730-l kroonilise südamepuudulikkusega (New Yorgi Südameassotsiatsiooni [New York Heart Association, NYHA] järgi II…IV staadium) ja vähenenud väljutusfraktsiooniga (left ventricle ejection fraction, LVEF ≤ 40%) patsiendil; selles hinnati südamepuudulikkuse standardravile täiendava ravimina lisatud empagliflosiini annuse 10 mg üks kord ööpäevas efektiivsust ja ohutust. Esmane tulemusnäitaja oli aeg kas kardiovaskulaarse (KV) surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise esimese, standarditud ja tsentraalselt hinnatud juhuni. Kinnitav analüüs hõlmas standarditud ja tsentraalselt hinnatud südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhte (esmased ja korduvad) ja eGFR (CKD-EPI) -i (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, kroonilise neeruhaiguse cr epidemioloogia alane koostöörühm) valemiga arvutatud muutuse kallet võrreldes uuringueelsega. Uuringueelne südamepuudulikkuse ravi hõlmas AKE inhibiitoreid / angiotensiini retseptori blokaatoreid / angiotensiini retseptori-neprilüsiini inhibiitorit (88,3%), beetablokaatoreid (94,7%), mineralokortikoidi retseptori antagoniste (71,3%) ja diureetikume (95,0%). Kokku randomiseeriti 1863 patsienti saama 10 mg empagliflosiini (platseebot said 1867 patsienti) ja nende jälgimisaja kestuse mediaan oli 15,7 kuud. Uuringupopulatsioonis oli 76,1% mehi ja 23,9% naisi keskmise vanusega 66,8 aastat (vahemikus 25…94 aastat), 26,8% olid 75-aastased või vanemad. 70,5% uuringupopulatsioonist olid valgenahalised, 18,0% asiaadid ja 6,9% mustanahalised/afroameeriklased. Randomiseerimisel oli 75,1%-l patsientidest NYHA II staadium, 24,4%-l III staadium ja 0,5%-l IV staadium. Keskmine LVEF oli 27,5%. Keskmine eGFR oli uuringueelselt 62,0 ml/min/1,73 m2 ja uriini albumiini- ja kreatiniinisisalduse suhte (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) mediaan oli 22 mg/g. Ligikaudu pooltel patsientidest (51,7%) oli eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2; 24,1%-l 45…< 60 ml/min/1,73 m2; 18,6%-l 30…< 45 ml/min/1,73 m2 ja 5,3%-l 20…< 30 ml/min/1,73 m2.

Võrreldes platseeboga näitas empagliflosiin paremust esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine) riski vähendamisel. Lisaks vähendas empagliflosiin oluliselt südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise (esmane ja korduv) riski ning vähendas oluliselt eGFR-i aeglustumise kiirust (tabel 12, joonis 2).

Tabel 12. Ravivastus esmase liittulemusnäitaja, selle komponentide ja kahe olulise teisese tulemusnäitaja puhul, mis olid kaasatud eelnevalt määratletud kinnitavasse analüüsi

N 1867 1863 Aeg KV surma või esimese südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise 462 (24,7) 361 (19,4) juhuni, N (%) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI)* p-väärtus paremuse korral < 0,0001 KV surm, N (%) 202 (10,8) 187 (10,0) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine (esmakordne), N (%) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI)

Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine (esmane ja korduv), juhtude N 553 388

Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI)* p-väärtus 0,0003 eGFR (CKD-EPI) kalle**, aeglustumise cr -2,28 -0,55 kiirus (ml/min/1,73 m2 aastas) Ravierinevus võrreldes platseeboga (95% CI) 1,73 (1,10; 2,37) p-väärtus < 0,0001 KV = kardiovaskulaarne, eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, CKD-EPI = valem hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse arvutamiseks * KV surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhud standardis ja hindas tsentraalselt sõltumatu kliiniliste juhtude komitee ja neid analüüsiti randomiseeritud kogumi põhjal. ** eGFR-i kallet analüüsiti ravitud patsientide andmekogumi põhjal. Konstant on -0,95 ml/min/1,73 m2 platseebo puhul ja -3,02 ml/min/1,73 m2 empagliflosiini puhul. Konstant näitab akuutset toimet eGFR-ile, kalle näitab pikaajalist toimet. Joonis 2. Aeg KV surma või esimese südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise standarditud ja tsentraalselt hinnatud juhuni

Esmase liittulemusnäitaja tulemused langesid üldiselt kokku kõigis eelmääratletud alarühmades, sh südamepuudulikkusega patsientidel, kellel oli või ei olnud 2. tüüpi suhkurtõbe ja oli või ei olnud neerukahjustust (kuni eGFR-i kiiruseni 20 ml/min/1,73 m2); riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) oli < 1.

Empagliflosiin südamepuudulikkusega ja säilinud väljutusfraktsiooniga patsientidel Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring (EMPEROR-Preserved) viidi läbi 5988-l kroonilise südamepuudulikkusega (NYHA järgi II…IV staadium) ja säilinud väljutusfraktsiooniga

(LVEF > 40%) patsiendil; selles hinnati standardravile täiendava ravimina manustatud empagliflosiini annuse 10 mg üks kord ööpäevas efektiivsust ja ohutust. Esmane tulemusnäitaja oli aeg kas kardiovaskulaarse (KV) surma või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise esimese, standarditud ja tsentraalselt hinnatud juhuni. Kinnitav analüüs hõlmas standarditud ja tsentraalselt hinnatud südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhte (esmased ja korduvad) ja eGFR (CKD-EPI) -i muutuse kallet võrreldes uuringueelsega. Uuringueelne ravi hõlmas AKE inhibiitoreid / angiotensiini retseptori blokaatoreid / angiotensiini retseptori-neprilüsiini inhibiitorit (80,7%), beetablokaatoreid (86,3%), mineralokortikoidi retseptori antagoniste (37,5%) ja diureetikume (86,2%). Kokku randomiseeriti 2997 patsienti saama empagliflosiini 10 mg (platseebot said 2991 patsienti) ja nende jälgimisaja mediaankestus oli 26,2 kuud. Uuringupopulatsioonis oli 55,3% mehi ja 44,7% naisi keskmise vanusega 71,9 aastat (vahemikus 22…100 aastat), 43,0% olid 75-aastased või vanemad. 75,9% uuringupopulatsioonist olid valgenahalised, 13,8% asiaadid ja 4,3% mustanahalised/afroameeriklased. Randomiseerimisel oli 81,5%-l patsientidest NYHA II staadium, 18,1%-l III staadium ja 0,3%-l IV staadium. Uuringu EMPEROR-Preserved populatsioon hõlmas patsiente, kellel oli LVEF < 50% (33,1%), LVEF 50…< 60% (34,4%) ja LVEF ≥ 60% (32,5%). Keskmine eGFR oli uuringueelselt 60,6 ml/min/1,73 m2 ja uriini albumiini- ja kreatiniinisisalduse suhte (UACR) mediaan oli 21 mg/g. Ligikaudu pooltel patsientidest (50,1%) oli eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2; 26,1%-l 45…< 60 ml/min/1,73 m2; 18,6%-l 30…< 45 ml/min/1,73 m2 ja 4,9%-l 20…< 30 ml/min/1,73 m2.

Võrreldes platseeboga näitas empagliflosiin paremust esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm või südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine) esinemisriski vähendamisel. Lisaks vähendas empagliflosiin oluliselt südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise (esmane ja korduv) riski ning vähendas oluliselt eGFR-i aeglustumise kiirust (tabel 13, joonis 3).

Tabel 13. Ravitoime esmase liittulemusnäitaja, selle komponentide ja kahe olulise teisese tulemusnäitaja puhul, mis olid kaasatud eelmääratletud kinnitavasse analüüsi

N 2991 2997 Aeg KV surma või esimese südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise 511 (17,1) 415 (13,8) juhuni, N (%) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI)* p-väärtus paremuse korral 0,0003 KV surm, N (%) 244 (8,2) 219 (7,3) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine (esmakordne), N (%) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine (esmane ja korduv), juhtude N 541 407 Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI)* p-väärtus 0,0009 eGFR (CKD-EPI) kalle**, aeglustumise cr kiirus (ml / min / 1,73 m2 aastas) Ravierinevus võrreldes platseeboga (95% CI) 1,36 (1,06; 1,66) p-väärtus < 0,0001 KV = kardiovaskulaarne, eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, CKD-EPI = valem hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse arvutamiseks * KV surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise juhud standardis ja hindas tsentraalselt sõltumatu kliiniliste juhtude komitee ja neid analüüsiti randomiseeritud kogumi põhjal.

** eGFR-i kallet analüüsiti ravitud patsientide andmekogumi põhjal. Konstant on -0,18 ml/min/1,73 m2 platseebo puhul ja -3,02 ml/min/1,73 m2 empagliflosiini puhul. Konstant näitab akuutset toimet eGFR-ile, kalle näitab pikaajalist toimet.

Joonis 3. Aeg KV surma või esimese südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise standarditud ja tsentraalselt hinnatud juhuni

Esmase liittulemusnäitaja tulemused langesid kokku kõigis eelmääratletud alarühmades, mis olid kategoriseeritud nt LVEF-i, suhkurtõve staatuse või neerufunktsiooni alusel (kuni eGFR-i kiiruseni 20 ml/min/1,73 m2).

Krooniline neeruhaigus Empagliflosiini annusega 10 mg üks kord ööpäevas viidi 6609-l kroonilise neeruhaigusega (eGFR ≥ 20…< 45 ml/min/1,73 m2 või eGFR ≥ 45…< 90 ml/min/1,73 m2 ja UACR ≥ 200 mg/g) patsiendil läbi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring (EMPA-KIDNEY), milles hinnati standardravile lisatud ravimi kardiovaskulaarseid ja renaalseid tulemusnäitajaid. Esmane tulemusnäitaja oli aeg neeruhaiguse esmakordse progresseerumiseni (eGFR-i püsiv vähenemine ≥ 40% alates randomiseerimisest, püsiv eGFR < 10 ml/min/1,73 m², lõppstaadiumis neeruhaigus või renaalne surm) või KV surm. Kinnitav analüüs hõlmas esmast hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu või KV surma, kõiki hospitaliseerimisi mis tahes põhjusel (esmakordseid ja korduvaid) ning üldsuremust. Uuringueelne ravi hõlmas asjakohase RAS-i inhibiitori (85,2% juhtudest AKE inhibiitor või angiotensiini retseptori blokaator) kasutamist. Kokku randomiseeriti 3304 patsienti saama 10 mg empagliflosiini (platseebo: 3305) ja nende jälgimise kestuse mediaan oli 24,3 kuud. Uuringupopulatsioon hõlmas 66,8% mehi ja 33,2% naisi; keskmine vanus oli 63,3 aastat (vahemik 18…94 aastat); 23,0% olid 75-aastased või vanemad. Uuringupopulatsioonist olid 58,4% valgenahalised, 36,2% asiaadid ja 4,0% mustanahalised/afroameeriklased.

Uuringu alguses oli keskmine eGFR 37,3 ml/min/1,73 m2; 21,2%-l patsientidest oli eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2; 44,3%-l 30…< 45 ml/min/1,73 m2 ja 34,5%-l < 30 ml/min/1,73 m2, sh 254 patsienti, kellel oli eGFR < 20 ml/min/1,73 m2. UACR-i mediaanväärtus oli 329 mg/g; 20,1%-l patsientidest oli UACR < 30 mg/g; 28,2%-l oli UACR 30…≤ 300 mg/g ja 51,7%-l oli UACR > 300 mg/g; 41,1%-l patsientidest oli UACR < 200 mg/g. Kroonilise neeruhaiguse peamised põhjused olid diabeetiline nefropaatia / diabeetiline neeruhaigus (31%), glomeerulite haigus (25%), hüpertensiivne/renovaskulaarne haigus (22%) ja muud/teadmata põhjused (22%).

Empagliflosiin näitas paremust esmase liittulemusnäitaja (neeruhaiguse progresseerumine või KV surm) riski vähendamisel võrreldes platseeboga (vt tabel 14). Lisaks vähendas empagliflosiin oluliselt mis tahes põhjusel (kõigi esmakordsete ja korduvate) hospitaliseerimiste riski.

Tabel 14. Ravitoime esmase liittulemusnäitaja, selle komponentide ja oluliste teiseste tulemusnäitajate puhul, mis olid kaasatud eelmääratletud kinnitavasse analüüsi

N 3305 3304 Aeg neeruhaiguse progresseerumise esmakordse juhuni (eGFR-i püsiv vähenemine ≥ 40% alates randomiseerimisest, püsiv eGFR 558 (16,9) 432 (13,1) < 10 ml/min/1,73 m2, lõppstaadiumis neeruhaigus* või renaalne surm) või KV surm, N (%) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (99,83% CI) p-väärtus paremuse korral < 0,0001 eGFR-i püsiv vähenemine ≥ 40% alates randomiseerimisest, N (%) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus < 0,0001 Lõppstaadiumis neeruhaigus*või püsiv eGFR < 10 ml/min/1,73 m2, N (%) 221 (6,7) 157 (4,8) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus 0,0003 Renaalne surm, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus KV surm, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8) Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus 0,3366 Lõppstaadiumis neeruhaigus või KV surm, N (%)# Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (95% CI) p-väärtus 0,0023 Kõigi mis tahes põhjusel hospitaliseerimiste (esmakordsed ja korduvad) sagedus, 1895 1611 juhtude arv N Riskitiheduse suhe võrreldes platseeboga (99,03% CI) p-väärtus 0,0025

KV = kardiovaskulaarne, eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus * Lõppstaadiumis neeruhaigus on määratletud kui säilitava dialüüsravi alustamine või neerusiiriku saamine. ** Usaldusväärse riskitiheduse suhte arvutamiseks ei olnud neerusurmade juhtude arv piisav. # Ettekavandatud vaheanalüüsis üks kahest ravi lõpetamise eelmääratletud kriteeriumist.

Joonis 4 Aeg neeruhaiguse progresseerumise esimese juhu või KV surma standarditud ja tsentraalselt hinnatud juhuni, hinnanguline kumulatiivne esinemissageduse funktsioon

Esmase liittulemusnäitaja tulemused langesid üldiselt kokku kõigis eelmääratletud alarühmades, sh eGFR-i kategooriad, olemasoleva neeruhaiguse põhjus, suhkurtõve staatus või foonravi RAS-i inhibiitoritega. Ravist saadav kasu avaldus selgemalt suurema raskusastmega albuminuuriaga patsientidel.

Empagliflosiiniga ravi rühmas vähenes ravi ajal eGFR-i kiirus aja jooksul aeglasemalt kui platseeborühmas (vt joonis 5). eGFR-i kõiki mõõtmisi alates 2. kuu visiidist kuni järelkontrolliperioodi lõppvisiidini hõlmanud eelnevalt määratletud analüüsi põhjal aeglustas empagliflosiin eGFR-i 1,37 ml/min/1,73 m2 võrra aastas (95% CI 1,16; 1,59) võrreldes platseeboga. Empagliflosiiniga ravitud patsientidel eGFR alguses aeglustus ja pärast ravi lõppu taastus ravieelsele väärtusele (mida on täheldatud mitmes empagliflosiiniga tehtud uuringus), mis kinnitab, et muutused hemodünaamikas mängivad rolli empagliflosiini akuutses toimes eGFR-ile.

Joonis 5 eGFR-i muutus aja jooksul*

* eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) MMRM-i tulemused aja jooksul – randomiseeritud patsientide andmekogum.

Lapsed

2. tüüpi suhkurtõbi

Empagliflosiini (10 mg koos annuse võimaliku suurendamisega 25 mg-ni) ja linagliptiini (5 mg) üks kord ööpäevas manustamise kliinilist efektiivsust ja ohutust on uuritud platseebokontrolliga uuringus (DINAMO) 2. tüüpi suhkurtõvega lastel ning noorukitel vanuses 10…17 aastat 26 nädala vältel ja kuni 52 nädala pikkusel ohutuse jätkuperioodil. Foonravi, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, hõlmas metformiini (51%), metformiini ja insuliini kombinatsiooni (40,1%), insuliini (3,2%) või foonravi puudus (5,7%). Võrreldes platseeboga (N = 53) oli empagliflosiiniga ravi (N = 52) tulemusel HbA1c väärtuse kohandatud keskmine muutus 26. nädalal -0,84% kliiniliselt ja statistiliselt oluline (95% CI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Lisaks saavutati empagliflosiiniga ravi tulemusel FPG kliiniliselt oluline kohandatud keskmine muutus -35,2 mg/dl (95% CI -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)].

Südamepuudulikkus ja krooniline neeruhaigus Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga, mis sisaldab empagliflosiini, läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta südamepuudulikkuse ega kroonilise neeruhaiguse ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Empagliflosiini farmakokineetikat on laialdaselt uuritud tervetel vabatahtlikel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Suukaudse manustamise järel imendus empagliflosiin kiiresti, saavutades plasmas maksimaalse kontsentratsiooni (t -i mediaan) 1,5 tundi pärast manustamist. Seejärel vähenes

kontsentratsioon plasmas bifaasiliselt, kiire jaotumisfaasi ja suhteliselt aeglase terminaalse faasiga. 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisel oli tasakaalukontsentratsiooni tingimustes plasmas keskmine AUC 1870 nmol.h/l ja C 259 nmol/l; 25 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisel olid need väärtused 4740 nmol.h/l ja 687 nmol/l. Empagliflosiini süsteemne ekspositsioon suurenes annusest sõltuval viisil. Empagliflosiini farmakokineetika parameetrid ühekordse annuse korral ja tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on sarnased ja viitavad seega lineaarsele farmakokineetikale ajas. Tervete vabatahtlike ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide vahel puudusid kliiniliselt olulised erinevused empagliflosiini farmakokineetikas. 25 mg empagliflosiini manustamisel pärast suure rasva- ja kalorisisaldusega söögikorda oli ekspositsioon veidi väiksem; paastutingimustega võrreldes vähenes AUC ligikaudu 16% ja C ligikaudu 37% võrra. Kõnealust toidu toimet empagliflosiini farmakokineetikale ei peetud kliiniliselt oluliseks, mistõttu empagliflosiini võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Näiv jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal hinnanguliselt 73,8 l. Pärast [14C]-empagliflosiini lahuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele jaotus sellest erütrotsüütidesse ligikaudu 37% ning plasmavalkudega seondus 86%. Biotransformatsioon Inimese plasmas ei tuvastatud empagliflosiini peamisi metaboliite; kõige sagedamini esinenud metaboliidid olid kolm glükuroniidkonjugaati (2-, 3- ja 6-O-glükuroniid). Iga metaboliidi süsteemne ekspositsioon oli vähem kui 10% kogu ravimiga seotud ekspositsioonist. In vitro uuringute alusel võib arvata, et empagliflosiini peamine metabolismirada inimestel on glükuroonimine uridiini 5'-difosfoglükuronosüüli transferaaside UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 poolt.

Eritumine Populatsiooni farmakokineetika analüüside kohaselt on empagliflosiini näiv lõplik eritumise poolväärtusaeg hinnanguliselt 12,4 tundi ja näiv kliirens suukaudsel manustamisel 10,6 l/h. Suukaudselt manustatud empagliflosiini kliirensi isikutevahelised erinevused ja jääkerinevused olid vastavalt 39,1% ja 35,8%. Üks kord ööpäevas manustamisel saavutati empagliflosiini tasakaaluseisundi kontsentratsioon plasmas viiendaks annuseks. Tasakaaluseisundi kontsentratsiooni tingimustes täheldati kuni 22% akumuleerumist plasma AUC järgi, mis oli kooskõlas poolväärtusajaga. Pärast [14C]-empagliflosiini lahuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele eritus ligikaudu 96% ravimiga manustatud radioaktiivsusest roojaga (41%) või uriiniga (54%). Valdav osa roojaga eritatud ravimiga seotud radioaktiivsusest oli muutumata kujul lähteravim, ligikaudu pool uriiniga eritatud ravimiga seotud radioaktiivsusest oli muutumata kujul lähteravim. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (eGFR < 30…< 90 ml/min/1,73 m2) ja neerupuudulikkusega / lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel suurenes empagliflosiini AUC normaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes vastavalt 18%, 20%, 66% ja 48%. Empagliflosiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas oli mõõduka neerukahjustusega ja neerupuudulikkusega / lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel sarnane normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega. Empagliflosiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas oli kerge ja raske neerukahjustusega uuritavatel ligikaudu 20% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemused näitasid, et empagliflosiini näiv kliirens suukaudsel manustamisel vähenes koos eGFR-i vähenemisega, põhjustades ravimi ekspositsiooni suurenemist.

Maksakahjustus Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes empagliflosiini AUC normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega võrreldes vastavalt ligikaudu 23%, 47% ja 75% ning C ligikaudu 4%, 23% ja 48% võrra. max

Kehamassi indeks (KMI) Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei avaldanud kehamassi indeks kliiniliselt olulist mõju empagliflosiini farmakokineetikale. Selle analüüsi kohaselt oli AUC 30, 35 ja 45 kg/m2 KMI-ga uuritavatel hinnanguliselt vastavalt 5,82%, 10,4% ja 17,3% väiksem võrreldes kehamassi indeksiga 25 kg/m2 uuritavatega.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei avaldanud sugu kliiniliselt olulist mõju empagliflosiini farmakokineetikale.

Rass Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt oli asiaatidel kehamassi indeksiga 25 kg/m2 AUC hinnanguliselt 13,5% suurem kui mitteasiaatidel kehamassi indeksiga 25 kg/m2.

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei avaldanud vanus kliiniliselt olulist mõju empagliflosiini farmakokineetikale.

Lapsed I faasi uuringus lastel uuriti empagliflosiini (5 mg, 10 mg ja 25 mg) farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga ≥ 10…< 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid sarnased nendele, mida täheldati täiskasvanud patsientidel.

III faasi uuringus lastel uuriti empagliflosiini 10 mg annuse ja võimaliku 25 mg-ni suurendatud annuse farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA1c sisalduse muutus võrreldes ravi algusega) 2. tüüpi diabeediga 10…17-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud ekspositsiooni-ravivastuse suhe oli üldiselt täiskasvanutel ja lastel ning noorukitel võrreldav. Empagliflosiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi samasse vahemikku, mida täheldati täiskasvanud patsientidel. Minimaalsete kontsentratsioonide geomeetrilised keskmised ja kontsentratsioonide geomeetrilised keskmised olid 1,5 tundi pärast manustamist tasakaalukontsentratsiooni tingimustes empagliflosiini 10 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas vastavalt 26,6 nmol/l ja 308 nmol/l ning empagliflosiini 25 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas vastavalt 67,0 nmol/l ja 525 nmol/l.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Närilistel ja koertel tehtud pikaajalistes toksilisuse uuringutes täheldati toksilisuse nähte selliste ekspositsioonide korral, mis olid 10 või rohkem korda suuremad kui empagliflosiini kliiniliste annustega saavutatud. Enamik toksilisusest oli kooskõlas glükoosi uriiniga eritumise ja elektrolüütide tasakaalu häiretega seotud sekundaarse farmakoloogiaga, sealhulgas kehakaalu ja keha rasvasisalduse vähenemine, suurenenud toidutarbimine, kõhulahtisus, dehüdratsioon, seerumi glükoosisisalduse vähenemine ja teiste seeruminäitajate suurenemine, mis peegeldavad valgu ainevahetuse suurenemist ja glükoneogeneesi, uriini muutused, näiteks polüuuria ja glükosuuria ning mikroskoopilised muutused, sealhulgas mineraliseerumine neerudes ja mõnes pehmes koes ning veresoonte kudedes. Mõnel liigil täheldati neerudes liigsest farmakoloogilisest toimest tingitud mikroskoopilisi muutusi, sealhulgas neerutorukeste laienemist ning neerutorukeste ja neeruvaagna mineraliseerumist ligikaudu 4 korda suurema kliinilise ekspositsiooni (AUC põhjal) juures kui empagliflosiini 25 mg annusega saavutatav.

Empagliflosiin ei ole genotoksiline.

2-aastases kartsinogeensuse uuringus ei suurendanud empagliflosiin kasvajate esinemissagedust emastel rottidel kuni suurima annuseni 700 mg/kg ööpäevas, mis on ligikaudu 72 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon AUC põhjal. Isastel rottidel täheldati suurimate

annuste juures ravist tulenevaid healoomulisi vaskulaarseid proliferatiivseid kahjustusi (hemangioomid) mesenteeriumi lümfisõlmedes, kuid neid ei täheldatud annusega 300 mg/kg ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 26 korda suurem ekspositsioon. Rottidel täheldati annusega 300 mg/kg ööpäevas munandi interstitsiaalrakkude kasvajate suuremat esinemissagedust, kuid seda ei täheldatud annusega 100 mg/kg ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 18 korda suurem ekspositsioon. Mõlemad kasvajad on rottidel sagedased ja on vähetõenäoline, et need tulemused on asjakohased inimestel.

Empagliflosiin ei suurendanud kasvajate esinemissagedust emastel hiirtel kuni annuseni 1000 mg/kg ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 62 korda suurem ekspositsioon. Empagliflosiin tekitas isastel rottidel annusega 1000 mg/kg ööpäevas neerukasvajaid, kuid neid ei täheldatud annusega 300 mg/kg ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 11 korda suurem ekspositsioon. Nende kasvajate tekkemehhanism on seotud isastel hiirtel neeruhaiguste loomuliku eelsoodumuse ja metaboolse rajaga, mida ei esine inimestel. Isastel hiirtel esinevaid neerukasvajaid ei peeta inimeste jaoks asjakohasteks.

Raviannustega inimesel saavutatavast ekspositsioonist küllaldasel määral suurema ekspositsiooni juures ei avaldanud empagliflosiin kõrvaltoimeid fertiilsusele ega varasele embrüonaalsele arengule. Organogeneesi ajal manustatud empagliflosiin ei olnud teratogeenne. Vaid emasloomale toksiliste annuste juures põhjustas empagliflosiin rottidel jäsemeluude paindeid ja suurendas küülikutel embrüote ja loodete hukkumist.

Rottidel tehtud pre- ja postnataalse toksilisuse uuringutes täheldati järglastel kaaluiibe vähenemist, kui emasloomal saavutatud ekspositsioon oli ligikaudu 4 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon. Sellist toimet ei täheldatud empagliflosiini maksimaalse kliinilise ekspositsiooniga võrdse süsteemse ekspositsiooni juures. Selle leiu tähendus inimestele ei ole teada.

Rottidel läbi viidud juveniilse toksilisuse uuringus, kus empagliflosiini manustati 21. postnataalsest päevast kuni 90. postnataalse päevani, täheldati juveniilsetel rottidel mittekahjulikku, minimaalset kuni kerget neerutuubulite ja neeruvaagna laienemist ainult annustega 100 mg/kg ööpäevas, mis on ligikaudu 11 korda suurem kui maksimaalne kliiniline annus 25 mg. Pärast 13-nädalast ravimivaba taastumisperioodi neid leide ei tuvastatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Mannitool (E421) Povidoon Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

Õhuke polümeerikate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Talk Propüleenglükool Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC//Al): 10, 14, 15, 28, 30, 60, 70, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Üksikannuselised perforeeritud blistrid (OPA/Alu/PVC//Al): 10 × 1, 14 × 1, 15 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 ja 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Üksikannuselised perforeeritud blistrid (OPA/Alu/PVC//Al), kalenderpakend: 14 × 1 ja 28 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1276726

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2026