RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eltrombopag MSN 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Eltrombopag MSN 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Eltrombopag MSN 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

25 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 25 mg eltrombopaagile.

50 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 50 mg eltrombopaagile.

75 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab eltrombopaagolamiini koguses, mis vastab 75 mg eltrombopaagile.

INN. Eltrombopagum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

25 mg: heleoranžid kuni oranžid, ümmargused kaksikkumerad, ligikaudu 7 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “ME” ja teisel küljel “13”. 50 mg: helesinised kuni sinised, ümmargused kaksikkumerad, ligikaudu 9 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “ME” ja teisel küljel “14”. 75 mg: pruunid, ümmargused kaksikkumerad, ligikaudu 10 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis “ME” ja teisel küljel “15”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi täiskasvanutel, kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Primaarse immuuntrombotsütopeenia ravi 1-aastastel ja vanematel lastel, kellel on haiguse diagnoosimisest möödas vähemalt 6 kuud ja kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immunoglobuliinid) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Trombotsütopeenia ravi kroonilise C-hepatiidi viirusinfektsiooniga täiskasvanutel, kui trombotsütopeenia

tase on interferoonil põhineva optimaalse ravi alustamise või selle säilitamist piirav peamine takistav tegur (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi eltrombopaagiga peab alustama ja toimuma hematoloogiliste haiguste ja kroonilise C-hepatiidi ja selle komplikatsioonide ravikogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Eltrombopaagi annustamine on individuaalne sõltuvalt patsiendi trombotsüütide arvust. Eltrombopaag- ravi eesmärk ei ole trombotsüütide arvu normaliseerimine.

Eltrombopaag on saadaval suukaudse suspensiooni pulbrina teiste kaubamärkide all. Suukaudse lahuse pulbri korral võib eltrombopaagi plasmakontsentratsioon olla suurem kui tablettide kasutamisel (vt lõik 5.2). Ravimvormi muutmisel tablettidelt suukaudsele suspensioonile ja vastupidi, tuleb 2 nädala jooksul iganädalaselt jälgida trombotsüütide arvu.

Immuunne (primaarne) trombotsütopeenia

Trombotsüütide arvu hoidmiseks tasemel ≥50 000/µl tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse korrigeerimisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest. Eltrombopaagi ei tohi kasutada trombotsüütide arvu normaliseerimiseks. Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud tõusma üldiselt 1…2 nädalat pärast ravi algust eltrombopaagiga ning langenud 1…2 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Täiskasvanud ja lapsed vanuses 6 kuni 17 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 50 mg üks kord ööpäevas. Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritoluga patsientidel tuleb ravi alustada eltrombopaagi väiksema annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 1 kuni 5 aastat Eltrombopaagi soovitatav algannus on 25 mg üks kord ööpäevas.

Jälgimine ja annuse kohandamine Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist tuleb annust korrigeerida, et saavutada ja säilitada trombotsüütide arv 50 000/μl, mis on vajalik verejooksuriski vähendamiseks. Mitte ületada annust 75 mg ööpäevas.

Kogu ravi kestel eltrombopaagiga tuleb regulaarselt teha kliinilisi vereanalüüse ja maksafunktsiooni analüüse ning muuta eltrombopaagi annustamisskeemi trombotsüütide arvu põhjal, nagu on toodud tabelis 1. Ravi ajal eltrombopaagiga tuleb kord nädalas kontrollida täisverepilti, kaasa arvatud trombotsüütide arvu ja teha perifeerse vere äigepreparaat, kuni on saavutatud stabiilne trombotsüütide arv (50 000/μl vähemalt 4 nädalat). Seejärel tuleb täisverepilti, kaasa arvatud trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata kord kuus. Tabel 1 Eltrombopaagi annuse kohandamine primaarse immuuntrombotütopeeniaga (primary immune thrombocytopenia, ITP) patsientidel

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus <50 000/µl pärast vähemalt 2-nädalast Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni maksimaalse ravi annuseni 75 mg ööpäevas*. 50 000/µl kuni 150 000/µl Kasutada eltrombopaagi ja/või samaaegselt kasutatava ITP ravi

>150 000/µl kuni 250 000/µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. Oodata 2 nädalat, et >250 000/µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; tõsta trombotsüütide arvu

* Patsientide korral, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti, suurendada annust 25 mg-ni üks kord ööpäevas. ♦ Patsientide korral, kes võtavad 25 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annust 12,5 mg üks kord ööpäevas või teise võimalusena annust 25 mg eltrombopaagi ülepäeviti. Eltrombopaagi võib manustada lisaks teistele ITP ravimitele. Meditsiinilisel vajadusel tuleb muuta samaaegselt kasutatavate ITP ravimite annustamisskeemi, et vältida ravi ajal eltrombopaagiga trombotsüütide arvu ülemäärast tõusu. Oodata tuleb vähemalt 2 nädalat, et hinnata annuse kohandamise mõju patsiendi trombotsüütide vastusele, enne kui kaaluda uut annuse kohandamist.

Tavapäraseks eltrombopaagi annuse kohandamiseks vähendatakse või suurendatakse ravimi annust 25 mg võrra üks kord ööpäevas.

Ravi lõpetamine Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui trombotsüütide arv ei ole pärast 4-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 75 mg üks kord ööpäevas suurenenud tasemeni, millest piisab kliiniliselt olulise verejooksu vältimiseks.

Patsiente tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata ning ravi jätkamise otsuse teeb individuaalselt raviarst. Patsiente, kellel ei ole põrn eemaldatud, tuleb sealhulgas hinnata splenektoomia suhtes. Pärast ravi lõpetamist on võimalik trombotsütopeenia taasteke (vt lõik 4.4).

Kroonilise C-hepatiidiga (HCV) seotud trombotsütopeenia

Kui eltrombopaagi antakse koos viirusevastaste ravimitega, tuleb ravimite väljakirjutamiseks tutvuda kõikide vastavate kaasuvalt manustatavate ravimite täielike ravimi omaduste kokkuvõtete vastavate ohutusalaste lõikude või kõrvaltoimega.

Kliinilistes uuringutes on trombotsüütide arv hakanud tõusma üldiselt 1 nädala jooksul peale eltrombopaag-ravi alustamist. Eltrombopaag-ravi eesmärk on saavutada antiviraalse ravi alustamiseks vajalik trombotsüütide minimaalne arv, mis on kooskõlas kliiniliste ravijuhenditega. Antiviraalse ravi ajal on eesmärk hoida trombotsüütide arv tasemel, millega hoitakse ära hemorraagiliste komplikatsioonide risk (50 000...75 000/µl). Vältida tuleb trombotsüütide arvu >75 000/µl. Eesmärgi saavutamiseks tuleb kasutada eltrombopaagi väikseimat annust. Annuse korrigeerimisel tuleb lähtuda trombotsüütide arvu vastusest.

Ravi alustamise skeem Ravi tuleb alustada eltrombopaagi 25 mg annusega üks kord ööpäevas. Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritoluga HCV patsientidel või kerge maksafunktsiooni häire korral ei ole vaja annust korrigeerida (vt lõik 5.2). Jälgimine ja annuse kohandamine Et saavutada antiviraalse ravi alustamiseks eesmärgiks seatud trombotsüütide arv, tuleb eltrombopaagi annust vajadusel korrigeerida 25 mg kaupa iga 2 nädala järel. Enne antiviraalse ravi alustamist tuleb igal nädal kontrollida trombotsüütide arvu. Antiviraalse ravi alustamisel võib trombotsüütide arv väheneda,

seetõttu tuleb eltrombopaagi annuse kohest korrigeerimist vältida (vt tabel 2).

Antiviraalse ravi ajal tuleb vajadusel eltrombopaagi annust korrigeerida, et vältida trombotsüütide vähenenud arvu tõttu peginterferooni annuse vähendamist, mis võib tekitada patsiendil veritsuse riski (vt tabel 2). Antiviraalse ravi ajal tuleb igal nädalal kontrollida trombotsüütide arvu kuni saavutatakse stabiilne trombotsüütide arv, tavaliselt vahemikus 50 000…75 000/µl. Seejärel tuleb täisverepilti, kaasa arvatud trombotsüütide arvu ja perifeerse vere äigepreparaati hinnata kord kuus. Kui trombotsüütide arv ületab vajaliku väärtuse võib kaaluda igapäevase annuse vähendamist 25 mg kaupa. Toime ja annuse edasise vähendamise hindamiseks on soovitatav oodata 2 nädalat.

Mitte ületada eltrombopaagi annust 100 mg üks kord ööpäevas.

Tabel 2 Eltrombopaagi annuse kohandamine HCV patsientidel antiviraalse ravi ajal

Trombotsüütide arv Annuse kohandamine või ravivastus 50 000/µl pärast vähemalt 2-nädalast ravi Suurendada ööpäevast annust 25 mg kaupa kuni ≥50 000/µl kuni ≤100 000/µl Kasutada eltrombopaagi väikseimat annust, et >100 000/µl kuni ≤150 000/µl Vähendada ööpäevast annust 25 mg võrra. >150 000/µl Lõpetada eltrombopaagi kasutamine; tõsta

* Eltrombopaagi 25 mg üks kord ööpäevas võtvatele patsientidele tuleb kaaluda ravi uuesti alustamisel annustamist 25 mg ülepäeviti. ♦ Antiviraalse ravi alustamisel võib trombotsüütide arv langeda, seega tuleb eltrombopaagi annuse kohesest vähendamisest hoiduda.

Ravi lõpetamine Kui pärast 2-nädalast ravi eltrombopaagi annusega 100 mg ei ole trombotsüütide arv tõusnud antiviraalse ravi alustamiseks vajaliku tasemeni, tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada.

Antiviraalse ravi alustamisel tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada kui teistsugune otsus ei ole õigustatud. Ravi lõpetamise vajaduse tingivad ka trombotsüütide arvu liigne ravivastus ja või olulised muutused maksafunktsiooni näitajates.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb eltrombopaagi kasutada ettevaatlikult ja hoolika jälgimise tingimustes, näiteks määrates seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Eltrombopaagi ei soovitata kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor 5) ITP patsientidel, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõik 4.4).

Kui maksakahjustusega ITP patsientidel peetakse eltrombopaagi kasutamist vajalikuks, peab algannus olema 25 mg üks kord ööpäevas. Pärast eltrombopaagiga ravi alustamist maksakahjustusega patsientidel, tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 3-nädalase intervalli möödumist.

Kroonilise HCVga trombotsütopeeniaga ja kerge maksafunktsiooni häirega (Childi-Pugh’ skoor ≤6) patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kroonilise HCVga patsientidel, kellel on maksakahjustus, tuleb eltrombopaag-ravi alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Pärast eltrombopaag- ravi alustamist maksafunktsioonihäirega patsientidel, tuleb jälgida, et annust ei suurendata enne 2- nädalase intervalli möödumist.

Antiviraalset ravi saavatel trombotsütopeenilistel HCV patsientidel on suurenenud risk kõrvalnähtude tekkeks, sh maksa dekompensatsioon ja trombemboolilised tüsistused ning invasiivse protseduuri ettevalmistamiseks eltrombopaagiga ravitud trombotsütopeenilistel patsientidel, kellel on kaugelearenenud krooniline maksahaigus, on suurem risk trombemboolia juhtude tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Eakad Eltrombopaagi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel ITP patsientidel on andmeid vähe ning üle 86- aastaste ITP patsientidega puuduvad kliinilised kogemused. Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes ei täheldatud üldiselt ravimi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate patsientide vahel. Muu kliiniline kogemus ei ole näidanud ravivastuse erinevusi vanemate ja nooremate patsientide vahel, samas ei saa välistada mõnede vanemate inimeste suuremat tundlikkust (vt lõik 5.2).

Üle 75-aastastel HCV-ga patsientidel on eltrombopaagi kasutamise kohta piiratud andmed. Nende patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ida-Aasia ja Kagu-Aasia patsiendid Ida-Aasia ja Kagu-Aasia päritoluga patsientidel, sealhulgas ka maksakahjustusega patsiendid, tuleb eltrombopaagiga ravi alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Pidevalt tuleb kontrollida trombotsüütide arvu ja järgida edasise annuse muutmise standardkriteeriume.

Lapsed Eltrombopag MSNt ei ole soovitatav kasutada ITP-ga lastel vanuses alla 1 aasta, kuna puuduvad piisavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Eltrombopaagi ohutus ja efektiivsus kroonilise HCV-ga seotud trombotsütopeeniaga lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

Suukaudne. Tablette tuleb võtta vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast antatsiide, piimatooteid (või teisi kaltsiumisisaldusega toiduaineid) või polüvalentseid katioone (nt raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink) sisaldavaid mineraalainete preparaate (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus eltrombopaagi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eltrombopaagi kombinatsioonis interferooniga põhinevat ravi saavatel kaugelearenenud kroonilise maksahaigusega trombotsütopeenilistel HCV patsientidel (defineeritud madal albumiini tase ≤35 g/l või lõppjärgus maksahaiguse mudeli (MELD, Model for End Stage Liver Disease) skoor ≥10) on suurem risk kõrvaltoimete tekkeks, sh potentsiaalselt letaalne maksa dekompensatsioon ja trombemboolia. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme albumiin oli ≤35 g/l) võrreldes rühmaga üldiselt ravis saadav kasu (proportsioon patsientidest, kes saavutasid püsiva viroloogilise ravivastuse [SVR]) võrreldes platseeboga mõõdukas. Nendel patsientidel tohib eltrombopaag-ravi alustada ainult arst, kellel on kaugelearenenud HCV ravis kogemus ning ainult juhul, kui trombotsütopeenia riskid või antiviraalse ravi mitterakendamine nõuavad sekkumist. Kui ravi on kliiniliselt näidustatud, on vajalik nende patsientide hoolikas jälgimine. Kombinatsioon otseselt toimivate antiviraalsete ravimitega

Kroonilise C-hepatiit infektsiooni raviks näidustatud otseselt toimivate antiviraalsete ravimitega kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust ei ole kindlaks tehtud.

Maksatoksilisuse risk

Eltrombopaagi manustamine võib põhjustada maksafunktsiooni häireid ja tõsist hepatotoksilisust, mis võib olla eluohtlik (vt lõik 4.8).

Alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja bilirubiini sisaldust seerumis tuleb mõõta enne eltrombopaagiga ravi alustamist, iga 2 nädala järel annuse kohandamise faasis ning kord kuus pärast stabiilse annuse saavutamist. Eltrombopaag inhibeerib UGT1A1 ja OATP1B1, mis võib viia indirektse hüperbilirubineemiani. Bilirubiini sisalduse tõusu korral tuleb määrata bilirubiini fraktsioonid. Kõrvalekallete ilmnemisel maksafunktsiooni testides tuleb teste korrata 3...5 päeva jooksul. Kui kõrvalekalded leiavad kinnitust, tuleb maksafunktsiooni jälgida kuni kõrvalekallete taandumise, stabiliseerumise või algväärtuste saavutamiseni. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui ALAT aktiivsus suureneb (3 korda üle normivahemiku ülempiiri normaalse maksafunktsiooniga patsientidel, või 3 korda üle algväärtuse või >5 korda üle normivahemiku ülempiiri patsientidel, kellel on transaminaaside väärtused ravieelselt tõusnud, sõltuvalt sellest, kumb väärtus väiksem on) ning on:

• progresseeruv või
• püsib 4 nädalat või
• kaasneb direktse bilirubiini tõus või
• kaasnevad maksakahjustuse kliinilised sümptomid või maksa dekompensatsiooni tunnused.

Eltrombopaagi manustamisel maksahaigusega patsientidele peab olema äärmiselt ettevaatlik. ITP ja raske aplastilise aneemiaga patsientidele tuleb kasutada väiksemat algannust. Ravimi manustamisel maksakahjustusega patsientidele tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2).

Maksa dekompensatsioon (interferooniga kooskasutamisel)

Maksa dekompensatsioon kroonilise C-hepatiidiga patsientidel: jälgida tuleb patsiente, kellel on madal albumiini tase (≤35 g/l) või MELD skoor on algtasemel ≥10.

Maksatsirroosiga kroonilise HCV patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks alfa- interferoonravi ajal. Kahes kontrollitud kliinilises uuringus trombotsütopeeniliste HCV patsientidega esines maksa dekompensatsioon (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne verejooks, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli madal albumiini tase (≤35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvalnähu tekkeks võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugelearenenud. Lisaks oli nendel patsientidel (eriti neil, kellel algtaseme

albumiin oli ≤35 g/l) võrreldes rühma üldise tasemega ravist saadav kasu (proportsioon patsientidest, kes saavutasid püsiva viroloogilise ravivastuse [SVR]) võrreldes platseeboga mõõdukas (vt lõik 5.1). Nendel patsientidel tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu/võimalike riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Ravi katkestamise kriteeriumite kohta vt vastava interferooni ravimi omaduste kokkuvõtet. Ravi eltrombopaagiga tuleb lõpetada, kui antiviraalne ravi katkestatakse maksa dekompensatsiooni tõttu.

Trombootilised/trombemboolilised tüsistused

Kontrolliga uuringutes, kus trombotsütopeenilised HCV patsiendid said interferoonil põhinevat ravi (n=1439), täheldati eltrombopaagi saanud 38 patsiendil 955st (4%) ja platseebot saanud 6 patsiendil 484st (1%) trombemboolilisi tüsistusi (TEE). Teatatud trombootilised/trombemboolilised tüsistused sisaldasid nii venoosseid kui arteriaalseid juhte. Enamus TEEst olid mittetõsised ja lahenesid uuringu lõppedes. Portaalveeni tromboos oli kõige sagedasem TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus < 1% platseebot saanutest). Mingit spetsiifilist ajalist seost ravi alustamise ja TEE juhu vahel ei täheldatud. Patsientidel, kellel oli madal albumiini tase (≤35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nendega, kellel albumiini tase oli kõrgem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega. Sellistele patsientidele tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast hoolikat oodatava kasu/riskide hindamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida TEE nähtude ja sümptomite suhtes.

Trombembooliliste tüsistuste risk on suurenenud kroonilise maksahaigusega patsientidel, kes saavad 75 mg eltrombopaagi üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus. Trombemboolsed tüsistused tekkisid kuuel kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) (kõik portaalveeni süsteemis) eltrombopaagi kasutamisel ja kahel patsiendil 145-st (1%) (üks portaalveeni süsteemis ja üks müokardiinfarkt) platseeborühmas. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombootiline tüsistus trombotsüütide arvu >200 000/µl juures ning 30 päeva jooksul pärast eltrombopaagi viimast annust. Eltrombopaag ei ole näidustatud trombotsütopeenia raviks kroonilise maksahaigusega patsientidel invasiivse protseduuri ettevalmistamisel.

ITP kliinilises uuringus eltrombopaagiga täheldati trombemboolia juhte madala ja normaalse trombotsüütide arvu juures. Ettevaatus on vajalik eltrombopaagi manustamisel patsientidele, kellel on trombemboolia teadaolevad riskifaktorid, sealhulgas, kuid mitte ainult, pärilikud (nt faktor V Leiden) või omandatud (nt ATIII puudus, antifosfolipiidi sündroom), kõrge iga, pikaajaline immobilisatsioon, pahaloomulised kasvajad, kontratseptiivide kasutamine ja hormoonasendusravi, kirurgiline protseduur/trauma, ülekaal ja suitsetamine. Trombotsüütide arvu tuleb hoolikalt jälgida ning kaaluda eltrombopaagi annuse vähendamist või ravi lõpetamist, kui trombotsüütide arv ületab eesmärgiks seatud taseme (vt lõik 4.2) Riski/kasu suhet tuleb arvestada patsientide puhul, kellel on risk ükskõik mis etioloogiaga TEE tekkeks. Kuigi ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemia kliinilises uuringus ei täheldatud TEE juhte, ei tohi selles patsiendirühmas nende tekkeriski piiratud hulga ravi saanud patsientide tõttu välistada. Kuna raske aplastilise aneemia patsientidel on näidustatud kõrgeim kinnitatud annus (150 mg/ööpäevas) ja võttes arvesse kõrvaltoime iseloomu, võib selles patsiendirühmas eeldada TEEde esinemist.

Eltrombopaagi tohib kasutada ITP-ga maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor ≥5) patsientidel ainult juhul, kui oodatud kasu ületab teadaoleva riski portaalveeni tromboosi tekkeks. Kui ravi peetakse maksakahjustusega patsientidele sobivaks, on vajalik ettevaatus (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Veritsus pärast eltrombopaagi ärajätmist

Eltrombopaagiga ravi lõpetamisele järgneb tõenäoliselt trombotsütopeenia taasteke. Pärast eltrombopaagi

ärajätmist taastub trombotsüütide arvu algtase enamikel patsientidel 2 nädala jooksul, mille tõttu suureneb verejooksurisk ning mõnedel juhtudel võib tekkida verejooks. See risk suureneb, kui ravi eltrombopaagiga lõpetatakse antikoagulantide või antitrombootiliste ravimite kasutamise ajal. Eltrombopaagiga ravi lõpetamise korral on soovitatav uuesti alustada ITP ravi vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Täiendavateks meetmeteks võivad olla antikoagulandi ja/või antitrombootilise ravi ärajätmine, antikoagulatsiooni blokeerimine või trombotsüütide ülekanne. Trombotsüütide arvu tuleb eltrombopaagiga ravi lõpetamise järgselt kontrollida kord nädalas 4 nädala jooksul.

HCV kliinilistes uuringutes teatati peginterferooni, ribaviriini ja eltrombopaagiga ravi katkestamisel seedetrakti verejooksude suuremast esinemissagedusest, sh tõsistest ja letaalsetest juhtudest. Ravi katkestamise järgselt tuleb patsiente jälgida seedetrakti verejooksu igasuguste nähtude ja sümptomite suhtes.

Retikuliini moodustumine luuüdis ja luuüdi fibroosi risk

Eltrombopaagi toimel võib suureneda risk retikuliinkiudude tekkeks või selle progresseerumiseks luuüdis. Nagu ka teiste trombopoetiini retseptori (TPO-R) agonistide puhul, ei ole selle leiu tähtsus veel kindlaks tehtud.

Enne ravi alustamist eltrombopaagiga tuleb hoolikalt uurida perifeerse vere äigepreparaati, et kindlaks teha kõrvalekalded rakkude morfoloogias. Pärast eltrombopaagi stabiilse annuse saavutamist tuleb kord kuus hinnata täisverepilti koos leukotsüütide diferentseeritud valemiga (WBC). Kui leitakse ebaküpseid või düsplastilisi rakke, tuleb perifeerse vere äigepreparaati uurida uute või süvenevate morfoloogiliste kõrvalekallete (nt pisarrakud ja tuumaga erütrotsüüdid, ebaküpsed leukotsüüdid) või tsütopeenia(te) suhtes. Kui patsiendil tekivad uued või süvenevad olemasolevad morfoloogilised kõrvalekalded või tsütopeenia(d), tuleb ravi eltrombopaagiga lõpetada ning kaaluda luuüdi biopsia tegemist, kaasa arvatud uurimist fibroosi suhtes.

Olemasolevate müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) progresseerumine

TPO-R agonistide puhul esineb teoreetiline oht, et nad stimuleerivad olemasolevate pahaloomuliste vereloomekasvajate, nagu müelodüsplastiliste sündroomide progresseerumist. TPO-R agonistid on kasvufaktorid, mis viivad trombopoeetiliste eellasrakkude ekspansiooni, diferentseerumise ja trombotsüütide produktsioonini. TPO-R on ekspresseeritud peamiselt müeloidset päritolu rakkude pinnal.

TPO-R agonisti kliinilistes uuringutes MDS patsientidel täheldati blastide arvu mööduva suurenemise juhtusid ning kirjeldati müelodüsplastiliste sündroomide progresseerumist ägedaks müeloidseks leukeemiaks (ÄML). ITP või raske aplastilise aneemia diagnoosi kinnitamiseks täiskasvanutel ja eakatel patsientidel peab välistama muud trombotsütopeeniaga kulgevad haigused, eriti MDS diagnoosi. Luuüdi aspiraadi ja biopsia võtmist tuleb kaaluda kogu haiguse ja ravi kestel, eriti üle 60-aastastel patsientidel ja kellel esinevad süsteemsed sümptomid või muud kõrvalekalded, nt blastide arvu suurenemine perifeerses veres.

Müelodüsplastilistest sündroomidest tingitud trombotsütopeenia ravis ei ole eltrombopaagi efektiivsus ja ohutus kindlaks tehtud. Väljaspool kliinilisi uuringuid ei tohi eltrombopaagit kasutada müelodüsplastilistest sündroomidest tingitud trombotsütopeenia raviks.

Tsütogeneetilised kõrvalekalded ja progresseerumine MDS/ÄMLiks raske aplastilise aneemiaga patsientidel

Teadaolevalt esineb raske aplastilise aneemiaga patsientidel tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid. Ei ole teada, kas eltrombopaag suurendab raske aplastilise aneemiaga patsientidel tsütogeneetiliste kõrvalekallete riski.

Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel algannuses 50 mg/ööpäevas (mida tõsteti järk-järgult iga 2 nädala järel maksimaalselt 150 mg-ni) (ELT112523) täheldati 17,1%-l täiskasvanud patsientidest [7/41 (4-l oli muutus 7. kromosoomis)] uue tsütogeneetilise kõrvalekalde esinemist. Uuringus oli tsütogeneetilise kõrvalekalde tekke mediaanne aeg 2,9 kuud.

Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel annuses 150 mg/ööpäevas (kohandatud vastavalt etnilisele kuuluvusele või vanusele) (ELT116826), täheldati 22,6%-l täiskasvanud patsientidest [7/31 (3-l oli muutus 7. kromosoomis)] uue tsütogeneetilise kõrvalekalde esinemist. Kõigil 7-l patsiendil oli algväärtuses normaalne tsütogeneetika. Kuuel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle eltrombopaagiga ravi 3. kuul ja ühel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle 6. kuul.

Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes raske aplastilise aneemiaga patsientidel diagnoositi 4%-l patsientidest (5/133) MDS. Diagnoosimise mediaanne aeg oli 3 kuud eltrombopaagiga ravi algusest.

Raske aplastilise aneemiaga patsientidel, kelle haigus ei allunud varasemalt immunosupressiivsele ravile või kes olid varasemalt saanud intensiivset immunosupressiivset ravi, on soovitatav tsütogeneetika uurimise eesmärgil teha luuüdi uuringud enne ravi alustamist eltrombopaagiga ning seejärel 3 kuud ja 6 kuud pärast ravi alustamist. Kui täheldatakse tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid, tuleb hinnata, kas eltrombopaag-ravi jätkamine on asjakohane.

Muutused silmades

Eltrombopaagi toksilisuse uuringus närilistel on täheldatud katarakti teket (vt lõik 5.3). Närilistega läbi viidud toksikoloogilistes katses täheldati eltrombopaagi kasutamisel katarakti teket (vt lõik 5.3). Kontrolliga uuringutes interferooniga ravi saavate HCV-ga trombotsütopeeniliste patsientidega (n = 1439), täheldati 8% eltrombopaagi ja 5% platseeborühma patsiendi hulgas olemasoleva katarakti(de) progresseerumist või katarakti teket. Interferooni, ribaviriini ja eltrombopaagi saavatel patsientidel on teatatud võrkkesta verejooksust - enamasti 1. ja 2. tugevusaste (2% eltrombopaagi rühmas ja 2% platseeborühmas). Verejooksud on tekkinud võrkkesta pinnal (preretinaalne), võrkkesta all (subretinaalne) või võrkkesta koe sees. Soovitatav on patsientide korrapärane oftalmoloogiline jälgimine.

QT/QTc pikenemine

QTc-uuringus tervete vabatahtlikega, kus kasutati eltrombopaagi annust 150 mg ööpäevas, ei täheldatud südame repolarisatsioonile kliiniliselt olulist toimet. QTc intervalli pikenemisest on teatatud ITP ja HCV- ga trombotsütopeeniliste patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes. Nende QTc pikenemiste kliiniline tähtsus ei ole teada. Eltrombopaagi toime kadumine

Ravivastuse kadumise korral või kui ei õnnestu säilitada trombotsüütide piisavat taset eltrombopaagi soovitatud annusevahemiku kasutamisel, tuleb otsida põhjuslikke tegureid, kaasa arvatud retikuliini suurenenud sisaldust luuüdis.

Lapsed

Ülal loetletud ITPga seotud hoiatused ja ettevaatusabinõud on asjakohased ka lastel.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele

Eltrombopaag on tugevalt värvunud aine ja võib seetõttu mõningaid laboratoorseid analüüse mõjutada.

Eltrombopaagi võtvatel patsientidel on teatatud seerumi värvimuutusest ja üldbilirubiini ning kreatiniini määramise mõjutamisest. Juhul kui laborianalüüside tulemused ei ühti kliinilise vaatluse tulemustega, võib kordustestimine mõne muu meetodiga aidata tulemuse õigsust kindlaks teha.

Naatriumi sisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eltrombopaagi toime teistele ravimitele

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

Kui eltrombopaagi manustati annuses 75 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul koos OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ühekordse 10 mg annusega 39-le tervele täiskasvanud uuritavale, suurenes rosuvastatiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 103% (90% usaldusvahemik [CI]: 82...126%) ja AUC 55% (90% CI: 42...69%). Koostoimeid on oodata ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, 0- sh atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini ja simvastatiiniga. Koos eltrombopaagiga manustamisel tuleb kaaluda statiinide kasutamist väiksemas annuses ning jälgida patsiente hoolega statiini kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 5.2). OATP1B1 ja BCRP substraadid

Eltrombopaagi ning OATP1B1 (nt metotreksaat) ja BCRP (nt topotekaan ja metotreksaat) substraatide koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Tsütokroom P450 substraadid

Uuringutes inimese maksa mikrosoomidega ei ilmnenud CYP450 ensüümide 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ja 4A9/11 in vitro inhibeerimist eltrombopaagi (kuni 100 μM) poolt; eltrombopaag oli CYP2C8 ja CYP2C9 inhibiitor, mida mõõdeti paklitakseeli ja diklofenaki kui substraatide kasutamisel. Eltrombopaagi manustamine annuses 75 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 24-le tervele meessoost uuritavale ei inhibeerinud ega indutseerinud 1A2 (kofeiin), 2C19 (omeprasool), 2C9 (flurbiprofeen) või 3A4 (midasolaam) substraatide metabolismi inimestel. Eltrombopaagi ja CYP450 substraatide samaaegsel manustamisel ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata (vt lõik 5.2).

HCV proteaasi inhibiitorid

Eltrombopaagi manustamisel koos telapreviiri või botsepreviiriga ei ole annuse kohandamine vajalik. Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos telapreviiri 750 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud telapreviiri plasmasisaldus. Eltrombopaagi ühekordse 200 mg annuse manustamisel koos botsepreviiri 800 mg annusega iga 8 tunni järel ei muutunud botsepreviiri plasma AUC , kuid C suurenes 20% ja C vähenes 32% võrra. C vähenemise kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud, soovitatav on sagedasem kliiniline ja laboratoorne jälgimine HCV supressiooni suhtes. Teiste ravimite toime eltrombopaagile

Tsüklosporiin

Manustades eltrombopaagi koos 200 mg ja 600 mg tsüklosporiiniga (BCRP inhibiitor) täheldati

eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni vähenemist. Koosmanustamine 200 mg tsüklosporiiniga vähendas eltrombopaagi C ja AUC vastavalt 25% ja 18%. Koosmanustamisel 600 mg tsüklosporiiniga max 0- vähendas eltrombopaagi C ja AUC vastavalt 39% ja 24%. Eltrombopaagi annust võib ravi ajal kohandada vastavalt patsiendi trombotsüütide arvule (vt lõik 4.2). Trombotsüütide arvu tuleb jälgida iganädalaselt vähemalt 2 kuni 3 nädala jooksul, kui eltrombopaagi kasutatakse koos tsüklosporiiniga. Vastavalt trombotsüütide arvule võib olla vajalik eltrombopaagi annuse suurendamine. Polüvalentsed katioonid (kelaatimine) Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink. Eltrombopaagi ühekordse 75 mg annuse manustamisel koos polüvalentseid katioone sisaldava antatsiidiga (1524 mg alumiiniumhüdroksiidi ja 1425 mg magneesiumkarbonaati) vähenesid eltrombopaagi plasma AUC 70% (90% CI: 64...76%) ja C 70% (90% CI: 62...76%). Antatsiide, piimatooteid ja mineraalainete preparaate, mis sisaldavad polüvalentseid katioone, tuleb manustada vähemalt kaks tundi enne või neli tundi pärast eltrombopaagi manustamist, et vältida eltrombopaagi imendumise olulist vähenemist kelaatimise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Lopinaviir/ritonaviir Eltrombopaagi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga võib põhjustada eltrombopaagi kontsentratsiooni vähenemist. 40 terve vabatahtliku osalusega uuring näitas, et eltrombopaagi ühekordse 100 mg annuse manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiri korduvate annustega 400/100 mg kaks korda ööpäevas viis eltrombopaagi plasma AUC vähenemiseni 17% võrra (90% CI: 6,6...26,6%). Seetõttu peab olema ettevaatlik eltrombopaagi manustamisel koos lopinaviiri/ritonaviiriga. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada eltrombopaagi annuse vajalik kohandamine lopinaviiri/ritonaviiriga ravi alustamise või lõpetamise korral. CYP1A2 ja CYP2C8 inhibiitorid ning indutseerijad

Eltrombopaag metaboliseerub paljude metaboolsete radade kaudu, sh CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ja UGT1A3 (vt lõik 5.2). Üksikensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid ei mõjuta tõenäoliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni; kuid paljusid ensüüme indutseerivad või inhibeerivad ravimid võivad suurendada (nt fluvoksamiin) või vähendada (nt rifampitsiin) eltrombopaagi kontsentratsiooni.

HCV proteaasi inhibiitorid

Ravimite vastastikuste farmakokineetiliste koostoimete uuringu tulemused näitavad, et botsepreviiri (800 mg iga 8 tunni järel) või telapreviiri (750 mg iga 8 tunni järel) manustamine koos eltrombopaagi ühekordse annusega (200 mg) ei mõjutanud eltrombopaagi plasmasisaldust kliiniliselt olulisel määral.

ITP ravimid

Kliinilistes uuringutes kasutati ITP raviks kombinatsioonis eltrombopaagiga selliseid ravimeid, nagu kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin, intravenoosne immuunglobuliin (IVIG) ja anti-D immuunglobuliin. Kui eltrombopaagi kasutatakse ITP raviks kombinatsioonis teiste ravimitega, tuleb jälgida trombotsüütide arvu, et tagada trombotsüütide arvu püsimine soovitud vahemikus (vt lõik 4.2). Koostoime toiduga

Eltrombopaagi tableti või suukaudse suspensiooni manustamine koos suure kaltsiumisisaldusega toiduga (nt piimatooteid sisaldav toit) vähendas oluliselt eltrombopaagi plasma AUC ja C . Seevastu

eltrombopaagi manustamine 2 tundi enne või 4 tundi pärast suure kaltsiumisisaldusega einet või koos väikese kaltsiumisisaldusega einega (<50 mg kaltsiumit) ei muutnud kliiniliselt oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.2).

Eltrombopaagi tabletivormi ühekordse 50 mg annuse manustamisel koos standardse suure kalori- ja rasvasisaldusega hommikusöögiga, mis sisaldas piimatooteid, vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 59% ja keskmine C 65%. (0...) max Eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse manustamisel koos suure kaltsiumisisalduse, mõõduka rasva- ja kalorisisaldusega einega vähenesid eltrombopaagi plasma keskmine AUC 75% ja keskmine C 79%. Plasmakontsentratsiooni vähenemist sai piirata (0...) max manustades eltrombopaagi suukaudse suspensiooni pulbri ühekordse 25 mg annuse 2 tundi enne suure kaltsiumisisaldusega eine söömist (keskmine AUC vähenes 20% ja keskmine C 14%). Väikese kaltsiumisisaldusega (<50 mg kaltsiumit) toit, sealhulgas puuviljad, lahja sink, veiseliha ja lisanditeta (ilma kaltsiumi-, magneesiumi- või raualisandita) mahl, lisanditeta sojapiim ja lisanditeta teraviljad, ei mõjutanud oluliselt eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni, sõltumata kalori- ja rasvasisaldusest (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eltrombopaagi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on vähe. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Eltrombopaagi ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Eltrombopaagi ei soovitata rasestumisvõimelistel naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas eltrombopaag / metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et eltrombopaag eritub tõenäoliselt piima (vt lõik 5.3); seetõttu ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele. Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või jätkata / loobuda ravist eltrombopaagiga, võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus Inimestel kasutatavate annustega võrdsed annused ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust. Sellegipoolest ei saa riski inimesele välistada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eltrombopaag mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui kaalutakse patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid ja kognitiivseid oskusi, tuleb arvestada patsiendi kliinilise seisundi ja eltrombopaagi kõrvaltoimete profiiliga, sh pearinglusega ning tähelepanuvõime puudumisega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Immuuntrombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel ja lastel

Eltrombopaag ohutust hinnati täiskasvanud patsientidel (n=763) topeltpimedas, platseebokontrolliga koonduuringutes TRA100773A ja B, TRA102537 (RAISE) ja TRA113765, milles 403 patsienti said Eltrombopaagit ja 179 platseebot, lisaks andmetele, mis saadi lõpetatud avatud uuringutest (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ja TRA112940 (vt lõik 5.1). Patsiendid said uuringuravimit kuni 8 aastat (EXTEND-is). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilis/trombemboolilised juhud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid iiveldus, kõhulahtisus, alaniinaminotransferaasi suurenenud sisaldus ja seljavalu. Eltrombopaagi ohutust eelnevalt ravitud ITP-ga lastel (vanuses 1 kuni 17 aastat) esitati kahes uuringus (n=171) (vt lõik 5.1). PETIT2 (TRA115450) oli kaheosaline, topeltpime ja avatud, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring. Patsiendid jaotati 2:1 saama eltrombopaagit (n=63) või platseebot (n=29) 13 nädalat uuringu randomiseerimisaja jooksul. PETIT (TRA108062) oli kolmeosaline, astmelise kohordiga, avatud ja topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring. Patsiendid jaotati 2:1 saama eltrombopaagit (n=44) või platseebot (n=21) 7 nädalat. Kõrvaltoimete profiil oli sarnane täiskasvanute uuringuga, esinesid mõned täiendavad kõrvaltoimed, mis on allpool tabelis märgitud ♦-ga. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed ITP-ga 1-aastastel ja vanematel lastel (esines ≥ 3% ning rohkem kui platseeborühmas) olid ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, köha, püreksia, kõhuvalu, orofarüngeaalne valu, hambavalu ja rinorröa.

HCV infektsiooniga trombotsütopeenia täiskasvanud patsientidel

ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 saanud ravi eltrombopaagiga) ja ENABLE 2 (TPL108390 n=805) olid randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga, mitmekeskuselised uuringud eltrombopaagi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks HCV infektsiooniga trombotsütopeenilistel patsientidel, kes olid antiviraalse ravi alustamiseks kõlbulikud. HCV uuringutes koosnes ohutuspopulatsioon kõikidest randomiseeritud patsientidest, kes said ENABLE 1 2.osas (eltrombopaagiga ravi n=450, platseebo n=232) ja ENABLE 2 (eltrombopaagiga ravi n=506, platseebo n=252) topeltpimedalt uuringuravimit. Patsiente analüüsiti vastavalt saadud ravile (kogu ohutuse topeltpime populatsioon, eltrombopaag n=955 ja platseebo n=484). Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid hepatotoksilisus ja trombootilis/trombemboolilised juhud. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid peavalu, aneemia, söögiisu vähenemine, köha, iiveldus, kõhulahtisus, hüperbilirubineemia, alopeetsia, sügelus, müalgia, püreksia, väsimus, gripilaadne haigus, asteenia, külmavärinad ja turse. Raske aplastiline aneemia täiskasvanud patsientidel

Eltrombopaagi ohutust raske aplastilise aneemiaga patsientidel hinnati ühe uuringuharuga avatud uuringus (N=43), milles 11 patsienti (26%) said ravi >6 kuud ning 7 patsienti (16%) >1 aasta (vt lõik 5.1). Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mida koges vähemalt 10% patsientidest, olid peavalu, pearinglus, köha, orofarüngeaalne valu, ninavoolus, iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu, transaminaaside aktiivsuse tõus, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, väsimus ja püreksia.

Kõrvaltoimete loetelu

Järgnevalt on ITP-ga täiskasvanute uuringus (N=763), ITP-ga laste uuringus (N=171), HCV uuringus (N=1520) ja raske aplastilise aneemia uuringutes (N=43) ning turuletulekujärgsetes teatistes esinenud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedasemad kõrvaltoimed esimesena. Iga kõrvaltoime vastav sageduskategooria põhineb järgneval konventsioonil (CIOMS III): väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10 000 kuni <1/1000);

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

ITP uuringu populatsioon

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Väga sage Nasofarüngiit♦, ülemiste hingamisteede infektsioon♦ infestatsioonid Sage Farüngiit, gripp, suuõõne herpes, kopsupõletik, Hea-, pahaloomulised ja Aeg-ajalt Pärasoole-sigmasoole vähk täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Sage Aneemia, eosinofiilia, leukotsütoos, häired trombotsütopeenia, hemoglobiinisisalduse Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja Sage Hüpokaleemia, söögiisu langus, vere toitumishäired kusihappesisalduse tõus Psühhiaatrilised häired Sage Unehäired, depressioon Närvisüsteemi häired Sage Paresteesia, hüpesteesia, somnolentsus, migreen Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, ähmane nägemine, silmavalu, Kõrva ja labürindi Sage Kõrvavalu, vertiigo kahjustused Südame häired Aeg-ajalt Tahhükardia, äge müokardiinfarkt, kardiovaskulaarne Vaskulaarsed häired Sage Süvaveenitromboos, hematoom, kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha♦ mediastiinumi häired Sage Orofarüngeaalne valu♦, rinorröa♦ Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired Väga sage Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine† Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, alopeetsia, liighigistamine, üldine sügelus, kahjustused petehhiad Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Seljavalu kahjustused Sage Lihasvalu, lihasspasmid, lihaste ja luustiku valu, Neerude ja kuseteede Sage Proteinuuria, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, häired trombootiline mikroangiopaatia Reproduktiivse süsteemi ja Sage Menorraagia rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage Palavik*, rindkerevalu, asteenia * Väga sage ITP-ga manustamiskoha lastel reaktsioonid Aeg-ajalt Kuumatunne, verejooks veenipunktsiooni kohas, Uuringud Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Päikesepõletus protseduuri tüsistused Täiendavad kõrvaltoimed laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) uuringutest. ♦ † Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine võivad esineda üheaegselt, kuigi väiksema esinemissagedusega. ‡ Koondtermin eelisterminite äge neerupuudulikkus ja neerupuudulikkus kohta HCV uuringu populatsioon (kombineeritult antiviraalse interferooni ja ribaviriin-raviga) Organsüsteemi klass Esinemissagedu Kõrvaltoime Infektsioonid ja Sage Kuseteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infestatsioonid infektsioon, bronhiit, nasofarüngiit, gripp, suuherpes

Hea-, pahaloomulised ja Sage Pahaloomulised maksakasvajad täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage Aneemia häired Sage Lümfopeenia Ainevahetus- ja Väga sage Isu langus toitumishäired Sage Hüperglükeemia, ebatavaline kehakaalu langus Psühhiaatrilised häired Sage Depressioon, ärevus, unehäired Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Silma kahjustused Sage Kae, reetina eksudaat, kuivad silmad, silmavalgete Kõrva ja labürindi Sage Vertiigo kahjustused Südame häired Sage Palpitatsioonid Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha mediastiinumi häired Sage Düspnoe, orofarüngeaalne valu, pingutusdüspnoe, Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, diarröa Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia, naha kollasus, ravimist tingitud Naha ja nahaaluskoe Väga sage Sügelus kahjustused Sage Nahalööve, naha kuivus, ekseem, sügelev lööve, Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Müalgia kahjustused Sage Artralgia, lihasspasmid, seljavalu, jäsemete valu, Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia Üldised häired ja Väga sage Palavik, väsimus, gripilaadne haigus, jõuetus, manustamiskoha külmavärinad reaktsioonid Sage Ärrituvus, valu, üldine halb enesetunne, süstekoha

Uuringud Sage Vere bilirubiini sisalduse tõus, kehakaalu langus, † Koondtermin eelisterminite oliguuria, neerupuudulikkus ja neerukahjustuse kohta Raske aplastilise aneemia uuringu populatsioon

Organsüsteemi klass Esinemissagedu Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi Sage Neutropeenia, põrnainfarkt häired Ainevahetus- ja Sage Raua ülekoormus, söögiisu langus, hüpoglükeemia, toitumishäired söögiisu tõus Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus, depressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu, pearinglus Silma kahjustused Sage Kuivsilmsus, katarakt, silma sügelus, hägune Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Köha, suuõõne-neelu valu, rinorröa mediastiinumi häired Sage Ninaverejooks Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, igemete veritsus, kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Väga sage Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe Sage Petehhiad, lööve, sügelus, urtikaaria, kolded nahal, kahjustused makulaarne lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Liigesevalu, jäsemete valu, lihasspasmid kahjustused Sage Seljavalu, lihasvalu, luuvalu Neerude ja kuseteede häired Sage Kromatuuria Üldised häired ja Väga sage Väsimus, palavik, värinad manustamiskoha Sage Asteenia, perifeerne turse, üldine halb enesetunne reaktsioonid Uuringud Sage Kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Trombootilised/trombemboolilised tüsistused

Kolmes platseebokontrollitud ja kahes platseebokontrollita kliinilises uuringus tekkis eltrombopaagi saanud ITP-ga täiskasvanute seas (n=446) 17 patsiendil kokku 19 trombemboolilist tüsistust, milleks olid

(esinemissageduse vähenemise järjekorras) süvaveenitromboos (n=6), kopsuemboolia (n=6), äge müokardiinfarkt (n=2), ajuinfarkt (n=2), emboolia (n=1) (vt lõik 4.4).

Platseebokontrolliga uuringus (n=288, ohutuspopulatsioon) tekkis pärast 2-nädalast ravi invasiivseteks protseduurideks ettevalmistumise käigus 6-l eltrombopaagi saanud kroonilise maksahaigusega täiskasvanud patsiendil 143-st (4%) seitse portaalveeni süsteemi trombemboolset tüsistust ning platseeborühmas tekkis kahel patsiendil 145-st (1%) kolm trombemboolset tüsistust. Viiel eltrombopaagiga ravitud patsiendil kuuest tekkis trombemboolne tüsistus trombotsüütide arvu >200 000/μl juures.

Patsientidel, kellel tekkis trombemboolne tüsistus, ei tehtud kindlaks spetsiifilisi riskifaktoreid peale trombotsüütide arvu >200 000/μl (vt lõik 4.4).

Kontrolliga uuringutes trombotsütopeenilistel HCV patsientidel täheldati eltrombopaagi saanud 38 patsiendil 955-st (4%) ja platseebot saanud 6 patsiendil 484-st (1%) raviga seotud kõrvalnähte (TEE). Portaalveeni tromboos oli kõige sagedasem TEE mõlemas ravirühmas (2% eltrombopaagi saanud patsientidest versus <1% platseebot saanutest). Patsientidel, kellel oli madal albumiini tase (≤35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥10, oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nendega, kellel albumiini tase oli kõrgem; üle 60-aastastel patsientidel oli 2 korda suurem risk TEE tekkeks võrreldes nooremate patsientidega.

Maksa dekompensatsioon (interferooniga kooskasutamisel)

Tsirroosiga kroonilise HCV patsientidel võib olla risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ravi ajal alfa- interferooniga. Kahes kontrolliga kliinilises uuringus trombotsütopeeniliste HCV patsientidega teatati maksa dekompensatsioonist (astsiit, maksa entsefalopaatia, varikoosne verejooks, spontaanne bakteriaalne peritoniit) sagedamini eltrombopaagi rühmas (11%) kui platseeborühmas (6%). Patsientidel, kellel oli madal albumiini sisaldus (≤35 g/l) või MELD skoor algtasemel ≥10, oli 3 korda suurem risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja suurenenud risk letaalse kõrvalnähu tekkeks võrreldes nende patsientidega, kellel haigus ei olnud nii kaugele arenenud. Nendel patsientidel tohib eltrombopaagi manustada ainult pärast oodatava kasu ja võimalike riskide hoolikat kaalumist. Nende näitajatega patsiente tuleb hoolikalt jälgida maksa dekompensatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.4).

Hepatotoksilisus

Eltrombopaagi kontrolliga kliinilistes uuringutes ITP patsientidega täheldati alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja bilirubiinisisalduse suurenemist seerumis (vt lõik 4.4). Need leiud olid enamasti kerged (1. kuni 2. raskusaste), pöörduvad ning nendega ei kaasnenud kliiniliselt olulisi maksafunktsiooni langusele viitavaid sümptomeid. Kolmes platseebokontrolliga ITP-ga täiskasvanute uuringus tekkisid ühel patsiendil platseeborühmast ja ühel patsiendil eltrombopaagi rühmast 4. raskusastme kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides. Kahes platseebokontrolliga ITP-ga laste (vanuses 1 kuni 17 aastat) kliinilises uuringus, teatati ALAT suurenemisest  3 korda üle normi ülemise piiri (x ULN) eltrombopaagi rühmas 4,7% ja platseeborühmas 0% patsientidest.

HCV patsientide kahes kontrolliga uuringus teatati ALAT või ASAT  3 x ULN näitajast vastavalt 34% ja 38% eltrombopaagi ja platseeborühmas. Enamusel patsientidest, kes said eltrombopaagi kombinatsioonis peginterferooni/ribaviriinraviga, tekkis indirektne hüperbilirubineemia. Üldiselt teatati üldbilirubiini ≥1,5 x ULN näitajast vastavalt 76% ja 50% eltrombopaagi ja platseeborühmas.

Ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemia monoteraapia ühe uuringuharuga II faasi uuringus teatati 5%-l patsientidest korduvast ALAT või ASAT esinemisest >3 x ULN näitajast koos (kaudse) üldbilirubiiniga >1,5 x ULN. Üldbilirubiini >1,5 x ULN esines 14%-l patsientidest.

Trombotsütopeenia esinemine pärast ravi lõpetamist

Kolmes platseebokontrolliga kliinilises ITP uuringus täheldati ravi lõpetamise järgselt trombotsüütide arvu ajutist vähenemist algväärtusest madalamate tasemeteni vastavalt 8% ja 8% uuritavatest eltrombopaagi ja platseebo gruppides (vt lõik 4.4).

Suurenenud retikuliini sisaldus luuüdis

Uuringute käigus ei tekkinud ühelgi uuritaval patsiendil kliiniliselt olulisi luuüdi kõrvalekaldeid ega luuüdi düsfunktsioonile viitavaid kliinilisi leide. Mõnel ITP patsiendil lõpetati ravi eltrombopaagiga luuüdi retikuliini tõttu (vt lõik 4.4).

Tsütogeneetilised kõrvalekalded

Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel algannuses 50 mg ööpäevas (mida tõsteti järk-järgult iga 2 nädala järel maksimaalselt 150 mg-ni) (ELT112523) täheldati 17,1%-l täiskasvanud patsientidest [7/41 (4-l oli muutus 7. kromosoomis)] uue tsütogeneetilise kõrvalekalde esinemist. Uuringus oli tsütogeneetilise kõrvalekalde tekke mediaanne aeg 2,9 kuud.

Eltrombopaagi II faasi kliinilises uuringus ravile halvasti alluva raske aplastilise aneemiaga patsientidel annuses 150 mg/ööpäevas (vastavalt etnilistele või vanusega seotud kohandustele) (ELT116826), täheldati 22,6%-l täiskasvanud patsientidest [7/31 (3-l oli muutus 7. kromosoomis)] uue tsütogeneetilise kõrvalekalde esinemist. Kõigil 7-l patsiendil oli algväärtuses normaalne tsütogeneetika. Kuuel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle eltrombopaag-ravi 3. kuul ja ühel patsiendil esines tsütogeneetiline kõrvalekalle 6. kuul.

Hematoloogilised kasvajad

Raske aplastilise aneemia ühe uuringuharuga avatud uuringus diagnoositi eltrombopaagiga ravi järgselt kolmel (7%) patsiendil MDS, käimasolevates uuringutes (ELT116826 ja ELT116643) diagnoositi vastavalt MDS või ÄML 1/28 (4%) ja 1/62 (2%) patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral võib trombotsüütide arv ülemääraselt suureneda, mille tagajärjel tekivad trombootilised/trombemboolsed tüsistused. Üleannustamise korral tuleb kaaluda metallikatioone sisaldava preparaadi, nt kaltsiumi-, alumiiniumi- või magneesiumipreparaadi, suukaudset manustamist, et kelaatida eltrombopaag ja seeläbi piirata imendumist. Hoolikalt tuleb jälgida trombotsüütide arvu. Ravi eltrombopaagiga tuleb alustada uuesti vastavalt annustamis- ja manustamissoovitustele (vt lõik 4.2).

Kliinilistes uuringutes teatati ühest üleannustamise juhust patsiendil, kes võttis sisse 5000 mg eltrombopaagi. Kirjeldatud kõrvaltoimeteks olid kerge lööve, mööduv bradükardia, ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine ja väsimus. Manustamisele järgnenud 2. ja 18. päeva vahepeal täheldatud maksimaalsed muutused olid ASAT aktiivsuse 1,6-kordne tõus normivahemiku ülempiirist, ALAT aktiivsuse 3,9-kordne tõus normivahemiku ülempiirist ja üldbilirubiini 2,4-kordne tõus normivahemiku ülempiirist. Trombotsüütide arv 18. päeval pärast manustamist oli 672000/μl ja maksimaalne

trombotsüütide arv oli 929000/μl. Kõik juhud taandusid ilma järelnähtudeta.

Kuna eltrombopaag ei eritu olulisel määral neerude kaudu ja seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole hemodialüüs efektiivne meetod eltrombopaagi organismist eemaldamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, teised süsteemsed hemostaatilised ained, ATC- kood: B02BX05.

Toimemehhanism

Trombopoetiin (TPO) on põhiline tsütokiin, mis osaleb megakarüopoeesi ja trombotsüütide produktsiooni regulatsioonis, ning on trombopoetiini retseptori (TPO-R) endogeenne ligand. Eltrombopaagil on koostoime inimese TPO-R-i transmembraanse domeeniga ja see käivitab signaalide ülekande kaskaadid sarnaselt, kuid mitte identselt endogeensele trombopoetiinile, kutsudes esile proliferatsiooni ja diferentseerumise luuüdi eellasrakkudest.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Immuunse (primaarse) trombotsütopeenia (ITP) uuringud Kahes III faasi randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus RAISE (TRA102537) ja TRA100773B ning kahes avatud uuringus REPEAT (TRA108057) ja EXTEND (TRA105325) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust eelnevalt ravitud ITP-ga täiskasvanud patsientidel. Kokku manustati eltrombopaagi 277 ITP patsiendile vähemalt 6 kuu ja 202 patsiendile vähemalt ühe aasta vältel. Ühe ravirühmaga II faasi uuringus TAPER (CETB115J2411) hinnati eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust ja selle võimet tekitada püsivat ravivastust pärast ravi katkestamist 105 ITP-ga täiskasvanud patsiendil, kellel tekkis ägenemine või kes ei reageerinud ravile esimese rea kortikosteroidiga.

Platseebokontrolliga topeltpimeuuringud RAISE: 197 ITP patsienti randomiseeriti 2:1 saama eltrombopaagi (n=135) või platseebot (n=62) ning randomiseerimine stratifitseeriti splenektoomia staatuse, uuringueelse ITP ravimi kasutamise ja trombotsüütide arvu algtaseme järgi. Eltrombopaagi annust korrigeeriti 6-kuulise raviperioodi jooksul trombotsüütide arvu individuaalsete väärtuste alusel. Kõik patsiendid alustasid ravi 50 mg eltrombopaagiga. 29. päevast kuni ravi lõpuni said 15...28% eltrombopaagiga ravitud patsientidest säilitusannusena 25 mg ning 29...53% said 75 mg. Lisaks võisid patsiendid lõpetada samaaegselt kasutatud ITP ravimite võtmise ja saada päästvat ravi vastavalt kohalikule tavapraktikale. Enam kui pooled mõlema ravirühma kõikidest patsientidest said  3 eelnevat ITP ravimit ja 36%-le oli eelnevalt tehtud splenektoomia.

Uuringueelselt oli trombotsüütide arvu mediaan 16 000/μl mõlemas ravirühmas ning eltrombopaagi rühmas püsis see üle 50 000/μl kõikidel raviaegsetel visiitidel alates 15. päevast; platseeborühmas aga püsis trombotsüütide arv mediaan kogu uuringu kestel < 30 000/μl.

Trombotsüütide arvu ravivastuse vahemikus 50 000...400 000/μl päästva ravi puudumisel saavutas 6- kuulise raviperioodi jooksul oluliselt rohkem patsiente eltrombopaagi rühmas, p<0,001. Viiskümmend neli protsenti eltrombopaagiga ravitud patsientidest ja 13% platseebot saanud patsientidest saavutasid selle ravivastuse pärast 6 ravinädalat. Sarnane trombotsüütide vastus püsis kogu uuringu kestel; 6-kuulise

raviperioodi lõpus täheldati ravivastust 52% ja 16% patsientidest.

Tabel 4 Uuringu RAISE teisesed efektiivsuse tulemused

Põhilised teisesed tulemusnäitajad Nädalate arv kokku, mil trombotsüütide arv oli 11,3 (9,46) 2,4 (5,95)  50 000...400 000/µl, keskmine (SD) Patsiendid, kellel jäi ≥ 75% mõõdetud tulemustest sihtvahemiku 51 (38) 4 (7) piiridesse (50000...400 000/l), n (%) p-väärtus a Patsiendid, kellel tekkis verejooks (WHO 1. kuni 4. raskusaste) 106 (79) 56 (93) mis tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) p-väärtus a 0,012 Patsiendid, kellel tekkis verejooks (WHO 2. kuni 4. raskusaste) 44 (33) 32 (53) mis tahes ajal 6 kuu jooksul, n (%) p-väärtus a 0,002 Päästvat ravimit vajanud patsiendid, n (%) 24 (18) 25 (40) p-väärtus a 0,001 Uuringueelselt ITP ravi saanud patsiendid (n) 63 31 Patsiendid, kes püüdsid vähendada uuringueelse ravi annust või 37 (59) 10 (32) uuringueelse ravi lõpetada, n (%)b 0,016 p-väärtus a a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi b 21 eltrombopaagiga ravitud patsienti 63-st (33%), kes kasutasid uuringueelselt ITP ravimit, lõpetasid püsivalt kõikide uuringueelselt kasutatud ITP ravimite võtmise. Uuringueelselt teatas üle 70% kummagi ravirühma ITP patsientidest mis tahes raskusastme verejooksust (WHO 1. 4. raskusaste) ja üle 20% kliiniliselt olulisest verejooksust (WHO 2...4. raskusaste). Mis tahes raskusega veritsus (1. kuni 4. raskusaste) ja kliiniliselt olulise veritsusega (2. kuni 4. raskusaste) eltrombopaagiga ravitud patsientide protsent vähenes ligikaudu 50% algväärtusest 15. päevast kuni ravi lõpuni kogu 6-kuulise raviperioodi jooksul.

TRA100773B: Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravile reageerinute protsent, mida defineeriti kui ITP patsiente, kellel suurenes trombotsüütide arv 50 000/μl 43. päevaks algväärtusest <30 000/μl; ravile reageerinuteks loeti patsiendid, kes katkestasid uuringu enneaegselt trombotsüütide arvu >200 000/μl tõttu, muudel põhjustel uuringu katkestanud patsiendid loeti ravile mittereageerinuteks hoolimata trombotsüütide arvust. Kokku 114 eelnevalt ravitud ITP-ga patsienti randomiseeriti 2:1 saama eltrombopaagi (n=76) või platseebot (n=38).

Tabel 5 Efektiivsuse tulemused uuringust TRA100773B

Põhilised esmased tulemusnäitajad Efektiivsuse analüüsiks sobilikud patsiendid, n 73 37 Patsiendid trombotsüütide arvuga 50 000/l pärast kuni 42 43 (59) 6 (16) päeva kestnud ravi (võrreldes algväärtusega <30 000/l), n (%)

Põhilised teisesed tulemusnäitajad Patsiendid, kellel hinnati 43. päeval verejooksu esinemist, n 51 30 Verejooks (WHO 1. kuni 4. raskusaste) n (%) 20 (39) 18 (60)

a Logistilise regressiooni mudel, mida kohandati randomiseerimise stratifikatsioonimuutujate järgi Uuringutes RAISE ja TRA100773B oli ravivastus eltrombopaagile platseeboga võrreldes sarnane hoolimata ITP ravimite kasutamisest, splenektoomia staatusest ja trombotsüütide arvu algväärtusest (15 000/μl, >15 000/μl) randomiseerimise ajal.

Uuringutes RAISE ja TRA100773B ei saavutatud trombotsüütide arvu algväärtusega 15000/μl ITP patsientide alarühmas trombotsüütide arvu mediaani sihtväärtust (>50 000/μl), kuigi mõlemas uuringus reageeris ravile 43% eltrombopaagi saanud patsientidest pärast 6 ravinädalat. Lisaks saavutas uuringus RAISE 6-kuulise raviperioodi lõpus ravivastuse 42% eltrombopaagi saanud patsientidest, kellel oli trombotsüütide arvu algväärtus 15 000/μl. Uuringus RAISE said 42...60% eltrombopaagiga ravitud patsientidest 75 mg 29. päevast kuni ravi lõpuni.

Avatud kontrollrühmata uuringud REPEAT (TRA108057): Selles avatud korduvate annuste uuringus (3 tsüklit 6-nädalast ravi, millele järgnes 4-nädalane ravivaba periood) leiti, et ravi eltrombopaagiga korduvate kuuride episoodilisel kasutamisel ravivastus ei kadunud.

EXTEND (TRA105325): Selles avatud jätku-uuringus, kus eltrombopaagi manustati 302 ITP patsiendile, said 218 patsienti ravi 1 aasta, 180 patsienti 2 aasta, 107 patsienti 3 aasta, 75 patsienti 4 aasta, 34 patsienti 5 aasta ja 18 patsienti 6 aasta jooksul. Uuringueelne trombotsüütide arvu mediaan enne eltrombopaagi manustamist oli 19 000/μl. Mediaanne trombotsüütide arv 1, 2, 3, 4, 5, 6 ja 7 aasta möödudes oli vastavalt 85 000/l, 85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/μl, 119 000/μl ja 76 000/l.

TAPER (CETB115J2411): See oli ühe ravirühmaga II faasi uuring ITP-ga patsientidel, keda raviti eltrombopaagiga pärast seda, kui ravi esimese rea kortikosteroididega ei toiminud, sõltumata diagnoosi saamise ajast. Kokku kaasati uuringusse 105 patsienti ja neil alustati ravi 50 mg eltrombopaagiga üks kord ööpäevas (25 mg üks kord ööpäevas Ida-Aasia/Kagu-Aasia päritoluga patsientidele). Eltrombopaagi annust kohandati raviperioodi jooksul vastavalt individuaalsele trombotsüütide arvule eesmärgiga saavutada trombotsüütide arvuks ≥100 000/l.

Uuringusse kaasatud ja vähemalt ühe eltrombopaagi annuse saanud 105-st patsiendist lõpetas ravi 69 patsienti (65,7%) ning 36 patsienti (34,3%) katkestas ravi varakult. Püsiva ravivastuse analüüs Esmaseks tulemusnäitajaks oli püsiva ravivastusega patsientide hulk kuni 12. kuuni. Patsientidel, kes saavutasid trombotsüütide arvuks ≥100 000/l ja kelle trombotsüütide arv püsis ≥100 000/l kahe kuu

jooksul (mitte ühtegi väärtus alla 70 000/l), oli võimalik eltrombopaagi annust vähendada ja ravi lõpetada. Et patsienti saaks pidada püsiva ravivastuse saavutanuks, pidi patsiendi trombotsüütide arv olema jätkuvalt ≥30 000/µl, patsiendil ei tohtinud esineda veritsusjuhtumeid ega päästeravi kasutamist, seda nii ravi vähendamise perioodil kui ka pärast ravi katkestamist kuni 12. kuuni. Ravi vähendamise kestus oli individuaalne ning sõltus algannusest ja patsiendi ravivastusest. Stabiilsete trombotsüütide väärtuste korral oli soovitav annust vähendada 25 mg haaval iga kahe nädala järel. Pärast

seda, kui ööpäevane annus oli olnud kaks nädalat 25 mg, manustati 25 mg annust üle päeva täiendava kahe nädala jooksul ja seejärel ravi lõpetati. Ida-Aasia/Kagu-Aasia päritolu patsientidel toimus ravi vähendamine väiksemate sammudega, 12,5 mg võrra igal teisel nädalal. Haiguse retsidiveerumisel (määratletud kui trombotsüütide arv <30 000/µl), pakuti patsientidele uut ravikuuri eltrombopaagiga sobiva algannusega.

89 patsienti (84,8%) saavutasid täieliku ravivastuse (trombotsüütide arv ≥100 000/µl) (1.aste, tabelis 5); 65 patsienti (61,9%) säilitasid täieliku ravivastuse vähemalt 2 kuu jooksul, kusjuures trombotsüütide arv ei langenud alla 70 000/µl (2.aste, tabelis 5). Neljakümne neljal patsiendil (41,9%) suudeti eltrombopaagi annust vähendada kuni ravi lõpetamiseni, samal ajal kui trombotsüütide arv püsis ≥30 000/µl ja veritsusjuhtumeid ega päästeravi kasutamist ei esinenud (3.aste, tabelis 5).

Uuring täitis esmase eesmärgi, näidates, et eltrombopaag suutis 12. kuuks 105-st uuringusse kaasatud patsiendist 32-l (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9, 40,2) esile kutsuda püsiva ravivastuse ilma veritsusjuhtumiteta või päästeravi kasutamiseta (4.aste tabelis 5). 24. kuuks oli 105-st uuringusse kaasatud patsiendist 20-l (19,0%; 95% CI: 12,0, 27,9) püsiv ravivastus ilma veritsusjuhtumiteta või päästeravi kasutamiseta (5.aste tabelis 5).

Püsiva ravivastuse mediaankestus pärast ravi katkestamist 12. kuuni oli 33,3 nädalat (miinimum- maksimum: 4...51) ja püsiva ravivastuse mediaankestus pärast ravi katkestamist kuni 24. kuuni oli 88,6 nädalat (miinimum-maksimum: 57...107).

Pärast eltrombopaagi ravi vähendamist ja lõpetamist kadus ravivastus 12-l patsiendil, neist 8 alustas uuesti ravi eltrombopaagiga ja 7-l patsiendil paranes ravivastus.

Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul esines trombemboolilisi juhtumeid 6-l patsiendil 105-st (5,7%), nendest kolmel patsiendil (2,9%) tekkis süvaveenide tromboos, ühel patsiendil (1,0%) pindmiste veenide tromboos ja üks patsient (1,0%) koges siinustromboosi, ühel patsiendil (1,0%) esines ajuveresoonkonna sündmus ja ühel patsiendil (1,0%) kopsuemboolia. Kuuest patsiendist 4-l tekkisid 3. või kõrgema astme trombemboolilised sündmused ning 4-l patsiendil esines tõsine trombemboolia. Surmaga lõppenud juhtumitest ei teatatud.

Kahekümnel patsiendil 105-st (19,0%) esines enne ravi alustamist kerge kuni raske veritsus. Viiel patsiendil 65-st (7,7%), kes vähendasid raviannust, esines vähendamise ajal kerget kuni mõõdukat veritsust. Raviannuse vähendamise ajal ei esinenud ühtegi tõsist verejooksu. Kahel patsiendil 44-st (4,5%), kes vähendasid ja katkestasid eltrombopaagiga ravi, tekkisid pärast ravi katkestamist kuni 12 kuu jooksul kerged kuni mõõdukad verejooksud. Sel perioodil ei esinenud ühtegi tõsist verejooksu. Ükski patsient, kes katkestas eltrombopaagi kasutamise ja keda jälgiti teist aastat, ei kogenud teisel aastal veritsust. Kaheaastase jälgimisperioodi jooksul teatati kahest surmaga lõppenud intrakraniaalsest hemorraagiast. Mõlemad sündmused ilmnesid ravi ajal, aga mitte raviannuse vähendamise ajal. Sündmusi ei peetud uuringuraviga seotuks. Üldine ohutusanalüüs on kooskõlas varem avaldatud andmetega ning eltrombopaagi kasutamise riski/kasu suhte ITP patsientidel jäi muutumatuks.

Tabel 6 Uuringus TAPER 12. ja 24. kuul (täisanalüüs) püsiva ravivastusega patsientide osakaal

Aste 1: Patsiendid, kes saavutasid vähemalt ühel korral 89 (84,8) (76,4…91,0) trombotsüütide väärtuse ≥100 000/µl Aste 2: Patsiendid, kes säilitasid stabiilse 65 (61,9) (51,9…71,2) trombotsüütide väärtuse kahe kuu jooksul pärast 100 000/µl väärtuse saavutamist (<70 000/µl väärtusi analüüsides ei olnud) Aste 3: Patsiendid, kellel eltrombopaagi annuse 44 (41,9) (32,3…51,9) vähendamise ajal kuni ravi katkestamiseni püsis trombotsüütide väärtus ≥30 000/µl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud Aste 4: Patsiendid, kellel oli püsiv ravivastus kuni 12. 32 (30,5) (21,9…40,2) <0,0001* Jah kuuni ja kellel trombotsüütide väärtus püsis ≥30 000/µl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud Aste 5: Patsiendid, kellel oli püsiv ravivastus 12. kuust 20 (19,0) (12,0…27,9)

24. kuuni ja kellel trombotsüütide väärtus püsis

≥30 000/µl, veritsust ei esinenud ja päästeravi ei kasutatud N: patsientide koguarv ravirühmas. See on protsendi (%) arvutamise tehtes nimetaja. n: Patsientide arv vastavas kategoorias. Sagedusjaotuse 95% CI arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodiga. Clopperi-Pearsoni testi kasutati selleks, et kontrollida, kas ravile vastanute osakaal oli >15%. Esitatakse CI ja p-väärtused * Näitab (ühepoolset) statistilist olulisust 0,05 tasemel. Ravivastuse analüüsi tulemused aja järgi alates ITP diagnoosi saamisest N=105 patsiendil viidi läbi ad-hoc analüüs aja järgi alates ITP diagnoosi saamisest, et hinnata ravivastust eltrombopaagile nelja erineva ITP kategooria lõikes aja järgi alates diagnoosist (esmaselt diagnoositud ITP <3 kuud, püsiv ITP 3...<6 kuud, püsiv ITP 6...≤12 kuud ja krooniline ITP >12 kuud). 49% patsientidel (n=51) oli ITP diagnoos <3 kuu, 20% (n=21) oli 3...<6 kuud, 17% (n=18) 6...12 kuud ja 14% (n=15) >12 kuud. Vaheandmete kuupäevani (22. oktoober 2021) said patsiendid eltrombopaagi mediaanse ajaga (Q1- Q3) 6,2 kuud (2,3...12,0 kuud). Mediaanne (Q1-Q3) uuringueelne trombotsüütide arv oli 16 000/l (7800...28 000/l). Trombotsüütide arvu vastus, defineeritud kui trombotsüütide arv 50 000/l vähemalt ühel korral 9. nädalaks päästvat ravimit vajamata, saavutati 84% (95% CI: 71...93%) esmase diagnoosi saanud ITP patsientidel, 91% (95% CI: 70...99%) ja 94% (95% CI: 73...100%) püsiva diagnoosiga ITP patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...<6 kuud ja 6... ≤12 kuud) ja 87% (95% CI: 60...98%) kroonilise ITP patsientidel.

Täieliku ravivastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv 100 000/l vähemalt ühel korral 9. nädalaks päästvat ravimit vajamata, saavutati 75% (95% CI: 60...86%) esmase diagnoosi saanud ITP patsientidel, 76% (95% CI: 53...92%) ja 72% (95% CI: 47...90%) püsiva diagnoosiga ITP patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...<6 kuud ja 6...≤12 kuud) ja 87% (95% CI: 60...98%) kroonilise ITP patsientidel. Püsiva vastuse määr, defineeritud kui trombotsüütide arv 50 000/l vähemalt 6 järjestikusel hindamisel 8-st päästvat ravimit vajamata uuringu esimese 6 kuu jooksul, oli 71% (95% CI: 56...83%) esmase diagnoosi saanud ITP patsientidel, 81% (95% CI: 58...95%) ja 72% (95% CI: 47...90,3%) püsiva diagnoosiga ITP patsientidel (st vastavalt ITP diagnoosiga 3...<6 kuud ja 6...≤12 kuud) ja 80% (95% CI:

52...96%) kroonilise ITP patsientidel.

WHO veritsuse hindamise skaala (WHO Bleeding Scale) hinnangul ulatus esmase diagnoosi saanud ja püsiva ITP diagnoosiga patsientide proportsioon 4. nädalal alates 88% kuni 95% võrreldes 37% kuni 57% uuringueelselt. Kroonilise ITP patsientidel oli see 93% võrreldes 73% uuringueelselt.

Eltrombopaagi ohutus oli püsiv kõikide ITP kategooriate lõikes ja kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga.

Eltrombopaagi ja teisi ravivõimalusi (nt splenektoomia) võrdlevaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Enne ravi alustamist tuleb kaaluda eltrombopaagi pikaajalise ravi ohutust.

Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat) Eltrombopaagi ohutust ja efektiivsust lastel hinnati kahes kliinilises uuringus.

TRA115450 (PETIT2): Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli püsiv ravivastus, mida defineeriti kui patsientide osakaal, kellel võrdluses platseeboga tekkis ravivastus eltrombopaagile ning trombotsüütide arv oli ≥50 000/µl vähemalt 6 nädalal 8-st (päästvat ravimit vajamata), mõõdetuna topeltpimendatud randomiseerimisperioodi nädalatel 5 kuni 12. Patsiendid olid kroonilise ITP diagnoosiga ja ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal või meditsiinilistel põhjustel ei olnud võimalik jätkata teise ITP raviga ning kelle trombotsüütide arv oli <30 000/µl. Üheksakümmend kaks patsienti randomiseeriti kolme vanusekohorti (2:1) vastavalt kas eltrombopaagi (n=63) või platseeborühma (n=29). Eltrombopaagi annust kohandati vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente (40%) võrreldes platseeborühmaga (3%) (riskisuhe: 18,0 [95% CI: 2,3...140,9]; p < 0,001), see tulemus oli kõigis kolmes vanusekohordis sarnane (tabel 6).

Tabel 7 Trombotsüütide püsiva ravivastuse määr vanusekohortide järgi ITP-ga lastel

Kohort 1 (12 kuni 17 aastat) 9/23 (39%) 1/10 (10%) Kohort 2 (6 kuni 11 aastat) 11/26 (42%) 0/13 (0%) Kohort 3 (1 kuni 5 aastat) 5/14 (36%) 0/6 (0%)

Randomiseerimisperioodil vajas päästeravimit statistiliselt oluliselt vähem eltrombopaagiga ravitud patsiente võrreldes platseeboga (19% [12/63] vs 24% [7/29], p = 0,032).

Enne uuringu algust teatasid mis tahes veritsustest (WHO 1…4. raskusaste) 71% patsientidest eltrombopaagi rühmas ja 69% platseeborühmas. 12. nädalaks vähenes eltrombopaagi rühmas verejooksudest teatamine poole võrra võrreldes ravieelsega (36%). Platseeborühmas teatasid 12. nädalal verejooksudest 55% patsientidest. Ainult uuringu avatud faasis lubati patsientidel vähendada või katkestada ITP ravi, mis oli patsiendile määratud enne uuringu algust ning 53% (8/15) patsientidest said vähendada (n=1) või katkestada (n=7) varasema ITP ravi, milleks olid peamiselt glükokortikosteroidid, sealjuures vajamata päästvat ravimit.

TRA108062 (PETIT): Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid trombotsüütide arvu ≥ 50000/µl vähemalt ühel korral randomiseerimisperioodi nädalate 1 kuni 6 jooksul. Patsientidel diagnoositi ITP vähemalt 6 kuud tagasi ja nad ei reageerinud teistele ravidele või oli tekkinud ägenemine vähemalt ühe eelneva ITP ravi ajal ning nende trombotsüütide arv oli <30 000/µl (n=67). Patsiendid randomiseeriti kolme vanusekohorti (2:1) vastavalt kas eltrombopaagi (n=45) või platseeborühma (n=22). Eltrombopaagi annust kohandati vastavalt individuaalse patsiendi trombotsüütide arvule.

Kokkuvõttes saavutas esmase tulemusnäitaja oluliselt suurem osakaal eltrombopaagiga ravitud patsiente (62%) võrreldes platseeborühmaga (32%) (šansside suhe: 4,3 [95% CI: 1,4...13,3]; p = 0,011).

PETIT 2 uuringus esines 20 nädalal 24-st ja PETIT uuringus 15 nädalal 24-st püsiv ravivastus 50%-l esialgse ravivastusega patsientidest.

Kroonilise C-hepatiidiga seotud trombotsütopeenia uuringud

Eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust trombotsütopeeniaga HCV infektsiooniga patsientide ravis hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. ENABLE 1 uuringus kasutati antiviraalseks raviks alfa-2a-peginterferooni koos ribaviriiniga ja ENABLE 2 uuringus kasutati alfa-2b- peginterferooni koos ribaviriiniga. Patsiendid ei saanud otseselt toimivaid antiviraalseid aineid. Mõlemasse uuringusse kaasati patsiendid, kellel trombotsüütide arv oli <75 000/µl ning nad jaotati gruppidesse vastavalt trombotsüütide arvule (<50 000/µl ja ≥50 000/µl kuni <75 000/µl), skriinides HCV RNA (<800 000 IU/ml ja ≥800 000 IU/ml), ja HCV genotüüpe (genotüüp 2/3, ja genotüüp 1/4/6).

Haiguse näitajad algtasemel olid mõlemas uuringus sarnased ning vastasid kompenseeritud tsirroosiga HCV patsientide populatsioonile. Enamusel patsientidest oli HCV genotüüp 1 (64%) ning sidekoestunud fibroos/tsirroos. 31% patsientidest oli saanud eelneval HCV ravi, peamiselt pegüleeritud interferooni ja ribaviriiniga. Algtaseme trombotsüütide arvu mediaan oli 59 500/µl mõlemas ravirühmas: 0,8%, 28% ja 72% uuringusse kaasatud patsientidest oli trombotsüütide arv vastavalt <20 000/µl, <50 000/µl ja ≥50 000/µl.

Uuringud koosnesid kahest faasist – antiviraalse ravi eelne faas ja antiviraalse ravi faas. Antiviraalse ravi eelses faasis said patsiendid avatud disainiga eltrombopaagi, et suurendada trombotsüütide arvu kuni ≥90 000/µl ENABLE 1 uuringus ja ≥100 000/µl ENABLE 2 uuringus. Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv (≥90 000/µl ENABLE 1 uuringus või ≥ 100 000/µl ENABLE 2 uuringus) saavutati mediaanse ajaga 2 nädalat. Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks mõlemas uuringus oli püsiv viroloogiline vastus (SVR), mida defineeriti kui protsent patsientidest, kellel HCV-RNA ei olnud määratav 24ndal nädalal pärast planeeritud raviperioodi lõpetamist.

Mõlemas uuringus saavutas SVR-i märkimisväärselt suurem osa patsientidest, keda raviti eltrombopaagiga (n=201, 21%) võrreldes platseebot saanutega (n=65, 13%) (vt tabel 8). SVR-i saavutanud patsientide osa oli parem kõigis alagruppides randomiseerimise kihtides (algtaseme trombotsüütide arv (<50 000 vs >50 000), viiruse hulk (<800 000 IU/ml vs ≥800 000 IU/ml) ja genotüüp (2/3 vs 1/4/6)).

Tabel 7 HCV patsientide viroloogiline vastus ENABLE 1 ja ENABLE 2 uuringus

Patsiendid, kes saavutavad eesmärgiks seatud trombotsüütide 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) arvu ja alustavad antiviraalse raviga c

Patsientide koguarv, n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253 kes alustavad antiviraalse ravi faasi Üldine SVR d 21 13 23 14 19 13 HCV RNA genotüüp Genotüüp 2/3 35 25 35 24 34 25 Genotüüp 1/4/6e 15 8 18 10 13 7 Albumiini tasemedf ≤ 35g/l 11 8 > 35g/ 25 16 MELD skoorf > 10 18 10 ≤ 10 23 17 a Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2a-peginterferooniga (180 mikrogrammi üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüüpidele 2/3) koos ribaviriiniga (800 kuni 1200 mg ööpäevas suukaudselt, kaheks annuseks jagatuna) b Eltrombopaag kombinatsioonis alfa-2b-peginterferooniga (1,5 mikrogrammi/kg üks kord nädalas 48 nädalat genotüüpidele 1/4/6; 24 nädalat genotüübile 2/3) koos ribaviriiniga (800 kuni 1400 mg suukaudselt kaheks annuseks jagatuna) c Eesmärgiks seatud trombotsüütide arv oli ≥ 90 000/µl ENABLE 1 uuringus ja ≥ 100 000/µl ENABLE 2 uuringus. ENABLE 1 uuringus randomiseeriti 682 patsienti antiviraalse ravi faasi, kuid 2 patsienti keeldusid osalemisest enne antiviraalse ravi alustamist. d p-väärtus <0,05 eltrombopaag versus platseebo e 64% patsientidest, kes osalesid ENABLE 1 ja ENABLE 2 uuringus, oli genotüüp 1 f Post-hoc analüüs

Uuringute teised sekundaarsed tulemused sisaldasid järgmist: võrreldes platseeboga katkestas märkimisväärselt vähem eltrombopaagiga ravitud patsiente antiviraalse ravi (45% vs 60%, p = <0,0001). Võrreldes platseeboga ei vajanud suurem proportsioon eltrombopaagiga ravitud patsiente mingisugust antiviraalse ravimi annuse vähendamist (45% vs 27%). Eltrombopaag-ravi pikendas ja vähendas peginterferooni annuse vähendamisi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika Uuringutes TRA100773A ja TRA100773B osalenud 88 ITP-ga patsiendilt saadud andmeid eltrombopaagi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera kohta kombineeriti populatsiooni farmakokineetilises analüüsis

osalenud 111 tervelt täiskasvanud patsiendilt saadud andmetega. Eltrombopaagi plasma AUC ja C väärtused ITP patsientidel on toodud tabelis 8. Tabel 8 Eltrombopaagi tasakaaluseisundi farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised

(95% usaldusvahemikud) ITP-ga täiskasvanutel

Eltrombopaagi annus, N AUC a, g.h/ml C a , g/ml üks kord ööpäevas 30 mg 28 47 (39...58) 3,78 (3,18...4,49) 50 mg 34 108 (88...134) 8,01 (6,73...9,53) 75 mg 26 168 (143...198) 12,7 (11,0...14,5) a AUC ja C väärtused populatsiooni farmakokineetika post-hoc andmete põhjal. (0-) max Eltrombopaagi plasma kontsentratsiooni-aja andmed, mis koguti III faasi uuringutesse TPL103922/ENABLE 1 ja TPL108390/ENABLE 2 kaasatud 590 HCV’ga patsiendilt, kombineeriti andmetega, mis saadi HCV’ga patsientidelt II faasi uuringust TPL102357 ja tervetelt täiskasvanud isikutelt populatsiooni farmakokineetika analüüsist. Plasma eltrombopaagi C ja AUC( ) väärtused III faasi uuringutesse kaasatud HCV patsientidel on toodud iga uuritud annuse kohta tabelis 9. Tabel 10 Eltrombopaagi tasakaaluseisundi farmakokineetiliste näitajate geomeetrilised keskmised (95% usaldusvahemikud) kroonilise HCV-ga patsientidel Eltrombopaagi N AUC C (g/ml) annus (g.h/ml) (1 kord ööpäevas) 25 mg 330 118 6,40 50 mg 119 166 9,08 75 mg 45 301 16,71 100 mg 96 354 19,19 Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC (0-) ja C väärtused põhinevad populatsiooni farmakokineetika post-hoc andmetel iga patsiendi max kõrgeimal annusel. Imendumine ja biosaadavus Pärast suukaudset manustamist saabub eltrombopaagi maksimaalne plasmakontsentratsioon 2...6 tunni möödudes. Eltrombopaagi manustamisel koos antatsiidide või teiste polüvalentseid katioone sisaldavate toodetega (nagu piimatooted ja mineraalainete preparaadid) väheneb oluliselt eltrombopaagi ekspositsioon (vt lõik 4.2). Suhtelise biosaadavuse uuringus täiskasvanutel oli suukaudse suspensiooni plasma AUC 22% suurem võrreldes õhukese polümeerikattega tableti vormiga. Eltrombopaagi (0-) absoluutne suukaudne biosaadavus inimestel ei ole kindlaks tehtud. Uriiniga eritumise ja metaboliitide väljaheitega eritumise põhjal on ravimiga seotud materjali imendumine pärast eltrombopaagi lahuse ühekordse 75 mg annuse suukaudset manustamist hinnanguliselt vähemalt 52%. Jaotumine Eltrombopaag seondub suurel määral inimese plasmavalkudega (>99,9%), peamiselt albumiiniga. Eltrombopaag on BCRP substraat, kuid ei ole P-glükoproteiini või OATP1B1 substraat.

Biotransformatsioon Eltrombopaag metaboliseerub peamiselt lõhustumise, oksüdatsiooni ja konjugatsiooni teel glükuroonhappe, glutatiooni või tsüsteiiniga. Radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringus inimestel moodustas ravim ligikaudu 64% plasma radioaktiivse süsiniku AUC -st. In vitro uuringud

näitavad, et CYP1A2 ja CYP2C8 vastutavad eltrombopaagi oksüdatiivse metabolismi eest. Uridiindifosfoglükuronüültransferaas UGT1A1 ja UGT1A3 vastutavad glükuronisatsiooni eest ning seedetrakti alumise osa bakterid võivad olla vastutavad lõhustumise eest.

Eritumine Imendunud eltrombopaag metaboliseerub ulatuslikult. Eltrombopaagi peamine eritumistee on roojaga (59%) ning 31% annusest leidub uriini metaboliitidena. Muutumatul kujul eltrombopaagi uriinis ei leidu. Roojaga erituv muutumatul kujul eltrombopaag moodustab umbes 20% annusest. Eltrombopaagi plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 21...32 tundi.

Farmakokineetilised koostoimed Inimestel läbi viidud radioaktiivselt märgistatud eltrombopaagi uuringu põhjal on glükuronisatsioonil vähemtähtis roll eltrombopaagi metabolismis. Inimese maksa mikrosoomide uuringute põhjal on UGT1A1 ja UGT1A3 eltrombopaagi glükuronisatsiooni eest vastutavad ensüümid. In vitro oli eltrombopaag mitme UGT ensüümi inhibiitor. Glükuronisatsiooniga seotud kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata, sest üksikute UGT ensüümide osalus eltrombopaagi glükuronisatsioonis on piiratud.

Ligikaudu 21% eltrombopaagi annusest võib läbida oksüdatiivse metabolismi. Inimese maksa mikrosoomide uuringud tegid kindlaks CYP1A2 ja CYP2C8 eltrombopaagi oksüdatsiooni eest vastutavate ensüümidena. In vitro ja in vivo andmete põhjal ei inhibeeri ega indutseeri eltrombopaag CYP ensüüme (vt lõik 4.5).

In vitro uuringud näitavad, et eltrombopaag on OATP1B1 transportsüsteemi inhibiitor ja BCRP transportsüsteemi inhibiitor ning eltrombopaagi toimel suurenes kliinilises koostoimeuuringus OATP1B1 ja BCRP substraadi rosuvastatiini ekspositsioon (vt lõik 4.5). Eltrombopaagi kliinilistes uuringutes soovitati statiinide annuse 50% vähendamist.

Eltrombopaag kelaadib polüvalentseid katioone, nagu raud, kaltsium, magneesium, alumiinium, seleen ja tsink (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

In vitro uuringud on näidanud, et eltrombopaag ei ole orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi OATP1B1, substraat, kuid on selle transporteri inhibiitor (IC väärtus 2,7 mikroM [1,2 mikroM/ml]). In vitro uuringud on näidanud ka seda, et eltrombopaag on rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat ja inhibiitor (IC väärtus 2,7 mikroM [1,2 mikroM/ml]). Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel eltrombopaagi AUC 32...36% madalam ja raske neerukahjustusega patsientidel 60% madalam kui tervetel vabatahtlikel. Neerukahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni häirega patsiendid peavad eltrombopaagi kasutama ettevaatusega ja neid tuleb hoolikalt jälgida, näiteks mõõtes seerumi kreatiniinisisaldust ja/või tehes uriinianalüüse (vt lõik 4.2). Nii mõõduka kui raske neeru- ja maksafunktsioonihäirega patsientidel ei ole eltrombopaagi efektiivsust ja ohutust veel välja selgitatud. Maksakahjustus Eltrombopaagi farmakokineetikat on uuritud pärast ravimi manustamist maksakahjustusega täiskasvanud

patsientidele. Pärast ühekordse 50 mg annuse manustamist oli kerge maksakahjustusega patsientidel

eltrombopaagi AUC 41% kõrgem ning mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel 80...93% 0- kõrgem kui tervetel vabatahtlikel. Maksakahjustusega patsientide ja tervete vabatahtlike vahel esines ekspositsiooni oluline varieeruvus ja märkimisväärne osaline kattumine. Selle ulatuslikult valkudega seonduva ravimi puhul ei mõõdetud seondumata eltrombopaagi (aktiivset) kontsentratsiooni. Maksakahjustuse mõju hindamiseks eltrombopaagi farmakokineetikale pärast ravimi korduvat manustamist kasutati populatsioonifarmakokineetilist analüüsi 28-l tervel täiskasvanul ja 714-l maksafunktsioonihäirega patsiendil (673 HVC-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti). 714-st patsiendist oli 642 kerge maksakahjustusega, 67 mõõduka maksakahjustusega ja 2 raske maksakahjustusega. Tervete vabatahtlikega võrreldes olid kerge maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 87...110% kõrgemad ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 111% (95% CI: 45...283%) kõrgemad eltrombopaagi AUC( ) väärtused plasmas ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli ligikaudu 183% (95% CI: 90...459%) kõrgemad eltrombopaagi AUC väärtused plasmas. (0-τ) Seetõttu ei soovitata eltrombopaagi kasutada maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skoor 5) ITP patsientidel välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab portaalveeni tromboosi kindlakstehtud riski (vt lõigud 4.2 ja 4.4). HCV patsientidel tuleb eltrombopaagiga ravi alustada annusega 25 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Rass Ida-Aasia elanikkonda kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (31 Ida-Aasiast) ja 88 ITP patsiendil (18 Ida- Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-Aasia päritoluga ITP patsientidel AUC väärtused ligikaudu 49% kõrgemad kui mitte-Ida-Aasia päritoluga patsientidel, kes (0-) kuulusid peamiselt valgesse rassi (vt lõik 4.2). Ida-/Kagu-Aasia elanikkonda kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635 HCV-ga patsiendil (145 Ida-Aasiast ja 69 Kagu-Aasiast). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid Ida-Aasia/Kagu-Aasia päritoluga patsientidel eltrombopaagi AUC(0-τ) väärtused ligikaudu 55% kõrgemad kui mitte-mongoliidse rassi esindajatel, kes kuulusid peamiselt valgesse rassi (vt lõik 4.2). Sugu Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 111 tervel täiskasvanul (14 naist) ja 88 ITP patsiendil (57 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal olid naissoost ITP patsientidel AUC väärtused ligikaudu 23% kõrgemad kui meespatsientidel, ilma kehakaalu erinevuste järgi kohandamiseta. Soolise kuuluvuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilises analüüsis 635 HVC-ga patsiendil (260 naist). Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal oli naissoost HCV patsientidel AUC(0-τ) väärtused ligikaudu 41% kõrgemad kui meespatsientidel.

Vanus Vanuse mõju eltrombopaagi farmakokineetikale hinnati farmakokineetika populatsioonianalüüsi alusel - 28 tervet isikut, 673 HCV-ga patsienti ja 41 muu etioloogiaga kroonilise maksahaigusega patsienti, kes olid vanusevahemikus 19...74-aastat. Üle 75-aastaste patsientide kohta eltrombopaagi kasutamise farmakokineetilised andmed puuduvad. Eeldatavale mudelile tuginedes on eakatel (≥65-aastased) patsientidel ligikaudu 41% kõrgem eltrombopaagi kontsentratsioon plasmas AUC(0-τ) kui noorematel patsientidel (vt lõik 4.2). Lapsed (vanuses 1 kuni 17 aastat)

Eltrombopaagi farmakokineetikat hinnati 168 ITP-ga lapsel, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas kahes uuringus, TRA108062/PETIT ja TRA115450/PETIT-2. Eltrombopaagi näiv plasmakliirens suukaudsel manustamisel (CL/F) suurenes kehamassi suurenedes. Rassi ja soo mõju eltrombopaagi näivale plasmakliirensile CL/F oli lastel ja täiskasvanutel vastavuses. Ida-Aasia/Kagu-Aasia päritoluga ITP-ga lastel oli ligikaudu 43% suurem eltrombopaagi plasma AUC väärtused võrreldes mitte- mongoliidsete patsientidega. Naissoost ITP-ga lastel oli ligikaudu 25% suurem eltrombopaagi plasma AUC võrreldes meessoost patsientidega. (0-) Eltrombopaagi farmakokineetilised omadused ITP-ga lastel on tabelis 10. Tabel 10 Eltrombopaagi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetiliste omaduste geomeetrilised keskmised (95% CI) ITP-ga lastel (manustamine 50 mg üks kord ööpäevas)

Vanus C (µg/ml) AUC 12 kuni 17 aastat (n = 62) 6,80 103 6 kuni 11 aastat (n = 68) 10,3 153 1 kuni 5 aastat (n = 38) 11,6 162 Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (95% CI). AUC ja C põhinevad populatsiooni farmakokineetilisele post-hoc hinnangule

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ohutusfarmakoloogia ja korduvtoksilisus Ainulaadse spetsiifilisuse tõttu TPO retseptori suhtes ei stimuleeri eltrombopaag trombotsüütide tootmist hiirtel, rottidel või koertel. Seetõttu ei näita nendelt loomadelt saadud andmed täielikult võimalikke eltrombopaagi farmakoloogiaga seotud kõrvaltoimeid inimestel, kaasa arvatud reproduktsiooni- ja kartsinogeensuse uuringud.

Närilistel leiti raviga seotud katarakte, mis olid annusest ja ajast sõltuvad. Katarakte täheldati hiirtel pärast 6-nädalast ja rottidel pärast 28-nädalast ravi ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal täiskasvanud HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas. Kui ekspositsiooni väärtused olid hiirtel ja rottidel 4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal, ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas, täheldati katarakte vastavalt pärast 13-nädalast ja 39-nädalast ravi. Mittetalutavate annuste juures, mida manustati pesast võõrutamata noortele rottidele päevadel 4...32 (manustamisperioodi lõpul ligikaudu vastav 2-aastasele lapsele), täheldati silma hägustumist (histoloogiat ei tehtud), kui kliiniline ekspositsioon oli 9 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist manustades 75 mg/ööpäevas, AUC põhjal. Noortel rottidel ei täheldatud talutavate annuste manustamisel katarakte, kui kliiniline ekspositsioon oli 5 korda suurem ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist, AUC põhjal. Katarakte ei ole täheldatud täiskasvanud koertel pärast 52-nädalast ravi (2 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga lastel ja täiskasvanud patsientidel annusel 75 mg/päevas ja võrdselt inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas.). Neerutorukeste kahjustust täheldati kuni 14 päeva kestnud uuringutes hiirtel ja rottidel ekspositsiooni väärtuste juures, mida üldiselt seostati haigestumuse ja suremusega. Neerutorukeste kahjustust täheldati

ka 2-aastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel, kellele manustati annuseid 25, 75 ja 150 mg/kg/ööpäevas. Toime oli vähem tõsine väiksemate annuste puhul ning seda iseloomustasid erinevad regeneratiivsed muutused. Väikseima annuse manustamise järgselt oli ekspositsioon 1,2 või 0,8 korda suurem täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja 0,6 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas. Toimet neerudele ei täheldatud rottidel pärast 28 nädalat ja koertel pärast 52 nädalat ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annusel 75 mg/ööpäevas ja 2 korda suuremad ning võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas.

Hepatotsüütide degeneratsiooni ja/või nekroosi, millega sageli kaasnes maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tähelati hiirtel, rottidel ja koertel annuste kasutamisel, mida seostati haigestumuse ja suremusega või mis olid halvasti talutavad. Toimet maksale ei täheldatud ravimi pikaajalisel manustamisel rottidele (28 nädalat) või koertele (52 nädalat) ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid vastavalt kuni 4 ja 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ning 3 ja 2 korda suuremad ITP-ga lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist annusel 75 mg/ööpäevas ja 2 korda suuremad või võrdsed inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas.

Halvasti talutavate annuste kasutamisel rottidel ja koertel (>10 või 7 korra suuremad maksimaalsest ITP- ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja >4 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas) täheldati lühiajalistes uuringutes retikulotsüütide arvu vähenemist ja regeneratiivset luuüdi erütroidset hüperplaasiat (ainult rottidel). Märkimisväärseid toimeid erütrotsüütide massile või retikulotsüütide arvule ei täheldatud pärast ravimi manustamist kuni 28 nädala jooksul rottidele, 52 nädala jooksul koertele ning 2 aasta jooksul hiirtele ja rottidele maksimaalselt talutavate annuste kasutamisel, mis olid 2...4 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja ≤2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas.

Endosteaalset hüperostoosi täheldati 28-nädalases toksilisuse uuringus rottidel, kellel kasutati mittetalutavat annust 60 mg/kg/ööpäevas (6 korda või 4 korda suurem ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas). Luumuutusi ei täheldatud hiirtel ega rottidel pärast ravimi kasutamist kogu eluea (2 aasta) vältel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 4 korda või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas. Kartsinogeensus ja mutageensus

Eltrombopaag ei olnud kartsinogeenne hiirtel annustes kuni 75 mg/kg/ööpäevas ja rottidel annustes kuni 40 mg/kg/ööpäevas (ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni 4 korda või 2 korda suuremad ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas). Eltrombopaag ei olnud mutageenne ega klastogeenne bakteriaalse mutatsiooni testis ega kahes in vivo testis rottidel (mikrotuumade ja plaanivälise DNA sünteesi testid, 10 korda või 8 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja 7 korda suuremad

inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist C põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas.). In vitro hiirte lümfoomi testis oli eltrombopaag vähesel määral positiivne (mutatsioonide sageduse <3-kordne suurenemine). Need in vitro ja in vivo leiud näitavad, et eltrombopaag ei ole inimestel genotoksiline. Reproduktiivtoksilisus Eltrombopaag ei mõjutanud emasloomade fertiilsust, varajast embrüonaalset arengut ega embrüo/loote arengut rottidel annustes kuni 20 mg/kg/ööpäevas (2 korda suuremad väärtused ITP-ga täiskasvanud inimestel või noorukitel (12...17 aastat) saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja võrdselt inimestel saavutatava kliinilise ekspositsiooniga AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas). Toime embrüo/loote arengule puudus ka küülikutel annustes kuni 150 mg/kg/ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (0,3 kuni 0,5 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas). Kuid emasloomale toksilise annuse 60 mg/kg/ööpäevas (6 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas) manustamisel rottidele seostati eltrombopaag-ravi embrüo letaalsuse (suurenenud implantatsioonieelne ja -järgne kaotus), loote kehakaalu ja tiine emaka kaalu vähenemisega emasloomade viljakuse uuringus ning kaelaroiete madala esinemissageduse ja loote kehakaalu langusega embrüo/loote arengu uuringus. Eltrombopaagi tohib raseduse ajal kasutada ainult siis kui oodatav kasu emale kaalub üles potentsiaalsed kaasuvad riskid lootele (vt lõik 4.6). Eltrombopaag ei mõjutanud isasloomade viljakust rottidel annustes kuni 40 mg/kg/ööpäevas, mis oli suurim uuritud annus (3 korda suurem inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP patsientidel annusel 75 mg/ööpäevas ja 2 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas). Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei leitud soovimatuid toimeid tiinusele, poegimisele või imetamisele F emastel rottidel emasloomale mittetoksiliste annuste kasutamisel (10 ja 20 mg/kg/ööpäevas) ning toimet järglaset (F ) kasvule, arengule, neurokäitumuslikule või reproduktiivsele funktsioonile. Eltrombopaagi leiti kõikide F rotipoegade plasmas kogu 22-tunnise proovivõtmise perioodi jooksul pärast ravimpreparaadi manustamist F emasloomadele, mis näitab, et tõenäoline oli rotipoegade kokkupuude eltrombopaagiga rinnapiima kaudu. Fototoksilisus In vitro uuringud eltrombopaagiga näitavad võimalikku fototoksilisuse riski; siiski puudusid närilistel naha fototoksilisuse (10 või 7 korda suuremate väärtuste puhul ITP-ga täiskasvanud inimestel või lastel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal annusel 75 mg/ööpäevas ja 5 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas) või silmade fototoksilisuse ilmingud (4 korda suuremate väärtuste puhul inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal ITP-ga täiskasvanud patsientidel või lastel annusel 75 mg/ööpäevas ja 3 korda suuremad inimestel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist AUC põhjal HCV patsientidel annusel 100 mg/ööpäevas). Lisaks ei ilmnenud 36 osalejaga läbi viidud kliinilise farmakoloogia uuringus valgustundlikkuse suurenemist pärast 75 mg eltrombopaagi manustamist. Seda mõõdeti hilise fototoksilisuse indeksi abil. Sellele vaatamata ei saa enne spetsiifilise prekliinilise uuringu teostamist välistada võimalikku fotoallergia riski. Uuringud noorloomadel Mittetalutavates annustes enne ravist võõrutamist täheldati rottidel silma hägustumist. Talutavates annustes ei täheldatud silma hägustumist (vt eespool alalõiku „Ohutusfarmakoloogia ja korduvtoksilisus“). Kokkuvõtteks, võttes arvesse AUC-l põhinevaid ekspositsioonipiire, ei saa lastel eltrombopaagiga seotud katarrakte välistada. Ükski leid noortelt rottidelt ei viita eltrombopaagiga ravi suuremale toksilisusele, kui võrrelda ITP-ga lapsi ja täiskasvanuid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mannitool (E421) Povidoon (E1201) Mikrokristalliline tselluloos(E460(i)) Naatriumtärklisglükolaat Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate: 25 mg: Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

50 mg: Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Kollane raudoksiid (E172)

75 mg: Hüpromelloos (E464) Punane raudoksiid (E172) Makrogool (E1521) Titaandioksiid (E171) Must raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alu/PVC//Alu blistrid karbis, mis sisaldab 14 või 28 õhukese polümeerikattega tabletti, ja multipakend, mis sisaldab 84 (kolm 28 tabletiga pakendit) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

MSN Labs Europe Limited KW20A, Corradino Park Paola PLA 3000 Malta

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

25 mg: 1201325 50 mg: 1201825 75 mg: 1201925

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.05.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025