RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eurartesim 160 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160 mg piperakviintetrafosfaati (tetrahüdraadina; PQP) ja 20 mg artenimooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge piklik kaksikkumer murdejoonega õhukese polümeerikattega tablett (mõõtudega 11,5x5,5 mm, paksusega 4,4 mm), mille üks külg on tähistatud tähtedega “S” ja “T”.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Eurartesim on näidustatud Plasmodium falciparum’i põhjustatud tüsistusteta malaaria raviks täiskasvanutele, noorukitele, lastele ja imikutele vanuses 6 kuud või rohkem ning kehamassiga 5 kg või rohkem.

Malaariaravimite kasutamisel tuleb järgida kehtivaid juhendeid, sealhulgas teavet artenimooli/piperakviini vastase resistentsuse leviku kohta geograafilises piirkonnas, kus infektsioon saadi (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Eurartesimi tuleb manustada kolmel järjestikusel päeval iga päev samal ajal, kokku kolm annust.

Annused peavad põhinema kehamassil, nagu järgmises tabelis näidatud:

Kehamass (kg) 5 kuni < 7 80 10 ½ x 160 mg /20 mg tablett 7 kuni < 13 160 20 1 x 160 mg /20 mg tablett 13 kuni < 24 320 40 1 x 320 mg /40 mg tablett 24 kuni < 36 640 80 2 x 320 mg /40 mg tabletti 36 kuni < 75 960 120 3 x 320 mg /40 mg tabletti

> 75* 1280 160 4 x 320 mg /40 mg tabletti * vt lõik 5.1.

Kui patsient oksendab 30 minuti jooksul pärast Eurartesimi võtmist, tuleb kogu annus uuesti manustada; kui patsient oksendab 30–60 minuti jooksul, tuleb pool annusest uuesti manustada. Eurartesimi annuse uuesti manustamist võib proovida ainult ühel korral. Kui ka teine annus välja oksendatakse, tuleb alustada alternatiivset malaariaravi. Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta niipea, kui see meelde tuleb, ja jätkata soovitatud raviskeemi kuni kogu ravikuuri lõpuni.

Teistkordse ravikuuri kasutamise kohta andmed puuduvad. 12 kuu jooksul ei tohi teha Eurartesimiga rohkem kui kaks ravikuuri (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Piperakviini pika eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu ei tohi 2 kuu jooksul pärast esimest ravikuuri teist ravikuuri Eurartesimiga teha (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Patsientide erirühmad

Eakad Eurartesimi tablettide kliinilistes uuringutes ei olnud 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, seetõttu ei ole võimalik annustamissoovitusi anda. Vanusega seotud maksa- ja neerufunktsiooni võimaliku halvenemise ning võimalike südamehäirete tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4) tuleb olla ravimi manustamisel eakatele ettevaatlik.

Maksa- ja neerukahjustus Eurartesimi kasutamist mõõduka või raske neeru- või maksapuudulikkusega uuringus osalejatel ei ole uuritud. Seega peab olema Eurartesimi manustamisel neile patsientidele ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed Eurartesimi ohutus ja efektiivsus imikutel vanuses kuni 6 kuud ja lastel kehamassiga vähem kui 5 kg ei ole tõestatud. Laste nende alarühmade kohta andmed puuduvad.

Manustamisviis

Eurartesimi tuleb võtta suukaudselt veega ja ilma toiduta. Iga annus tuleb võtta vähemalt 3 tunni möödumisel viimasest söömisest. 3 tunni jooksul pärast iga annust ei ole söömine lubatud.

Kui patsient, näiteks imik või väike laps, ei ole võimeline tablette alla neelama, võib Eurartesimi purustada ja segada veega. Segu tuleb kohe pärast valmistamist ära kasutada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Maailma Terviseorganisatsiooni määratluse kohaselt raskekujuline malaaria.

• Sugulastel esinenud äkksurma või kaasasündinud QTc-intervalli pikenemist.

• Teadaolev kaasasündinud QTc-intervalli pikenemine või muu kliiniline seisund, mis teadaolevalt põhjustab QTc-intervalli pikenemist.

• Sümptomaatilised südame rütmihäired või kliiniliselt oluline bradükardia anamneesis.

• Ükskõik milline südamehäire, mis on eelsoodumuseks arütmia tekkimisele, näiteks raske hüpertensioon, vasaku vatsakese hüpertroofia (sealhulgas hüpertroofiline kardiomüopaatia) või südame paispuudulikkus, millega kaasneb vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langus.

• Elektrolüütide tasakaalu häired, eelkõige hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia.

• Teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Need ravimid on muu hulgas: antiarütmikumid (nt amiodaroon, disopüramiid, dofetiliid, ibutiliid, prokaiinamiid,

kinidiin, hüdrokinidiin, sotalool);

• neuroleptikumid (nt fenotiasiinid, sertindool, sultopriid, klorpromasiin, haloperidool,

mesoridasiin, pimosiid või tioridasiin), antidepressandid;

• teatavad antimikroobsed ravimid, sealhulgas järgmiste klasside ravimid: makroliidid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin) fluorokinoloonid (nt moksifloksatsiin, sparfloksatsiin) seeneravimid imidasool ja triasool samuti pentamidiin ja sakvinaviir

• teatavad sedatsiooni mittepõhjustavad antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin);

• tsisapriid, droperidool, domperidoon, bepridiil, difemaniil, probukool, levometadüül, metadoon, vinka-alkaloidid, arseentrioksiid.

• Hiljuti toimunud ravi teadaolevalt QTc intervalli pikendavate ravimitega, mis võivad veel olla Eurartesimi-ravi alustamisel vereringes (nt meflokiin, halofantriin, lumefantriin, klorokviin, hiniin ja muud malaariaravimid), võttes arvesse nende eliminatsiooni poolväärtusaega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eurartesimi ei tohi kasutada raskekujulise, falciparum’i põhjustatud malaaria raviks (vt lõik 4.3) ning ei tohi ebapiisavate andmete tõttu kasutada Plasmodium vivax’i, Plasmodium malariae või Plasmodium ovale põhjustatud malaaria raviks.

Juhul kui ravi ebaõnnestumise või uue malaarianakkuse tõttu alustatakse ravi muu malaariaravimiga, tuleb võtta arvesse piperakviini pikka poolväärtusaega (ligikaudu 22 päeva) (vt allpool ja lõigud 4.3 ja 4.5).

Piperakviin on nõrk CYP3A4 inhibiitor. Eurartesimi samaaegsel kasutamisel erineval määral CYP3A4 inhibeerivate, indutseerivate või selle suhtes konkureerivate ravimitega peab olema ettevaatlik, sest see võib muuta teatavate ravimite ravitoimet ja/või toksilist toimet.

Piperakviin on ka CYP3A4 substraat. Manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega ilmnes piperakviini plasmakontsentratsiooni mõõdukas tõus (< 2-kordne), millega kaasnes QTc-intervalli pikendava toime potentsiaalne võimendumine (vt lõik 4.5). Piperakviini kontsentratsioon võib tõusta ka koosmanustamisel nõrkade või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt suukaudsed kontratseptiivid). Seetõttu tuleb Eurartesimi manustamisel koos mis tahes CYP3A4 inhibiitoriga olla ettevaatlik ning kaaluda tuleb EKG jälgimist.

Piperakviini mitme annuse farmakokineetiliste andmete puudumise tõttu tuleb pärast Eurartesimi ravi alustamist (s.o pärast esimest annust) vältida mis tahes tugeva CYP3A4 inhibiitori manustamist (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eurartesimi ei tohi kasutada raseduse 1. trimestril olukorras, kus on võimalik kasutada muid sobivaid ja efektiivseid malaariaravimeid (vt lõik 4.6). Andmete puudumisel kantserogeensuseuuringute kohta ning kliiniliste kogemuste puudumise tõttu korduvate ravikuuride kohta inimestel ei tohi 12 kuu jooksul teha rohkem kui kaks Eurartesimi ravikuuri (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Toime südame repolarisatsioonile Eurartesimi kliinilistes uuringutes tehti ravi ajal piiratud arvul EKG-sid. Need näitasid, et seoses Eurartesim-raviga esines QTc-intervalli pikenemist sagedamini ja suuremal määral kui võrdlusravimite kasutamisel (andmeid võrdlusravimite kohta vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes esinenud kardiaalsete kõrvaltoimete analüüs näitas nende sagedamat esinemist Eurartesimiga ravitavatel patsientidel võrreldes malaariavastaste võrdlusravimitega (vt lõik 4.8). Ühes kahest III faasi uuringust oli enne Eurartesimi kolmandat annust 3/767 patsiendil (0,4%) QTcF-väärtus > 500 ms võrreldes mitte ühegagi võrdlusrühmas. Eurartesimi potentsiaalset QTc-intervalli pikendavat toimet uuriti paralleelsetes rühmades, milles terved vabatahtlikud võtsid iga annuse koos suure (ca 1000 Kcal) või vähese (ca 400 Kcal) rasvasisaldusega/kalorsusega toiduga või tühja kõhuga. Platseeboga võrreldes olid QTcF-i maksimaalsed keskmised suurenemised Eurartesimi annuste kasutamise 3. päeval nende annustamistingimuste puhul vastavalt 45,2, 35,5 ja 21,0 msek. Tühja kõhuga täheldatud QTcF-i pikenemine püsis 4 kuni 11 tundi pärast viimase annuse manustamist 3. päeval. QTcF-i keskmine pikenemine võrreldes platseeboga vähenes 11,8 millisekundini 24 tunni möödudes ja 7,5 millisekundini 48 tunni möödudes. Ühelgi tervel uuringus osalejal, kellele manustati annus tühja kõhuga, ei ületanud QTcF 480 msek, ning suurenemine lähtetasemega võrreldes ei ületanud 60 msek. Uuringus osalejate arv, kellel QTcF ületas 480 msek, oli pärast manustamist vähese rasvasuse/kalorsusega toiduga 3/64, ning pärast manustamist suure rasvasuse/kalorsusega toiduga oli seda piirväärtust ületanud uuringus osalejate arv 10/64. Mitte ühegi uuringus osaleja QTcF väärtus ei ületanud ühegi annustamisolukorra puhul 500 msek.

Ravi ajal Eurartesimiga tuleb teha võimalikult varakult EKG ja jälgida EKG-d patsientidel, kellel võib olla suurenenud arütmia tekkimise risk seoses QTc pikenemisega (vt allpool).

Kui see on kliiniliselt kohane, tuleb kaaluda EKG tegemist kõikidel patsientidel enne viimase annuse võtmist kolmest igapäevasest annusest ning ligikaudu 4–6 tunni jooksul viimasest annusest, sest sel perioodil võib olla QTc-intervalli pikenemise risk kõige suurem (vt lõik 5.2). QTc-intervallidega üle 500 ms kaasneb potentsiaalselt eluohtlike ventrikulaarsete tahhüarütmiate tugevalt väljendunud risk. Seetõttu tuleb patsientidel, kellel esineb sel määral pikenemine, jälgida EKG-d järgmise 24–48 tunni jooksul. Need patsiendid ei tohi saada rohkem Eurartesimi annuseid ja neil tuleb alustada alternatiivset malaariaravi.

Nais- ja eakatel patsientidel on täiskasvanud meestega võrreldes pikemad QTc-intervallid. Seetõttu võivad nad olla Eurartesimi-sarnaste QTc-intervalli pikendavate ravimite toimete suhtes tundlikumad, mistõttu nende puhul peab olema eriti ettevaatlik.

Hilistekkeline hemolüütiline aneemia Hilistekkelist hemolüütilist aneemiat, mis võib olla piisavalt tõsine, et vajalik on vereülekanne, on täheldatud kuni ühe kuu möödumisel i.v. artesunaadil ja suukaudsel artemisiniinil põhineva kombinatsioonravi, sealhulgas Eurartesim, kasutamisest. Riskiteguriteks võivad olla noor iga (alla 5-aastased lapsed) ja varasem ravi i.v. artesunaadiga. Patsientidel ja hooldajatel tuleb soovitada olla tähelepanelik ravijärgse hemolüüsi tunnuste ja sümptomite suhtes, nagu kahvatus, kollatõbi, tume uriin, palavik, väsimus, õhupuudus, pearinglus ja segasus.

Kuna pärast Eurartesimi manustamist avaldunud hilistekkelise hemolüütilise aneemiaga patsientide alarühmas on leitud tõendeid autoimmuunse hemolüütilise aneemia tekkest, tuleb kaaluda otsese antiglobuliintesti tegemist, et teha kindlaks, kas ravi (nt kortikosteroididega) on vajalik.

Lapsed Eriti ettevaatlik on soovitatav olla väikeste lastega, kes oksendavad, sest neil võivad tekkida elektrolüütide tasakaalu häired. Need võivad suurendada Eurartesimi QTc-intervalli pikendavat mõju (vt lõik 4.3).

Maksa- ja neerukahjustus Eurartesimi kasutamist mõõduka või raske neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõik 4.2). Piperakviini kontsentratsioonide võimaliku tõusu tõttu plasmas peab olema ettevaatlik Eurartesimi manustamisel kollatõve ja/või mõõduka või raske neeru- või maksapuudulikkusega patsientidele ning on soovitatav jälgida nende EKG-d ja vere kaaliumitaset. Ravimresistentsuse geograafiline levik P. falciparum’i ravimresistentsus võib geograafiliselt varieeruda. P. falciparum’i resistentsuse suurenemist artemisiinide ja/või piperakviini vastu on esinenud valdavalt Kagu-Aasias. Malaariainfektsioonide tõestatud uuesti tekkimise või selle kahtluse korral pärast ravi artenimooli/piperakviiniga tuleb patsiente ravida muu malaariaravimiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eurartesim on vastunäidustatud patsientidele, kes kasutavad juba muid ravimeid, mis teadaolevalt QTc-intervalli pikendavad, sest nendega võivad tekkida farmakoloogilised koostoimed, mis võivad nende toimet QTc-intervallile suurendada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Läbi on viidud piiratud arv ravimite farmakokineetiliste koostoimete uuringuid Eurartesimiga tervetel täiskasvanutel. Seetõttu põhinevad ravimite potentsiaalsete koostoimete hinnangud kas in vivo või in vitro uuringutel.

Eurartesimi toime samaaegselt manustatavatele ravimitele Piperakviini metaboliseerib CYP3A4 ning ravim on ka selle ensüümi inhibiitor. Suukaudse Eurartesimi manustamisel samaaegselt 7,5 mg suukaudse midasolaamiga (CYP3A4 substraat) ilmnes tervetel täiskasvanutel midasolaami ja selle metaboliitide kontsentratsiooni mõõdukas tõus (≤ 2-kordne). Sellist inhibeerivat efekti ei esinenud Eurartesimi viimasest manustamisest ühe nädala möödumisel. Seetõttu tuleb eriti tähelepanelik olla kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (nt retroviirusevastased ravimid ja tsüklosporiin) samaaegsel kasutamisel Eurartesimiga.

In vitro andmetel metaboliseerib piperakviini vähesel määral CYP2C19 ning ravim on ka selle ensüümi inhibiitor. Seetõttu väheneb potentsiaalselt selle ensüümi teiste substraatide, näiteks omeprasooli metabolism ning selle tagajärjel suureneb nende kontsentratsioon vereplasmas ja seega nende toksilisus.

Piperakviin suurendab potentsiaalselt CYP2E1 substraatide metabolismi, mille tagajärjel väheneb nende substraatide, näiteks paratsetamooli ja teofülliini, ja gaasiliste anesteetikumide, näiteks enfluraani, halotaani ja isofluraani kontsentratsioon vereplasmas. Selle koostoime põhiliseks tagajärjeks võib olla samaaegselt manustatavate ravimite efektiivsuse vähenemine.

Artenimooli manustamine võib CYP1A2 aktiivsust veidi vähendada. Seepärast on soovitatav olla ettevaatlik Eurartesimi manustamisel samaaegselt seda ensüümi metaboliseerivate ravimitega, millel on kitsas terapeutiline indeks, näiteks teofülliiniga. Võimalikud toimed tõenäoliselt ei püsi kauem kui 24 tunni möödumiseni artenimooli viimasest manustamisest.

Samaaegselt manustatavate ravimite toime Eurartesimile CYP3A4 metaboliseerib in vitro piperakviini. Samaaegsel suukaudse klaritromütsiini (tugev CYP3A4 inhibiitor) üksikannuse ja suukaudse Eurartesimi üksikannuse manustamisel ilmnes tervetel täiskasvanutel piperakviini kontsentratsiooni mõõdukas tõus (≤ 2-kordne). Selline kontsentratsiooni tõus malaariavastaste ravimite kombinatsioonil võib võimendada mõju QTc-intervallile (vt lõik 4.4). Seetõttu on vaja olla eriti ettevaatlik Eurartesimi manustamisel patsientidele, kes juba kasutavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt teatavad HIV-proteaasi inhibiitorid [atasanaviir, darunaviir, indinaviir, lopinaviir, ritonaviir] või verapamiil) ning kaaluda piperakviini plasmakontsentratsiooni võimaliku suurenemise tõttu EKG jälgimist (vt lõik 4.4).

Ensüüme indutseerivad ravimid nagu rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, naistepuna (Hypericum perforatum) võivad piperakviini kontsentratsioone vereplasmas alandada. Langeda võib ka artenimooli kontsentratsioon. Samaaegsel manustamisel efavirensiga vähenes piperakviini plasmakontsentratsioon 43%. Piperakviini ja/või artenimooli plasmakontsentratsioonide vähenemisel võib ravi ebaõnnestuda. Seetõttu ei ole samaaegne ravi nende ravimitega soovitatav.

Lapsed Ravimite koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete esinemist lastel ei ole teada. Ülalmainitud koostoimeid täiskasvanutel ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi tuleb laste korral arvesse võtta.

Suukaudsed kontratseptiivid Koosmanustamisel suukaudsete kontratseptiividega tervele naisele avaldas Eurartesim ainult minimaalset toimet ravile östrogeeni/progestiini kombinatsiooniga, suurendades etinüülöstradiooli imendumiskiirust (aluseks geomeetriline keskmine C ) ligikaudu 28%, kuid ei muutnud märkimisväärselt etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli kontsentratsiooni ning ei mõjutanud rasestumisvastast toimet, mida tõendasid folliikulit stimuleeriva hormooni (FSH), luteiniseeriva hormooni (LH) ja progesterooni sarnased plasmakontsentratsioonid pärast ravi suukaudsete kontratseptiividega koos või ilma samaaegse Eurartesimi manustamiseta. Koostoime toiduga Piperakviini imendumine suureneb manustamisel koos rasvase toiduga (vt lõigud 4.4 ja 5.2), mis võib pikendada ka QTc-intervalli. Seetõttu tuleb Eurartesimi võtta koos veega, vastavalt juhistele lõigus 4.2. Eurartesimi ei tohi võtta koos greibimahlaga, sest see võib piperakviini kontsentratsiooni vereplasmas suurendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Andmed artenimooli/piperakviini kasutamise kohta raseduse 1. trimestril on piiratud (n = 3). Loomuuringute andmete põhjal on kahtlus, et Eurartesimi manustamine raseduse 1. trimestril võib põhjustada tõsiseid kaasasündinud häireid (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Reproduktsiooniuuringud artemisiniini derivaatidega on näidanud nende potentsiaalset teratogeensust, kusjuures risk on suurem raseduse algul (vt lõik 5.3). Piperakviin ei olnud teratogeenne rottidele ega küülikutele. Seetõttu ei tohi Eurartesimi kasutada raseduse 1. trimestril olukorras, kus on võimalik kasutada muid sobivaid ja efektiivseid malaariaravimeid (vt lõik 4.4). Suur hulk saadud andmeid rasedate kohta (rohkem kui 3000 raseda andmed) näitab, et artenimooli/piperakviini kasutamisel 2. ja 3. trimestril ei esine kahjulikku toimet lootele. Peri- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel seostati piperakviiniga poegimise tüsistusi. Kuid kokkupuude ravimiga emakas või piima kaudu ei aeglustanud neonataalset arengut (vt lõik 5.3). Seega, kui Eurartesim sobib rasedale paremini kui teised artemisiniinipõhised kombinatsioonravid, millega on rohkem kogemusi (või sulfadoksiin–pürimetamiin), võib Eurartesimi 2. ja 3. trimestril kasutada. Imetamine Loomkatsete andmed lubavad arvata piperakviini eritumist rinnapiima, kuid inimeste kohta andmed puuduvad. Eurartesimi kasutavad naised ei tohi ravi ajal last imetada.

Fertiilsus Konkreetsed andmed piperakviini toime kohta fertiilsusele puuduvad, kuid kliinilise kasutamise käigus ei ole kõrvaltoimetest teatatud. Loomkatsed on ka näidanud, et artenimool emas- ja isasloomade viljakust ei mõjuta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kliiniliste uuringute põhjal kõrvaltoimete kohta kogutud andmed näitavad, et Eurartesimil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele pärast patsiendi paranemist ägedast infektsioonist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Eurartesimi ohutust on hinnatud kahes avatud III faasi uuringus, milles osales 1239 pediaatrilist patsienti vanuses kuni 18 aastat ja 566 täiskasvanud patsienti vanuses > 18 aastat, keda raviti Eurartesimiga.

Randomiseeritud uuringus, milles manustati Eurartesimi 767 täiskasvanule ja lapsele, kellel oli P. falciparum’i põhjustatud tüsistusteta malaaria, leiti 25%-l uuringus osalejatest mõni kõrvaltoime. Ühtki kõrvaltoimete tüüpi ei esinenud sagedusega ≥ 5%. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida esines sagedusega ≥ 1,0%, olid: peavalu (3,9%), QTc pikenemine elektrokardiogrammi alusel (3,4%), P. falciparum’i põhjustatud infektsioon (3,0%), aneemia (2,8%), eosinofiilia (1,7%), hemoglobiinitaseme langus (1,7%), siinustahhükardia (1,7%), asteenia (1,6%), hematokrititaseme vähenemine (1,6%), püreksia (1,5%), vere punaliblede arvu vähenemine (1,4%). Tõsiseid kõrvaltoimeid oli uuringus kokku 6 (0,8%) uuringus osalejal.

Teises randomiseeritud uuringus manustati Eurartesimi 1038 lapsele vanuses 6 kuud kuni 5 aastat ja kõrvaltoimeid esines 71%-l. Järgmisi kõrvaltoimeid esines sagedusega ≥ 5,0%: köha (32%), püreksia (22,4%), gripp (16,0%), P. falciparum’i põhjustatud infektsioon (14,1%), kõhulahtisus (9,4%), oksendamine (5,5%) ja anoreksia (5,2%). Tõsiseid kõrvaltoimeid oli uuringus kokku 15 (1,5%) uuringus osalejal.

Kõrvaltoimete tabel Allpool tabelites on kõrvaltoimed rühmitatud organsüsteemide järgi ja järjestatud esinemissageduse järgi. Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud väheneva raskuse alusel, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Käesolevas punktis esitatud tabel on koostatud ainult täiskasvanud patsientide kohta. Vastav tabel laste kohta on esitatud allpool vastavas punktis.

Kõrvaltoimete esinemissagedus Eurartesimi kliinilistes uuringutes osalenud täiskasvanud patsientidel ja turuletulekujärgsete andmete põhjal:

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Teadmata Infektsioonid ja hingamisteede nakkus infestatsioonid gripp Vere ja lümfisüsteemi aneemia häired hilistekkeline Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired peavalu Südame häired

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja liigesevalu sidekoe kahjustused lihasevalu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Eurartesimi kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed olid üldjuhul kerged ega olnud enamikul juhtudel tõsised. Kõrvalnähud nagu köha, püreksia, peavalu, P. falciparum’i põhjustatud infektsioon, aneemia, asteenia, anoreksia ja täheldatud muutused vererakkude parameetrites vastavad ägeda malaariaga patsientide eeldatavatele nähtudele. Toimet QTc pikenemisele täheldati 2. päeval ning see kadus 7. päevaks (mil tehti järgmised EKG-d). Lapsed Allpool on esitatud ülevaatlik tabel lastel tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedusest. Kogemused laste ravist on enamasti saadud 6 kuu kuni 5 aasta vanuste Aafrika laste põhjal. Kõrvaltoimete esinemissagedus Eurartesimi kliinilistes uuringutes osalenud lastel ja turuletulekujärgsete andmete põhjal: Organsüsteemi klass Infektsioonid ja P. infestatsioonid falciparum’i Vere ja lümfisüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired

Organsüsteemi klass Närvisüsteemi krambid häired peavalu Silma kahjustused sidekestapõletik Südame häired häired Respiratoorsed, rindkere ja eritis ninast mediastiinumi ninaverejooks häired Seedetrakti häired kõhulahtisus Maksa ja sapiteede kõrvalekalded häired maksafunktsiooni Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha palavik lihasnõrkus reaktsioonid Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes said üheksa patsienti ettenähtust kaks korda suurema Eurartesimi kumulatiivse annuse. Nende patsientide ohutusprofiil ei erinenud soovitatud annuse võtnud patsientide omast ja mitte ühelgi patsiendil ei esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid. Üleannustamise kahtluse korral tuleb vajaduse korral anda sümptomaatilist ja toetavat ravi, sealhulgas jälgida EKG-d QTc-intervalli võimaliku pikenemise tõttu (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: algloomade vastased ained, malaariaravimid, artemisiniin ja derivaadid, kombinatsioonid, ATC-kood: P01BF05

Farmakodünaamilised toimed Artenimooli kontsentratsioon parasiitidega kahjustunud erütrotsüütides võib tõusta kõrgeks. Selle endoperoksiidsilda peetakse malaariavastase toime jaoks oluliseks, sest see kahjustab parasiitide membraanisüsteeme vabade radikaalidega, sealhulgas:

• pärsib falciparum’i sarkoplasmaatilise-endoplasmaatilise retiikulumi kaltsiumi ATP-aasi;
• häirib mitokondrite elektronide transporti;
• häirib parasiitide transportvalke;

• häirib parasiitide mitokondrite funktsiooni.

Piperakviini täpne toimemehhanism ei ole teada, kuid see sarnaneb tõenäoliselt sellele struktuuriliselt lähedase aine klorokviini toimemehhanismile. Klorokviin seondub (patsiendi hemoglobiinist tuletatud) malaariaparasiidi toksilise heemiga, millega välditakse selle detoksifitseerumist polümerisatsiooniastme kaudu. Piperakviin on biskinoliin ning sellel ravimirühmal on ilmnenud hea malaariavastane toime klorokviini suhtes resistentsete Plasmodium’i tüvede puhul in vitro. Biskinolooni mahukal struktuuril võib olla klorokviini suhtes resistentsete tüvede puhul oma tähtsus ning see võib toimida järgmiste mehhanismide kaudu:

• klorokviini parasiitide toiduvakuoolidest väljutavate transporterite häirimine;
• heemi seedimistee häirimine parasiidi toiduvakuoolis.

Teatatud on resistentsusest piperakviini suhtes (kasutamisel monoteraapiana).

Eurartesimi efektiivsust ja ohutust on hinnatud kahes suures avatud randomiseeritud kliinilises uuringus:

Uuringus DM040010 osalesid asiaatidest täiskasvanud ja pediaatrilised patsiendid, kellel oli P. falciparum’ist põhjustatud tüsistusteta malaaria. Eurartesim-ravi võrreldi raviga artesunaadi + meflokiiniga (AS + MQ). Esmane tulemusnäitaja oli PCR-iga korrigeeritud paranemismäär 63. päevaks.

Uuringus DM040011 osalesid aafriklastest pediaatrilised patsiendid, kellel oli P. falciparum’ist põhjustatud tüsistusteta malaaria. Eurartesim-ravi võrreldi raviga artemeetri + lumefantriiniga (A + L). Esmane tulemusnäitaja oli PCR-iga korrigeeritud paranemismäär 28. päevaks.

Muudetud ravikavatsuslike populatsioonide (m-ITT) (määratletakse kõikide randomiseeritud patsientidena, kes said vähemalt ühe uuringuravimi annuse, välja arvatud teadmata põhjustel järelkontrollilt kadunud patsiendid) esmase tulemusnäitaja osas saadi järgmised tulemused:

Uuring DM040010 (n = 1087) DM040011 (n = 1524) Mõlemal juhul kinnitasid tulemused Eurartesimi mittehalvemust võrdlusravimi suhtes. Mõlemas uuringus oli ravi tõelise ebaõnnestumise sagedus väiksem Maailma Terviseorganisatsiooni kehtestatud 5% efektiivsuse alampiirist.

Allpool on esitatud vastavalt Aasia ja Aafrika uuringute muudetud ravikavatsuslike populatsioonide vanusest sõltuvad PCR-iga korrigeeritud paranemismäärad:

Uuring võrdlusravim) 95% DM040010 (n = 1087) ≤ 5 aastat 100,0% 100,0% - - > 5 kuni ≤ 12 aastat 98,2% 96,5% - (-3,67, 7,09)%; 0,605 > 12 kuni ≤ 18 aastat 97,3% 100,0% - (-6,40, 0,99)%; 1,000 > 18 kuni ≤ 64 aastat 96,6% 94,4% - (-0,98, 5,30)%; 0,146 DM040011 (n = 1524) ≤ 1 aasta 91,5% - 98,5% (-12,66, -1,32)%(1); 0,064 > 1 kuni ≤ 2 aastat 92,6% - 94,6% (-6,76, 2,63)%; 0,413 > 2 kuni ≤ 5 aastat 93,0% - 94,0% (-4,41, 2,47)%; 0,590 (1) See usaldusvahemik on asümptootiline, sest täpset usaldusvahemikku ei olnud võimalik arvutada Euroopa ohutusregistri andmeil raviti 25 patsienti kehakaaluga ≥ 100 kg (vahemik 100…121 kg) 4 tableti 320/40 mg piperakviini/artenimooliga 3 päeva jooksul. Neist 22 patsienti olid vereproovi viimasel mikroskoopilisel analüüsil parasiidivabad; kolm patsienti parasitoloogilist vereanalüüsi ei teinud. Kõik patsiendid paranesid kliiniliselt.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Artenimooli ja piperakviini farmakokineetilist profiili on uuritud loomkatsetes ja erinevates inimpopulatsioonides (terved vabatahtlikud, täiskasvanud patsiendid ja pediaatrilised patsiendid).

Imendumine Artenimool imendub väga kiiresti. T saavutatakse ligikaudu 1–2 tunni möödumisel ühekordsest ja korduvast annusest. Patsientidel olid artenimooli keskmine C (variatsioonikordaja %) ja AUC (pärast Eurartesimi esimest annust) vastavalt 752 (47%) ng/ml ja 2002 (45%) ng/ml*h. Artenimooli biosaadavus näib olevat malaariapatsientidel kõrgem kui tervetel vabatahtlikel, mis võis olla põhjustatud malaaria enda mõjust artenimooli dispositsioonile. See võib kajastada artenimooli biosaadavuse suurenemist malaariast põhjustatud maksa funktsioonihäirete tulemusena (esmase maksapassaaži mõju vähenemine), mõjutamata selle näivat eliminatsiooni poolväärtusaega, mis on piiratud imendumismääraga. Tühja kõhuga tervetel meessoost vabatahtlikel olid artenimooli keskmine C ja AUC vastavalt vahemikus 180–252 ng/ml ja 516–684 ng/ml*h. max INF Artenimooli süsteemne ekspositsioon oli pärast Eurartesimi viimast annust veidi madalam (kuni 15% madalam kui pärast esimest annust). Aasia päritolu ja europiidsest rassist tervetel vabatahtlikel leiti olevat artenimooli farmakokineetilised parameetrid sarnased. Artenimooli süsteemne ekspositsioon ravi viimasel päeval oli naistel kõrgem kui meestel, erinevus oli 30% piires. Ravimi manustamisel tervetele vabatahtlikele koos suure rasvasisalduse/kalorsuse toidukorraga suurenes artenimooli ekspositsioon 43%. Piperakviin kui väga lipofiilne ühend imendub aeglaselt. Inimestel saavutatakse T ligikaudu 5 tunni möödumisel ühekordse ja korduva annuse manustamisest. Patsientide keskmine C (variatsioonikordaja %) ja AUC (täheldatud pärast Eurartesimi esimest annust) olid vastavalt 179 (62%) ja 1679 (47%) ng/ml*h. Aeglase eliminatsiooni tõttu akumuleerub piperakviin pärast korduvate annuste manustamist vereplasmas, selle akumulatsioonifaktor on ligikaudu 3. Aasia päritolu ja europiidsest rassist tervetel vabatahtlikel leiti olevat piperakviini farmakokineetilised parameetrid sarnased. Samas oli Eurtartesim-ravi viimasel päeval piperakviini maksimaalne kontsentratsioon

vereplasmas naissoost tervetel vabatahtlikel kõrgem kui meessoost tervetel vabatahtlikel ning see vahe oli vahemikus 30 kuni 50%. Tervetel vabatahtlikel suureneb piperakviini ekspositsioon selle manustamisel suure rasvasisaldusega / suure kalorsusega toidukorraga ligikaudu 3-kordselt. Selle farmakokineetilise efektiga kaasneb suurenenud toime QT-intervallile. Seetõttu tuleb Eurartesimi manustada koos veega mitte varem kui 3 tunni möödumisel viimasest toidukorrast, ning 3 tunni jooksul pärast iga annust ei ole lubatud süüa (vt lõik 4.2).

Jaotumine Nii piperakviin kui ka artenimool seonduvad tugevalt inimese plasmavalkudega: in vitro uuringutes täheldati seondumist valkudega artenimooli puhul 44–93% ja piperakviini puhul > 99%. Peale selle kalduvad piperakviin ja artenimool loomkatsete in vitro ja in vivo andmete põhjal akumuleeruma vere punalibledes.

Inimestel oli artenimooli jaotusmaht väike (0,8 l/kg; variatsioonikordaja 35,5%). Inimestel täheldatud piperakviini farmakokineetilised parameetrid näitavad, et sellel toimeainel on suur jaotusmaht (730 l/kg; variatsioonikordaja 37,5%).

Biotransformatsioon Artenimool konverteerub põhiliselt α-artenimool-β-glükuroniidiks (α-artenimool-G). Uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et UDP-glükuronosüültransferaas (UGT1A9 ja UGT2B7) metaboliseerib artenimooli α-artenimool-G-ks ilma tsütokroomi P450 vahendatud metabolismita. In vitro ravimite koostoime uuringud näitasid, et artenimool on CYP1A2 inhibiitor, mistõttu artenimoolil on potentsiaali CYP1A2 substraatide plasmakontsentratsioonide suurendamiseks (vt lõik 4.5).

In vitro metabolismi uuringud näitasid, et piperakviini metaboliseerivad inimese hepatotsüüdid (pärast 2-tunnist inkubatsiooni temperatuuril 37 °C oli alles ligikaudu 85% piperakviinist). Piperakviini metaboliseeris põhiliselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP2C9 ja CYP2C19. Piperakviin leiti olevat CYP3A4 inhibiitor (ka ajast sõltuvalt) ja vähemal määral CYP2C19 inhibiitor, ning see stimuleeris CYP2E1 aktiivsust.

Piperakviini inkubeerimisel koos artenimooliga ei täheldatud inimese hepatotsüütides toimet piperakviini metaboliidi profiilile. Piperakviini põhilised metaboliidid olid üks karboksüülhappe lõhustumisprodukt ja üks mono-N-oksüdeeritud produkt. Inimuuringutes leiti, et piperakviin on ensüümi CYP3A4 nõrk inhibiitor, samal ajal kui CYP3A4 tugevate inhibiitorite toime põhjustas piperakviini metabolismi vähest inhibitsiooni (vt lõik 4.5).

Eritumine Artenimooli eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund. Täiskasvanud malaariapatsientidel oli keskmine suukaudne kliirens 1,34 l/h/kg. Lastel oli keskmine suukaudne kliirens veidi suurem, kuid erinevused olid väikesed (< 20%). Artenimool elimineerub metabolismi (põhiliselt glükurokonjugatsiooni) teel. Selle kliirens leiti olevat tervetel naissoost vabatahtlikel veidi väiksem kui tervetel meessoost vabatahtlikel. Artenimooli eritumise kohta inimestel on vähe andmeid. Samas eritub kirjanduse andmeil artemisiniini derivaatide puhul toimeainet muutumatul kujul inimese uriini ja roojaga väga vähe. Piperakviini eliminatsiooni poolväärtusaeg on täiskasvanud patsientidel ligikaudu 22 päeva ja pediaatrilistel patsientidel ligikaudu 20 päeva. Täiskasvanud malaariapatsientidel oli keskmine suukaudne kliirens 2,09 l/h/kg ja pediaatrilistel patsientidel 2,43 l/h/kg. Piperakviini pika eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu akumuleerub ravim pärast korduvate annuste manustamist. Loomkatsetes eritus radiomärgistusega piperakviin sapiga ja vähesel määral uriiniga.

Farmakokineetika patsientide eripopulatsioonide puhul Maksa- või neerupuudulikkusega või eakate patsientidega ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid tehtud.

Laste farmakokineetilises uuringus täheldati väga väikese valimi põhjal laste ja täiskasvanute vahel erinevusi artenimooli farmakokineetikas. Keskmine kliirens (1,45 l/h/kg) oli lastel veidi kiirem kui täiskasvanud patsientidel (1,34 l/h/kg), kuid lastel oli keskmine jaotusmaht (0,705 l/kg) väiksem kui täiskasvanutel (0,801 l/kg). Sama võrdlus näitas, et piperakviini imendumismäära konstandid ja lõplik poolväärtusaeg olid lastel valdavalt täiskasvanutega sarnased. Lastel oli siiski näiv kliirens kiirem (1,30 võrreldes 1,14 l/h/kg-ga) ja näiv kogu jaotusmaht väiksem (623 võrreldes 730 l/kg-ga).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksilisus Kirjanduse andmed piperakviini korduvtoksilisuse kohta koertel ja ahvidel näitavad teatavat hepatotoksilisust ja valgeliblede ja neutrofiilide arvu kerget pöörduvat vähenemist.

Kõige tähtsamad mittekliinilise ohutuse näitajad pärast korduva annuse manustamist olid makrofaagide infiltreerumine tsütoplasmasisese basofiilse granulaarse materjaliga, mis vastab fosfolipidoosile, ja degeneratiivsed kahjustused arvukates elundites ja kudedes. Need kõrvaltoimed tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised. Ei ole teada, kas need toksilised toimed on pöörduvad.

Artenimool ja piperakviin ei olnud in vitro ja in vivo testide põhjal genotoksilised/klastogeensed.

Kartsinogeensust ei ole uuritud.

Artenimool põhjustab rottidel ja küülikutel embrüote suremust ja teratogeensust.

Piperakviin ei põhjustanud rottidel ja küülikutel väärarenguid. Emaste rottide perinataalse ja postnataalse arengu uuringus (III segment), kus loomi raviti annusega 80 mg/kg, esines mõnel loomal sünnituse viibimist, mis põhjustas vastsündinute suremust. Normaalselt sünnitanud emasloomadel oli ellujäänud järglaste käitumine ja kasv normaalne pärast ekspositsiooni in utero või piima kaudu.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid artenimooli ja piperakviini kombinatsiooniga ei ole tehtud.

Kesknärvisüsteemile avalduv toksilisus Artemisiniini derivaadid on inimesele ja loomadele potentsiaalselt neurotoksilised, mis sõltub suures osas erinevate artenimooli eelravimite annusest, manustamisteest ja ravimvormist. Inimestel võib suukaudselt manustatava artenimooli potentsiaalset neurotoksilisust pidada väga ebatõenäoliseks, arvestades artenimooli kiiret kliirensit ja lühikest ekspositsiooni (malaariapatsientide 3-päevast ravi). Artenimoolist põhjustatud kahjustuste kohta rottide või koerte konkreetsetes rakutuumades ei olnud tõendeid ka letaalse annuse korral.

Südamele ja veresoonkonnale avalduv toksilisus Toimet vererõhule ja PR- ja QRS-intervalli pikkusele täheldati piperakviini suurte annuste korral. Kõige tähtsam potentsiaalne toime südamele oli seotud südame juhteteedega. hERG testis oli piperakviini IC 0,15 µmol ja artenimooli oma 7,7 µmol. Artenimooli ja piperakviini kooskasutamine ei tekita suuremat hERG inhibeerimist kui nende ühendite eraldi kasutamisel. Valgustoksilisus Artenimool ei põhjusta valgustoksilisuse probleeme, sest see ei absorbeeri vahemikus 290–700 nm. Piperakviini maksimaalne absorptsioonitase on 352 nm. Kuna piperakviini leidub nahas (pigmentatsioonita rottidel ligikaudu 9% ja pigmentatsiooniga rottidel ainult 3%), täheldati UV-kiirguse mõjul hiirtel 24 tunni jooksul pärast suukaudset ravi valgustoksilisi reaktsioone (turset ja erüteemi).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: eelželatiniseeritud tärklis dekstriin hüpromelloos (E464) naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat (E572)

Õhuke polümeerikate: hüpromelloos (E464) titaandioksiid (E171) makrogool 400

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Eurartesimi tabletid on pakitud PVC/PVDC/alumiiniumblistritesse, milles on 3 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alfasigma S.p.A Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Itaalia

Tel.: +39 051 6489602 Faks: +39 051 388689 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/716/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. oktoober 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. september 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eurartesim 320 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 320 mg piperakviintetrafosfaati (tetrahüdraadina; PQP) ja 40 mg artenimooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge piklik kaksikkumer murdejoonega õhukese polümeerikattega tablett (mõõtudega 16x8 mm, paksusega 5,5 mm), mille üks külg on tähistatud kahe tähega “σ”.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Eurartesim on näidustatud Plasmodium falciparum’i põhjustatud tüsistusteta malaaria raviks täiskasvanutele, noorukitele, lastele ja imikutele vanuses 6 kuud või rohkem ning kehamassiga 5 kg või rohkem.

Malaariaravimite kasutamisel tuleb järgida kehtivaid juhendeid, sealhulgas teavet artenimooli/piperakviini vastase resistentsuse leviku kohta geograafilises piirkonnas, kus infektsioon saadi (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Eurartesimi tuleb manustada kolmel järjestikusel päeval iga päev samal ajal, kokku kolm annust.

Annused peavad põhinema kehamassil, nagu järgmises tabelis näidatud:

Kehamass (kg) 5 kuni < 7 80 10 ½ x 160 mg /20 mg tablett 7 kuni < 13 160 20 1 x 160 mg /20 mg tablett 13 kuni < 24 320 40 1 x 320 mg /40 mg tablett 24 kuni < 36 640 80 2 x 320 mg /40 mg tabletti 36 kuni < 75 960 120 3 x 320 mg /40 mg tabletti

Kehamass (kg) > 75* 1280 160 4 x 320 mg /40 mg tabletti * vt lõik 5.1. Kui patsient oksendab 30 minuti jooksul pärast Eurartesimi võtmist, tuleb kogu annus uuesti manustada; kui patsient oksendab 30–60 minuti jooksul, tuleb pool annusest uuesti manustada. Eurartesimi annuse uuesti manustamist võib proovida ainult ühel korral. Kui ka teine annus välja oksendatakse, tuleb alustada alternatiivset malaariaravi. Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta niipea, kui see meelde tuleb, ja jätkata soovitatud raviskeemi kuni kogu ravikuuri lõpuni.

Teistkordse ravikuuri kasutamise kohta andmed puuduvad. 12 kuu jooksul ei tohi teha Eurartesimiga rohkem kui kaks ravikuuri (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Piperakviini pika eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu ei tohi 2 kuu jooksul pärast esimest ravikuuri teist ravikuuri Eurartesimiga teha (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Patsientide erirühmad

Eakad Eurartesimi tablettide kliinilistes uuringutes ei olnud 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, seetõttu ei ole võimalik annustamissoovitusi anda. Vanusega seotud maksa- ja neerufunktsiooni võimaliku halvenemise ning võimalike südamehäirete tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4) tuleb olla ravimi manustamisel eakatele ettevaatlik.

Maksa- ja neerukahjustus Eurartesimi kasutamist mõõduka või raske neeru- või maksapuudulikkusega uuringus osalejatel ei ole uuritud. Seega peab olema Eurartesimi manustamisel neile patsientidele ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed Eurartesimi ohutus ja efektiivsus imikutel vanuses kuni 6 kuud ja lastel kehamassiga vähem kui 5 kg ei ole tõestatud. Laste nende alarühmade kohta andmed puuduvad.

Manustamisviis

Eurartesimi tuleb võtta suukaudselt veega ja ilma toiduta. Iga annus tuleb võtta vähemalt 3 tunni möödumisel viimasest söömisest. 3 tunni jooksul pärast iga annust ei ole söömine lubatud.

Kui patsient, näiteks imik või väike laps, ei ole võimeline tablette alla neelama, võib Eurartesimi purustada ja segada veega. Segu tuleb kohe pärast valmistamist ära kasutada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Maailma Terviseorganisatsiooni määratluse kohaselt raskekujuline malaaria.

• Sugulastel esinenud äkksurma või kaasasündinud QTc-intervalli pikenemist.

• Teadaolev kaasasündinud QTc-intervalli pikenemine või muu kliiniline seisund, mis teadaolevalt põhjustab QTc-intervalli pikenemist.

• Sümptomaatilised südame rütmihäired või kliiniliselt oluline bradükardia anamneesis.

• Ükskõik milline südamehäire, mis on eelsoodumuseks arütmia tekkimisele, näiteks raske hüpertensioon, vasaku vatsakese hüpertroofia (sealhulgas hüpertroofiline kardiomüopaatia) või südame paispuudulikkus, millega kaasneb vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langus.
• Elektrolüütide tasakaalu häired, eelkõige hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia.

• Teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Need ravimid on muu hulgas:

• antiarütmikumid (nt amiodaroon, disopüramiid, dofetiliid, ibutiliid, prokaiinamiid, kinidiin, hüdrokinidiin, sotalool);

• neuroleptikumid (nt fenotiasiinid, sertindool, sultopriid, klorpromasiin, haloperidool, mesoridasiin, pimosiid või tioridasiin), antidepressandid;

• teatavad antimikroobsed ravimid, sealhulgas järgmiste klasside ravimid: makroliidid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin) fluorokinoloonid (nt moksifloksatsiin, sparfloksatsiin) seeneravimid imidasool ja triasool samuti pentamidiin ja sakvinaviir

• teatavad sedatsiooni mittepõhjustavad antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin);

• tsisapriid, droperidool, domperidoon, bepridiil, difemaniil, probukool, levometadüül, metadoon, vinka-alkaloidid, arseentrioksiid.

• Hiljuti toimunud ravi teadaolevalt QTc intervalli pikendavate ravimitega, mis võivad veel olla Eurartesimi-ravi alustamisel vereringes (nt meflokiin, halofantriin, lumefantriin, klorokviin, hiniin ja muud malaariaravimid), võttes arvesse nende eliminatsiooni poolväärtusaega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eurartesimi ei tohi kasutada raskekujulise, falciparum’i põhjustatud malaaria raviks (vt lõik 4.3) ning ei tohi ebapiisavate andmete tõttu kasutada Plasmodium vivax’i, Plasmodium malariae või Plasmodium ovale põhjustatud malaaria raviks.

Juhul kui ravi ebaõnnestumise või uue malaarianakkuse tõttu alustatakse ravi muu malaariaravimiga, tuleb võtta arvesse piperakviini pikka poolväärtusaega (ligikaudu 22 päeva) (vt allpool ja lõigud 4.3 ja 4.5).

Piperakviin on nõrk CYP3A4 inhibiitor. Eurartesimi samaaegsel kasutamisel erineval määral CYP3A4 inhibeerivate, indutseerivate või selle suhtes konkureerivate ravimitega peab olema ettevaatlik, sest see võib muuta teatavate ravimite ravitoimet ja/või toksilist toimet.

Piperakviin on ka CYP3A4 substraat. Manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega ilmnes piperakviini plasmakontsentratsiooni mõõdukas tõus (< 2-kordne), millega kaasnes QTc-intervalli pikendava toime potentsiaalne võimendumine (vt lõik 4.5). Piperakviini kontsentratsioon võib tõusta ka koosmanustamisel nõrkade või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt suukaudsed kontratseptiivid). Seetõttu tuleb Eurartesimi manustamisel koos mis tahes CYP3A4 inhibiitoriga olla ettevaatlik ning kaaluda tuleb EKG jälgimist. Piperakviini mitme annuse farmakokineetiliste andmete puudumise tõttu tuleb pärast Eurartesimi ravi alustamist (s.o pärast esimest annust) vältida mis tahes tugeva CYP3A4 inhibiitori manustamist (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eurartesimi ei tohi kasutada raseduse 1. trimestril olukorras, kus on võimalik kasutada muid sobivaid ja efektiivseid malaariaravimeid (vt lõik 4.6). Andmete puudumisel kantserogeensuseuuringute kohta ning kliiniliste kogemuste puudumise tõttu korduvate ravikuuride kohta inimestel ei tohi 12 kuu jooksul teha rohkem kui kaks Eurartesimi ravikuuri (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Toime südame repolarisatsioonile Eurartesimi kliinilistes uuringutes tehti ravi ajal piiratud arvul EKG-sid. Need näitasid, et seoses Eurartesim-raviga esines QTc-intervalli pikenemist sagedamini ja suuremal määral kui võrdlusravimite kasutamisel (andmeid võrdlusravimite kohta vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes esinenud kardiaalsete kõrvaltoimete analüüs näitas nende sagedamat esinemist Eurartesimiga ravitavatel patsientidel võrreldes malaariavastaste võrdlusravimitega (vt lõik 4.8). Ühes kahest III faasi uuringust oli enne Eurartesimi kolmandat annust 3/767 patsiendil (0,4%) QTcF-väärtus > 500 ms võrreldes mitte ühegagi võrdlusrühmas.

Eurartesimi potentsiaalset QTc-intervalli pikendavat toimet uuriti paralleelsetes rühmades, milles terved vabatahtlikud võtsid iga annuse koos suure (ca 1000 Kcal) või vähese (ca 400 Kcal) rasvasisaldusega/kalorsusega toiduga või tühja kõhuga. Platseeboga võrreldes olid QTcF-i maksimaalsed keskmised suurenemised Eurartesimi annuste kasutamise 3. päeval nende annustamistingimuste puhul vastavalt 45,2, 35,5 ja 21,0 msek. Tühja kõhuga täheldatud QTcF-i pikenemine püsis 4 kuni 11 tundi pärast viimase annuse manustamist 3. päeval. QTcF-i keskmine pikenemine võrreldes platseeboga vähenes 11,8 millisekundini 24 tunni möödudes ja 7,5 millisekundini 48 tunni möödudes. Ühelgi tervel uuringus osalejal, kellele manustati annus tühja kõhuga, ei ületanud QTcF 480 msek, ning suurenemine lähtetasemega võrreldes ei ületanud 60 msek. Uuringus osalejate arv, kellel QTcF ületas 480 msek, oli pärast manustamist vähese rasvasuse/kalorsusega toiduga 3/64, ning pärast manustamist suure rasvasuse/kalorsusega toiduga oli seda piirväärtust ületanud uuringus osalejate arv 10/64. Mitte ühegi uuringus osaleja QTcF väärtus ei ületanud ühegi annustamisolukorra puhul 500 msek.

Ravi ajal Eurartesimiga tuleb teha võimalikult varakult EKG ja jälgida EKG-d patsientidel, kellel võib olla suurenenud arütmia tekkimise risk seoses QTc pikenemisega (vt allpool).

Kui see on kliiniliselt kohane, tuleb kaaluda EKG tegemist kõikidel patsientidel enne viimase annuse võtmist kolmest igapäevasest annusest ning ligikaudu 4–6 tunni jooksul viimasest annusest, sest sel perioodil võib olla QTc-intervalli pikenemise risk kõige suurem (vt lõik 5.2). QTc-intervallidega üle 500 ms kaasneb potentsiaalselt eluohtlike ventrikulaarsete tahhüarütmiate tugevalt väljendunud risk. Seetõttu tuleb patsientidel, kellel esineb sel määral pikenemine, jälgida EKG-d järgmise 24–48 tunni jooksul. Need patsiendid ei tohi saada rohkem Eurartesimi annuseid ja neil tuleb alustada alternatiivset malaariaravi. Nais- ja eakatel patsientidel on täiskasvanud meestega võrreldes pikemad QTc-intervallid. Seetõttu võivad nad olla Eurartesimi-sarnaste QTc-intervalli pikendavate ravimite toimete suhtes tundlikumad, mistõttu nende puhul peab olema eriti ettevaatlik.

Hilistekkeline hemolüütiline aneemia Hilistekkelist hemolüütilist aneemiat, mis võib olla piisavalt tõsine, et vajalik on vereülekanne, on täheldatud kuni ühe kuu möödumisel i.v. artesunaadil ja suukaudsel artemisiniinil põhineva kombinatsioonravi, sealhulgas Eurartesim, kasutamisest. Riskiteguriteks võivad olla noor iga (alla 5-aastased lapsed) ja varasem ravi i.v. artesunaadiga.

Patsientidel ja hooldajatel tuleb soovitada olla tähelepanelik ravijärgse hemolüüsi tunnuste ja sümptomite suhtes, nagu kahvatus, kollatõbi, tume uriin, palavik, väsimus, õhupuudus, pearinglus ja segasus.

Kuna pärast Eurartesimi manustamist avaldunud hilistekkelise hemolüütilise aneemiaga patsientide alarühmas on leitud tõendeid autoimmuunse hemolüütilise aneemia tekkest, tuleb kaaluda otsese antiglobuliintesti tegemist, et teha kindlaks, kas ravi (nt kortikosteroididega) on vajalik. Lapsed Eriti ettevaatlik on soovitatav olla väikeste lastega, kes oksendavad, sest neil võivad tekkida elektrolüütide tasakaalu häired. Need võivad suurendada Eurartesimi QTc-intervalli pikendavat mõju (vt lõik 4.3).

Maksa- ja neerukahjustus Eurartesimi kasutamist mõõduka või raske neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõik 4.2). Piperakviini kontsentratsioonide võimaliku tõusu tõttu plasmas peab olema ettevaatlik Eurartesimi manustamisel kollatõve ja/või mõõduka või raske neeru- või maksapuudulikkusega patsientidele ning on soovitatav jälgida nende EKG-d ja vere kaaliumitaset.

Ravimresistentsuse geograafiline levik P. falciparum’i ravimresistentsus võib geograafiliselt varieeruda. P. falciparum’i resistentsuse suurenemist artemisiinide ja/või piperakviini vastu on esinenud valdavalt Kagu-Aasias. Malaariainfektsioonide tõestatud uuesti tekkimise või selle kahtluse korral pärast ravi artenimooli/piperakviiniga tuleb patsiente ravida muu malaariaravimiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eurartesim on vastunäidustatud patsientidele, kes kasutavad juba muid ravimeid, mis teadaolevalt QTc-intervalli pikendavad, sest nendega võivad tekkida farmakoloogilised koostoimed, mis võivad nende toimet QTc-intervallile suurendada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Läbi on viidud piiratud arv ravimite farmakokineetiliste koostoimete uuringuid Eurartesimiga tervetel täiskasvanutel. Seetõttu põhinevad ravimite potentsiaalsete koostoimete hinnangud kas in vivo või in vitro uuringutel.

Eurartesimi toime samaaegselt manustatavatele ravimitele Piperakviini metaboliseerib CYP3A4 ning ravim on ka selle ensüümi inhibiitor. Suukaudse Eurartesimi manustamisel samaaegselt 7,5 mg suukaudse midasolaamiga (CYP3A4 substraat) ilmnes tervetel täiskasvanutel midasolaami ja selle metaboliitide kontsentratsiooni mõõdukas tõus (≤ 2-kordne). Sellist inhibeerivat efekti ei esinenud Eurartesimi viimasest manustamisest ühe nädala möödumisel. Seetõttu tuleb eriti tähelepanelik olla kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (nt retroviirusevastased ravimid ja tsüklosporiin) samaaegsel kasutamisel Eurartesimiga.

In vitro andmetel metaboliseerib piperakviini vähesel määral CYP2C19 ning ravim on ka selle ensüümi inhibiitor. Seetõttu väheneb potentsiaalselt selle ensüümi teiste substraatide, näiteks omeprasooli metabolism ning selle tagajärjel suureneb nende kontsentratsioon vereplasmas ja seega nende toksilisus.

Piperakviin suurendab potentsiaalselt CYP2E1 substraatide metabolismi, mille tagajärjel väheneb nende substraatide, näiteks paratsetamooli ja teofülliini, ja gaasiliste anesteetikumide, näiteks enfluraani, halotaani ja isofluraani kontsentratsioon vereplasmas. Selle koostoime põhiliseks tagajärjeks võib olla samaaegselt manustatavate ravimite efektiivsuse vähenemine.

Artenimooli manustamine võib CYP1A2 aktiivsust veidi vähendada. Seepärast on soovitatav olla ettevaatlik Eurartesimi manustamisel samaaegselt seda ensüümi metaboliseerivate ravimitega, millel on kitsas terapeutiline indeks, näiteks teofülliiniga. Võimalikud toimed tõenäoliselt ei püsi kauem kui 24 tunni möödumiseni artenimooli viimasest manustamisest.

Samaaegselt manustatavate ravimite toime Eurartesimile CYP3A4 metaboliseerib in vitro piperakviini. Samaaegsel suukaudse klaritromütsiini (tugev CYP3A4 inhibiitor) üksikannuse ja suukaudse Eurartesimi üksikannuse manustamisel ilmnes tervetel täiskasvanutel piperakviini kontsentratsiooni mõõdukas tõus (≤ 2-kordne). Selline kontsentratsiooni tõus malaariavastaste ravimite kombinatsioonil võib võimendada mõju QTc-intervallile (vt lõik 4.4). Seetõttu on vaja olla eriti ettevaatlik Eurartesimi manustamisel patsientidele, kes juba kasutavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt teatavad HIV-proteaasi inhibiitorid [atasanaviir, darunaviir, indinaviir, lopinaviir, ritonaviir] või verapamiil) ning kaaluda piperakviini plasmakontsentratsiooni võimaliku suurenemise tõttu EKG jälgimist (vt lõik 4.4). Ensüüme indutseerivad ravimid nagu rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, naistepuna (Hypericum perforatum) võivad piperakviini kontsentratsioone vereplasmas alandada. Langeda võib ka artenimooli kontsentratsioon.

Samaaegsel manustamisel efavirensiga vähenes piperakviini plasmakontsentratsioon 43%. Piperakviini ja/või artenimooli plasmakontsentratsioonide vähenemisel võib ravi ebaõnnestuda. Seetõttu ei ole samaaegne ravi nende ravimitega soovitatav.

Lapsed Ravimite koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete esinemist lastel ei ole teada. Ülalmainitud koostoimeid täiskasvanutel ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi tuleb laste korral arvesse võtta.

Suukaudsed kontratseptiivid Koosmanustamisel suukaudsete kontratseptiividega tervele naisele avaldas Eurartesim ainult minimaalset toimet ravile östrogeeni/progestiini kombinatsiooniga, suurendades etinüülöstradiooli imendumiskiirust (aluseks geomeetriline keskmine C ) ligikaudu 28%, kuid ei muutnud märkimisväärselt etinüülöstradiooli ja levonorgestreeli kontsentratsiooni ning ei mõjutanud rasestumisvastast toimet, mida tõendasid folliikulit stimuleeriva hormooni (FSH), luteiniseeriva hormooni (LH) ja progesterooni sarnased plasmakontsentratsioonid pärast ravi suukaudsete kontratseptiividega koos või ilma samaaegse Eurartesimi manustamiseta. Koostoime toiduga Piperakviini imendumine suureneb manustamisel koos rasvase toiduga (vt lõigud 4.4 ja 5.2), mis võib pikendada ka QTc-intervalli. Seetõttu tuleb Eurartesimi võtta koos veega, vastavalt juhistele lõigus 4.2. Eurartesimi ei tohi võtta koos greibimahlaga, sest see võib piperakviini kontsentratsiooni vereplasmas suurendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Andmed artenimooli/piperakviini kasutamise kohta raseduse 1. trimestril on piiratud (n = 3). Loomuuringute andmete põhjal on kahtlus, et Eurartesimi manustamine raseduse 1. trimestril võib põhjustada tõsiseid kaasasündinud häireid (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Reproduktsiooniuuringud artemisiniini derivaatidega on näidanud nende potentsiaalset teratogeensust, kusjuures risk on suurem raseduse algul (vt lõik 5.3). Piperakviin ei olnud teratogeenne rottidele ega küülikutele. Seetõttu ei tohi Eurartesimi kasutada raseduse 1. trimestril olukorras, kus on võimalik kasutada muid sobivaid ja efektiivseid malaariaravimeid (vt lõik 4.4). Suur hulk saadud andmeid rasedate kohta (rohkem kui 3000 raseda andmed) näitab, et artenimooli/piperakviini kasutamisel 2. ja 3. trimestril ei esine kahjulikku toimet lootele. Peri- ja postnataalse arengu uuringutes rottidel seostati piperakviiniga poegimise tüsistusi. Kuid kokkupuude ravimiga emakas või piima kaudu ei aeglustanud neonataalset arengut (vt lõik 5.3). Seega, kui Eurartesim sobib rasedale paremini kui teised artemisiniinipõhised kombinatsioonravid, millega on rohkem kogemusi (või sulfadoksiin–pürimetamiin), võib Eurartesimi 2. ja 3. trimestril kasutada.

Imetamine Loomkatsete andmed lubavad arvata piperakviini eritumist rinnapiima, kuid inimeste kohta andmed puuduvad. Eurartesimi kasutavad naised ei tohi ravi ajal last imetada. Fertiilsus Konkreetsed andmed piperakviini toime kohta fertiilsusele puuduvad, kuid kliinilise kasutamise käigus ei ole kõrvaltoimetest teatatud. Loomkatsed on ka näidanud, et artenimool emas- ja isasloomade viljakust ei mõjuta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kliiniliste uuringute põhjal kõrvaltoimete kohta kogutud andmed näitavad, et Eurartesimil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele pärast patsiendi paranemist ägedast infektsioonist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Eurartesimi ohutust on hinnatud kahes avatud III faasi uuringus, milles osales 1239 pediaatrilist patsienti vanuses kuni 18 aastat ja 566 täiskasvanud patsienti vanuses > 18 aastat, keda raviti Eurartesimiga.

Randomiseeritud uuringus, milles manustati Eurartesimi 767 täiskasvanule ja lapsele, kellel oli P. falciparum’i põhjustatud tüsistusteta malaaria, leiti 25%-l uuringus osalejatest mõni kõrvaltoime. Ühtki kõrvaltoimete tüüpi ei esinenud sagedusega ≥ 5%. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida esines sagedusega ≥ 1,0%, olid: peavalu (3,9%), QTc pikenemine elektrokardiogrammi alusel (3,4%), P. falciparum’i põhjustatud infektsioon (3,0%), aneemia (2,8%), eosinofiilia (1,7%), hemoglobiinitaseme langus (1,7%), siinustahhükardia (1,7%), asteenia (1,6%), hematokrititaseme vähenemine (1,6%), püreksia (1,5%), vere punaliblede arvu vähenemine (1,4%). Tõsiseid kõrvaltoimeid oli uuringus kokku 6 (0,8%) uuringus osalejal.

Teises randomiseeritud uuringus manustati Eurartesimi 1038 lapsele vanuses 6 kuud kuni 5 aastat ja kõrvaltoimeid esines 71%-l. Järgmisi kõrvaltoimeid esines sagedusega ≥ 5,0%: köha (32%), püreksia (22,4%), gripp (16,0%), P. falciparum’i põhjustatud infektsioon (14,1%), kõhulahtisus (9,4%), oksendamine (5,5%) ja anoreksia (5,2%). Tõsiseid kõrvaltoimeid oli uuringus kokku 15 (1,5%) uuringus osalejal.

Kõrvaltoimete tabel Allpool tabelites on kõrvaltoimed rühmitatud organsüsteemide järgi ja järjestatud esinemissageduse järgi. Igas sagedusrühmas on kõrvaltoimed esitatud väheneva raskuse alusel, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Käesolevas punktis esitatud tabel on koostatud ainult täiskasvanud patsientide kohta. Vastav tabel laste kohta on esitatud allpool vastavas punktis. Kõrvaltoimete esinemissagedus Eurartesimi kliinilistes uuringutes osalenud täiskasvanud patsientidel ja turuletulekujärgsete andmete põhjal:

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Teadmata Infektsioonid ja hingamisteede nakkus infestatsioonid gripp Vere ja lümfisüsteemi häired

Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi häired peavalu Südame häired pikenemine Respiratoorsed, rindkere ja köha mediastiinumi häired Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja liigesevalu sidekoe kahjustused lihasevalu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Eurartesimi kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed olid üldjuhul kerged ega olnud enamikul juhtudel tõsised. Kõrvalnähud nagu köha, püreksia, peavalu, P. falciparum’i põhjustatud infektsioon, aneemia, asteenia, anoreksia ja täheldatud muutused vererakkude parameetrites vastavad ägeda malaariaga patsientide eeldatavatele nähtudele. Toimet QTc pikenemisele täheldati 2. päeval ning see kadus 7. päevaks (mil tehti järgmised EKG-d). Lapsed Allpool on esitatud ülevaatlik tabel lastel tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedusest. Kogemused laste ravist on enamasti saadud 6 kuu kuni 5 aasta vanuste Aafrika laste põhjal.

Kõrvaltoimete esinemissagedus Eurartesimi kliinilistes uuringutes osalenud lastel ja turuletulekujärgsete andmete põhjal:

Organsüsteemi klass Infektsioonid ja P. infestatsioonid falciparum’i Vere ja lümfisüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Närvisüsteemi krambid häired peavalu Silma kahjustused sidekestapõletik Südame häired häired Respiratoorsed, rindkere ja eritis ninast mediastiinumi ninaverejooks häired Seedetrakti häired kõhulahtisus Maksa ja sapiteede kõrvalekalded häired maksafunktsiooni Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe liigesevalu kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha palavik lihasnõrkus reaktsioonid Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes said üheksa patsienti ettenähtust kaks korda suurema Eurartesimi kumulatiivse annuse. Nende patsientide ohutusprofiil ei erinenud soovitatud annuse võtnud patsientide omast ja mitte ühelgi patsiendil ei esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid. Üleannustamise kahtluse korral tuleb vajaduse korral anda sümptomaatilist ja toetavat ravi, sealhulgas jälgida EKG-d QTc-intervalli võimaliku pikenemise tõttu (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: algloomade vastased ained, malaariaravimid, artemisiniin ja derivaadid, kombinatsioonid, ATC-kood: P01BF05

Farmakodünaamilised toimed Artenimooli kontsentratsioon parasiitidega kahjustunud erütrotsüütides võib tõusta kõrgeks. Selle endoperoksiidsilda peetakse malaariavastase toime jaoks oluliseks, sest see kahjustab parasiitide membraanisüsteeme vabade radikaalidega, sealhulgas:

• pärsib falciparum’i sarkoplasmaatilise-endoplasmaatilise retiikulumi kaltsiumi ATP-aasi;
• häirib mitokondrite elektronide transporti;
• häirib parasiitide transportvalke;
• häirib parasiitide mitokondrite funktsiooni.

Piperakviini täpne toimemehhanism ei ole teada, kuid see sarnaneb tõenäoliselt sellele struktuuriliselt lähedase aine klorokviini toimemehhanismile. Klorokviin seondub (patsiendi hemoglobiinist tuletatud) malaariaparasiidi toksilise heemiga, millega välditakse selle detoksifitseerumist polümerisatsiooniastme kaudu.

Piperakviin on biskinoliin ning sellel ravimirühmal on ilmnenud hea malaariavastane toime klorokviini suhtes resistentsete Plasmodium’i tüvede puhul in vitro. Biskinolooni mahukal struktuuril võib olla klorokviini suhtes resistentsete tüvede puhul oma tähtsus ning see võib toimida järgmiste mehhanismide kaudu:

• klorokviini parasiitide toiduvakuoolidest väljutavate transporterite häirimine;
• heemi seedimistee häirimine parasiidi toiduvakuoolis.

Teatatud on resistentsusest piperakviini suhtes (kasutamisel monoteraapiana).

Eurartesimi efektiivsust ja ohutust on hinnatud kahes suures avatud randomiseeritud kliinilises uuringus:

Uuringus DM040010 osalesid asiaatidest täiskasvanud ja pediaatrilised patsiendid, kellel oli P. falciparum’ist põhjustatud tüsistusteta malaaria. Eurartesim-ravi võrreldi raviga artesunaadi + meflokiiniga (AS + MQ). Esmane tulemusnäitaja oli PCR-iga korrigeeritud paranemismäär 63. päevaks.

Uuringus DM040011 osalesid aafriklastest pediaatrilised patsiendid, kellel oli P. falciparum’ist põhjustatud tüsistusteta malaaria. Eurartesim-ravi võrreldi raviga artemeetri + lumefantriiniga (A + L). Esmane tulemusnäitaja oli PCR-iga korrigeeritud paranemismäär 28. päevaks.

Muudetud ravikavatsuslike populatsioonide (m-ITT) (määratletakse kõikide randomiseeritud patsientidena, kes said vähemalt ühe uuringuravimi annuse, välja arvatud teadmata põhjustel järelkontrollilt kadunud patsiendid) esmase tulemusnäitaja osas saadi järgmised tulemused:

Uuring DM040010 (n = 1087) DM040011 (n = 1524) Mõlemal juhul kinnitasid tulemused Eurartesimi mittehalvemust võrdlusravimi suhtes. Mõlemas uuringus oli ravi tõelise ebaõnnestumise sagedus väiksem Maailma Terviseorganisatsiooni kehtestatud 5% efektiivsuse alampiirist. Allpool on esitatud vastavalt Aasia ja Aafrika uuringute muudetud ravikavatsuslike populatsioonide vanusest sõltuvad PCR-iga korrigeeritud paranemismäärad:

Uuring võrdlusravim) 95% DM040010 (n = 1087) ≤ 5 aastat 100,0% 100,0% - - > 5 kuni ≤ 12 aastat 98,2% 96,5% - (-3,67, 7,09)%; 0,605 > 12 kuni ≤ 18 aastat 97,3% 100,0% - (-6,40, 0,99)%; 1,000 > 18 kuni ≤ 64 aastat 96,6% 94,4% - (-0,98, 5,30)%; 0,146 DM040011 (n = 1524) ≤ 1 aasta 91,5% - 98,5% (-12,66, -1,32)%(1); 0,064 > 1 kuni ≤ 2 aastat 92,6% - 94,6% (-6,76, 2,63)%; 0,413 > 2 kuni ≤ 5 aastat 93,0% - 94,0% (-4,41, 2,47)%; 0,590 (1) See usaldusvahemik on asümptootiline, sest täpset usaldusvahemikku ei olnud võimalik arvutada Euroopa ohutusregistri andmeil raviti 25 patsienti kehakaaluga ≥ 100 kg (vahemik 100…121 kg) 4 tableti 320/40 mg piperakviini/artenimooliga 3 päeva jooksul. Neist 22 patsienti olid vereproovi viimasel mikroskoopilisel analüüsil parasiidivabad; kolm patsienti parasitoloogilist vereanalüüsi ei teinud. Kõik patsiendid paranesid kliiniliselt.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Artenimooli ja piperakviini farmakokineetilist profiili on uuritud loomkatsetes ja erinevates inimpopulatsioonides (terved vabatahtlikud, täiskasvanud patsiendid ja pediaatrilised patsiendid).

Imendumine Artenimool imendub väga kiiresti. T saavutatakse ligikaudu 1–2 tunni möödumisel ühekordsest ja korduvast annusest. Patsientidel olid artenimooli keskmine C (variatsioonikordaja %) ja AUC (pärast Eurartesimi esimest annust) vastavalt 752 (47%) ng/ml ja 2002 (45%) ng/ml*h. Artenimooli biosaadavus näib olevat malaariapatsientidel kõrgem kui tervetel vabatahtlikel, mis võis olla põhjustatud malaaria enda mõjust artenimooli dispositsioonile. See võib kajastada artenimooli

biosaadavuse suurenemist malaariast põhjustatud maksa funktsioonihäirete tulemusena (esmase maksapassaaži mõju vähenemine), mõjutamata selle näivat eliminatsiooni poolväärtusaega, mis on piiratud imendumismääraga. Tühja kõhuga tervetel meessoost vabatahtlikel olid artenimooli keskmine C ja AUC vastavalt vahemikus 180–252 ng/ml ja 516–684 ng/ml*h. max INF Artenimooli süsteemne ekspositsioon oli pärast Eurartesimi viimast annust veidi madalam (kuni 15% madalam kui pärast esimest annust). Aasia päritolu ja europiidsest rassist tervetel vabatahtlikel leiti olevat artenimooli farmakokineetilised parameetrid sarnased. Artenimooli süsteemne ekspositsioon ravi viimasel päeval oli naistel kõrgem kui meestel, erinevus oli 30% piires. Ravimi manustamisel tervetele vabatahtlikele koos suure rasvasisalduse/kalorsuse toidukorraga suurenes artenimooli ekspositsioon 43%.

Piperakviin kui väga lipofiilne ühend imendub aeglaselt. Inimestel saavutatakse T ligikaudu 5 tunni möödumisel ühekordse ja korduva annuse manustamisest. Patsientide keskmine C (variatsioonikordaja %) ja AUC (täheldatud pärast Eurartesimi esimest annust) olid vastavalt 179 (62%) ja 1679 (47%) ng/ml*h. Aeglase eliminatsiooni tõttu akumuleerub piperakviin pärast korduvate annuste manustamist vereplasmas, selle akumulatsioonifaktor on ligikaudu 3. Aasia päritolu ja europiidsest rassist tervetel vabatahtlikel leiti olevat piperakviini farmakokineetilised parameetrid sarnased. Samas oli Eurtartesim-ravi viimasel päeval piperakviini maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas naissoost tervetel vabatahtlikel kõrgem kui meessoost tervetel vabatahtlikel ning see vahe oli vahemikus 30 kuni 50%. Tervetel vabatahtlikel suureneb piperakviini ekspositsioon selle manustamisel suure rasvasisaldusega / suure kalorsusega toidukorraga ligikaudu 3-kordselt. Selle farmakokineetilise efektiga kaasneb suurenenud toime QT-intervallile. Seetõttu tuleb Eurartesimi manustada koos veega mitte varem kui 3 tunni möödumisel viimasest toidukorrast, ning 3 tunni jooksul pärast iga annust ei ole lubatud süüa (vt lõik 4.2). Jaotumine Nii piperakviin kui ka artenimool seonduvad tugevalt inimese plasmavalkudega: in vitro uuringutes täheldati seondumist valkudega artenimooli puhul 44–93% ja piperakviini puhul > 99%. Peale selle kalduvad piperakviin ja artenimool loomkatsete in vitro ja in vivo andmete põhjal akumuleeruma vere punalibledes. Inimestel oli artenimooli jaotusmaht väike (0,8 l/kg; variatsioonikordaja 35,5%). Inimestel täheldatud piperakviini farmakokineetilised parameetrid näitavad, et sellel toimeainel on suur jaotusmaht (730 l/kg; variatsioonikordaja 37,5%).

Biotransformatsioon Artenimool konverteerub põhiliselt α-artenimool-β-glükuroniidiks (α-artenimool-G). Uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et UDP-glükuronosüültransferaas (UGT1A9 ja UGT2B7) metaboliseerib artenimooli α-artenimool-G-ks ilma tsütokroomi P450 vahendatud metabolismita. In vitro ravimite koostoime uuringud näitasid, et artenimool on CYP1A2 inhibiitor, mistõttu artenimoolil on potentsiaali CYP1A2 substraatide plasmakontsentratsioonide suurendamiseks (vt lõik 4.5). In vitro metabolismi uuringud näitasid, et piperakviini metaboliseerivad inimese hepatotsüüdid (pärast 2-tunnist inkubatsiooni temperatuuril 37 °C oli alles ligikaudu 85% piperakviinist). Piperakviini metaboliseeris põhiliselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP2C9 ja CYP2C19. Piperakviin leiti olevat CYP3A4 inhibiitor (ka ajast sõltuvalt) ja vähemal määral CYP2C19 inhibiitor, ning see stimuleeris CYP2E1 aktiivsust.

Piperakviini inkubeerimisel koos artenimooliga ei täheldatud inimese hepatotsüütides toimet piperakviini metaboliidi profiilile. Piperakviini põhilised metaboliidid olid üks karboksüülhappe lõhustumisprodukt ja üks mono-N-oksüdeeritud produkt.

Inimuuringutes leiti, et piperakviin on ensüümi CYP3A4 nõrk inhibiitor, samal ajal kui CYP3A4 tugevate inhibiitorite toime põhjustas piperakviini metabolismi vähest inhibitsiooni (vt lõik 4.5). Eritumine Artenimooli eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund. Täiskasvanud malaariapatsientidel oli keskmine suukaudne kliirens 1,34 l/h/kg. Lastel oli keskmine suukaudne kliirens veidi suurem, kuid erinevused olid väikesed (< 20%). Artenimool elimineerub metabolismi (põhiliselt glükurokonjugatsiooni) teel. Selle kliirens leiti olevat tervetel naissoost vabatahtlikel veidi väiksem kui tervetel meessoost vabatahtlikel. Artenimooli eritumise kohta inimestel on vähe andmeid. Samas eritub kirjanduse andmeil artemisiniini derivaatide puhul toimeainet muutumatul kujul inimese uriini ja roojaga väga vähe.

Piperakviini eliminatsiooni poolväärtusaeg on täiskasvanud patsientidel ligikaudu 22 päeva ja pediaatrilistel patsientidel ligikaudu 20 päeva. Täiskasvanud malaariapatsientidel oli keskmine suukaudne kliirens 2,09 l/h/kg ja pediaatrilistel patsientidel 2,43 l/h/kg. Piperakviini pika eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu akumuleerub ravim pärast korduvate annuste manustamist.

Loomkatsetes eritus radiomärgistusega piperakviin sapiga ja vähesel määral uriiniga.

Farmakokineetika patsientide eripopulatsioonide puhul Maksa- või neerupuudulikkusega või eakate patsientidega ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid tehtud.

Laste farmakokineetilises uuringus täheldati väga väikese valimi põhjal laste ja täiskasvanute vahel erinevusi artenimooli farmakokineetikas. Keskmine kliirens (1,45 l/h/kg) oli lastel veidi kiirem kui täiskasvanud patsientidel (1,34 l/h/kg), kuid lastel oli keskmine jaotusmaht (0,705 l/kg) väiksem kui täiskasvanutel (0,801 l/kg).

Sama võrdlus näitas, et piperakviini imendumismäära konstandid ja lõplik poolväärtusaeg olid lastel valdavalt täiskasvanutega sarnased. Lastel oli siiski näiv kliirens kiirem (1,30 võrreldes 1,14 l/h/kg-ga) ja näiv kogu jaotusmaht väiksem (623 võrreldes 730 l/kg-ga).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksilisus Kirjanduse andmed piperakviini korduvtoksilisuse kohta koertel ja ahvidel näitavad teatavat hepatotoksilisust ja valgeliblede ja neutrofiilide arvu kerget pöörduvat vähenemist.

Kõige tähtsamad mittekliinilise ohutuse näitajad pärast korduva annuse manustamist olid makrofaagide infiltreerumine tsütoplasmasisese basofiilse granulaarse materjaliga, mis vastab fosfolipidoosile, ja degeneratiivsed kahjustused arvukates elundites ja kudedes. Need kõrvaltoimed tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised. Ei ole teada, kas need toksilised toimed on pöörduvad.

Artenimool ja piperakviin ei olnud in vitro ja in vivo testide põhjal genotoksilised/klastogeensed. Kartsinogeensust ei ole uuritud.

Artenimool põhjustab rottidel ja küülikutel embrüote suremust ja teratogeensust.

Piperakviin ei põhjustanud rottidel ja küülikutel väärarenguid. Emaste rottide perinataalse ja postnataalse arengu uuringus (III segment), kus loomi raviti annusega 80 mg/kg, esines mõnel loomal sünnituse viibimist, mis põhjustas vastsündinute suremust. Normaalselt sünnitanud emasloomadel oli ellujäänud järglaste käitumine ja kasv normaalne pärast ekspositsiooni in utero või piima kaudu.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid artenimooli ja piperakviini kombinatsiooniga ei ole tehtud.

Kesknärvisüsteemile avalduv toksilisus Artemisiniini derivaadid on inimesele ja loomadele potentsiaalselt neurotoksilised, mis sõltub suures osas erinevate artenimooli eelravimite annusest, manustamisteest ja ravimvormist. Inimestel võib suukaudselt manustatava artenimooli potentsiaalset neurotoksilisust pidada väga ebatõenäoliseks, arvestades artenimooli kiiret kliirensit ja lühikest ekspositsiooni (malaariapatsientide 3-päevast ravi). Artenimoolist põhjustatud kahjustuste kohta rottide või koerte konkreetsetes rakutuumades ei olnud tõendeid ka letaalse annuse korral. Südamele ja veresoonkonnale avalduv toksilisus Toimet vererõhule ja PR- ja QRS-intervalli pikkusele täheldati piperakviini suurte annuste korral. Kõige tähtsam potentsiaalne toime südamele oli seotud südame juhteteedega.

hERG testis oli piperakviini IC 0,15 µmol ja artenimooli oma 7,7 µmol. Artenimooli ja piperakviini kooskasutamine ei tekita suuremat hERG inhibeerimist kui nende ühendite eraldi kasutamisel. Valgustoksilisus Artenimool ei põhjusta valgustoksilisuse probleeme, sest see ei absorbeeri vahemikus 290–700 nm. Piperakviini maksimaalne absorptsioonitase on 352 nm. Kuna piperakviini leidub nahas (pigmentatsioonita rottidel ligikaudu 9% ja pigmentatsiooniga rottidel ainult 3%), täheldati UV- kiirguse mõjul hiirtel 24 tunni jooksul pärast suukaudset ravi valgustoksilisi reaktsioone (turset ja erüteemi).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: eelželatiniseeritud tärklis dekstriin hüpromelloos (E464) naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat (E572)

Õhuke polümeerikate: hüpromelloos (E464) titaandioksiid (E171) makrogool 400

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Eurartesimi tabletid on pakitud PVC/PVDC/alumiiniumblistritesse, milles on 3, 6, 9, 12, 270 või 300 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alfasigma S.p.A Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Itaalia

Tel.: +39 051 6489602 Faks: +39 051 388689 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/716/001 EU/1/11/716/002 EU/1/11/716/003 EU/1/11/716/004 EU/1/11/716/006 EU/1/11/716/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. oktoober 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. september 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Alfasigma S.p.A. Via Pontina Km 30.400 IT-00071 Pomezia (RM) Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja tagab kõigi arstide, kes eeldatavalt hakkavad Eurartesimi välja kirjutama või kasutama, varustamise teabepaketiga, mis sisaldab järgmist:

• ravimi omaduste kokkuvõte
• pakendi infoleht
• arsti teabeleht, sealhulgas vastunäidustatud kasutamistingimuste ja vastunäidustatud samaaegsete ravimite kontroll-loend

Arsti teabeleht peab sisaldama järgmist olulist teavet:

• et Eurartesim võib pikendada QTc-intervalli, mis võib põhjustada potentsiaalselt surmaga lõppevaid arütmiaid;
• et piperakviini imendumine suureneb toidu mõjul, seetõttu tuleb patsientidele soovitada selle QTc-intervalli pikenemisriski vähendamiseks võtta tablette veega, ilma toiduta, mitte varem kui kolme tunni möödumisel viimasest söögist. Pärast iga annust ei tohi 3 tunni jooksul süüa;

• et Eurartesim on vastunäidustatud patsientidele, kellel on Maailma Terviseorganisatsiooni määratluse järgi raskekujuline malaaria, samuti patsientidele, kellel on esinenud kliinilisi seisundeid, mis võivad põhjustada QTc-intervalli pikenemist, ning patsientidele, kas kasutavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli;
• soovitus jälgida EKG-d;
• vastunäidustatud kasutamistingimuste ja vastunäidustatud samaaegsete ravimite kontroll-loendi ulatus ja kasutamine;
• et esineb potentsiaalne teratogeensusrisk, mistõttu Eurartesimi ei tohi kasutada raseduse 1. trimestril olukorras, kus on võimalik kasutada muid sobivaid ja efektiivseid malaariaravimeid;
• vajadus anda patsientidele nõu tähtsate Eurartesim-raviga seotud riskide ja sobivate ettevaatusabinõude kohta ravimi kasutamisel;
• et patsientidele tuleb soovitada arsti teavitamist kõrvaltoimetest ning et arstid/apteekrid peaksid teatama Eurartesimi kõrvaltoimete kahtlustest, eriti kui need on seotud QT-intervalli pikenemisega.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eurartesim 160 mg / 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Piperakviintetrafosfaat / artenimool.

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160 mg piperakviintetrafosfaati (tetrahüdraadina) ja 20 mg artenimooli.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 3 tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Võtke vähemalt 3 tundi enne või pärast sööki.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Alfasigma S.p.A. Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/716/005 3 õhukese polümeerikattega tabletid

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Eurartesim

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} [tootekood] SN: {number} [seerianumber] NN: {number} [riiklik hüvitisnumber või mõni teine riiklik ravimit identifitseeriv number]

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eurartesim 160 mg / 20 mg tabletid Piperakviintetrafosfaat / artenimool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Alfasigma S.p.A

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eurartesim 320 mg / 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Piperakviintetrafosfaat / artenimool.

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 320 mg piperakviintetrafosfaati (tetrahüdraadina) ja 40 mg artenimooli.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid. 3 tabletti Õhukese polümeerikattega tabletid. 6 tabletti Õhukese polümeerikattega tabletid. 9 tabletti Õhukese polümeerikattega tabletid. 12 tabletti Õhukese polümeerikattega tabletid. 270 tabletti Õhukese polümeerikattega tabletid. 300 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Võtke vähemalt 3 tundi enne või pärast sööki.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Alfasigma S.p.A. Via Ragazzi del ’99, n. 5 40133 Bologna Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/716/001 3 õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/11/716/002 6 õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/11/716/003 9 õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/11/716/004 12 õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/11/716/006 270 õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/11/716/007 300 õhukese polümeerikattega tabletid

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Eurartesim

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} [tootekood] SN: {number} [seerianumber] NN: {number} [riiklik hüvitisnumber või mõni teine riiklik ravimit identifitseeriv number]

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eurartesim 320 mg / 40 mg tabletid Piperakviintetrafosfaat / artenimool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Alfasigma S.p.A

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU