RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Edoxaban TAD 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Edoxaban TAD 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Edoxaban TAD 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Edoxaban TAD 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab edoksabaantosilaatmonohüdraati, mis vastab 15 mg edoksabaanile. Edoxaban TAD 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab edoksabaantosilaatmonohüdraati, mis vastab 30 mg edoksabaanile. Edoxaban TAD 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab edoksabaantosilaatmonohüdraati, mis vastab 60 mg edoksabaanile.

INN. Edoxabanum

Teadaolevat toimet omav abiaine: dekstraadid (glükoos). Üks 15 mg tablett sisaldab ligikaudu 42 mg glükoosi. Üks 30 mg tablett sisaldab ligikaudu 84 mg glükoosi. Üks 60 mg tablett sisaldab ligikaudu 168 mg glükoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Edoxaban TAD 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid: helepruunikasoranžid ümarad kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „E1“. Tableti läbimõõt ligikaudu 6 mm. Edoxaban TAD 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid: roosad ümarad kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „E2“. Tableti läbimõõt ligikaudu 8 mm. Edoxaban TAD 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid: pruunikaskollased ümarad kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „E3“. Tableti läbimõõt ligikaudu 10 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia koos ühe või mitme riskiteguriga, milleks on südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, diabeet, eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA).

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid, vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine Soovitatav annus on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia, peab ravi edoksabaaniga olema pikaaegne.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE (VTE)taastekke ennetamine Soovitatav annus on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas pärast parenteraalse antikoagulandi esmast kasutamist vähemalt 5 päeva jooksul (vt lõik 5.1). Edoksabaani ei tohi manustada samaaegselt esmase parenteraalse antikoagulandiga. SVT ja KATE (veenide trombemboolia (VTE)) ravi ning VTE taastekke ennetamise kestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasu ja veritsuse riski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4). Lühiajalise ravi (vähemalt 3 kuud) korral tuleb võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumatus) ning pikemajalise ravi korral püsivaid riskitegureid või idiopaatilist SVT-d ja KATE-d.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE puhul on soovitatav annus 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas patsientidel, kellel on üks või mitu järgmist kliinilist tegurit:

• mõõdukas või raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens 15...50 ml/min)
• väike kehamass ≤ 60 kg
• samaaegne kasutamine koos järgmiste P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega: tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin või ketokonasool.

Tabel 1. Annustamise kokkuvõte mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE (SVT ja KATE) korral

Soovitatav annus Annustamissoovitus ühe või mitme järgmise kliinilise teguriga patsientidele: Neerukahjustus (kreatiniini kliirens Väike kehamass ≤ 60 kg ööpäevas P-gp inhibiitorid Vahelejäänud annus Kui edoksabaani annus on vahele jäänud, tuleb see võtta sisse kohe ja järgmisel päeval jätkata üks kord ööpäevas võtmisega vastavalt soovitustele. Patsient ei tohi võtta vahelejäänud annuse asendamiseks ühel päeval kahekordset määratud annust. Üleminek edoksabaanile ja edoksabaanilt Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE-ga patsientidel on tähtis hüübimisvastast ravi jätkata. Mõnel juhul on vaja hüübimisvastast ravi vahetada (tabel 2).

Tabel 2. Antikoagulantravi vahetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE (SVT ja KATE) korral Ravimilt Ravimile Soovitus K-vitamiini antagonist Edoksabaan Muud suukaudsed antikoagulandid peale Lõpetada dabigatraani, rivaroksabaani või K-vitamiini antagonisti apiksabaani võtmine ja alustada edoksabaani

• dabigatraan võtmist suukaudse antagonisti järgmise annuse
• rivaroksabaan ajal (vt lõik 5.1).
• apiksabaan Parenteraalsed kasutamine ja subkutaanse antikoagulandi antikoagulandid järgmise ettenähtud annuse ajal alustada Ravimilt Ravimile Soovitus Edoksabaan K-vitamiini antagonist või mitme järgmise kliinilise teguri korral:

Edoksabaan Edoksabaan Erirühmad Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Enne ravi alustamist edoksabaaniga tuleb kõikidel patsientidel kreatiniini kliirensit arvutades hinnata neerufunktsiooni, et välistada lõppstaadiumis neeruhaigusega (st kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min) patsiendid, et kasutada õiget edoksabaani annust patsientidel kreatiniini kliirensiga 15...50 ml/min (30 mg üks kord ööpäevas) ja patsientidel kreatiniini kliirensiga > 50 ml/min (60 mg üks kord ööpäevas) ja otsustada edoksabaani kasutamise üle suurenenud kreatiniini kliirensiga patsientidel (vt lõik 4.4). Neerufunktsiooni tuleb hinnata ka juhul, kui ravi ajal tekib neerufunktsiooni muutuse kahtlus (nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja teatud ravimite samaaaegse kasutamise korral).

Edoksabaani kliinilise väljatöötamise ajal kasutati neerufunktsiooni hindamiseks (kreatiniini kliirens, ml/min) Cockcrofti-Gaulti meetodit. Võrrand on järgmine:

• Kreatiniin, μmol/l:

1,23 × (140-vanus [aastates]) × kehamass [kg] (× 0,85 naiste puhul)

• Kreatiniin, mg/dl:

Seda meetodit on soovitatav kasutada patsientide kreatiniini kliirensi hindamiseks enne edoksabaaniga ravi ja ravi ajal.

Soovitatav annus kerge neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min) on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas.

Soovitatav annus mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 15...50 ml/min) on 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (kreatiniini kliirens < 15 ml/min) või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole edoksabaani soovitatav kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Edoksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel on maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk (vt lõik 4.3).

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole edoksabaani soovitatav kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Soovitatav annus kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele on 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Edoksabaani kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide aktiivsus (alaniini aminotransferaas (ALAT) või aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > 2 x normi ülempiirist) või üldbilirubiini sisaldus ≥ 1,5 x normi ülempiirist, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu tuleb selles populatsioonis edoksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne edoksabaani kasutamise alustamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Kehamass Soovitatav annus patsientidele kehamassiga ≤ 60 kg on 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Sugu Annuse vähendamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Edoxaban TAD ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite samaaegne kasutamine Edoxaban TAD soovitatav annus patsientidel, kes kasutavad koos Edoxaban TAD’iga järgmisi P-gp inhibiitoreid: tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin või ketokonasool, on 30 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.5). Samaaegsel kasutamisel amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga (vt lõik 4.5) ei ole annuse vähendamine vajalik. Edoxaban TAD kasutamist koos teiste P-gp inhibiitoritega, sealhulgas HIV proteaasi inhibiitoritega ei ole uuritud.

Kardioversiooni vajavad patsiendid Edoxaban TAD kasutamist võib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiogrammi (transoesophageal echocardiogram, TEE) abil sooritatava kardioversiooni korral tuleb patsientidel, keda ei ole varem hüübimisvastaste ravimitega ravitud, alustada piisava hüübimisvastase toime saavutamiseks ravi Edoxaban TAD’iga vähemalt 2 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Kardioversioon tuleb teha hiljemalt 12 tunni möödumisel Edoxaban TAD annuse manustamisest protseduuri päeval. Kõikidel patsientidel, kellel sooritatakse kardioversioon: enne kardioversiooni tuleb veenduda, et patsient on võtnud Edoxaban TAD’i nii, nagu talle oli määratud. Ravi alustamise ja kestuse üle tuleb otsustada, lähtudes kardioversiooni vajavate patsientide hüübimisvastase ravi suhtes kehtestatud juhenditest.

Lapsed Edoksabaani kasutamine kinnitatud VTE-ga (KATE ja/või SVT) lastel ja noorukitel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni ei ole soovitatav, sest selle efektiivsus ei ole tõestatud. Teadaolevad andmed VTE-ga patsientide kohta on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Suukaudne. Edoksabaani võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Patsientidele, kes ei suuda tablette tervelt alla neelata, võib Edoxaban TAD tabletid purustada ja segada vee või õunapüreega ja manustada kohe suu kaudu (vt lõik 5.2).

Teine võimalus on purustada Edoxaban TAD tabletid ja suspendeerida väheses koguses vees ning manustada kohe nasogastraalsondi või gastraalse toitmissondi kaudu, mille järel tuleb voolikut veega loputada (vt lõigud 5.2 ja 6.6). Purustatud Edoxaban TAD tabletid püsivad vees ja õunapürees stabiilsena kuni 4 tundi.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline aktiivne verejooks.

Maksahaigus, mis on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise veritsusriskiga. Kahjustused või seisundid, mille puhul peetakse suure verejooksu riski märkimisväärseks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge veritsusriskiga pahaloomulise kasvaja esinemine; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired.

Ravimata raske hüpertensioon.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, rivaroksabaan, apiksabaan jne), välja arvatud suukaudse antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tagamaks tsentraalse veeni- või arterikateetri avatus (vt lõik 4.5).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Edoksabaani annus 15 mg ei ole näidustatud monoteraapiana, sest selle tulemusena võib efektiivsus väheneda. See on näidustatud ainult üleminekul edoksabaani annuselt 30 mg (patsiendid ühe või mitme kliinilise teguriga, mis suurendavad kontsentratsiooni; vt tabel 1) K-vitamiini antagonisti kasutamisele koos K-vitamiini antagonisti sobiva annusega (vt tabel 2, lõik 4.2).

Veritsusrisk

Edoksabaan suurendab veritsusriski ja võib põhjustada tõsist, potentsiaalselt surmaga lõppevat verejooksu. Suurenenud veritsusriskiga patsientidel on edoksabaani, nagu teisigi antikoagulante, soovitatav kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb edoksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise ravi ajal edoksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nina-, seedetrakti-, sugu- ja kuseteede veritsust) ja aneemiat võrreldes raviga K-vitamiini antagonistiga. Seega võib adekvaatsele kliinilisele jälgimisele lisaks olla varjatud verejooksu kindlakstegemisel kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga seletamatu hemoglobiinisisalduse või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Edoksabaani hüübimisvastast toimet ei saa standardsete laborianalüüsidega usaldusväärselt hinnata. Edoksabaani jaoks ei ole spetsiaalset hüübimisvastast toimet tagasipööravat ainet saadaval (vt lõik 4.9).

Hemodialüüs ei suurenda oluliselt edoksabaani kliirensit (vt lõik 5.2).

Eakad Edoksabaani manustamisel eakatele patsientidele samaaegselt atsetüülsalitsüülhappega tuleb olla ettevaatlik võimaliku suurenenud veritsusriski tõttu (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, kuid mitte dialüüsil) neerukahjustusega uuritavatel suurenes plasma kõveraalune pindala AUC vastavalt 32%, 74% ja 72% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega (annuse vähendamise kohta vt lõik 4.2).

Lõppstaadiumis neeruhaigusega või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole Edoxaban TAD’i soovitatav kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsioon mittevalvulaarse kodade virvenduse korral Võrreldes edoksabaani hästi kohandatud varfariiniga, täheldati suundumust efektiivsuse vähenemisele kreatiniini kliirensi suurenedes (vt lõik 5.1 ENGAGE AF-TIMI 48 kohta ja täiendavaid andmeid E314 ja ETNA-AF-i kohta). Edoksabaani võib kasutada mittevalvulaarse kodade virvendusega ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel alles pärast patsiendi tromboemboolia- ja veritsusriski hoolikat individuaalset hindamist.

Neerufunktsiooni hindamine: kreatiniini kliirensit tuleb kontrollida ravi alguses kõikidel patsientidel ning edaspidi vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Edoksabaani ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Edoksabaani kasutamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide (ALAT/ASAT > 2 x normi ülempiirist) aktiivsus või üldbilirubiini sisaldus ≥ 1,5 x normi ülempiirist, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Seetõttu tuleb edoksabaani selles patsientide erirühmas kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Enne edoksabaani kasutamise alustamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüsid. Edoksabaani kasutamisel rohkem kui 1 aasta jooksul on soovitatav maksanäitajaid perioodiliselt jälgida.

Ravi katkestamine operatsiooni ja muude sekkumiste ajaks

Kui operatsioonil või muudel protseduuridel tekkiva veritsusriski vähendamiseks on vaja hüübimisvastane ravi katkestada, tuleb edoksabaani kasutamine lõpetada niipea kui võimalik, eelistatult vähemalt 24 tundi enne protseduuri.

Otsustamaks, kas protseduur tuleb edasi lükata vähemalt 24 tunni möödumiseni edoksabaani viimasest annusest, tuleb suurenenud veritsusriski hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Edoksabaani võtmist tuleb pärast kirurgilist või muud protseduuri uuesti alustada niipea, kui on saavutatud piisav hemostaas, võttes arvesse, et edoksabaani hüübimisvastase ravitoime tekkimiseni kulub 1...2 tundi. Kui kirurgilise sekkumise ajal või pärast seda ei ole võimalik suukaudseid ravimeid võtta, tuleb kaaluda parenteraalse antikoagulandi manustamist ja seejärel üleminekut edoksabaani suukaudsele manustamisele üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2).

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimpreparaatidega

Veritsusriski võib suurendada samaaegne hemostaasi mõjutavate ravimpreparaatide kasutamine. Nendeks on atsetüülsalitsüülhape, P2Y12 trombotsüütide inhibiitorid, muud tromboosivastased ained, fibrinolüütiline ravi, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) ja krooniline mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-de) kasutamine (vt lõik 4.5).

Südameklapi proteesid ja mõõdukas või raske mitraalstenoos Edoksabaani kasutamist ei ole uuritud mehaaniliste südameklappidega patsientidel, patsientidel esimese 3 kuu jooksul alates südameklapi bioproteesi paigaldamisest, koos kodade virvendusega või ilma ning mõõduka või raske mitraalstenoosiga patsientidel. Seepärast ei ole edoksabaani nendel patsientidel soovitatav kasutada.

Hemodünaamiliselt ebastabiilse KATE-ga patsiendid või trombolüüsi või kopsuarteri embolektoomiat vajavad patsiendid

Edoksabaani ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kellele võidakse teha trombolüüs või kopsuarteri embolektoomia, sest edoksabaani ohutust ja efektiivsust neis kliinilistes olukordades ei ole tõestatud.

Aktiivse vähihaigusega patsiendid

Edoksabaani efektiivsus ja ohutus VTE raviks ja/või ennetamiseks aktiivse vähihaigusega patsientidel ei ole tõestatud.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (direct acting oral anticoagulants, DOAC), sealhulgas edoksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Laboratoorsed hüübimisparameetrid

Kuigi edoksabaaniga ravi ei vaja rutiinset jälgimist, saab hüübimisvastast toimet hinnata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa (anti-FXa) analüüsiga, mis võib aidata saada infot eriolukorras kliiniliste otsuste tegemiseks, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt ka lõik 5.2).

Edoksabaan pikendab Xa faktori (FXa) inhibeerimise tõttu standardsete hüübimistestide tulemusi, nt protrombiiniaega (PT), INR-i ja aktiveeritud osalist tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused siiski väikesed, väga varieeruvad ning ei ole kasulikud edoksabaani hüübimisvastase toime jälgimisel.

Abiained Ravim sisaldab dekstraane (glükoos). Päriliku harvaesineva glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Edoksabaan imendub valdavalt seedetrakti ülaosas. Seega võivad mao tühjenemist ja soole motoorikat suurendavad ravimpreparaadid või haigusseisundid edoksabaani lahustamist ja imendumist vähendada.

P-gp inhibiitorid

Edoksabaan on väljavoolu transporteri P-gp substraat. Farmakokineetilistes uuringutes suurendas edoksabaani samaaegne manustamine P-gp inhibiitorite tsüklosporiini, dronedarooni, erütromütsiini, ketokonasooli, kinidiini või verapamiiliga edoksabaani kontsentratsioone plasmas. Edoksabaani samaaegseks kasutamiseks tsüklosporiini, dronedarooni, erütromütsiini või ketokonasooliga tuleb annust vähendada 30 mg-ni üks kord ööpäevas. Edoksabaani samaaegsel kasutamisel kinidiini, verapamiili või amiodarooniga ei ole kliiniliste andmete põhjal annuse vähendamine vajalik (vt lõik 4.2). Edoksabaani kasutamist koos teiste P-gp inhibiitoritega, sealhulgas inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) proteaasi inhibiitoritega, ei ole uuritud. Samaaegsel kasutamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega tuleb edoksabaani manustada 30 mg üks kord ööpäevas:

• Tsüklosporiin: 500 mg tsüklosporiini ühekordse annuse samaaegsel manustamisel 60 mg edoksabaani ühekordse annusega suurenesid edoksabaani AUC ja maksimaalne seerumikontsentratsioon (C ) vastavalt 73% ja 74%.
• Dronedaroon: 400 mg dronedarooni samaaegsel manustamisel kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 5. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 85% ja 46%.
• Erütromütsiin: 500 mg erütromütsiini samaaegsel manustamisel neli korda ööpäevas 8 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 7. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 85% ja 68%.
• Ketokonasool: 400 mg ketokonasooli samaaegsel manustamisel üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 4. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C vastavalt 87% ja 89%.

Samaaegsel kasutamisel järgmiste P-gp inhibiitoritega on edoksabaani soovitatav manustada 60 mg üks kord ööpäevas:

• Kinidiin: 300 mg kinidiini samaaegsel manustamisel 1. ja 4. päeval üks kord ööpäevas ja 2. ja 3. päeval kolm korda ööpäevas 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 3. päeval suurenes edoksabaani AUC 24 tunni jooksul vastavalt 77% ja C 85% võrra.
• Verapamiil: 240 mg verapamiili samaaegsel manustamisel üks kord ööpäevas 11 päeva jooksul 60 mg edoksabaani ühekordse annusega 10. päeval suurenesid edoksabaani AUC ja C ligikaudu 53% võrra.
• Amiodaroon: 400 mg amiodarooni üks kord ööpäevas samaaegne manustamine 60 mg edoksabaaniga üks kord ööpäevas suurendas AUC-d 40% ja C -i 66% võrra. Seda ei loetud kliiniliselt oluliseks. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 olid amiodarooni samaaegselt kasutanud ja mitte kasutanud uuringus osalejate ohutuse ja efektiivsuse alased tulemused sarnased.
• Klaritromütsiin: klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) võtmisel 10 päeva jooksul koos 60 mg edoksabaani samaaegse ühekordse annusega 9. päeval suurendas edoksabaani AUC-d 53% ja C -i 27% võrra. max

P-gp indutseerijad Edoksabaani manustamine koos P-gp indutseerija rifampitsiiniga põhjustas edoksabaani keskmise AUC vähenemist ja lühendas poolväärtusaega paralleelselt farmakodünaamiliste toimete võimaliku vähenemisega. Edoksabaani samaaegne kasutamine teiste P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või lihtnaistepuna) võib samuti põhjustada edoksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Edoksabaani kasutamisel samaaegselt P-gp indutseerijatega tuleb olla ettevaatlik. P-gp substraadid Digoksiin: 60 mg edoksabaani manustamine üks kord ööpäevas 1. kuni 14. päeval samaaegselt 0,25 mg digoksiini korduvate ööpäevaste annustega kaks korda ööpäevas (8. ja 9. päeval) ja 0,25 mg üks kord ööpäevas (10. kuni 14. päeval) suurendas edoksabaani C -i 17% võrra, kuid tasakaalukontsentratsioonil AUC-le ega neerukliirensile mõju ei avaldanud. Edoksabaani mõju uurimisel digoksiini farmakokineetikale leiti ka, et digoksiini C suurenes ligikaudu 28% ja AUC 7% võrra. Seda ei loetud kliiniliselt oluliseks. Edoksabaani manustamisel koos digoksiiniga ei ole annuse muutmine vajalik. Antikoagulandid, trombotsüütide vastased ained, MSPVA-d ja SSRI-d/SNRI-d Antikoagulandid: Edoksabaani samaaegne manustamine teiste hüübimisvastaste ainetega on vastunäidustatud veritsusriski suurenemise tõttu (vt lõik 4.3). Atsetüülsalitsüülhape: Atsetüülsalitsüülhappe (100 mg või 325 mg) samaaegne manustamine edoksabaaniga pikendas veritsusaega võrreldes kummagi ravimpreparaadi eraldi kasutamisega. Suures annuses atsetüülsalitsüülhappe (325 mg) samaaegne manustamine suurendas edoksabaani C -i ja AUC-d tasakaalukontsentratsioonil vastavalt 35% ja 32% võrra. Suures annuses atsetüülsalitsüülhappe (325 mg) korduv kasutamine samaaegselt edoksabaaniga ei ole soovitatav. Atsetüülsalitsüülhappe manustamine suuremates annustes kui 100 mg võib toimuda ainult meditsiinilise järelevalve all. Kliinilistes uuringutes oli atsetüülsalitsüülhappe (väikses annuses ≤ 100 mg ööpäevas), teiste trombotsüütidevastaste ainete ja tienopüridiinide samaaegne kasutamine lubatud ja põhjustas suuremate verejooksude suurenemist ligikaudu 2 korda võrreldes nende mittesamaaegse kasutamisega, kuigi edoksabaani ja varfariini rühmas sarnasel määral (vt lõik 4.4). Väikses annuses atsetüülsalitsüülhappe (≤ 100 mg) samaaegne kasutamine ei mõjutanud edoksabaani maksimaalset ega üldist kontsentratsiooni pärast ühekordset annust või tasakaalukontsentratsioonil. Edoksabaani võib manustada koos väikses annuses atsetüülsalitsüülhappega (≤ 100 mg ööpäevas).

Trombotsüütide inhibiitorid: Uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 oli tienopüridiinide (nt klopidogreel) monoteraapia samaaegne kasutamine lubatud ja suurendas kliiniliselt olulist veritsust, kuigi edoksabaani kasutamisel oli veritsusrisk väiksem kui varfariini puhul (vt lõik 4.4).

Edoksabaani kasutamisel koos kahe trombotsüütidevastase ravimiga või fibrinolüütiliste ainetega on väga vähe kogemusi.

MSPVA-d: Naprokseeni samaaegne manustamine edoksabaaniga pikendas veritsusaega võrreldes kummagi ravimi eraldi kasutamisega. Naprokseen ei mõjutanud edoksabaani C -i ja AUC-d. Kliinilistes uuringutes suurendas MSPVA-de samaaegne kasutamine kliiniliselt olulist veritsust. MSPVA-de korduv samaaegne kasutamine edoksabaaniga ei ole soovitatav. SSRI-d/SNRI-d: Nagu teiste antikoagulantide puhul, võib samaaegne kasutamine SSRI-de või SNRI-dega suurendada patsientidel verejooksu riski, kuna teadaolevalt mõjutavad need ained trombotsüüte (vt lõik 4.4).

Edoksabaani toime teistele ravimitele

Edoksabaan suurendas samaaegselt manustatava digoksiini C -i 28% võrra; AUC-d see siiski ei mõjutanud. Edoksabaan ei mõjutanud kinidiini C -i ja AUC-d. Edoksabaan vähendas samaaegselt manustatava verapamiili C -i ja AUC-d vastavalt 14% ja 16% võrra.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal edoksabaaniga rasestumist vältima.

Rasedus

Edoksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Edoksabaani võimaliku reproduktsioonitoksilisuse, sellele omase veritsusriski ja tõestatud platsenta läbimise tõttu on Edoxaban TAD kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Imetamine

Edoksabaani ohutus ja efektiivsus imetamise ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete andmete kohaselt imendub edoksabaan rinnapiima. Seetõttu on Edoxaban TAD vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada ravi / loobuda ravist.

Fertiilsus

Toime hindamiseks inimeste fertiilsusele ei ole edoksabaaniga spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Uuringus ei täheldatud toimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Edoxaban TAD ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Edoksabaani ohutusprofiil põhineb kahel III faasi uuringul (21 105 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti ja 8292 VTE-ga (SVT ja KATE) patsienti) ja turuletulekujärgsel kogemusel. Kõige sagedamini teatatud edoksabaaniga seotud kõrvaltoimed on ninaverejooks (7,7%), hematuuria (6,9%) ja aneemia (5,3%).

Veritsus võib tekkida mis tahes kohal ning olla raske või isegi surmlõppega (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 3 on esitatud loetelu kahes keskses III faasi uuringus VTE-ga ja mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel mõlema näidustuse puhul kokku esinenud kõrvaltoimetest ja turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja VTE korral esinenud kõrvaltoimete loetelu

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Anafülaktiline reaktsioon Harv Allergiline turse Harv Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Peavalu Sage Koljusisene verejooks Aeg-ajalt Subarahnoidaalne verejooks Harv Silma kahjustused Silma side- ja kõvakesta verejooks Aeg-ajalt Silmasisene verejooks Aeg-ajalt Südame häired Perikardiaalne verejooks Harv Vaskulaarsed häired Muu verejooks Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Sage Hemoptüüs Aeg-ajalt Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage Seedetrakti alaosa verejooks Sage Seedetrakti ülaosa verejooks Sage Suu/neelu verejooks Sage Iiveldus Sage Retroperitoneaalne verejooks Harv

Maksa ja sapiteede häired Vere bilirubiinisisalduse tõus Sage Gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine Sage Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha pehmete kudede verejooks Sage Lööve Sage Sügelus Sage Nõgestõbi Aeg-ajalt Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Intramuskulaarne verejooks (kompartmendi sündroomita) Harv Liigesesisene verejooks Harv Neerude ja kuseteede häired Makroskoopiline hematuuria / ureetra verejooks Sage Antikoagulandiga seotud nefropaatia Teadmata Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Tupeverejooks1 Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Verejooks punktsioonikohal Sage Uuringud Maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded Sage Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Verejooks operatsioonikohal Aeg-ajalt Subduraalne verejooks Harv Protseduuriga seotud verejooks Harv 1 Esinemissagedused põhinevad naiste populatsiooni kliinilistel uuringutel. Tupeveritsusi esines sageli alla 50 aasta vanustel naistel, kuid üle 50 aasta vanustel naistel esines neid aeg-ajalt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hemorraagiline aneemia Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib edoksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva veritsusriski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Nähud, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad, sõltuvalt veritsuse asukohast ning veritsuse ja/või aneemia raskusastmest või ulatusest (vt lõik 4.9). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalisel ravil edoksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nt nina-, seedetrakti-, sugu- ja kuseteede verejooks) ja aneemiat võrreldes VKA–raviga. Seega võib adekvaatsele kliinilisele jälgimisele lisaks olla varjatud veritsuse kindlakstegemisel kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsusrisk võib olla suurem teatud patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4). Menstruaalveritsus võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu tursena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Edoksabaani kasutamisel on teatatud tugevast verejooksust tingitud tüsistustest, nt kompartmentsündroom ja hüpoperfusioonist või antikoagulandiga seotud nefropaatiast põhjustatud neerupuudulikkus. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Lapsed Edoksabaani ohutust hinnati kahes III faasi uuringus (Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE) lastel ja noorukitel alates sünnist kuni alla 18 aasta vanuseni, kellel oli VTE (286 patsienti, 145 patsienti raviti edoksabaaniga) ja tromboosisündmuste riskiga seotud südamehaigused (167 patsienti, 109 patsienti raviti edoksabaaniga). Lastel oli ohutusprofiil üldiselt

sarnane täiskasvanutega (vt tabel 3). Kõrvaltoimeid tekkis kokku 16,6%-l VTE raviks edoksabaani saanud lastest ja noorukitest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Edoksabaani üleannustamine võib põhjustada verejooksu. Üleannustamisjuhtudega on väga vähe kogemusi.

Puudub edoksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistliku toimega spetsiaalne antidoot. Edoksabaani üleannustamise korral võib kaaluda varajast aktiivsöe manustamist imendumise vähendamiseks . See soovitus põhineb ravimite üleannustamise tavaravil ja olemasolevatel andmetel sarnaste ühendite kohta, sest edoksabaani kliinilises programmis ei ole aktiivsöe kasutamist edoksabaani imendumise vähendamiseks spetsiaalselt uuritud.

Veritsuse kontrollimine

Kui edoksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb edoksabaani järgmise annuse manustamine edasi lükata või ravi katkestada, nagu sobivam on. Edoksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 10…14 tundi (vt lõik 5.2). Veritsuse kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt veritsuse raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva ninaverejooksu korral), kirurgilist hemostaasi koos veritsuse kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet.

Kui selliste meetmetega, nagu vereülekanne või hemostaas ei õnnestu eluohtlikku verejooksu peatada, on faktor 4 protrombiini kompleksi kontsentraadi manustamine annuses 50 RÜ/kg näidanud, et edoksabaani toime pöördub 30 minutit pärast infusiooni lõppu.

Võib kaaluda ka rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Siiski on selle preparaadi kasutamise kliinilised kogemused edoksabaani saavatel patsientidel piiratud. Suurte verejooksude korral tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga.

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti edoksabaani antikoagulantset toimet.

Puudub antifibrinolüütiliste ainete (traneksaamhape, aminokaproonhape) kasutamise kogemus edoksabaani saavatel isikutel. Edoksabaani saavatel isikutel puudub nii teaduslik põhjendus süsteemsete hemostaatikumide (desmopressiin, aprotiniin) kasulikkuse kohta kui ka nende kasutamiskogemus. Tõenäoliselt ei ole edoksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid; ATC-kood: B01AF03

Toimemehhanism

Edoksabaan on väga selektiivne, otsene ja pöörduv Xa faktori inhibiitor, seriinproteaas, mis paikneb hüübimiskaskaadi ühisel rajal viimasena . Edoksabaan inhibeerib vaba Xa faktori ja protrombinaasi aktiivsust. Xa faktori inhibeerimine hüübimiskaskaadis vähendab trombiini tekkimist, pikendab hüübimisaega ja vähendab trombide moodustumise riski.

Farmakodünaamilised toimed

Edoksabaani farmakodünaamilised toimed tekivad kiiresti, 1...2 tunni jooksul, mis vastab edoksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile (C ). Anti-Xa faktori analüüsiga mõõdetud farmakodünaamilised toimed on prognoositavad ja kooskõlas edoksabaani annuse ja kontsentratsiooniga. FXa inhibeerimise tulemusena pikendab edoksabaan ka hüübimisaega näiteks protrombiiniaja (PT) ja aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (aPTT) analüüsides. Nendes hüübimisanalüüsides täheldatud muutusi on oodata raviannuse juures, kuid on siiski väiksed, suure varieeruvusega ning ei ole kasulikud edoksabaani hüübimisvastase toime jälgimisel. Hüübimismarkerite toimed üleminekul rivaroksabaanilt, dabigatraanilt või apiksabaanilt edoksabaanile Kliinilise farmakoloogia uuringutes manustati tervetele uuringus osalejatele 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas, 150 mg dabigatraani kaks korda ööpäevas või 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas ning seejärel ühekordse annusena 60 mg edoksabaani 4. päeval. Mõõdeti toimet protrombiiniajale (PT) ja muudele hüübimise biomarkeritele (nt anti-FXa, aPTT). Pärast üleminekut edoksabaanile 4. päeval oli PT samal tasemel rivaroksabaani ja apiksabaani kasutamisega 3. päeval. Dabigatraani puhul täheldati aPTT suuremat aktiivsust pärast edoksabaani manustamist dabigatraanravi järel võrreldes tasemega pärast ainult edoksabaani kasutamist. Selle põhjuseks loetakse dabigatraanravi ülekanduvat toimet, kuid see ei pikendanud veritsusaega. Nende andmete põhjal võib neilt antikoagulantidelt edoksabaani kasutamisele üleminekul alustada edoksabaani esimese annusega eelmise antikoagulandi annuse plaanilise manustamise ajal (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine Edoksabaani kliiniline programm kodade virvendusarütmia raviks koostati edoksabaani kahe annuserühma efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks võrreldes varfariiniga insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga isikutel, kellel oli mõõdukas kuni kõrge insuldi ja süsteemsete embooliasündmuste tekkimise risk. Keskses uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 (sündmusjuhitav III faasi mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, topeltimiteeritud paralleelrühmadega uuring) randomiseeriti 21 105 uuringus osalejat, kelle keskmine südame paispuudulikkuse, hüpertensiooni, vanuse ≥ 75, melliitdiabeedi, insuldi (CHADS ) skoor oli 2,8, rühmadesse, kellele manustati kas 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas või 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas või varfariini. Mõlemas edoksabaani ravirühmas vähendati uuringus osalejate annust poole võrra, kui esines üks või mitu järgmistest kliinilistest teguritest: mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), väike kehamass (≤ 60 kg) või teatud P-gp inhibiitorite (verapamiil, kinidiin, dronedaroon) samaaegne kasutamine. Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli insuldi ja süsteemsete embooliasündmuste liittulemusnäitaja. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid järgmised: insuldist, süsteemsetest embooliasündmustest ja südame-veresoonkonna haigustest põhjustatud suremuse liittulemusnäitaja; oluline südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoime, mis on surmaga mittelõppenud müokardiinfarkti, surmaga mittelõppenud insuldi, surmaga mittelõppenud süsteemse embooliasündmuse ja südame-veresoonkonnaga seotud või verejooksust põhjustatud surma

liittulemusnäitaja; insuldist, süsteemsest embooliasündmusest põhjustatud ja kõikidel põhjustel suremuse liittulemusnäitaja.

Edoksabaani 60 mg ja 30 mg ravirühmades oli uuringuravimi kasutamise mediaanne kestus 2,5 aastat. Edoksabaani 60 mg ja 30 mg ravirühmades oli uuringu järelkontrolli mediaanne kestus 2,8 aastat. Mediaanne kestus uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuses oli 60 mg ja 30 mg ravirühmas vastavalt 15 471 ja 15 840; ja järelkontrolli mediaanne kestus uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuses oli 60 mg ja 30 mg ravirühmas vastavalt 19 191 ja 19 216.

Varfariini rühmas oli mediaanne aeg terapeutilises vahemikus (INR 2,0 kuni 3,0) 68,4%.

Efektiivsuse põhianalüüsi eesmärk oli näidata edoksabaani mittehalvemust varfariiniga võrreldes muudetud ravikavatsuslikus (modified intention to treat, mITT) populatsioonis ravi ajal või 3 päeva jooksul pärast viimase annuse võtmist tekkinud esimese insuldi või süsteemse embooliasündmuse korral. 60 mg edoksabaani annus ei olnud insuldi või süsteemse embooliasündmusega seotud efektiivsuse esmase tulemusnäitaja osas varfariinist halvem (riskitiheduste suhte 97,5% CI ülempiir oli allpool eelnevalt kehtestatud mittehalvemuse varu 1,38) (tabel 4).

Tabel 4. Insuldi ja süsteemse embooliasündmuse juhtumid uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 (muudetud ravikavatsuslik populatsioon, ravi ajal) Esmane tulemusnäitaja Varfariin (N = 7012) Esimene insult / süsteemse emboolia sündmusa n 182 232 Sündmuse sagedus (% aastas)b 1,18 1,50 HR (97,5% CI) 0,79 (0,63; 0,99) Mittehalvemuse p-väärtusc < 0,0001 Esimene isheemiline insult n 135 144 Sündmuse sagedus (% aastas)b 0,87 0,93 HR (95% CI) 0,94 (0,75; 1,19) Esimene hemorraagiline insult n 40 76 Sündmuse sagedus (% aastas)b 0,26 0,49 HR (95% CI) 0,53 (0,36; 0,78) Esimene süsteemse emboolia sündmus n (% aastas)a 8 (0,05) 13 (0,08) HR (95% CI) 0,62 (0,26; 1,50) Lühendid: HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga; CI = usaldusvahemik; n = sündmuste arv, N = uuringus osalejate arv muudetud ravikavatsuslikus populatsioonis. a Uuringus osaleja võib sisalduda mitmel real. b Sündmuse sagedus (% aastas) on arvutatud sündmuste arvuna uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuse kohta. c Kahepoolne p-väärtus põhineb mittehalvemuse varul 1,38. Kogu uuringuperioodi jooksul tekkis ravikavatsuslikus populatsioonis (paremust näitav analüüsikogum) kinnitust leidnud insult või süsteemse emboolia sündmus 60 mg edoksabaani ravirühmas 296 uuringus osalejal (1,57% aastas) ja varfariini rühmas 337 uuringus osalejal (1,80% aastas). Varfariiniga ravitud uuringus osalejatega võrreldes oli 60 mg edoksabaani ravirühmas HR 0,87 (99% CI: 0,71; 1,07, p = 0,08 paremuse suhtes).

Alarühmade analüüsides oli uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 60 mg ravirühma kuuluvatel uuringus osalejatel, kelle annus oli vähendatud 30 mg-ni (kehamass ≤ 60 kg, mõõdukas neerukahjustus või P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine), sündmuste esinemissagedus: esmase tulemusnäitaja puhul 2,29% aastas võrreldes sündmuste esinemissagedusega 2,66% aastas varfariini rühma vastavatel uuringus osalejatel [HR (95% CI): 0,86 (0,66; 1,13)].

Eelnevalt määratletud põhilistes alarühmades (vajaduse korral annuse vähendamisega), sealhulgas vanuse, kehamassi, soo, neerufunktsiooni seisundi, varem esinenud insuldi või transitoorse isheemilise ataki, diabeedi ja P-gp inhibiitorite järgi saadud efektiivsusega seotud tulemused olid üldiselt kooskõlas uuringus uuritud kogupopulatsioonil esmase efektiivsuse osas saavutatud tulemustega.

Uuringukeskustes, kus varfariini INR oli terapeutilises vahemikus (INR TTR) keskmiselt lühemat aega, oli esmase tulemusnäitaja HR (60 mg edoksabaan vs. varfariin) 0,73…0,80 kolmes madalaimas kvartiilis (INR TTR ≤ 57,7% kuni ≤ 73,9%). Uuringukeskustes, kus varfariinravi andis kõige paremaid tulemusi, oli see 1,07 (4. kvartiil, kus > 73,9% INR väärtustest olid terapeutilises vahemikus).

Edoksabaani ja varfariini vahel tekkisid statistiliselt olulised koostoimed uuringu põhitulemusele (insult / süsteemse emboolia sündmus) ja neerufunktsioonile (p-väärtus 0,0042; mITT, kogu uuringuperiood).

Tabelis 5 on näidatud isheemiliste insultide / süsteemse emboolia sündmuse esinemissagedus kreatiniini kliirensi kategooriate järgi mittevalvulaarse kodade virvendusega patsientidel uuringus ENGAGE AF-TIMI 48. Mõlemas ravirühmas vähenes kreatiniini kliirensi suurenedes nende nähtude esinemissagedus.

Tabel 5. Isheemiliste insultide / süsteemse emboolia sündmuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 muudetud ravikavatsuslikus analüüsikogumis kogu uuringuperioodil

Kreatiniini kliirensi alarühm (ml/min) ≥ 30 kuni ≤ 50 0,93 (0,66; > 50 kuni ≤ 70 0,88 (0,66; > 70 kuni ≤ 90 0,92 (0,61; > 90 kuni ≤ 110 1,10 (0,64; > 110 kuni 1,27 (0,57; ≤ 130 2,85) > 130 462 10 0,78 418 3 0,25 --* Lühendid: N = uuringus osalejate arv muudetud ravikavatsuslikus populatsioonis kogu uuringuperioodil; n = patsientide arv alarühmas; HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga; CI = usaldusvahemik *HR-i ei arvutatud, kui sündmuste arv ühes ravirühmas oli < 5. Neerufunktsiooni alarühmades olid teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemused kooskõlas esmase tulemusnäitaja tulemustega. Paremust analüüsiti ravikavatsuslikul populatsioonil üldisel uuringuperioodil.

Edoksabaani 60 mg ravirühmas esines insulti ja süsteemse emboolia sündmusi vähematel uuringus osalejatel kui varfariini rühmas (vastavalt 1,57% ja 1,80% aastas) HR-iga 0,87 (99% CI: 0,71; 1,07, p = 0,0807 paremuse suhtes).

Eelnevalt määratletud liittulemusnäitajad edoksabaani 60 mg ravirühma võrdlemiseks varfariini kasutamisega: insuldist, süsteemse emboolia sündmusest ja südame-veresoonkonna haigustest põhjustatud suremuse riskitiheduste suhe (99% CI) oli 0,87 (0,76; 0,99), olulise südame-veresoonkonnaga seotud kõrvaltoime puhul 0,89 (0,78; 1,00) ning insuldist, süsteemse emboolia sündmusest põhjustatud ja kõikidel põhjustel suremuse puhul 0,90 (0,80; 1,01).

Tulemused kõikidel põhjustel suremuse osas (hinnatud surmajuhtumid) uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 olid 769 (3,99% aastas) 60 mg edoksabaani võtnud uuringus osalejatel (vähendatud annusega 30 mg) võrreldes 836-ga (4,35% aastas) varfariini puhul [HR (95% CI): 0,91 (0,83; 1,01)]. Suremus kõikidel põhjustel (hinnatud surmajuhtumid) neerufunktsiooni alarühmade järgi (edoksabaan vs. varfariin): kreatiniini kliirens 30 kuni ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,81 (0,68; 0,97)]; kreatiniini kliirens > 50 kuni < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,87 (0,75; 1,02)]; kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,15 (0,95; 1,40)].

60 mg edoksabaani (vähendatud annuse 30 mg) kasutamisel oli südame-veresoonkonna haigustesse suremuse esinemissagedus väiksem kui varfariini kasutamisel [HR (95% CI): 0,86 (0,77; 0,97)]. Hinnatud efektiivsuse andmed suremuse osas südame-veresoonkonna haiguste tagajärjel neerufunktsiooni alarühmade järgi (edoksabaan vs. varfariin): kreatiniini kliirens 30 kuni ≤ 50 ml/min [HR (95% CI): 0,80 (0,65; 0,99)]; kreatiniini kliirens > 50 kuni < 80 ml/min [HR (95% CI): 0,75 (0,62; 0,90)]; kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min [HR (95% CI): 1,16 (0,92; 1,46)].

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli suur verejooks.

Edoksabaani 60 mg ravirühmas vähenes risk oluliselt võrreldes varfariini rühmaga suurema verejooksu (vastavalt 2,75% ja 3,43% aastas) [HR (95% CI): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], koljusisese verejooksu (vastavalt 0,39% ja 0,85% aastas) [HR (95% CI): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] ja muud tüüpi verejooksude osas (tabel 6).

Ka surmaga lõppenud verejooksude vähenemine oli edoksabaani 60 mg ravirühmas oluline võrreldes varfariini rühmaga (0,21% ja 0,38%) [HR (95% CI): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 paremuse suhtes], eelkõige surmaga lõppevate koljusiseste verejooksude vähenemise osas [HR (95% CI): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312]. Tabel 6. Verejooksu sündmused uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 – raviaegse ohutuse analüüs

Suurem verejooks n 418 524 Sündmuse sagedus (% aastas)a 2,75 3,43 HR (95% CI) 0,80 (0,71; 0,91) p-väärtus 0,0009 Koljusisene verejooksb n 61 132 Sündmuse sagedus (% aastas)a HR (95% CI) 0,47 (0,34; 0,63) Surmaga lõppenud verejooks n 32 59 Sündmuse sagedus (% aastas)a 0,21 0,38

HR (95% CI) 0,55 (0,36; 0,84) Kliiniliselt oluline väiksem verejooks n 1214 1396 Sündmuse sagedus (% aastas)a 8,67 10,15 HR (95% CI) 0,86 (0,80; 0,93) Igasugune kinnitust leidnud verejooksc n 1865 2114 Sündmuse sagedus (% aastas)a 14,15 16,40 HR (95% CI) 0,87 (0,82; 0,92) Lühendid: HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga; CI = usaldusvahemik; n = sündmusega uuringus osalejate arv, N = uuringus osalejate arv ohutusalases populatsioonis. a Sündmuse sagedus (% aastas) on arvutatud sündmuste arvuna uuringus osalejate kasutamisaastate arvestuse kohta. b Koljusisene verejooks hõlmab eelkõige hemorraagilist insulti, subarahnoidaalset verejooksu, epi-/subduraalset verejooksu ja isheemilist insulti olulise hemorraagilise transformatsiooniga. Hõlmab kõiki koljusiseseid verejookse, mis on elektroonilistel osalejate andmekaartidel (eCRF) esitatud kinnitust leidnud lahendatud aju-veresoonkonna ja mittekoljusisesed verejooksud. c Kinnitust leidnud verejooksud hõlmavad lahendaja poolt kliiniliselt avaldunutena määratletud verejookse. Märkus: uuringus osaleja võib kuuluda mitmesse alamkategooriasse, kui tal on esinenud nende kategooriate sündmus. Analüüsis võetakse arvesse iga kategooria esimest nähtu.

Tabelites 7, 8 ja 9 on esitatud vastavalt suurte, surmaga lõppenud ja intrakraniaalsete verejooksude esinemissagedus mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel uuringus ENGAGE AF-TIMI 48. Mõlemas ravirühmas vähenes kreatiniini kliirensi suurenedes esinemissagedus.

Tabel 7. Suurte verejooksude sündmuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala

Kreatiniini kliirensi alarühm (ml/min) ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 96 3,91 1305 128 5,23 0,75 (0,58; 0,98) > 50 kuni ≤ 70 2093 148 3,31 2106 171 3,77 0,88 (0,71; 1,10) > 70 kuni ≤ 90 1661 108 2,88 1703 119 3,08 0,93 (0.72; 1,21) > 90 kuni ≤ 110 927 29 1.33 960 56 2,48 0,54 (0,34; 0,84) > 110 kuni ≤ 130 497 20 1.70 469 24 2,14 0,79 (0,44; 1,42) > 130 462 13 1,18 418 21 2.08 0,58 (0,29; 1,15)

Tabel 8. Surmaga lõppenud verejooksude sündmuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala

Kreatiniini kliirensi alarühm (ml/min) ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 9 0,36 1305 18 0,72 0,51 (0,23; 1,14) > 50 kuni ≤ 70 2093 8 0,18 2106 23 0,50 0,35 (0,16; 0,79) > 70 kuni ≤ 90 1661 10 0.26 1703 9 0,23 1,14 (0,46; 2,82) > 90 kuni ≤ 110 927 2 0,09 960 3 0,13 --* > 110 kuni ≤ 130 497 1 0,08 469 5 0,44 --* > 130 462 2 0,18 418 0 0,00 --* Tabel 9. Intrakraniaalsete verejooksude sündmuste arv kreatiniini kliirensi kategooriate järgi uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 ohutusanalüüsis ravi ajala Kreatiniini kliirensi alarühm (ml/min) ≥ 30 kuni ≤ 50 1302 16 0,64 1305 35 1,40 0,45 (0,25; 0,81) > 50 kuni ≤ 70 2093 19 0,42 2106 51 1,10 0,38 (0,22; 0,64) > 70 kuni ≤ 90 1661 17 0,44 1703 35 0,89 0,50 (0,28; 0,89) > 90 kuni ≤ 110 927 5 0,23 960 6 0,26 0,87 (0,27; 2,86) > 110 kuni ≤ 130 497 2 0,17 469 3 0,26 --* > 130 462 1 0,09 418 1 0,10 --* Lühendid: N = uuringus osalejate arv muudetud ravikavatsuslikus populatsioonis kogu uuringuperioodil, n = patsientide arv alarühmas; HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga; CI = usaldusvahemik. *HR-i ei arvutatud, kui sündmuste arv ühes ravirühmas oli < 5. a Ravi ajal: aeg uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni pluss 3 päeva. Alarühmade analüüsides tekkis uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 60 mg ravirühma kuuluvatel uuringus osalejatel, kelle annus oli vähendatud 30 mg-ni kehamassi ≤ 60 kg, mõõduka neerukahjustuse või P-gp inhibiitorite samaaegse kasutamise tõttu, suurem verejooks 104-l (3,05% aastas) edoksabaani 30 mg vähendatud annusega uuringus osalejal ja 166-l (4,85% aastas) vähendatud varfariiniannusega uuringus osalejal [HR (95% CI): 0,63 (0,50; 0,81)]. Uuringus ENGAGE AF-TIMI 48 paranes puhas kliiniline tulemus (esimese insuldi, süsteemse emboolia sündmuse, suurema verejooksu või kõikidel põhjustel suremuse osas: muudetud ravikavatsuslik populatsioon, uuringuperioodil kokku) oluliselt edoksabaani kasuks, HR (95% CI): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, kui edoksabaani 60 mg ravirühma võrreldi varfariiniga. SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE (VTE) taastekke ennetamine Edoksabaani kliiniline programm VTE raviks koostati edoksabaani efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks SVT ja KATE ravis ning korduva SVT ja KATE ennetamises.

Keskses Hokusai-VTE uuringus randomiseeriti 8292 uuringus osalejat saama esmast ravi hepariiniga (enoksapariin või fraktsioneerimata hepariin), millele järgnes ravi edoksabaani 60 mg-ga üks kord ööpäevas või võrdlusravimiga. Võrdlusravimi rühmas said uuringus osalejad esmast hepariinravi samaaegselt varfariiniga, mis oli tiitritud siht-INR-ini 2,0 kuni 3,0 ja millele järgnes ravi ainult varfariiniga. Ravi kestus oli 3 kuust 12 kuuni sõluvalt uurija otsusest patsiendi kliinilise seisundi näitajaid arvestades.

Enamik edoksabaaniga ravitud patsientidest olid europiidsest rassist (69,6%) ja asiaadid (21,0%), 3,8% olid mustanahalised ja 5,3% muudest rassidest.

Ravi kestus oli vähemalt 3 kuud 3718 (91,6%) edoksabaani rühma uuringus osalejal võrreldes 3727 (91,4%) uuringus osalejaga varfariini rühmas; vähemalt 6 kuud 3495 (86,1%) edoksabaani rühma uuringus osalejal võrreldes 3491 (85,6%) uuringus osalejaga varfariini rühmas ja 12 kuud 1643 (40,5%) edoksabaani rühma uuringus osalejal võrreldes 1659 (40,4%) uuringus osalejaga varfariini rühmas.

Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli sümptomaatilise VTE kordumine, mida määratleti korduva sümptomaatilise SVT, surmaga mittelõppenud sümptomaatilise KATE ja surmaga lõppenud KATE liittulemusnäitajana uuringus osalejatel 12-kuulisel uuringuperioodil. Teisesed efektiivsusega seotud tulemusnäitajad olid korduva VTE ja kõikidel põhjustel suremuse kliiniline liittulemusnäitaja.

Annust 30 mg edoksabaani üks kord ööpäevas kasutati uuringus osalejatel, kellel oli üks või mitu järgmistest kliinilistest teguritest: mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), kehamass ≤ 60 kg või teatud P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine.

Hokusai-VTE uuringus (tabel 10) tõestati edoksabaani mittehalvemust varfariiniga võrreldes esmase efektiivsuse tulemusnäitaja, korduva VTE osas, mida esines edoksabaani rühmas 130 uuringus osalejal 4118-st (3,2%) võrreldes 146-ga 4122 uuringus osalejast (3,5%) varfariini rühmas [HR (95% CI): 0,89, (0,70; 1,13) p < 0,0001 mittehalvemuse osas]. Varfariini rühmas oli mediaanne aeg terapeutilises vahemikus (INR 2,0 kuni 3,0) 65,6%. KATE-ga (SVT-ga või ilma) uuringus osalejatest oli 47-l (2,8%) edoksabaani rühmas ja 65-l (3,9%) varfariini rühmas korduv VTE [HR (95% CI): 0,73 (0,50; 1,06)].

Tabel 10. Hokusai-VTE uuringu efektiivsusega seotud tulemused – muudetud ravikavatsuslik populatsioon, kogu uuringuperiood

Esmane tulemusnäitajaa (vähendatud Kõik uuringus osalejad 0,89 (0,70; 1,13) sümptomaatilise korduva 130 (3,2) 146 (3,5) p-väärtus < 0,0001 VTE-ga,c n (%) (mittehalvemus) KATE SVT-ga või ilma 73 (1,8) 83 (2,0) Surmaga lõppenud KATE või surm, mille puhul ei saa 24 (0,6) 24 (0,6) välistada KATE-d Surmaga mittelõppenud KATE Ainult SVT 57 (1,4) 63 (1,5) Lühendid: CI = usaldusvahemik; SVT = süvaveenitromboos; HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga; n = sündmusega uuringuse osalejate arv; N = uuringus osalejate arv muudetud ravikavatsuslikus populatsioonis; KATE = kopsuarterite trombemboolia; VTE = veenide trombemboolia sündmused

a Efektiivsusega seotud esmane tulemusnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE (st SVT, surmaga mittelõppenud KATE ja surmaga lõppenud KATE liittulemusnäitaja). b HR-i kahepoolne CI põhineb Coxi võrdeliste riskide regressioonimudelil, milles kaasmuutujad on ravi ja järgmised randomiseerimise stratifitseerimistegurid: diagnoos ravi alguses (KATE koos SVT-ga või ilma, ainult SVT), ravieelsed riskitegurid (ajutised tegurid, kõik muud) ja 30 mg edoksabaani / edoksabaani platseebo annuse vajadus randomiseerimisel (jah/ei). c Eelnevalt kehtestatud mittehalvemuse varu p-väärtus on 1,5.

Uuringus osalejatest, kelle annust vähendati 30 mg-ni (põhiliselt väikse kehamassi või neerufunktsiooni tõttu), tekkis 15-l (2,1%) edoksabaani rühmas ja 22-l (3,1%) varfariini rühmas korduv VTE [HR (95% CI): 0,69 (0,36; 1,34)].

Teisene liittulemusnäitaja, mis koosnes korduvast VTE-st ja kõikidel põhjustel suremusest, esines 138 uuringus osalejal (3,4%) edoksabaani rühmas ja 158 uuringus osalejal (3,9%) varfariini rühmas [HR (95% CI): 0,87 (0,70; 1,10)].

Tulemused kõikidel põhjustel suremuse osas (lahendatud surmajuhtumid) Hokusai-VTE uuringus olid järgmised: 136 (3,3%) sündmust 60 mg edoksabaani (vähendatud 30 mg) kasutanud uuringus osalejatel võrreldes 130-ga (3,2%) varfariini puhul. KATE-ga uuringus osalejate eelnevalt määratletud alarühma analüüsis leiti vastavalt 447 (30,6%) ja 483 (32,2%) edoksabaani ja varfariiniga ravitud uuringus osalejal olevat KATE ja B-tüüpi natriureetilise propeptiidi N-terminaalne fragment (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja esines vastavalt 14 (3,1%) ja 30 (6,2%) edoksabaani ja varfariini kasutanud uuringus osalejal [HR (95% CI): 0,50 (0,26; 0,94)].

Eelnevalt määratletud põhilistes alarühmades (vajaduse korral annuse vähendamisega), sealhulgas vanuse, kehamassi, soo ja neerufunktsiooni seisundi järgi saadud efektiivsusega seotud tulemused olid kooskõlas uuringus uuritud üldisel populatsioonil esmase efektiivsuse osas saavutatud tulemustega.

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli kliiniliselt oluline verejooks (suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks).

Tabelis 11 on kokkuvõtlikult esitatud ohutuse analüüsikogumis esile toodud kindlaksmääratud veritsuse sündmused ravi ajal. Esmase ohutuse tulemusnäitaja kliiniliselt olulise veritsemise (suure verejooksu või kliiniliselt olulise väiksema verejooksu liittulemusnäitaja) osas vähenes risk oluliselt rohkem edoksabaani rühmas võrreldes varfariini kasutamisega, seda esines 349 uuringus osalejal 4118-st (8,5%) edoksabaani rühmas ja 423 uuringus osalejal 4122-st (10,3%) varfariini rühmas [HR (95% CI): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 paremuse osas].

Tabel 11. Veritsuse sündmused Hokusai-VTE uuringus – ohutusanalüüs ravi ajala

Kliiniliselt oluline verejooks (suur ja kliiniliselt oluline väiksem verejooks),b n (%) n 349 (8,5) 423 (10,3) HR (95% CI) 0,81 (0,71; 0,94) p-väärtus 0,004 (paremuse osas) Suur verejooks n (%) n 56 (1,4) 66 (1,6) HR (95% CI) 0,84 (0,59; 1,21) Surmaga lõppenud koljusisene verejooks Surmaga mittelõppenud koljusisene verejooks Kliiniliselt oluline väiksem verejooks n 298 (7,2) 368 (8,9) HR (95% CI) 0.80 (0,68; 0,93) Igasugune verejooks n 895 (21,7) 1056 (25,6) HR (95% CI) 0,82 (0,75; 0,90) Lühendid: HR = riskitiheduste suhe võrreldes varfariiniga; CI = usaldusvahemik; N = uuringus osalejate arv ohutusalases populatsioonis; n = sündmuste arv a Raviperiood: aeg uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni pluss 3 päeva. b Esmane ohutusalane tulemusnäitaja: kliiniliselt oluline verejooks (suure verejooksu või kliiniliselt olulise väiksema verejooksu liittulemusnäitaja). Alarühmade analüüsides tekkis Hokusai-VTE uuringus osalejatel, kelle annus oli vähendatud 30 mg-ni kehamassi ≤ 60 kg, mõõduka neerukahjustuse või P-gp inhibiitorite samaaegse kasutamise tõttu, suur verejooks või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 58-l (7,9%) 30 mg edoksabaani vähendatud annusega uuringus osalejal ja 92-l (12,8%) varfariini kasutanud uuringus osalejal [HR (95%): 0,62 (0,44; 0,86)]. Hokusai-VTE uuringus oli edoksabaani võrdlemisel varfariiniga puhta kliinilise tulemuse (korduv VTE, suur verejooks või suremus kõikidel põhjustel: muudetud ravikavatsuslik populatsioon, uuringuperioodil kokku) HR (95% CI) 1,00 (0,85; 1,18). Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusega ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel (kreatiniini kliirens > 100 ml/min) 607 mittevalvulaarse kodade virvendusega suure kreatiniini kliirensiga (kreatiniini kliirens > 100 ml/min Cockcrofti-Gaulti võrrandi järgi) patsiendil, viidi läbi spetsiaalne randomiseeritud topeltpime uuring (E314), mille põhieesmärk oli hinnata raviskeemi edoksabaani 60 mg üks kord ööpäevas farmakokineetikat/farmakodünaamikat võrreldes raviskeemiga 75 mg üks kord ööpäevas. Lisaks esmasele farmakokineetika/farmakodünaamika tulemusnäitajale, hinnati uuringus kliinilisi tulemusnäitajaid insulti ja verejookse 12-kuulisel raviperioodil. Edoksabaani annuse 75 mg üks kord ööpäevas kasutamisel suure kreatiniini kliirensiga alarühmas (> 100 ml/min) saavutati kontsentratsiooni ligikaudu 25% suurenemine võrreldes edoksabaani annusega 60 mg üks kord ööpäevas.

Uuringus osalejate arv kindlaksmääratud liittulemusnäitajaga insult / mööduv isheemiline atakk / süsteemne embooliline sündmus oli piiratud ja selle hulka kuulus edoksabaani 60 mg rühmas 2 insuldi juhtu (0,7%; 95% CI: 0,1% kuni 2,4%) ja edoksabaani 75 mg rühmas 3 juhtu (1%; 95% CI: 0,2% kuni 2,9%).

Ekspertide poolt kindlaksmääratud suuri verejooksu sündmusi esines edoksabaani 60 mg rühmas 2 (0,7%; 95% CI: 0,1% kuni 2,4%) uuringus osalejal võrreldes 3 uuringus osalejaga (1,0%; 95% CI: 0,2% kuni 2,9%) edoksabaani 75 mg rühmas. Edoksabaani 60 mg rühmas esinenud 2 suurest verejooksust üks tekkis kriitiliselt tähtsas piirkonnas/elundis (silmasisene) ja teine suur verejooks oli lihasesisene verejooks. Edoksabaani 75 mg rühmas esinenud 3 suuremast verejooksust 2 tekkisid kriitiliselt tähtsas piirkonnas/elundis (ajusisene / 1 surmaga lõppenud) ja 1 verejooks tekkis seedetrakti ülaosas (eluohtlik). Edoksabaani 60 mg rühmas tekkis ka 9 (3%) kliiniliselt olulist väiksemat verejooksu ja edoksabaani 75 mg rühmas 7 (2,3%) kliiniliselt olulist väiksemat verejooksu.

Lisaks kliinilisele uuringule E314 viidi 10 Euroopa riigis läbi prospektiivne rahvusvaheline mitmekeskuseline müügiloa saamise järgne vaatlusuuring (ETNA-AF), millesse oli kaasatud 13 980 uuringus osalejat. Selles populatsioonis oli 1826 osalejal kreatiniini kliirens > 100 ml/min ja nad kasutasid edoksabaani 60 mg kooskõlas ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud annustamiskriteeriumitega. Isheemilise insuldi või süsteemse emboolia liittulemusnäitaja aastane esinemissagedus oli 0,39% aastas ja suure verejooksu sündmuste esinemissagedus 0,73% aastas.

Võttes arvesse ENGAGE AF, E314 ja ETNA-AF-i koondandmeid, on mittevalvulaarse kodade virvenduse ja suure kreatiniini kliirensiga patsientidel, keda ravitakse 60 mg edoksabaaniga, isheemilise insuldi / süsteemse emboolia eeldatav esinemissagedus aastas ≤ 1%. Annuse suurendamine mittevalvulaarse kodade virvenduse ja suure kreatiniini kliirensiga (> 100 ml/min) patsientidel tõenäoliselt ei kaitse insuldi vastu paremini ning seda võib seostada kõrvalnähtude sagenemisega. Seega on raviskeem 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas neil patsientidel soovitatav pärast individuaalse trombemboolia- ja verejooksuriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Kardioversiooni vajavad patsiendid Mitmekeskuselises, prospektiivses, randomiseeritud, tulemusnäitaja suhtes pimendatud hindamisega (ENSURE-AF) avatud uuringus randomiseeriti (suukaudseid hüübimisvastaseid aineid varem mittekasutanud ja varem kasutanud) 2199 uuringus osalejat, kellel oli mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia ja ette nähtud teha kardioversioon, et võrrelda 60 mg edoksabaani üks kord ööpäevas enoksapariini/varfariini kasutamisega hoidmaks INR-i terapeutilises vahemikus 2,0...3,0 (randomiseeritud 1 : 1). Keskmine aeg terapeutilises vahemikus oli varfariini kasutamisel 70,8%. Kokku 2149 uuringus osalejat raviti kas edoksabaaniga (N = 1067) või enoksapariini/varfariiniga (N = 1082). Edoksabaani ravirühmas said uuringus osalejad 30 mg üks kord ööpäevas, kui neil esines üks või mitu järgmistest kliinilistest teguritest: mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min), väike kehamass (≤ 60 kg) või samaaegne teatud P-gp inhibiitorite kasutamine. Enamikule edoksabaani ja varfariini rühma uuringus osalejatest tehti kardioversioon (vastavalt 83,7% ja 78,9%) või taastus südamerütm iseeneslikult (vastavalt 6,6% ja 8,6%). Kardioversioon tehti TEE abil (3 päeva jooksul alustamisest) või tavapärase kardioversioonina (vähemalt 21-päevase eelraviga). Uuringus osalejate ravi jätkus 28 päeva pärast kardioversiooni. Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki insuldi, süsteemse emboolia ja müokardiinfarkti sündmusi ning surmajuhtusid südame-veresoonkonna haiguse tagajärjel. Edoksabaani rühmas (N = 1095) esines kokku 5 sündmust (0,5%, 95% CI 0,15%...1,06%) ja varfariini rühmas (N = 1104) 11 (1,0%, 95% CI 0,50%...1,78%) sündmust; šansside suhe oli 0,46 (95% CI 0,12...1,43); ravikavatsusliku populatsiooni analüüsikogum uuringuperioodi keskmise kogukestusega 66 päeva.

Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli liitnäitaja, mis hõlmas suuri verejookse ja kliiniliselt olulisi väiksemaid verejookse. Edoksabaani rühmas (N = 1067) esines kokku 16 (1,5%, 95% CI 0,86%...2,42%) sündmust ja varfariini rühmas (N = 1082) 11 (1,0%, 95% CI 0,51%...1,81%) sündmust; šansside suhe 1,48 (95% CI 0,64...3,55); ohutuse analüüsikogum raviperioodil.

See uurimuslik uuring näitas suurte verejooksude ja kliiniliselt oluliste väiksemate verejooksude ja trombembooliate vähest esinemissagedust neis kahes kardioversiooniga seotud ravirühmas.

Lapsed Edoksabaani ohutust, efektiivsust, farmakokineetikat ja farmakodünaamikat VTE-ga ja tromboosisündmuste riskiga seotud südamehaigustega lastel ja noorukitel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni hinnati kahes III faasi uuringus, Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE (vt lõik 4.2). Allpool on kirjeldatud keskset uuringut lastel, Hokusai VTE PEDIATRICS.

Keskne uuring (Hokusai VTE PEDIATRICS) oli III faasi avatud randomiseeritud mitmekeskuseline kontrollrühmaga uuring edoksabaani farmakokineetika ja farmakodünaamika hindamiseks ning edoksabaani efektiivsuse ja ohutuse võrdlemiseks standardse antikoagulantraviga (kontrollrühm) kinnitatud venoosse trombembooliaga (VTE) lastel ja noorukitel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis koosnes sümptomaatilise korduva venoosse trombemboolia haiguse, VTE-st põhjustatud surma ning tromboosi koormuse samaks jäämise või laienemise esinemisest esimese 3-kuulise perioodi jooksul (ravi kavandatud kestus oli lastel alates sünnist kuni vähem kui 6 kuu vanuseni 6 kuni 12 nädalat).

Uuringus Hokusai VTE PEDIATRICS katsetatud edoksabaani annused määrati vanuse ja kehamassi põhjal. Annuse vähendamise soovitused põhinesid kliinilistel teguritel, sealhulgas neerufunktsioonil ja samaaegsel P-gp inhibiitorite kasutamisel (tabel 12).

Tabel 12. Uuringus Hokusai VTE PEDIATRICS katsetatud edoksabaani annused Vanus nõusoleku Annus Annus Vähendatud andmise kuupäeval (tablett)a (suspensioon)a annusb 12 kuni < 18 aastat ≥ 60 kg 60 mg N/A 45 mg 6 kuni < 12 aastat < 60 kg; annus 1,2 mg/kg 0,8 mg/kg 2 kuni < 6 aastat Annus põhines 1,4 mg/kg 0,7 mg/kg 6 kuud kuni < 2 aastat Annus põhines 1,5 mg/kg 0,75 mg/kg > 28 päeva kuni Annus põhines 0,8 mg/kg 0,4 mg/kg < 6 kuud mg/kg (max 12 mg) (max 6 mg) Sünd (38 gestatsiooninädalat) N/A kuni ≤ 28 päeva N/A = ei ole asjakohane (not applicable). a Osalejaid juhendati võtma edoksabaani (tablette või graanuleid) suu kaudu üks kord ööpäevas, iga päev ühel ja samal kellaajal, koos toiduga või ilma. Tabletid tuli alla neelata klaasitäie veega. b Arvestades kliinilisi tegureid, sealhulgas neerufunktsioon (mõõdukas-raske neerukahjustus hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR) 10…20, 20…35, 30…50 ml/min/1,73 m2 osalejatel vanuses > 4 ja ≤ 8 nädalat, > 8 nädalat ja ≤ 2 aastat, > 2 ja ≤ 12 aastat; eGFR 35…55 ml/min/1,73 m2 poistel vanuses > 12 ja < 18 aastat; eGFR 30…50 ml/min/1,73 m2 tüdrukutel vanuses > 12 ja < 18 aastat) ning samaaegne P-gp inhibiitorite (nt tsüklosporiin, dronedaroon, erütromütsiin, ketokonasool) kasutamine. Uuringusse randomiseeriti kokku 290 osalejat: 147 edoksabaani rühma ja 143 standardraviga kontrollrühma, neist 286 uuringus osalejat võttis vähemalt ühe annuse uuringuravimit (mITT); 145 uuringus osalejat oli edoksabaani rühmas ja 141 uuringus osalejat kontrollrühmas. Ligikaudu pool

kõigist uuringus osalejatest olid meessoost (52,4%) ning enamik ravitud uuringus osalejatest olid valgenahalised (177 [61,9%] uuringus osalejat). Keskmine kehamass oli 45,35 kg ja keskmine KMI oli 20,4 kg/m2. Kokku 167 (58,4%) uuringus osalejat olid 12 kuni < 18 aasta vanuste kohordis, 44 (15,4%) uuringus osalejat 6 kuni < 12 aasta vanuste kohordis, 31 (10,8%) uuringus osalejat olid 2 kuni < 6 aasta vanuste kohordis, 28 (9,8%) uuringus osalejat olid 6 kuu kuni < 2 aasta vanuste kohordis ja 16 (5,6%) uuringus osalejat olid 0 kuni < 6 kuu vanuste kohordis. Kokku 28 (19,3%) lapsel edoksabaani rühmas ja 31 (22,0%) lapsel kontrollrühmas oli anamneesis kasvajaid. Ravitava haiguse tüüp oli 125 (86,2%) lapsel 145-st edoksabaani rühmas ja 121 (85,8%) lapsel 141-st kontrollrühmas SVT koos KATE-ga või ilma ning ülejäänud juhtudel, 20 (13,8%) lapsel edoksabaani rühmas ja 20 (14,2%) lapsel kontrollrühmas, KATE ilma SVT-ta. SVT oli kõige sagedamini alajäsemetes (edoksabaani rühmas ja kontrollrühmas vastavalt 50 (34,5%) ja 44 (31,2%) juhtu), ülajäsemetes (22 (15,2%) vs. 24 (17,0%)) ja aju venoossetes siinustes (27 (18,6%) vs. 21 (14,9%)). Edoksabaani rühmas oli HR võrreldes standardravi saanud kontrollrühmaga 1,01 (95% CI: 0,59 kuni 1,72). 95% CI ülemine piir (1,72) ületas eelnevalt määratud mittehalvemuse piiri 1,5, seega edoksabaani mittehalvemust võrreldes standardraviga ei kinnitatud (vt tabel 13).

Tabel 13. Hinnatud esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja – põhiline raviperiood (mITT analüüsikogum)

Sündmustega uuringus osalejad (n, %) 26 (17,9) 31 (22,0) Sümptomaatiline korduv VTE (n, %) 5 (3,4) 2 (1,4) KATE koos SVT-ga või ilma (n, %) 0 1 (0,7) Surmaga lõppenud KATE (n, %) 0 0 Surmaga mittelõppenud KATE (n, %) 0 1 (0,7) Ainult SVT (n, %) 5 (3,4) 1 (0,7) Surmaga lõppenud SVT (n, %) 0 0 Surmaga mittelõppenud SVT (n, %) 4 (2,8) 0 Seletamatu surm, mille puhul VTE-d ei saa välistada (n, %) Tromboosi koormuse samaks jäämine või laienemine piltuuringu põhjal (n, %) Riskitiheduste suhea 1,01 - Riskitiheduste suhte 2-poolne 95% CI (0,59; 1,72) - CI = usaldusvahemik; SVT = süvaveenitromboos; mITT = muudetud ravikavatsuslik populatsioon; KATE = kopsuarteri trombemboolia; VTE = venoosne trombemboolia. a Edoksabaani ja standardravi vaheline riskitiheduste suhe. Märkus: hinnatud esmane efektiivsuse liittulemusnäitaja koosnes sümptomaatilisest korduvast VTE-st, VTE-st põhjustatud surmast ning piltuuringu põhjal tromboosi koormuse samaks jäämisest või laienemisest. Märkus: põhilist raviperioodi määratleti ajana randomiseerimisest kuni 3. kuu visiidini + 3 päeva. Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli põhilisel raviperioodil (3 kuud + 3 päeva) esinenud suurte ja kliiniliselt oluliste väiksemate verejooksude kombinatsioon. Ohutusalased tulemused olid võrreldavad edoksabaani ja standardravi saanud kontrollrühmas. Kokku 3 (2,1%) uuringus osalejal edoksabaani rühmas ja 5 (3,5%) uuringus osalejal kontrollrühmas tekkis põhilisel raviperioodil ja ravi ajal vähemalt 1 hinnatud ja kinnitatud suur ja kliiniliselt oluline väiksem verejooks [HR (95% CI): 0,60 (0,139; 2,597)].

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Edoksabaani imendumisel pärast edoksabaani tablettide suukaudset manustamist saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 1...2 tunni jooksul. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 62%. Toit suurendab edoksabaani tablettide maksimaalset kontsentratsiooni varieeruval määral, kuid mõjutab üldist kontsentratsiooni minimaalselt. Edoksabaani manustati uuringutes ENGAGE AF-TIMI 48 ja Hokusai-VTE ning laste efektiivsuse ja ohutuse uuringutes koos toiduga või ilma. Edoksaaban on halvasti lahustuv pH 6,0 või kõrgema taseme korral. Samaaegne manustamine prootonpumba inhibiitoritega ei mõjutanud oluliselt edoksabaani kontsentratsiooni.

30 terve osalejaga uuringus olid keskmised AUC ja C väärtused 60 mg edoksabaani purustatud tableti manustamisel suu kaudu segatuna õunapüreega või nasogastraalsondi kaudu pärast vees suspendeerimist bioekvivalentsed terve tableti manustamisel saadud väärtustega. Edoksabaani eeldatavat annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili arvestades on selle uuringu tulemused biosaadavuse kohta tõenäoliselt kohaldatavad ka edoksabaani väiksematele annustele. Jaotumine

Dispositsioon on kahefaasiline. Keskmine jaotusruumala (standardhälve) on 107 (19,9) l. In vitro seondub plasmavalkudega ligikaudu 55%. Edoksabaani annustamisel üks kord ööpäevas ei toimu kliiniliselt olulist akumulatsiooni (akumulatsiooni suhe 1,14). Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 3 päeva jooksul.

Biotransformatsioon

Plasmas esineb edoksabaan valdavalt muutumatul kujul. Edoksabaan metaboliseerub hüdrolüüsi (karboksüülesteraas 1 vahendusel), konjugatsiooni või oksüdatsiooni teel CYP3A4/5 toimel (< 10%). Edoksabaanil on kolm aktiivset metaboliiti, hüdrolüüsi tulemusena moodustuv valdav metaboliit (M-4) on aktiivne ja moodustab tervetel uuringus osalejatel vähem kui 10% lähteühendi kontsentratsioonist. Teiste metaboliitide kontsentratsioon on väiksem kui 5%. Edoksabaan on väljavoolu transporteri P-glükoproteiini (P-gp) substraat, kuid mitte vastuvõtu transporterite, näiteks orgaaniliste anioonide transporteri polüpeptiid OATP1B1, orgaaniliste anioonide transporterite OAT1 või OAT3 või orgaaniliste katioonide transporteri OCT2 substraat. Selle aktiivne metaboliit on OATP1B1 substraat. Eritumine

Tervetel uuringus osalejatel on hinnanguline kogukliirens 22 (± 3) l tunnis; 50% eritub renaalselt (11 l tunnis). Neerukliirens moodustab ligikaudu 35% manustatud annusest. Ülejäänud kliirensi moodustab metabolism ja eritumine sapiteede/soole kaudu. Suukaudse manustamise t on 10...14 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus

Edoksabaani farmakokineetika tervetel uuringus osalejatel annuste 15 mg kuni 60 mg puhul on ligikaudu annusega proportsionaalne.

Patsientide erirühmad

Eakad Võttes arvesse neerufunktsiooni ja kehamassi, ei olnud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia keskse III faasi uuringu (ENGAGE AF-TIMI 48) populatsiooni farmakokineetilises analüüsis vanusel täiendavat kliiniliselt olulist mõju edoksabaani farmakokineetikale.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens > 50...80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, kuid dialüüsi mitte saavad) neerukahjustusega uuringus osalejatel suurenes plasma AUC vastavalt 32%, 74% ja 72% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatega. Neerukahjustusega patsientidel muutub metaboliitide profiil ja aktiivseid metaboliite moodustub suuremal hulgal. Edoksabaani plasmakontsentratsioon ja anti-FXa aktiivsus on omavahel lineaarses korrelatsioonis sõltumata neerufunktsioonist. Lõppstaadiumis neeruhaigusega uuringus osalejatel, kes said peritoneaaldialüüsi, oli üldine kontsentratsioon 93% kõrgem võrreldes tervete uuringus osalejatega. Populatsiooni farmakokineetiline mudel näitab, et raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel kontsentratsioon ligikaudu kahekordistub võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Allpool tabelis 14 on esitatud edoksabaani anti-FXa faktori aktiivsus sõltuvalt kreatiniini kliirensi kategooriast iga näidustuse puhul.

Tabel 14. Edoksabaani anti-FXa aktiivsus sõltuvalt kreatiniini kliirensist

Edoksabaani annus Edoksabaani Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia 30 mg üks kord 2,92 0,53 ööpäevas [0,33...5,88] [0,11...2,06] 60 mg üks kord 4,52 0,83 ööpäevas* [0,38...7,64] [0,16...2,61] SVT ravi, KATE ravi ning korduva SVT ja KATE (VTE) ennetamine 30 mg üks kord 2,21 0,22 ööpäevas [0,14...4,47] [0,00...1,09] 60 mg üks kord 3,42 0,34 ööpäevas* [0,19...6,13] [0,00...3,10] *Annuse vähendamine tasemeni 30 mg väikese kehamassi ≤ 60 kg korral või teatud P-gp inhibiitorite samaaegsel kasutamisel 1 Annusejärgne vastab C -ile (annusejärgsed proovid võeti 1…3 tundi pärast edoksabaani manustamist) 2 Annuse-eelne vastab C -ile

Kuigi ravi ajal edoksabaaniga puudub rutiinse jälgimise vajadus, saab hüübimisvastast toimet hinnata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa analüüsiga, mis võib aidata saada infot kliiniliste otsuste tegemisel eriolukorras, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt ka lõik 4.4).

4-tunnine hemodialüüsi sessioon vähendas edoksabaani üldisi kontsentratsioone vähem kui 9% võrra.

Maksakahjustus Farmakokineetika ja farmakodünaamika kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli võrreldav neile vastava tervete kontrollrühmaga. Edoksabaani kasutamist raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 4.2).

Sugu Võttes arvesse kehamassi, ei omanud sugu mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia keskse III faasi uuringu (ENGAGE AF-TIMI 48) populatsiooni farmakokineetilises analüüsis edoksabaani farmakokineetikale täiendavat kliiniliselt olulist mõju.

Rahvus Uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 populatsiooni farmakokineetilises analüüsis olid maksimaalne ja üldine kontsentratsioon asiaatidest ja mitte-asiaatidest patsientidel võrreldavad.

Lapsed Edoksabaani farmakokineetikat hinnati 208 lapsel 3 kliinilises uuringus (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE ja ühekordse annusega farmakokineetika/farmakodünaamika uuring), kasutades populatsiooni farmakokineetika mudelit. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis kasutati uuringutesse Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE kaasatud 141 lapse farmakokineetilisi andmeid. Edoksabaani kontsentratsioon lastel kaldus olema täiskasvanud patsientidel täheldatud kontsentratsioonide vahemikus, kuid noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat oli kontsentratsioon 20...30% väiksem kui edoksabaani 60 mg tablette kasutanud täiskasvanutel. Uuringutes Hokusai VTE PEDIATRICS ja ENNOBLE-ATE oli lastel täheldatud edoksabaani väikseima kontsentratsiooni geomeetriline keskmine 0 kuni < 6 kuu vanustel osalejatel (N = 9) 7,8 ng/ml, 6 kuu kuni < 2-aastastel osalejatel (N = 19) 8,6 ng/ml, 2- kuni < 6-aastastel osalejatel (N = 36) 7,4 ng/ml, 6- kuni < 12-aastastel osalejatel (N = 38) 13,7 ng/ml ja 12- kuni < 18-aastastel osalejatel (N = 39) 10,8 ng/ml.

Kehamass Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringu ENGAGE AF-TIMI 48 populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt suurenesid väikse mediaanse kehamassiga (55 kg) patsientidel C ja AUC vastavalt 40% ja 13% võrreldes suure mediaanse kehamassiga (84 kg) patsientidega. max III faasi kliinilistes uuringutes (nii mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia kui ka VTE näidustustega) vähendati patsientidel kehamassiga ≤ 60 kg edoksabaani annust 50% võrra ning selle efektiivsus ja veritsust vähendav toime oli varfariiniga võrreldes sarnane. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Täiskasvanutel on PT, INR, aPTT ja anti-Xa faktori antikehad edoksabaani kontsentratsioonidega lineaarses korrelatsioonis. Anti-FXa aktiivsus ja edoksabaani plasmakontsentratsioonid lastel vanuses sünnist kuni 18 aasta vanuste noorukiteni olid samuti lineaarses korrelatsioonis. Kokkuvõttes olid farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed lastel ja noorukitel vanuses sünnist kuni 18 aasta vanuseni sarnased täiskasvanud VTE-ga patsientidel täheldatuga. Kuid farmakodünaamika varieeruvus tekitas selle seose hindamisel märkimisväärset ebaselgust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fototoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisus Edoksabaani kasutamisel suuremates annustes tekkis rottidel ja küülikutel tupeverejooks, kuid rottide reproduktiivsusele see mõju ei avaldanud.

Rottidel ei täheldatud toimeid emas- ja isasloomade fertiilsusele.

Loomade reproduktsiooniuuringutes suurenes küülikutel sapipõie kõrvalekallete esinemissagedus annuste 200 mg/kg kasutamisel, mis on ligikaudu 65 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest 60 mg ööpäevas, lähtudes kogu kehapinnast mg/m2 alusel. Rottidel tekkisid vastavalt annuste 300 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 49 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) ja küülikutel annuste 200 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 65 korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest) kasutamisel implantatsioonijärgsed tiinuse katkemised. Edoksabaan eritus lakteerivate rottide piima.

Keskkonnariski hindamine Toimeaine edoksabaantosilaat on keskkonnas püsiv (juhiseid hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Dekstraadid (glükoos)* Eelželatiniseeritud tärklis (maisi päritolu) Krospovidoon Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos Talk Makrogool Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) – ainult 15 mg ja 60 mg Punane raudoksiid (E172) – ainult 15 mg ja 30 mg * dekstroosmonohüdraadi ja kõrgemate oligosahhariidide segu (maisi päritolu)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Edoxaban TAD 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blister: 10 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

OPA/alumiinium/PVC//alumiinium perforeeritud üksikannuseline blister: 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Edoxaban TAD 30 mg ja 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blister: 10, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. OPA/alumiinium/PVC//alumiinium blister, kalenderpakend: 28, 56, 84 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. OPA/alumiinium/PVC//alumiinium perforeeritud üksikannuseline blister: 10 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. OPA/alumiinium/PVC//alumiinium perforeeritud üksikikannuseline blister, kalenderpakend: 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 ja 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Edoxaban TAD tablettide vee abil ette valmistatud suspensiooni võib manustada erinevatest materjalidest (PVC, silikoon ja polüuretaan) valmistatud nasogastraalsondide kaudu, mille läbimõõt on minimaalselt 10 CH. Sondi tuleb kolm korda 55 ml veega läbi loputada. Suspensiooni võib enne manustamist hoida süstlas kuni 15 minutit. Suspensioon, mis on saadud ühe purustatud tableti suspendeerimisel 75 ml vees, ja mida hoitakse toatemperatuuril, on stabiilne kuni 4 tundi pärast valmistamist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

15 mg: 1174324 30 mg: 1175724 60 mg: 1175824

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2025