RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ecansya 150mg õhukese polümeerikattega tabletid Ecansya 300mg õhukese polümeerikattega tabletid Ecansya 500mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ecansya 150mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150mg kapetsitabiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7mg laktoosi.

Ecansya 300mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300mg kapetsitabiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15mg laktoosi.

Ecansya 500mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300mg kapetsitabiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Ecansya 150mg õhukese polümeerikattega tabletid Hele kollakasroosa värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad 11,4mm pikkusega ja 5,3mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „150”ja teine külg on sile. Ecansya 300mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkja värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad 14,6mm pikkusega ja 6,7mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „300”ja teine külg on sile.

Ecansya 500mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollakasroosa värvusega, pikliku kujuga, kaksikkumerad 15,9mm pikkusega ja 8,4mm laiusega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „500”ning teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ecansya on näidustatud:

• käärsoolevähi III staadiumi (Dukes’i skaala C) adjuvantravina operatsiooni järgselt (vt lõik 5.1).

• metastaatilise kolorektaalse vähi raviks (vt lõik 5.1).

• kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis plaatinapreparaate sisaldava raviskeemiga (vt lõik 5.1).

• kombinatsioonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks juhul, kui tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud ravi peab olema sisaldanud antratsükliini.

• monoteraapiana lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole andnud tulemust või kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kapetsitabiini tohib määrata ainult kasvajavastase ravi kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida. Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Ecansya standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250mg/m2ja 1000mg/m2puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Annustamine Soovitatavad annused (vt lõik 5.1):

Monoteraapia Käärsoole, kolorektaalne ja rinnavähk Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis, metastaatilise kolorektaalse vähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi ravis 1250mg/m2 kehapinna kohta kaks korda päevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500mg/m2ööpäevas) 14päeva, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on kokku 6 kuud.

Kombinatsioonravi Käärsoole-, kolorektaalne vähk ja maovähk Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannustvähendada 800...1000mg/m2-ni, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus, või 625 mg/m2-ni kaks korda päevas, kui seda manustatakse pidevalt (vt lõik 5.1). Kombinatsioonis irinotekaaniga (mida manustatakse annuses 200mg/m21.päeval) on soovitatav algannus 800mg/m2, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus. Bevatsizumabi lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini algannust. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini manustamist alustada (juhindudes tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada organismi piisav hüdratsioon ja tagada antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega vastavalt oksaliplatiini ravimi omaduste kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel, kes saavad kapetsitabiini pluss oksaliplatiini kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on 6kuud. Rinnavähk Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soovitatavaks algannuseks 1250 mg/m2kehapinna kohta kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus, ning dotsetakseeli manustatakse annuses 75 mg/m2kehapinna kohta ühetunnise veenisisese infusioonina iga kolme nädala järel. Kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleks enne dotsetakseeli manustamist alustada (juhindudes dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.

Ecansya annuse arvestamine

Tabel 1 Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1250mg/m2puhul.

Täisannus 150mg tablettide, 300mg Vähendatud Vähendatud 1250mg/m2 manustamiskorra kohta Kehapindala Annus ühe Annus ühe Annus ühe (m2) manustamis- 150mg 300mg 500mg manustamiskorra manustamiskorra korra kohta kohta (mg) kohta (mg) ≤ 1,26 1500 - - 3 1150 800 1,27...1,38 1650 1 - 3 1300 800 1,39...1,52 1800 - 1 3 1450 950 1,53...1,66 2000 - - 4 1500 1000 1,67...1,78 2150 1 - 4 1650 1000 1,79...1,92 2300 - 1 4 1800 1150 1,93...2,06 2500 - - 5 1950 1300 2,07...2,18 2650 1 - 5 2000 1300 ≥ 2,19 2800 - 1 5 2150 1450

Tabel 2 Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini algannuse 1000mg/m2puhul

Täisannus 150mg tablettide, 300mg Vähendatud Vähendatud 1000mg/m2 manustamiskorra kohta 750mg/m2 500mg/m2 Kehapindala Annus ühe Annus ühe Annus ühe (m2) manustamis- 150mg 300mg 500mg manustamiskorra manustamiskorra korra kohta kohta (mg) kohta (mg) ≤ 1,26 1150 1 - 2 800 600 1,27...1,38 1300 - 1 2 1000 600 1,39...1,52 1450 1 1 2 1100 750 1,53...1,66 1600 - 2 2 1200 800 1,67...1,78 1750 1 2 2 1300 800 1,79...1,92 1800 - 1 3 1400 900 1,93...2,06 2000 - - 4 1500 1000 2,07...2,18 2150 1 - 4 1600 1050 ≥ 2,19 2300 - 1 4 1750 1100

Annuste kohandamine ravi ajal Üldine Kapetsitabiin-raviga seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem suurendada. Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt rasketeks või eluohtlikeks (nt alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused), võib ravi jätkata annust vähendamata või ravi katkestamata. Kapetsitabiini saavaid patsiente tuleb informeerida vajadusest mõõdukate või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada.Toksilisuse tõttu ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine toksilisuse ilmnemise korral:

Tabel 3 Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem (3-nädalane tsükkel või pidev ravi) Toksilisuse astmed Annuse kohandamine selle Annuse kohandamine

• 1. aste Annus jääb samaks Annus jääb samaks
• 2. aste

-esmakordne ilmnemine Katkesta ravi kuni taandub 100% -teistkordne ilmnemine 75% -kolmas ilmnemine 50% -neljas ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult Ei ole asjakohane

• 3. aste

-esmakordne ilmnemine Katkesta ravi kuni taandub 75% -teistkordne ilmnemine 50% -kolmas ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult Ei ole asjakohane

• 4. aste

-esmakordne ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult 50% -teistkordne ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult Ei ole asjakohane *Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG) üldise toksilisuse kriteeriumidele (1. versioon) või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE) (versioon 4.0). Käe-jala sündroom ja hüperbilirubineemia vt lõik 4.4. Hematoloogia Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide arv 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv 100 x 109/l, ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et neutrofiilide arv langeb alla 1,0x109/l või trombotsüütide arv alla 75x109/l, tuleb ravi kapetsitabiinigalõpetada.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega Toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab kapetsitabiini annust muutma vastavalt tabelile 3 ja teise ravimpreparaadi (teiste ravimpreparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiini või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi lükkamine, tuleb edasi lükata kogu ravi manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi ravimitega samaaegselt.

Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib kapetsitabiin-ravi taasalustada, kui on täidetud kapetsitabiin-ravi taasalustamise nõuded.

See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kuikapetsitabiinikasutatakse pideva ravina kombinatsioonis

teiste ravimitega Kui kapetsitabiinikasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 ja teis(t)e ravimi(te) annustamist muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.

Annuste kohandamine patsientide erirühmadel

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud maksakahjustuse kohta.

Neerukahjustus Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30ml/min Cockcroft ja Gaultbaastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30-50ml/min baastasemel) patsientidel. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on algannuse 1250mg/m2 kehapinna kohta korral soovitatav annust vähendada 75%-ni algannusest. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole algannuse 1000mg/m2 kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 51-80ml/min baastasemel) patsientidel ei ole algannust vaja kohandada. Kui patsiendil tekivad ravi ajal 2., 3. või 4. astme kõrvaltoimed, on vajalik hoolikas jälgimine ning kohene ravi katkestamine ning sellele järgnevalt annuse kohandamine vastavalt tabelis 3 toodud juhtnööridele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30ml/min, tuleb Ecansya-ravi lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi kasutamisel (vt alalõik “Eakad” allpool).

Eakad Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes tekib üle 60-aastastel patsientidel sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme raskeid kõrvaltoimeid. Kui kapetsitabiinikasutati kombinatsioonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥65 aasta) nooremate patsientidega võrreldes rohkem 3. ja 4. astme kõrvatoimeid, sealhulgas ravi katkestamist vajanud kõrvaltoimeid. Üle 60-aastaseid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.

• Kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioonigatekib üle 60-aastastel patsientidel võrreldes nooremate patsientidega sagedamini raviga seotud raskeid 3. või 4. astme või ravimist tingitud tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.1). 60-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel on soovitatav langetada kapetsitabiini annust 75%-ni (950 mg/m2 kaks korda päevas). Kui ≥60-aastastel patsientidel ei teki vähendatud kapetsitabiini algannuste ja dotsetakseeli kombineeritud manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult tõsta kuni 1250mg/m2-nikaks korda päevas.

Lapsed Puudub kapetsitabiini kasutamise kogemus lastel käärsoole-, kolorektaalse, mao- ja rinnavähi korral.

Manustamisviis Ecansya tabletid tuleb neelata tervelt koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki. Ecansya tablette ei tohi purustada ega tükeldada.

4.3 Vastunäidustused

• Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed fluoropürimidiinravi ajal.
• Ülitundlikkus kapetsitabiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või fluorouratsiili suhtes.
• Teadaolev täielik dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus (vt lõik 4.4).
• Rasedus ja imetamine.
• Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.
• Raske maksakahjustus.
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30ml/min).
• Hiljutine või samaaegne ravi brivudiiniga (ravimite koostoime: vt lõigud 4.4 ja 4.5).

• Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda ravimit kasutada.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja käe-jala sündroom (käe-jala nahareaktsioon, palmoplantaarne erütrodüsesteesia). Enamus kõrvaltoimetest on pöörduvad ja ei nõua lõplikku ravi katkestamist, kuigi annuseid tuleb vähendada või ravi ajutiselt katkestada.

Kõhulahtisus Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral alustada vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kasutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid ravimeid (nt loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus –iste sagenemine 4 kuni 6korrani päevas või öised isted. 3. astme kõhulahtisus –iste sagenemine 7 kuni 9korrani päevas või roojapidamatus ja malabsorptsioon. 4. astme kõhulahtisus –iste sagenemine 10korrani päevas või verine kõhulahtisus või parenteraalse asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon Dehüdratsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Isutuse, asteenia, iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. Dehüdratsioon võib põhjustada ägedat neerupuudulikkust, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel või kapetsitabiini manustamisel koos teadaolevalt nefrotoksiliste ravimitega. Dehüdratsiooni tagajärjel tekkinud äge neerupuudulikkus võib lõppeda surmaga. 2. (või suurema) astme dehüdratsiooni tekkimisel tuleks kapetsitabiin-ravi otsekohe katkestada ja patsiendi seisund stabiliseerida. Ravi tohib jätkata alles pärast dehüdratsiooni korrigeerimist ja põhjuste ravimist või kontrolli alla saamist. Annuste kohandamised teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoimele vajaduse järgi (vt lõik 4.2).

Käe-jala sündroom Käe-jala sündroom on tuntud ka kui käe-jala nahareaktsioon või palmoplantaarne erütrodüsesteesia või kemoteraapiast tingitud perifeersete kehaosade erüteem). 1. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade tuimus, düsesteesia/paresteesia, torkimine, valutu turse või erüteem ja/või ebamugavustunne, mis ei sega patsiendi tavalisi tegevusi. 2. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade valulik erüteem ja turse ja/või ebamugavustunne, mis segab patsiendi igapäevaseid tegevusi. 3. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade märg deskvamatsioon, haavandid, villid ja tugev valu ja/või tugev ebamugavustunne, mis segab täielikult patsiendi tööd või igapäevaseid tegevusi. Püsiv või raske (2. ja suurema raskusastme) käe-jala sündroom võib lõpuks viia sõrmejälgede kadumiseni, mis võib mõjutada patsiendiisiku tuvastamist. 2. või 3. astme käe-jala sündroomi tekkimisel tuleb kapetsitabiini manustamine koheselt katkestada kuni reaktsiooni kadumiseni või taandumiseni 1. astmele. 3. astme käe-jala sündroomi järgselt tuleb kapetsitabiiniannuseid vähendada. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud ravi ajal ei soovitata kasutada B6-vitamiini (püridoksiini) käe-jala sündroomi sümptomaatiliseks või teiseseks profülaktiliseks raviks, kuna avaldatud andmete põhjal võib see vähendada tsisplatiini toimet. On mõned tõendid, et dekspantenool on efektiivne käe-jala sündroomi ennetamisel Ecansya-ravi saavatel patsientidel. Kardiotoksilisus Fluoropürimidiin-raviga on seostatud kardiotoksilisust, sealhulgas müokardiinfarkti, stenokardiat, rütmihäireid, kardiogeenset šokki, äkksurma ja elektrokardiograafilisi muutusi (sh väga harvadel juhtudel QT-intervalli pikenemist). Need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini südame isheemiatõve anamneesiga patsientidel. Kapetsitabiin-ravi saanud patsientidel on tekkinud südame rütmihäireid (sh vatsakeste fibrillatsioon, torsade de pointes ja bradükardia), stenokardiat, müokardiinfarkti, südamepuudulikkust ja kardiomüopaatiat. Tõsise südamehaiguse, rütmihäirete ja stenokardia anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).

Hüpo-või hüperkaltseemia

Kapetsitabiin-ravi ajal on teatatud hüpo-või hüperkaltseemia tekkest. Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kesk-või perifeerse närvisüsteemi haigused Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad kapetsitabiin-ravi ajal ägeneda.

Antikoagulantravi kumariini derivaatidega Koostoimete uuringus tõusis varfariini üksikannuste manustamisel S-varfariini keskmine AUC märkimisväärselt (+57%). Need tulemused viitavad koostoimele, mis on arvatavasti seletatav tsütokroom P450 2C9 isoensüümide süsteemi inhibeerimisega kapetsitabiini poolt. Samaaegselt kapetsitabiini ja suukaudseid kumariini derivaate manustavatel patsientidel tuleb tihti jälgida muutusi verehüübimissüsteemis (INR või protrombiini aeg) ja teha vastavaid muutusi antikoaguleeriva ravimi annustes (vt lõik 4.5).

Brivudiin.Brivudiini ei tohi manustada koos kapetsitabiiniga. Selle koostoime tulemusena on teatatud surmaga lõppenud juhtudest.Brivudiiniga ravi lõpetamise ja kapetsitabiiniga ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane ooteaeg. Ravi brivudiiniga võib alustada 24tundi pärast kapetsitabiini viimast annust (vt lõigud4.3 ja 4.5). Brivudiini juhusliku manustamise korral kapetsitabiini saavatele patsientidele tuleb rakendada efektiivseid meetmeid kapetsitabiini toksilisuse vähendamiseks. Soovitatav on kohene hospitaliseerimine. Kasutusele tuleb võtta kõik meetmeid süsteemsete infektsioonide ja dehüdatsiooni vältimiseks.

Maksakahjustus Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumise tõttu maksakahjustusega patsientide kohta, tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida, olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiinimanustamine tuleb katkestada, kui tekib raviga seotud bilirubiini sisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud maksa aminotransferaaside (ALT, AST) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiinimonoteraapiat võib jätkata, kui bilirubiin väärtused langevad ≤3,0 x ULN või maksa aminotransferaaside väärtused langevad ≤2,5 x ULN.

Neerukahjustus Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…50ml/min) patsientidel 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) puudulikkus DPD aktiivsus on määratlus, mis limiteerib 5-fluorouratsiili katabolismi (vt lõik 5.2). Patientidel, kellel esineb DPD puudulikkus, on suurem fluoropüramiididega seotud toksilisuse risk, sh nt stomatiit, kõhulahtisus, limaskesta põletik, neutropeenia ja neurotoksilisus.

DPD puudulikkusega seotud toksilisus esineb tavaliselt pärast annuse suurendamist esimese ravitsükli ajal.

Täielik DPD puudulikkus Täielik DPD puudulikkus on harvaesinev (0,01…0,5%-l europiidsel populatsioonil). Patsientidel, kellel esineb täielik DPD puudulikkus, on suur risk raske eluohtliku või surmaga lõppeva toksilisuse tekkeks ja neid ei tohi Ecansya’ga ravida (vt lõik 4.3).

Osaline DPD puudulikkus Osalist DPD puudulikkust esineb hinnanguliselt 3…9%-l europiidsel populatsioonil. Patsientidel, kellel esineb osaline DPD puudulikkus, on suurem risk raske või potentsiaalselt eluohtliku toksilisuse tekkeks. Toksilisuse ärahoidmiseks tuleb kaaluda ravi alustamist madalama annusega. DPD

puudulikkust tuleb vaadelda kui parameetrit, millega tuleb arvestada annuse vähendamisel koos teiste tavameetmete kasutamisega. Annuse esialgne vähendamine võib mõjutada ravi tõhusust. Raske toksilisuse puudumisel võidakse järgmisi annuseid hoolika jälgimise korral suurendada.

DPD puudulikkuse testimine Vaatamata eelnevate optimaalsete testimismeetodite ebakindlusele soovitatakse enne esmast ravi Ecansya’ga fenotüübi ja/või genotüübi testimist. Tuleb järgida kohaldatavaid kliinilisi juhendeid. Neerukahjustus võib põhjustada vere uratsiilisisalduse suurenemist, millega kaasneb DPD puudulikkuse väärdiagnoosimise risk mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidele on kapetsitabiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

DPD puudulikkuse genotüübi iseloomustus DPYD geeni ravieelne harvaesinevate mutatsioonide tuvastamine patsientidel, kellel esineb DPD puudulikkus.

Neli DPYD varianti (c.1905+1G>A [tuntud ka kui DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3) võivad põhjustada DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku puudumist või vähenemist. Teised harvaesinevad variandid võivad olla samuti seotud raske või eluohtliku toksilisuse suurenenud riskiga.

DPYD geeni lookuses esinevad teatud homosügootsed või kombineeritud heterosügootsed mutatsioonid (nt nelja variandi kombinatsioonid koos vähemalt ühe alleeliga c.1905+1G>A või c.1679T>G) põhjustavad teadaolevalt DPD ensümaatilise aktiivsuse täielikku või peaaegu täielikku puudumist.

Patsientidel, kellel on teatud heterosügootsed DPYD variandid (sh c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3 variandid), on suurenenud raske toksilisuse risk, kui neid ravitakse fluoropürimidiinidega.

Heterosügootse c.1905+1G>A genotüübi sagedus DPYD geenis on europiidsetel patsientidel ligikaudu1%, 1,1% c.2846A>T jaoks, 2,6…6,3% c.1236G>A/HapB3 variantide jaoks ja 0,07…0,1% c.1679T>G jaoks.

Andmed nelja DPYD variandi sageduse kohta teistes populatsioonides, mitte europiidses populatsioonis, on piiratud. Käesolevalt nelja DPYD variandi (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T ja c.1236G>A/HapB3) esinemine praktiliselt puudub Aafrika (-Ameerika) või Aasia päritoluga populatsioonides. DPD puudulikkuse fenotüübi iseloomustus DPD puudulikkuse fenotüübi iseloomustamiseks soovitatakse hinnata ravile eelneva endogenoosse DPD substraadi uratsiili (U) sisaldust vereplasmas.

Uratsiili ravieelsed suurenenud kontsentratsioonid on seotud suurenenud toksilisuse riskiga. Vaatamata ebamäärasele uratsiili sisaldusele, mis määratleb täieliku ja osalise DPD puudulikkuse, tuleb uratsiili sisaldust veres ≥16ng/ml ja < 150 ng/ml pidada osalisele DPD puudulikkusele viitavaks ning see on seotud suurenenud fluoropürimidiini toksilisuse riskiga. Uratsiili sisaldust veres ≥ 150 ng/ml tuleb pidada täielikule DPD puudulikkusele viitavaks ning see on seotud eluohtliku või surmaga lõppeva fluoropürimidiini toksilisuse riskiga. Vere uratsiilisisalduste tõlgendamisel neerukahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt eespool „Testimine DPD puudulikkuse suhtes“).

Silma komplikatsioonid Patsiente tuleb hoolikalt jälgida silma komplikatsioonide suhtes, nagu keratiit ja sarvkesta kahjustused, eriti kui neil on varem esinenud silma kahjustusi. Silma kahjustuste ravi tuleb alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

Rasked nahareaktsioonid Ecansya võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, näiteks Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist

epidermise nekrolüüsi. Ecansya kasutamine tuleb püsivalt lõpetada patsientidel, kellel tekib ravi ajal raske nahareaktsioon.

Kuna see ravimpreparaat sisaldab abiainena laktoosi, ei tohi seda kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus või glükoos-galaktoosi malabsorptsioon.

Ecansya tablette ei tohi purustada ega tükeldada. Patsiendi või hooldaja kokkupuutel purustatud või tükeldatud Ecansya tablettidega võivad ilmneda kõrvaltoimed (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimed teiste ravimitega

Brivudiin Brivudiini ja fluoropürimidiinide (nt kapetsitabiin, 5-fluorouratsiil, tegafuur) kooskasutamisel on kirjeldatud kliiniliselt olulist koostoimet. Brivudiini toimel inhibeeritakse dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi. Selle koostoime tulemusel suureneb fluoropürimidiini toksilisus, mis on potentsiaalselt surmaga lõppev. Seetõttu ei tohi brivudiini manustada samaaegselt koos kapetsitabiiniga (vt lõigud4.3 ja 4.4). Brivudiin-ravi lõpetamise ja kapetsitabiin-ravi alustamise vahele peab jääma vähemalt 4-nädalane ooteaeg. Ravi brivudiiniga võib alustada 24tundi peale viimast kapetsitabiini annust.

Tsütokroom P450 2C9 substraadid Koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9 substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9 substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.

Kumariini rühma antikoagulandid Kapetsitabiinimanustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega, nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast kapetsitabiin-ravi alustamist ning mõnel juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiini ravi lõpetamist. Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete uuringus suurendas ühekordsel 20mg varfariini manustamisel kapetsitabiinikasutamine S-varfariini AUC-d 57%, samaaegselt suurenes INR 91%. Kuna R-varfariini metabolismi ei mõjutatud, viitavad need uuringuandmed sellele, et kapetsitabiin vähendab isoensüüm 2C9 toimet, kuid ei mõjuta isoensüüme 1A2 ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiin-ravi saavaid patsiente tuleb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel kohandada antikoagulandi annust. Fenütoiin Kapetsitabiinija fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusust ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest. Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiin-ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida fenütoiini kontsentratsiooni plasmas.

Foliinhape/foolhape Kapetsitabiinija foliinhappe kombineeritud uuring näitas, et foliinhape ei omanud olulist toimet kapetsitabiinija tema metaboliitide farmakokineetikale. Kuid foliinhappel on toime kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foliinhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiinimonoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus 3000mg/m2päevas, kuid foliinhappega (30mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000mg/m2. Toksilisus võib oluliselt suureneda üleminekul 5-FU/LV-lt kapetsitabiini raviskeemile. Toksilisus võib suureneda ka foolhappe preparaatide kasutamisel folaadivaeguse korral foliin-ja foolhappe sarnasuse tõttu.

Antatsiidid Uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi (5’-DFCR) kontsentratsioon plasmas suurenes vähesel määral; toime kolmele põhimetaboliidile (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) puudus.

Allopurinool Koostoimeid allopurinooliga on uuritud 5-FU puhul; 5-FU efektiivsus võis väheneda. Allopurinooli ja kapetsitabiinisamaaegset kasutamist tuleb vältida.

Alfainterferoon Kapetsitabiinimaksimaalne talutav annus koos interferoon alfa-2a-interferooniga (3MTÜ/m2päevas) oli 2000 mg/m2võrreldes kapetsitabiinimonoteraapiaga, kui maksimaalne talutav annus oli 3000mg/m2päevas.

Radioteraapia Kapetsitabiinimaksimaalselt talutav annus (MTD) on 3000mg/m2päevas. Kombineeritult pärasoolevähi radioteraapiaga, on kapetsitabiinimaksimaalselt talutav annus (MTD) 2000mg/m2 päevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna 6-nädalase radioteraapia kuuri vältel iga päev esmaspäevast reedeni.

Oksaliplatiin Kapetsitabiini või tema metaboliitide, vaba plaatina või kogu plaatina ekspositsiooni kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.

Bevatsizumab Puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või tema metaboliitide farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.

Koostoimed toiduga Kõigis kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiinimanustama 30 minuti jooksul pärast sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga samaaegselt, on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised peavad kapetsitabiini võtmise ajal rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub kapetsitabiin-ravi ajal, tuleb naist teavitada võimalikest ohtudest lootele. Ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast kapetsitabiini viimase annuse manustamist peab kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Genotoksilisuse leidude põhjal peavad meespatsiendid, kellel on rasestumisvõimeline naissoost partner, kasutama efektiivset kontratseptsiooni ravi ajal ja 3kuu jooksul pärast kapetsitabiini viimase annuse manustamist.

Rasedus Kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud. Kapetsitabiinikasutamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsiooniuuringutes oli kapetsitabiinembrüoletaalse ja teratogeense toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiinon raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Kapetsitabiini mõju hindamiseks piimaeritusele või ravimi sisalduse määramiseks inimese rinnapiimas ei ole uuringuid läbi viidud. Lakteerivatel rottidel eritus rinnapiima arvestatav kogus kapetsitabiini ja tema metaboliite.

Kuna võimalik kahjulik toime rinnapiimatoidul imikule on teadmata, tuleb kapetsitabiiniga-ravi ajal ja 2nädala jooksul pärast viimast annust rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Puuduvad andmed Ecansya toime kohta fertiilsusele. Ecansya kesksetes uuringutes osalesid mehed ja rasestuda võivad naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud rasestumisvastast meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut. Loomuuringutes täheldati toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ecansya omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kapetsitabiiniüldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes said kapetsitabiinimonoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiinimonoteraapia ohutusprofiil on võrreldavmetastaatilise rinnavähi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1.

Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired (eriti diarröa, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit), käe-jala sündroom (palmoplantaarne erütrodüsesteesia), väsimus, asteenia, isutus, kardiotoksilisus, olemasoleva neerufunktsiooni häire süvenemine ja tromboos/emboolia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiinimanustamisega seotud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4 (kapetsitabiinimonoteraapia) ja tabelis 5 (kapetsitabiin kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Alljärgnevaid pealkirju kasutati liigitamaks kõrvaltoimeid esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kapetsitabiinimonoteraapia Tabelis 4 on toodud kapetsitabiinimonoteraapiaga seotud kõrvaltoimed enam kui 1900 patsiendi osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud ohutusandmete kombineeritud analüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi vastavalt üldisele esinemissagedusele kombineeritud analüüsi põhjal.

Tabel 4 Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsitabiinimonoteraapiat saanud patsientidel

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv/väga harv Infektsioonid ja - Herpesviirusinfek Sepsis, kuseteede infestatsioonid tsioon, infektsioon, tselluliit, Hea-, - - Lipoom pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Vere ja - Neutropeenia, Febriilne neutropeenia, lümfisüsteemi aneemia pantsütopeenia, häired granulotsütopeenia, Immuunsüsteemi - - Ülitundlikkus Angioödeem häired (harv) Ainevahetus-ja Isutus Dehüdratsioon, Suhkurtõbi, toitumishäired kaalulangus hüpokaleemia, isuhäired, Psühhiaatrilised - Unetus, Segasusseisund, häired depressioon paanikahood, depressiivne Närvisüsteemi - Peavalu, letargia, Afaasia, mäluhäired, Toksiline leuko- häired pearinglus, ataksia, minestus, entsefalopaatia Silma kahjustused - Suurenenud Nägemisteravuse langus, Pisarakanali Kõrva ja labürindi - - Vertiigo, kõrvavalu kahjustused

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv/väga harv Südame häired - - Ebastabiilne stenokardia, Vatsakeste Vaskulaarsed - Tromboflebiit Süvaveenide tromboos, häired hüpertensioon, petehhiad, Respiratoorsed, - Hingeldus, Kopsuemboolia, rindkere ja ninaverejooks, pneumotooraks, mediastiinumi köha, rinorröa hemoptüüs, astma, häired pingutusdüspnoe Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Seedetrakti Soolesulgus, astsiit, Maksa ja sapiteede - Hüperbilirubinee Ikterus Maksa- häired mia, puudulikkus Naha ja Palmoplantaarne Lööve, alopeetsia, Villid, naha haavandid, Naha nahaaluskoe erütrodüsesteesia erüteem, lööve, urtikaaria, erütematoos- kahjustused sündroom** nahakuivus, valgustundlikkus- luupus (harv),

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv/väga harv Lihaste, luustiku ja - Valu jäsemetes, Liigeste turse, luuvalu, sidekoe seljavalu, artralgia näovalu, skeletilihaste kahjustused jäikus, lihasnõrkus Neerude ja - - Hüdronefroos, kuseteede häired kusepidamatus, Reproduktiivse - - Vaginaalne verejooks süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus, asteenia Palavik, Tursed, külmavärinad, manustamiskoha perifeersed tursed, gripitaolised sümptomid, reaktsioonid halb enesetunne, rigor, kehatemperatuuri ** Turuletulekujärgse kogemuse põhjal võib püsiv või raske palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroomlõpuks viia sõrmejälgede kadumiseni (vt lõik4.4). Kapetsitabiinosana kombinatsioonravist Tabelis 5 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud kapetsitabiini kasutamisega kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui 3000 patsiendilt saadud ohutusandmetel. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi (väga sage või sage) vastavalt ükskõik millises suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale esinemissagedusele ning on lisatud ainult juhul, kui neid täheldati lisaks kapetsitabiinimonoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetelevõi suurema esinemissagedusegakui kapetsitabiini monoteraapia puhul (vt tabel 4). Kapetsitabiinikasutamisel osana kombinatsioonravist on aeg-ajalt kirjeldatud kõrvaltoimed sellised, mis ühtivad kapetsitabiinimonoteraapia või kombinatsioonravimi monoteraapia puhul kirjeldatuga (kirjanduses ja/või vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).

Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravimi kasutamisel (nt perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul); samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiin-ravi toimel.

Tabel 5 Kokkuvõte kapetsitabiiniosana kombinatsioonravist saanud patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiinimonoteraapia puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusegakui kapetsitabiinimonoteraapia puhul Organsüsteem Väga sage Sage Harv/väga harv Infektsioonid ja - Herpes zoster, kuseteede infestatsioonid infektsioon, suuõõne Vere ja +Neutropeenia, Luuüdi depressioon, lümfisüsteemi +leukopeenia, +febriilne neutropeenia häired +aneemia,

Organsüsteem Väga sage Sage Harv/väga harv Immuunsüsteemi Ülitundlikkus häired Ainevahetus-ja Söögiisu vähenemine Hüpokaleemia, toitumishäired hüponatreemia, Psühhiaatrilised - Unehäired, ärevus häired Närvisüsteemi Paresteesia, Neurotoksilisus, häired düsesteesia, perifeerne treemor, neuralgia, Silma Suurenenud pisaravool Nägemishäired, silmade kahjustused kuivus, silmavalu, Kõrva ja - Kohin kõrvus, labürindi hüpoakuusia kahjustused Südame häired - Kodade virvendus, Vaskulaarsed Alajäsemete turse, Õhetus, hüpotensioon, häired hüpertensioon, hüpertensiivne kriis, Respiratoorsed, Kurguvalu, neelu Luksumine, neelu-kõri rindkere ja düsesteesia valu, häälekähedus mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhukinnisus, Seedetrakti ülemise osa häired düspepsia verejooks, Maksa ja - Maksafunktsiooni häired sapiteede häired Naha ja Alopeetsia, Liighigistamine, nahaaluskoe küünekahjustus erütematoosne lööve, kahjustused urtikaaria, öine Lihaste, luustiku Müalgia, artralgia, Lõualuu valu, ja sidekoe jäsemevalu lihasspasmid, trism, kahjustused lihasnõrkus

Organsüsteem Väga sage Sage Harv/väga harv Neerude ja - Hematuuria, Dehüdratsiooni kuseteede häired proteinuuria, renaalse tagajärjel tekkinud äge Üldised häired ja Püreksia, nõrkus, Limaskestapõletik, manustamiskoha +letargia, jäsemevalu, valu, reaktsioonid temperatuuritalumatus külmavärinad, Vigastus, - Kontusioon mürgistus ja protseduuri tüsistused +Iga kõrvaltoime puhul põhines esinemissagedus erineva raskusega kõrvaltoimetel. Kui kõrvaltoime juures on märge “+”, põhines esinemissagedus 3.-4. raskusastme kõrvaltoimetel. Kõrvaltoimed on lisatud vastavalt suurimale esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas kombineeritud uuringus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Käe-jala sündroom (vt lõik 4.4): Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250mg/m2kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus 53...60% kapetsitabiini monoteraapia uuringutes (käärsoolevähi adjuvantravi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja rinnavähi ravi uuringud) ja 63% metastaatilise rinnavähi ravi kapetsitabiini/dotsetakseeli rühmas. Kui kapetsitabiini manustati annuses 1000mg/m2 kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus kapetsitabiini kombinatsioonravi puhul 22...30%. 14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole, kolorektaalne, mao-ja rinnavähk), näitas käe-jala sündroomi (kõik raskusastmed) esinemist 2066 (43%) patsiendil pärast keskmiselt 239 [95% CI 201, 288] päeva pärast kapetsitabiinravi alustamist. Kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10aasta kaupa), naissugu ja hea ECOG sooritusvõime ravieelselt (0 versus 1).

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4) Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50% patsientidest.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse (grammides) suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse suurenemine (10aasta kaupa) ja naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal.

Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4)

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatudjärgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1%. Need põhinevad 949 patsiendi osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise kolorektaalse vähi ja metastaatilise rinnavähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.

Entsefalopaatia Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiinimonoteraapia kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusega alla 0,1%.

Kokkupuude purustatud või tükeldatud kapetsitabiini tablettidega Kokkupuute korral purustatud või tükeldatud kapetsitabiini tablettidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: silmaärritus, silmade turse, nahalööve, peavalu, paresteesia, kõhulahtisus, iiveldus, maoärritus ja oksendamine.

Patsientide erirühmad

Eakad (vt lõik 4.2) Kapetsitabiinimonoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastelt patsientidelt saadud ohutusandmete analüüsi põhjal suurenes raviga seotud 3. ja 4. astme ja raviga seotud raskete kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes <60-aastaste patsientidega. Samuti katkestas enam kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastest patsientidest ravi seoses kõrvaltoimete tekkega võrreldes <60-aastaste patsientidega.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse suurenemine (10aasta kaupa) statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Sugu Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli naissugu statistiliselt oluliselt seotudkäe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Neerukahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2): Ravimi ohutust kajastavate kapetsitabiinimonoteraapia (kolorektaalne vähk) andmete analüüsimisel täheldati ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud 3.-4. astme kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (36%-l neerukahjustuseta patsientidest, n=268 vs41%-l kerge neerufunktsiooni häirega, n=257 ja 54%-l mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidest, n=59) (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel oli sagedamini vaja annust vähendada (44%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavad väärtused 33% ja 32%). Samuti katkestati enneaegselt ravi sagedamini (esimese kahe ravitsükli ajal katkestas ravi 21%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge neerukahjustusega patsientidega (vastavalt 5%ja 8%). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik, seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon.

Ravi Üleannustamise ravi on toetav ja sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste ärahoidmisele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajatevastased ained, (antimetaboliidid), ATC-kood: L01BC06

Kapetsitabiin on mitte-tsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste omadustega 5-fluoruratsiili (5-FU) suukaudselt manustatava prekursorina. Kapetsitabiin aktiveerub mitmete ensüümide vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku 5-FU moodustumise eest vastutab tümidiini fosforülaas (ThyPase), mida sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti vähemal hulgal. Loomse koe transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini sünergistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud tümidiinfosforülaasi ülesregulatsiooniga dotsetakseeli poolt.

On tõendeid, et 5-FU metaboliseerub anaboolsel teel, blokeerides deoksüuridüülhappe metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappe (DNA) sünteesi. 5-FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku jagunemiseks ja kasvamiseks asendamatud, võib 5-FU manustamine tümidiinivaeguse tõttu vallandada tasakaalustamatu rakukasvu ja rakkude surma. Toime DNA-le ja RNA-le on aktiivsem kiirelt prolifereeruvates rakkudes, milles 5-FU metaboliseerub kiiremini.

Käärsoole ja kolorektaalne vähk

Kapetsitabiinimonoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral III staadiumi (Dukes` C) käärsoole vähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud III-faasi kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist adjuvantravina käärsoolevähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti kapetsitabiin-ravile 1987 patsienti (24nädala jooksul 3-nädalaste tsüklitena 1250mg/m2kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravivaba periood) või 5-FU ja leukovoriinile (Mayo kliinilise skeemi järgi: 20 mg/m2leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FUmanustamine425 mg/m2intravenoossete boolustena 1.-5. päeval, iga 28 päeva järel 24-nädala jooksul). Kapetsitabiin oli i.v. 5-FU/LV-ga haigusevaba elulemuse perioodil protokolli järgses populatsioonis (riski suhe 0,92; 95% CI 0,80…1,06) vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud populatsioonis näitasid kapetsitabiini vs5-FU/LV erinevuse testid haigusvaba ja üldise elulemuse riski suhet vastavalt 0,88 (95% CI 0,77…1,01; p=0,068) ja 0,86 (95% CI 0,74…1,01; p=0,060). Keskmine järeljälgimise aeg analüüsi läbiviimise ajal oli 6,9 aastat. Eelplaneeritud mitmemõõtmelises Coxi analüüsis demonstreeriti kapetsitabiini paremust võrreldes boolusena manustatud 5-FU/LV-ga. Järgnevad mudelisse kaasa arvatud tegurid olid statistilise analüüsi plaanis eelnevalt kindlaks määratud: vanus, aeg operatsioonist randomiseerimiseni, sugu, CEA sisalduse algväärtus, lümfisõlmed ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiinparem kui 5FU/LV nii haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95% CI 0,739…0,976; p=0,0212) kui üldise elulemuse suhtes (riskisuhe 0,828; 95% CI 0,705…0,971; p = 0,0203). Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust IIIstaadiumi (Dukes’ skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiinikasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid kapetsitabiini (1000mg/m2kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes1-nädalane ravipaus) ja oksaliplatiini (130mg/m22 tundi kestva veeniinfusioonina iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval) kombinatsiooniga; 942 patsienti randomiseeriti saama boolusena 5-FU-d ja leukovoriini. Haigusvaba

elulemuse esmase analüüsi põhjal ITT populatsioonis oli XELOX oluliselt parem kui 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3-aasta haigusvaba elulemus oli 71% XELOX’i ja 67% 5-FU/LV puhul. Teisese tulemusnäitaja (retsidiivivaba elulemuse) analüüs toetab neid tulemusi riskisuhte (HR) väärtusega 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) XELOX’i vs. 5-FU/LV puhul. XELOX’i puhul ilmnes parem üldine elulemus HR väärtusega 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486), mis tähendab surma riski 13% vähenemist. 5-aasta üldise elulemuse määr oli 78% XELOX’i versus 74% 5-FU/LV puhul. Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse kohta on saadud vastavalt keskmise 59-kuulise ja 57-kuulise vaatlusaja jooksul. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21%) kui 5-FU/LV monoteraapia rühmas (9%).

Kapetsitabiinimonoteraapia metastaatilise kolorektaalse vähi korral Kapetsitabiini efektiivsust metastaatilise kolorektaalse vähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes identselt läbi viidud multitsentrilises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises uuringus (SO14695; SO14796). 603-le patsiendile manustati kapetsitabiini (3-nädalaste tsüklitena 1250mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millele järgnes 1-nädalane vaheperiood) ning 604-le patsiendile 5-FU-d ja leukovoriini Mayo skeemi järgi (20 mg/m2leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb 5-FUmanustamine425 mg/m2intravenoossete boolustena 1.-5. päeval, iga 28 päeva järel). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati25,7% kapetsitabiinigaravitud populatsioonist ning 16,7% Mayo skeemi kasutanutest; p<0,0002. Üldine progressioonivaba periood kapetsitabiiniga ravitud patsientide seas oli 140päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Keskmine elulemus kapetsitabiini grupis oli 392 päeva ja Mayo-grupis 391päeva. Hetkel puuduvad võrdlevad andmed kapetsitabiinimonoteraapia ja esimese valiku kombineeritud ravi kohta kolorektaalse vähi ravis.

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku ravina Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966) toetavad kapetsitabiinikasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest osast: esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma (sh XELOX või FOLFOX-4) ning sellele järgnev 2x2 faktoriaalne osa, kus 1401 patsienti randomiseeriti nelja erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo, FOLFOX-4 pluss platseebo, XELOX pluss bevatsizumab ja FOLFOX-4 pluss bevatsizumab). Raviskeemid vt tabel 6.

Tabel 6 Raviskeemid uuringus NO16966 (metastaatiline kolorektaalne vähk) FOLFOX-4 Oksaliplatiin 85mg/m2 Oksaliplatiin 1. päeval iga 2 või intravenoosselt 2 t nädala järel FOLFOX-4 + Leukovoriin 200mg/m2 Leukovoriin 1. ja 2. päeval iga 2 bevatsizumab intravenoosselt 2 t nädala järel 5- 400mg/m2 5-fluorouratsiili intravenoosne fluorouratsiil intravenoosne boolus/infusioon, mõlemad 1. ja Platseebo või 5mg/kg 1. päeval enne FOLFOX-4, iga bevatsizumab intravenoosselt 2nädala järel XELOX Oksaliplatiin 130mg/m2 Oksaliplatiin 1. päeval iga 3 või intravenoosselt 2 t nädala järel XELOX+ Kapetsitabiin 1000mg/m2suu Kapetsitabiin suu kaudu kaks bevatsizumab kaudu kaks korda korda päevas 2 nädalat (järgnes Platseebo või 7,5mg/kg 1. päeval enne XELOX’it, iga bevatsizumab intravenoosselt 3nädala järel 5-fluorouratsiil: intravenoosne boolussüst vahetult pärast leukovoriini

XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel FOLFOX-4 rühmadega demonstreeriti samaväärsust progressioonivaba elulemuse osas sobilikel patsientidel ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel7). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel7). XELOX’i pluss bevatsizumabi võrdlus FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga oli eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi alarühmade võrdluses oli XELOX pluss bevatsizumab progressioonivaba elulemuse osas sarnane FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga (riskimäär 1,01; 97,5% CI 0,84...1,22). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 1,5 aastat; tabelisse7 on lisatud ka pärast ühte järelkontrolli lisa-aastat tehtud analüüside andmed. Kuid raviaegne progressioonivaba elulemuse analüüs ei kinnitanud üldise progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse analüüsi tulemusi: XELOX versusFOLFOX-4 riskimäär oli 1,24 (97,5% CI 1,07...1,44). Kuigi sensitiivsusanalüüsid näitavad, et raviskeemide ja kasvaja hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba elulemuse analüüsi, ei ole selle tulemuse täielikku seletust leitud.

Tabel7 Uuringu NO16966 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused (EPP*: N=967; ITT**: (EPP*: N = 937; ITT**: Populatsioon Keskmine aeg sündmuse tekkeni (päevad) (97,5% CI) Näitaja: Progressioonivaba elulemus EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18) ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16) Näitaja: Üldine elulemus EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14) ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12) Populatsioon Keskmine aeg sündmuse tekkeni (päevad) (97,5% CI) Näitaja: Progressioonivabaelulemus EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14) ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12) Näitaja: Üldine elulemus EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13) ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12) *EPP=sobilike patsientide populatsioon; **ITT=intent-to-treatpopulatsioon

Randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringus (CAIRO) hinnati kapetsitabiini kasutamist algannuses 1000mg/m22 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku ravina. 820 patsienti randomiseeriti saama järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esimese valiku kapetsitabiinravist (1250mg/m2kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul), teise valiku irinotekaanravist (350mg/m21. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini (1000mg/m2kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130mg/m21. päeval). Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist kapetsitabiini (1000mg/m2kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250mg/m21. päeval) ja teise valiku ravist kapetsitabiini (1000mg/m2kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130mg/m21. päeval). Kõiki ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese valiku ravi puhul oli keskmine progressioonivaba elulemus intent- to-treatpopulatsioonis 5,8 kuud (95%CI 5,1…6,2 kuud) kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95%CI 7,0…8,3 kuud; p=0,0002) XELIRI puhul. Kuid seda seostatiseedetrakti toksilisuse ja neutropeenia suurema esinemissagedusega esimese valiku XELIRI-ravi jooksul (26% ja 11% vastavalt XELIRI ja esimese valiku kapetsitabiinravi puhul).

XELIRI’t on võrreldud 5-FU+irinotekaaniga (FOLFIRI) kolmes randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidel. XELIRI raviskeem sisaldas kapetsitabiini annuses 1000mg/m2kaks korda ööpäevas kolmenädalase tsükli 1.-14.päeval kombinatsioonis 1.päeval manustatud 250mg/m2irinotekaaniga. Suurimas uuringus (BICC-C) randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=144), boolus 5-FU (mIFL) (n=145) või XELIRI ravi (n=141) ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus (PFS) oli 7,6kuud FOLFIRI, 5,9kuud mIFL (p=0,004 võrdluse puhul FOLFIRI’ga) ja 5,8kuud XELIRI puhul (p=0,015). Keskmine üldine elulemus (OS) oli 23,1kuud FOLFIRI, 17,6kuud mIFL (p=0,09) ja 18,9kuud XELIRI (p=0,27) puhul. XELIRI-ravi saanud patsientidel ilmnes ülemäärane seedetrakti toksilisus FOLFIRI’ga võrreldes (kõhulahtisuse esinemissagedus 48% ja 14% vastavalt XELIRI ja FOLFIRI puhul).

Uuringus EORTC randomiseeriti patsiendid saama avatud FOLFIRI (n=41) või XELIRI (n=44) ravi ning lisaks topeltpimeravi tselekoksiibi või platseeboga. Keskmine progressioonivaba elulemus ja üldine elulemus olid lühemad XELIRI puhul võrreldes FOLFIRI’ga (PFS 5,9 versus9,6 kuud ja OS 14,8 versus19,9 kuud), lisaks kirjeldati XELIRI puhul kõhulahtisuse ülemäärast esinemissagedust (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

Skof et al poolt avaldatud uuringus randomiseeriti patsiendid saama kas FOLFIRI’t või XELIRI’t. Üldine ravivastuse määr oli 49% XELIRI ja 48% FOLFIRI grupis (p=0,76). Ravi lõpus puudusid haiguse ilmingud 37%-l XELIRI ja 26%-l FOLFIRI rühma patsientidest (p=0,56). Kõrvaltoimed olid sarnased mõlema ravi puhul, välja arvatud neutropeenia, mida esines sagedamini FOLFIRI’t saanud patsientidel.

Monatgnani et al kasutasid ülalkirjeldatud kolmest uuringust saadud tulemusi, et läbi viia metastaatilise kolorektaalse vähi raviks kasutatud FOLFIRI ja XELIRI raviskeeme võrdlevate randomiseeritud uuringute üldine analüüs. FOLFIRI’ga seostati haiguse progresseerumise riski märkimisväärset vähenemist (HR, 0,76; 95%CI, 0,62...0,95; p <0,01), mis on osaliselt tingitud XELIRI raviskeemide halvast talutavusest.

FOLFIRI’t + bevatsizumabi ja XELIRI’t + bevatsizumabi võrdlevast randomiseeritud kliinilisest uuringust (Souglakos et al, 2012) saadud andmed ei näidanud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse olulisi erinevusi ravigruppide vahel. Patsiendid randomiseeriti saama FOLFIRI’t+ bevatsizumabi (grupp A, n=167) või XELIRI’t + bevatsizumabi (grupp B, n=166). Grupis B sisaldas XELIRI raviskeem kapetsitabiini 1000 mg/m2kaks korda ööpäevas 14päeva jooksul + irinotekaani 250mg/m21. päeval. Keskmine progressioonivaba elulemus oli 10,0 ja 8,9 kuud (p=0,64), üldine elulemus 25,7 ja 27,5 kuud (p=0,55) ning ravivastuse määr 45,5 ja 39,8% (p=0,32) vastavalt FOLFIRI-Bev ja XELIRI-Bev puhul. XELIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidelkirjeldati kõhulahtisuse, febriilse neutropeenia ja käe-jala nahareaktsioonide oluliselt suuremat esinemissagedust kui FOLFIRI + bevatsizumabiga ravitud patsientidel koos oluliselt pikenenud raviviivituste ning sagedasemate annuse vähendamiste ja ravi katkestamistega. Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringust (AIO KRK 0604) toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800mg/m22 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 120 patsienti randomiseeriti saama modifitseeritud XELIRI raviskeemi: kapetsitabiin (800 mg/m2kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200mg/m230 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3nädala järel) ja bevatsizumab (7,5mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); 127patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini (1000mg/m2kaks korda ööpäevas kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiini (130 mg/m22 tundi kestva infusioonina 1.päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumabi (7,5mg/kg 30…90 minutit kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Tabelis8 on toodud pärast keskmiselt 26,2 kuud kestnud järelkontrolli uuringupopulatsioonis täheldatud ravivastused.

Tabel 8 Põhilised efektiivsuse tulemused uuringust AIO KRK XELOX + bevatsizumab Modifitseeritud Riski suhtarv

Progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes ITT 76% 84% 95% CI 69 -84% 77 -90% Keskmine progressioonivaba elulemus ITT 10,4 kuud 12,1 kuud 0,93 95% CI 9,0 –12,0 10,8 –13,2 0,82 –1,07 Keskmine üldine elulemus ITT 24,4 kuud 25,5 kuud 0,90 95% CI 19,3 –30,7 21,0 –31,0 0,68 –1,19 Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku ravis Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16967) toetavad kapetsitabiinikasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalse kartsinoomiga patsienti, kes olid saanud eelnevat ravi irinotekaaniga kombinatsioonis fluoropürimidiini skeemiga esimese valiku ravina, saama ravi XELOX’i või FOLFOX-4-ga. XELOX’i ja FOLFOX-4 annustamisskeem (ilma platseebot või bevatsizumabi lisamata) vt tabel 6. XELOX oli samaväärne FOLFOX-4-ga progressioonivaba elulemuse osas protokollijärgses (per-protocol) ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat)populatsioonis (vt tabel9). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel9). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent- to-treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 2,1aastat; tabelisse9 on lisatud ka pärast 6 täiendavat järelkontrolli kuud tehtud analüüside andmed. Tabel9 Uuringu NO16967 samaväärsuse analüüsi tähtsamad efektiivsuse tulemused Populatsioon Keskmine aeg sündmuse tekkeni (päevad) (95% CI) Näitaja: Progressioonivaba elulemus PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24) ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14) Näitaja: Üldine elulemus PPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31) ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23) Populatsioon Keskmine aeg sündmuse tekkeni (päevad) (95% CI) Näitaja: Progressioonivaba elulemus PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24) ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14) Näitaja: Üldine elulemus PPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27) ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21) *PPP=per-protocolpopulatsioon; **ITT=intent-to-treatpopulatsioon

Kaugelearenenud maovähk

Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust toetavad kapetsitabiinikasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi

kapetsitabiini(1000mg/m2kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus) ja tsisplatiiniga (80mg/m22 tundi kestva infusioonina iga 3 nädala järel). Kokku 156 patsienti randomiseeriti saama ravi 5-FU (800mg/m2päevas püsiinfusioonina päevadel 1...5 iga 3 nädala järel) ja tsisplatiiniga (80mg/m22 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli samaväärne 5-FU ja tsisplatiini kombinatsiooniga progressioonivaba elulemuse suhtes per protocol analüüsis (riskimäär 0,81; 95% CI 0,63...1,04). Keskmine progressioonivaba elulemuse kestus oli 5,6 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 5,0 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga). Elulemuse kestuse riskimäär (üldine elulemus) oli sarnane progressioonivaba elulemuse riskimääraga (riskimäär 0,85; 95% CI 0,64...1,13). Keskmine elulemuse kestusoli 10,5 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 9,3 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga).

Andmed randomiseeritud, mitmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini 5-FU-ga ja oksaliplatiini tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetab kapetsitabiinikasutamist kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (REAL–2). Selles uuringus randomiseeriti 1002 patsienti 2x2 faktoriaalse meetodi abil ühte järgmisest 4 grupist:

• ECF: epirubitsiin (50 mg/m2boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60mg/m2kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5-FU (200mg/m2ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).
• ECX: epirubitsiin (50mg/m2boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60mg/m2kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2kaks korda päevas pideva ravina).
• EOF: epirubitsiin (50mg/m2boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja 5-FU (200mg/m2ööpäevas püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).
• EOX: epirubitsiin (50 mg/m2boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2 kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625mg/m2 kaks korda päevas pideva ravina).

Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise elulemuse suhtes kapetsitabiinilja 5-FU-baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,86; 95% CI 0,8…0,99) ning oksaliplatiinil ja tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,92; 95% CI 0,80…1,1). Keskmine üldine elulemus kapetsitabiinil baseeruvate raviskeemide korral oli 10,9kuud ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide korral 9,6kuud. Keskmine üldine elulemus tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide korral oli 10,0kuud ja oksaliplatiinil baseeruvate raviskeemide korral 10,4kuud. Kapetsitabiinion kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelearenenud maovähi raviks. Kapetsitabiinimonoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi ravis.

Käärsoole, kolorektaalne ja kaugelearenenud maovähk: metaanalüüs Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalüüs toetab 5-FU asendamist kapetsitabiiniga monoteraapia ja kombinatsioonravi puhul seedetrakti vähi ravis. Kombineeritud analüüs hõlmab 3097 kapetsitabiinisisaldavat ravi saanud patsienti ja 3074 5-FU-d sisaldavat ravi saanud patsienti. Keskmine üldine elulemus oli 703 päeva ((95% CI: 671; 745) kapetsitabiinisisaldavat ravi saanud patsientidel ja 683 päeva (95% CI: 646; 715) 5-FU-d sisaldavat ravi saanud patsientidel. Üldise elulemuse riskimäär oli 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), mis näitab, et kapetsitabiinisisaldavad raviskeemid on samaväärsed 5-FU-d sisaldavate raviskeemidega.

Rinnanäärmevähk

Kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioonravilokaalselt levinud või metastaatiliserinnanäärme vähi korral Ühe multitsentrilise randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmete põhjal sobib

kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioon lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi esimese rea ravimiks, kui antratsükliini sisaldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi. Nimetatud uuringus manustati 255-le patsiendile kapetsitabiini(1250mg/m2päevas 2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood) ja dotsetakseeli (75 mg/m2ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel) ning 256 patsiendile manustati ainult dotsetakseeli (100 mg/m2ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooni grupis (p=0,0126). Keskmine elulemus oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 41,6% (kapetsitabiin/dotsetakseel) ning 29,7% (ainult dotsetakseel); p=0,0058. Progresseerunud haiguse väljakujunemise aeg oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli grupis (p<0,0001). Keskmine progressioonivaba periood oli vastavalt 186 (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).

Kapetsitabiini monoteraapiapärast ebaõnnestunud ravi taksaanide, antratsükliine sisaldava kemoteraapiaga ja neile, kellele antratsükliiniravi ei ole näidustatud Kahe multitsentrilise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiinimonoteraapia sobivust patsientidele, kelle puhul taksaane ja antratsükliini sisaldav kemoteraapia ei andnud tulemust või kelle puhul ei ole näidustatud edasine ravi antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti kapetsitabiiniga kokku 236 patsienti (2-nädalaste tsüklitena 1250mg/m2päevas2 nädala vältel, millel järgnes 1-nädalane vaheperiood). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 20% (esimene uuring) ning 25% (teine uuring). Keskmised progressioonivabad perioodid olid vastavalt 93 ja 98 päeva. Keskmine elulemus oli 384 ja 373 päeva.

Kõik näidustused

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini monoteraapiat või kapetsitabiinikombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel näidustustel (käärsoole, kolorektaalne, mao-ja rinnavähk), näitas pikemat üldist elulemust kapetsitabiinisaanud patsientidel, kellel tekkis käe-jala sündroom, kui patsientidel, kellel seda ei tekkinud: keskmine üldine elulemus 1100 päeva (95% CI 1007; 1200) vs 691 päeva (95% CI 638;

754) riskimääraga 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ecansya’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta käärsoole ja pärasoole adenokartsinoomi, mao adenokartsinoomi ja rinnanäärme kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502…3514mg/m2päevas. 1. ja 14. päeval mõõdetud kapetsitabiini, deoksü–5–fluorotsütidiini (5’-DFCR) ja 5’-deoksü-5-fluorouridiini (5’-DFUR) parameetrid olid sarnased. 5-FU AUC oli 14. päeval 30...35% kõrgem. Kapetsitabiini annuse vähendamine langetas süsteemse 5-FU moodustumist enam kui annusele vastavalt, mis viitab aktiivse metaboliidi mittelineaarsele farmakokineetikale.

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja hästi, millele järgneb ulatuslik metaboliitide moodustumine (5’-DFCR, 5’-DFUR). Ravimi manustamine koos toiduga vähendab kapetsitabiini imendumist, kuid mõjutab vähe 5’-DFUR-i AUC-d ja sellest tekkiva metaboliidi 5-FU AUC-d. 14. päeval pärast ravimi söögijärgset manustamist annuses 1250mg/m2olid kapetsitabiini, 5’- DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 ja 5,46g/ml. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati vastavalt 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 ja 3,34tunni möödudes. AUC väärtused olid vastavalt 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 ja 36,3g*tunnis/ml. Jaotumine In vitrouuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin, 5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5- FU seonduvad plasmavalkudega vastavalt 54%, 10%, 62% ja 10% ulatuses, peamiselt albumiinidega.

Biotransformatsioon Kapetsitabiin metaboliseerub esmaselt maksa karboksüülesteraasi vahendusel 5’-DFCR-ks ning edasi tsütidiindeaminaasi vahendusel (mida leidub peamiselt maksas ja tuumori kudedes) 5’-DFUR-ks. Viimase katalüüsi 5-FU-ks teostab tümidiini fosforülaas (ThyPase). Tümidiini fosforülaasi sisaldavad tuumorikoed, kuid samuti normaalsed koed; viimased siiski vähemal hulgal. Kapetsitabiini astmeline biotransformatsioon 5-FU-ks viib toimeaine kuhjumiseni tuumorirakkudes; kolorektaalse tuumori korral eriti viimase stroomarakkudes. Kapetsitabiini suukaudse manustamise järgselt kolorektaalset vähki põdevatele patsientidele oli 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja kõrvalasetsevates kudedes 3,2 (tulemused varieerusid 0,9-st 8,0-ni). 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja plasmas oli 21,4 (varieerudes 3,9-st 59,9-ni; n=8), tervete kudede ja plasma suhe oli 8,9(varieerudes 3,0-st 25,8-ni; n=8). Tümidiini fosforülaasi aktiivsus oli mõõtmiste andmetel 4 korda suurem primaarse kolorektaalse vähi koes võrreldes kõrvalasetsevate kudedega. Immunohistokeemiliste uuringute andmetel esineb tümidiini fosforülaasi rohkem tuumori stroomarakkudes.

5-FU metaboliseerub ensüümi dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) vahendusel edasi palju vähem toksilisemaks dihüdro-5-fluorouratsiiliks (FUH ). Dihüdropürimidinaas lõhustab pürimidiinringi 5-fluoroureidopropioonhappeks (FUPA). Lõpuks muudab -ureidopropionaas FUPA -fluoro-β-alaniiniks (FBAL), mis väljutatakse uriiniga. Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) aktiivsuslimiteerib protsessi aktiivsust. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse suurenemist (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Eritumine Kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt 0,85; 1,11; 0,66;0,76 ja 3,23 tundi. Kapetsitabiin ja selle metaboliidid elimineeruvad organismist peamiselt uriiniga; 95,5% manustatud kapetsitabiiniannusest leiti uriinist. Eritumine väljaheitega oli minimaalne (2,6%). Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57% manustatud annusest). Umbes 3% manustatud annusest eritus muutumatul kujul.

Kombineeritud ravi I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiinimõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse ja vastupidi, ei näidanud kapetsitabiinitoimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse (C ja AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet 5’-DFURfarmakokineetikasse. max Farmakokineetika patsientide erirühmades Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi 505-l kolorektaalset vähki põdeval patsiendil, kellele manustati kapetsitabiini1250mg/m2kaks korda päevas. Sugu, maksametastaaside olemasolu või puudumine ravi alustamisel, Karnofsky Performance staatus või üldbilirubiini, albumiini, ASAT-i ja ALAT-i seerumikontsentratsioon ei mõjutanud oluliselt 5-FU, 5’-DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat.

Maksafunktsiooni häire maksametastaaside tõttu Uuring kolorektaalse vähiga patsientidel on näidanud, et kergekujuline või mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud maksametastaasidest, põhjustab kapetsitabiini biosaadavuse ja 5-FU moodustumise suurenemist, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raskekujulise maksapuudulikkusega patsientide osas andmed farmakokineetika kohta puuduvad. Neerupuudulikkus Farmakokineetika uuring vähihaigetel näitasid, et kerge-kuni raskekujuline neerupuudulikkus (kreatiniinikliirensi vähenemine) ei mõjuta kapetsitabiini ega 5-FUfarmakokineetikat. Kreatiniinikliirens mõjutab aga 5'–DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat: kreatiniinikliirensi vähenemisel 50% võrra suurenes AUCvastavalt 35% ja 114%. Metaboliit FBAL antiproliferatiivset aktiivsust ei oma.

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs 27kuni 86-aastastel patsientidel (46%(234)olid ≥65-aastased) näitas, et vanus ei mõjuta 5'–DFUR-i ja 5-FU farmakokineetikat. FBAL-i AUC

suurenes seoses vanusega (20% vanuse lisandumisel suurenes FBAL-i AUC15%). AUC suurenemine oli ilmselt seotud neerufunktsiooni halvenemisega eakamatel patsientidel.

Etnilised faktorid Kapetsitabiini14 päeva jooksul kaks korda päevas 825mg/m2suukaudse manustamise järgselt oli jaapanlastest patsientidel (n=18) kapetsitabiiniC ligikaudu 36% madalam ja AUC 24% madalam kui kaukaaslastest patsientidel (n=22). Jaapanlastest patsientidel oli ka FBAL-i C ligikaudu 25% madalam ja FBAL-i AUC 34% madalam kui kaukaaslastest patsientidel. Nende erinevuste kliiniline olulisus pole teada. Teiste metaboliitide (5'-DFCR, 5'-DFUR, and 5-FU) puhul märkimisväärset erinevust ei esinenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomuuringud viidi läbi ahvidegaja hiirtega, kellele manustati suukaudselt korduvalt kapetsitabiini. Tekkivad mürgistusnähud hõlmasid seedetrakti ning lümfi-ja vereloomesüsteemi, mis on tüüpiline fluoropürimidiinidele. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega seoses täheldati ka degeneratiivseid/regressiivseid nahamuutusi. Maksa-või kesknärvisüsteemi toksilisust ei täheldatud. Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR–või QT–intervalli pikenemist) kirjeldati ahvide puhul, kui ravimit manustati100mg/kg intravenoosselt, samas suukaudsete korduvate annuste manustamisel 1379mg/m2päevas sarnast toimet ei leitud.

Kaheaastases kartsinogeensusuuringus hiirtega vastavat toimet kapetsitabiinil ei täheldatud.

Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati kapetsitabiini; nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati 13-nädalases uuringus isastel hiirtel atroofilisi ja degeneratiivseid muutusi reproduktiivorganites, kuid ka see toime osutus pöörduvaks ravimivaba perioodi järel (vt lõik 4.6).

Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitrobakterite kultuuril (Ames' test) ega imetaja rakukultuuril (hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi analoogidele oli kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samuti osutusid positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testidin vivo.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: laktoos mikrokristalne tselluloos (E460) kroskarmelloosnaatrium hüpromelloos (E-5) magneesiumstearaat

Tableti kate:

• Ecansya 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (6cps) talk titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172)

• Ecansya 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (6cps) talk titaandioksiid (E171)

• Ecansya 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Hüpromelloos (6cps) talk titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Alumiinium/alumiinium blistrid See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

PVC/PVDC/alumiinium blistrid Hoida temperatuuril kuni30C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium või PVC/PVDC/alumiinium blistrid, 10 õhukese polümeerikattega tabletti blistris. Igas karbis on 30, 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadihävitamiseks ja käsitlemiseks

Järgida tuleb tsütotoksiliste ravimite ohutu käsitlemise nõudeid.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Ecansya 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Alumiinium/alumiinium blistrid

30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/001 60 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/002 120 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/003

• PVC/PVDC/alumiinium blistrid

30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/004 60 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/005 120 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/006

Ecansya 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Alumiinium/alumiinium blistrid

30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/007 60 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/008 120 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/009

• PVC/PVDC/alumiinium blistrid

30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/010 60 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/011 120 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/012

Ecansya 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Alumiinium/alumiinium blistrid

30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/013 60 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/014 120 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/015

• PVC/PVDC/alumiinium blistrid

30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/016 60 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/017 120 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20 aprill 2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09 detsember 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOAMUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ecansya 150mg õhukese polümeerikattega tabletid capecitabinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150mg kapetsitabiini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugeda pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

PVC/PVDC/alumiinium blistrid

Hoida temperatuuril kuni30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALIHÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Alumiinium/alumiinium blistrid EU/1/12/763/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/002 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/003 120 õhukese polümeerikattega tabletti

PVC/PVDC/alumiinium blistrid EU/1/12/763/004 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/005 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/006 120 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ecansya 150mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ecansya 150mg õhukese polümeerikattega tabletid

mitmekeelsed blistrid: Ecansya 150mg tabletid

capecitabinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ecansya 300mg õhukese polümeerikattega tabletid capecitabinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300mg kapetsitabiini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugeda pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

PVC/PVDC/alumiinium blistrid

Hoida temperatuuril kuni30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Alumiinium/alumiinium blistrid EU/1/12/763/007 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/008 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/009 120 õhukese polümeerikattega tabletti

PVC/PVDC/alumiinium blistrid EU/1/12/763/010 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/011 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/012 120 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ecansya 300mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ecansya 300mg õhukese polümeerikattega tabletid

mitmekeelsed blistrid: Ecansya 300mg tabletid

capecitabinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ecansya 500mg õhukese polümeerikattega tabletid capecitabinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500mg kapetsitabiini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugeda pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

PVC/PVDC/alumiinium blistrid

Hoida temperatuuril kuni30C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Alumiinium/alumiinium blistrid EU/1/12/763/013 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/014 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/015 120 õhukese polümeerikattega tabletti

PVC/PVDC/alumiinium blistrid EU/1/12/763/016 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/017 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/12/763/018 120 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ecansya 500mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ecansya 500mg õhukese polümeerikattega tabletid

mitmekeelsed blistrid: Ecansya 500mg tabletid

capecitabinum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU