Everolimus krka – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne rinnavähk Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivse ja HER2/neu negatiivse rinnavähi ravi kombinatsioonis eksemestaaniga postmenopausis naistel, kellel ei esine pärast vähi taasteket või progresseerumist mittesteroidsete aromataasi inhibiitorite kasutamise järgselt arenenud sümptomaatilist vistseraalset haigust. Pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad Mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt või mõõdukalt diferentseerunud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haigusega täiskasvanutel. Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad Mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt diferentseerunud (G1 või G2) seedetrakti või kopsu päritolu mittefunktsionaalsete neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haigusega täiskasvanutel. Neerurakk-kartsinoom Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ravi patsientidel, kelle haigus on VEGF-vastase ravi ajal või pärast seda progresseerunud.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Everolimus Krka ja milleks seda kasutatakse

Everolimus Krka on vähiravim, mis sisaldab toimeainet everoliimus. Everoliimus vähendab kasvaja verevarustust ning aeglustab vähirakkude kasvu ja levikut.

Everolimus Krka't kasutatakse, et ravida täiskasvanutel:

• kaugelearenenud hormoonretseptor-positiivset rinnavähki naistel, kellel on menopaus ja kellel teised ravimid (niinimetatud „mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid“) ei suuda haigust kontrolli all hoida. Seda antakse koos steroidseks aromataasi inhibiitoriks nimetatud ravimi eksemestaaniga, mida kasutatakse vähivastases hormoonravis.
• maost, sooltest, kopsust või kõhunäärmest pärinevaid kaugelearenenud kasvajaid ehk neuroendokriintuumoreid. Seda ravimit antakse, kui kasvajat ei ole võimalik opereerida ja kasvaja ei tooda liigselt teatud hormoone või teisi vastavaid iseloomulikke ühendeid.
• kaugelearenenud neeruvähki (kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom), kui teised ravimid (niinimetatud „VEGF-i (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) vastu suunatud ravi“) ei ole aidanud haigusest võitu saada.

2. Mida on vaja teada enne Everolimus Krka võtmist

Everolimus Krka't määrab teile ainult arst, kellel on kogemusi vähiravis. Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid, isegi kui need erinevad infolehes sisalduvast üldisest teabest. Kui teil on küsimusi Everolimus Krka kohta või selle kohta, miks see ravim on teile määratud, küsige oma arstilt.

Everolimus Krka’t ei tohi võtta kui olete everoliimuse, sellega sarnaste ainete, näiteks siroliimuse või temsiroliimuse või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et olete allergiline, küsige oma arstilt nõu.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Everolimus Krka võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on probleeme maksaga või kui te olete varem põdenud ükskõik millist maksa kahjustavat haigust. Sellisel juhul võib arst pidada vajalikuks määrata teile teistsugune

Everolimus Krka annus;

• kui teil on suhkurtõbi (kõrge veresuhkru tase). Everolimus Krka võib põhjustada veresuhkru taseme tõusu ja suhkurtõve süvenemist. Selle tulemusena võib tekkida vajadus insuliini ja/või suukaudse diabeedivastase ravi järele. Rääkige oma arstile sellest, kui teil esineb ülemäärane janu või on suurenenud urineerimissagedus;
• kui teil tuleb end Everolimus Krka võtmise ajal vaktsineerida;
• kui teil on kõrge kolesteroolitase. Everolimus Krka võib põhjustada kolesterooli ja/või teiste vererasvade sisalduse suurenemist;
• kui teile on hiljuti tehtud suur operatsioon või kui teil on paranemata operatsioonihaav. Everolimus Krka võib suurendada haavaparanemise häirete riski;
• kui teil on mõni infektsioon. Enne ravi alustamist Everolimus Krka’ga võib olla vajalik infektsiooni ravida;
• kui teil on varem olnud B-hepatiit, kuna see võib ravi jooksul Everolimus Krka’ga uuesti aktiveeruda (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“);
• kui teile tehakse või on tehtud kiiritusravi.

Everolimus Krka võib ka:

• nõrgestada teie immuunsüsteemi. Seetõttu võib Everolimus Krka võtmise ajal esineda oht infektsiooni tekkeks. Kui teil esineb palavikku või teisi nakkuse tunnuseid, pöörduge oma arsti poole. Mõned infektsioonid võivad olla tõsised ja lõppeda surmaga;
• mõjutada teie neerufunktsiooni. Seetõttu jälgib arst Everolimus Krka võtmise ajal teie neerufunktsiooni;
• põhjustada hingeldust, köha ja palavikku;
• tekitada suuhaavandeid ja –haavandumisi. Arst võib otsustada kohandada või katkestada teie ravi Everolimus Krka'ga. Teil võib vaja minna ravi suuvee, geeli või mõne teise tootega. Mõned suuveed või geelid võivad haavandumist süvendada, seetõttu ärge kasutage neid ilma oma arstiga nõu pidamata. Arst võib taasalustada ravi Everolimus Krka'ga sama või madalama annusega;
• põhjustada kiiritusravi tüsistusi. Osal patsientidest, kes kasutasid everoliimust kiiritusraviga samaaegselt või veidi hiljem, on ilmnenud rasked kiiritusravi tüsistused (nagu hingeldus, iiveldus, kõhulahtisus, nahalööve ja haavandumised suus, igemetel ja kurgus), sealhulgas surmaga lõppenud juhud. Lisaks on patsientidel, kes on varasemalt kiiritusravi saanud, teatatud niinimetatud kiirituskahjustuse taastekkest (mis hõlmab naha punetust või kopsupõletikku nendes kohtades kehal, kuhu varasemalt on kiiritusravi tehtud). Rääkige oma arstile, kui teile on plaanis teha kiiritusravi lähemas tulevikus või kui teile on varem tehtud kiiritusravi.

Nendest sümptomitest tuleb teavitada oma arsti.

Ravi ajal võetakse teilt korrapäraselt vereproove. Nendest määratakse vererakkude (valgelibled, punalibled ja vereliistakud) arv teie organismis, et kontrollida, kas Everolimus Krka avaldab nendele rakkudele soovimatut toimet. Vereproove võetakse ka neerufunktsiooni (kreatiniini taseme), maksafunktsiooni (transaminaaside taseme) ja veresuhkru taseme ning kolesterooli kontrollimiseks, kuna Everolimus Krka võib mõjutada ka neid näitajaid.

Lapsed ja noorukid Everolimus Krka’t ei tohi kasutada lastel ega noorukitel (alla 18-aastased).

Muud ravimid ja Everolimus Krka Everolimus Krka võib mõjutada teiste ravimite toimet. Kui te võtate Everolimus Krka’ga samal ajal teisi ravimeid, võib teie arst pidada vajalikuks muuta Everolimus Krka või teiste ravimite annust.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Järgmised ravimid võivad suurendada riski Everolimus Krka kõrvaltoimete tekkeks:

• ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool või flukonasool ja teised seenevastased ravimid,

mida kasutatakse seennakkuste raviks;

• klaritromütsiin, telitromütsiin või erütromütsiin, antibiootikumid, mida kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks;
• ritonaviir ja teised ravimid, mida kasutatakse HIV-nakkuse/AIDSi raviks;
• verapamiil või diltiaseem, mida kasutatakse südamehaiguste või kõrge vererõhu raviks;
• dronedaroon, mida kasutatakse südamerütmi reguleerimiseks;
• tsüklosporiin, ravim, mida kasutatakse siirdatud elundite äratõuke vältimiseks;
• imatiniib, mida kasutatakse ebanormaalsete rakkude kasvu takistamiseks;
• angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid (nt ramipriil), mida kasutatakse kõrge vererõhu ja muude südame-veresoonkonnahäirete raviks;
• nefasodoon, mida kasutatakse depressiooni raviks;
• kannabidiool (kasutatakse muu hulgas epilepsiahoogude raviks).

Järgmised ravimid võivad vähendada Everolimus Krka efektiivsust:

• rifampitsiin, mida kasutatakse tuberkuloosi (TB) raviks;
• efavirens või nevirapiin, mida kasutatakse HIV-nakkuse/AIDSi raviks;
• naistepunaürt (Hypericum perforatum), ravimtaim, mida kasutatakse depressiooni ja teiste seisundite raviks;
• deksametasoon, kortikosteroid, mida kasutatakse paljude erinevate haiguste raviks, sealhulgas põletiku ja immuunhäirete raviks;
• fenütoiin, karbamasepiin või fenobarbitaal ja teised epilepsiaravimid, mida kasutatakse krambihoogude ja tõmbluste ärahoidmiseks.

Nendest ravimitest tuleb Everolimus Krka võtmise ajal hoiduda. Kui te võtate mõnda neist ravimitest, võib arst määrata teile teise ravimi või muuta Everolimus Krka annust.

Everolimus Krka koos toidu ja joogiga Everolimus Krka võtmise ajal tuleb hoiduda greibi ja greibimahla tarvitamisest. Need võivad suurendada Everolimus Krka sisaldust veres isegi kuni potentsiaalselt ohtliku tasemeni.

Rasedus, imetamine ja viljakus Rasedus Everolimus Krka võib kahjustada teie veel sündimata last ja seda ei soovitata raseduse ajal kasutada. Rääkige oma arstile, kui te olete rase või kahtlustate rasedust. Arst arutab teiega, kas te peaksite raseduse ajal seda ravimit võtma.

Viljastumisvõimelises eas naised peavad raseduse vältimiseks ravi ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama väga tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui te arvate, et olete rasestunud vaatamata nendele meetmetele, küsige arstilt nõu, enne kui võtate järgmise annuse Everolimus Krka't. Imetamine Everolimus Krka võib kahjustada teie rinnapiimatoidul imikut. Ravi ajal ning 2 nädala jooksul pärast ravimi viimast annust ei tohi te last rinnaga toita. Rääkige oma arstile, kui te toidate last rinnaga.

Naiste viljakus Mõnedel Everolimus Krka't saavatel naispatsientidel on esinenud menstruatsioonide ärajäämist (amenorröa).

Everolimus Krka võib mõjutada naiste viljakust. Kui te soovite saada last, rääkige sellest oma arstiga.

Meeste viljakus Everolimus Krka võib mõjutada meeste viljakust. Kui te soovite eostada last, rääkige sellest oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui te tunnete ebatavaliselt suurt väsimust (väsimus on väga sage kõrvaltoime), olge autojuhtimisel

või masinatega töötamisel eriti ettevaatlik.

Everolimus Krka sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas Everolimus Krka’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, mitu Everolimus Krka tabletti võtta.

Kui teil on maksahäired, võib arst teile määrata väiksema Everolimus Krka annuse (2,5 mg, 5 mg või 7,5 mg ööpäevas).

Kui teil tekivad Everolimus Krka võtmise ajal teatud kõrvaltoimed (vt lõik 4), võib arst ravimi annust vähendada või ravi lõpetada kas lühiajaliselt või püsivalt.

Võtke Everolimus Krka't üks kord ööpäevas, iga päev ligikaudu samal ajal, alati samamoodi, kas koos toiduga või tühja kõhuga.

Neelake tablet(id) koos klaasitäie veega tervelt alla. Tablette ei tohi närida ega purustada.

Kui te võtate Everolimus Krka’t rohkem, kui ette nähtud

• Kui te olete võtnud liiga palju Everolimus Krka’t või kui keegi teine võtab kogemata teie tablette, pöörduge kohe arsti poole või minge haiglasse. Te võite vajada kiiret ravi.
• Võtke ravimi karp ja käesolev infoleht endaga kaasa, et arst teaks, mida olete võtnud.

Kui te unustate Everolimus Krka’t võtta Kui annus jääb vahele, võtke järgmine annus õigel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Everolimus Krka võtmise Ärge lõpetage Everolimus Krka võtmist ilma arsti korralduseta. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

LÕPETAGE Everolimus Krka võtmine ja pöörduge kohe arsti poole, kui teil on järgmised allergilise reaktsiooni nähud:

• hingamis- või neelamisraskus
• näo-, huulte, keele- või kõriturse
• tõsine naha sügelus koos punase lööbe või nahast kõrgemate muhkudega.

Everolimus Krka tõsised kõrvaltoimed:

Väga sage (võib mõjutada enam kui 1 inimest 10-st)

• Kehatemperatuuri tõus, külmavärinad (infektsiooni nähud)
• Palavik, köha, hingamisraskus, vilisev hingamine (kopsupõletiku nähud, kutsutakse ka pneumooniaks).

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st)

• Suur janu, sage urineerimine, söögiisu suurenemine koos kehakaalu kaotusega, väsimus (suhkurtõve nähud)
• Veritsused (verejooks) näiteks sooleseinast
• Uriinierituse oluline vähenemine (neerupuudulikkuse näht).

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st)

• Palavik, nahalööve, liigeste valu ja põletik, ka väsimus, isutus, iiveldus, ikterus (nahakollasus), valu paremal ülakõhus, hele väljaheide, tume uriin (võivad olla B-hepatiidi nähud)
• Õhupuudus, hingamisraskused lamades, jalalabade või jalgade paistetus (südamepuudulikkuse nähud)
• Paistetus ja/või valu ühes jalas, tavaliselt sääremarjas, punetus või tavalisest soojem nahk kahjustatud piirkonnas (jalaveresoone (veeni) ummistuse nähud, mis on tekkinud vere hüübimise tagajärjel)
• Äkki tekkinud õhupuudus, valu rinnus või vere köhimine (võivad olla kopsuembooliaks kutsutava haiguse nähud, mis tekivad siis, kui üks või mitu arterit teie kopsudes ummistub)
• Uriinierituse oluline vähenemine, jalgade turse, segasusseisund, seljavalu (ägeda neerupuudulikkuse nähud)
• Lööve, sügelus, nõgestõbi; hingamis- või neelamisraskused, pearinglus (tõsise allergilise reaktsiooni nähud, nimetatakse ka ülitundlikkuseks).

Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st)

• Õhupuudus või hingeldamine (ägeda respiratoorse distress-sündroomi nähud).

Kui teil tekib ükskõik milline nimetatud kõrvaltoime, teavitage sellest kohe oma arsti, sest nendel kõrvaltoimetel võivad olla eluohtlikud tagajärjed.

Teised võimalikud Everolimus Krka kõrvaltoimed:

Väga sage (võib mõjutada enam kui 1 inimest 10-st)

• Kõrge veresuhkru tase (hüperglükeemia)
• Söögiisu puudus
• Maitsetundlikkuse häire (düsgeusia)
• Peavalu
• Ninaverejooks (epistaksis)
• Köha
• Suuhaavandid
• Seedehäired, sealhulgas iiveldus või kõhulahtisus
• Nahalööve
• Sügelus (pruriit)
• Nõrkuse või väsimuse tunne
• Väsimus, õhupuudus, pearinglus, kahvatu nahk, vere punaliblede vähese sisalduse nähud (aneemia)
• Käsivarte, käelabade, jalgade, pahkluude või teiste kehaosade paistetus (turse tunnused)
• Kehakaalu langus
• Kõrge lipiidide (rasvade) sisaldus veres (hüperkolesteroleemia).

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st)

• Iseeneslikud verejooksud või verevalumite teke (vereliistakute vähese sisalduse nähud, kutsutakse ka trombotsütopeeniaks)
• Õhupuudus (düspnoe)
• Janu, uriinierituse vähenemine, tume uriin, kuiv õhetav nahk, ärritatavus (vedelikupuuduse nähud)
• Unehäired (unetus)
• Peavalu, pearinglus (kõrge vererõhu, mida kutsutakse ka hüpertensiooniks, nähud)
• Osaline või täielik käe (sealhulgas sõrmed) või jala (sealhulgas varbad) turse, raskustunne, piiratud liikumine, ebamugavustunne (lümfödeemi võimalikud nähud)

• Palavik, kurguvalu, infektsioonist tingitud suuhaavandid (vere valgeliblede vähese sisalduse, leukopeenia, lümfopeenia ja/või neutropeenia nähud)
• Palavik
• Suu-, mao- ja soolestiku limaskesta põletik
• Suukuivus
• Kõrvetised (düspepsia)
• Oksendamine
• Neelamisraskus (düsfaagia)
• Kõhuvalu
• Akne
• Peopesades või jalataldadel esinev lööve ja valu (käe-jala sündroom)
• Nahapunetus (erüteem)
• Liigesevalu
• Suuvalu
• Menstruatsioonihäired, näiteks ebaregulaarsed menstruatsioonid
• Lipiidide (rasvade) suur hulk veres (hüperlipideemia, kõrge triglütseriidide tase)
• Madal kaaliumisisaldus veres (hüpokaleemia)
• Madal fosfaadisisaldus veres (hüpofosfateemia)
• Madal kaltsiumisisaldus veres (hüpokaltseemia)
• Kuiv nahk, naha koorumine, nahakahjustused
• Küünekahjustused, küünte murdumine
• Vähene juuste väljalangemine
• Vereanalüüsis kõrvalekalded maksanäitajates (alaniini ja aspartaadi aminotransferaasi suurenenud aktiivsus)
• Vereanalüüsis kõrvalekalded neerunäitajates (suurenenud kreatiniini sisaldus)
• Silmalaugude turse
• Valgusisaldus uriinis.

Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st)

• Nõrkus, iseeneslikud verejooksud või verevalumid ja sagedased infektsioonid selliste nähtudega, nagu palavik, külmavärinad, kurguvalu või suuhaavandid (vererakkude väikese arvu, mida kutsutakse ka pantsütopeeniaks, nähud)
• Maitsetundlikkuse kadu (ageusia)
• Veriköha (hemoptüüs)
• Menstruatsioonihäired, näiteks menstruatsiooni ärajäämine (amenorröa)
• Urineerimise sagenemine päevasel ajal
• Rindkerevalu
• Haavade paranemise häired
• Kuumahood
• Eritis silmadest, millega kaasneb sügelus ja punetus, roosa või punetav silm (konjunktiviit).

Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st)

• Väsimus, õhupuudus, pearinglus, kahvatu nahk (vere punaliblede arvu vähenemise nähud, see võib olla teatud tüüpi aneemia, mida kutsutakse isoleeritud erütrotsütaarseks aplaasiaks)
• Turse teke näos, silmade ja suu ümbruses, suus ja/või kõris ja ka keelel ning hingamis- või neelamisraskus (kutsutakse ka angioödeemiks), need võivad olla allergilise reaktsiooni nähud.

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• Reaktsioon kohas, kuhu on varem tehtud kiiritusravi, nt naha punetus või kopsupõletik (niinimetatud kiirituskahjustuse taasteke)
• Kiiritusravi kõrvaltoimete ägenemine.

Kui need kõrvaltoimed muutuvad tõsiseks, teatage sellest kohe oma arstile või apteekrile. Enamik kõrvaltoimeid on kerged kuni mõõdukad ja reeglina kaovad, kui ravi mõneks päevaks katkestada.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Everolimus Krka’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast "EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Everolimus Krka sisaldab

• Toimeaine on everoliimus. Üks tablett sisaldab 2,5 mg, 5 mg või 10 mg everoliimust.
• Teised koostisosad on: butüülhüdroksütolueen (E321), hüpromelloos (E464), laktoos, laktoosmonohüdraat, krospovidoon (E1202) ja magneesiumstearaat (E470b). Vt lõik 2 „Everolimus Krka sisaldab laktoosi“.

Kuidas Everolimus Krka välja näeb ja pakendi sisu Everoliimuse tabletid on saadaval kolmes tugevuses:

Everolimus Krka 2,5 mg tabletid: valged kuni valkjad ovaalsed kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 10 x 5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS“ ja teisel küljel „2.5“.

Everolimus Krka 5 mg tabletid: valged kuni valkjad ovaalsed kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 13 x 6 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS 5“. Everolimus Krka 10 mg tabletid: valged kuni valkjad ovaalsed kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 16 x 8 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS 10“.

Everolimus Krka 2,5 mg on saadaval 30 või 90 tabletiga pakendites. Everolimus Krka 5 mg ja Everolimus Krka 10 mg on saadaval 10, 30 või 90 tabletiga pakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja KRKA, d.d. Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Tootjad KRKA, d.d. Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Synthon Hispania, S.L. C/Castelló no1, Pol. Las Salinas Sant Boi de Llobregat 08830 Barcelona Hispaania

Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2023.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Everolimus Krka 2,5 mg tabletid Everolimus Krka 5 mg tabletid Everolimus Krka 10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Everolimus Krka 2,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 73,94 mg laktoosi.

Everolimus Krka 5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 5 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 147,88 mg laktoosi.

Everolimus Krka 10 mg tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 295,75 mg laktoosi.

INN. Everolimusum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

2,5 mg tablett: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 10 x 5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS“ ja teisel küljel „2.5“. 5 mg tablett: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 13 x 6 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS 5“. 10 mg tablett: valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 16 x 8 mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E9VS 10“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne rinnavähk Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivse ja HER2/neu negatiivse rinnavähi ravi kombinatsioonis eksemestaaniga postmenopausis naistel, kellel ei esine pärast vähi taasteket või progresseerumist mittesteroidsete aromataasi inhibiitorite kasutamise järgselt arenenud sümptomaatilist vistseraalset haigust.

Pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad Mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt või mõõdukalt diferentseerunud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haigusega täiskasvanutel.

Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad Mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt diferentseerunud (G1 või G2) seedetrakti või kopsu päritolu mittefunktsionaalsete neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haigusega täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerurakk-kartsinoom Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ravi patsientidel, kelle haigus on VEGF-vastase ravi ajal või pärast seda progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Everolimus Krka’ga peab alustama ja kontrollima vähiravimite kasutamises kogenud arst.

Annustamine Erinevate annustamisskeemide jaoks on Everolimus Krka saadaval 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg tablettidena.

Soovitatav annus on 10 mg everoliimust üks kord ööpäevas. Ravi tuleb jätkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete esinemise tõttu Tõsiste ja/või talumatute kahtlustatavate kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine ja/või Everolimus Krka’ga ravi ajutine katkestamine. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kui annuse vähendamine osutub vajalikuks, on soovitatav annus 5 mg ööpäevas ning ei tohi olla väiksem kui 5 mg ööpäevas.

Tabel 1 soovitused annuse kohandamiseks vastavalt kindlale kõrvaltoimele (vt ka lõik 4.4).

Tabel 1 Soovitused Everolimus Krka annuse kohandamiseks

Kõrvaltoime Raskusaste1 Everolimus Krka annuse kohandamine Mittenakkuslik 2.aste Kaaluda ravi katkestamist, kuni sümptomid paranevad ≤1 pneumoniit astmeni. Stomatiit 2.aste Ravi ajutine katkestamine, kuni on toimunud paranemine ≤1.

Teised 2.aste Kui mürgistus on talutav, ei ole vaja annust kohandada. mittehematoloogilised Kui mürgistus muutub talumatuks, tuleb ravi ajutiselt mürgistused katkestada, kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni. (välja arvatud Taasalustada ravi samas annuses. metaboolsed juhud) Kui mürgistus tekib uuesti 2. astmel, tuleb ravi katkestada, Metaboolsed 2.aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. sündmused (nt hüperglükeemia, düslipideemia) Trombotsütopeenia 2.aste Ravi ajutine katkestamine, kuni on toimunud paranemine Neutropeenia 2.aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. Febriilne neutropeenia 3.aste Ravi ajutine katkestamine, kuni on toimunud paranemine 1 Raskusastmed vastavad USA riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioonile 3.0 Patsientide erirühmad Eakad (≥ 65-aastased) Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustus (Child-Pugh’ A) – soovitatav annus on 7,5 mg ööpäevas. Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh’ B) – soovitatav annus on 5 mg ööpäevas. Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ C) – Everolimus Krka on soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu on suurem kui risk. Sellisel juhul ei tohi ületada annust 2,5 mg ööpäevas. Kui patsiendi maksa seisund (Child-Pugh’) ravi ajal muutub, tuleb annust kohandada (vt ka lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Everolimus Krka ohutus ja efektiivsus 0…18 aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Everolimus Krka’t manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev kindlal kellaajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga (vt lõik 5.2). Everolimus Krka tabletid tuleb alla neelata tervelt koos klaasi veega. Tablette ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mittenakkuslik pneumoniit Mittenakkuslik pneumoniit tekib rapamütsiini derivaatide klassi ravimite, sealhulgas everoliimuse toimel. Everolimus Krka’t võtvatel patsientidel on sageli teatatud mittenakkusliku pneumoniidi (sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse) juhtudest (vt lõik 4.8). Mõned juhud olid tõsised ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga. Mittenakkusliku pneumoniidi diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised hingamisteede häirete tunnused ja sümptomid, näiteks hüpoksia, pleuraefusioon, köha või hingeldus, ja kellel nakkuslikud, neoplastilised ja teised ravimist mittetingitud põhjused on asjakohaste analüüsidega välistatud. Mittenakkuslikust pneumoniidist tuleb diferentsiaaldiagnoosina välistada oportunistlikud infektsioonid, nagu pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) (vt allpool lõik „Infektsioonid“). Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti kohe mis tahes uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest.

Patsiendid, kellel tekivad radioloogilised muutused, mis viitavad mittenakkuslikule pneumoniidile, kuid kellel sümptomid puuduvad või neid esineb vähe, võivad jätkata ravi Everolimus Krka’ga ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad (2. aste) või rasked (3. aste), võib määrata ravi kortikosteroididega kliiniliste sümptomite taandumiseni.

Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat võib kaaluda patsientidel, kes vajavad mittenakkusliku pneumoniidi korral kortikosteroidravi.

Infektsioonid Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mistõttu võib ravim muuta patsiendid vastuvõtlikuks bakteriaalsetele, seen-, viirus- või algloomade poolt põhjustatud nakkustele, sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud nakkustele (vt lõik 4.8). Everoliimust võtvatel patsientidel on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid nakkusi, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid nakkusi, invasiivseid seennakkusi, nagu näiteks aspergilloosi, kandidiaasi või pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumooniat (PJP, PCP) ja viirusinfektsioone, sealhulgas B-hepatiidiviiruse reaktiveerumist. Mõned nakkused on olnud tõsised (nt põhjustanud sepsist, hingamis- või maksapuudulikkust) ja aeg-ajalt lõppenud surmaga. Arstid ja patsiendid peavad Everolimus Krka’ga seonduvale suurenenud nakkusohule tähelepanu pöörama. Eelnevalt esinevaid infektsioone tuleb ravida asjakohaselt ja need peavad olema enne Everolimus Krka’ga ravi alustamist täielikult lahenenud. Everolimus Krka võtmise ajal tuleb olla valvas nakkustunnuste ja -sümptomite osas. Kui infektsioon diagnoositakse, tuleb viivitamatult määrata asjakohane ravi ning kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist Everolimus Krka’ga.

Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seennakkus, tuleb ravi Everolimus Krka’ga viivitamatult ja jäädavalt lõpetada ning määrata patsiendile sobiv seenevastane ravi.

Everoliimust saanud patsientidel on teatatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudest, mõnel juhul surmlõppega. PJP/PCP võib olla seotud kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamisega. Pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) profülaktikat tuleb kaaluda, kui samaaegselt on vaja kasutada kortikosteroide või teisi immunosupressiivseid aineid.

Ülitundlikkusreaktsioonid Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille ilminguteks on muuhulgas (kuid mitte ainult) anafülaksia, hingeldus, nahaõhetus, rindkerevalu või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.3).

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem risk angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse, koos hingamisraskusega või ilma) tekkimiseks (vt lõik 4.5).

Stomatiit Everoliimusega ravitavatel patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime stomatiit, sealhulgas suuhaavandid ja suuõõne mukosiit (vt lõik 4.8). Stomatiit ilmneb enamasti esimese 8 ravinädala jooksul. Ühe uuringuharuga uuring, kus postmenopausis rinnavähiga naised said everoliimust koos eksemestaaniga, näitas, et kasutades esimesel 8 ravinädalal suuveena alkoholivaba kortikosteroidi sisaldavat lahust, võib väheneda stomatiidi esinemissagedus ja raskusaste (vt lõik 5.1). Seetõttu võib stomatiidi käsitlusse kuuluda profülaktika ja/või paikne ravi, näiteks suuveena alkoholivaba kortikosteroidi sisaldav lahus. Siiski tuleb vältida toodete kasutamist, mis sisaldavad alkoholi, vesinikperoksiidi, joodi ja tüümiani derivaate, kuna need võivad seisundit halvendada. Soovitatav on jälgida ja ravida seennakkust, eriti kui patsienti ravitakse kortikosteroide sisaldavate ravimitega. Kui seennakkust ei ole diagnoositud, ei tohi seenevastaseid ravimeid kasutada (vt lõik 4.5).

Neerupuudulikkuse juhud Everoliimusega ravi saanud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas äge neerupuudulikkus) juhtusid, kusjuures osa neist surmlõppega (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni tuleb jälgida iseäranis siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad veelgi neerufunktsiooni kahjustada.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine Neerufunktsioon Teatatud on seerumi kreatiniinitaseme tõusu juhtudest, mis on tavaliselt kerge, ja proteinuuriast (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas mõõta vere jääklämmastikku, proteiinide sisaldust uriinis või seerumi kreatiniinitaset.

Vereglükoos Teatatud on hüperglükeemia juhtudest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida tühja kõhu seerumi glükoositaset. Kui Everolimus Krka't manustatakse koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat, on soovitatav sagedasem glükoositaseme jälgimine. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist Everolimus Krka’ga saavutada optimaalne glükeemiline kontroll. Vere lipiidid Teatatud on düslipideemia juhtudest (sealhulgas hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia). Soovitatav on vere kolesterooli- ja triglütseriidide taseme jälgimine enne Everolimus Krka’ga ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal ning samuti on soovitatav asjakohase ravi rakendamine.

Hematoloogilised näitajad Teatatud on hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide taseme vähenemisest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav teostada täielik vereanalüüs.

Funktsionaalsed kartsinoidtuumorid Randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus võrreldi funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientidel everoliimust ja depoo-oktreotiidi platseebo ning depoo-oktreotiidega. Uuring ei saavutanud esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (progressioonivaba elulemus [progression- free-survival, PSF]) ning üldise elulemuse vaheanalüüsis olid platseebo- ja depoo-oktreotiidirühmas

arvuliselt paremad tulemused. Seega ei ole everoliimuse ohutus ja efektiivsus funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientide puhul kindlaks tehtud.

Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajate prognostilised näitajad Enne ravi alustamist Everolimus Krka'ga tuleb teha individuaalne kasu-riski hindamine patsientidel, kellel on mittefunktsionaalne seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinne kasvaja ja enne ravi alustamist head prognostilised näitajad, nt kasvaja primaarne päritolu iileumist ning normaalsed kromograniin A väärtused või haigus ei hõlma luukude. Piiratud hulgal tõendeid on esitatud soodsa mõju kohta progressioonivabale elulemusele patsientide alarühmas, kellel kasvaja primaarne päritolu oli iileum (vt lõik 5.1).

Koostoimed CYP3A4 ja/või mitmeid ravimeid rakust välja pumpava P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite ja indutseerijatega samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui mõõdukate CYP3A4 ja/või PgP inhibiitori või indutseerija samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb patsiendi kliinilist seisundit hoolikalt jälgida. Kaaluda võib Everolimus Krka annuse korrigeerimist AUC alusel (vt lõik 4.5).

Samaaegne ravi tugevate CYP3A4/PgP inhibiitoritega viib everoliimuse plasmakontsentratsiooni märkimisväärse suurenemiseni (vt lõik 4.5). Praegu puuduvad piisavad andmed annustamissoovituste andmiseks sellises olukorras. Seepärast ei ole Everolimus Krka ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kui Everolimus Krka't võetakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, on võimalike ravimite koostoimete tõttu vajalik ettevaatus. Kui Everolimus Krka't võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidide derivaadid), tuleb patsienti jälgida ravimi infolehes kirjeldatud suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus Everoliimuse ekspositsioon oli suurenenud kerge (Child-Pugh' A), mõõduka (Child-Pugh' B) ja raske (Child-Pugh' C) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Everolimus Krka on soovitatav patsientidele, kellel on raske maksakahjustus (Child-Pugh' C) ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem kui risk (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta hetkel puuduvad andmed, mis toetavad annuse kohandamise soovitusi maksakahjustusega patsientidele kõrvaltoimete esinemise korral. Vaktsineerimine Everolimus Krka võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5).

Haavaparanemise komplikatsioonid Haavaparanemise häired on rapamütsiini derivaatidele, sh everoliimusele iseloomulik toime. Seetõttu peab olema ettevaatlik Everolimus Krka kasutamisel operatsioonieelsel perioodil.

Kiiritusravi tüsistused Everoliimuse kasutamisel kiiritusravi ajal või kohe pärast seda teatati tõsistest ja rasketest kiiritusreaktsioonidest (nagu kiiritusösofagiit, kiirituspneumoniit ja naha kiirguskahjustus), sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust kiiritusravi toksilisuse potentseerumise suhtes everoliimust võtvatel patsientidel lähedases ajalises seoses kiiritusraviga.

Lisaks on everoliimust võtvatel patsientidel teatatud kiirituskahjustuse taastekkest (radiation recall syndrome, RRS), kui patsiendid on varasemalt saanud kiiritusravi. Kiirituskahjustuse taastekkel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist everoliimusega.

Hoiatus abiainete osas

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus on CYP3A4 substraat ning ka PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad CYP3A4 ja/või PgP-le toimivad ravimid mõjutada everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ning indutseerijatega on toodud tabelis 2 allpool.

CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse kontsentratsiooni CYP3A4 või PgP inhibiitorid võivad põhjustada everoliimuse kontsentratsiooni suurenemist veres, vähendades ravimi metabolismi või väljapumpamist soolerakkudest.

CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni CYP3A4 või PgP indutseerijad võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

Tabel 2 Teiste toimeainete mõju everoliimusele Toimeaine koostoime Koostoime – everoliimuse Soovitused seoses koosmanustamisega järgi AUC/C muutus Tugevad CYP3A4/PgP inhibiitorid Ketokonasool AUC ↑ 15,3-kordne Everolimus Krka ja tugevate inhibiitorite Itrakonasool, Koostoimeid ei ole uuritud. On posakonasool, oodata everoliimuse vorikonasool kontsentratsiooni olulist Telitromütsiin, suurenemist. klaritromütsiin Nefasodoon Ritonaviir, atasanaviir, sakvinaviir, darunaviir, indinaviir, nelfinaviir Mõõdukad CYP3A4/PgP inhibiitorid Erütromütsiin AUC ↑ 4,4-kordne Ettevaatlik peab olema juhul, kui mõõdukate Imatiniib AUC ↑ 3,7-kordne mõõduka CYP3A4 või PgP inhibiitoriga, võib Verapamiil AUC ↑ 3,5-kordne Suukaudne tsüklosporiin AUC↑ 2,7-kordne

Kannabidiool (P-gp AUC ↑ 2,5-kordne arvestada puhastumisperioodiks vähemalt inhibiitor) C ↑ 2,5-kordne 2...3 päeva (enimkasutatavate mõõdukate Flukonasool Ei ole uuritud. Oodata on Diltiaseem suurenemist. Everolimus Krka annus, mida kasutati enne Dronedaroon Ei ole uuritud. Oodata on Amprenaviir, Ei ole uuritud. Oodata on fosamprenaviir plasmakontsentratsiooni Greibimahl või muu toit, Ei ole uuritud. Oodata on Kooskasutamist tuleb vältida. mis mõjutab plasmakontsentratsiooni CYP3A4/PgP suurenemist (toime on väga Tugevad ja mõõdukad CYP3A4 indutseerijad Rifampitsiin AUC ↓ 63% CYP3A4 tugevate indutseerijate samaaegset Deksametasoon Ei ole uuritud. Oodata on annuse suurendamist 5 mg või väiksema Karbamasepiin, Ei ole uuritud. Oodata on See Everolimus Krka annus peaks tagama fenobarbitaal, fenütoiin plasmakontsentratsiooni AUC väärtused vahemikus, mida täheldatakse Efavirens, nevirapiin Ei ole uuritud. Oodata on Naistepuna Ei ole uuritud. Oodata on Everoliimusega ravi ajal ei tohi kasutada (Hypericum perforatum) plasmakontsentratsiooni olulist naistepuna sisaldavaid preparaate. Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Koostoimete uuring tervetel uuritavatel näitas, et suukaudne CYP3A tundliku substraadi midasolaami ja everoliimuse samaaegne manustamine viis midasolaami C 25% tõusuni ja midasolaami AUC 30% tõusuni. Mõju on tõenäoliselt max (0-inf) põhjustatud soole CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus mõjutada samaaegselt suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide ekspositsioonile oodata kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.4). Everoliimuse ja depoo-oktreotiidi koosmanustamisel suurenes oktreotiidi minimaalne plasmakontsentratsioon (C ) geomeetrilise keskmise suhtega (everoliimus/platseebo) 1,47. Kliiniliselt olulist toimet everoliimuse efektiivsuse vastusele kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel ei suudetud kindlaks teha. Everoliimuse ja eksemestaani koosmanustamine tõstis eksemestaani C ja C vastavalt 45% ja 64%. Siiski ei olnud vastavad östradiooli tasemed püsikontsentratsiooni tingimustel (4 nädalat) kahe

ravirühma vahel erinevad. Seda kombinatsiooni saavate hormoonretseptor-positiivse kaugelearenenud rinnavähiga patsientide hulgas ei täheldatud eksemestaaniga seotud kõrvalnähtude esinemise tõusu. Eksemestaani taseme tõus ei mõjuta tõenäoliselt efektiivsust või ohutust.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem risk angioödeemi tekkimiseks (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine Everolimus Krka võib mõjutada organismi immuunreaktsiooni vaktsiinile, seega võib vaktsineerimine Everolimus Krka võtmise ajal olla vähemtõhus. Everolimus Krka võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.4). Elusvaktsiinid on näiteks: intranasaalne gripivaktsiin, leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin, suukaudne poliomüeliidi vaktsiin, BCG (Bacillus Calmette- Guérin) vaktsiin, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfuse vaktsiinid.

Kiiritusravi Everoliimust võtvatel patsientidel on teatatud kiiritusravi toksilisuse potentseerumisest (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised peavad everoliimuse võtmise ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (nt suukaudne, süstitav või implanteeritav hormonaalne östrogeeni mittesisaldav rasestumisvastane vahend, progesterooni sisaldav kontratseptiiv, hüsterektoomia, munajuhade sterilisatsioon, seksuaalvahekorrast hoidumine, barjäärimeetodid, emakasisene vahend ja/või naise/mehe steriliseerimine). Meessoost patsientidel ei tohi keelata üritada last saada.

Rasedus Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust ja fetotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit. Imetamine Ei ole teada, kas everoliimus eritub inimese rinnapiima. Kuid rottidel erituvad everoliimus ja/või selle metaboliidid kergesti piima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi naised everoliimuse võtmise ajal ning 2 nädala jooksul pärast ravimi viimast annust last rinnaga toita.

Fertiilsus Everoliimuse võimalik infertiilne toime mees- ja naispatsientidele on teadmata, sellegi poolest on naispatsientidel leitud amenorröa (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused) ja sellega seotud luteiniseeriva hormooni (LH)/folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vahelist tasakaalutust. Mittekliinilistes uuringutes on leitud, et ravi everoliimusega võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Everolimus Krka mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel või masinatega töötamisel, kui neil tekib Everolimus Krka’ga ravi ajal väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutuprofiili kokkuvõte Ohutusandmed on kogutud 11 kliinilisest uuringust, kus raviti everoliimusega kokku 2879 patsienti, uuringutest viis olid randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga III faasi uuringud ja kuus olid avatud I faasi ja II faasi uuringud seoses kinnitatud näidustustega.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/10) ohutuse koondandmetes olid (esinemissageduse kahanemise järjekorras): stomatiit, lööve, väsimus, kõhulahtisus, infektsioonid, iiveldus, söögiisu vähenemine, aneemia, düsgeusia, pneumoniit, perifeerne turse, hüperglükeemia, asteenia, sügelus, kehakaalu langus, hüperkolesteroleemia, ninaverejooks, köha ja peavalu.

Kõige sagedamini esinenud 3...4. astme kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/100 kuni <1/10) olid stomatiit, aneemia, hüperglükeemia, infektsioonid, väsimus, kõhulahtisus, pneumoniit, asteenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, düspnoe, proteinuuria, lümfopeenia, verejooks, hüpofosfateemia, lööve, hüpertensioon, pneumoonia, alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine ja diabeet. Raskusastmed on määratud CTCAE versiooni 3.0 ja 4.03 järgi.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 3 on ohutusandmete koondamisel saadud registreeritud kõrvaltoimete esinemissageduste kategooriad. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioonid a,* Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Sage Trombotsütopeenia, neutropeenia, leukopeenia, lümfopeenia Aeg-ajalt Pantsütopeenia Harv Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine, hüperglükeemia, hüperkolesteroleemia Sage Hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia, diabeet, hüperlipideemia, hüpokaleemia, dehüdratsioon, hüpokaltseemia Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Düsgeusia, peavalu Aeg-ajalt Maitsetundlikkuse kadumine Silma kahjustused Sage Silmalaugude turse Aeg-ajalt Konjunktiviit

Südame häired Aeg-ajalt Südame paispuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage Verejooks b, hüpertensioon, lümfödeem g Aeg-ajalt Nahaõhetus, süvaveenitromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Pneumoniit c, ninaverejooks, köha

Sage Düspnoe Aeg-ajalt Veriköha, kopsuarteri emboolia Harv Äge respiratoorne distressi sündroom Seedetrakti häired Väga sage Stomatiit d, kõhulahtisus, iiveldus Sage Oksendamine, suukuivus, kõhuvalu, limaskestapõletik, valu suus, düspepsia, düsfaagia Maksa ja sapiteede häired iSsaogred ers Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööve, sügelus Sage Naha kuivus, küünekahjustus, kerge alopeetsia, akne, erüteem, küünte murdumine, palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom, naha irdumine, nahakahjustus Harv Angioödeem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage Artralgia

Neerude ja kuseteede häired Sage Proteinuuria*, vere kreatiniinisisalduse tõus, neerupuudulikkus* Aeg-ajalt Sagenenud urineerimine päevasel ajal, äge neerupuudulikkus* Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage Ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel e Aeg-ajalt Amenorröa e Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus, asteenia, perifeersed tursed Sage Püreksia Aeg-ajalt Mittekardiaalne rindkerevalu, haavaparanemise häired Uuringud Väga sage Kehakaalu langus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Teadmataf Kiirituskahjustuse taasteke, kiiritusreaktsiooni potentseerumine * Vt ka alalõik “Valitud kõrvaltoimete kirjeldus” a Hõlmab kõiki organsüsteemi klassi „infektsioonid ja infestatsioonid“ kuuluvaid reaktsioone sealhulgas (sage) pneumoonia, kuseteede infektsioon; (aeg-ajalt) bronhiit, herpes zoster, sepsis, abstsess ja mõned oportunistlike infektsioonide juhud [nt aspergilloos, kandidiaas, pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) ja B-hepatiit (vt ka lõik 4.4)] ning (harv) viiruslik müokardiit b Sisaldab erinevaid veritsuse episoode erinevates kehapiirkondades, mida ei ole loetletud eraldi c Hõlmab (väga sage) pneumoniiti, (sage) interstitsiaalset kopsuhaigust, kopsuinfiltratsiooni ja (harv) pulmonaalset alveolaarset hemorraagiat, kopsukahjustust ja alveoliiti d Hõlmab (väga sage) stomatiiti, (sage) aftoosset stomatiiti, suu- ja keelehaavandeid ning (aeg-ajalt) keelevalu, glossiiti e Esinemissagedus põhineb 10…55-aastastelt naistelt kogutud koondandmetel f Turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoime g Kõrvaltoime määrati turuletulekujärgsete teatiste põhjal. Esinemissagedus määrati onkoloogiliste uuringute ohutuse koondandmete põhjal. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud tõsiste B-hepatiidi reaktiveerumise juhtudega, sealhulgas surmlõppega. Infektsiooni reaktivatsioon on immunosupressiooni perioodil oodatav.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmlõppega) juhtude ja proteinuuriaga. Soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud amenorröa juhtudega (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebareeglipärasused).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP, PCP) juhtudega, mõnel juhul surmlõppega (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on teatatud angioödeemist AKE inhibiitorite samaaegse kasutamisega ja ilma (vt lõik 4.4).

Eakad Ohutuse koondandmetes oli 37% everoliimusega ravitud patsientidest ≥65-aastased. Patsientide osakaal, kes kõrvaltoimete tõttu ravi katkestas oli suurem ≥65-aastaste hulgas (20% vs. 13%). Kõige sagedamini ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoniit (sealhulgas interstitsiaalne kopsuhaigus), stomatiit, väsimus ja düspnoe.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused inimestel registreeritud üleannustamisjuhtudega on väga piiratud. Kuni 70 mg üksikannuste manustamisel on esinenud aktsepteeritav akuutne talutavus. Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb võtta tarvitusele üldtoetavad meetmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EG02.

Toimemehhanism Everoliimus on selektiivne mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaua) inhibiitor. mTOR on seriini- treoniini võtmekinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt ülesreguleeritud paljudes inimese kasvajates. Everoliimus seondub intratsellulaarse proteiiniga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis inhibeerib mTOR kompleks-1 (mTORC1) aktiivsust. mTORC1 signaaliülekande pärssimine muudab valkude transleerimist ja sünteesi, vähendades S6 ribosomaalse proteiini kinaasi (S6K1) ja eukarüootse pikenemise faktoriga 4E seonduva proteiini (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. Arvatakse, et S6K1 fosforüülib östrogeeniretseptori aktivatsiooni domeeni 1, mis vastutab ligandist mittesõltuva retseptori aktivatsiooni eest. Everoliimus vähendab kasvaja angiogeneesi potentseeriva vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisaldust. Everoliimus on kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroplastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja jagunemise tugev inhibiitor. On näidatud, et everoliimus vähendab soliidtuumorites glükolüüsi in vitro ja in vivo. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Östrogeenretseptor-positiivne kaugelearenenud rinnavähk BOLERO-2 (uuring CRAD001Y2301), randomiseeritud, topeltpime, mitmekeskuseline III faasi uuring everoliimus + eksemestaan vs. platseebo + eksemestaan viidi läbi postmenopausis naistel, kellel oli kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne, HER2/neu negatiivne letrosooli või anastrosooli ravi järgselt taastekkinud või progresseerunud rinnavähk. Randomiseerimine stratifitseeriti eelneva hormoonravi dokumenteeritud tundlikkuse ja vistseraalsete metastaaside olemasolu järgi. Tundlikkus eelnevale hormoonravile oli defineeritud kui (1) dokumenteeritud kliiniline kasu (täielik ravivastus

[complete response, CR], osaline ravivastus [partial response, PR], stabiilne haigus ≥24 nädalat) vähemalt ühele hormoonravi meetodi puhul kaugelearenenud haiguse korral või (2) vähemalt 24 kuud kestnud hormonaalne adjuvantravi enne haiguse taastekkimist.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida hinnati RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) järgi tuginedes uurija hinnangule (kohalik radioloogia). Toetav PFS analüüs tugines sõltumatule tsentraalsele radioloogilisele ülevaatele.

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS), objektiivne ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (change in quality of life, QoL) ja aeg ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) halvenemiseni.

Kokku randomiseeriti 724 patsienti suhtes 2:1 everoliimus (10 mg ööpäevas) + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=485) või platseebo + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=239) ravirühma. Lõplikul OS analüüsil oli everoliimusega ravi kestuse mediaanväärtus 24,0 nädalat (vahemik 1,0...199,1 nädalat). Eksemestaaniga ravi kestuse mediaanväärtus oli pikem everoliimus + eksemestaani rühmas ehk 29,5 nädalat (1,0...199,1), võrreldes 14,1 nädalaga (1,0...156,0) platseebo + eksemestaani rühmas.

Esmase tulemusnäitaja efektiivsuse tulemused saadi lõplikust PFS analüüsist (vt tabel 4 ja joonis 1). Platseebo + eksemestaani rühma patsiendid ei läinud progressiooni esinemisel üle everoliimusele.

Tabel 4 BOLERO-2 efektiivsuse tulemused

Analüüs Everoliimusa Platseeboa Riskitiheduste p-väärtus Progressioonivaba elulemuse mediaan (kuud) (95% CI) Uurija radioloogiline vaatlus 7,8 3,2 0,45 <0,0001 Sõltumatu radioloogiline vaatlus 11,0 4,1 0,38 <0,0001 Üldise elulemuse mediaan (kuud) (95% CI) Üldise elulemuse mediaan 31,0 26,6 0,89 0,1426 Parim üldine ravivastus (%) (95% CI) Objektiivne ravivastuse määrb 12,6% 1,7% Kliinilise kasu määrc 51,3% 26,4% a Pluss eksemestaan b Objektiivne ravivastuse määr = osalise või täieliku ravivastusega patsientide osakaal c Kliinilise kasu määr = osalise või täieliku ravivastusega või ≥24 nädalat stabiilse haigusega patsientide osakaal d Ei ole asjakohane e p-väärtus saadakse täpsest Cochran-Mantel-Haenszel testist kasutades Cochran-Armitage permutatsiooni testi stratifitseeritud versiooni.

Joonis 1 BOLERO-2 Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

Hinnangulist PFS raviefekti toetas planeeritud alarühma PFS analüüs vastavalt uurija hinnangule. Kõigist analüüsitud alarühmadest (vanus, tundlikkus eelnevale hormonaalravile, haaratud organite arv, ainult luukollete staatus algtasemel ja vistseraalsete metastaaside olemasolu ning samuti suuremates demograafilistes ja prognostilistes alarühmades) nähti positiivset raviefekti everoliimuse + eksemestaaniga, kus hinnanguline riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) võrreldes platseebo + eksemestaaniga oli vahemikust 0,25 kuni 0,60.

QLQ-C30 globaalse ja funktsionaalse skoori halvenemiseni kulunud ajas ei märgatud kahe ravirühma vahel erinevusi (≥5%). BOLERO-6 (uuring CRAD001Y2201) oli kolme ravirühmaga randomiseeritud avatud II faasi uuring, kus võrreldi everoliimust kombinatsioonis eksemestaaniga ning everoliimust ja kapetsitabiini kumbagi monoteraapiana eelneva letrosooliga või anastrosooliga ravi järgselt taastekkinud või progresseerunud postmenopausis östrogeenretseptor-positiivsete, HER2/neu negatiivsete, lokaalselt levinud, korduva või metastaatilise rinnavähiga naiste ravimiseks.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli PFS HR everoliimuse + eksemestaani ja everoliimuse monoteraapia korral. Põhiline teisene tulemusnäitaja oli PFS HR everoliimuse + eksemestaani ja kapetsitabiini monoteraapia korral.

Ülejäänud teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid OS, objektiivse ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ohutus, ECOG PS halvenemise aeg, QoL halvenemise aeg ja raviga rahulolu (treatment satisfaction, TSQM). Ametlikke statistilisi võrdlusi ei planeeritud.

Kokku randomiseeriti 309 patsienti suhtes 1:1:1 saama everoliimust (10 mg ööpäevas) kombinatsioonis eksemestaaniga (25 mg ööpäevas) (n=104), ainult everoliimust (10 mg ööpäevas) (n=103) või kapetsitabiini (1250 mg/m2annust kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1 nädal puhkust, 3-nädalane tsükkel) (n=102). Andmete kogumise hetkel oli ravi kestuse mediaan everoliimus + eksemestaani rühmas 27,5 nädalat (vahemikus 2,0...165,7), everoliimuse rühmas 20 nädalat (1,3...145,0) ja kapetsitabiini rühmas 26,7 nädalat (1,4...177,1).

Kohaliku uurija hinnang, mis põhines vaadeldud 154 PFS juhtumil, näitas lõpliku PFS analüüsitulemuse hinnanguliseks HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) everoliimuse + eksemestaani rühma kasuks everoliimuse rühma ees. PFS mediaan oli vastavalt 8,4 kuud (90% CI: 6,6; 9,7) ja 6,8 kuud (90% CI: 5,5; 7,2).

Joonis 2 BOLERO-6 Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

Põhilise teisese tulemusnäitaja PFS puhul oli hinnanguline HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) kapetsitabiini kasuks everoliimus + eksemestaani kombinatsioonrühma ees kokku 148 vaadeldud PFS juhu põhjal.

Teisese tulemusnäitaja OS tulemused ei järginud esmase tulemusnäitaja PFS, vaid eelistas ainult everoliimuse rühma. Hinnanguline HR oli 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70) OS võrdlusel everoliimuse rühmas võrrelduna everoliimus + eksemestaani rühmaga. OS võrdluse hinnanguline HR everoliimus + eksemestaani kombinatsioonrühmas võrrelduna kapetsitabiini rühmaga oli 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79). Kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad RADIANT-3 (uuring CRAD001C2324) oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi everoliimuse pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel. Uuringus demonstreeriti everoliimuse statistiliselt olulist kliinilist tõhusust võrreldes platseeboga, mida näitas PFS mediaani 2,4-kordne pikenemine (11,04 kuud vs 4,6 kuud), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (vt tabel 5 ja joonis 3).

Uuringus RADIANT-3 osalesid kõrgelt ning mõõdukalt diferentseerunud kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsiendid, kelle haigus oli eelneva 12 kuu jooksul progresseerunud. Osana parimast toetavast ravist oli lubatud ravi somatostatiini analoogidega.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida hinnati RECIST alusel. Pärast radioloogiliselt tõendatud haiguse progresseerumist võis uuringuarst pimendatud ravi avada.

Patsiendid, kes olid randomiseeritud saama platseebot, võisid seejärel saada avatud sildiga everoliimust.

Teisesed tulemusnäitajad olid ohutus, objektiivne ravivastuse määr, ravivastuse kestus ja üldine elulemus (OS).

Kokku randomiseeriti 410 patsienti suhtes 1:1 saama everoliimust 10 mg ööpäevas (n = 207) või platseebot (n = 203). Demograafilised tunnused olid hästi tasakaalustatud (keskmine vanus 58 aastat, 55% mehed, 78,5% valge rassi esindajad). Viiskümmend kaheksa protsenti mõlema grupi patsientidest said eelnevalt süsteemset ravi. Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 37,8 nädalat (vahemikus 1,1...129,9 nädalat) ja platseebot saanud patsientidel 16,1 nädalat (vahemikus 0,4...147,0 nädalat).

Haiguse progresseerumisel või pärast uuringu pimekoodide avamist viidi 203-st algselt platseeborühma randomiseeritud patsiendist 172 (84,7%) üle everoliimuse avatud uuringurühma. Ravi mediaankestus oli avatud uuringurühmas kõiki patsiente arvestades 47,7 nädalat, 67,1 nädalat 53-l everoliimuse rühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma ning 44,1 nädalat 172-l platseeborühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma.

Tabel 5 RADIANT-3 efektiivsuse tulemused

Populatsioon Everoliimus Platseebo Riskitiheduste p-väärtus Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI) Uuringuarsti poolne 11,04 4,60 0,35 <0,0001 radioloogiline hindamine (8,41; 13,86) (3,06; 5,39) (0,27; 0,45) Sõltumatu radioloogiline 13,67 5,68 0.38 <0,0001 hindamine (11,17; 18,79) (5,39; 8,31) (0,28; 0,51) Üldise elulemuse mediaankestus (kuud) (95% CI)

Üldise elulemuse 44,02 37,68 0,94 0,300 mediaankestus (35,61; 51,75) (29,14; 45,77) (0,73; 1,20)

Joonis 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

Kaugelearenenud seedetrakti ja kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad RADIANT-4 (uuring CRAD001T2302) oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime uuring, kus võrreldi everoliimust pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud kõrgelt diferentseerunud (1. raskusaste või 2. raskusaste) mittefunktsionaalsete seedetrakti ja kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel, kellel ei ole anamneesis ega käesolevalt kartsinoidsündroomi aktiivseid sümptome.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mis määrati sõltumatul radioloogilisel hindamisel RECIST alusel. Täiendav progressioonivaba elulemuse analüüs põhines kohaliku uurija ülevaatel. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus, üldine ravivastuse määr, haiguse ohjamise määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (FACT-G) ning aeg Maailma Terviseorganisatsiooni toimetulekuvõime (World Health Organisation performance status, WHO PS) languseni.

Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 302 patsienti, kes said kas ravi everoliimusega (10 mg ööpäevas) (n=205) või platseebot (n=97). Uuring oli üldiselt tasakaalustatud demograafiliste näitajate ja haiguse omaduste alusel (mediaanvanus 63 aastat [vahemik 22 kuni 86], 76% europiidse rassi esindajad, somatostatiini analoogi [SSA] eelnev kasutamine). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 40,4 nädalat ja platseebot saanud patsientidel 19,6 nädalat. Pärast esmast progressioonivaba elulemuse analüüsi viidi kuus platseebot saanud patsienti üle everoliimuse rühma.

Efektiivsuse esmased tulemusnäitajad, PFS (sõltumatu radioloogiline hindamine) tulemused saadi lõplikust PFS analüüsist (vt tabel 6 ja joonis 4). PFS efektiivsuse tulemused (vastavalt uuringuarsti poolsele radioloogilisele hindamisele) saadi lõplikust üldise elulemuse analüüsist (vt tabel 6).

Tabel 6 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemuse tulemused

Populatsioon Everoliimus Platseebo Riskitiheduste p-väärtusa

Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI) Sõltumatu radioloogiline hindamine Uuringuarsti poolne 14,39 5,45 0,40 <0,001 radioloogiline hindamine (11,24; 17,97) (3,71; 7,39) (0,29; 0,55) a Ühepoolne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist Joonis 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu radioloogiline hindamine)

Täiendavates analüüsides täheldati kõikides alarühmades positiivset raviefekti, välja arvatud patsientide alarühmades, kus kasvaja esmane päritolu oli iileum (iileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56 kuni 2,65]; mitte-iileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22 kuni 0,54]; kops: HR=0,43 [95% CI: 0,24 kuni 0,79]) (vt joonis 5).

Joonis 5 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemus vastavalt eelnevalt määratletud patsientide alarühmadele (sõltumatu radioloogiline hindamine)

*Mitte-iileum: magu, käärsool, pärasool, ussripik, umbsool, kaksteistsõrmiksool, tühisool, teadmata primaarse päritoluga kartsinoom ja päritolu teistest seedetrakti osadest ULN: Normi ülemine piir CgA: Kromograniin A NSE: Neuronspetsiifiline enolaas Riskitiheduste suhe (95% CI) stratifitseeritud Cox-mudelist Lõplikus üldise elulemuse analüüsis ei ilmnenud statistiliselt olulist erinevust patsientide vahel, kes said everoliimust või platseebot uuringu pimendatud perioodi ajal (HR=0,90 [95% CI: 0,66 kuni 1,22].

Kahe uuringurühma vahel ei täheldatud erinevust ajas WHO PS olulise languseni (HR=1,02; [95% CI: 0,65, 1,61]) ega ajas elukvaliteedi olulise languseni (FACT-G üldskoori langus HR=0,74; [95% CI: 0,50, 1,10]).

Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom Metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud ravi ajal või pärast ravi VEGFR-TKI (vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibiitor, vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori türosiini kinaasi inhibiitorit) pärssiva ravimiga (sunitiniib, sorafeniib või nii sunitiniib kui ka sorafeniib), viidi läbi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime III faasi uuring, RECORD-1 (uuring CRAD001C2240), kus võrreldi everoliimuse 10 mg ööpäevast annust platseeboga, kusjuures mõlemal juhul rakendati ka parimaid toetavaid meetmeid. Lubatud oli ka eelnev ravi bevatsizumabi ja alfa-interferooniga. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) prognostilisele skoorile (madala, keskmise ja kõrge riskiga grupid) ja eelnevale vähiravile (1 või 2 eelnevat VEGFR-TKI-d).

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mille dokumenteerimisel kasutati RECIST kriteeriume ja mida hinnati sõltumatu keskse pimeülevaatuse teel. Teisesed tulemusnäitajad olid ohutus, objektiivne tuumori ravivastuse sagedus, üldine elulemus, haigusega seotud sümptomid ja elukvaliteet. Pärast dokumenteeritud radioloogilist progressiooni võis uurija patsiendid pimeuuringust välja arvata: need, kes olid randomiseeritud platseebogruppi, said avatud harus hakata võtma 10 mg

everoliimust ööpäevas. Sõltumatu andmekontrolli komitee (The Independent Data Monitoring Committee) soovitas kõnealuse uuringu lõpetada teise vaheanalüüsi ajal, kuna esmane tulemusnäitaja oli saavutatud.

Kokku randomiseeriti suhtes 2: 1 416 patsienti, kes võtsid everoliimust (n = 277) või platseebot (n = 139). Uuring oli demograafiliselt tasakaalus (kogu uuringupopulatsiooni keskmine vanus [61 aastat; vahemikus 27...85], 78% mehi, 88% valgenahalisi, eelnevat VEGFR-TKI ravi saanute osakaal [1...74%, 2...26%]). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 141 päeva (vahemikus 19...451 päeva) ja platseebot saanud patsientidel 60 päeva (vahemikus 21...295 päeva).

Everoliimus oli esmase tulemusnäitaja - progressioonivaba elulemuse – osas platseebost parem, alandades statistiliselt olulisel määral (67%) progressiooni või surma riski (vt tabel 7 ja joonis 6).

Tabel 7 RECORD-1 – Progressioonivaba elulemuse tulemused

Populatsioon n Everoliimus Platseebo Riskitiheduste p-väärtus Esmane analüüs Kõik (sõltumatu keskne 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a pimeülevaatus) (4,0...5,5) (1,8...1,9) (0,25...0,43) Toetavad/tundlikkusanalüüsid Kõik (uurija teostatud 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a kohalik ülevaatus) (4,6...5,8) (1,8…2,2) (0,25…0,41) MSKCC prognostiline skoor (sõltumatu keskne pimeülevaatus) Madal risk 5,8 1,9 0,31 <0,0001 Keskmine risk 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001 Kõrge risk 3,6 1,8 0,44 0,007 a Stratifitseeritud logaritmiline astektest

Joonis 6 RECORD-1 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu keskne hindamine)

Kuue kuu PFS määr oli everoliimuse manustamisel 36% ja platseebo puhul 9%. Kinnitatud objektiivset tuumori ravivastust täheldati 5 patsiendil (2%), kes said everoliimust, samas kui platseebot saanud patsientidel seda ei täheldatud. Progressioonivaba elulemuse eelis väljendab seetõttu peamiselt populatsiooni, kelle haigus on stabiliseerunud (moodustades 67% everoliimuse ravigrupist).

Üldise elulemuse osas statistiliselt olulist raviga seotud erinevust ei täheldatud (riskitiheduste suhe 0,87; usaldusvahemik: 0,65...1,17; p = 0,177). Platseebogruppi määratud patsientide üleminek everoliimuse avatud harusse pärast haiguse progresseerumist takistas raviga seotud erinevuste avastamist üldise elulemuse osas.

Teised uuringud Everoliimusega ravitavatel patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime stomatiit (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Turuletulekujärgses ühe uuringuharuga uuringus kasutasid postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naised (n=92) paikse ravina deksametasooni 0,5 mg/5 ml alkoholivaba suuvett 4 korda ööpäevas everoliimust (10 mg ööpäevas) ja eksemestaani (25 mg ööpäevas) esimese 8 ravinädala jooksul, et vähendada stomatiidi esinemissagedust ja raskusastet. ≥2. raskusastme stomatiidi esinemissagedus 8. ravinädalal oli 2,4% (n=2/85 hinnatud patsiendist), mis on väiksem, kui varasemates raporteerimisandmetes. 1. raskusastme stomatiidi esinemissagedus oli 18,8% (n=16/85) ning 3. või 4. raskusastme stomatiidist ei teatatud. Selle uuringu üldine ohutusprofiil oli vastavuses onkoloogias ja tuberoosse skleroosi kompleksi korral kasutatava everoliimuse ohutusprofiiliga, ainus erinevus oli vähesel määral suurenenud suupiirkonna kandidiaasi esinemissagedus, millest teatati 2,2% (n=2/92) patsientidest.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama everoliimust sisaldavate ravimitega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega, rindkere neuroendokriinsete kasvajatega ja neerurakulise vähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel saabub everoliimuse maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) mediaanselt ühe tunni jooksul pärast 5 mg ja 10 mg everoliimuse manustamist iga päev tühja max kõhuga või kerge rasvavaba einega. C on 5 mg ja 10 mg puhul annusega proportsionaalne. Everoliimus on PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Toidu toime Tervetel isikutel vähendas suure rasvasisaldusega toit 10 mg everoliimuse süsteemset toimet (AUC järgi) 22% ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni C 54%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 32% ja C 42%. Kuid toit ei mõjutanud imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni sõltuvust ajast. Jaotumine Everoliimuse vere-plasma suhe, mis on vahemikus 5...5000 ng/ml kontsentratsioonist sõltuv, on 17...73%. Ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres piirdub plasmaga vähihaigetel, kes saavad everoliimust annuses 10 mg ööpäevas. Nii tervetel isikutel kui ka mõõduka maksakahjustusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel oli V tsentraalses kompartmendis 191 l ja perifeerses kompartmendis 517 l. Biotransformatsioon Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on peamiseks inimese veres ringlevaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid ligikaudu 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks. Eritumine Pärast 10 mg ööpäevase annuse manustamist oli suukaudse everoliimuse keskmine kliirens (CL/F) kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel 24,5 l/h. Everoliimuse keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Eritumise eriuuringuid vähipatsientidel teostatud ei ole; kuid olemas on andmed transplantatsioonipatsientidel läbi viidud uuringutest. Pärast radiomärgistusega everoliimuse ühe annuse manustamist koos tsüklosporiiniga tuvastati 80% radioaktiivsusest roojas ja 5% eritus uriiniga. Lähteravimit uriinis ega roojas ei leitud. Püsiseisundi farmakokineetika Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud tuumoritega patsientidele oli püsiseisundi AUC 5...10 mg ööpäevase annuse korral annusega proportsionaalne. Püsiseisund saabus 2 nädala jooksul. C on annusega proportsionaalne vahemikus 5...10 mg. T saabub 1...2 tundi pärast annuse max max manustamist. AUC ja annuse-eelse baaskontsentratsiooni vahel esines püsiseisundis oluline 0-τ korrelatsioon. Patsientide erirühmad Maksakahjustus Everoliimuse ohutust, talutavust ja farmakokineetikat hinnati kahes everoliimuse tablettide ühekordse suukaudse annusega läbiviidud uuringus 8 ja 34 maksafunktsiooni kahjustusega patsiendil, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Esimeses uuringus oli mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ B) 8 patsiendi keskmine everoliimuse AUC kahekordne, võrreldes 8 normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga.

Teises uuringus erineva maksafunktsiooni kahjustusega 34 patsiendil esines võrreldes normaalsete patsientidega kerge (Child-Pugh’ A), mõõduka (Child-Pugh’ B) ja raske (Child-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel ekspositsiooni suurenemine (nt AUC ) vastavalt 1,6-kordne, 3,3- kordne ja 3,6-kordne. Mitme annuse farmakokineetika simulatsioonid toetavad annustamissoovitusi maksakahjustusega patsientidele vastavalt nende Child-Pugh staatusele. Nende kahe uuringu tulemustest lähtuvalt on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus 170 kaugelearenenud tuumoriga patsiendi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud kreatiniini kliirensi (25...178 ml/min) olulist mõju everoliimuse CL/F-ile. Siirdamisjärgne neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat transplantatsioonipatsientidel.

Eakad Vähipatsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei tuvastatud vanuse (27...85 aastat) olulist mõju suukaudse everoliimuse kliirensile.

Etnilisus Sarnase maksafunktsiooniga jaapani rahvusest ja valgenahalistel vähipatsientidel on sarnane suukaudne kliirens (CL/F). Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on mustanahalistel transplantatsioonipatsientidel CL/F keskmiselt 20% kõrgem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse prekliinilisi ohutusomadusi uuriti hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtmärkorganid olid erinevate liikide isas- ja emassuguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, sperma hulga vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia); kopsud (alveolaarsete makrofaagide taseme tõus) rottidel ja hiirtel; kõhunääre (eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuolisatsioon vastavalt ahvidel ja minisigadel ning saarekeste rakkude degeneratsioon ahvidel) ja silmad (läätse eesmise sutuurjoone hägusused) ainult rottidel. Väikseid muutusi neerudes täheldati rottidel (vanusega seotud lipofustsiini kogunemine tuubulite epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirtel (taustkahjustuste süvenemine). Ahvidel ja minisigadel toksilisust neerudele ei täheldatud.

Everoliimus näis avaldavat spontaanset tausthaigusi ägestavat toimet (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame coxsackie viirusnakkus ahvidel, seedetrakti koktsiidinfestatsioon minisigadel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel). Kõnealuseid häireid täheldati üldjuhul pärast süsteemset ekspositsiooni terapeutiliste ja sellest suuremate annustega, välja arvatud rottidel täheldatud häired, mis esinesid terapeutilisest annusest madalamate koguste korral, kuna ravim jaotub nende kudedes suurel määral. Isastel rottidel teostatud fertiilsusuuringus mõjutasid 0,5 mg/kg ja sellest suuremad annused munandite morfoloogiat ning spermatosoidide liikuvus, arv ja plasma testosteroonitase vähenes 5 mg/kg manustamisel, mis põhjustas isaste viljakuse langust. See protsess oli pöörduv.

Loomade reproduktsiooniuuringutes ei avaldanud ravim mõju emasloomade viljakusele. Siiski sagenes implantatsioonieelne loote kaotus emastel rottidel, kes said ≥0,1 mg/kg (ligikaudu 4% AUC patsientidel, kes said ööpäevas 10 mg annuse). 0-24h Everoliimus läbis platsentat ja oli lootele toksiline. Everoliimus avaldas terapeutilisest tasemest väiksemate annuste süsteemse ekspositsiooni korral roti embrüole/lootele toksilist toimet. See avaldus suremuses ja loote kaalu vähenemisena. 0,3 mg/kg ja 0,9 mg/kg manustamisel suurenes skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternumi lõhestumine) esinemissagedus. Küülikutel väljendus ilmne embrüotoksilisus hilise resorptsiooni sagenemises.

Genotoksilisuse uuringutes, kus hinnati asjakohaseid genotoksilisuse tulemusnäitajaid, ei täheldatud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse kuni kaheaastane manustamine hiirtele ja rottidele ei näidanud onkogeenset toimet ka kõige suuremate annuste korral, mis olid vastavalt 3,9 ja 0,2 korda suuremad hinnangulisest kliinilise ekspositsiooni tasemest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen (E321) Hüpromelloos (E464) Laktoos Laktoosmonohüdraat Krospovidoon (E1202) Magneesiumstearaat (E470b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Al/PVC/Al).

Everolimus Krka 2,5 mg on saadaval 30 või 90 tabletiga pakendites. Everolimus Krka 5 mg ja Everolimus Krka 10 mg on saadaval 10, 30 või 90 tabletiga pakendites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

2,5 mg: 969818 5 mg: 969918

10 mg: 970018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.06.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2023