Emtricitabinetenofovir disoproxil teva – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

õhukese polümeerikattega tablett (245mg +200mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva, 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord 1. Mis ravim on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ja milleks seda kasutatakse

1. Mis ravim on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ja milleks seda kasutatakse

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva sisaldab kahte toimeainet: emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili. Mõlemad toimeained on retroviirusvastased ravimid, mida kasutatakse HIV- infektsiooni raviks. Emtritsitabiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor ja tenofoviir on nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor. Siiski on mõlemad üldiselt tuntud kui nukleosiid- pöördtranskriptaasi inhibiitorid ja nad funktsioneerivad sekkudes normaalse ensüümi (pöördtranskriptaas) töösse, mis on esmavajalik viirusele enese paljundamiseks.

• Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat kasutatakse inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel.
• Seda kasutatakse ka HIV raviks 12-kuni 18-aastastel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg, kes on eelnevalt juba saanud ravi teiste HIV ravimitega, mis neil enam ei toimi või on põhjustanud kõrvaltoimeid. o Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat tuleb HIV-infektsiooni raviks kasutada alati kombinatsioonis teiste ravimitega. o Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat võib manustada eraldi samas annuses kasutatavate emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili asemel.

See ravim ei ravi teid HIV-infektsioonist terveks. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmise ajal võivad teil ikkagi tekkida nakkused või teised HIV-infektsiooniga seotud haigused.

• Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat kasutatakse ka HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks täiskasvanutel ning noorukitel vanuses 12 kuni 18 aastat kehakaaluga vähemalt 35 kg, kui seda kasutatakse igapäevase ravimina koos ohutuma seksi harrastamisega. Vaadake lõigust 2 loendit ettevaatusabinõudest, mida HIV-infektsiooni vältimiseks kasutusele võtta.

2. Mida on vaja teada enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat EI tohi võtta HIV-i ravimiseks või HIV-i nakatumise riski vähendamiseks, kui olete emtritsitabiini, tenofoviiri, tenofoviirdisoproksiilfosfaadi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

→ Kui see kehtib teie kohta, teatage sellest KOHE oma arstile.

Enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist HIV-ga nakatumise riski vähendamiseks

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva aitab ainult vähendada HIV-ga nakatumise riski enne nakatumist.

• HIV-i haigestumise riski vähendamiseks peate olema HIV-negatiivne enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ravi alustamist. Peate end analüüsima ja veenduma, et teil pole juba HIV-infektsiooni. Ärge võtke Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat riski vähendamiseks, kui teile ei kinnitata, et olete HIV-negatiivne. Inimesed, kellel on HIV, peavad võtma Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat koos teiste ravimitega.

• Paljud HIV-analüüsid ei pruugi tuvastada hiljutist nakatumist. Kui teil tekib gripilaadne haigus, võib see tähendada, et olete hiljuti nakatunud HIV-ga. Alltoodud sümptomid võivad olla HIV-infektsiooni sümptomid: väsimus, palavik, liigese- või lihasvalu, peavalu, oksendamine või kõhulahtisus, lööve, öine higistamine, suurenenud lümfisõlmed kaelal või kubemepiirkonnas. → Rääkige arstile mis tahes gripilaadsest haigusest, kas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ravile eelneval kuul või mis tahes ajal Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmise ajal.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmise ajal HIV-ga nakatumise riski vähendamiseks

• Riski vähendamiseks võtke Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat iga päev, mitte ainult siis, kui arvate, et teil on olnud HIV-infektsiooniga nakatumise oht. Ärge jätke ühtegi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annust vahele ega lõpetage selle võtmist. Annuse vahelejätmine võib suurendada HIV-ga nakatumise riski.

• Tehke regulaarselt HIV-testi.

• Kui arvate, et olete nakatunud HIV-iga, rääkige sellest kohe oma arstile. Arst võib tahta teha täiendavaid analüüse, et kontrollida, kas olete endiselt HIV-negatiivne.

• Ainult Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmine ei pruugi takistada HIV-ga nakatumist. Harrastage alati turvalisemat seksi. Seemnevedeliku, tupeeritise või verega kokkupuute vähendamiseks kasutage kondoome. Ärge jagage isiklikke vahendeid, millel võib olla verd või kehavedelikke, nt hambaharju ja žilette. Ärge jagage ega kasutage uuesti nõelu või muid süstimise või ravimi manustamise vahendeid. Tehke teiste sugulisel teel levivate infektsioonide (nt süüfilis ja gonorröa) analüüsid. Need infektsioonid võivad põhjustada kergemat nakatumist HIV-ga.

Kui teil on täiendavaid küsimusi selle kohta, kuidas ennetada HIV-ga nakatumist või teiste inimeste HIV-ga nakatamist, rääkige oma arstiga.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmise ajal HIV-i raviks või HIV-iga nakatumise riski vähendamiseks

• Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võib kahjustada teie neerusid. Enne ravi alustamist ja ravi ajal võib arst määrata teile vereanalüüsid, et mõõta teie neerufunktsiooni. Öelge oma arstile, kui teil on olnud neeruhaigus või kui analüüsid on näidanud, et teil on neerudega probleeme. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat ei tohi anda noorukitele, kellel on probleeme neerudega. Kui teil on neerudega probleeme, võib teie arst soovitada teil lõpetada Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmise, või kui teil on juba HIV, võtta Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva’t harvemini. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamine ei ole soovitatav, kui teil on raske neeruhaigus või saate dialüüsi.
• Öelge oma arstile, kui teil on osteoporoos, on varem esinenud luumurde või kui teil on probleeme luudega.

Neerutuubulite rakkude kahjustusest võivad tekkida ka luuprobleemid (väljenduvad püsiva või tugevneva luuvaluna ja mõnikord tekivad luumurrud) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Rääkige oma arstile, kui teil on luuvalu või luumurrud.

Tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada ka luumassi kadu. Kõige selgemat luukadu täheldati kliinilistes uuringutes, kui patsiente raviti tenofoviirdisoproksiiliga koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Kokkuvõttes on tenofoviirdisoproksiili mõju pikaajalisele luutervisele ja luumurdude riskile täiskasvanutel ja lastel ebaselge.

• Öelge oma arstile, kui teil on kunagi olnud maksahaigus, sealhulgas hepatiit. HIV-iga nakatunud patsientidel, kellel on ka maksahaigus (sh krooniline B- või C-hepatiit), kes saavad ravi retroviirusevastaste ravimitega, on suurem risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksatüsistuste tekkeks. Kui teil on B- või C-hepatiit, kaalub arst hoolikalt, milline raviskeem on teile parim.

• Enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmise alustamist tehke kindlaks, ega teil ei ole B-hepatiidi viirust (HBV). Kui teil on HBV, on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmise lõpetamisel tõsine maksaprobleemide tekkerisk hoolimata sellest, kas teil on ka HIV või mitte. Oluline on mitte lõpetada Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist ilma oma arstiga nõu pidamata, vt lõik 3 „Ärge lõpetage Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist“.

Öelge oma arstile, kui olete üle 65 aasta vana. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei ole uuritud üle 65-aastastel patsientidel.

Lapsed ja noorukid Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ei ole ette nähtud kasutamiseks alla 12-aastastel lastel.

Muud ravimid ja Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ÄRGE võtke Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat, kui te võtate juba teisi ravimeid, mis sisaldavad emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili või mis tahes muid viirusvastaseid ravimeid, mis sisaldavad tenofoviiralafenamiidi, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili. Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmine koos muude ravimitega, mis võivad kahjustada neerusid. Eriti oluline on öelda oma arstile, kui võtate mõnda alljärgnevatest ravimitest:

• aminoglükosiidid (bakteriaalse infektsiooni raviks), amfoteritsiin B (seeninfektsiooni raviks), foskarnet (viirusinfektsiooni raviks), gantsikloviir (viirusinfektsiooni raviks),

• pentamidiin (infektsioonide raviks),

• vankomütsiin (bakteriaalse infektsiooni raviks), interleukiin-2 (vähi raviks), tsidofoviir (viirusinfektsiooni raviks), mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d, lihas- või luuvalude leevenduseks).

Kui te võtate HIV-i ravimiseks teist retroviirusvastast ravimit, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriks, võib arst määrata teile vereanalüüsid, et tähelepanelikult jälgida teie neerufunktsiooni.

Samuti on oluline öelda oma arstile, kui te võtate C-hepatiidi nakkuse raviks ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmine koos teiste ravimitega, mis sisaldavad didanosiini (HIV-infektsiooni raviks): Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmisel koos teiste viirusvastaste ravimitega, mis sisaldavad didanosiini, võib suureneda didanosiini sisaldus teie veres ja väheneda CD4 rakkude hulk. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini sisaldavate ravimite samaaegsel võtmisel on harva teatatud kõhunäärmepõletikust ja laktatsidoosist (piimhappe liigne sisaldus veres), mis mõnikord põhjustab surma. Teie arst kaalub hoolikalt, kas ravida teid tenofoviiri ja didanosiini kombinatsioonidega või mitte.

➔ Teatage oma arstile, kui te võtate mõnda neist ravimitest. Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva koos toidu ja joogiga

• Alati kui võimalik, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat võtta koos toiduga.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui olete võtnud Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat raseduse ajal, võib arst teha teile regulaarseid vereanalüüse ja teisi diagnostilisi uuringuid, et jälgida teie lapse arenemist. Lastel, kelle emad võtsid raseduse ajal nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, oli HIV-vastasest kaitsest saadav kasu suurem kui risk kõrvaltoimete tekkeks.

• ÄRGE toitke last rinnaga Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ravi ajal, sest selles ravimis sisalduvad toimeained jõuavad inimese rinnapiima.

• HIV-positiivsetel naistel ei ole soovitatav last rinnaga toita, sest HIV-nakkus võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.

• Kui te toidate last rinnaga või kavatsete rinnaga toita, arutage seda oma arstiga niipea kui võimalik.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon võib põhjustada pearinglust. Kui tunnete pearinglust Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmisel, siis ÄRGE juhtige sõidukeid ning ÄRGE kasutage mingeid tööriistu ega masinaid.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva soovitatav annus HIV-i ravimiseks on

• Täiskasvanud: üks tablett ööpäevas, võimaluse korral alati koos toiduga.

• 12-kuni 18-aastased noorukid kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett ööpäevas, võimaluse korral alati koos toiduga.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva soovitatav annus HIV-iga nakatumise riski vähendamiseks on

• Täiskasvanud: üks tablett ööpäevas, võimaluse korral alati koos toiduga.
• Noorukid vanuses 12 kuni 18 aastat kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett ööpäevas, võimaluse korral alati koos toiduga. Kui teil on raskusi tableti neelamisel, võite lusikaotsa abil tableti purustada ning saadud pulbri segada ligikaudu 100 ml (pooles klaasitäies) vees, apelsini- või viinamarjamahlas. Saadud jook tuleb otsekohe ära juua.
• Võtke alati selline annus, nagu arst on teile soovitanud. See on vajalik, et tagada, et teie ravimi toime oleks täielik ning et vähendada riski raviresistentsuse kujunemiseks. ÄRGE muutke seda annust, välja arvatud juhul, kui arst seda teile soovitab.
• Kui teil ravitakse HIV-infektsiooni, määrab teie arst teile Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. Nende ravimite võtmise kohta lugege palun teiste retroviirusvastaste ravimite pakendi infolehti.
• Kui te olete täiskasvanu ja võtate Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat HIV-iga nakatumise riski vähendamiseks, võtke Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat iga päev, mitte ainult siis, kui arvate, et teil on olnud HIV-infektsiooniga nakatumise oht.

Kui teil on täiendavaid küsimusi selle kohta, kuidas ennetada HIV-iga nakatumist või vältida teiste inimeste HIV-ga nakatamist, rääkige oma arstiga.

Kui te võtate Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat rohkem, kui ette nähtud Kui olete kogemata võtnud soovitatavast annusest suurema Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annuse, pöörduge abi saamiseks oma arsti poole või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Võtke kaasa tablettide karp või purk, et saaksite neile lihtsalt näidata, mis ravimit te võtsite.

Kui annus jääb vahele On tähtis, et te ei jätaks ühtki Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annust võtmata.

• Kui märkate seda 12 tunni jooksul Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva plaanipärasest võtmise ajast, võtke tablett eelistatult koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Seejärel võtke järgmine annus oma tavapärasel ajal.

• Kui märkate seda 12 tunni või pikema aja jooksul pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva plaanipärast võtmist, siis jätke unustatud annus vahele. Oodake ja võtke järgmine annus eelistatult koos toiduga tavapärasel ajal.

Kui te oksendate vähem kui 1 tunni jooksul pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist, võtke veel üks tablett. Te EI PEA võtma veel ühte tabletti, kui oksendasite rohkem kui 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist.

Ärge lõpetage Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist

• Kui te võtate Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat HIV-infektsiooni raviks, võib tablettide võtmise lõpetamine vähendada teie arsti poolt soovitatud HIV-vastase ravi efektiivsust.
• Kui te võtate Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat HIV-ga nakatumise riski vähendamiseks, ärge lõpetage Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist ega jätke annuseid vahele. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamise lõpetamine või annuste vahele jätmine võib suurendada HIV-infektsiooniga nakatumise riski. → Ärge lõpetage Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist ilma oma arstiga nõu pidamata.

• Kui teil on B-hepatiit, siis on eriti tähtis, et te EI lõpetaks ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevaga ilma eelnevalt oma arstiga nõu pidamata. Võimalik, et teile tuleb teha vereanalüüse veel mitmete kuude jooksul pärast ravi lõpetamist. Mõnedel kaugelearenenud maksahaiguse või maksatsirroosiga patsientidel ei ole ravi lõpetamine soovitatav, sest see võib viia hepatiidi halvenemiseni, mis võib olla eluohtlik. → Teatage OTSEKOHE oma arstile kõigist uutest või ebatavalistest sümptomitest, mis teil tekivad pärast ravi lõpetamist, eriti sellistest sümptomitest, mis teie arvates on seotud B-hepatiidi infektsiooniga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võimalikud tõsised kõrvaltoimed

• Laktatsidoos (piimhappe liig veres) on harv, aga potentsiaalselt eluohtlik kõrvaltoime. Laktatsidoosi esineb sagedamini naistel (eriti ülekaalulistel) ja maksahaigusega inimestel. Laktatsidoosi tunnusteks võivad olla järgmised kõrvaltoimed: kiire ja sügav hingamine; uimasus; iiveldus, oksendamine; kõhuvalu. → Kui te arvate, et teil võib olla laktatsidoos, otsige otsekohe meditsiinilist abi.

• Põletiku või infektsiooni mis tahes sümptomid. Mõnel patsiendil, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon (AIDS) ja oportunistlikke infektsioone (nõrga immuunsüsteemiga inimestel tekkivad infektsioonid) sisaldav anamnees, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida varasemate infektsioonide sümptomid. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud keha immuunreaktsiooni paranemisest, mis võimaldab kehal võidelda infektsioonidega, mis võivad olla olnud olemas ilma selgete sümptomiteta.

• Autoimmuunhäired (immuunsüsteem ründab tervet kude) võivad samuti tekkida pärast HIV- infektsiooni raviks mõeldud ravimite võtmise alustamist. Autoimmuunhäired võivad tekkida mitu kuud pärast ravi algust. Jälgige infektsiooni mis tahes sümptomeid või teisi sümptomeid, nt: lihasnõrkus; kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus; südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus. → Kui te märkate neid või mis tahes põletiku või infektsiooni sümptomeid, otsige otsekohe meditsiinilist abi.

Võimalikud kõrvaltoimed

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1-l inimesel 10-st):

• kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus;
• pearinglus, peavalu;
• lööve;
• nõrkustunne.

Analüüsides võib esineda:

• fosfaadi taseme langus veres;
• kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1-l inimesel 10-st):

• valu, kõhuvalu;

• unehäired, ebatavalised unenäod;
• seedehäired, mis põhjustavad ebamugavustunnet pärast söögikordi, puhitustunnet, kõhugaase;
• lööbed (sh punased täpid või laigud, mõnikord koos naha villistumise ja tursega), mis võivad olla allergilised reaktsioonid; sügelus, naha värvuse muutused, sh naha laiguline tumenemine;
• muud allergilised reaktsioonid, näiteks vilisev hingamine, paistetus või joobnud tunne;
• luumassi kadu.

Analüüsides võib esineda ka:

• valgete vereliblede väike hulk (valgete vereliblede hulga vähenemine võib muuta teid infektsioonide suhtes vastuvõtlikumaks);
• triglütseriidide (rasvhapete), sapi või suhkru taseme tõus veres;
• probleemid maksa ja kõhunäärmega.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1-l inimesel 100-st):

• valu kõhus, mis on põhjustatud kõhunäärmepõletikust;
• näo, huulte, keele või kõri turse;
• aneemia (punaste vereliblede väike hulk);
• lihaste kärbumine, lihasvalu või -nõrkus, mis võivad tekkida neerutuubulite rakkude kahjustuse tõttu.

Analüüsides võib esineda ka:

• kaaliumi taseme langus veres;
• kreatiniini taseme tõus veres;
• muutused uriinis.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1-l inimesel 1000-st):

• laktatsidoos (vt „Võimalikud tõsised kõrvaltoimed“);
• rasvmaks;
• kollane nahk või silmad, sügelus, või valu kõhus, mis on põhjustatud maksapõletikust;
• neerupõletik, rohke urineerimine ja janutunne, neerufunktsiooni kahjustus, neerutuubulite rakkude kahjustus;
• luude pehmenemine (kaasneb luuvalu ning mõnikord tekivad luumurrud);
• seljavalu, mille põhjuseks on neeruprobleemid.

Neerutuubulite rakkude kahjustus võib seostuda lihaste lagunemise, luude pehmenemise (kaasneb luuvalu ning mõnikord tekivad luumurrud), lihasvalu, lihasnõrkuse ja vere kaaliumi- või fosfaadisisalduse vähenemisega.

→ Kui te märkate mõnda eespool nimetatud kõrvaltoimetest või kui mõni kõrvaltoime ägeneb, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata.

• Luuprobleemid. Mõnedel kombineeritud retroviirusvastast ravi (nt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat) saavatel patsientidel areneb luuhaigus nimega osteonekroos (luukoe surm, mille põhjuseks on luu kahjustunud verevarustus). Paljude muude tegurite hulgas võivad selle haiguse arenemise riskifaktoriteks olla seda tüüpi ravimi pikaaegne võtmine, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, väga nõrk immuunsüsteem ja ülekaalulisus. Osteonekroosi tunnused on: liigesejäikus, liigesevalud (eriti puusas, põlves ja õlas),

• liikumisraskused.

→ Kui te märkate mõnda neist sümptomitest, rääkige sellest oma arstiga. HIV-i ravi ajal võib tekkida kehakaalu tõus ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Muud toimed lastel

• Emtritsitabiini saanud lastel tekkisid väga sageli naha värvuse muutused, sh laigutine naha tumenemine.
• Lastel esines sageli vähenenud punaliblede arvu (aneemia). See võib lapsel põhjustada väsimust või hingeldust.

→ Kui te märkate mis tahes nimetatud sümptomit, rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja karbil pärast „EXP:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Blistrid: hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult.

HDPE pudel

• Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.
• Ravimi kõlblikkusaeg pärast pudeli esmakordset avamist on 60 päeva.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva sisaldab

• Toimeained on emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil. Üks Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (ekvivalentne 291,22 mg tenofoviirdisoproksiilfosfaadiga või 136 mg tenofoviiriga).

• Teised koostisosad on mannitool, naatriumstearüülfumaraat, mikrokristalliline tselluloos (E460), madalasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463) ja hüpromelloos (E464).

• Teised koostisosad tableti kattes on osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172), indigokarmiin alumiiniumlakk (E132).

Kuidas Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva välja näeb ja pakendi sisu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva õhukese polümeerikattega tabletid on rohelised kuni helerohelised ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ligikaudsed mõõdud on

18 mm x 10 mm. Ühel küljel on pimetrükk „E T“ ja teine külg on sile.

Igas pudelis on kuivatusainepakike, mida peab hoidma pudelis, et kaitsta tablette niiskuse eest. Kuivatusaine on eraldi kotikeses või mahutis ning seda ei tohi alla neelata.

Saadaval on järgmised pakendi suurused Blister: pakendi suurused 30, 30 x 1 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Pudel: pakendi suurused 30, 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti) ja 3 pakendiga mitmikpakend, igas 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

Tootjad: PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.) Prilaz baruna Filipovića 25 Zagreb 10000 Horvaatia

Teva Operations Poland Sp. z.o.o ul. Mogilska 80. Kraków 31-546 Poola

Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Strasse 3 Blaubeuren, Baden-Wuerttemberg 89143 Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Hallivanamehe 4 11317, Tallinn Tel: +372 6610 801 Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva, 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (ekvivalentne 291,22 mg tenofoviirdisoproksiiliga või 136 mg tenofoviiriga).

INN. Emtricitabinum/ Tenofovirum

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Rohelised kuni helerohelised ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ligikaudsed mõõdud on 18 mm x 10 mm. Ühel küljel on pimetrükk „E T“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HIV-1 infektsiooni ravi HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastane kombineeritud ravi (vt lõik 5.1). Emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil on näidustatud ka HIV-1 infektsiooniga noorukitele, kellel NRTI- vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Kokkupuute-eelne profülaktika Kokkupuute-eelne profülaktika koos turvalisema seksi harrastamisega, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise ohtu kõrge riskiga täiskasvanutel ja noorukitel (vt lõigud 4.4 ja 5.1)

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevaga peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

HIV ravi täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas.

HIV ennetamine täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas.

Kui näidustatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ühe koostisosa ravi lõpetamine või annuse korrigeerimine, siis on HIV-1 infektsiooni raviks saadaval emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ka eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annus jääb vahele ja tavalisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annus võimalikult ruttu manustada ja seejärel jätkata tavapärast annustamisgraafikut. Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annus on vahele jäänud ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ning järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi vahele jäänud annust manustada, vaid peab jätkama tavapärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui kuni 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist esineb oksendamist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui oksendamist esineb rohkem kui 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Eripopulatsioonid

Eakad: annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus: emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat võib kasutada ainult täiskasvanutel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on < 80 ml/min, juhul kui leitakse, et võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest ohtudest. Vt Tabel 1.

Tabel 1. Annustamissoovitused neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud patsientidele

Kerge neerufunktsiooni Kliiniliste uuringute käigus saadud Kliiniliste uuringute käigus saadud kahjustus piiratud andmed toetavad piiratud andmed toetavad emtritsitabiini (CrCl 50...80 ml/min) emtritsitabiini ja tenofoviiri ja tenofoviiri manustamist üks kord Mõõdukas neerufunktsiooni Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Emtricitabine/Tenofovir disoproxil kahjustus Tevat on soovitatav manustada iga Tevat ei soovitata sellel patsientide (CrCl 30...49 ml/min) 48 tunni järel, lähtudes rühmal kasutada.

Raske neerufunktsiooni Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Emtricitabine/Tenofovir disoproxil kahjustus (CrCl < 30 ml/min) ja Tevat ei soovitata kasutada, kuna Tevat ei soovitata sellel patsientide hemodialüüsi saavad patsiendid sobiv annuse vähendamine ei ole rühmal kasutada.

Neerufunktsiooni kahjustusega lapsed Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel HIV-1 infektsiooniga lastel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Suukaudne. Eelistatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva manustamine koos toiduga.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva tabletid võib lahustada ligikaudu 100 ml vees, apelsini- või viinamarjamahlas ja kohe ära juua.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamine kokkupuute-eelseks profülaktikaks isikutel, kelle HIV-1 staatus on teadmata või positiivne.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HIV-1 viiruse mutatsioonidega patsiendid Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kellel esineb HIV-1 K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

HIV-1 infektsiooni üldine ennetusstrateegia Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon ei ole alati tõhus HIV-1 viiruse saamise ennetamisel. Kaitse tekkimise algus pärast ravi alustamist emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei ole teada.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat tohib kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutada ainult osana üldisest HIV-1 infektsiooni ennetusstrateegiast, sh teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamine (nt kondoomide järjepidev ja õige kasutus, HIV-1 staatuse teadmine, teiste sugulisel teel levivate infektsioonide regulaarne kontrollimine).

Resistentsuse tekkimise oht tuvastamata HIV-1 infektsiooni korral Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat tohib kasutada ainult HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks isikutel, kes on saanud kinnituse HIV-negatiivse seisundi kohta (vt lõik 4.3). Isikud peavad saama sageli (nt iga 3 kuu järel) kinnituse, et nad on HIV-negatiivsed, kasutades kombineeritud antigeen-antikeha testi ja võttes samal ajal Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat kokkupuute-eelseks profülaktikaks. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva üksi ei toimi HIV-1 täieliku ravirežiimina ja tuvastamata HIV-1 infektsiooniga isikutel, kes on võtnud ainult Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevat, on tekkinud HIV-1 resistentsuse mutatsioonid.

Kui esineb ägeda viirusinfektsiooniga kooskõlas olevaid kliinilisi sümptomeid ja kahtlustatakse hiljutist (< 1 kuu) kokkupuudet HIV-1-ga, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamine edasi lükata vähemalt üheks kuuks ja enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutama hakkamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks tuleb HIV-1 staatus uuesti kinnitada.

Ravijärgimuse olulisus Ilma HIV-1 infektsioonita isikuid tuleb nõustada Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annustamisgraafiku range järgimise osas. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva efektiivsus HIV-1- ga nakatumise riski vähendamisel on tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega, mida näitavad mõõdetavad ravimisisaldused veres.

B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga HIV-infektsiooniga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kaasuva B-hepatiidi (HBV) või C-hepatiidi (HCV) viirusega patsientide puhul peavad arstid HIV- infektsiooni kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-i ravijuhendeid.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ohutus ja tõhusus kokkupuute-eelseks profülaktikaks HBV- või HVC-infektsiooniga patsientidel ei ole teada.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega. Vt ka lõiku „Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri ja velpatasviiriga“ allpool.

Tenofoviirdisoproksiil on näidustatud HBV-infektsiooni raviks ja emtritsitabiin on näidanud farmakodünaamilistes uuringutes HBV-vastast toimet, kuid emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust ei ole HBV-infektsiooniga patsientidel eraldi uuritud.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ravi katkestamine HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. HBV-nakkusega patsiente, kellel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ravi katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B- hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja annust ei ole vaja korrigeerida. Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud. Põhinedes faktidel, et emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2). HIV-1 nakatunud patsientidel, kellel on maksakahjustus, kaasa arvatud aktiivne krooniline hepatiit, esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel

Toime neerudele Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, suurenenud kreatiniini sisaldust, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine Enne ravi alustamist Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Tevaga HIV-1 infektsiooni raviks või kokkupuute-eelseks profülaktikaks on soovitatav kõikidel isikutel arvutada kreatiniini kliirens.

Ilma neeruhaiguse riskifaktoriteta isikutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja kasutamisnädala järel, kolme kasutamiskuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel.

Neeruhaiguse riskiga isikutel tuleb jälgida neerufunktsiooni sagedamini.

Vt ka lõik „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool.

Neerufunktsiooni käsitlus HIV-1 infektsiooniga patsientidel Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 50 ml/min ükskõik millisel emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Ravi katkestamise vajadust emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Ravi katkestamise vajadust emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ohutust neerudele neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens < 80 ml/min) on uuritud väga vähesel määral. HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49 ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli (vt lõik 4.2). Piiratud andmed kliinilisest uuringust on näidanud, et annuse intervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises uuringus ilmnes ka, et alarühmas, kuhu kuulusid patsiendid, kellel kreatiniini kliirens oli 50...60 ml/min ning kellele manustati tenofoviirdisoproksiili koos emtritsitabiiniga iga 24 tunni järel, esines 2...4 korda suurem tenofoviiri ekspositsioon ja halvenes neerufunktsioon (vt lõik 5.2). Kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutatakse patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min, tuleb seetõttu kasu ja riski suhet hoolikalt hinnata ning neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel patsientidel, kes saavad emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni pikendatud manustamisintervalliga. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Neerufunktsiooni käsitlus kokkupuute-eelses profülaktikas Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei ole uuritud HIV-1 infektsioonita inimestel, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min ja seetõttu ei soovitata seda selles populatsioonis kasutada. Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb < 60 ml/min ükskõik millisel emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kokkupuute-eelseks profülaktikaks saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud < 60 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Toime luudele

Luukahjustused, nagu osteomalaatsia, mis võivad väljenduda püsiva või tugevneva luuvaluna ning mille tõttu võivad aeg-ajalt tekkida ka luumurrud, võivad olla seotud tenofoviirdisoproksiilist põhjustatud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8). Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

HIV-1 infektsiooni ravi Kuni 144 nädalat kestnud kontrollrühmaga läbi viidud randomiseeritud kliinilistes uuringutes HIV- või HBV-infektsiooniga patsientidel on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemist. Pärast ravi lõpetamist need LMT vähenemised üldjuhul paranesid.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Arvestades tenofoviirdisoproksiiliga seotud luukahjustusi ja pikaajaliste andmete piiratust tenofoviirdisoproksiili mõju kohta luu tervisele ning luumurdude riskile, tuleb osteoporoosiga patsientidel või patsientidel, kellel on esinenud luumurde, kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kokkupuute-eelseks profülaktikaks Kliinilistes uuringutes HIV-1-ga mittenakatunud isikutel täheldati LMT vähest vähenemist. 498 mehega läbiviidud uuringus oli emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili profülaktikaks saavatel meestel (n = 247) võrreldes platseebot saavate meestega (n = 251) 24. nädalaks reieluukaela, selgroo, lülisamba ja pöörli LMT keskmine muutus algväärtusest vahemikus –0,4% kuni –1,0%.

Toime neerudele ja luudele lastel HIV-1 infektsiooniga laste ravimisel on tenofoviirdisoproksiili toimete pikaajalised mõjud neerudele ja luudele ebaselged, samuti emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni pikaajaliste mõjude kohta neerudele ja luudele, kui seda kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks nakatumata noorukitel (vt lõik 5.1). Lisaks ei saa täiesti kindel olla nefrotoksilise toime pöörduvuses pärast tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamist HIV-1 infektsiooni korral või pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamise lõpetamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks.

Soovitatav on igale individuaalsele juhule läheneda multidistsiplinaarselt, et adekvaatselt hinnata ravi riski/kasu suhet, otsustada ravi ajal sobivate jälgimismeetodite kasutamine (sh otsustada, millal tuleb ravi katkestada) ning kaaluda toidulisandite kasutamise vajadust. Kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonpreparaati kasutatakse kokkupuute-eelseks profülaktikaks, tuleb iga visiidi käigus isikuid uuesti hinnata, et teha kindlaks, kas neil on HIV-1 infektsiooni kõrge risk. HIV-1 infektsiooni risk peab olema tasakaalustatud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni pikaajalise kasutamisega kaasnevate võimalike toimetega neerudele ja luudele.

Toime neerudele Kliinilises uuringus GS-US-104-0352 on HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat kirjeldatud proksimaalsele renaalsele tubulopaatiale vastavaid kõrvaltoimeid neerudele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens ja seerumi fosfaadisisaldus) tuleb hinnata enne ravi ja jälgida ravi ajal nagu täiskasvanutel (vt ülal).

Neerufunktsiooni käsitlus Kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili saaval lapsel on seerumi määratud fosfaadisisaldus < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), tuleb neerufunktsiooni ühe nädala jooksul uuesti kontrollida, sealhulgas määrata vere glükoosisisaldus, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8,

proksimaalne tubulopaatia). Kui kahtlustatakse või tuvastatakse kõrvalekaldeid neerufunktsioonis, tuleb konsulteerida nefroloogiga, et kaaluda ravi katkestamist. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Koosmanustamine ja nefrotoksilise toime risk Kehtivad samad soovitused kui täiskasvanutel (vt „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool).

Neerufunktsiooni kahjustus Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole soovitatav (vt lõik 4.2). Ravi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ei tohi alustada neerufunktsiooni kahjustusega lastel ja tuleb katkestada lastel, kellel ravi ajal emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga tekib neerufunktsiooni kahjustus.

Toime luudele Tenofoviirdisoproksiil võib põhjustada LMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiiliga seotud LMT muutuste pikaajaline mõju luutervisele ja luumurdude riskile tulevikus on ebaselge (vt lõik 5.1).

Kui lastel on tuvastatud või kahtlustatakse luukahjustusi, tuleb konsulteerida endokrinoloogi ja/või nefroloogiga.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu suurenemise kohta puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV-i ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunseid häireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit), kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Oportunistlikud infektsioonid

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV- infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad need patsiendid jääma HIV-ga seotud haiguste ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, tõsise immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikust või liikumisraskusi.

Samaaegne manustamine teiste ravimitega Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja nefrotoksiliste toimeainete samaaegne kasutamine ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

Tenofoviirdisoproksiiliga ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega HIV-1 infektsiooniga patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustatakse koos MSPVA-dega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustuse suuremast riskist on teatatud HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis ritonaviiriga või kobitsistaadiga võimendatud proteaasi inhibiitoriga. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5). Neerufunktsiooniga seotud riskifaktorite ja HIV-infektsiooniga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata tenofoviirdisoproksiili manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga, sofosbuviiri ja velpatasviiriga või sofosbuviiri, velpatasviiri ja voksilapreviiriga On ilmnenud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/ voksilapreviiriga võib suurenda tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV-raviskeemiga. Tenofoviirdisoproksiili ohutust manustamisel koos ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Arvesse tuleb võtta samaaegse manustamise võimalikku riski ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad ledipasviiri/sofosbuviiri, sofosbuviiri/velpatasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri samaaegselt tenofoviirdisoproksiiliga ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes.

Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine Samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Kolmekomponentne nukleosiidravi HIV-1 infektsiooniga patsientidel on kirjeldatud kõrget viroloogilise ebaõnnestumise astet ning resistentsuse ilmnemist, mõlemat varajases staadiumis, kui tenofoviirdisoproksiili kombineeriti ühekordse ööpäevase annusena nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga.

Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda samasugused probleemid, kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga.

Eakad Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel inimestel. Vanematel kui 65-aastastel inimestel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik vanematele inimestele emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustades.

Abiained Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna see kombinatsioon sisaldab emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili, võivad emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamisel ilmneda mis tahes koostoimed, mida on täheldatud nende toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tenofoviiri ja emtritsitabiini püsikontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjutanud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiil manustamine koos või kummagi ravimi eraldi manustamine.

In vitro katsetes ja kliinilistes farmakokineetiliste koostoimete uuringutes on näidatud, et võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ning teiste ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Fikseeritud kombinatsioonina ei tohi emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili samaaegselt manustada teiste ravimitega, mis sisaldavad emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või tsütidiini analooge, nagu lamivudiin (vt lõik 4.4). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin: emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 2). Neerude kaudu elimineeruvad ravimid: kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, võib emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni samaaegne kasutamine koos neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni pärast konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks (kuid mitte ainult) aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed Alljärgnevas tabelis 2 on toodud emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 2. Koostoimed emtritsitabiini ja tenofoviiri fikseeritud kombinatsiooni või selle üksiku(te) toimeaine(te) ja teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise kategooria järgi Toimed ravimi sisaldusele Soovitus emtritsitabiini ja INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Retroviirusvastased ravimid Proteaasi inhibiitorid Atasanaviir/ritonaviir/ Atasanaviir Annuse kohandamine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 25% (↓ 42...↓ 3) soovitatav. Tenofoviiri suuremad (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) C : ↓ 28% (↓ 50...↑ 5) kontsentratsioonid võivad Atasanaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. Darunaviir/ritonaviir/ Darunaviir Annuse kohandamine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suuremad (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) C : ↔ kontsentratsioonid võivad Darunaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. jälgida (vt lõik 4.4). Lopinaviir/ritonaviir/ Lopinaviir/ritonaviir Annuse kohandamine ei ole tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ soovitatav. Tenofoviiri suuremad (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg C : ↔ kontsentratsioonid võivad q.d.) C : ↔ põhjustada tenofoviiriga seotud Lopinaviir/ritonaviir/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud. NRTI-d Didanosiin/tenofoviirdisoproksiil Tenofoviirdisoproksiili ja Emtritsitabiini ja Didanosiin/emtritsitabiin Koostoimeid ei ole uuritud.

Lamivudiin/tenofoviirdisoproksiil Lamivudiin Lamivudiini ja emtritsitabiini ja Efavirens/tenofoviirdisoproksiil Efavirens Efavirensi annuse korrigeerimine ei INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID B-hepatiidi viiruse (HBV) vastased ravimid Adefoviirdipivoksiil/ Adefoviirdipivoksiil Adefoviirdipivoksiili ning tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 11% (↓ 14 ... ↓ 7) emtritsitabiini ja tenofoviiri C-hepatiidi viiruse (HCV) vastased ravimid Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↑ 96% (↑ 74 ... ↑ 121) ledipasviiri/sofosbuviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↑ 68% (↑ 54 ... ↑ 84) atasanaviiri/ritonaviiri samaaegsest (300 mg q.d./100 mg q.d.) + C : ↑ 118% (↑ 91 ... ↑ 150) manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil Sofosbuviir tenofoviiri suurenenud (200 mg/245 mg q.d.)1 AUC: ↔ plasmakontsentratsioon võib Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir Tenofoviirdisoproksiili, (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ ledipasviiri/sofosbuviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↔ darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./100 mg q.d.) + C : ↔ manustamisest põhjustatud

emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil Sofosbuviir tenofoviiri suurenenud (200 mg/245 mg q.d.)1 AUC: ↓ 27% (↓ 35 ... ↓ 18) plasmakontsentratsioon võib Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir Annuse korrigeerimine ei ole (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41 ... ↓ 25) soovitatav. Suurenenud tenofoviiri efavirens/emtritsitabiin/ C : ↓ 34% (↓ 41 ... ↑ 25) kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 34% (↓ 43 ... ↑ 24) tenofoviirdisoproksiiliga seotud (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuviir kõrvaltoimeid, sealhulgas Ledipasviir/sofosbuviir Ledipasviir Annuse korrigeerimine ei ole (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil C : ↔ tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Sofosbuviir kõrvaltoimeid, sealhulgas

Ledipasviir/sofosbuviir Sofosbuviir Annuse korrigeerimine ei ole (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ vajalik. Suurenenud tenofoviiri dolutegraviir (50 mg q.d.) + C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072 tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ kõrvaltoimeid, sealhulgas Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ sofosbuviiri/velpatasviiri ja atasanaviir/ritonaviir C : ↔ atasanaviiri/ritonaviiri samaaegsest (300 mg q.d./100 mg q.d.) + GS-3310072 manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ tenofoviiri suurenenud (200 mg/245 mg q.d.) C : ↔ plasmakontsentratsioon võib Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 28% (↓ 34 ... ↓ 20) sofosbuviiri/velpatasviiri ja darunaviir/ritonaviir C : ↓ 38% (↓ 46 ... ↓ 29) darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg q.d./100 mg q.d.) + GS-3310072 manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ tenofoviiri suurenenud (200 mg/245 mg q.d.) C : ↔ plasmakontsentratsioon võib

Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29% (↓ 36 ... ↓ 22) sofosbuviiri/velpatasviiri ja lopinaviir/ritonaviir C : ↓ 41% (↓ 51 ... ↓ 29) lopinaviiri/ritonaviiri samaaegsest (800 mg/200 mg q.d.) + GS-3310072 manustamisest põhjustatud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ tenofoviiri suurenenud (200 mg/245 mg q.d.) C : ↔ plasmakontsentratsioon võib Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir Annuse korrigeerimine ei ole (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri raltegraviir C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada (400 mg b.i.d) + GS-3310072 tenofoviirdisoproksiiliga seotud emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil AUC: ↔ kõrvaltoimeid, sealhulgas (200 mg/245 mg q.d.) C : ↔ neeruhäireid. Neerufunktsiooni

Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir Sofosbuviiri/velpatasviiri ja (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ efavirensi samaaegne manustamine efavirens/emtritsitabiin/ C : ↑ 38% (↑ 14 ... ↑ 67) vähendab eeldatavalt velpatasviiri tenofoviirdisoproksiil GS-3310072 plasmakontsentratsiooni. (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ Sofosbuviiri/velpatasviiri ja Sofosbuviir/velpatasviir Sofosbuviir Annuse korrigeerimine ei ole (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ soovitatav. Suurenenud tenofoviiri emtritsitabiin/rilpiviriin/ C : ↔ kontsentratsioon võib süvendada tenofoviirdisoproksiil GS-3310072 tenofoviirdisoproksiiliga seotud (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ kõrvaltoimeid, sealhulgas Sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir Sofosbuviir Tenofoviirdisoproksiili, (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg AUC: ↔ sofosbuviir/velpatasviir/ q.d.)3 + darunaviir (800 mg q.d.) + C : ↓ 30% voksilapreviiri ja ritonaviir (100 mg q.d.) + C : N/A darunaviiri/ritonaviiri samaaegsest emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiil GS-3310072 manustamisest põhjustatud (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ tenofoviiri suurenenud

Sofosbuviir (400 mg q.d.) + Sofosbuviir Annuse korrigeerimine ei ole efavirens/emtritsitabiin/ AUC: ↔ vajalik. tenofoviirdisoproksiil C : ↓ 19% (↓ 40 ... ↑ 10) (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-3310072 Ribaviriin/tenofoviirdisoproksiil Ribaviriin Ribaviriini annuse korrigeerimine Herpesviirusvastased ravimid Famtsükloviir/emtritsitabiin Famtsükloviir Famtsükloviiri annuse Mükobakterivastased ained Rifampitsiin/tenofoviirdisoproksiil Tenofoviir Annuse korrigeerimine ei ole SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat/etünüülöstradiool/ Norgestimaat Norgestimaadi/etünüülöstradiooli tenofoviirdisoproksiil AUC: ↓ 4% (↓ 32 ... ↑ 34) annuse korrigeerimine ei ole

IMMUNOSUPRESSANDID Takroliimus/tenofoviirdisoproksiil/ Takroliimus Takroliimuse annuse emtritsitabiin AUC: ↑ 4% (↓ 3 ... ↑ 11) korrigeerimine ei ole vajalik. NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon/tenofoviirdisoproksiil Metadoon Metadooni annuse korrigeerimine NC = ei ole arvutatud. N/A = ei kohaldata. 1 Ledipasviiri/sofosbuviiriga samaaegsel manustamisel saadud andmed. Vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused. 2 Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit. 3 Uuring viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HCV- infektsiooniga patsientidel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamist raseduse ajal kaaluda, kui see on vajalik. Imetamine On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutada rinnaga toitmise ajal. Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi. Fertiilsus Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita tenofoviirdisoproksiili või emtritsitabiini kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb siiski teavitada sellest, et ravi ajal nii tenofoviirdisoproksiili kui ka emtritsitabiiniga on teatatud pearinglusest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte HIV-1 infektsioon: avatud randomiseeritud täiskasvanutel läbi viidud kliinilises uuringus (GS-01-934, vt lõik 5.1) kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, mis loeti võimalikult või tõenäoliselt seotud emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilid olid selles uuringus samad nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel manustamisel koos teiste retroviirusevastaste toimeainetega.

Kokkupuute-eelne profülaktika: kahes randomiseeritud platseebo kontrollrühmaga uuringus (iPrEx, Partners PrEP), kus 2830 ilma HIV-1 infektsioonita täiskasvanut sai emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsiooni üks kord ööpäevas kokkupuute-eelseks profülaktikaks, ei tuvastatud uusi emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kõrvaltoimeid. Patsientide jälgimise mediaankestus oli vastavalt 71 ja 87 nädalat. Kõige sagedasem kõrvaltoime, millest teatati emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsiooni rühmas uuringus iPrEx, oli peavalu (1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Alljärgnevalt on tabelis 3 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt teatatud HIV-1 infektsiooniga patsientide kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonraviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Tabel 3. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel põhinevate emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni komponentidega seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Emtritsitabiin Tenofoviirdisoproksiil Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: neutropeenia Aeg-ajalt: aneemia2 Immuunsüsteemi häired Sage: allergiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: hüpofosfateemia1 Sage: hüperglükeemia, Aeg-ajalt: hüpokaleemia1 Harv: laktatsidoos Psühhiaatrilised häired Sage: unetus, ebaharilikud unenäod Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu pearinglus Sage: pearinglus peavalu Seedetrakti häired Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus kõhulahtisus, oksendamine, Sage: amülaasi (kaasa arvatud pankrease kõhuvalu, kõhu paisumine, Aeg-ajalt: pankreatiit Maksa ja sapiteede häired

Sage: aspartaataminotransferaasi (ASAT) transaminaaside aktiivsuse Harv: maksasteatoos, hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: lööve Sage: vesivilliline lööve, mädavilliline Aeg-ajalt: angioödeem3 Harv: angioödeem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: kreatiinkinaasi tõus Sage: luu mineraalse tiheduse Aeg-ajalt: rabdomüolüüs1, lihasnõrkus1 Harv: osteomalaatsia (väljendub Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: kreatiniinisisalduse tõus, Harv: neerupuudulikkus (äge ja Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: asteenia Sage: valu, asteenia 1 See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Selle seisundi puudumisel ei ole sellel ilmselt põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga. 2 Emtritsitabiini manustamisel lastele esines sageli aneemiat ja väga sageli naha värvuse muutust (suurenenud pigmentatsioon). 3 See kõrvaltoime esines turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes HIV-ga täiskasvanutel või lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neerukahjustus: emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon võib põhjustada neerukahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Tavaliselt lahenes või paranes neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiili ravi katkestamist. Mõnedel HIV-1 infektsiooniga patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult, vaatamata tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamisele. Neerukahjustuse riskiga patsientidel (sellised patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskitegurid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk

neerufunktsiooni mittetäielikuks taastumiseks vaatamata tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamisele (vt lõik 4.4).

Laktatsidoos Teatatud on laktatsidoosi juhtudest seoses tenofoviirdisoproksiili manustamisega üksikravimina või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Soodustavate teguritega patsientidel, näiteks dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel või patsientidel, kes saavad samaaegselt teisi ravimeid, millel on teadaolevalt laktatsidoosi indutseeriv toime, on tenofoviirdisoproksiiliga ravi ajal suurem risk raskekujuliseks laktatsidoosiks, sealhulgas fataalse lõppega juhtudeks.

Metaboolsed näitajad: retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunhäiretest (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos: teatatud on osteonekroosi juhtudest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldtunnustatud riskitegurid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Lapsed Emtritsitabiiniga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kogemustel kolmest lastel tehtud uuringust (n = 169), kus varem ravi mittesaanud (n = 123) ja varem ravi saanud (n = 46) HIV-infektsiooniga lapsi vanuses 4 kuud kuni 18 aastat raviti emtritsitabiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite kombinatsiooniga. Lisaks täiskasvanutel kirjeldatud kõrvaltoimetele tekkis lastel kliinilistes uuringutes sagedamini kui täiskasvanutel aneemiat (9,5%) ja naha värvuse muutust (31,8%) (vt lõik 4.8, Kõrvaltoimete koondtabel).

Tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352) 184-l HIV-1 infektsiooniga lapsel (vanuses 2 kuni < 18 aastat), kes said 48 nädala kestel ravi tenofoviirdisoproksiili (n = 93) või platseebo/võrdlusravimiga (n = 91) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Tenofoviirdisoproksiili saanud lastel täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas täiskasvanutel tehtud tenofoviirdisoproksiili kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetega (vt lõigud 4.8, Kõrvaltoimete koondtabel ja 5.1). Lastel on teatatud LMT vähenemisest. HIV-1 infektsiooniga noorukitel (vanuses 12 kuni < 18 aastat) olid tenofoviirdisoproksiili saanud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui platseebot saanud osalejatel. HIV-1 infektsiooniga lastel (vanuses 2 kuni 15 aastat) olid tenofoviirdisoproksiilile üle läinud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui neil, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Uuringus GS-US-104-0352 said 89 HIV-1 nakkusega last mediaanvanuses 7 aastat (vahemik 2 kuni 15 aastat) tenofoviirdisoproksiili mediaankestusega 331 nädalat. Kaheksa patsienti 89-st (9%) katkestas ravi renaalsete kõrvaltoimete tõttu. Viie uuritava (5,6%) laboratoorsed leiud vastasid kliiniliselt proksimaalsele renaalsele tubulopaatiale, neist 4 lõpetasid ravi tenofoviirdisoproksiiliga. Seitsmel patsiendil oli hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) vahemikus 70...90 ml/min/1,73 m2. Neist 3 patsiendil tekkis ravi ajal kliiniliselt oluline GFR-i vähenemine, mis pärast tenofoviirdisoproksiiliga ravimise lõpetamist paranes.

Teised patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid: tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu kõigil emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga ravitavatel neerukahjustusega täiskasvanutel

on soovitatav jälgida hoolikalt neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

HIV/HBV-koinfektsiooniga või HIV/HCV-koinfektsiooniga patsiendid: uuringus GS-01-934 oli väikesel arvul HIV-infektsiooni ja kaasuva HBV-infektsiooni (n = 13) või HCV-infektsiooniga (n = 26) patsientidel emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu võis eeldada, esines sellel patsientide populatsioonil ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV-infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist: HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidinähud nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb inimest jälgida toksilisuse nähtude suhtes (vt lõik 4.8) ja vajadusel rakendada standardset üldtoetavat ravi.

Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja ligikaudu 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas tenofoviiri või emtritsitabiini saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks. ATC-kood: J05AR03

Toimemehhanism Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii tenofoviiril kui ka emtritsitabiinil on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viiruse (HBV) suhtes. Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt tenofoviirdifosfaadiks ja emtritsitabiintrifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii tenofoviir kui ka emtritsitabiin võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusvastane toime in vitro Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel in vitro täheldati sünergistlikku viirusevastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja mittenukleosiidi analoogidega.

Resistentsus

In vitro: resistentsust on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/I mutatsioonide arenemisest emtritsitabiini või K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviiri ravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilib tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nende toimeainete suhtes ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes. HIV-1 korral, mis sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes.

HIV-1 in vivo ravi: avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) retroviirusevastast ravi varem mitte saanud patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüpiseerimine kõikidel patsientidel, kellel tehti kindlaks HIV RNA tase > 400 koopiat/mL 48., 96. või 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. 144. nädala seisuga olid tulemused järgmised:

• M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides, mida analüüsiti emtritsitabiini/ tenofoviirdisoproksiili/efavirensi grupi patsientidel ja 10/29 (34,5%) isolaatides, mida analüüsiti lamivudiini/ zidovudiini/efavirensi grupis (p-väärtus < 0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiili gruppi lamivudiini/zidovudiini grupiga kõikide patsientide hulgas).
• Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.
• Genotüüpne resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses 13/19 (68%) patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili/efavirensi grupis ja 21/29 (72%) patsientidest võrdlusgrupis.

In vivo – kokkupuute-eelne profülaktika: ilma HIV-1 infektsioonita isikute vereplasma proove kahest kliinilisest uuringust (iPrEx ja Partners PrEP) analüüsiti HIV-1 nelja teisendi suhtes, millel avaldus aminohappe asendusi (st K65R, K70E, M184V ja M184I), mis võivad osutada tenofoviiri või emtritsitabiini resistentsusele. Kliinilises uuringus iPrEx ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga pärast uuringusse registreerumist. 3 isikul 10-st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV- infektsioon, tuvastati HIV-s M184I ja M184V mutatsioonid 2 isikul 2-st emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 1 isikul 8-st platseeborühmas. Kliinilises uuringus Partners PrEP ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga uuringu ajal. 2 isikul 14-st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV-infektsioon, tuvastati HIV-s K65R mutatsioon 1 isikul 5-st 245 mg tenofoviirdisoproksiili saaval rühmal ja (emtritsitabiini resistentsusega seotud) M184V mutatsioon 1 isikul 3-st emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga rühmas.

Kliinilised andmed

HIV-1 infektsiooni ravi: avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) manustati retroviirusevastast ravi varem mitte saanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidele kas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi (n = 255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooni kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n = 254). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili grupi patsientidele anti emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja efavirensi 96.-st kuni 144. nädalani. Plasma HIV-1 RNA ja CD4 arvu algväärtuste mediaanid olid randomiseeritud gruppides sarnased (HIV-1 RNA 5,02 ja 5,00 log koopiat/ml ning CD4 arv 233 ja 241 rakku/mm3). Käesoleva uuringu esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli saavutada ja säilitada kinnitust leidnud HIV-1 RNA kontsentratsioonid < 400 koopiat/ml 48 nädala vältel. Efektiivsuse sekundaarne analüüs 144 nädala vältel sisaldas patsientide osakaalu, kellel oli HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml või < 50 koopiat/ml ja muutust võrreldes CD4 rakkude arvu algväärtusega.

48. nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusevastase toimega võrreldes lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooniga koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis 4. Tabelis 4 on toodud ka 144. nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed.

Tabel 4. 48. ja 144. nädala efektiivsusandmed uuringus GS-01-934, milles HIV-1 infektsiooniga, varem retroviirusvastast ravi mitte saanud patsientidele manustati emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi

HIV-1 RNA 84% (206/244) 73% 71% (161/227) 58% < 400 koopiat/ml (177/243) (133/229) (TLOVR) p-väärtus 0,002** 0,004** % erinevus 11% (4%…19%) 13% (4%...22%) (95% CI) HIV-1 RNA 80% (194/244) 70% 64% (146/227) 56% < 50 koopiat/ml (171/243) (130/231) (TLOVR) p-väärtus 0,021** 0,082** % erinevus 9% (2%...17%) 8% (-1%...17%) (95% CI) Keskmine +190 +158 +312 +271 muutus CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega (rakud/mm3) p-väärtus 0,002a 0,089a Erinevus 32 (9...55) 41 (4...79) (95% CI) * Emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi saavatele patsientidele anti 96.-st 144. nädalani emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja efavirensi. ** p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testil, mis stratifitseeriti CD4 rakkude arvu algväärtuse jaoks. TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (viroloogilise vastuse kadumise piir). a: Van Eltereni test. Kliinilises randomiseeritud uuringus (M02-418) sai 190 retroviirusevastast ravi varem mitte saanud täiskasvanut üks kord ööpäevas raviks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48 nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saavutati HIV-1 RNA tase < 50 koopiat/ml lopinaviiri/ritonaviiri, üks kord ööpäevas manustamisel 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisel 64%. Keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid vastavalt +185 rakku/mm3 +196 rakku/mm3.

Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV- kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusevastases kombineeritud ravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks vähendab HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log või 4…5 log ) (vt lõik 4.4). Kokkupuute-eelne profülaktika; uuringuga iPrEx (CO-US-104-0288) hinnati emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni või platseebot 2499-l ilma HIV-infektsioonita mehel (või sugu

vahetanud naisel), kes seksivad meestega ja kelle puhul peetakse HIV-infektsiooniga nakatumise riski kõrgeks. Isikuid jälgiti 4237 inimaastat. Algväärtuste kokkuvõte on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Uuringu CO-US-104-0288 (iPrEx) populatsioon

Vanus (aastat), keskmine (SD) 27 (8,5) 27 (8,6) Rass, N (%) Mustanahaline/afroameeriklane 97 (8) 117 (9) Valge 208 (17) 223 (18) Segarass/muu 878 (70) 849 (68) Asiaat 65 (5) 62 (5) Latiino, N (%) 906 (73) 900 (72) Seksuaalsed riskitegurid skriinimisel Partnerite arv eelneval 12 nädalal, keskmine (SD) 18 (43) 18 (35) URAI eelneval 12 nädalal, N (%) 753 (60) 732 (59) URAI HIV-positiivse (või teadmata staatusega) partneriga 1009 (81) 992 (79) eelneva 6 kuu jooksul, N (%) Osalus seksiäris viimase 6 kuu jooksul, N (%) 510 (41) 517 (41) Teadaolevalt HIV-positiivne partner viimase 6 kuu jooksul, 32 (3) 23 (2) N (%) Süüfilise seropositiivsus, N (%) 162/1239 164/1240 (13) Lihtherpese viiruse 2. tüübi infektsioon seerumis, N (%) 430/1243 458/1241 (37) Leukotsüütide esteraas uriinis positiivne, N (%) 22 (2) 23 (2) URAI (unprotected receptive anal intercourse) = kaitsmata retseptiivne anaalühe. HIV serokonversiooni üldine esinemissagedus ja esinemissagedus kaitsmata retseptiivsest anaalühtest teatanud alamrühmas on toodud tabelis 6. Juhtumi-kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega (tabel 7). Tabel 6. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx)

mITT analüüs Serokonversioonid/N 83/1217 48/1224 0,002 Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 42% (18%, 60%) URAI 12 nädala jooksul enne skriinimist, mITT analüüs Serokonversioonid/N 72/753 34/732 0,0349 Suhtelise riski vähenemine (95% CI)b 52% (28%, 68%) a P-väärtused logaritmilise astaktesti järgi. URAI P-väärtused viitavad nullhüpoteesile, et efektiivsus erines alarühma kihtide vahel (URAI, mitte-URAI). b Suhtelise riski vähenemine, arvutatud mITT kohta, lähtudes intsidendi serokonversioonist, st ilmneb perioodil pärast algväärtuste määramist kuni esimese ravijärgse visiidini (ligikaudu 1 kuu pärast viimast uuringuravimi väljajagamist).

Tabel 7. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx, sobitatud juhtumikontrolli analüüs)

Kohort Tuvastatud ravim Tuvastamata ravim Riski suhteline HIV-positiivsed isikud 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%) HIV-negatiivsega sobitatud kontrollisikud a Suhtelise riski vähenemine, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni põhjal topeltpimedast raviperioodist kuni 8-nädalase jälgimisperioodi lõpuni. Ainsates proovides, mis saadi emtritisitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni randomiseerimise läbinud isikutelt, hinnati tuvastatava plasma või rakusiseste tenofoviirdisoproksiil DP-tasemete suhtes. Kliinilise uuringuga Partners PrEP (CO-US-104-0380) hinnati emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni, 245 mg tenofoviirdisoproksiili või platseebot 4758 ilma HIV-infektsioonita isikul Keeniast või Ugandast, kes olid serodiskordantsetes heteroseksuaalsetes paarisuhetes. Isikuid jälgiti 7830 inimaastat. Algväärtused on toodud tabelis 8. Tabel 8. Uuringu CO-US-104-0380 (Partners PrEP) populatsioon Vanus (aastat), mediaan (Q1, 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40) Q3) Sugu, N (%) Mees 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Naine 621 (39) 598 (38) 566 (36) Paari olulisemad karakteristikud, N (%) või mediaan (Q1, Q3) Uuringupartneriga abielus 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) Uuringupartneriga kooselatud 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0) aastad Mitu aastat on diskordantsusest 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0) oldud teadlik HIV serokonversiooni esinemissagedus on toodud tabelis 9. Meestel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,24/100 emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi inimaasta kohta, naistel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,95/100 emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravi inimaasta kohta. Juhtumi-kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega ja oli kõrgem alamuuringus osalejatel, kes said aktiivset ravijärgimusega seotud nõustamist ja nagu on toodud tabelis 10.

Tabel 9. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Serokonversioonid/Na 52/1578 17/1579 13/1576 Esinemus 100 inimaasta kohta (95% CI) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85) Suhtelise riski vähenemine (95% CI) — 67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%) a Suhtelise riski vähenemine mITT kohordi kohta, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni järgi. Aktiivseid uuringurühmasid on võrreldud platseeboga.

Tabel 10. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Uuringuravimi Riski suhteline kvantifitseerimine Juhtum Kohort vähenemine (95% CI) p-väärtus FTC/tenofoviir- 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90% (56%; 98%) 0,002 disoproksiili rühma tenofoviirdisoproksiili 6/17 (35%) 363/437 (83%) 86% (67%; 95%) < 0,001 rühma Ravijärgimuse tenofoviirdisoproksiili Riski suhteline alamuuring Platseebo kombinatsioon vähenemine (95% CI) p-väärtus Serokonversioonid/N b 14/404 (3.5%) 0/745 (0%) 100% (87%; 100%) < 0,001 a Juhtum = HIV serokonverter; kohort = 100 juhuslikult valitud isikut igast 245 mg tenofoviirdisoproksiili ning emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni rühmast. Plasma tuvastatava tenofoviiri tasemeid hinnati ainult juhtumi või kohorti proovides isikutelt, kes said randomiseeritult 245 mg tenofoviirdisoproksiili või emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni. b Alamuuringus osalejate ravijärgimust jälgiti aktiivselt (nt tehti ette teatamata koduvisiite ja loeti üle tabletid) ning nad said nõustamist uuringuravimi võtmise järjepidevuse parandamiseks. Lapsed Lastel ei ole kliinilisi uuringuid emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga tehtud. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kliiniline efektiivsus ja ohutus tehti kindlaks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili uuringutes, kus neid manustati monoravimitena. Emtritsitabiini uuringud 48 nädala vältel saavutas või säilitas enamik emtritsitabiini saanud üle 4-kuustest imikutest ja lastest plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni täieliku supressiooni (89% saavutas ≤ 400 koopiat/ml ja 77% saavutas ≤ 50 koopiat/ml). Tenofoviirdisoproksiili uuringud Uuringus GS-US-104-0321 raviti 87 HIV-1 infektsiooniga, varem ravi saanud patsienti vanuses 12 kuni < 18 aastat 48 nädalat tenofoviirdisoproksiili (n = 45) või platseeboga (n = 42) kombinatsioonis optimaalse baasraviga (OBR). Uuringu piirangute tõttu ei demonstreeritud 24. nädalal plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni põhjal tenofoviirdisoproksiili kasulikkust võrreldes platseeboga. Kuid täiskasvanute andmete ja farmakokineetiliste võrdlusandmete ekstrapolatsiooni alusel on oodata kasulikku toimet noorukitel (vt lõik 5.2).

Tenofoviirdisoproksiili või platseeboga ravitud patsientide keskmine lülisamba LMT Z-skoor enne ravi algust oli vastavalt -1,004 ja -0,809 ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor oli -0,866 ja -0,584. Keskmine muutus 48. nädalal (topeltpimeda faasi lõpp) tenofoviirdisoproksiili- ja platseeborühmas oli vastavalt -0,215 ja -0,165 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning -0,254 ja -0,179 organismi üldises LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili rühmas oli keskmine LMT suurenemise kiirus väiksem kui platseeborühmas. 48. nädalal oli kuuel noorukil tenofoviirdisoproksiili rühmast ja ühel noorukil platseeborühmast tekkinud märkimisväärne lülisamba nimmeosa LMT vähenemine (määratletud kui vähenemine > 4%). 96 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga ravitud 28 patsiendil vähenes lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor -0,341 ja organismi üldine LMT Z-skoor -0,458 ühiku võtta.

Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti 97 varem ravi saanud, stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga stabiilses viroloogilises supressioonis patsienti vanuses 2 kuni < 12 aastat saama 48 nädala vältel stavudiini või zidovudiini asemel tenofoviirdisoproksiili (n = 48) või jätkama endise

raviskeemiga (n = 49). 48. nädalal oli tenofoviirdisoproksiili ravirühmast 83%-l ja stavudiini või zidovudiini ravirühmast 92%-l patsientidest HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml. Erinevust patsientide osakaalus, kellel 48. nädalaks säilis kontsentratsioon < 400 koopiat/ml, mõjutas peamiselt suurem ravi katkestamiste arv tenofoviirdisoproksiili ravirühmas. Puuduvaid andmeid välja jättes oli 48. nädalal HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml 91% patsientidest tenofoviirdisoproksiili ravirühmas ja 94% patsientidest stavudiini või zidovudiini ravirühmas.

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. Tenofoviirdisoproksiili või stavudiini või zidovudiiniga ravitud patsientidel oli ravieelne keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor vastavalt -1,034 ja -0,498, ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor vastavalt -0,471 ja -0,386. Tenofoviirdisoproksiili rühmas ja stavudiini või zidovudiini rühmas olid 48. nädalal (randomiseeritud faasi lõpp) keskmised muutused vastavalt 0,032 ja 0,087 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning -0,184 ja -0,027 organismi üldise LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini ravirühmades oli 48. nädalal lülisamba nimmeosa luutiheduse suurenemise keskmine kiirus sarnane. Kogu organismi luutiheduse suurenemine oli tenofoviirdisoproksiili rühmas väiksem kui stavudiini või zidovudiini rühmas. 48. nädalal tekkis ühel tenofoviirdisoproksiiliga ravitud osalejal, kuid mitte ühelgi stavudiini või zidovudiiniga ravitud osalejatest oluline (> 4%) lülisamba nimmeosa LMT vähenemine. 64 osalejal, keda raviti 96 nädala vältel tenofoviirdisoproksiiliga, vähenes lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor - 0,012 ja organismi üldine LMT Z-skoor -0,338 võrra. LMT Z-skoore ei kohandatud pikkusele ega kehakaalule.

Uuringus GS-US-104-0352 osalemise katkestas tenofoviirdisoproksiili saanud 89-st lapsest 8 (9,0%) renaalsete kõrvaltoimete tõttu. Viie uuritava (5,6%) laboratoorsed leiud vastasid kliiniliselt proksimaalsele renaalsele tubulopaatiale, neist 4 lõpetasid ravi tenofoviirdisoproksiiliga (mediaan tenofoviirdisoproksiili ekspositsioon 331 nädalat).

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus HIV-1 infektsiooni ravis lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga HIV-1 infektsiooni ravis ja kokkupuute-eelses profülaktikas läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ühe emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tableti ja ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsliga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning tenofoviirdisoproksiil muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0 tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist ligikaudu kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja C väärtusi vastavalt ligikaudu 35% ja 15% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimeerimiseks soovitatakse emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustada koos toiduga. Jaotumine Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt ligikaudu 1,4 l/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotuvad emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 mikrogrammi/ml. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7% ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 mikrogrammi/ml.

Biotransformatsioon Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et tenofoviirdisoproksiil ega tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Emtritsitabiin ega ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendavad ükskõik millised inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeerinud ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri näiv kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Eakad Eakatel (üle 65-aastastel) ei ole tenofoviiri või emtritsitabiiniga farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Sugu Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane.

Etniline kuuluvus Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri farmakokineetikat erinevates etnilistes gruppides ei ole eraldi uuritud.

Lapsed Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga ei ole lastel ja noorukitel (alla 18-aastastel) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat hinnati 8-l HIV-1-ga nakatunud noorukieas patsiendil (vanuses 12 kuni < 18 aastat) kehakaaluga ≥ 35 kg ja 23-l HIV-1-ga nakatunud lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat. Tenofoviiri ekspositsioon lastel, kes said suukaudse annuse 245 mg tenofoviirdisoproksiili või 6,5 mg/kg tenofoviirdisoproksiili kehakaalu kohta kuni maksimaalse annuse 245 mg, sarnanes ekspositsiooniga täiskasvanutel, kes said üks kord ööpäevas annuse 245 mg tenofoviirdisoproksiili. Tenofoviirdisoproksiiliga ei ole alla 2- aastastel lastel farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutel täheldatule. Neerukahjustus Saadaval on piiratud andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika kohta neerukahjustusega patsientidel pärast eraldi preparaatidena manustamist samaaegselt või manustamist emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonina. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordsete annuste manustamist ilma HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastme neerukahjustus. Neerukahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCl) algväärtusele (CrCl > 80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; CrCl = 50...79 ml/min: kerge neerukahjustus; CrCl = 30...49 ml/min: mõõdukas neerukahjustus; CrCl = 10...29 ml/min: raske neerukahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (%CV) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12 (25%) mikrogrammi•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20 (6%)

mikrogrammi•h/ml, 25 (23%) mikrogrammi•h/ml ja 34 (6%) mikrogrammi•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel. Tenofoviiri keskmine (%CV) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185 (12%) nanogrammi•h/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni 3064 (30%) nanogrammi•h/ml, 6009 (42%) nanogrammi•h/ml ja 15 985 (45%) nanogrammi•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel.

Arvatakse, et emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustamisintervalli pikendamine mõõduka neerukahjustusega HIV-1 nakkusega patsientidel annab kõrgema maksimaalse kontsentratsiooni ja väiksema minimaalse (C ) kontsentratsiooni võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (End-Stage Renal Disease, ESRD) isikutel suurenes dialüüside vaheline ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) mikrogrammi•h/ml ja tenofoviiri puhul 48 tunni jooksul väärtuseni 42 857 (29%) nanogrammi•h/ml. Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusvastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-infektsiooniga ja neerukahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kus kreatiniini kliirens oli 50…60 ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes tenofoviiri süsteemne biosaadavus 2...4 korda ning halvenes neerufunktsioon.

Neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetikat uuritud. Andmete puudumise tõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega, ilma HBV-infektsioonita isikutel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga isikute omale.

Maksakahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile), ilma HIV-infektsioonita patsientidele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksakahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis näitab, et sellistel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Keskmised (%CV) tenofoviiri C ja AUC väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) nanogrammi/ml ja 0-∞ 2050 (50,8%) nanogrammi•h/ml, võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) nanogrammi/ml ja 2310 (43,5%) nanogrammi•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) nanogrammi/ml ja 2740 (44,0%) nanogrammi•h/ml raske maksakahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin: emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tenofoviirdisoproksiil: tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh toksilised toimed neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust ≥ 5-kordselt lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud kontsentratsioone ületavate tasemete juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte subkutaansel manustamisel saadud kontsentratsioonide juures (≥ 40-kordsed inimpatsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega.

Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD testis primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenaalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas tenofoviirdisoproksiil emaslooma toksilisust põhjustavates annustes peri- ja postnataalse toksilisuse uuringutes järglaste elulemusindeksit ja kehamassi.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon: nende kahe koostisosa kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja kroonilise toksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool Mikrokristalliline tselluloos (E460) Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463) Hüpromelloos (E464) Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blister: 2 aastat HDPE pudel: 2 aastat

Kasutamisaegne kõlblikkusaeg HDPE pudel Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmakordset avamist: 60 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blistrid: hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult. Pudelid: hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid OPA/alumiinium/PVC – alumiinium blister OPA/alumiinium/PE+kuivatusaine – alumiinium/PE blister Pakendi suurused 30, 30 (30 x 1) ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Lapsekindla korgiga HDPE pudelid 100 ml valge läbipaistmatu kõva seinaga HDPE pudel, 38 mm polüpropüleenist (PP) korgiga, sisaldab 3 g kuivatusainepakikest. Pakendi suurused 30, 90 (3 pudelit, igas 30 tabletti), 90 (3 pakendit, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti mitmikpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

913516

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.07.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.11.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025