RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eduelym 0,1 mg/1 mg/g silmageel üheannuselises konteineris

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gramm silmageeli sisaldab 0,1 mg bimatoprosti ja 1,37 mg timoloolmaleaati, mis vastab 1 mg timoloolile. INN. Bimatoprostum, timololum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmageel. Värvitu opalestseeruv geel. pH: 6,9…7,5. Osmolaalsus: 270…330 mosmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Silmasisese rõhu alandamine avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga täiskasvanutel, kui haigus ei allu ravile lokaalsete beetablokaatorite või prostaglandiini analoogidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks tilk haig(et)esse silma(desse) üks kord ööpäevas, manustatuna kas hommikul või õhtul. Ravimit tuleb manustada iga päev samal ajal. Kuigi seda ravimit võib sõltuvalt patsiendi eelistusest manustada kas hommikul või õhtul, on õhtune annustamine silma siserõhu alandamisel hommikusest manustamisest pisut efektiivsem.

Kui üks Eduelym’i annus jääb vahele, ei tohi manustada vahelejäänud annust, vaid tuleb ravi jätkata järgmise plaanipärase annusega. Annus ei tohi ületada ühte tilka ööpäevas haig(et)esse silma(desse).

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid Eduelym’i ei ole uuritud mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel ja seetõttu tuleb ravimit nendel patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Neerukahjustusega patsiendid Eduelym’i ei ole neerukahjustusega patsientidel uuritud ja seetõttu tuleb ravimit nendel patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Lapsed

Eduelym’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Okulaarne.

Eduelym’i kasutamist kontaktläätsede kandjatel ei ole uuritud. Seetõttu tuleb kontaktläätsed enne silmageeli silma tilgutamist eemaldada, need võib tagasi panna 15 minuti pärast.

Rohkem kui ühe lokaalse toimega silmaravimi kasutamisel peab teisi ravimeid manustama vähemalt 15 minutit enne Eduelym’i. Soovitatav on Eduelym’i manustada viimasena.

Üheannuseline konteiner sisaldab piisavalt silmageeli mõlema silma raviks.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Ravim on steriilne silmageel, mis ei sisalda säilitusainet. Ühes üheannuselises konteineris olevat silmageeli peab kasutama kohe pärast avamist haigestunud silma(desse) manustamiseks. Kuna pärast üheannuselise konteineri avamist ei saa steriilsust säilitada, tuleb allesjäänud sisu kohe pärast manustamist ära visata.

Nasolakrimaalne surve või silmade sulgemine 2 minuti jooksul vähendab süsteemset imendumist. Selle tulemusena võivad väheneda süsteemsed kõrvaltoimed ja suureneda lokaalne toime.

Patsientidele tuleb anda juhised:

• vältida tilguti otsa kokkupuudet silma või silmalaugudega;
• kasutada silmageeli kohe pärast üheannuselise konteineri esmast avamist ja üheannuseline konteiner pärast kasutamist ära visata;
• hoida avamata üheannuselisi konteinereid kotikeses.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Reaktiivne hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või varem põetud bronhiaalastma, või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.
• Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse (sick sinus) sündroom, sinuatriaalne blokaad, südamestimulaatoriga mittekontrollitud teise või kolmanda astme AV-blokaad. Väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nagu teised lokaalselt manustatavad silmaravimid, imendub Eduelym süsteemsesse vereringesse. Beetablokaatori (timolool) sisalduse tõttu võivad tekkida sama tüüpi kardiovaskulaarsed, kopsudega seotud ja muud kõrvaltoimed, mida teatakse süsteemselt kasutatavate beetablokaatorite puhul. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus pärast lokaalset oftalmilist manustamist on väiksem kui süsteemsel manustamisel. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Südame häired Patsiente, kellel esinevad kardiovaskulaarsed haigused (nt südamepärgarteritõbi, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja kes saavad hüpotensiivset ravi beetablokaatoritega, tuleb kriitiliselt hinnata ning kaaluda ravi teiste toimeainetega. Patsiente, kellel esineb kardiovaskulaarseid haigusi, tuleb jälgida nende haiguste nähtude süvenemise ja kõrvaltoimete tekkimise suhtes. Negatiivse toime tõttu ülejuhteajale tuleb beetablokaatoreid esimese astme südameblokaadiga patsientidel kasutada ettevaatusega.

Vaskulaarsed häired

Raskete perifeersete vereringehäirete/-haigustega (nt Raynaud’ haiguse raske vorm või Raynaud’ sündroom) patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Respiratoorsed häired Teatud oftalmiliste beetablokaatorite manustamise järel on teatatud hingamisega seotud reaktsioonidest, sh surm bronhospasmi tõttu astmahaigetel. Eduelym’i tuleb kasutada ettevaatusega kerge/mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel, ja ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid.

Endokriinsüsteemi häired Hüpoglükeemia/diabeet: beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on risk spontaanse hüpoglükeemia tekkeks või labiilse diabeediga patsientidele, sest beetablokaatorid võivad maskeerida ägeda hüpoglükeemia sümptomeid. Hüpertüreoidism: beetablokaatorid võivad maskeerida ka hüpertüreoidismi sümptomeid.

Teised beetablokaatorid Toime silmasisesele rõhule või süsteemse beetablokaadi teadaolevad toimed võivad tugevneda, kui timolooli manustatakse patsientidele, kes kasutavad suukaudselt beetablokaatorit. Nende patsientide reaktsioone tuleb täpselt jälgida. Kahe lokaalse beetablokaatori samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Anafülaktilised reaktsioonid Beetablokaatorite manustamisel võivad patsiendid, kelle anamneesis on atoopia või raske anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, reageerida korduval kokkupuutel selliste allergeenidega tugevamini ja mitte reageerida anafülaksia puhul kasutatavale adrenaliini tavapärasele annusele.

Kirurgiline anesteesia Beetablokeeriva toimega silmaravimid võivad blokeerida süsteemse beeta-agonistliku toime, nt adrenaliini puhul. Kui patsient manustab timolooli, tuleb sellest anestesioloogi teavitada.

Okulaarsed kahjustused

Silma sarvkesta haigused Oftalmoloogilised beetablokaatorid võivad esile kutsuda kuivsilmsust. Silma sarvkesta haigustega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Prostaglandiini analoogide põhjustatud periorbitopaatia (PAP) ja vikerkesta pigmentatsiooni muutus Kuna bimatoprosti kasutamise ajal on kirjeldatud prostaglandiini analoogide põhjustatud periorbitopaatiat (prostaglandin analogue periorbitopathy, PAP) ja vikerkesta suurenenud pigmentatsiooni, tuleb patsienti nendest võimalikest kõrvaltoimetest informeerida enne ravi alustamist. Mõned nendest muutustest võivad olla püsivad ning põhjustada nägemisvälja ahenemist ja ainult ühe silma ravimisel põhjustada silmade erinevat väljanägemist (vt lõik 4.8).

Soonkesta irdumine Soonkesta irdumisest on teatatud pärast filtratsiooni protseduuri vesivedeliku produktsiooni vähendava ravi korral (nt timolool, atsetasolamiid).

Maakula ödeem Prostaglandiini analoogide puhul on esinenud maakula ödeemi, sealhulgas tsüstoidset maakula ödeemi. Seetõttu tuleb Eduelym’i kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on afaakia, pseudoafaakia koos rebenenud tagumise läätsekapsliga või teadaolev maakula ödeemi risk (nt silmasisene kirurgia, reetina veeniummistused, põletikuline silmahaigus ja diabeetiline retinopaatia).

Muud seisundid Eduelym’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on äge silmasisene põletik (nt uveiit), sest prostaglandiini analoogid võivad põletikku süvendada.

Bimatoprosti okulaarsel kasutamisel on harva esitatud spontaanseid teateid varasemate sarvkesta infiltreerumiste või silma infektsioonide taastekke kohta. Eduelym’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on varem esinenud olulisi silma viirusnakkusi (nt herpes simplex) või uveiiti/vikerkestapõletikku. Bimatoprosti/timolooli fikseeritud kombinatsiooni ei ole uuritud patsientidel, kellel on põletikulised silmahaigused, neovaskulaarne, põletikuline, kinnisenurga glaukoom, kaasasündinud glaukoom või kitsanurga glaukoom.

Glaukoomi või silma hüpertensiooniga patsientidel bimatoprosti kasutamise uuringud on näidanud, et silma sagedasem kokkupuude enam kui ühe bimatoprosti ööpäevase annusega võib vähendada silmasisest rõhku langetavat toimet. Patsiente, kes kasutavad Eduelym’i koos teiste prostaglandiini analoogidega, tuleb jälgida silmasisese rõhu muutuste suhtes.

Naha kahjustused Piirkondades, kus bimatoprost puutub korduvalt kokku nahapinnaga, võib suureneda karvakasv. Seetõttu on oluline Eduelym’i kasutada vastavalt juhistele ning vältida selle sattumist põsele või teistele nahapiirkondadele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi ravimite koostoimeuuringuid ei ole Eduelym’iga läbi viidud. Kuna Eduelym sisaldab bimatoprosti ja timolooli, võivad seetõttu nende toimeainete puhul kõik eraldi tuvastatud koostoimed tekkida ka Eduelym’i kasutamisel.

Bimatoprost

Inimestel ei ole koostoimeid teiste ravimitega oodata, sest bimatoprosti 0,1 mg/g annuse süsteemne kontsentratsioon pärast okulaarset manustamist on äärmiselt madal (alla 0,1 ng/ml).

Bimatoprost biotransformeeritakse mitmete ensüümide ja radade kaudu (vt lõik 5.2) ning prekliinilistes uuringutes ei ole kirjeldatud, et bimatoprost omab toimet ravimeid metaboliseerivatele ensüümidele maksas.

Samaaegset bimatoprosti ja teiste glaukoomivastaste ravimite, välja arvatud lokaalsed beetablokaatorid, kasutamist glaukoomiravis ei ole hinnatud. Prostaglandiini analoogide (nt bimatoprost) silmasisest rõhku langetav toime võib glaukoomi või silma hüpertensiooniga patsientidel väheneda, kui ravimeid kasutatakse koos teiste prostaglandiini analoogidega (vt lõik 4.4).

Timolool

Kui oftalmoloogilisi beetablokaatoreid manustada samal ajal suukaudsete kaltsiumikanalite blokaatoritega, beetablokaatoritega, antiarütmikumidega (sh amiodaroon), südame glükosiidide, parasümpatomimeetikumide või guanetidiiniga, on võimalik, et need ravimid potentseerivad üksteist ning põhjustavad hüpotensiooni ja/või väljendunud bradükardiat.

CYP2D6 inhibiitorite (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) ja timolooli kooskasutamise ajal on teatatud potentseeritud süsteemse beetablokaadi tekkest (südame löögisageduse vähenemine, depressioon).

Oftalmoloogiliste beetablokaatorite ja adrenaliini (epinefriin) samaaegse kasutamise ajal on aeg-ajalt teatatud müdriaasist.

Beetablokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ainete hüpoglükeemilist toimet. Beetablokaatorid võivad varjata hüpoglükeemia tunnuseid ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ei ole piisavalt andmeid bimatoprosti/timolooli fikseeritud kombinatsiooni kasutamise kohta rasedatel. Eduelym’i ei tohi kasutada raseduse ajal ilma selge vajaduseta. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Bimatoprost Bimatoprosti kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Emasloomale toksiliste annuste kasutamisel on loomkatsed näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Timolool Epidemioloogilistes uuringutes beetablokaatorite suukaudsel kasutamisel ei tuvastatud väärarenguid, kuid lootel ilmnes risk emakasiseseks kasvupeetuseks. Lisaks täheldati vastsündinutel beetablokaadi nähte ja sümptomeid (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia) kui beetablokaatoreid manustati kuni sünnituseni. Kui Eduelym’i manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust annuste juures, mis on kliiniliselt kasutatavatest oluliselt suuremad (vt lõik 5.3).

Imetamine Eduelym’i ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Bimatoprost Ei ole teada, kas bimatoprost/metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et bimatoprost eritub rinnapiima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Timolool Beetablokaatorid erituvad rinnapiima. Siiski ei ole tõenäoline, et silmatilkades sisalduva timolooli terapeutilised annused oleksid piisavad, et rinnapiima sattununa põhjustaks need imikul beeta-blokaadi kliinilisi sümptomeid. Süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõik 4.2.

Fertiilsus Andmed bimatoprosti ja timolooli toime kohta inimeste fertiilsusele puuduvad. Bimatoprost ega timolool ei mõjutanud loomkatsetes rottide fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eduelym mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitlemise võimet. Nagu kõikide lokaalselt kasutatavate silmaravimite puhul, tuleb ravimi silma tilgutamisest põhjustatud hägusa nägemise puhul enne masinate juhtimist või käsitsemist oodata nägemise selginemist.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

II ja III faasi kliinilistes uuringutes said kokku 307 patsienti Eduelym’i ravi kestusega 3 kuud. Kliinilistes uuringutes teatatud Eduelym’i kõrvaltoimetest oli enamik seotud silmadega ja need olid kerged kuni mõõdukad (vt lõik 5.1). Ükski neist ei olnud raske. Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks silma hüpereemia (12,7%), kuivsilmsus (5,2%), silmade ärritus (4,2%), võõrkeha tunne silmas (2,3%) ja silma sügelus (1,6%).

b. Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina

Kõrvaltoimed on esitatud igas esinemissageduse rühmas organsüsteemi klasside järgi raskuse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ilmnenud Eduelym’iga seotud kõrvaltoimed on toodud tabelis 1.

Tabel 1 Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Silma kahjustused Väga sage Silma hüpereemia

Üldised häired ja Aeg-ajalt Näovalu manustamiskoha reaktsioonid Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Pearinglus, peavalu, paresteesia

Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Kihelus kahjustused Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Kuumahood, külmad labakäed ja -jalad

Eduelym’i kasutamisel võivad tekkida ka kõrvaltoimed, mida on täheldatud kummagi toimeaine (bimatoprost või timolool) puhul eraldi. Lisakõrvaltoimed, millest on teatatud bimatoprosti või timolooli kasutamisel kliinilistes uuringutes, turustamisjärgses järelevalves või kirjanduses, on loetletud allpool tabelites 2 ja 3.

Bimatoprost

Tabel 2 Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Silma kahjustused Prostaglandiini analoogide põhjustatud *vt ka c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Timolool

Nagu teised lokaalselt manustatavad oftalmoloogilised ravimid, imendub timolool süsteemsesse vereringesse. Võivad ilmneda sarnased kõrvaltoimed kui süsteemsete beetablokaatorite kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus lokaalsel silma manustamisel on väiksem kui süsteemse manustamise korral. Loetletud kõrvaltoimed hõlmavad reaktsioone, mida on täheldatud oftalmiliste beetablokaatorite puhul, Süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõik 4.2.

Tabel 3

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired Süsteemsed allergilised reaktsioonid, sh Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia Psühhiaatrilised häired Unetus, depressioon, hirmuunenäod, mälukaotus, Närvisüsteemi häired Minestamine, tserebrovaskulaarne atakk, Silma kahjustused Keratiit, hägune nägemine ja soonkesta irdumine Südame häired Bradükardia, valu rinnus, südamepekslemine, turse, Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, Raynaud’ fenomen Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi Bronhospasm (peamiselt olemasoleva häired bronhospastilise haigusega patsientidel), düspnoe, Seedetrakti häired Düsgeusia, iiveldus, düspepsia, diarröa, suukuivus, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Alopeetsia, psoriasiformne lööve või psoriaasi Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Müalgia

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme Seksuaalfunktsiooni häire, libiido langus häired Üldised häired ja manustamiskoha Jõuetus/väsimus reaktsioonid

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Prostaglandiini analoogide põhjustatud periorbitopaatia (prostaglandin analogue periorbitopathy, PAP) Prostaglandiini analoogid, sealhulgas bimatoprost, võivad esile kutsuda periorbitaalseid lipodüstroofilisi muutuseid, mis võivad viia silmalau vao süvenemise, ptoosi, enoftalmi, silmalau retraktsiooni, dermatokalaasi vähenemise ja skleera alumise osa liigse paljastumiseni. Muutused on enamasti kerged, võivad tekkida juba üks kuu pärast ravi alustamist Eduelym’iga ning võivad põhjustada nägemisvälja ahenemist isegi juhul, kui patsient ise seda ei märka. PAP-i seostatakse ka periokulaarse naha hüperpigmentatsiooni või pigmentatsiooni muutuste ning hüpertrihhoosiga. Ravi lõpetamisel või üleminekul muule ravile on täheldatud kõigi muutuste osalist või täielikku taandumist. Vikerkesta hüperpigmentatsioon Vikerkesta suurenenud pigmentatsioon on tõenäoliselt püsiv. Pigmentatsiooni muutust põhjustab pigem suurenenud melaniinisisaldus melanotsüütides kui melanotsüütide arvu suurenemine. Vikerkesta suurenenud pigmentatsiooni pikaajalised tagajärjed ei ole teada. Bimatoprosti silma manustamisega kaasnevad vikerkesta värvimuutused ei pruugi olla märgatavad mitu kuud kuni aastat. Tavaliselt laieneb pupilli ümbritsev pruun pigmentatsioon kontsentriliselt vikerkesta välisserva suunas ja kogu vikerkest või selle osad muutuvad pruunikamaks. Teadaolevalt ei mõjuta ravi vikerkesta pigmendilaike ega tähne. Vikerkesta hüperpigmentatsiooni esinemissagedus oli bimatoprosti 0,1 mg/ml sisaldusega silmatilkade lahuse 12. kasutuskuul 0,5%. Bimatoprosti 0,3 mg/ml sisaldusega

silmatilkade lahuse korral oli esinemissagedus 12. kasutuskuul 1,5% ning see ei suurenenud kolmeaastase ravi järel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Lokaalsel manustamisel ei ole Eduelym’i üleannustamine ega toksilisus tõenäoline.

Bimatoprost Üleannustamise sümptomite ilmnemisel tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Eduelym’i kogemata allaneelamise korral võib järgnev informatsioon olla kasulik: 2-nädalastes uuringutes, kus manustati hiirtele ja rottidele bimatoprosti suu kaudu kuni 100 mg/kg päevas, ei leitud toksilist toimet. 100 mg/kg annus hiirtel ja rottidel vastab inimeste annustele 8,1 mg/kg ja 16,2 mg/kg. Need annused on vähemalt 30 korda suuremad kui bimatoprosti kogus, mis satub inimese organismi terve karbi Eduelym’i juhuslikul manustamisel (90 × 0,3 g üheannuselist pakendit; 27 g) 10 kg kehakaaluga lapsele.

Timolool Timolooli üleannustamise kõige sagedasemad süsteemsed sümptomid on bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja äge kardiovaskulaarne puudulikkus. Üleannustamise sümptomite ilmnemisel tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, beetablokaatorid, ATC-kood: S01ED51.

Toimemehhanism Eduelym on kahe glaukoomivastase toimeaine – bimatoprosti ja timolooli – fikseeritud kombinatsioon. Need kaks toimeainet langetavad silma tõusnud siserõhku teineteist täiendavate toimemehhanismide kaudu. On näidatud, et bimatoprosti ja timolooli kombineeritud toime fikseeritud kombinatsioonis toob kaasa silmasise rõhu suurema languse kui kumbki koostisosa üksinda. Bimatoprost on tõhus silma siserõhku langetav toimeaine. See on sünteetiline prostamiid, mis ei toimi ühegi teadaoleva prostaglandiini retseptori kaudu ja on struktuurilt lähedane prostaglandiin F -le (PGF ). Bimatoprost imiteerib selektiivselt biosünteesitud prostamiidi nimelise aine toimeid. 2α Prostamiidiretseptori struktuur ei ole aga veel tuvastatud. Toimemehhanism, mille kaudu bimatoprost vähendab inimesel silmasisest rõhku, seisneb silmavedeliku väljavoolu suurendamises läbi trabekulaarse võrgu ja uveoskleraalse väljavoolu. Timolool on mitteselektiivne beeta-1 ja beeta-2–adrenoretseptori blokaator, millel ei ole olulist sümpatomimeetilist, otseselt müokardi pärssivat ega lokaalanesteetilist (membraane stabiliseerivat) toimet. Timolool langetab silmasisest rõhku vesivedeliku tekke vähendamise teel tsiliaarses epiteelis. Timolooli täpset toimemehhanismi ei ole kindlaks tehtud, tõenäoline on endogeense beetaadrenergilise stimulatsiooni tõttu suurenenud tsüklilise AMP sünteesi inhibeerimine. Farmakodünaamilised toimed Bimatoprosti põhjustatud silmasisese rõhu langus algab ligikaudu 4 tundi pärast esmast manustamist ja maksimaalne toime saabub ligikaudu 8…12 tunni jooksul. Toime kestab vähemalt 24 tundi.

Timolooli põhjustatud silmasisese rõhu langus algab ligikaudu 20 minutit pärast esmast manustamist ja maksimaalne toime saabub ligikaudu 1…2 tunni jooksul. Toime kestab vähemalt 24 tundi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Rahvusvahelises mitmekeskuselises juhuslikustatud uurija-pimendatud 3-kuulises III faasi kliinilises uuringus võrreldi 554-l glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga patsiendil Eduelym’i 0,1 mg/g + 1 mg/g silmageeli tõhusust ja ohutust silmasisese rõhu langetamisel võrreldes võrdlusravimiga – üheannuselises konteineris oleva bimatoprosti/timolooli 0,3 mg/ml + 5 mg/ml silmatilkade lahusega. 12. nädalal kell 08.00 oli uuringus silma (määratletud kui silm, millel oli algtasemel kell 08.00 kõrgeim silmasisene rõhk) silmasisese rõhu algtasemest kohandatud keskmise ± standardviga (SE) vähenemine Eduelym’i puhul –11,01 ±0,17 mmHg ja võrdlusravimi puhul –10,97 ±0,17 mmHg (esmane analüüs). Kohandatud keskmise ± SE erinevus (Eduelym miinus võrdlusseade) oli –0,04 ±0,24 mmHg [95% CI: –0,51; 0,43], mis näitas, et Eduelym ei olnud võrdlusravimist halvem (95% CI ülempiir oli eelnevalt määratletud 1,5 mmHg). Uuritava silma keskmise ööpäevase silmasisese rõhu muutus algtasemest 12. nädalani oli Eduelym’i rühmas (–10,52 ±3,27 mmHg) ja võrdlusravimi rühmas (–10,70 ±3,29 mmHg) sarnane.

Eduelym’i üldine ohutusprofiil oli sarnane võrdlusravimi omaga, kuigi seda seostati vähemate patsientidega, kes katkestasid uuringu ravimi kõrvaltoime tõttu võrreldes võrdlusravimiga (0 [0,0%] patsienti versus 8 [2,9%] patsienti).

Tuginedes bimatoprosti/timolooli 0,3 mg/ml + 5 mg/ml silmatilkade lahuse uuringutele on bimatoprosti/timolooli 0,3 mg/ml + 5 mg/ml silmatilkade lahuse silmasisest rõhku langetav toime samaväärne sellega, mis saavutatakse lisaks bimatoprostiga (üks kord ööpäevas) ja timolooliga (kaks korda ööpäevas) ravimisel.

Lapsed Eduelym’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole veel tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Eduelym Rahvusvahelises mitmekeskuselises juhuslikustatud uurija-pimendatud 3-kuulises II faasi kliinilises uuringus okulaarse hüpertensiooni või glaukoomiga patsientidel määrati bimatoprosti ja timolooli plasmakontsentratsioon pärast ravi Eduelym’i või bimatoprosti/timolooli 0,3 mg/ml + 5 mg/ml silmatilkade lahusega. Bimatoprosti süsteemset imendumist peeti tühiseks, sest plasmakontsentratsioon oli mõlemas rühmas alla hinnatava läve 0,100 ng/ml. Eduelym’i kasutamisel täheldati timolooli märkimisväärselt väiksemat plasmakontsentratsiooni võrreldes bimatoprosti/timolooli 0,3 mg/ml + 5 mg/ml silmatilkade lahusega (tabel 4). Tabel 4. Timolooli plasmakontsentratsioon

Eduelym Bimatoprost/timolool Eduelym Bimatoprost/timolool 0,1 mg/1 mg/g 0,3 mg/ml + 5 mg/ml 0,1 mg/1 mg/g 0,3 mg/ml + 5 mg/ml silmageel silmatilkade lahus silmageel silmatilkade lahus Algtase (1. päev) Viimane visiit (12. nädal) Patsientide arv 7 5 7 5 AUC 0–12 h (ng*min/ml) Keskmine ±SD 25,5 ±24,3 378,0 ±253,0 85,5 ±45,9 369,2 ±149,3 [95% CI] [3,0; 47,9] [63,8; 692,2] [43,0; 127,9] [183,8; 554,5] Mediaan 20,0 271,6 95,2 335,3 C (ng/ml) max Keskmine ±SD 0,266 ±0,192 1,370 ±0,709 0,289 ±0,127 1,172 ±0,293

[95% CI] [0,09; 0,44] [0,49; 2,25] [0,17; 0,41] [0,81; 1,53] Mediaan 0,210 1,240 0,258 1,240 AUC = kõvera alune pindala; CI = usaldusvahemik; SD = standardhälve Bimatoprost In vitro läbib bimatoprost inimese sarvkesta ja skleerat hästi. Pärast okulaarset manustamist täiskasvanutele on bimatoprosti süsteemne sisaldus väga madal ja akumulatsiooni aja möödudes ei toimu. Üks kord päevas ühe tilga 0,3 mg/ml bimatoprosti manustamise järgselt mõlemasse silma kahe nädala vältel ilmnes maksimaalne kontsentratsioon veres 10 minuti jooksul pärast manustamist. See langes madalaima võimaliku kindlaksmääratava tasemeni (0,025 ng/ml) 1,5 tunni jooksul pärast annustamist. Keskmised C -i ja AUC väärtused olid 7. ja 14. päeval sarnased, vastavalt ligikaudu 0,08 ng/ml ja 0,09 ng*h/ml, mis näitab, et bimatroposti tasakaalukontsentratsioon saavutati esimese nädala jooksul pärast silma manustamist. Timolool Timolooli maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus saabub ligikaudu 1 tund pärast silmatilkade paikset manustamist. Osa manustatud annusest imendub süsteemsesse vereringesse. Ühe tilga 5 mg/ml timolooli lokaalsel manustamisel kumbagi silma üks kord ööpäevas (300 mikrogrammi ööpäevas) saabub vereseerumi maksimaalne kontsentratsioon (1 nanogramm/ml) 10...20 minuti jooksul.

Jaotumine

Bimatoprost Bimatoprost jaotub mõõdukalt kudedes ja süsteemne jaotusmaht inimesel tasakaalukontsentratsioonil oli 0,67 l/kg. Inimese veres leidub bimatoprosti peamiselt plasmas. Bimatoprost seondub ligikaudu 88% plasmavalkudega.

Timolool Timolool ei seondu plasmaga suures ulatuses.

Biotransformatsioon

Bimatoprost Peale okulaarset manustamist süsteemsesse tsirkulatsiooni jõudes on bimatoprost põhiline tsirkuleeriv aine veres. Seejärel bimatoprost oksüdeeritakse, N-deetüleeritakse ja glükuroniseeritakse ning moodustuvad erinevad metaboliidid.

Timolool Timolool metaboliseeritakse ulatuslikult maksas. Timolooli metabolismi vahendab peamiselt CYP2D6. Eritumine

Bimatoprost Bimatoprost eritub esmajoones neerude kaudu – kuni 67% tervetele vabatahtlikele intravenoosselt manustatud annusest eritus uriiniga, 25% annusest eritus roojaga. Pärast intravenoosset manustamist määratud poolväärtusaeg on ligikaudu 45 minutit, totaalne vere kliirens on 1,5 l/h/kg.

Timolool Timolooli poolväärtusaeg vereseerumis on ligikaudu 4…6 tundi. Timolool ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu.

Eakad

Bimatoprost Pärast 0,3 mg/ml bimatoprosti manustamist kaks korda päevas oli bimatoprosti keskmine AUC väärtus eakatel (65-aastased ja vanemad) 0,0634 ng*h/ml märkimisväärselt kõrgem kui noortel

tervetel täiskasvanutel 0,0218 ng*h/ml. Kuna ravimi süsteemne sisaldus pärast silma manustamist jäi nii eakatel kui ka noortel uuritavatel väga väikeseks, ei ole see leid kliiniliselt oluline. Aja jooksul ei akumuleerunud bimatoprost veres ning ohutusprofiil oli eakatel ja noortel patsientidel sarnane.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Okulaarsed korduvtoksilisuse uuringud bimatoprosti ja timolooli fikseeritud kombineeritud preparaadiga, mille toimeainete kontsentratsioon oli suurem kui Eduelym’is, ei näidanud kahjulikku toimet inimesele. Üksikute koostisosade okulaarne ja süsteemne ohutusprofiil on hästi teada.

Bimatoprost Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringutes närilistel näidati liigispetsiifilist aborti ja toksilisust emasloomale (tiinusaja lühenemine, loote surm ja poegade kehakaalu vähenemine) süsteemse ekspositsiooni korral, mis oli vastavalt vähemalt 33- ja 41-kordne kui inimestel pärast silma manustamist. 103-kordse inimese süsteemse ekspositsiooni korral pärast silma manustamist ei täheldatud rottidel fertiilsuse vähenemist. Pärast suukaudset ravi bimatoprostiga 7. tiinuspäevast kuni 20. laktatsioonipäevani täheldati poegade suremuse suurenemist ja poegade kasvupeetust süsteemse ekspositsiooni korral, mis oli 41 korda suurem kui inimestel pärast silma manustamist. Bimatoprost eritus pärast suukaudset manustamist rottide piima.

Okulaarse toksilisuse uuringutes ahvidel, kellele manustati bimatoprosti okulaarselt kontsentratsioonides ≥ 0,3 mg/ml ööpäevas ühe aasta vältel, tekkisid vikerkesta suurenenud pigmentatsioon ja annusest sõltuvad pöörduvad periokulaarsed toimed, mida iseloomustas väljaulatuv ülemine ja/või alumine sulcus lacrimalis ja palpebraalse fissuuri laienemine. Vikerkesta suurenenud pigmentatsioon näib olevat põhjustatud melanotsüütide suurenenud melaniini produktsiooni stimulatsioonist, mitte melanotsüütide arvu suurenemisest. Periokulaarsete toimetega seoses ei ole leitud funktsionaalseid ega mikroskoopilisi muutusi ja periokulaarsete muutuste tekkemehhanism ei ole teada.

Timolool Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kantserogeensus-, reproduktiiv- ja arengutoksilisuse uuringutes täheldati kõrvaltoimeid (sh loote hilinenud luustumine, loote suurenenud resorptsioon) vaid soovitatavatest kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel. Rottidel ei täheldatud fertiilsuse vähenemist ekspositsiooni puhul, mis oli silma manustamise järel tunduvalt suurem kui inimestel. Okulaarne tolerantsus Eduelym’i okulaarsel manustamisel loomadele üks kord ööpäevas 28 päeva jooksul ei täheldatud lokaalset ega süsteemset toksilist toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sorbitool Karbomeer Lüsiinmonohüdraat Makrogool Naatriumatsetaattrihüdraat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast kotikese avamist: üheannuseline konteiner tuleb ära kasutada 1 kuu jooksul. Pärast üheannuselise konteineri avamist: kasutada kohe ja pärast kasutamist üheannuseline konteiner ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida üheannuseline konteiner kotikeses, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 üheannuselist konteinerit (LDPE), mis sisaldavad 0,3 g silmageeli, on pakendatud kotikesse (polüetüleen/alumiinium/polüetüleen/PET).

Pakendi suurused: 10 (1x10), 30 (3x10) või 90 (9x10) üheannuselist konteinerit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoires THEA Zone Industrielle du Brézet 12 rue Louis Blériot 63100 Clermont-Ferrand Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1219325

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.10.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Ravimiameti kodulehel: http://www.ravimiamet.ee/.