RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eladynos 80 mikrogrammi annuses süstelahus pen-süstlis.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks annus (40 mikroliitrit) sisaldab 80 mikrogrammi abaloparatiidi.

Üks pen-süstel sisaldab 3 mg abaloparatiidi 1,5 ml lahuses (vastab 2 milligrammi milliliitri kohta).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik). Värvitu selge lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi suurenenud luumurru riskiga menopausijärgses eas naistel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 80 mikrogrammi üks kord ööpäevas.

Ravi maksimaalne kogukestus abaloparatiidiga peab olema 18 kuud (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Patsiendid, kes ei tarbi toiduga piisavalt kaltsiumi ja D-vitamiini, peavad neid täiendavalt manustama.

Pärast abaloparatiidiga ravi lõpetamist võivad patsiendid jätkata teiste osteoporoosi raviviisidega, nt hakata kasutama bisfosfonaate.

Vahelejäänud annus Kui patsient unustab või ei saa oma annust tavapärasel ajal manustada, võib selle süstida 12 tunni jooksul pärast tavapärast plaanilist manustamisaega. Patsiendid võivad teha ainult ühe süsti ööpäevas ega tohi vahelejäänud annust korvata.

Patsientide erirühmad Eakad Annuse kohandamine vanuse alusel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Abaloparatiidi ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel, sealhulgas lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annusepõhine kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Neil patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuna on ebatõenäoline, et maksakahjustus mõjutab oluliselt abaloparatiidi ekspositsiooni (vt lõik 5.2).

Lapsed Alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei tohi abaloparatiidi kasutada ohutusprobleemide tõttu (vt lõik 5.3).

Manustamisviis

Ainult subkutaanseks kasutamiseks.

Patsient või hooldaja võib teha esimese(d) süste(d) vastava kvalifikatsiooniga tervishoiutöötaja juhendamisel (vt lõik 4.4). Patsiendid ja/või hooldajad peavad läbima abaloparatiidi subkutaanse manustamise alase koolituse (vt lõik 6.6). Igas pakendis on üksikasjalik kasutusjuhend patsiendile, kus on toodud juhised pen-süstli õigesti kasutamise kohta.

Abaloparatiidi süste tuleb teha kõhu alaossa. Süstekohta tuleb iga päev muuta. Süsted tuleb teha iga päev ligikaudu samal kellaajal.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
• Fertiilses eas naised (vt lõigud 4.6 ja 5.3).
• Ravieelne hüperkaltseemia.
• Raske neerukahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
• Aluselise fosfataasi aktiivsuse seletamatu suurenemine seerumis.
• Patsiendid, kellel on teadaolev risk osteosarkoomi tekkeks, näiteks isikud, kes on eelnevalt saanud luustikku hõlmavat välist kiiritusravi või ravi radioaktiivse implantaadiga (vt lõik 5.3).
• Luustiku pahaloomuliste kasvajate või luumetastaasidega patsiendid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ortostaatiline hüpotensioon ja südame suurenenud löögisagedus Abaloparatiidi kasutamisel võivad tekkida ortostaatiline hüpotensioon ja südame löögisageduse suurenemise mööduvad episoodid, mis avalduvad üldjuhul 4 tunni jooksul pärast süstimist. Sümptomid võivad olla muu hulgas pearinglus, südamepekslemine, tahhükardia või iiveldus ning need võivad taanduda patsiendi pikali heitmisel. Abaloparatiidi esimesed süsted tuleb teha vastava kvalifikatsiooniga tervishoiutöötaja juhendamisel, kes jälgib patsienti süstele järgneva esimese tunni jooksul. Abaloparatiidi tuleb alati manustada kohas, kus patsient saab vajaduse korral istuda või pikali heita.

Abaloparatiidil võib olla vasodilateeriv toime veresoonte silelihastele ja positiivne kronotroopne/inotroopne toime südamelihasele. Oluline on hinnata iga patsiendi individuaalset kasu ja riske. Enne abaloparatiidiga ravi alustamist tuleb mõõta vererõhku, hinnata südame seisundit ja teha EKG. Südamehaigusega patsiente tuleb jälgida nende haiguse süvenemise suhtes. Raske ortostaatilise hüpotensiooni või raskete kardiovaskulaarsete sümptomite ilmnemisel tuleb ravi katkestada.

Hüperkaltseemia Normokaltseemiaga patsientidel on abaloparatiidi süstimise järgselt täheldatud seerumi kaltsiumikontsentratsiooni mööduvat suurenemist. Kaltsiumikontsentratsioon seerumis saavutab maksimumi ligikaudu 4 tundi pärast süstet ja naaseb ravieelsele väärtusele 24 tunni jooksul pärast iga annuse manustamist. Seega tuleb kaltsiumisisalduse hindamiseks võetavad vereproovid koguda ligikaudu 24 tundi pärast viimast süstet. Raviaegset kaltsiumisisaldust ei ole vaja jälgida patsientidel, kellel puuduvad täiendavad hüperkaltseemia riskifaktorid.

Hüperkaltsiuuria ja urolitiaas

Abaloparatiid võib põhjustada hüperkaltsiuuriat. Ei ole teada, kas abaloparatiid võib põhjustada urolitiaasi ägenemist aktiivse urolitiaasi või selle anamneesiga patsientidel. Aktiivse urolitiaasi või olemasoleva hüperkaltsiuuria kahtluse korral tuleb kaaluda uriiniga erituva kaltsiumikoguse hindamist.

Ravi kestus

Abaloparatiidiga ravi kogukestus ei tohi ületada 18 kuud. Rottidega tehtud uuringud näitavad osteosarkoomi esinemissageduse suurenemist abaloparatiidi pikaajalisel manustamisel (vt lõik 5.3).

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Abaloparatiidiga ei ole spetsiaalseid kliinilisi koostoimeuuringuid tehtud. Abaloparatiidi koostoimepotentsiaali peetakse ravimi farmakokineetilisi omadusi arvestades nõrgaks.

Puuduvad andmed abaloparatiidi efektiivsuse kohta patsientidel, kes on saanud eelnevat või samaaegset ravi bisfosfonaatide või glükokortikoididega.

Vasoaktiivsete ravimite samaaegne kasutamine võib soodustada ortostaatilise hüpotensiooni teket, kuna abaloparatiidi vererõhku langetav toime võib tugevneda, vt lõik 4.4.

Üksikud haigusjuhtude teated on näidanud, et hüperkaltseemia võib soodustada patsientidel digitaalisemürgistuse teket. Kuna abaloparatiid suurendab kaltsiumisisaldust seerumis, tuleb digitaalist võtvatel patsientidel kasutada seda ettevaatusega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Ravim ei ole näidustatud fertiilses eas naistele. Seda ei tohi kasutada naised, kes on rasedad, võivad olla rasedad või imetavad (vt lõigud 4.1 ja 4.3).

Rasedus

Eladynos on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas abaloparatiid eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Eladynos on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Fertiilsus

Abaloparatiidi toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Abaloparatiidiga tehtud uuringud rottidel ei näita toimet isasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Abaloparatiid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast abaloparatiidi manustamist võib tekkida mööduv ortostaatiline hüpotensioon või pearinglus (vt lõik 4.8). Sel juhul peavad patsiendid hoiduma autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest kuni sümptomite taandumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Uuringus ACTIVE abaloparatiidiga ravitud patsientidel kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid hüperkaltsiuuria (15,6%), pearinglus (11,1%), seljavalu (8,6%), iiveldus (8,5%), peavalu (8,5%), artralgia ( 8,4%), hüpertensioon (6,8%), reaktsioon süstekohas (6,2%) ja südamepekslemine (5,6%).

Kõrvaltoimete tabelloend

Abaloparatiidi uuringus ACTIVE teatas 90,3% abaloparatiidirühmas ja 88,4% platseeborühmas osalenud patsientidest vähemalt ühest kõrvaltoimest.

Kõrvaltoimed, mis on seotud abaloparatiidi kasutamisega osteoporoosi ravis uuringus ACTIVE ja millest on teatatud turuletulekujärgselt, on kokku võetud allolevas tabelis. Kõrvaltoimed on määratletud MedDRA esinemissageduse konventsiooni alusel järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. – Kõrvaltoimete loend tabelina Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkus Esinemissagedus teadmata: anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperkaltseemia, hüperurikeemia Psühhiaatrilised häired Sage: unetus

Närvisüsteemi häired Väga sage: pearinglus Sage: peavalu Südame häired Sage: südamepekslemine, tahhükardia Vaskulaarsed häired Sage: hüpertensioon Aeg-ajalt: ortostaatiline hüpotensioon Seedetrakti häired Sage: iiveldus, kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine Aeg-ajalt: kõhupuhitus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: sügelus, lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: seljavalu, artralgia, valu jäsemetes, lihasspasmid (seljas ja jalgades), luuvalu Neerude ja kuseteede häired Väga sage: hüperkaltsiuuria Sage: nefrolitiaas Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: reaktsioon süstekohas, väsimus, asteenia, halb enesetunne Aeg-ajalt: valu

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Südame suurenenud löögisagedus QT-uuringus suurenes platseebo järgi kohandatud südame löögisagedus 15 minutit pärast ravimi manustamist keskmiselt 14,5 löögi võrra minutis. See südame löögisageduse suurenemine oli kõige märgatavam esimese tunni jooksul pärast manustamist, kuid mõnel uuritaval kestis see kuni 6 tundi.

Uuringus ACTIVE mõõdeti südame löögisagedust igal uuringuvisiidil üks tund pärast ravimi manustamist, kusjuures abaloparatiidiga ravitud patsientidel suurenes südame keskmine löögisagedus 14 löögi võrra minutis, platseebo rühmas osalejatel aga 7 löögi võrra minutis. Patsiendid, kelle südame löögisagedus suurenes 1 tund pärast esimest annust > 20 lööki minutis, kogesid järgneva ravi ajal suurema tõenäosusega südamepekslemist ja/või südame löögisageduse suurenemist > 20 lööki minutis. Tahhükardiast ja siinustahhükardiast teatati 1,6% abaloparatiidi saanud patsientidest ja 0,4% platseeborühma patsientidest.

Ortostaatiline hüpotensioon Menopausijärgse osteoporoosiga naistel teatati ortostaatilisest hüpotensioonist 1% abaloparatiidi saanud patsientidest ja 0,6% platseeborühma patsientidest.

Reaktsioonid süstekohas Abaloparatiid võib põhjustada reaktsioone süstekohas, sealhulgas süstekoha verevalumeid, erüteemi, hemorraagiat, ülitundlikkust, valu, löövet ja turseid. Üldine esinemissagedus abaloparatiidi rühmas oli 5,3% ja platseeborühmas 4,0%. Laboratoorsed leiud Kaltsiumisisaldus seerumis Nelja tunni jooksul pärast manustamist võib abaloparatiid põhjustada seerumi kaltsiumisisalduse

mööduvat suurenemist. Hüperkaltseemia üldine esinemissagedus, määratletud kui albumiini järgi kohandatud kaltsiumisisaldus seerumis ≥ 2,67 mmol/l (ehk ≥ 10,7 mg/dl), oli abaloparatiidi rühmas suurem kui platseebo rühmas (vastavalt 3,3% vs. 0,4%).

Kusihape seerumis Abaloparatiid suurendas kusihappe kontsentratsiooni seerumis. Uuringus ACTIVE osalenud ravieelselt normaalse kusihappe kontsentratsiooniga patsientidel suurenes see pärast ravi alustamist üle normipiiri 25% patsientidest, samas kui platseebo rühmas suurenes see 5% patsientidest.

Hüperkaltsiuuria ja urolitiaas Menopausijärgse osteoporoosiga naiste kliinilises uuringus esines uriini kaltsiumi/kreatiniini suhet > 0,00113 mmol/µmol (ehk > 400 mg/g) abaloparatiidi rühmas sagedamini kui platseebo rühmas (vastavalt 20% vs. 15%). Urolitiaasi esines 1,4% abaloparatiidiga ravitud patsientidest ja 1,2% platseebot saanud patsientidest.

Immunogeensus Abaloparatiidiga 18 kuud ravi saanud patsientidest 42,9% tekkisid abaloparatiidivastased antikehad ja 28,5% in vitro neutraliseerivad antikehad. Abaloparatiidivastaste antikehade moodustumist seostatakse abaloparatiidi kliirensi kiirenemisega. Kliirensi muutused võivad olla seotud sellega, et abaloparatiidivastased antikehad häirivad abaloparatiidi plasmakontsentratsiooni mõõtmistäpsust. Võrreldes antikehade suhtes negatiivsete patsientidega ei täheldatud antikehade või in vitro neutraliseerivate antikehade suhtes positiivsetel patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi ravimi ohutuse ega efektiivsuse osas. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Kliinilistes uuringutes on abaloparatiidi manustatud subkutaanselt kuni 320 mikrogrammistes üksikannustes ja korduvannustes kuni 120 mikrogrammi ööpäevas 7 päeva jooksul. Peamine annust piirav kõrvaltoime oli asendist sõltuv pearinglus.

Üleannustamise eeldatavate tagajärgede hulka kuuluvad mööduv hüperkaltsiuuria, hüperkaltseemia, iiveldus, oksendamine, pearinglus, südamepekslemine, ortostaatiline hüpotensioon ja peavalu.

Varasema disainilahendusega pen-süstliga tehtud kliinilises programmis teatati juhuslikust üleannustamisest patsiendil, kellele manustati ühe ööpäeva jooksul 400 mikrogrammi ravimit (5 korda suurem kui soovitatav kliiniline annus). Patsiendil tekkis asteenia, peavalu, iiveldus ja vertiigo. Üleannustamise päeval kaltsiumisisaldust seerumis ei hinnatud, kuid järgmisel päeval oli patsiendi seerumi kaltsiumisisaldus normi piires.

Üleannustamise ravi

Abaloparatiidile spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise kahtluse korral võib ravi hõlmata abaloparatiidiga ravi ajutist katkestamist, seerumi kaltsiumisisalduse jälgimist ja sobivate toetavate meetmete võtmist (nt vedelike manustamine).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kaltsiumi homöostaas, kõrvalkilpnäärme hormoonid ja nende analoogid, ATC-kood: H05AA04

Toimemehhanism Abaloparatiid on 34 aminohappest koosnev peptiid, mis on 41% ulatuses homoloogne kõrvalkilpnäärmehormooniga [PTH(1-34)] ja 76% ulatuses homoloogne kõrvalkilpnäärmehormooniga seotud peptiidiga [PTHrP(1-34)] ning PTH1 retseptori signaaliülekanderaja aktivaator. Abaloparatiid stimuleerib uue luukoe moodustumist trabekulaarse ja kortikaalse luu pinnal, stimuleerides osteoblastide aktiivsust.

Abaloparatiid põhjustab luu resorptsiooni mööduvat ja piiratud suurenemist ning suurendab luutihedust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Üks kord ööpäevas manustatava abaloparatiidi efektiivsust ja ohutust hinnati randomeeritud mitmekeskuselises topeltpimedas, platseebo ja avatud aktiivse võrdlusravimiga (teriparatiid) kontrollitud kliinilises uuringus (uuring ACTIVE); ravi kestis 18 kuud ning järelkontroll 1 kuu. Uuringusse kaasati 2070 menopausijärgses eas naist vanuses 50...86 aastat (keskmine vanus 69 aastat; 15% olid < 65-aastased, 65% olid 65...< 75-aastased ja 20% olid ≥ 75-aastased), kes randomeeriti saama 80 mikrogrammi abaloparatiidi (N = 696), platseebot (N = 688) või 20 mikrogrammi teriparatiidi (N = 686). Ligikaudu 76% patsientidest olid valgenahalised, 19% aasialased ja 4% mustanahalised. Hispaanlased moodustasid 28% kogu uuringupopulatsioonist. Naised võtsid iga päev täiendavalt kaltsiumi (500...1000 mg) ja D-vitamiini (400...800 RÜ). Uuringu ACTIVE esmane tulemusnäitaja oli uute lülisambamurdude esinemissagedus abaloparatiidiga ravitud patsientidel võrreldes platseeborühmas osalejatega.

Enne ravi algust olid keskmised T-skoorid järgmised: lülisamba nimmepiirkonnas –2,9, reieluukaelas – 2,2 ja kogu puusas –1,9. Enne ravi algust ei olnud 42% patsientidest varem luumurde esinenud, 23% patsientidest oli olnud vähemalt üks osteoporoosist tingitud lülisambamurd ja 43% patsientidest oli olnud vähemalt üks mittelülisambamurd.

Toime uutele lülisambamurdudele Uuringu ACTIVE 18. kuul oli näha, et abaloparatiid ja teriparatiid vähendasid osteoporoosiga menopausijärgses eas patsientidel märkimisväärselt uute lülisambamurdude absoluutset tekkeriski võrreldes platseeboga (p < 0,0001; vt tabel 2).

Tabel 2. – Uuring ACTIVE: abaloparatiidi toime* uute lülisambamurdude tekkeriskile

18. ravikuul

Parameeter PBO ABL TER Lülisambamurruga naiste arv, n (%) 25 (4,2) 3 (0,5) 4 (0,7) Absoluutse riski erinevus võrreldes platseeboga† n/a 3,7 (2,0; 5,6) 3,5 (1,8; 5,5) (%) (95% CI) *Põhineb modifitseeritud ravikavatsuslikul populatsioonil (patsiendid, kellel on röntgeniülesvõtted lülisambast enne ja pärast ravi algust).

†Absoluutse riski erinevus arvutati valemiga (PBO – ABL) ja (PBO – TER). PBO = platseebo, ABL = abaloparatiid, TER = teriparatiid, CI = usaldusvahemik (confidence interval) Toime mittelülisambamurdudele Uuringu ACTIVE 19. kuul oli mittelülisambamurdude esinemissagedus abaloparatiidi (2,7%) ja teriparatiidi (2,0%) rühmas sarnane ega erinenud statistiliselt platseeboga võrreldes (3,6%) (vt tabel 3).

Tabel 3. – Uuring ACTIVE: aeg mittelülisambamurru tekkeni 19. ravikuul Parameeter PBO ABL TER Murdude hinnanguline esinemissagedus K-M-i 3,6 2,7 2,0 järgi (%) (2,3; 5,4) (1,6; 4,4) (1,1; 3,4) (95% CI) Murruga patsientide arv 21 (3,1) 15 (2,2) 12 (1,7) n (%) Absoluutse riski erinevus võrreldes platseeboga* n/a 0,9 1,6 (%) (–1,1; 2,9) (–0,3; 3,5) (95% CI) †Absoluutse riski erinevus arvutati valemiga (PBO – ABL) ja (PBO – TER). PBO = platseebo, ABL = abaloparatiid, TER = teriparatiid, K-M = Kaplani-Meieri (hinnang); CI = usaldusvahemik

Toime luukoe mineraalsele tihedusele (LMT) Uuringus ACTIVE suurendas abaloparatiid 6., 12. ja 18. kuul platseeboga võrreldes LMT-d oluliselt kõigis hinnatud anatoomilistes piirkondades. Kaheksateistkümnendal kuul oli LMT keskmine muutus abaloparatiidi- ja platseeborühmas lülisamba nimmepiirkonnas vastavalt 9,1% vs. 0,5%, kogu puusas 3,3% vs. 0% ja reieluukaelas 2,7% vs. –0,4% (kõigil p < 0,0001). Ultradistaalse raadiuse ulatuses oli LMT keskmine protsentuaalne muutus 18. kuul abaloparatiidi- ja platseeborühmas vastavalt 1,2% vs. –1,0%. Abaloparatiidi puhul suurenesid LMT näitajad järjekindlat olenemata vanusest, menopausi algusest möödunud aastate arvust, rassist, geograafilisest piirkonnast, eelnevate (lülisamba, mittelülisamba) luumurdude olemasolust või puudumisest, haiguse raskusest ja ravieelsest LMT-st.

Luuainevahetuse markerid Osteoporoosiga menopausijärgses eas naistel suurenes luumoodustumise markerite (s-PINP) arv 1 kuu pärast ravi algust 90% ja see toime püsis kogu abaloparatiidiga ravi vältel. Luuresorptsiooni markerite (s-CTX) arv 1 kuu jooksul ei suurenenud; 3 kuud pärast ravi algus suurenes markerite arv ajutiselt 22% üle ravieelsete näitajate, kuid see taandus ravi lõpus.

Ravijärgne režiim

Jätku-uuring Pärast uuringus ACTIVE osalemise lõpetamist jätkasid 963 patsienti osalemist avatud jätku-uuringus ACTIVExtend, kus kõik patsiendid said kuni 24 kuud ravi alendronaadiga (ALN) annuses 70 mg üks kord nädalas ning manustasid täiendavalt kaltsiumi ja D-vitamiini. See hõlmas 494 patsienti, kes olid eelnevalt saanud platseebot, ja 469 patsienti, kes olid eelnevalt saanud abaloparatiidi. Uuringus ACTIVE teriparatiidi saanud patsiendid ei vastanud uuringus ACTIVExtend osalemise tingimustele. Lülisambamurdude tekkeriski vähenemise näitajad 43 kuud pärast randomeerimist on esitatud tabelis 4.

Toime uutele lülisambamurdudele – jätku-uuring Uuringu ACTIVExtend 43. kuul oli näha, et abaloparatiid/ALN vähendas märkimisväärselt uute lülisambamurdude absoluutset tekkeriski võrreldes platseebo/ALN-iga (p < 0,0001; vt tabel 4). Alendronaadi kasutamist pärast ravi teriparatiidiga ei ole uuritud.

Tabel 4. – Uuring ACTIVExtend: abaloparatiidi/ALN-i toime* uute lülisambamurdude tekkeriskile 43. ravikuul† Parameeter PBO/ALN ABL/ALN Lülisambamurruga naiste arv, n (%) 26 (5,3) 4 (0,9) Absoluutse riski erinevus võrreldes platseebo/ALN-iga† n/a 4,4 (%) (2,3; 6,9) (95% CI) *Põhineb modifitseeritud ravikavatsuslikul populatsioonil (patsiendid, kellel on röntgeniülesvõtted lülisambast enne ja pärast ravi algust). †Ravi alendronaadiga algas 19. kuul ‡Absoluutse riski erinevus arvutati valemiga (PBO/ALN – ABL/ALN). PBO = platseebo, ABL = abaloparatiid, ALN = alendronaat, CI = usaldusvahemik Toime mittelülisambamurdudele – jätku-uuring Uuringu ACTIVExtend 43. kuul oli näha, et abaloparatiid/ALN vähendas arvuliselt mittelülisambamurdude tekkeriski võrreldes platseebo/ALN-iga. Mittelülisambamurdude esinemissagedus abaloparatiid/ALN-i rühmas (4,2%) ei olnud platseeborühmaga (6,7%) võrreldes statistiliselt erinev (vt tabel 5). Tabel 5. – Uuring ACTIVExtend: aeg mittelülisambamurru tekkeni 43. ravikuul* Parameeter PBO/ALN ABL/ALN Murdude hinnanguline esinemissagedus K-M-i järgi (%) 6,7 4,2 (95% CI) (4,8; 9,3) (2,7; 6,4) Murruga patsientide arv 32 (6,5) 19 (4,1) n (%) Absoluutse riski erinevus võrreldes platseebo/ALN-iga† n/a 2,5 (%) (–0,4; 5,4) (95% CI) *Ravi alendronaadiga algas 19. kuul †Absoluutse riski erinevus arvutati valemiga (PBO/ALN – ABL/ALN). PBO = platseebo, ABL = abaloparatiid, ALN = alendronaat, K-M = Kaplani-Meieri (hinnang); CI = usaldusvahemik

Toime luukoe mineraalsele tihedusele (LMT) – jätku-uuring Neljakümne kolmandal kuul oli LMT keskmine protsentuaalne muutus abaloparatiidi-/ALN-irühmas ja platseebo-/ALN-irühmas lülisamba nimmepiirkonnas vastavalt 14,7% vs. 6,8%, kogu puusas 6,3% vs. 2,9% ja reieluukaelas 5,0% vs. 1,6% ja ultradistaalses raadiuses 1,1% vs. 1,1%. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama abaloparatiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta osteoporoosi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast 80 mikrogrammi abaloparatiidi subkutaanset manustamist oli maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aja mediaan 0,5 tundi (vahemikus 0,25...0,52 tundi). Abaloparatiidi absoluutne biosaadavus tervetel isikutel pärast 80 mikrogrammise annuse subkutaanset manustamist oli ligikaudu 39%.

Jaotumine In vitro seondus abaloparatiid plasmavalkudega ligikaudu 70% ulatuses. Jaotusruumala oli ligikaudu 45 l.

Biotransformatsioon

Abaloparatiidiga ei ole spetsiaalseid metabolismi ega eritumise uuringuid tehtud. Abaloparatiidi metabolism on kooskõlas peptiidide mittespetsiifilise proteolüütilise lagunemisega väiksemateks fragmentideks, millele järgneb eritumine neerude kaudu. In vitro uuringud näitasid, et abaloparatiid ei inhibeeri ega indutseeri kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides tsütokroom P450 ensüüme.

Eritumine

Subkutaanselt manustatud annuse keskmine näiv kogukliirens plasmast on tervetel isikutel 168 l/h ja abaloparatiidi keskmine poolväärtusaeg on umbes 1 tund. Peptiidifragmendid erituvad peamiselt neerude kaudu. Abaloparatiidi aktiivset sekretsiooni neerudes ei saa välistada.

Abaloparatiid ei ole renaalsete transporterite P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ega MATE2K substraat. Lisaks sellele ei inhibeeri abaloparatiid in vitro kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ega OATP1B3 transportereid.

Lineaarsus

Subkutaansete annuste suurendamisel 5 mikrogrammilt 240 mikrogrammini suurenes üldjuhul abaloparatiidi süsteemne ekspositsioon. Kui annuseid suurendati 280 ja 320 mikrogrammini, kaldus ekspositsioon suurenema vähem kui annusega proportsionaalselt ja abaloparatiidi süsteemse ekspositsiooni edasist suurenemist ei täheldatud.

Neerukahjustus

Mida väiksem oli CrCl, seda suurem oli abaloparatiidi ekspositsioon. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel suurenes C vastavalt 3%, 28% ja 44% ning AUC suurenes vastavalt 17%, 68% ja 113% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Kroonilise neerupuudulikkuse tõttu dialüüsi saavate patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid tehtud. Abaloparatiid on peptiid, mis ei inhibeeri ega indutseeri maksaravimeid metaboliseerivaid ensüüme. Eritumine toimub proteolüütilise lagunemise ja neerude kaudu eritumise teel ning ei ole tõenäoline, et maksakahjustus oluliselt abaloparatiidi ekspositsiooni mõjutab. Neil patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.2).

Eakad

Kliinilistes uuringutes, sealhulgas menopausijärgses eas naistel vanuses 49...86 aastat, vanusega seotud erinevusi abaloparatiidi farmakokineetikas ei tuvastatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kaheaastases rottide kartsinogeensusuuringus suurendas abaloparatiid osteosarkoomide üldist esinemissagedust annustes, mis olid 4 korda suuremad kui inimestel täheldatud süsteemne ekspositsioon pärast 80-mikrogrammise subkutaanse annuse manustamist (AUC võrdluse põhjal). Abaloparatiidi kasutamisega seotud neoplastilised muutused hõlmasid annusest sõltuvat osteosarkoomide ja osteoblastoomide esinemissageduse suurenemist. Kasvajate esinemissagedus ja varaseim esinemine olid nii isastel kui ka emastel rottidel sarnased. Rottidel tuvastatud leidude tähtsus inimestel ei ole teada, seetõttu tuleb patsientidel, kellel on suurenenud risk osteosarkoomi tekkeks, abaloparatiidi kasutamist vältida. Rottidel ja ahvidel tehtud toksikoloogia uuringutes täheldati pehmete kudede mineraliseerumist annustega, mis olid vastavalt ligikaudu 2 ja 3 korda suuremad kui inimestel täheldatud ekspositsioon üks kord ööpäevas subkutaanselt manustatud 80-mikrogrammiste annuste puhul.

Abaloparatiidi subkutaanne manustamine teadvusel olevale koerale annustes, mis olid ligikaudu 0,3; 2,4 ja 3,8 korda suuremad kui inimesele manustatav ööpäevane subkutaanne 80-mikrogrammine annus, põhjustas annusest sõltuvat mööduvat südame löögisageduse suurenemist, mis kestis ligikaudu 3 tundi ja avaldas marginaalset toimet keskmisele arteriaalsele vererõhule. Lisaks avaldas abaloparatiid marginaalset toimet QTc-intervallile, kusjuures annuse suurendamisel avaldus ebaoluline tendents QTc vähenemisele, mis on kooskõlas selle minimaalse toimega hERG-ga seotud kaaliumivooludele ja Purkinje kiududele kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide kasutamisel.

Standardsete analüüside seeria näitas, et abaloparatiid ei ole genotoksiline ega mutageenne.

Emasloomadega ei ole embrüo/loote arengu ega pre-/postnataalse arengu uuringuid tehtud, kuna abaloparatiidi kavandatud populatsioon on menopausijärgses eas naised. Rottidel hinnati ravimi toimet isasloomade fertiilsusele. Annustes, mis olid 27 korda suuremad kui inimestel täheldatud ekspositsioon üks kord ööpäevas subkutaanselt manustatud 80-mikrogrammiste annuste puhul, toimeid isasloomade fertiilsusele ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Fenool Süstevesi Naatriumatsetaattrihüdraat (pH kohandamiseks) Äädikhape (pH kohandamiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Esmasel kasutamisel või pärast külmkapist väljavõtmist tuleb pen-süstlit hoida temperatuuril kuni 25 °C. Pen-süstlit tuleb kasutada 30 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi külmkapist väljavõtmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kolbampull (silikoonitud I tüüpi klaasist) koos kolvi (klorobutüülkummist) ja alumiiniumist presskorgiga (bromobutüülkummist tihendiga), mis on komplekteeritud ühekordselt kasutatavaks pen-süstliks.

Eladynos on müügil 1 või 3 pen-süstliga pakendis.

Üks pen-süstel sisaldab 1,5 ml lahust (30 annust).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühte pen-süstlit võib kasutada ainult ühel patsiendil. Iga süste jaoks tuleb kasutada uut steriilset süstenõela. Pen-süstlit võib kasutada ainult 8 mm/31G süstenõeltega. Ravimiga süstenõelu kaasa ei panda. Ärge hoidke pen-süstlit koos selle külge kinnitatud süstenõelaga.

Eladynost ei tohi kasutada, kui lahus on hägune, värvi muutnud või sisaldab tahkeid osakesi.

Enne pen-süstli esmakordset kasutamist peab patsient pen-süstli kasutusjuhendi läbi lugema ja sellest aru saama. Pen-süstli karpi on kaasa pandud üksikasjalik kasutusjuhend.

Eladynose süstimine

1. etapp Eladynose pen-süstli kontrollimine

• Enne pen-süstli kasutamist kontrollige alati silti veendumaks, et tegu on õige pen-süstliga.
• Kontrollige karbil vastavasse kohta märgitud 1. päeva kuupäeva. Ärge kasutage pen-süstlit kauem kui 30 päeva. Pärast 30 päeva möödumist esimesest kasutuskorrast tuleb pen-süstel hävitada.
• Eemaldage pen-süstlilt kork.
• Eladynose kolbampulli kontrollimine. Vedelik peab olema selge, värvitu ja ilma tahkete osakesteta. Vastasel juhul ei tohi seda kasutada. Vedelikus võib olla väikeseid õhumulle, see on normaalne.

2. etapp Süstenõela kinnitamine Eladynose pen-süstlile

• Eemaldage uuelt süstenõelalt kaitsepaber.
• Suruge korgiga kaetud süstenõel otse pen-süstlile ja keerake, kuni see on kindlalt kinnitatud. Veenduge, et süstenõel oleks otseasendis ega painduks nahka sisestamisel. Kui süstenõel ei ole korralikult kinnitatud, ei saa pen-süstlit kasutada. Ärge kinnitage süstenõela liiga tugevalt, kuna nii võite raskendada selle eemaldamist.
• Eemaldage süstenõela väliskork ja hoidke see pärast süstimist uuesti kasutamiseks alles.
• Eemaldage ettevaatlikult süstenõela sisekork ja hävitage see.

3. etapp Ainult 1. päeval – Eladynose pen-süstli testimine enne esimest süstet

• Pen-süstlis on piisavalt ravimit 30 päevaks ja väike lisakogus, millega saab pen-süstlit üks kord testida kinnitamaks, et see töötab korralikult.
• Tähelepanu! Kui patsient testib pen-süstlit enne iga süstet, saab ravim enneaegselt otsa. Seetõttu tuleb 3. etapp läbida iga pen-süstliga ainult üks kord ja ainult 1. päeval enne esimest süstet.
• Alates 2. päevast kuni 30. päevani ärge pen-süstlit uuesti testige, vaid jätkake otse 4. etapiga ja määrake süsteannus.
• Pöörake pen-süstlil olevat annusenuppu endast eemale (päripäeva), kuni see peatub. Annuse näidiku aknas ilmub nähtavale „•80”.
• Hoidke pen-süstlit süstenõelaga ülespoole.
• Vajutage rohelist süstenuppu nii kaugele kui võimalik. Süstenõela otsast väljub vedelikutilk või -juga. Kui vedelikku ei välju, vt pakendi infolehe lõpus oleva kasutusjuhendi jaotist „Tõrkeotsing“.
• Annuse näidiku aknas ilmub nähtavale „•0”.

4. etapp Annuse määramine Eladynose pen-süstlil

• Pöörake pen-süstlil olevat valget nuppu endast eemale (päripäeva), kuni see peatub ja

näidiku aknas ilmub nähtavale „•80”. Pen-süstel on nüüd süstimiseks valmis.

5. etapp Süstekoha valik ja puhastamine

• Süsted tuleb teha alakõhu piirkonda. Naba ümbrust ala (5 cm) tuleb vältida.
• Iga süste jaoks tuleb iga päev valida kõhupiirkonnas erinev süstekoht. Süstida võib ainult

puhtasse nahka. Valulikku, verevalumitega, punetavasse, ketendavasse või kõvastunud nahka ei tohi süstida. Armide ja venitusarmide piirkondi tuleb samuti vältida.

• Pühkige süstekohta alkoholiga niisutatud vatitupsuga ja laske sel kuivada.
• Ärge puudutage, lehvitage ega puhuge vastu süstekohta pärast selle puhastamist.
• Märkus: Soovitatav võib olla süstekohas olevat nahka sõrmede vahel kokku pigistada. Pärast süstenõela nahka sisenemist võib naha vabastada.

6. etapp Eladynose pen-süstliga süstimine

• Sisestage süstenõel otse nahka.
• Vajutage rohelist nuppu ja HOIDKE seda all, kuni KÕIK allpool loetletu on tehtud ja näidiku aknas ilmub nähtavale „●0”.
• Täisannuse manustamiseks hoidke all 10 sekundit, tõmmake süstenõel nahast ja alles SIIS vabastage nupp.

7. etapp Pen-süstli süstenõela eemaldamine

• Pange süstenõela väliskork ettevaatlikult süstenõelale tagasi. Seejärel vajutage ettevaatlikult süstenõela väliskorgile, kuni see klõpsatab kindlalt oma kohale.
• Keerake korgiga kaetud süstenõel pen-süstlilt lahti (nagu pudelilt korki keerates). Korgiga kaetud süstenõela lahtikeeramiseks pigistage korgi alaosa vastu süstenõela ja keerake seda 8 korda või rohkem ning seejärel tõmmake õrnalt, kuni see eemaldub.
• Märkus: Süstenõela lahti keerates ei tohi süstenõela väliskorki alla suruda.
• Märkus: Süstenõela lahti keerates peaksite nägema, kuidas süstenõela väliskorgi ja pen-süstli vaheline tühimik suureneb.

8. etapp Pärast süstimist

• Pange pen-süstli kork uuesti kindlalt pen-süstlile tagasi.
• Süstete vahel hoidke Eladynose pen-süstlil kork peal.
• Süstekohas võib tekkida kerge verejooks, see on normaalne. Ärge hõõruge süstekohta. Kerge verejooksu korral vajutage verejooksu peatamiseks vatitupsu või marlilapiga süstekohale. Soovi korral võib patsient katta süstekoha väikese plaastriga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1706/001 EU/1/22/1706/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12 Detsembril 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Theramex Poland Sp. z o. o. Amsterdam Building, ul. Poleczki 35, 02-822 Warszawa Poola

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eladynos 80 mikrogrammi annuses süstelahus pen-süstlis abaloparatiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 40-mikroliitrine annus sisaldab 80 mikrogrammi abaloparatiidi.

3. ABIAINED

Abiained: fenool, süstevesi, naatriumatsetaattrihüdraat (pH kohandamiseks), äädikhape (pH kohandamiseks). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus Üks pen-süstel sisaldab 1,5 ml lahust Kolm pen-süstlit 1,5 ml lahusega

Üks pen-süstel sisaldab 30 annust.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Pärast esmast kasutamist hoida temperatuuril kuni 25 °C ja hävitada 30 päeva möödumisel. Avamispäev (1. päev):

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1706/001 EU/1/22/1706/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Eladynos

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PEN-SÜSTLI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Eladynos 80 μg annuses süstevedelik abaloparatiid s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

Subkutaanne

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,5 ml 30 annust

6. MUU