Pakendi infoleht: teave kasutajale

Edoxaban Teva 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Edoxaban Teva 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Edoxaban Teva ja milleks seda kasutatakse

Edoxaban Teva sisaldab toimeainet edoksabaan ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antikoagulantideks. Ravim aitab vältida verehüüvete teket. See blokeerib hüübimisfaktori Xa aktiivsust, mis on oluline komponent vere hüübimises.

Edoxaban Teva’t kasutatakse täiskasvanutel:

• et ennetada verehüüvete teket peaaju veresoontes (ajuinfarkt) ja keha teistes veresoontes, kui teil on südame rütmihäire, mida nimetatakse mittevalvulaarseks kodade virvendusarütmiaks, ja vähemalt üks täiendav riskitegur, nagu südamepuudulikkus, varem esinenud insult või kõrge vererõhk;
• et ravida verehüübeid jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning ennetada verehüüvete taasteket jalgade ja/või kopsude veresoontes.

2. Mida on vaja teada enne Edoxaban Teva võtmist

Edoxaban Teva’t ei tohi võtta

• kui olete edoksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on aktiivne veritsus;
• kui teil on haigus või seisund, mis suurendab tõsise veritsuse tekkeriski (nt maohaavand, peaajuvigastus või -veritsus või hiljutine peaaju- või silmaoperatsioon);
• kui võtate muid vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, rivaroksabaan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud hüübimisvastase ravi muutmise ajal või kui te saate hepariini veeni- või arterikateetri kaudu kateetri avatuse säilitamiseks;
• kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusoht;
• kui teil on ravile allumatu kõrgvererõhutõbi;
• kui te olete rase või imetate last.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Edoxaban Teva võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on suurenenud veritsusrisk, mis on võimalik näiteks järgmiste seisundite korral: lõppstaadiumis neeruhaigus või kui te saate dialüüsi;

• raske maksahaigus; veritsushäired; silmapõhjade veresoonte häire (retinopaatia); hiljutine peaaju veritsus (intrakraniaalne veritsus); pea- või seljaaju veresoonte häired;
• kui teil on mehaaniline südameklapp.

Ravimiga Edoxaban Teva on vajalik eriline ettevaatus:

• kui teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide tekkeriski), teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta.

Kui te peate minema operatsioonile:

• on väga oluline võtta Edoxaban Teva’t enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud. Võimalusel tuleb Edoxaban Teva kasutamine katkestada vähemalt 24 tundi enne operatsiooni. Teie arst otsustab, millal ravi Edoxaban Teva’ga uuesti alustada. Hädaolukordades aitab teie arst kindlaks teha, kuidas on seoses Edoxaban Teva’ga õige toimida.

Lapsed ja noorukid Edoxaban Teva’t ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Edoxaban Teva Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Kui te võtate mõnda järgmist ravimit:

• teatud seeninfektsioonide ravimid (nt ketokonasool);
• südame rütmihäirete ravimid (nt dronedaroon, kinidiin, verapamiil);
• muud vere hüübimist vähendavad ained (nt hepariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid, nagu varfariin, atsenokumarool, fenprokumoon või dabigatraan, rivaroksabaan, apiksabaan);
• antibiootikumid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin);

• elundi siirdamisjärgset äratõuget ennetavad ravimid (nt tsüklosporiin);
• põletikuvastased ja valuvaigistavad ravimid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape);
• teatud antidepressandid, mida nimetatakse selektiivseteks serotoniini tagasihaarde inhibiitoriteks või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoriteks.

Kui midagi neist kehtib teie kohta, teatage sellest oma arstile enne Edoxaban Teva võtmist, sest need ravimid võivad tugevdada Edoxaban Teva toimeid ja suurendada soovimatute veritsuste võimalust. Arst otsustab, kas teid tohib Edoxaban Teva’ga ravida ja kas teid tuleb jälgida.

Kui te võtate mõnda järgmist ravimit:

• teatud epilepsiaravimid (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal);
• ravimtaim naistepuna, mida kasutatakse ärevuse ja kerge depressiooni korral;
• antibiootikum rifampitsiin.

Kui midagi neist kehtib teie kohta, öelge seda oma arstile enne Edoxaban Teva võtmist, sest Edoxaban Teva toime võib väheneda. Arst otsustab, kas teid tohib Edoxaban Teva’ga ravida ja kas teid tuleb jälgida.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Edoxaban Teva’t, kui te olete rase või imetate last. Kui te võite rasestuda, kasutage Edoxaban Teva võtmise ajal efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui rasestute Edoxaban Teva võtmise ajal, teatage sellest kohe arstile, kes otsustab, kuidas teid ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Edoxaban Teva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Edoxaban Teva sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Edoxaban Teva’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta Soovitatav annus on üks 60 mg tablett üks kord ööpäevas,

• kui teie neerufunktsioon on halvenenud, võib teie arst annust vähendada ühe 30 mg tabletini üks kord ööpäevas;
• kui teie kehakaal on 60 kg või vähem, on soovitatav annus üks 30 mg tablett üks kord ööpäevas;
• kui arst on teile määranud ravimeid, mida nimetatakse P-gp inhibiitoriteks (tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin või ketokonasool), on soovitatav annus üks 30 mg tablett üks kord ööpäevas.

Kuidas tabletti võtta Neelake tablett alla, eelistatavalt koos veega. Edoxaban Teva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui teil on raske tabletti tervena alla neelata, küsige oma arstilt, millised on teised viisid Edoxaban Teva võtmiseks. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Arst võib vajaduse korral manustada teile purustatud Edoxaban Teva tableti ka vooliku abil nina kaudu (nasogastraalsondiga) või makku (gastraalse toitmissondiga). Arst võib muuta teie hüübimisvastast ravi järgmiselt: Üleminek K-vitamiini antagonistidelt (nt varfariin) Edoxaban Teva’le Lõpetage K-vitamiini antagonisti (nt varfariini) kasutamine. Arst peab tegema teile vereanalüüse ja ütleb teile, millal alustada Edoxaban Teva võtmist.

Üleminek mitte-K-vitamiini antagonistidelt (dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan) Edoxaban Teva’le Lõpetage eelmiste ravimite (nt dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan) kasutamine ja alustage Edoxaban Teva võtmist siis, kui on aeg võtta järgmine määratud annus.

Üleminek parenteraalsetelt hüübimisvastastelt ainetelt (nt hepariin) Edoxaban Teva’le Lõpetage hüübimisvastase aine (nt hepariin) kasutamine ja alustage Edoxaban Teva võtmist siis, kui on aeg manustada järgmine hüübimisvastase ravimi annus.

Üleminek Edoxaban Teva’lt K-vitamiini antagonistidele (nt varfariin) Kui võtate praegu Edoxaban Teva 60 mg:

Arst soovitab teil vähendada Edoxaban Teva annust 30 mg tabletini üks kord ööpäevas ja võtta seda koos K-vitamiini antagonistiga (nt varfariin). Arst peab tegema teile vereanalüüse ja ütleb teile, millal lõpetada Edoxaban Teva võtmine. Kui võtate praegu Edoxaban Teva 30 mg (vähendatud annus): Arst soovitab teil vähendada Edoxaban Teva annust 15 mg tabletini üks kord ööpäevas ja võtta seda koos K-vitamiini antagonistiga (nt varfariin). Arst peab tegema teile vereanalüüse ja ütleb teile, millal lõpetada Edoxaban Teva võtmine.

Üleminek Edoxaban Teva’lt mitte-K-vitamiini antagonistidele (dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan) Lõpetage Edoxaban Teva kasutamine ja alustage mitte-K-vitamiini antagonistist antikoagulandi (nt dabigatraan, rivaroksabaan või apiksabaan) võtmist siis, kui oleksite pidanud võtma Edoxaban Teva järgmise määratud annuse.

Üleminek Edoxaban Teva’lt parenteraalsetele hüübimisvastastele ainetele (nt hepariin) Lõpetage Edoxaban Teva kasutamine ja alustage parenteraalse hüübimisvastase aine (nt hepariin) manustamist siis, kui oleksite pidanud võtma Edoxaban Teva järgmise määratud annuse.

Kardioversiooni patsiendid Kui teie südame rütmihäireid on vaja normaliseerida protseduuriga, mida nimetatakse kardioversiooniks, võtke Edoxaban Teva’t arsti määratud aegadel, et ennetada verehüüvete tekkimist peaajus ja teie keha muudes veresoontes.

Kui te võtate Edoxaban Tevat rohkem, kui ette nähtud Öelge oma arstile kohe, kui olete võtnud liiga palju Edoxaban Teva tablette. Kui võtate Edoxaban Teva’t rohkem kui soovitatud, võib teil suureneda veritsusrisk.

Kui te unustate Edoxaban Teva’t võtta Võtke tablett kohe ja jätkake järgmisel päeval, võttes tablette tavapäraselt üks kord ööpäevas. Ärge võtke samal päeval kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Edoxaban Teva võtmise Ärge lõpetage Edoxaban Teva võtmist arstiga eelnevalt nõu pidamata, sest Edoxaban Teva ravib ja ennetab tõsiseid seisundeid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased (vere hüübimist vähendavad) ravimid, võib Edoxaban Teva põhjustada veritsusi, mis võivad olla eluohtlikud. Mõnel juhul võib esineda varjatud veritsus.

Kui teil tekib veritsus, mis ise ei lakka, või kui tekivad ülemäärase veritsuse tunnused (eriline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu või seletamatu paistetus), pidage kohe nõu arstiga. Arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta teie ravimit.

Võimalike kõrvaltoimete üldine loend:

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• kõhuvalu;
• kõrvalekalded maksa vereanalüüsides;
• veritsus nahast või nahaalune veritsus;
• aneemia (vere punaliblede vähesus);
• ninaverejooks;

• tupeverejooks;
• lööve;
• sooleveritsus;
• suu ja/või kõri verejooks;
• veri uriinis;
• vigastuse (torke) järgne veritsus;
• maoveritsus;
• pearinglus;
• iiveldus;
• peavalu;
• kihelus.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• veritsus silmades;
• operatsioonihaava veritsus pärast operatsiooni;
• köhimisel verine röga;
• peaaju veritsus;
• muud tüüpi veritsused;
• vere trombotsüütide arvu vähenemine (mis võib vähendada vere hüübimist);
• allergiline reaktsioon;
• nõgestõbi.

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

• lihaste veritsus;
• liigeste veritsus;
• veritsus kõhuõõnes
• südameveritsus;
• koljusisene veritsus;
• kirurgilise protseduuri järgne veritsus;
• allergiline šokk;
• ükskõik millise kehaosa turse allergilise reaktsiooni tõttu.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• veritsus neerus, mõnikord veri uriinis, mis põhjustab neerude funktsioonihäiret (antikoagulandiga seotud nefropaatia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Edoxaban Teva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril või pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Edoxaban Teva sisaldab

• Toimeaine on edoksabaan (tosilaatmonohüdraadina):

Edoxaban Teva 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab edoksabaantosilaatmonohüdraati koguses, mis vastab 30 mg edoksabaanile.

Edoxaban Teva 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab edoksabaantosilaatmonohüdraati koguses, mis vastab 60 mg edoksabaanile.

• Teised koostisosad on:

Edoxaban Teva 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti tuum: laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, hüdroksüpropüültselluloos, magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos (E464), kaltsiumkarbonaat (E170), makrogool (E1521), talk (E553b) ja punane raudoksiid (E172).

Edoxaban Teva 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti tuum: laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, hüdroksüpropüültselluloos, magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos (E464), kaltsiumkarbonaat (E170), makrogool (E1521), talk (E553b) ja kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Edoxaban Teva välja näeb ja pakendi sisu

Edoxaban Teva 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid on roosad ümara kujuga (läbimõõt ligikaudu 8,5 mm) tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „30“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada kaheks võrdseks annuseks.

Edoxaban Teva 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kollased ümara kujuga (läbimõõt ligikaudu 10,5 mm) tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „60“ ja teine külg on sile.

Edoaxaban Teva on saadaval järgmistes pakendi suurustes: Blistrid, mis sisaldavad 10, 28, 30, 100 või 105 õhukese polümeerikattega tabletti, perforeeritud üksikannuste blistrid, mis sisaldavad 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti, või pudelid, mis sisaldavad 100 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Saksamaa

Tootja TEVA Gyógyszergyár Zrt. Pallagi út 13 4042 Debrecen Ungari

Actavis Ltd BLB015, BLB016 Bulebel Industrial Estate ZTN3000 Zejtun Malta

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: UAB Teva Baltics Eesti filiaal

Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel: +372 6610 801

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Edoxaban Teva 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Edoxaban Teva 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Edoxaban Teva 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab edoksabaantosilaatmonohüdraati koguses, mis vastab 30 mg edoksabaanile.

Edoxaban Teva 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab edoksabaantosilaatmonohüdraati koguses, mis vastab 60 mg edoksabaanile.

INN: Edoxabanum

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Edoxaban Teva 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 127,39 mg laktoosi (monohüdraadina).

Edoxaban Teva 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 254,77 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Edoxaban Teva 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Roosad ümara kujuga õhukese polümeerikattega tabletid (läbimõõt ligikaudu 8,5 mm), millel ühel küljel on pimetrükk „30“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Poolitusjoon on mõeldud tableti jagamiseks kaheks võrdseks annuseks. Edoxaban Teva 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased ümara kujuga õhukese polümeerikattega tabletid (läbimõõt ligikaudu 10,5 mm), millel ühel küljel on pimetrükk „60“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ajuinfarkti ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanutel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nt südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, eelnev ajuinfarkt või transitoorne isheemiline atakk.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilse KATEga patsiendid vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine Soovitatav annus on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientide ravi edoksabaaniga peab olema pikaajaline.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE (VTE) taastekke ennetamine Soovitatav annus on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas pärast parenteraalse antikoagulandi esmast kasutamist vähemalt 5 päeva jooksul (vt lõik 5.1). Edoksabaani ei tohi manustada samaaegselt esmase parenteraalse antikoagulandiga. SVT ja KATE (venoosne trombemboolia, VTE) ravi ning VTE taastekke ennetamise kestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasu ja veritsusriski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4). Lühiajalise ravi (vähemalt 3 kuud) korral tuleb võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumatus) ning pikaajalise ravi korral püsivaid riskitegureid või idiopaatilist SVT-d ja KATE-t.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE puhul on soovitatav annus 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas patsientidel, kellel on üks või mitu järgmist kliinilist tegurit:

• mõõdukas või raske neerukahjustus (CrCl 15...50 ml/min)
• väike kehakaal ≤ 60 kg
• järgmiste P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite samaaegne kasutamine: tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin või ketokonasool.

Tabel 1. Kokkuvõte annustamisest mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE (SVT ja KATE) korral

Soovitatav annus 60 mg edoksabaani Annustamissoovitus ühe või mitme järgmise kliinilise teguriga patsientidele:

Neerukahjustus Mõõdukas või raske (CrCl 15...50 ml/min) Väike kehakaal ≤ 60 kg P-gp inhibiitorid Tsüklosporiin, dronedaroon, Vahelejäänud annus Kui edoksabaani annus on vahele jäänud, tuleb see kohe sisse võtta ja järgmisel päeval jätkata üks kord ööpäevas võtmisega vastavalt soovitustele. Patsient ei tohi võtta vahelejäänud annuse asendamiseks ühel päeval kahekordset määratud annust.

Üleminek edoksabaanile ja edoksabaanilt Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE-ga patsientidel on tähtis anitkoagulantravi jätkata. Mõnel juhul on vaja anitkoagulantravi muuta (tabel 2).

Tabel 2. Antikoagulantravi muutmine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE (SVT ja KATE) korral

Ravimilt Ravimile Soovitus K-vitamiini antagonist Edoksabaan Muud suukaudsed antikoagulandid peale K- Lõpetada dabigatraani, rivaroksabaani või vitamiini antagonisti apiksabaani võtmine ja alustada edoksabaani

• dabigatraan võtmist ajal, kui tuleks võtta suukaudse
• rivaroksabaan antikoagulandi järgmine annus (vt lõik 5.1).
• apiksabaan

Parenteraalsed antikoagulandid Ravimilt Ravimile Soovitus Edoksabaan kuni raske neerufunktsiooni kahjustus (CrCl

Edoksabaan Edoksabaan Patsientide erirühmad Eakad Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Enne edoksabaaniga ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel hinnata neerufunktsiooni CrCl arvutamise teel, et välistada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid (st CrCl < 15 ml/min), kasutada õiget edoksabaani annust patsientidel kreatiniini kliirensiga 15...50 ml/min (30 mg üks kord ööpäevas) ja patsientidel kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min (60 mg üks kord ööpäevas) ning otsustada edoksabaani kasutamise üle suurema kreatiniini kliirensiga patsientidel (vt lõik 4.4). Neerufunktsiooni tuleb hinnata ka juhul, kui ravi ajal tekib neerufunktsiooni muutuse kahtlus (nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja teatavate ravimite samaaaegse kasutamise korral).

Edoksabaani kliinilise väljatöötamise ajal kasutati neerufunktsiooni hindamiseks (CrCl ml/min) Cockcrofti-Gaulti meetodit. Valem on järgmine:

• Kreatiniin µmol/l:

1,23 × (140-vanus [aastates]) × kehakaal [kg] (× 0,85 naiste puhul)

• Kreatiniin mg/dl:

Seda meetodit on soovitatav kasutada patsientide kreatiniini kliirensi hindamiseks enne ravi ja ravi ajal edoksabaaniga.

Soovitatav annus kerge neerukahjustusega patsientidele (CrCl > 50...80 ml/min) on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas.

Soovitatav annus mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidele (CrCl 15...50 ml/min) on 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (CrCl < 15 ml/min) või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole edoksabaani soovitatav kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Edoksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel on maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk (vt lõik 4.3).

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole edoksabaani soovitatav kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Soovitatav annus kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb edoksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide (alaniini aminotransferaas (ALAT) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > 2 x normi ülempiir) aktiivsus või üldbilirubiini sisaldus ≥ 1,5 x normi ülempiir. Seetõttu tuleb edoksabaani selles populatsioonis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne edoksabaani kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid.

Kehakaal Soovitatav annus patsientidele kehakaaluga ≤ 60 kg on 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Sugu Annust ei ole vaja vähendada (vt lõik 5.2). Edoxaban Teva ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite samaaegne kasutamine Patsientidel, kes võtavad Edoxaban Teva’t samaaegselt P-gp inhibiitorite tsüklosporiini, dronedarooni, erütromütsiini või ketokonasooliga, on soovitatav annus 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 4.5). Samaaegsel kasutamisel amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga ei ole vaja annust vähendada (vt lõik 4.5). Edoxaban Teva kasutamist koos teiste P-gp inhibiitoritega, sh HIV proteaasi inhibiitoritega ei ole uuritud.

Kardioversiooni vajavad patsiendid Patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni, võib Edoxaban Teva kasutamist alustada või jätkata. Transösofageaalse ehhokardiogrammi (transoesophageal echocardiogram,TEE) abil sooritatava kardioversiooni korral tuleb patsientidel, keda ei ole varem antikoagulantidega ravitud, alustada piisava anitkoaguleeriva toime saavutamiseks ravi Edoxaban Teva’ga vähemalt 2 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Kardioversioon tuleb teha hiljemalt 12 tunni möödumisel protseduuri päeval võetud Edoxaban Teva annuse võtmisest. Kõik patsiendid, kellel sooritatakse kardioversioon: enne kardioversiooni tuleb veenduda, et patsient on saanud Edoxaban Teva määratud annuse. Ravi alustamine ja kestus tuleb otsustada, lähtudes kardioversiooni saavate patsientide anitkoagulantravi kehtivatest juhenditest.

Lapsed Edoksabaani ei ole soovitatav kasutada kinnitatud VTEga (KATE ja/või SVT) lastel ja noorukitel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni, sest efektiivsus ei ole tõestatud. Teadaolevad andmed VTEga patsientide kohta on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Suukaudne. Edoksabaani võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Patsientidele, kes ei suuda tablette tervelt alla neelata, võib edoksabaani tabletid purustada ja segada vee või õunapüreega ja manustada kohe suu kaudu (vt lõik 5.2).

Teine võimalus on purustada Edoxaban Teva tabletid ja suspendeerida väikeses koguses vees ning manustada kohe nasogastraalsondi või gastraalse toitmissondi kaudu, mille järel tuleb voolikut veega loputada (vt lõigud 5.2 ja 6.6). Purustatud Edoxaban Teva tabletid püsivad vees ja õunapürees stabiilsena kuni 4 tundi.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline aktiivne veritsus.

Maksahaigus, millega kaasuvad koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk. Kahjustused või seisundid, mille puhul leitakse, et esineb oluline suure verejooksu risk. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomulise kasvaja esinemine; hiljutine peaaju või lülisamba vigastus; hiljutine peaaju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired.

Ravile allumatu raske hüpertensioon.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, rivaroksabaan, apiksabaan jne), välja arvatud suukaudse antikoagulantravi muutmise ajal (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Edoksabaani annus 15 mg ei ole näidustatud monoteraapiana, sest selle tulemusena võib efektiivsus väheneda. See on näidustatud ainult üleminekul 30 mg edoksabaani annuselt (patsiendid ühe või mitme kliinilise teguriga, mis suurendavad kontsentratsiooni, vt tabel 1) K-vitamiini antagonisti kasutamisele koos K-vitamiini sobiva annusega (vt tabel 2, lõik 4.2).

Veritsusrisk

Edoksabaan suurendab veritsusriski ja võib põhjustada tõsist, potentsiaalselt surmaga lõppevat veritsust. Suurenenud veritsusriskiga patsientidel on edoksabaani, nagu teisigi antikoagulante, soovitatav kasutada ettevaatusega. Tugeva veritsuse puhul tuleb edoksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kliinilistes uuringutes esines pikaajalisel edoksabaaniga ravimisel sagedamini limaskesta veritsust (nina-, seedetrakti-, sugu-kuseteede veritsus) ja aneemiat võrreldes K-vitamiini antagonistide kasutamisega. Seega, lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud veritsuse kindlakstegemisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui seda peetakse vajalikuks.

Mitmes allpool loetletud patsientide alarühmas on suurenenud veritsusrisk. Seetõttu tuleb neid patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsustüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinisisalduse või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuse asukohta.

Edoksabaani anitkoaguleerivat toimet ei saa standardsete laborianalüüsidega usaldusväärselt hinnata. Edoksabaani puhul ei ole olemas spetsiifilist anitkoaguleerivat toimet tagasipööravat ainet (vt lõik 4.9).

Hemodialüüs ei suurenda oluliselt edoksabaani kliirensit (vt lõik 5.2).

Eakad

Edoksabaani manustamisel eakatele patsientidele samaaegselt atsetüülsalitsüülhappega tuleb olla ettevaatlik võimaliku suurenenud veritsusriski tõttu (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus Kerge (CrCl > 50...80 ml/min), mõõduka (CrCl 30...50 ml/min) ja raske (CrCl < 30 ml/min, kuid dialüüsi ei saa) neerukahjustusega uuritavatel suurenes plasma kõveraalune pindala (AUC) vastavalt 32%, 74% ja 72% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega (annuse vähendamise kohta vt lõik 4.2).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole Edoxaban Teva’t soovitatav kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsioon mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia korral Võrreldes hästi kohandatud varfariiniga täheldati edoksabaani puhul suundumust efektiivsuse vähenemisele kreatiniini kliirensi suurenedes (vt lõik 5.1, uuring ENGAGE AF-TIMI 48, ja täiendavad andmed uuringutest E314 ja ETNA-AF).

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel võib edoksabaani kasutada alles pärast patsiendi individuaalse trombemboolia- ja veritsusriski hoolikat hindamist.

Neerufunktsiooni hindamine: kreatiniini kliirensit tuleb kontrollida ravi algul kõikidel patsientidel ning edaspidi vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Edoksabaani ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb edoksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide aktiivsus (ALAT/ASAT > 2 x normi ülempiir) või üldbilirubiinisisaldus ≥ 1,5 x normi ülempiir. Seetõttu tuleb edoksabaani kasutamisel selles populatsioonis olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Enne edoksabaani kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Edoksabaani kasutamisel rohkem kui 1 aasta jooksul on soovitatav maksanäitajaid perioodiliselt jälgida.

Ravi katkestamine operatsiooni ja muude sekkumiste ajaks

Kui operatsiooni või muude protseduuridel tekkiva veritsusriski vähendamiseks on vaja anitkoagulantravi katkestada, tuleb edoksabaani kasutamine lõpetada niipea kui võimalik, eelistatavalt vähemalt 24 tundi enne protseduuri.

Otsustamisel selle üle, kas protseduur tuleb edasi lükata kuni vähemalt 24 tunni möödumiseni edoksabaani viimasest annusest, tuleb suurenenud veritsusriski hinnata võrreldes sekkumisvajaduse pakilisusega. Edoksabaani võtmist pärast kirurgilist või muud protseduuri tuleb uuesti alustada niipea, kui on saavutatud piisav hemolüüs, võttes arvesse, et edoksabaani anitkoaguleeriva ravitoime tekkimiseni kulub 1...2 tundi. Kui kirurgilise sekkumise ajal või pärast seda ei ole võimalik suukaudseid ravimeid võtta, tuleb kaaluda parenteraalse antikoagulandi manustamist ja seejärel üleminekut edoksabaani suukaudsele manustamisele üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2).

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Hemostaasi mõjutavate ravimpreparaatide samaaegne kasutamine võib suurendada veritsusriski. Sellised ravimid on atsetüülsalitsüülhape, P2Y trombotsüütide inhibiitorid, muud tromboosivastased ained, fibrinolüütiline ravi, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRId), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRId) ja krooniline MSPVAde kasutamine (vt lõik 4.5). Südameklapi proteesid ja mõõdukas või raske mitraalstenoos Edoksabaani kasutamist mehaaniliste südameklappidega patsientidel, esimese 3 kuu jooksul alates südameklapi bioproteesi paigaldamisest (koos kodade virvendusarütmiaga või ilma) ning mõõduka või raske mitraalstenoosiga patsientidel ei ole uuritud. Seepärast ei ole edoksabaani neil patsientidel soovitatav kasutada.

Hemodünaamiliselt ebastabiilse KATEga patsiendid või trombolüüsi / kopsuarteri embolektoomiat vajavad patsiendid

Edoksabaani ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kellele võidakse teha trombolüüs või kopsuarteri embolektoomia, sest edoksabaani ohutus ja efektiivsus neis kliinilistes olukordades ei ole tõestatud.

Aktiivse vähihaigusega patsiendid

Edoksabaani efektiivsus ja ohutus VTE ravis ja/või ennetamisel aktiivse vähihaigusega patsientidel ei ole tõestatud.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (direct acting oral anticoagulants, DOAC), sh edoksabaani ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Laboratoorsed koagulatsiooniparameetrid

Kuigi edoksabaaniga ravimine ei vaja rutiinset jälgimist, saab anitkoaguleerivat toimet hinnata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa (anti-FXa) analüüsiga, mis võib aidata saada infot eriolukorras kliiniliste otsuste tegemiseks, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt ka lõik 5.2).

Edoksabaan suurendab Xa faktori (FXa) inhibeerimise tõttu standardsete koagulatsioonianalüüside tulemusi, nt protrombiiniaega (PT), INRi ja aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes koagulatsioonianalüüsides täheldatud muutused siiski väikesed, väga varieeruvad ning ei ole abiks edoksabaani anitkoaguleeriva toime jälgimisel.

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Edoksabaan imendub valdavalt seedetrakti ülaosas. Seega võivad mao tühjenemist ja soole motiilsust suurendavad ravimpreparaadid või haigusseisundid vähendada edoksabaani lahustumist ja imendumist.

P-gp inhibiitorid Edoksabaan on väljavoolu transporteri P-gp substraat. Farmakokineetilistes uuringutes suurendas edoksabaani samaaegne manustamine P-gp inhibiitoritega (tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin, ketokonasool, kinidiin või verapamiil) edoksabaani kontsentratsioone plasmas. Edoksabaani samaaegsel kasutamisel tsüklosporiini, dronedarooni, erütromütsiini või ketokonasooliga peab annust vähendama 30 mg-ni üks kord ööpäevas. Kliiniliste andmete põhjal ei ole edoksabaani samaaegsel kasutamisel kinidiini, verapamiili või amiodarooniga vaja annust vähendada (vt lõik 4.2). Edoksabaani kasutamist koos teiste P-gp inhibiitorite, sh inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) proteaasi inhibiitoritega ei ole uuritud.

Samaaegsel kasutamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega tuleb edoksabaani manustada annuses 30 mg üks kord ööpäevas:

• Tsüklosporiin: 500 mg tsüklosporiini ühekordse annuse samaaegsel manustamisel 60 mg edoksabaani ühekordse annusega suurenesid edoksabaani AUC ja maksimaalne seerumikontsentratsioon (C ) vastavalt 73% ja 74%.
• Dronedaroon: 400 mg dronedarooni samaaegsel manustamisel kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 5. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 85% ja 46%.
• Erütromütsiin: 500 mg erütromütsiini samaaegsel manustamisel neli korda ööpäevas 8 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 7. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 85% ja 68%.

• Ketokonasool: 400 mg ketokonasooli samaaegsel manustamisel üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 4. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 87% ja 89%.

Samaaegsel kasutamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega on soovitatav edoksabaani manustada annuses 60 mg üks kord ööpäevas:

• Kinidiin: 300 mg kinidiini samaaegsel manustamisel 1. ja 4. päeval üks kord ööpäevas ning 2. ja 3. päeval kolm korda ööpäevas 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 3. päeval suurenesid vastavalt edoksabaani AUC 24 tunni jooksul 77% ja C 85%.
• Verapamiil: 240 mg verapamiili samaaegsel manustamisel üks kord ööpäevas 11 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 10. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C ligikaudu 53%.
• Amiodaroon: 400 mg amiodarooni üks kord ööpäevas samaaegne manustamine 60 mg edoksabaaniga üks kord ööpäevas suurendas AUCd 40% ja C i 66%. Seda kliiniliselt oluliseks ei loetud. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 olid uuritavate ohutuse ja efektiivsuse tulemused sarnased amiodarooni samaaegsel kasutamisel ja ilma selleta.
• Klaritromütsiin: klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) võtmine 10 päeva jooksul koos 60 mg edoksabaani samaaegse ühekordse annusega 9. päeval suurendas edoksabaani AUCd 53% ja C i 27%. max

P-gp indutseerijad Edoksabaani manustamine koos P-gp indutseerija rifampitsiiniga põhjustas edoksabaani keskmise AUC vähenemist ja lühendas poolväärtusaega paralleelselt farmakodünaamiliste toimete võimaliku vähenemisega. Edoksabaani samaaegne kasutamine teiste P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või lihtnaistepuna) võib samuti põhjustada edoksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Edoksabaani kasutamisel samaaegselt P-gp indutseerijatega tuleb olla ettevaatlik. P-gp substraadid Digoksiin: 60 mg edoksabaani manustamine üks kord ööpäevas 1. kuni 14. päeval samaaegselt 0,25 mg digoksiini korduvate ööpäevaste annustega kaks korda ööpäevas (8. ja 9. päeval) ja 0,25 mg üks kord ööpäevas (10. kuni 14. päeval) suurendas edoksabaani C i 17%, kuid tasakaalukontsentratsioonil AUC-le ega neerukliirensile mõju ei avaldanud. Uurides edoksabaani mõju digoksiini farmakokineetikale, leiti, et digoksiini C suurenes ligikaudu 28% ja AUC 7%. Seda ei peetud kliiniliselt oluliseks. Edoksabaani manustamisel koos digoksiiniga ei ole vaja annust muuta. Antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni vastased ained, MSPVAd ja SSRId/SNRId Antikoagulandid: edoksabaani samaaegne manustamine teiste antikoagulantidega on vastunäidustatud veritsusriski suurenemise tõttu (vt lõik 4.3). Atsetüülsalitsüülhape: atsetüülsalitsüülhappe (100 mg või 325 mg) samaaegne manustamine edoksabaaniga pikendas veritsusaega võrreldes kummagi ravimpreparaadiga eraldi. Suures annuses atsetüülsalitsüülhappe (325 mg) samaaegne manustamine suurendas edoksabaani C i ja AUCd tasakaalukontsentratsioonil vastavalt 35% ja 32%. Suures annuses atsetüülsalitsüülhappe (325 mg) korduv kasutamine samaaegselt edoksabaaniga ei ole soovitatav. Atsetüülsalitsüülhappe manustamine suuremates annustes kui 100 mg võib toimuda ainult meditsiinilise järelevalve all. Kliinilistes uuringutes oli lubatud kasutada samaaegselt atsetüülsalitsüülhapet (väike annus ≤ 100 mg ööpäevas), teisi trombotsüütide agregatsiooni vastaseid aineid ja tienopüridiine ning see suurendas tugevate veritsuste määra ligikaudu 2-kordselt võrreldes nende mittesamaaegse kasutamisega, kuigi edoksabaani ja varfariini rühmas sarnasel määral (vt lõik 4.4). Atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste (≤ 100 mg) samaaegne kasutamine ei mõjutanud edoksabaani maksimaalset ega kogukontsentratsiooni pärast ühekordset annust ega tasakaalukontsentratsioonil.

Edoksabaani võib manustada koos väikses annuses atsetüülsalitsüülhappega (≤ 100 mg ööpäevas).

Trombotsüütide inhibiitorid: uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 oli tienopüridiinide (nt klopidogreeli) monoteraapia samaaegne kasutamine lubatud ja suurendas kliiniliselt olulist veritsust, kuigi edoksabaani kasutamisel oli veritsusrisk väiksem kui varfariini puhul (vt lõik 4.4).

Edoksabaani ning kahe trombotsüütidevastase ravimi või fibrinolüütiliste ainete samaaegse kasutamise kohta on väga vähe kogemusi.

MSPVAd: naprokseeni samaaegne manustamine edoksabaaniga pikendas veritsusaega võrreldes kummagi ravimiga eraldi. Naprokseen ei mõjutanud edoksabaani C i ja AUCd. Kliinilistes uuringutes suurendas MSPVAde samaaegne kasutamine kliiniliselt olulist veritsust. MSPVAde korduv samaaegne kasutamine edoksabaaniga ei ole soovitatav. SSRId/SNRId: nagu teiste antikoagulantide puhul, võib samaaegne kasutamine SSRIde või SNRIdega suurendada patsientide veritsusriski, kuna teadaolevalt mõjutavad need ained trombotsüüte (vt lõik 4.4).

Edoksabaani toime teistele ravimitele

Edoksabaan suurendas samaaegselt manustatava digoksiini C i 28%, AUCd aga ei mõjutanud. Edoksabaan ei mõjutanud kinidiini C i ja AUCd. Edoksabaan vähendas samaaegselt manustatava verapamiili C i ja AUCd vastavalt 14% ja 16%.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised ei tohi rasestuda ravi ajal edoksabaaniga.

Rasedus

Edoksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Edoksabaani võimaliku reproduktsioonitoksilisuse, sellele omase veritsusriski ja tõestatult platsentaarbarjääri läbimise tõttu on Edoxaban Teva raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Imetamine

Edoksabaani ohutus ja efektiivsus imetamise ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete andmed näitavad, et edoksabaan eritub rinnapiima. Seetõttu on Edoxaban Teva vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada ravi / loobuda ravist.

Fertiilsus

Edoksabaani toimet inimeste fertiilsusele ei ole spetsiaalselt uuritud. Uuringus ei täheldatud toimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Edoxaban Teva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Edoksabaani ohutusprofiil põhineb kahel III faasi uuringul (21 105 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti ja 8292 VTEga (SVT ja KATE) patsienti) ja turuletulekujärgsel kogemusel. Kõige sagedamini teatatud edoksabaani kõrvaltoimed on ninaverejooks (7,7%), hematuuria (6,9%) ja aneemia (5,3%).

Veritsus võib tekkida mis tahes asukohas ning olla raske või isegi lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 3 on esitatud loetelu kahes keskses III faasi uuringus VTEga ja mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel mõlema näidustuse puhul esinenud kõrvaltoimetest ja turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi liigitatud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE korral esinenud kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Harv Allergiline turse Harv Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Peavalu Sage Koljusisene veritsus Aeg-ajalt Subarahnoidaalne veritsus Harv Silma kahjustused Silma side- ja kõvakesta veritsus Aeg-ajalt Silmasisene veritsus Aeg-ajalt Südame häired Perikardiaalne veritsus Harv Vaskulaarsed häired Muu veritsus Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaveritsus Sage Hemoptüüs Aeg-ajalt Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage Seedetrakti alaosa veritsus Sage Seedetrakti ülaosa veritsus Sage Suu/kõri veritsus Sage Iiveldus Sage Retroperitoneaalne veritsus Harv

Maksa ja sapiteede häired Vere bilirubiinisisalduse suurenemine Sage Gammaglutamüüli transferaasi aktiivsuse suurenemine Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha pehmete kudede veritsus Sage Lööve Sage Kihelus Sage Nõgestõbi Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Intramuskulaarne veritsus (kompartmendi sündroomita) Harv Liigesesisene veritsus Harv Neerude ja kuseteede häired Makroskoopiline hematuuria / ureetra veritsus Sage Antikoagulantnefropaatia Teadmata Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Tupeverejooks1 Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Veritsus torkekohal Sage Uuringud Maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded Sage Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Veritsus operatsioonikohal Aeg-ajalt Subduraalne veritsus Harv Protseduuriga seotud veritsus Harv 1 Esinemissagedused põhinevad naiste populatsiooni kliinilistel uuringutel. Alla 50 aasta vanustel naistel esines tupeverejooksu sageli, üle 50 aasta vanustel naistel aeg-ajalt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hemorraagiline aneemia Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib edoksabaani suurendada riski varjatud või nähtava, ükskõik millisest koest või elundist tekkiva veritsuse riski. Selle tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia, mille nähud, sümptomid ja raskusaste (sh surmlõpe) on erinevad ning sõltuvad veritsuse asukohast ja veritsuse ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9). Kliinilistes uuringutes esines edoksabaani pikaajalisel ravi korral limaskesta veritsust (nt nina-, seedetrakti-, sugu-kuseteede veritsus) ja aneemiat sagedamini kui VKA ravi korral. Seega, lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud veritsuse kindlakstegemisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui seda peetakse vajalikuks. Teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel võib olla suurem veritsusrisk (vt lõik 4.4). Menstruaalveritsus võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoe ja teadmata põhjusega šokina. Edoksabaani kasutamisel on teatatud raske veritsusega seotud tüsistustest, nt kompartmendi sündroom ja hüpoperfusioonist või antikoagulantnefropaatiast põhjustatud neerupuudulikkus. Kõigi antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel tuleb seega arvesse võtta võimalikku veritsust. Lapsed Edoksabaani ohutust hinnati kahes III faasi uuringus (Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE) lastel alates sünnist kuni alla 18 aasta vanuseni, kellel olid VTE (286 patsienti; 145 patsienti raviti edoksabaaniga) ja tromboosinähtude riskiga südamehaigused (167 patsienti; 109 patsienti raviti edoksabaaniga). Laste ohutusprofiil oli üldiselt samasugune kui täiskasvanutel (vt tabel 3). Kõrvaltoimeid tekkis kokku 16,6%-l VTE raviks edoksabaani saanud lastest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Edoksabaani üleannustamine võib põhjustada veritsust. Üleannustamisjuhtudega on väga vähe kogemusi.

Puudub spetsiifiline antidoot, millel oleks edoksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistlik toime.

Edoksabaani üleannustamise korral võib kaaluda varajast aktiivsöe manustamist imendumise vähendamiseks. See soovitus põhineb ravimite üleannustamise tavaravil ja sarnaste ühendite kohta kättesaadavatel andmetel, sest edoksabaani kliinilises programmis aktiivsöe kasutamist edoksabaani imendumise vähendamiseks eraldi ei uuritud.

Veritsuse kontrollimine

Kui edoksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb vastavalt vajadusele edoksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada. Edoksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 10…14 tundi (vt lõik 5.2). Veritsuse kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugev ninaverejooks), kirurgilist hemostaasi koos veritsuse kontrollimise protseduuridega, vedeliku asendamist ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasuvast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet.

Kui selliste meetmetega nagu vereülekanne või hemostaas ei õnnestu eluohtlikku veritsust peatada, on 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi manustamine annuses 50 RÜ/kg näidanud, et edoksabaani toime pöördub 30 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu.

Võib kaaluda ka rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist, kuid kliinilised kogemused selle preparaadi kasutamisest edoksabaani saavatel patsientidel on piiratud.

Tugeva veritsuse korral tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga. Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti edoksabaani antikoaguleerivat toimet.

Puudub kogemus antifibrinolüütiliste ainete (traneksaamhape, aminokapronhape) kasutamisest edoksabaani saavatel patsientidel. Puudub teaduslik põhjendus süsteemsete hemostaatikumide (desmopressiin, aprotiniin) kasu kohta ja kogemus nende kasutamisest edoksabaani saavatel inimestel. Eeldatavasti ei ole edoksabaan dialüüsitav, kuna seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF03

Toimemehhanism

Edoksabaan on väga selektiivne, otsene ja pöörduv Xa faktori inhibiitor, seriinproteaas, mis paikneb hüübimiskaskaadi ühisel rajal viimasena. Edoksabaan inhibeerib vaba Xa faktori ja protrombinaasi aktiivsust. Xa faktori inhibeerimine hüübimiskaskaadis vähendab trombiini tekkimist, pikendab hüübimisaega ja vähendab trombide moodustumise riski.

Farmakodünaamilised toimed

Edoksabaani farmakodünaamilised toimed tekivad kiiresti, 1...2 tunni jooksul, mis vastab edoksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile (C ). Anti-Xa faktori analüüsiga mõõdetud farmakodünaamilised toimed on prognoositavad ja kooskõlas edoksabaani annuse ja kontsentratsiooniga. FXa inhibeerimise tulemusena pikendab edoksabaan ka hüübimisaega näiteks protrombiiniaja (PT) ja aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (aPTT) analüüsides. Nendes koagulatsioonianalüüsides täheldatud muutusi on oodata raviannuse juures, kui on siiski väikesed, suuresti varieeruvad ning neist ei ole abi edoksabaani anitkoaguleeriva toime jälgimisel. Koagulatsioonimarkerite toimed rivaroksabaanilt, dabigatraanilt või apiksabaanilt edoksabaanile üleminekul Kliinilise farmakoloogia uuringutes manustati tervetele uuritavatele 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas, 150 mg dabigatraani kaks korda ööpäevas või 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas ning seejärel ühekordse annusena 60 mg edoksabaani 4. päeval. Mõõdeti toimet protrombiiniajale (PT) ja muudele koagulatsiooni biomarkeritele (nt anti-FXa, aPTT). Pärast üleminekut edoksabaanile 4. päeval oli PT samal tasemel rivaroksabaani ja apiksabaani kasutamisega 3. päeval. Dabigatraani puhul täheldati aPTT suuremat aktiivsust pärast edoksabaani manustamist dabigatraanravi järel võrreldes tasemega pärast ainult edoksabaani kasutamist. Selle põhjuseks loetakse dabigatraanravi ülekanduvat toimet, kuid see ei pikendanud veritsusaega. Nende andmete põhjal võib neilt antikoagulantidelt edoksabaani kasutamisele üleminekul alustada edoksabaani esimese annusega siis, kui oleks aeg manustada eelmise antikoagulandi järgmine annus (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine Edoksabaani kliiniline programm kodade virvendusarütmia raviks koostati selleks, et tõestada edoksabaani kahe annuserühma efektiivsust ja ohutust võrreldes varfariiniga insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga uuritavatel, kellel oli mõõdukas kuni suur risk insuldi ja süsteemsete emboolianähtude tekkimiseks. Keskses uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 (sündmusjuhitav III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime topeltimiteeritud paralleelrühmadega uuring) randomiseeriti 21 105 uuritavat, kelle keskmine südame paispuudulikkuse, hüpertensiooni, vanuse ≥ 75, melliitdiabeedi, insuldi (CHADS ) skoor oli 2,8, rühmadesse, kus manustati kas 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas või 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas või varfariini. Mõlemas edoksabaani ravirühmas vähendati uuritavate annust poole võrra ühe või mitme järgmise kliinilise teguri korral: mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (CrCl 30...50 ml/min), väike kehakaal (≤ 60 kg) või teatavate P-gp inhibiitorite (verapamiil, kinidiin, dronedaroon) samaaegne kasutamine. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli insuldi ja süsteemsete emboolianähtude liittulemusnäitaja. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid: insuldist, süsteemsest embooliast ja südameveresoonkonna haigustest põhjustatud suremuse liittulemusnäitaja; oluline kardiovaskulaarne kõrvaltoime, mis on mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi, mittefataalse süsteemse emboolia ja kardiovaskulaarse või veritsusest põhjustatud surma liittulemusnäitaja; insuldist, süsteemsest embooliast põhjustatud ja üldsuremuse liittulemusnäitaja.

Edoksabaani 60 mg ja 30 mg ravirühmades oli uuringuravimi kasutamise kestuse mediaan 2,5 aastat. Edoksabaani 60 mg ja 30 mg ravirühmades oli uuringu järelkontrolli kestuse mediaan 2,8 aastat.

Kestuse mediaanid uuritavate kasutamisaastate arvestuses olid 60 mg ja 30 mg ravirühmades vastavalt 15 471 ja 15 840; järelkontrolli kestuse mediaanid uuritavate kasutamisaastate arvestuses olid 60 mg ja 30 mg ravirühmades vastavalt 19 191 ja 19 216.

Varfariini rühmas oli terapeutilise vahemikus (INR 2,0…3,0) püsimise aja mediaan 68,4%.

Efektiivsuse põhianalüüsi eesmärk oli näidata edoksabaani samaväärsust varfariiniga modifitseeritud ravikavatsuslikus (modified intention to treat, mITT) populatsioonis ravi ajal või 3 päeva jooksul pärast viimase annuse võtmist tekkinud esimese insuldi või süsteemse emboolia suhtes. 60 mg edoksabaani puhul näidati samaväärsust varfariiniga insuldi või süsteemse embooliaga seotud efektiivsuse esmase tulemusnäitaja osas (riskitiheduste suhte (hazard ratio, HR) 97,5% CI ülempiir oli allpool eelnevalt kehtestatud samaväärsuse piiri 1,38) (tabel 4).

Tabel 4. Insuldid ja süsteemse emboolia juhud uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 (modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon, ravi ajal)

Esmane tulemusnäitaja (vähendatud annus 30 mg) Varfariin (N = 7012) Esimene insult / süsteemse emboolia juhuda n 182 232 Juhtude määr (% aastas)b 1,18 1,50 HR (97,5% CI) 0,79 (0,63; 0,99) Samaväärsuse p-väärtusc < 0,0001 Esimene isheemiline insult n 135 144 Juhtude määr (% aastas)b 0,87 0,93 HR (95% CI) 0,94 (0,75; 1,19) Esimene hemorraagiline insult n 40 76 Juhtude määr (% aastas)b 0,26 0,49 HR (95% CI) 0,53 (0,36; 0,78) Esimene süsteemse emboolia juht n (% aastas)a 8 (0,05) 13 (0,08) HR (95% CI) 0,62 (0,26; 1,50) Lühendid: HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga, CI = usaldusintervall, n = juhtude arv, N = uuritavate arv modifitseeritud ravikavatsuslikus populatsioonis. a Uuritava andmed võivad sisalduda mitmel real. b Juhtude määr (% aastas) on arvutatud juhtude arvuna uuritavate kasutamisaastate kohta. c Kahepoolne p-väärtus põhineb samaväärsuse piiril 1,38.

Kogu uuringuperioodil tekkis ravikavatsuslikus populatsioonis (paremust näitav analüüsikogum) kinnitust leidnud insult või süsteemse emboolia juht 60 mg edoksabaani ravirühmas 296 uuritaval (1,57% aastas) ja varfariini rühmas 337 uuritaval (1,80% aastas). Varfariiniga ravitud uuritavatega võrreldes oli 60 mg edoksabaani ravirühmas HR 0,87 (99% CI: 0,71; 1,07, paremuse p < 0,08).

Alarühmaanalüüsides oli uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 60 mg ravirühma kuuluvatel uuritavatel, kelle annust oli vähendatud 30 mg-ni (kehakaal ≤ 60 kg, mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus või P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine), juhtude määr järgmine: esmase tulemusnäitaja puhul 2,29% aastas võrreldes juhtude määraga 2,66% aastas varfariini rühma sobitatud uuritavatel [HR (95% CI): 0,86 (0,66; 1,13)].

Eelnevalt määratletud põhilistes alarühmades (vajaduse korral vähendatud annusega), sh vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni, varasema insuldi või transitoorse isheemilise ataki esinemise,

diabeedi ja P-gp inhibiitorite järgi saadud efektiivsustulemused olid üldiselt kooskõlas uuringus üldpopulatsioonis saavutatud esmase efektiivsuse tulemustega.

Uuringukeskustes, kus varfariini INR oli terapeutilises vahemikus (INR TTR) keskmiselt lühemat aega, oli esmase tulemusnäitaja HR (edoksabaan 60 mg vs. varfariin) 0,73…0,80 kolmes madalaimas kvartiilis (INR TTR ≤ 57,7%...≤ 73,9%). Uuringukeskustes, kus varfariinravi andis kõige paremaid tulemusi (4. kvartiil, kus > 73,9% INR väärtustest olid terapeutilises vahemikus), oli see 1,07.

Edoksabaani ja varfariini vahel tekkisid statistiliselt olulised koostoimed, mis mõjutasid uuringu põhitulemusi (insult / süsteemse emboolia juhud) ja neerufunktsiooni (p-väärtus 0,0042; mITT, kogu uuringuperiood).

Tabelis 5 on näidatud isheemiliste insultide / süsteemse emboolia juhtude määr kreatiniini kliirensi kategooriate järgi mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus ENGAGE AF-TIMI 48. Kreatiniini kliirensi suurenedes vähenes nende juhtude määr mõlemas ravirühmas.

Tabel 5. Isheemiliste insultide / süsteemse emboolia juhtude arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI48 modifitseeritud ravikavatsuslikus analüüsikogumis kogu uuringuperioodil

CrCl alarühm Edoksabaan 60 mg Varfariin (ml/min) (N = 7012) (N = 7012) n Juhtude Juhtude määr n Juhtude Juhtude määr HR (95% CI) ≥ 30…≤ 50 1302 63 1,89 1305 67 2,05 0,93 (0,66; 1,31) > 50…≤ 70 2093 85 1,51 2106 95 1,70 0,88 (0,66; 1,18) > 70…≤ 90 1661 45 0,99 1703 50 1,08 0,92 (0,61; 1,37) > 90…≤ 110 927 27 1,08 960 26 0,98 1,10 (0,64; 1,89) > 110…≤ 130 497 14 1,01 469 10 0,78 1,27 (0,57; 2,85) > 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --*

Lühendid: N = uuritavate arv modifitseeritud ravikavatsuslikus populatsioonis kogu uuringuperioodil; n = patsientide arv alarühmas; HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga; CI = usaldusintervall. *HRi ei arvutatud, kui juhtude arv ühes ravirühmas oli < 5.

Neerufunktsiooni alarühmades olid teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused kooskõlas esmase tulemusnäitaja tulemustega.

Paremust analüüsiti ravikavatsuslikus populatsioonis kogu uuringuperioodil. Edoksabaani 60 mg ravirühmas esines insulti ja süsteemse emboolia juhtusid väiksemal arvul uuritavatel kui varfariini rühmas (vastavalt 1,57% ja 1,80% aastas): HR 0,87 (99% CI: 0,71; 1,07, paremuse p = 0,0807).

Eelnevalt määratletud liittulemusnäitajad edoksabaani 60 mg ravirühma võrdlemiseks varfariiniga olid järgmised: insuldi, süsteemse emboolia juhtude ja kardiovaskulaarse suremuse HR (99% CI) oli 0,87 (0,76; 0,99), olulise kardiovaskulaarse kõrvaltoime puhul 0,89 (0,78; 1,00) ning insuldi, süsteemse emboolia juhtude ja üldsuremuse puhul 0,90 (0,80; 1,01).

Üldsuremuse tulemused (hinnatud surmajuhud) uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 olid 769 (3,99% aastas) 60 mg edoksabaani (vähendatud annus 30 mg) võtnud uuritavatel, võrreldes 836-ga (4,35% aastas) varfariini puhul [HR (95% CI): 0,91 (0,83; 1,01)]. Üldsuremus (hinnatud surmajuhud) neerufunktsiooni alarühmade järgi (edoksabaan vs. varfariin): CrCl 30…≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl > 50…< 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95; 1,40)]. 60 mg edoksabaani (vähendatud annus 30 mg) kasutamisel oli kardiovaskulaarse suremuse määr väiksem kui varfariini kasutamisel [HR (95% CI): 0,86 (0,77; 0,97)].

Kardiovaskulaarse suremuse hinnatud efektiivsusandmed neerufunktsiooni alarühmade järgi (edoksabaan vs. varfariin): CrCl 30...≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65; 0,99)]; CrCl > 50...< 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli tugev veritsus.

Võrreldes varfariini rühmaga vähenes 60 mg edoksabaani ravirühmas oluliselt tugeva veritsuse (vastavalt 2,75% ja 3,43% aastas) [HR (95% CI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], koljusisese veritsuse (vastavalt 0,39% ja 0,85% aastas) [HR (95% CI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] ja muud tüüpi veritsuste risk (tabel 6).

Ka fataalsete veritsuste vähenemine oli 60 mg edoksabaani ravirühmas oluline võrreldes varfariini rühmaga (0,21% ja 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36; 0,84); paremuse p = 0,0059], eelkõige seetõttu, et vähenes surmaga lõppevate koljusiseste veritsuste määr [HR (95% CI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].

Tabel 6. Veritsusjuhud uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 – raviaegse ohutuse analüüs

Tugev veritsus n 418 524 Juhtude määr (% aastas)a 2,75 3,43 HR (95% CI) 0,80 (0,71; 0,91) p-väärtus 0,0009 Koljusisene veritsusb n 61 132 Juhtude määr (% aastas)a 0,39 0,85 HR (95% CI) 0,47 (0,34; 0,63) Fataalne veritsus n 32 59 Juhtude määr (% aastas)a 0,21 0,38 HR (95% CI) 0,55 (0,36; 0,84) Kliiniliselt oluline kerge veritsus n 1214 1396 Juhtude määr (% aastas)a 8,67 10,15 HR (95% CI) 0,86 (0,80; 0,93) Mis tahes kinnitatud veritsusc n 1865 2114 Juhtude määr (% aastas)a 14,15 16,40 HR (95% CI) 0,87 (0,82; 0,92)

Lühendid: HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga, CI = usaldusintervall, n = juhtudega uuritavate arv, N = uuritavate arv ohutuspopulatsioonis. a Juhtude määr (% aastas) on arvutatud juhtude arvuna uuritavate kasutamisaastate kohta. b Koljusisene veritsus hõlmab eelkõige hemorraagilist insulti, subarahnoidaalset veritsust, epi-/subduraalset veritsust ja isheemilist insulti koos olulise hemorraagilise transformatsiooniga. Hõlmab kõiki koljusiseseid veritsusi, mis on elektroonilistel uuritavate andmekaartidel (eCRF) esitatud kinnitatud ja hinnatud peaaju veresoonkonna ja mittekoljusisesed veritsused. c Kinnitatud veritsused hõlmavad veritsusi, mida hindaja määratles kui kliiniliselt avaldunud veritsust.

Märkus: uuritav võib kuuluda mitmesse alakategooriasse, kui tal on esinenud nende kategooriate juhud. Analüüsis võetakse arvesse iga kategooria esimest juhtu.

Tabelites 7, 8 ja 9 on esitatud vastavalt tugevad, fataalsed ja intrakraniaalsed veritsused mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus ENGAGE AF-TIMI 48. Kreatiniini kliirensi suurenedes vähenes nende juhtude määr mõlemas ravirühmas.

Tabel 7. Tugevate veritsuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi ravi ajal uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsisa

CrCl Edoksabaan 60 mg Varfariin alarühm (N = 7012) (N = 7012) (ml/min) n Juhtude Juhtude määr n Juhtude Juhtude määr HR (95% CI) ≥ 30...≤ 50 1302 96 3,91 1305 128 5,23 0,75 (0,58; 0,98) > 50...≤ 70 2093 148 3,31 2106 171 3,77 0,88 (0,71; 1,10) > 70...≤ 90 1661 108 2,88 1703 119 3,08 0,93 (0,72; 1,21) > 90...≤ 110 927 29 1,33 960 56 2,48 0,54 (0,34; 0,84) > 110...≤ 130 497 20 1,70 469 24 2,14 0,79 (0,44; 1,42) > 130 462 13 1,18 418 21 2,08 0,58 (0,29; 1,15)

Tabel 8. Fataalsete veritsuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi ravi ajal uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsisa

CrCl Edoksabaan 60 mg Varfariin alarühm (N = 7012) (N = 7012) (ml/min) n Juhtude Juhtude määr n Juhtude Juhtude määr HR (95% CI) ≥ 30...≤ 50 1302 9 0,36 1305 18 0,72 0,51 (0,23; 1,14) > 50...≤ 70 2093 8 0,18 2106 23 0,50 0,35 (0,16; 0,79) > 70...≤ 90 1661 10 0,26 1703 9 0,23 1,14 (0,46; 2,82) > 90...≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 --* > 110...≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 --* > 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --*

Tabel 9. Intrakraniaalsete veritsuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi ravi ajal uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsisa

CrCl Edoksabaan 60 mg Varfariin alarühm (N = 7012) (N = 7012) (ml/min) n Juhtude Juhtude määr n Juhtude Juhtude määr HR (95% CI) ≥ 30...≤ 50 1302 16 0,64 1305 35 1,40 0,45 (0,25; 0,81) > 50...≤ 70 2093 19 0,42 2106 51 1,10 0,38 (0,22; 0,64) > 70...≤ 90 1661 17 0,44 1703 35 0,89 0,50 (0,28; 0,89) > 90...≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27; 2,86) > 110...≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 --* > 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --*

Lühendid: N = uuritavate arv modifitseeritud ravikavatsuslikus populatsioonis kogu uuringuperioodil, n = patsientide arv alarühmas, HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga, CI = usaldusintervall *HRi ei arvutatud, kui juhtude arv ühes ravirühmas oli < 5. a Ravi ajal: aeg uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni pluss 3 päeva.

Uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 tekkis alarühmade analüüsides 60 mg ravirühma kuuluvatel uuritavatel, kelle annust oli vähendatud 30 mg-ni kehakaalu ≤ 60 kg, mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse või P-gp inhibiitorite samaaegse kasutamise tõttu, tugev veritsus 104-l (3,05% aastas)

edoksabaani 30 mg vähendatud annusega uuritaval ja 166-l (4,85% aastas) vähendatud varfariiniannusega uuritaval [HR (95% CI): 0,63 (0,50; 0,81)].

Uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 paranes puhas kliiniline tulemus (esimene insult, süsteemse emboolia juhud, tugev veritsus või üldsuremus: modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon, kogu uuringuperiood) oluliselt edoksabaani kasuks, HR (95% CI): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, kui 60 mg edoksabaani ravirühma võrreldi varfariiniga.

SVT ravi, KATE ravi ning korduva SVT ja KATE (VTE) ennetamine Edoksabaani kliiniline programm VTE raviks koostati edoksabaani efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks SVT ja KATE ravis ning korduva SVT ja KATE ennetamisel.

Keskses uuringus Hokusai-VTE randomiseeriti 8292 uuritavat esmase hepariinravi saamiseks (enoksapariin või fraktsioneerimata hepariin), millele järgnes ravi 60 mg edoksabaaniga üks kord ööpäevas või võrdlusravimiga. Võrdlusravimi rühmas said uuritavad esmast hepariinravi samaaegselt varfariiniga, mis oli tiitritud siht-INRi väärtuseni 2,0…3,0 ja millele järgnes ravi ainult varfariiniga. Ravi kestus oli 3…12 kuud, olenevalt uurija otsusest patsiendi kliinilise seisundi näitajaid arvestades.

Enamik edoksabaaniga ravitud patsientidest olid europiidsest rassist (69,6%) ja asiaadid (21,0%), 3,8% olid mustanahalised ja 5,3% muudest rassidest.

Ravi kestus oli vähemalt 3 kuud 3718-l edoksabaani rühma uuritaval (91,6%) võrreldes 3727 varfariini rühma uuritavaga (91,4%); vähemalt 6 kuud 3495-l edoksabaani rühma uuritaval (86,1%) võrreldes 3491 varfariini rühma uuritavaga (85,6%); ja 12 kuud 1643-l edoksabaani rühma uuritaval (40,5%) võrreldes 1659 varfariini rühma uuritavaga (40,4%).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatilise VTE kordumine, mida määratleti korduva sümptomaatilise SVT, mittefataalse sümptomaatilise KATE ja fataalse KATE liittulemusnäitajana uuritavatel 12-kuulisel uuringuperioodil. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid korduva VTE ja üldsuremuse kliinilist liittulemusnäitajat.

30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas kasutati ühe või mitme järgmise kliinilise teguriga uuritavatel: mõõdukas neerufunktsiooni kahjustus (CrCl 30...50 ml/min), väike kehakaal (≤ 60 kg) või teatavate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine.

Uuringus Hokusai-VTE (tabel 10) tõestati edoksabaani samaväärsust varfariiniga esmase efektiivsuse tulemusnäitaja, korduva VTE osas, mida esines edoksabaani rühmas 130 uuritaval 4118-st (3,2%) võrreldes 146 uuritavaga 4122-st (3,5%) varfariini rühmas [HR (95% CI): 0,89 (0,70; 1,13), samaväärsuse p < 0,0001]. Varfariini rühmas oli terapeutilises vahemikus (INR 2,0…3,0) püsimise aja mediaan 65,6%. Kõigist KATEga (SVTga või ilma) uuritavatest 47-l (2,8%) edoksabaani rühmas ja 65-l (3,9%) varfariini rühmas tekkis korduv VTE [HR (95% CI): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabel 10. Efektiivsustulemused uuringus Hokusai-VTE – modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon, kogu uuringuperiood

Esmane tulemusnäitajaa Edoksabaan 60 mg Varfariin Edoksabaan vs. varfariin Kõik uuritavad sümptomaatilise 130 (3,2) 146 (3,5) 0,89 (0,70; 1,13) korduva VTEga,c n (%) p-väärtus < 0,0001 KATE SVTga või ilma 73 (1,8) 83 (2,0) Fataalne KATE / surm, mille 24 (0,6) 24 (0,6) puhul ei saa välistada KATEt Mittefataalne KATE 49 (1,2) 59 (1,4) Ainult SVT 57 (1,4) 63 (1,5)

Lühendid: CI = usaldusintervall; SVT = süvaveenitromboos; HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga; n = juhuga patsientide arv;N = uuritavate arv modifitseeritud ravikavatsuslikus populatsioonis; KATE = kopsuarterite trombemboolia; VTE = venoosne trombemboolia a Efektiivsuse esmase tulemusnäitajana hinnati järgmist: sümptomaatiline korduv VTE (st SVT, mittefataalse KATE ja fataalse KATE liittulemusnäitaja). b HRi kahepoolne CI põhineb Coxi võrdeliste riskide regressioonimudelil, milles kaasmuutujad on ravi ja järgmised randomiseerimise stratifitseerimistegurid: diagnoos ravi algul (KATE koos SVTga või ilma, ainult SVT), ravieelsed riskitegurid (ajutised tegurid, kõik muud) ja 30 mg edoksabaani / edoksabaani platseebo annuse vajadus randomiseerimisel (jah/ei). c Eelnevalt kehtestatud samaväärsuse piiri p-väärtus on 1,5.

Uuritavatest, kelle annust vähendati 30 mg-ni (põhiliselt väikese kehakaalu või neerufunktsiooni tõttu), tekkis 15-l (2,1%) edoksabaani rühmas ja 22-l (3,1%) varfariini rühmas korduv VTE [HR (95% CI): 0,69 (0,36; 1,34)].

Teisene liittulemusnäitaja, mis koosnes korduvast VTEst ja üldsuremusest, esines 138 uuritaval (3,4%) edoksabaani rühmas ja 158 uuritaval (3,9%) varfariini rühmas [HR (95% CI): 0,87 (0,70; 1,10)].

Üldsuremuse (hinnatud surmajuhud) tulemused uuringus Hokusai-VTE olid 136 (3,3%) juhtu 60 mg edoksabaani (vähendatud 30 mg) kasutanud uuritavatel võrreldes 130-ga (3,2%) varfariini puhul.

KATEga uuritavate eelnevalt määratletud alarühma analüüsis leiti, et vastavalt 447-l (30,6%) ja 483-l (32,2%) edoksabaani ja varfariiniga ravitud uuritaval olid KATE ja B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-terminaalne fragment (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja esines vastavalt 14-l (3,1%) ja 30-l (6,2%) edoksabaani ja varfariini saanud uuritaval [HR (95% CI): 0,50 (0,26; 0,94)].

Eelnevalt määratletud põhilistes alarühmades (vajaduse korral vähendatud annusega), sh vanuse, kehakaalu, soo ja neerufunktsiooni seisundi järgi saadud efektiivsustulemused olid kooskõlas uuringu üldpopulatsioonis saavutatud esmaste efektiivsustulemustega.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli kliiniliselt oluline veritsus (tugev või kliiniliselt oluline kerge veritsus). Tabelis 11 on kokkuvõtlikult esitatud ohutuse analüüsikogumis hinnatud ravi ajal esinenud veritsusjuhud. Esmase ohutuse tulemusnäitaja, kliiniliselt olulise veritsuse (tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise kerge veritsuse liittulemusnäitaja) risk vähenes oluliselt rohkem edoksabaani rühmas võrreldes varfariiniga, esinedes 349 uuritaval 4118-st (8,5%) edoksabaani rühmas ja 423 uuritaval 4122-st (10,3%) varfariini rühmas [HR (95% CI): 0,81 (0,71; 0,94); paremuse p = 0,004].

Tabel 11. Veritsusjuhud uuringus Hokusai-VTE – ohutusanalüüs ravi ajala

Kliiniliselt oluline veritsus (tugev ja kliiniliselt oluline kerge veritsus),b n (%) n 349 (8,5) 423 (10,3) HR (95% CI) 0,81 (0,71; 0,94) p-väärtus 0,004 (paremus) Tugev veritsus n (%) n 56 (1,4) 66 (1,6) HR (95% CI) 0,84 (0,59; 1,21) Fataalne koljusisene veritsus 0 6 (0,1) Mittefataalne koljusisene 5 (0,1) 12 (0,3) veritsus Kliiniliselt oluline kerge veritsus n 298 (7,2) 368 (8,9) HR (95% CI) 0.80 (0,68; 0,93) Mis tahes veritsus n 895 (21,7) 1056 (25,6)

HR (95% CI) 0,82 (0,75; 0,90) Lühendid: HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga; CI = usaldusintervall; N = uuritavate arv ohutuspopulatsioonis; n = juhtude arv a Raviperiood: aeg uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni pluss 3 päeva. b Esmane ohutuse tulemusnäitaja: kliiniliselt oluline veritsus (tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise kerge veritsuse liittulemusnäitaja).

Uuringu Hokusai-VTE alarühmaanalüüsides tekkis uuritavatel, kelle annust oli vähendatud 30 mg-ni kehakaalu ≤ 60 kg, mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse või P-gp inhibiitorite samaaegse kasutamise tõttu, tugev veritsus või kliiniliselt oluline kerge veritsus 58-l (7,9%) 30 mg edoksabaani vähendatud annust saanud uuritaval ja 92-l (12,8%) varfariini saanud uuritaval [HR (95%): 0,62 (0,44; 0,86)].

Uuringus Hokusai-VTE oli edoksabaani võrdlemisel varfariiniga puhta kliinilise tulemuse (korduv VTE, tugev veritsus või üldsuremus: modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon, kogu uuringuperiood) HR (95% CI) 1,00 (0,85; 1,18).

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel (CrCl > 100 ml/min) 607 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil, kellel on suur kreatiniini kliirens (CrCl > 100 ml/min Cockcrofti-Gaulti valemi järgi), viidi läbi spetsiaalne randomiseeritud topeltpime uuring (E314), mille põhieesmärk oli hinnata raviskeemi 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas farmakokineetikat/farmakodünaamikat võrreldes raviskeemiga 75 mg üks kord ööpäevas. Lisaks esmasele, farmakokineetika/farmakodünaamika tulemusnäitajale, hinnati uuringus insuldi ja veritsuse kliinilisi tulemusnäitajaid 12-kuulisel raviperioodil.

Edoksabaani annusega 75 mg üks kord ööpäevas suure kreatiniini kliirensiga alarühmas (> 100 ml/min) saavutati kontsentratsiooni suurenemine ligikaudu 25% võrreldes edoksabaani annusega 60 mg üks kord ööpäevas.

Insulti / mööduvat isheemilist atakki / süsteemse emboolia juhtu hõlmava, ekspertide rühma poolt hinnatud liittulemusnäitajaga uuritavate arv oli piiratud ja siia kuulusid 60 mg edoksabaani rühmas 2 insuldi juhtu (0,7%; 95% CI: 0,1%...2,4%) ja 75 mg edoksabaani rühmas 3 juhtu (1%; 95% CI: 0,2%...2,9%).

Ekspertide rühma poolt hinnatud suuremaid veritsuse juhte esines 60 mg edoksabaani rühmas 2 uuritaval (0,7%; 95% CI: 0,1%...2,4%) võrreldes 3 uuritavaga (1,0%; 95% CI: 0,2%...2,9%) 75 mg edoksabaani rühmas. 60 mg edoksabaani rühmas esinenud 2 tugevast veritsusest üks tekkis kriitiliselt tähtsas piirkonnas/elundis (silmasisene) ja teine tugev veritsus oli lihasesisene. 75 mg edoksabaani rühmas esinenud 3 tugevast veritsusest 2 tekkisid kriitiliselt tähtsas piirkonnas/elundis (peaajusisene / 1 fataalne) ja 1 veritsus tekkis seedetrakti ülaosas (eluohtlik). 60 mg edoksabaani rühmas tekkis ka 9 kliiniliselt olulist kerget veritsust (3%) ja 75 mg edoksabaani rühmas 7 kliiniliselt olulist kerget veritsust (2,3%).

Lisaks kliinilisele uuringule E314 viidi 10 Euroopa riigis läbi prospektiivne rahvusvaheline mitmekeskuseline müügiloa saamise järgne vaatlusuuring (ETNA-AF), millesse oli kaasatud 13 980 uuritavat. Selles populatsioonis oli 1826 uuritaval CrCl > 100 ml/min ja nad kasutasid 60 mg edoksabaani kooskõlas ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud annustamiskriteeriumitega. Isheemilise insuldi või süsteemse emboolia liittulemusnäitaja aastane määr oli 0,39% aastas ja tugeva veritsuse juhtude määr oli 0,73% aastas.

Võttes arvesse uuringute ENGAGE AF, E314 ja ETNA-AF koondandmeid, on mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel, keda ravitakse 60 mg edoksabaaniga, isheemilise insuldi / süsteemse emboolia eeldatav aastane määr ≤ 1%. Annuse suurendamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja suure kreatiniini kliirensiga (> 100 ml/min) patsientidel eeldatavalt ei kaitse insuldi vastu paremini ning võib suurendada kõrvaltoimete sagedust. Seega on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas raviskeemi neil patsientidel soovitatav kasutada pärast individuaalse trombemboolia ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Kardioversiooni vajavad patsiendid Mitmekeskuselises prospektiivses randomiseeritud avatud uuringus tulemusnäitaja suhtes pimehindamisega (ENSURE-AF) avatud uuringus randomiseeriti (suukaudseid anitkoagulante varem mittekasutanud ja varem kasutanud) 2199 uuritavat, kellel oli mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia ja ette nähtud teha kardioversioon, et võttelda60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas enoksapariini/varfariini kasutamisega INRi hoidmiseks terapeutilises vahemikus 2,0...3,0 (randomiseeritud 1 : 1). Keskmine terapeutilises vahemikus püsimise aeg oli varfariini kasutamisel 70,8%. Kokku 2149 uuritavat raviti kas edoksabaaniga (N = 1067) või enoksapariini/varfariiniga (N = 1082). Edoksabaani ravirühmas manustati uuritavatele 30 mg üks kord ööpäevas ühe või mitme järgmise kliinilise teguri olemasolul: mõõdukas neerukahjustus (CrCl 30...50 ml/min), väike kehakaal (≤ 60 kg) või samaaegne konkreetsete P-gp inhibiitorite kasutamine. Enamikule edoksabaani ja varfariini rühma uuritavatest tehti kardioversioon (vastavalt 83,7% ja 78,9%) või taastus südamerütm iseeneslikult (vastavalt 6,6% ja 8,6%). Kardioversioon tehti TEE abil (3 päeva jooksul alustamisest) või tavapärase kardioversioonina (vähemalt 21-päevase eelraviga). Uuritavate ravi jätkus 28 päeva pärast kardioversiooni. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki insuldi, süsteemse emboolia ja müokardiinfarkti ning kardiovaskulaarse suremuse juhte. Edoksabaani rühmas (N = 1095) esines kokku 5 juhtu (0,5%, 95% CI 0,15%...1,06%) ja varfariini rühmas (N = 1104) 11 juhtu (1,0%, 95% CI 0,50%...1,78%); šansside suhe (odds ratio, OR) oli 0,46 (95% CI 0,12...1,43); ravikavatsusliku populatsiooni analüüsikogum uuringuperioodi keskmise kogukestusega 66 päeva.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli liitnäitaja, mis hõlmas tugevat veritsust ja kliiniliselt olulist kerget veritsust. Edoksabaani rühmas (N = 1067) esines kokku 16 juhtu (1,5%, 95% CI 0,86%...2,42%) ja varfariini rühmas (N = 1082) 11 juhtu (1,0%, 95% CI 0,51%...1,81%); OR 1,48 (95% CI 0,64...3,55); ohutuse analüüsikogum raviperioodil.

See uurimuslik uuring näitas tugevate veritsuste ja kliiniliselt oluliste kergete veritsuste ning trombembooliate väikseid määrasid neis kahes kardioversiooniga seotud ravirühmas.

Lapsed Edoksabaani ohutust, efektiivsust, farmakokineetikat ja farmakodünaamikat VTEga ja tromboosinähtude riskiga südamehaigustega lastel ja noorukitel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni hinnati kahes III faasi uuringus: Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE (vt lõik 4.2). Allpool on kirjeldatud laste keskset uuringut Hokusai VTE PEDIATRICS. Keskne uuring (Hokusai VTE PEDIATRICS) oli III faasi avatud randomiseeritud mitmekeskuseline kontrollrühmaga uuring edoksabaani farmakokineetika ja farmakodünaamika hindamiseks ning edoksabaani efektiivsuse ja ohutuse võrdlemiseks standardse antikoagulantraviga (kontrollrühm) kinnitatud venoosse trombembooliaga (VTE) lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis koosnes sümptomaatilise korduva venoosse trombemboolia, VTEst põhjustatud surma ning tromboosikoormuse samaks jäämise või laienemise esinemisest esimese 3-kuulise perioodi jooksul (lastel alates sünnist kuni vähem kui 6 kuu vanuseni oli ravi kavandatud kestus 6…12 nädalat).

Uuringus Hokusai VTE PEDIATRICS katsetatud edoksabaani annused määrati vanuse ja kehakaalu põhjal. Annuse vähendamise soovitused põhinesid kliinilistel teguritel, sh neerufunktsioonil ja samaaegsel P-gp inhibiitorite kasutamisel (tabel 12).

Tabel 12. Uuringus Hokusai VTE PEDIATRICS katsetatud edoksabaani annused

Vanus nõusoleku Kehakaal Annus Annus Vähendatud andmise kuupäeval (tablett)a (suspensioon)a annusb

12…< 18 aastat ≥ 60 kg 60 mg N/A 45 mg 6…< 12 aastat < 60 kg; annus põhines N/A 1,2 mg/kg 0,8 mg/kg 2…< 6 aastat Annus põhines mg/kg N/A 1,4 mg/kg 0,7 mg/kg 6 kuud…< 2 aastat Annus põhines mg/kg N/A 1,5 mg/kg 0,75 mg/kg > 28 päeva…< 6 kuud Annus põhines mg/kg N/A 0,8 mg/kg 0,4 mg/kg Alates sünnist Annus põhines mg/kg N/A 0,4 mg/kg 0,4 mg/kg (38 gestatsiooninädalat) (max 6 mg) (max 6 mg) kuni ≤ 28 päeva N/A = ei ole asjakohane (not applicable). a Uuritavatele pidi manustama edoksabaani (tablette või graanuleid) suu kaudu üks kord ööpäevas, iga päev ühel ja samal kellaajal, koos toiduga või ilma. Tabletid tuli alla neelata klaasitäie veega. b Arvestades kliinilisi tegureid, sh neerufunktsioon (mõõdukas kuni raske neerukahjustus hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR) 10…20, 20…35, 30…50 ml/min/1,73 m2 uuritavatel vanuses > 4…≤ 8 nädalat, > 8 nädalat…≤ 2 aastat, > 2…≤ 12 aastat; eGFR 35…55 ml/min/1,73 m2 poistel vanuses > 12…< 18 aastat; eGFR 30…50 ml/min/1,73 m2 tüdrukutel vanuses > 12…< 18 aastat) ning samaaegne P-gp inhibiitorite (nt tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin, ketokonasool) kasutamine.

Uuringusse randomiseeriti kokku 290 uuritavat: 147 edoksabaani rühma ja 143 standardraviga kontrollrühma, neist 286 uuritavat võttis vähemalt ühe annuse uuringuravimit (mITT); 145 uuritavat edoksabaani rühmas ja 141 uuritavat kontrollrühmas. Ligikaudu pool kõigist uuritavatest olid meessoost (52,4%) ning enamik ravitud uuritavatest olid valgenahalised (177 uuritavat [61,9%]). Keskmine kehakaal oli 45,35 kg ja keskmine KMI oli 20,4 kg/m2. Kokku 167 uuritavat (58,4%) olid 12...< 18 aasta vanuste kohordis, 44 uuritavat (15,4%) 6...< 12 aasta vanuste kohordis, 31 uuritavat (10,8%) olid 2...< 6 aasta vanuste kohordis, 28 uuritavat (9,8%) olid 6 kuu...< 2 aasta vanuste kohordis ja 16 uuritavat (5,6%) olid 0...< 6 kuu vanuste kohordis. Kokku 28 lapsel (19,3%) edoksabaani rühmas

ja 31 lapsel (22,0%) kontrollrühmas oli anamneesis kasvajaid. Indeksjuhu tüüp oli 125 lapsel 145-st edoksabaani rühmas (86,2%) ja 121 lapsel 141-st kontrollrühmas (85,8%) SVT koos KATEga või ilma ning ülejäänud juhtudel, 20 lapsel edoksabaani rühmas (13,8%) ja 20 lapsel kontrollrühmas (14,2%), KATE ilma SVTta. SVT oli kõige sagedamini alajäsemetes (edoksabaani rühmas ja kontrollrühmas vastavalt 50 (34,5%) ja 44 (31,2%) juhtu), ülejäsemetes (22 (15,2%) vs. 24 (17,0%)) ja peaaju venoossetes siinustes (27 (18,6%) vs. 21 (14,9%)). Edoksabaani rühmas oli HR võrreldes standardravi saanud kontrollrühmaga 1,01 (95% CI: 0,59…1,72). 95% CI ülemine piir (1,72) ületas eelnevalt määratud samaväärsuse piiri 1,5, seega edoksabaani samaväärsust võrreldes standardraviga ei kinnitatud (vt tabel 13).

Tabel 13. Hinnatud esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja – põhiline raviperiood (mITT analüüsikogum)

Nähtudega uuritavad (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0) Sümptomaatiline korduv VTE (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4) KATE koos SVTga või ilma (n, %) 0 1 (0,7) Fataalne KATE (n, %) 0 0 Mittefataalne KATE (n, %) 0 1 (0,7) Ainult SVT (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7) Fataalne SVT (n, %) 0 0 Mittefataalne SVT (n, %) 4 (2,8) 0 Seletamatu surm, mille puhul 1 (0,7) 1 (0,7) VTEd ei saa välistada (n, %) Tromboosi koormuse samaks jäämine või 21 (14,5) 29 (20,6) laienemine piltuuringu põhjal (n, %) HRa 1,01 - Riskitiheduste suhte 2-poolne 95% CI (0,59; 1,72) - CI = usaldusintervall; SVT = süvaveenitromboos; mITT = modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon; KATE = kopsuarteri trombemboolia; VTE = venoosne trombemboolia. a Edoksabaani ja standardravi vaheline riskitiheduste suhe. Märkus: hinnatud esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja koosnes sümptomaatilise korduva VTE, VTEst põhjustatud surma ning piltuuringu põhjal tromboosikoormuse samaks jäämise või laienemise esinemisest. Märkus: põhilist raviperioodi määratleti ajana randomiseerimisest kuni 3. kuu visiidini + 3 päeva.

Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli põhilisel raviperioodil (3 kuud + 3 päeva) esinenud tugevate ja kliiniliselt oluliste kergete veritsuste kombinatsioon.

Ohutustulemused olid võrreldavad edoksabaani ja standardravi saanud kontrollrühmas. Kokku 3 uuritaval edoksabaani rühmas (2,1%) ja 5 uuritaval kontrollrühmas (3,5%) tekkis põhilisel raviperioodil ja ravi ajal vähemalt üks hinnatud tugev ja kliiniliselt oluline kerge veritsus [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Edoksabaan imendub pärast edoksabaani tablettide suukaudset manustamist maksimaalsete plasmakontsentratsioonidega, mis saabuvad 1...2 tunni jooksul. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 62%. Toit suurendab edoksabaani tablettide maksimaalset kontsentratsiooni varieeruval määral, kuid mõjutab üldkontsentratsiooni minimaalselt. Edoksabaani manustati uuringutes ENGAGE AF-TIMI 48 ja Hokusai-VTE ja laste efektiivsuse ja ohutuse uuringutes koos toiduga ja ilma. Edoksabaan on halvasti lahustuv, kui pH väärtus on 6,0 või enam. Samaaegne manustamine prootonpumba inhibiitoritega ei mõjutanud oluliselt edoksabaani kontsentratsiooni.

30 terve uuritavaga tehtud uuringus olid keskmised AUC ja C i väärtused 60 mg edoksabaani purustatud tableti manustamisel suu kaudu, segatuna õunapüreega, või nasogastraalsondi kaudu pärast vees suspendeerimist bioekvivalentsed terve tableti manustamisel saadud väärtustega. Edoksabaani eeldatavat annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili arvestades kehtivad selle uuringu biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka edoksabaani väiksemate annuste puhul. Jaotumine

Jaotumine on kahefaasiline. Keskmine jaotusmaht (standardhälve) on 107 (19,9) l. In vitro seondub plasmavalkudega ligikaudu 55%. Edoksabaani annustamisel üks kord ööpäevas kliiniliselt olulist kumulatsiooni ei toimu (kumulatsiooni suhe 1,14). Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3 päevaga.

Biotransformatsioon

Edoksabaan esineb plasmas valdavalt muutumatul kujul. Edoksabaan metaboliseerub hüdrolüüsi (karboksüülesteraas 1 vahendusel), konjugatsiooni või oksüdatsiooni teel CYP3A4/5 vahendusel (< 10%). Edoksabaanil on kolm aktiivset metaboliiti. Hüdrolüüsi tulemusena moodustuv valdav metaboliit (M-4) on aktiivne ja moodustab tervetel uuritavatel vähem kui 10% lähteühendi kontsentratsioonist. Teiste metaboliitide kontsentratsioon on alla 5%. Edoksabaan on väljavoolu transporteri P-glükoproteiini (P-gp) substraat, kuid mitte vastuvõtu transporterite, näiteks orgaaniliste anioonide transporteri polüpeptiid OATP1B1, orgaaniliste anioonide transporterite OAT1 või OAT3 või orgaaniliste katioonide transporteri OCT2 substraat. Selle aktiivne metaboliit on OATP1B1 substraat.

Eritumine

Tervetel uuritavatel on hinnanguline kogukliirens 22 (±3) l tunnis; 50% eritub renaalselt (11 l tunnis). Neerukliirens moodustab ligikaudu 35% manustatud annusest. Ülejäänud kliirensi moodustab metabolism ja eritumine sapiteede/soole kaudu. Suukaudse manustamise t on 10...14 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus

Edoksabaani farmakokineetika tervetel uuritavatel annuste 15 mg...60 mg puhul on ligikaudu annusega proportsionaalne.

Patsientide erirühmad Eakad Võttes arvesse neerufunktsiooni ja kehakaalu, ei olnud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia keskse III faasi uuringu (ENGAGE AF-TIMI 48) populatsiooni farmakokineetilises analüüsis vanusel täiendavat kliiniliselt olulist mõju edoksabaani farmakokineetikale.

Neerukahjustus Kerge (CrCl > 50...80 ml/min), mõõduka (CrCl 30...50 ml/min) ja raske (CrCl < 30 ml/min, kuid dialüüsi ei saa) neerukahjustusega uuritavatel suurenes plasma AUC vastavalt 32%, 74% ja 72% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega. Neerukahjustusega patsientidel metaboliitide profiil muutub ja aktiivseid metaboliite moodustub rohkem.

Edoksabaani plasmakontsentratsioon ja anti-FXa aktiivsus on omavahel lineaarses korrelatsioonis olenemata neerufunktsioonist. Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuritavatel, kes said peritoneaaldialüüsi, oli üldkontsentratsioon 93% suurem kui tervetel uuritavatel. Populatsiooni farmakokineetiline mudel näitab, et raske neerukahjustusega (CrCl 15...29 ml/min) patsientidel kontsentratsioon ligikaudu kahekordistub võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Allpool tabelis 14 on esitatud edoksabaani anti-FXa aktiivsus olenevalt kreatiniini kliirensi kategooriast iga näidustuse puhul.

Tabel 14. Edoksabaani anti-FXa aktiivsus olenevalt kreatiniini kliirensist

Edoksabaani CrCl (ml/min) Edoksabaani Edoksabaani annus annusejärgne anti-FXa annuse-eelne anti-FXa Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia

30 mg üks kord ≥ 30…≤ 50 2,92 0,53 ööpäevas [0,33...5,88] [0,11...2,06] 60 mg üks kord > 50…≤ 70 4,52 0,83 ööpäevas* [0,38...7,64] [0,16...2,61] > 70…≤ 90 4,12 0,68 > 90…≤ 110 3,82 0,60 > 110…≤ 130 3,16 0,41 > 130 2,76 0,45 SVT ravi, KATE ravi ning korduva SVT ja KATE (VTE) ennetamine

30 mg üks kord ≥ 30…≤ 50 2,21 0,22 ööpäevas [0,14...4,47] [0,00...1,09] 60 mg üks kord > 50…≤ 70 3,42 0,34 ööpäevas* [0,19...6,13] [0,00...3,10]

> 70…≤ 90 2,97 0,24 > 90…≤ 110 2,82 0,20 > 110…≤ 130 2,64 0,17 > 130 2,39 0,13 *Annuse vähendamine tasemeni 30 mg väikese kehakaalu ≤ 60 kg korral või teatavate P-gp inhibiitorite samaaegsel kasutamisel 1 Annusejärgne on ekvivalentne C iga (annusejärgsed proovid võeti 1…3 tundi pärast edoksabaani manustamist) 2 Annuse-eelne on ekvivalentne C iga Kuigi ravi ajal edoksabaaniga puudub rutiinse jälgimise vajadus, saab antikoaguleerivat toimet hinnata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa analüüsiga, mis võib aidata saada infot kliiniliste otsuste tegemisel eriolukorras, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt ka lõik 4.4). 4-tunnine hemodialüüs vähendas edoksabaani üldkontsentratsioone vähem kui 9%. Maksakahjustus Farmakokineetika ja farmakodünaamika kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli võrreldav nendega sobitatud tervete kontrollrühmaga. Edoksabaani ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Sugu Võttes arvesse kehakaalu, ei omanud sugu mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia keskse III faasi uuringu (ENGAGE AF-TIMI 48) populatsiooni farmakokineetilises analüüsis täiendavat kliiniliselt olulist mõju edoksabaani farmakokineetikale.

Etniline päritolu Uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 populatsiooni farmakokineetilises analüüsis olid maksimaalne ja üldkontsentratsioon asiaatidest ja mitte-asiaatidest patsientidel võrreldavad.

Lapsed Edoksabaani farmakokineetikat hinnati 208 lapsel 3 kliinilises uuringus (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE ja ühekordse annuse farmakokineetika/farmakodünaamika uuring), kasutades populatsiooni farmakokineetika mudelit. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis kasutati uuringutesse Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE kaasatud 141 lapse farmakokineetilisi andmeid. Edoksabaani kontsentratsioon lastel kaldus olema täiskasvanud patsientidel täheldatud kontsentratsioonidega samas vahemikus, kuid noorukitel vanuses 12...< 18 aastat oli kontsentratsioon 20...30% väiksem kui 60 mg edoksabaani tablette kasutanud täiskasvanutel. Uuringutes Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE oli lastel täheldatud edoksabaani väikseima kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 0...< 6 kuu vanustel uuritavatel (N = 10) 7,8 ng/ml, 6 kuu...< 2-aastastel uuritavatel (N = 19) 8,6 ng/ml, 2...< 6-aastastel uuritavatel (N = 37) 7,4 ng/ml, 6...< 12-aastastel uuritavatel (N = 37) 13,7 ng/ml ja 12...< 18-aastastel uuritavatel (N = 39) 10,8 ng/ml.

Kehakaal Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt suurenesid väikese kehakaalu mediaaniga (55 kg) patsientidel C ja AUC vastavalt 40% ja 13% võrreldes suure kehakaalu mediaaniga (84 kg) patsientidega. max III faasi kliinilistes uuringutes (nii mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia kui ka VTE näidustused) vähendati patsientidel kehakaaluga ≤ 60 kg edoksabaani annust 50% ning selle efektiivsus ja veritsust vähendav toime sarnanes varfariiniga. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed PT, INR, aPTT ja Xa faktori antikehad on täiskasvanutel edoksabaani kontsentratsioonidega lineaarses korrelatsioonis. Lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani olid anti-FXa aktiivsus ja edoksabaani plasmakontsentratsioonid samuti lineaarses korrelatsioonis. Kokkuvõttes olid farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed lastel vanuses sünnist kuni 18 aastani ja täiskasvanud VTE patsientidel sarnased, kuid farmakodünaamika varieeruvus takistas oluliselt selle seose hindamist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fototoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisus Edoksabaani suuremate annuste kasutamisel tekkis rottidel ja küülikutel tupeveritsus, kuid see ei mõjutanud rottide reproduktiivsust.

Rottidel ei täheldatud toimeid emas- ja isasloomade fertiilsusele.

Loomade reproduktsiooniuuringutes suurenes küülikutel sapipõie kõrvalekallete esinemissagedus annustega 200 mg/kg, mis on ligikaudu 65 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest 60 mg ööpäevas kogu kehapinna mg/m2 alusel. Rottidel tekkisid vastavalt annustega 300 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 49 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) ja küülikutel annustega 200 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 65 korda suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) implantatsioonijärgsed tiinuse katkemised. Edoksabaan eritus lakteerivate rottide piima.

Keskkonnariski hindamine Toimeaine edoksabaantosilaat on keskkonnas püsiv (juhiseid hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate: Edoxaban Teva 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos (E464) Kaltsiumkarbonaat (E170) Makrogool (MW 8000) (E1521) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172)

Edoxaban Teva 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hüpromelloos (E464) Kaltsiumkarbonaat (E170) Makrogool (MW 8000) (E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

• PVC/PVDC alumiinium või OPA/alumiinium/PVC/alumiinium blistrid karbis, mis sisaldavad 10, 28, 30, 100 või 105 õhukese polümeerikattega tabletti.
• PVC/PVDC alumiinium või OPA/alumiinium/PVC/alumiinium perforeeritud üksikannuste blistrid karbis, mis sisaldavad 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.
• Lapsekindla keeratava polüpropüleenist korgiga HDPE-pudelid, mis sisaldavad 100 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Enteraalne toitmine Edoxaban Teva võib purustada ja suspendeerida 60 ml veega ning manustada nasogastraalsondi või gastraalse toitmissondi (silikoonist, polüuretaanist või polüvinüülkloriidist sond, mille suurus on vähemalt 8Fr) kaudu. Seejärel tuleb sond 30 ml veega kolm korda läbi loputada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

30 mg: 1194525 60 mg: 1194725

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.04.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2026