Näidustus: Evista on näidustatud osteoporoosi raviks ja profülaktikaks postmenopausis naistel. On ilmnenud oluline lülisambamurdude, kuid mitte reieluukaelamurdude sageduse vähenemine. Evista või muude ravimpreparaatide, sealhulgas östrogeenide, valikul menupausijärgse naise puhul tuleb lähtuda menopausaalsetest sümptomitest, toimest emakale ja rinnanäärmele ning südameveresoonkonna riskidest ja kasuteguritest (vt. lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Evista ja milleks seda kasutatakse

Evista sisaldab toimeainet raloksifeenhüdrokloriid. Evista’t kasutatakse osteoporoosi raviks ja ärahoidmiseks menopausijärgses eas naistel. Evista vähendab selgroolülimurdude ohtu menopausijärgse osteoporoosiga naistel. Reieluukaelamurdude ohu vähenemist ei ole tõestatud.

Kuidas Evista toimib:

Evista kuulub mittehormonaalsete ravimite rühma, mida nimetatakse selektiivseteks östrogeeniretseptorite modulaatoriteks (SÖRM). Kui naine jõuab menopausi, väheneb naissuguhormoon östrogeeni tase. Evista jäljendab mõnesid östrogeenide kasulikke toimeid pärast menopausi.

Osteoporoos on haigus, mis muudab teie luud hõredateks ja rabedateks, mis on eriti tavaline naistel pärast menopausi. Kuigi alguses võib osteoporoos olla ilma sümptomiteta, muudab ta teid vastuvõtlikumaks luumurdudele, eriti selgroolüli-, reieluukaela- ja randmepiirkonna murdudele ning võib põhjustada seljavalu, kehapikkuse vähenemist ja selja kõverdumist.

2. Mida on vaja teada enne Evista kasutamist

Ärge võtke Evista’t:

• Kui teil ravitakse või on varem ravitud verehüübivusega seotud haigusi jalgades (süvaveenide tromboos), kopsudes (kopsuarteri emboolia) või silmas (silma võrkkesta veeni tromboos).
• Kui te olete allergiline (ülitundlik) raloksifeeni või või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• Kui teil esineb veel rasestumise võimalus. Evista võib kahjustada loodet.
• Kui põete maksahaigust (maksahaiguste näidete hulka kuuluvad tsirroos, kerge maksakahjustus või sapipaisust tingitud kollatõbi).
• Kui teil esinevad rasked neeruhaigused.
• Kui teil on mistahes ebaselge päritoluga tupeverejooks. Seda peab uurima teie arst.

• Kui teil on emakavähk, kuna selle haigusega naiste puhul puudub Evista kasutamise osas piisav kogemus.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Evista võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Kui teie liikumisvõime on teatava aja jooksul piiratud, näiteks kasutate ratastooli, lähete haiglaravile või peate olema voodis operatsioonist paranemise või ootamatu haiguse tõttu, siis võib tekkida suurenenud risk verehüübivusega seotud haiguste esinemiseks (süvaveenide tromboos, kopsuarteri emboolia või silma võrkkesta veeni tromboos).
• Kui teil on olnud tserebrovaskulaarne õnnetus (nt insult) või kui teie arst on öelnud, et teil on suur oht selle tekkimiseks
• Kui teil esinevad rasked maksahaigused
• Kui põete rinnavähki, kuna Evista kasutamisega seda haigust põdevatel naistel on vähe kogemusi.
• Kui saate mõnesid teisi suukaudseid östrogeene.

On ebatõenäoline, et Evista võiks esile kutsuda tupeverejookse. Seega igasugused tupeverejooksud Evista kasutamise ajal on ootamatud. Neid tuleb lasta uurida teie arstil.

Evista ei ravi postmenopausaalseid sümptomeid nagu kuumahood. Evista langetab üldkolesterooli ja LDL-("halva") kolesterooli taset. Tavaliselt ta ei mõjuta triglütseriidide ega HDL-("hea") kolesterooli taset. Siiski, kui olete varem kasutanud östrogeene ja teil on tekkinud väga tugev triglütseriidide taseme tõus, peaksite sellest rääkima oma arstiga, enne kui alustate Evista kasutamist.

Evista sisaldab laktoosi Kui Teie arst on Teile öelnud, et Teil on laktoosi – teatavat tüüpi suhkru – talumatus, konsulteerige enne ravimi tarvitamist oma arstiga. Muud ravimid ja Evista Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Kui kasutate digitaalist südamehaiguse tõttu või verehüübivust vähendavaid ravimeid, nt. varfariini vere vedeldamiseks, võib teie arstil osutuda vajalikuks korrigeerida nende ravimite annuseid.

Rääkige arstile, kui te kasutate kolestüramiini, mida kasutatakse peamiselt lipiidide taset alandava ravimina, kuna Evista ei pruugi toimida.

Rasedus ja imetamine Evista’t võivad kasutada ainult postmenopausis naised ja seda ei tohi kasutada rasestumisvõimelised naised. Evista võib kahjustada loodet. Ärge võtke Evista’t kui imetate last, sest ravim võib erituda rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Evista’l puudub või on ebaoluline toime autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

3. Kuidas Evista’t võtta

Võtke alati seda ravimit täpselt nii, nagu teie arst on teile rääkinud. Kui te ei ole mõnes asjas kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Annus on üks tablett päevas. Ei ole oluline, millisel päevaajal te oma tableti võtate, kuid kui võtate seda samal kellaajal iga päev, võib see aidata teil tableti võtmist meeles pidada. Võite seda võtta koos söögiga või ilma.

Tabletid on suukaudseks kasutamiseks. Neelake tablett alla tervelt. Kui soovite, võite juua peale klaasitäie vett. Ärge murdke ega purustage tabletti enne selle sissevõtmist. Murtud või purustatud tablett võib olla ebameeldiva maitsega ning on võimalus,et manustate vale annuse.

Teie arst ütleb teile, kui kaua peate Evista’t võtma. Arst võib soovitada teil võtta lisaks ka kaltsiumi ja D-vitamiini preparaate. Kui te võtate Evista’t rohkem kui ette nähtud Informeerige oma arsti või apteekrit. Kui Te manustate Evista’t rohkem kui ette nähtud, võivad Teil tekkida jalakrambid ja peapööritus.

Kui te unustate Evista’t võtta Võtke üks tablett kohe, kui meelde tuleb ja jätkake edaspidi nii nagu enne. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata

Kui te lõpetate Evista võtmise Kõigepealt peate konsulteerima arstiga. On oluline,et jätkaksite Evista tarvitamist nii pikalt nagu Teie arst on Teile ravimit välja kirjutanud, Evista ravib või hoiab ära osteoporoosi ainult siis, kui jätkate tablettide tarvitamist.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki..Enamik Evista puhul täheldatud kõrvaltoimetest on olnud kerged.

Väga sagedased kõrvaltoimed (rohkem kui ühel kasutajal 10-st) on:

• Kuumahood (veresoonte laienemine)
• Gripitaoline sündroom
• Seedetrakti häired nagu nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu ja maoärritus
• Vererõhu tõus

Sagedased kõrvaltoimed (ühel kuni kümnel kasutajal 100-st) on:

• Peavalud, sh migreen
• Jalakrambid
• Käte, jalasäärte ja labajalgade turse (perifeerne turse)
• Sapikivid
• Lööve
• Rinnanäärme kerged sümptomida nagu valu, suurenemine ja puutehellus

Aeg-ajalt esinevad (ühel kuni kümnel kasutajal 1 000-st) kõrvaltoimed on:

• Jalaveenides verehüüvete tekkimise (süvaveenide tromboosi) riski suurenemine
• Kopsus verehüüvete tekkimise (kopsuemboolia) riski suurenemine
• Silmades verehüüvete tekkimise (võrkkesta veeni tromboos) riski suurenemine
• Nahk veeni ümbruses on punetav ja valulik (pindmise veeni tromboflebiit)
• Verehüübe tekkimine arterisse (nt insult, sh suurenenud risk surra insulti)
• Vereliistakute arvu vähenemine veres

Harvadel juhtudel võivad Evista-ravi ajal tõusta maksaensüümide tasemed veres.

Kõrvaltoimetest teavitamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Evista’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage pärast kõlblikkusaja lõppu, mis on märgitud pakendil pärast „Kõlblik kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis. Vältida külmumist.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Evista sisaldab

• Toimeaine on raloksifeenhüdrokloriid. Iga tablett sisaldab 60 mg raloksifeenhüdrokloriidi, mis vastab 56 mg raloksifeenile.

• Teised koostisosad on:

Tableti sisu: povidoon, polüsorbaat 80, veevaba laktoos, laktoos monohüdraat, krospovidoon, magneesiumstearaat Tableti kate: titaandioksiid (E 171), polüsorbaat 80, hüpromelloos, makrogool 400. Kuidas Evista välja näeb ja pakendi sisu Evista on valged, ovaalsed, kaetud tabletid. Nad on pakendatud blisterpakenditesse või plastikpudelitesse. Blisterpakendid sisaldavad 14, 28 või 84 tabletti. Purk sisaldab 100 tabletti. Kõiki pakendi suurusi ei pruugi müügil olla.

Müügiloa hoidja SUBSTIPHARM, 24 rue Erlanger, 75016 Paris, Prantsusmaa.

Tootja INPHARMASCI, ZI N°2 de Prouvy-Rouvignies, 1 rue de Nungesser, 59121 Prouvy, Prantsusmaa.

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/ Belgien Lietuva SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Tél/Tel: 080077098 Tel: +33 1 43 18 13 00 България Luxembourg/Luxemburg SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Тел.: +33 1 43 18 13 00 Tél/Tel: 80024806 Česká republika Magyarország SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Tel: +33 1 43 18 13 00 Tel: +33 1 43 18 13 00 Danmark Malta SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Tlf: +33 1 43 18 13 00 Tel: +33 1 43 18 13 00 Deutschland Nederland SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Tel: 08001801783 Tel: 08000228089 Eesti Norge SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Tel: +33 1 43 18 13 00 Tlf: +33 1 43 18 13 00 Ελλάδα Österreich ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ ΕΛΛΑΣ A.E.B.E SUBSTIPHARM Τηλ: +30 210 620 8372 Tel: 0800298153 España Polska SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Tel: 900993317 Tel: +33 1 43 18 13 00

France Portugal SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Tél: +33 1 43 18 13 00 Tel: 800833006 Hrvatska România SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Tel: +33 1 43 18 13 00 Tel: +33 1 43 18 13 00 Ireland Slovenija SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Tel: 1800300170 Tel: +33 1 43 18 13 00 Ísland Slovenská republika SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Simi: +33 1 43 18 13 00 Tel: +33 1 43 18 13 00 Italia Suomi/Finland SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Tel: 800780088 Puh./Tel: +33 1 43 18 13 00 Κύπρος Sverige SUBSTIPHARM SUBSTIPHARM Τηλ: +33 1 43 18 13 00 Tel: +33 1 43 18 13 00 Latvija SUBSTIPHARM Tel.: +33 1 43 18 13 00

Infoleht on viimati uuendatud: kuu AAAA

Täpne teave selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evista 60 mg õhukese polümeerikattega kaetud tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANITATIIVNE KOOSTIS

Iga kaetud tablett sisaldab 60 mg raloksifeen hüdrokloriidi, mis vastab 56 mg raloksifeeni vabale alusele.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab laktoosi (149,40 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega kaetud tablett Ellipsikujulised, valged tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Evista on näidustatud osteoporoosi raviks ja profülaktikaks postmenopausis naistel. On ilmnenud oluline lülisambamurdude, kuid mitte reieluukaelamurdude sageduse vähenemine.

Evista või muude ravimpreparaatide, sealhulgas östrogeenide, valikul menupausijärgse naise puhul tuleb lähtuda menopausaalsetest sümptomitest, toimest emakale ja rinnanäärmele ning südame- veresoonkonna riskidest ja kasuteguritest (vt. lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks tablett päevas, manustatuna suu kaudu, mida võib sisse võtta mistahes kellaajal, olenemata söögikordadest.Tulenevalt haigusprotsessi iseloomust, on Evista ette nähtud pikaaegseks kasutamiseks.

Üldiselt on soovitatav kaltsiumi ja vitamiin D manustamine naistele, kellel neid ained on toidus vähe.

Eakad: Annuse kohandamine vanemaealistel pole vajalik.

Neerukahjustus: Raske neerupuudulikkusega patsiendid ei tohi Evista’t kasutada (vt lõik 4.3). Keskmise astme ja kerge neerupuudulikkusega patsientidel tuleb Evista’t kasutada ettevaatlikult.

Maksakahjustus: Maksapuudulikkuse puhul ei tohi Evista’t kasutada (vt lõik 4.3 ja 4.4).

Pediaatrilised patsiendid: Evista’t ei tohiks kasutada lastel olenemata vanusest. Puuduvad piisavad andmed Evista kasutamisest pediaatrilisel populatsioonil.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, mis on märgitud lõigus 6.1.

Ei tohi kasutada fertiilses eas naistel (vt lõik 4.6).

Venoosne trombemboolia (VTE) või selle anamnees, sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuarteri emboolia ja võrkkesta veenide tromboos.

Maksakahjustused, kaasa arvatud kolestaas.

Raske neerupuudulikkus.

Selgusetu etioloogiaga emakaverejooks.

Evista’t ei tohi kasutada endomeetriumi vähi sümptomite esinemisel, kuna ravimi ohutust selles patsientide rühmas ei ole piisavalt uuritud.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Raloksifeeni seostatakse venoosse trombemboolia kõrgenenud ohuga samal määral kui on teada praegu kasutuseloleva hormoonasendusravi puhul. Riski ja kasu vahekorda tuleb kaaluda mistahes etioloogiaga venoosse trombemboolia riskirühma patsientidel. Evista ravi tuleb katkestada pikaaegse immobilisatsiooniga seotud haiguse või seisundi korral. Ravi tuleb lõpetada nii ruttu kui võimalik või 3 päeva enne immobilisatsiooni algust. Ravi ei tohi uuesti alustada, enne kui põhjuslik seisund on lahenenud ja patsient on taas täielikult liikumisvõimeline.

Dokumenteeritud südame koronaartõve või suurenenud koronaarsete juhtude ohuga postmenopausaalsete naiste seas läbiviidud uuringus selgus, et raloksifeen ei mõjutanud müokardi infarkti, hospitaliseeritud akuutse koronaarsündroomi, üldise suremuse, sealhulgas üldise kardiovaskulaarse suremuse või insuldi esinemist, võrreldes platseeboga. Siiski oli raloksifeeni võtvatel naistel suurenenud surmajuhtumite arv insuldi tõttu. Surmajuhtumeid insuldi tõttu oli 2,2 korda aastas 1000 raloksifeeni saanud naise kohta võrreldes 1,5 korda aastas 1000 platseebot saanud naise kohta ( vt lõik 4.8). Seda asjaolu peaks arvesse võtma raloksifeeni väljakirjutamisel postmenopausaalsetele naistele, kel on olnud insult või esinenud teised olulised insuldi riskifaktorid, nagu transientne isheemiline atakk või kodade fibrillatsioon.

Puuduvad tõendid endomeetriumi proliferatsioonide kohta. Mistahes emakaverejooks Evista ravi ajal on ettenägematu ja seda tuleb spetsialisti poolt uurida. Kaks kõige sagedasemat emakaverejooksuga seotud diagnoosi raloksifeenravi ajal olid emakalimaskesta atroofia ja healoomulised emakalimaskesta polüübid. Postmenopausis naistel, kes said raloksifeenravi 4 aasta jooksul, täheldati healoomulisi emakalimaskesta polüüpe 0,9 %, võrreldes 0,3 %-ga naistel, kes said platseebot.

Raloksifeen metaboliseerub peamiselt maksas. Raloksifeeni ühekordsed annused maksatsirroosi ja kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A) patsientidel tekitasid raloksifeeni plasmakontsentratsiooni, mis oli ligikaudu 2,5 korda kõrgem kui kontrollrühmas. Tõus korreleerus kogubilirubiini kontsentratsioonidega. Seetõttu Evista kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel ei ole soovitatav. Kui seerumi kogubilirubiini, gamma-glutamüül- transferaasi, alkaalse fosfataasi, ALAT ja ASAT väärtused on tõusnud, tuleb neid näitajaid ravi ajal hoolikalt jälgida.

Piiratud kliinilised andmed on näidanud, et suukaudsetest östrogeenidest indutseeritud hüpertriglütserideemia (>5,6 mmol/l) anamneesiga patsientide puhul võib raloksifeen olla seotud seerumi triglütseriidide hulga olulise tõusuga. Niisuguse anamneesiga patsientidel tuleb seerumi triglütseriidide taset raloksifeenravi ajal jälgida. Evista ohutust rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole piisavalt uuritud. Evista samaaegse kasutamise kohta varajases või hilises staadiumis rinnanäärmevähi ravis kasutatavate ainetega puuduvad andmed.

Seetõttu võib Evista’t kasutada osteoporoosi raviks ja profülaktikaks ainult pärast rinnanäärmevähi ravi, sh täiendava ravi, lõppu.

Kuna ohutusalane informatsioon raloksifeeni manustamise kohta koos süsteemsete östrogeenidega on piiratud, ei ole selline kasutamine soovitatav.

Evista ei ole efektiivne vasodilatatsiooni (kuumahoogude) ega teiste östrogeenpuudulikkusest tingitud menopausi sümptomite leevendamisel.

Evista sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohiks manustada harva esinevate pärilike galaktoosi intolerantsusega, Lapp laktoosipuudulikkusega või galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaltsiumkarbonaadi või alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide samaaegne manustamine ei mõjuta imenduva raloksifeeni hulka. Raloksifeeni ja varfariini koosmanustamine ei mõjuta kummagi aine farmakokineetikat. Siiski on täheldatud vähest protrombiiniaja lühenemist ning juhtudel, kui raloksifeeni annustatakse samaaegselt varfariini või mõne muu kumariini derivaadiga, on vajalik protrombiiniaja jälgimine. Mõju protrombiiniajale võib avalduda mitme nädala jooksul, juhul kui Evista ravi alustatakse patsientidel, kes on juba eelnevalt kumariin-antikoagulantravil.

Raloksifeenil puudub toime ühekordses annuses antud metüülprednisolooni farmakokineetikale.

Raloksifeen ei mõjuta digoksiini tasakaalukontsentratsiooni puhust AUC-d. Digoksiini C väärtus tõusis vähem kui 5 %. Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju raloksifeeni plasmakontsentratsioonidele on uuritud preventatiivsetes ja raviuuringutes. Sageli koosmanustatavad ravimpreparaadid olid: paratsetamool, mittesteroidsed põletikuvastased ained (nagu atsetüülsalitsüülhape, ibuprofeen ja naprokseen), suukaudsed antibiootikumid, H1 antagonistid, H2 antagonistid ja bensodiasepiinid. Nende ainete samaaegse manustamise kliiniliselt olulist toimet raloksifeeni plasmakontsentratsioonidele ei leitud.

Vaginaalsete östrogeenipreparaatide kasutamine kliinilises uuringuprogrammis oli lubatud, juhul kui see oli vajalik tupe atroofiasümptomite raviks. Suurenenud kasutamist Evista ravirühmas võrreldes platseeboga ei täheldatud.

In vitro uuringutes ei mõjutanud raloksifeen varfariini, fenütoiini või tamoksifeeni seondumist plasmavalkudega.

Raloksifeeni ei tohi manustada samaaegselt kolestüramiiniga (või mõne muu anioonvahetajavaiguga), see vähendab oluliselt raloksifeeni imendumist ja enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

Raloksifeeni maksimaalsed kontsentratsioonid vähenevad samaaegsel manustamisel ampitsilliiniga. Siiski, kuna raloksifeeni summaarne imendumise määr ja eliminatsioonikiirus jäävad muutumatuks, võib raloksifeeni manustada samaaegselt ampitsilliiniga.

Raloksifeen tõstab vähesel määral hormoone siduvate globuliinide kontsentratsioone, sealhulgas suguhormoone siduvate globuliinide (SHBG), türoksiini siduva globuliini (TGB) ja kortikosteroidi siduva globuliini (CBG) kontsentratsioone, millega kaasneb vastav üldise hormoonide kontsentratsiooni suurenemine. Need muutused ei mõjuta vabade hormoonide kontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Evista on mõeldud kasutamiseks ainult postmenopausis naistel.

Evista’t ei tohi manustada fertiilses eas naised. Manustatuna rasedale naisele võib raloksifeen põhjustada lootekahjustust. Kui ravimit on kogemata kasutatud raseduse ajal või patsient on selle kasutamise ajal rasestunud, tuleb patsienti võimalikest lootekahjustuse ohtudest informeerida (vt lõik 5.3).

Imetamine Ei ole teada, kas raloksifeen/raloksifeeni metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski olemasolu vastsündinutele ei saa välistada. Seega ei ole selle ravimi kliiniline kasutamine rinnapiimaga toitmise perioodil soovitatav. Evista võib mõjutada lapse arengut.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Raloksifeenil puudub või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte Kliiniliselt kõige olulisem kõrvaltoime, mida täheldati Evista’ga ravitud postmenopausaalsete naiste seas, olid trombemboolia juhtumid (vt lõik 4.4), mis esinesid vähem kui 1% ravitud patsientidest.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Allpool esitatud tabel annab ülevaate kõrvaltoimetest ja nende esinemissagedusest rohkem kui 13 000 postmenopausaalset naist hõlmavates ravi ja ennetamise uuringutes ning lisaks turuletulekujärgsetest uuringutest raporteeritud kõrvaltoimete kohta. Ravi kestus neis uuringutes ulatus 6 kuni 60 kuuni. Enamik kõrvaltoimetest tavaliselt ravi katkestamise vajadust ei ole põhjustanud.

Turuletulekujärgsete teatiste esinemissagedused on arvutatud lähtuvalt platseeboga-kontrollitud kliiniliste uuringute andmetest (hõlmab kokku 15234 patsienti, 7601 said raloksifeeni 60 mg ja 7633 platseebot), mis viidi läbi osteoporoosiga postmenopausis naistel või kindlaks tehtud koronaartõve (CHD) või koronaartõve suurenenud riskiga naistel ilma kõrvaltoimete sageduse võrdluseta platseebo grupis.

Profülaktikapopulatsioonis katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 10,7 % 581-st Evista’t saanud patsiendist ja 11,1 % 584-st platseebot saanud patsiendist. Ravipopulatsioonis katkestas ravi kõrvaltoime tõttu 12,8 % 2 557-st Evista ravil olnud patsiendist ja 11,1 % 2 576-st platseebot saanud patsiendist.

Kõrvaltoimed on kokkuleppeliselt klassifitseeritud järgnevalt: Väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 <1/100), harv (≥1/10000 <1/1000), väga harv (<1/10000).

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: Trombotsütopeeniaa Närvisüsteemi häired Sage: Peavalu, sh. migreena Aeg-ajalt: fataalne insult Vaskulaarsed häired Väga sage: Vasodilatatsioon (kuumahood) Aeg-ajalt: Venoossed trombembooliad, sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuarteri emboolia, silma võrkkesta veenide tromboos, pindmiste veenide tromboflebiit, venoosne trombembooliline reaktsioona Seedetrakti häired Väga sage: Mao-sooletrakti sümptomida nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, düspepsia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: Löövea Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage: Jalakrambid Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: Rinnanäärme kerged sümptomida nagu valu, suurenemine ja puutehellus. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: Gripitaoline sündroom Sage: Perifeerne ödeem Uuringud Väga sage: Vererõhu tõusa a Turuletulekujärgse kogemuse põhjal kaasatud juhud

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Vasodilatatsiooni (kuumahoogude) sagedus oli Evista patsientidel veidi suurem kui platseebo rühma patsientidel (osteoporoosi profülaktika kliinilised uuringud 2 kuni 8 aastat pärast menopausi – 24,3 % Evista rühmas ja 18,2 % platseebo rühmas; osteoporoosi ravi kliinilised uuringud, keskmine vanus 66 a. – 10,6 % Evista rühmas ja 7,1 % platseebo rühmas). See kõrvaltoime oli kõige sagedasem 6 esimese ravikuu jooksul ja harva tekkis esmakordselt pärast selle aja möödumist. Uuringus, kus osales dokumenteeritud südame koronaartõvega või suurenenud koronaarsete juhtude (RUTH) ohuga 10101 postmenopausaalset naist, oli vasodilatatsiooni (kuumahoogude) sagedus 7,8 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 4,7 % platseeboga ravitud patsientidel.

Kõigis raloksifeeni platseebo-kontrolliga osteoporoosi uuringutes ilmnesid venoossed trombembooliad kokku – sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuarteri emboolia ja silma võrkkesta veenide tromboos

• sagedusega umbes 0,8 % ehk 3,22 juhtu 1 000 patsiendiaasta kohta. Evista’ga ravitud patsientide

suhteline risk võrreldes platseeboga oli 1,60 (CI 0,95; 2,71). Trombemboolia oht oli kõige suurem ravi esimesel neljal kuul. Pindmiste veenide tromboflebiidi esinemissagedus oli alla 1 %.

RUTH uuringus esinesid venoosse trombemboolia juhud sagedusel umbes 2,0 % või 3,88 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta raloksifeeni grupis ja 1,4 % või 2,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta platseebo grupis. Juhuslik suhtarv kõikide venoossete trombemooliate puhul RUTH uuringus oli HR = 1,44, (1,06 – 1,95). Pindmiste veenide tromboflebiiti esines sagedusel 1 % raloksifeeni grupis ja 0,6 % platseebo grupis.

RUTH uuringus raloksifeen ei mõjutanud insuldi esinemist võrreldes platseeboga. Siiski oli raloksifeeni võtvatel naistel suurenenud surmajuhtumite arv insuldi tõttu. Surmajuhtumeid insuldi tõttu oli 2,2 korda aastas 1000 raloksifeeni saanud naise kohta võrreldes 1,5 korda aastas 1000 platseebot saanud naise kohta ( vt lõik 4.4). Keskmiselt 5,6 aasta jooksul läbi viidud täiendavatest uuringutest selgub,et 59 (1,2%) raloksifeeniga ravitud naistest surid insuldi tõttu võrreldes 39 (0,8%) platseeboga ravitud naistega.

Kõrvaltoimena täheldati ka jalakrampe (profülaktikapopulatsioonis 5,5 % Evista grupis ja 1,9 % platseebo grupis ning ravipopulatsioonis 9,2 % Evista grupis ja 6,0 % platseebo grupis). RUTH uuringus vaadeldi jalakrampe 12,1 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 8,3 % platseeboga ravitud patsientidel.

Gripitaolist sündroomi esines 16,2 %-l Evista’ga ravitud patsientidest ja 14,0 %-l platseebo patsientidest.

Lisaks kirjeldati veel ühte muutust, mis ei olnud statistiliselt oluline (p  0,05), kuid mis näitas olulist annusest sõltuvust. Selleks olid perifeersed tursed, mida esines profülaktika populatsioonis sagedusega 3,1 % Evista grupis ja 1,9 % platseebo grupis ja ravi populatsioonis sagedusega 7,1 % Evista grupis ja 6,1 % platseebo grupis. RUTH uuringus esines perifeerne turse 14,1 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 11,7 % platseeboga ravitud patsientidel, mis oli statistiliselt oluline. Raloksifeeniga platseebo-kontrollitud osteoporoosi kliinilistes uuringutes on raloksifeenravi ajal täheldatud kerget trombotsüütide hulga langust (6 - 10 %).

On täheldatud harvu juhtumeid, kus ASAT ja/või ALAT aktiivsus on mõõdukalt tõusnud ja kus ei saa välistada põhjuslikku seost raloksifeeniga. Samasuguse sagedusega täheldati sarnaseid juhtumeid platseebo patsientide hulgas. RUTH uuringus dokumenteeritud südame koronaartõvega või suurenenud koronaarsete juhtude ohuga postmenopausaalsetel naistel esines lisaks kõrvaltoimena kolelitiaas 3,3 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 2,6 % platseeboga ravitud patsientidel. Koletsüstektoomia esinemissagedus raloksifeeniga (2,3 %) ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebost (2,0 %). Mõnedes kliinilistes uuringutes on võrreldud Evista ravi (n=317) saavaid patsiente pideva kombineeritud (n=110) hormoonasendusraviga (HAR) või tsüklilise (n=205) HAR patsientidega. Rinnanäärmega seotud sümptomite ja emakaverejooksude sagedus oli raloksifeenravi saanud naiste rühmas oluliselt madalam kui naistel, kes said raviks üht kahest HAR vormist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mõnes kliinilises uuringus manustati kuni 600 mg ööpäevaseid annuseid 8 nädala jooksul ja 120 mg annuseid 3 aasta jooksul. Kliiniliste uuringute ajal ei täheldatud ühtki raloksifeeni üleannustamise juhtumit.

Täiskasvanute seas on teatatud jalakrampidest ja uimasusest patsientidel, kes võtsid ühekordselt rohkem kui 120 mg.

Juhuslik üledoos on esinenud alla 2 aastastel lastel, maksimaalne teatatud annus on olnud 180 mg. Juhusliku üledoosiga lastel kaasnesid ataksia, uimasus, oksendamine, lööve, kõhulahtisus, treemor ja punetamine ning alkaliinfosfataasi tõus.

Suurim üledoos on olnud ligikaudu 1,5 grammi. Surmajuhtumitest seoses üledoosiga ei ole teatatud.

Raloksifeenhüdrokloriidil puudub spetsiifiline antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: selektiivne östrogeeniretseptori modulaator (SÖRM). ATC-kood: G03XC01

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Östrogeeni retseptori selektiivse modulaatorina toimib ralokifeen selektiivse agonisti või antagonistina östrogeentundlikes kudedes. Agonistina toimib ta luule ja osaliselt ka kolesterooli ainevahetusele (väheneb üld- ja LDL-kolesterooli tase), kuid mitte hüpotalamuses ega emaka või rinnanäärme kudedes.

Raloksifeeni nagu ka östrogeeni bioloogilisi toimeid vahendab kõrge afiinsusega seondumine östrogeeniretseptoritega ja geeniekspressiooni regulatsioon. Selle seondumise tulemuseks on mitmete östrogeeni poolt reguleeritud geenide erinev ekspressioon erinevates kudedes. Andmed annavad alust oletada, et östrogeeniretseptor võib reguleerida geeni ekspressiooni vähemalt kahel erineval viisil, mis on ligandi-, koe- ja/või geenispetsiifilised. a) Toimed luukoele

Klimakteeriumis esineva östrogeeni hulga languse tagajärjeks on luu resorptsiooni märkimisväärne tõus, luumassi kadu ja luumurdude oht. Luumassi kadu on eriti kiire esimese 10 aasta jooksul pärast menopausi, kui luu formeerumise kompensatoorne suurenemine ei ole küllaldane, võrreldes resorptiivsete kaotustega. Muud riskifaktorid, mis võivad viia osteoporoosi väljakujunemiseni, on varajane menopaus, osteopeenia (vähemalt 1 SD alla maksimaalse luumassi), kõhn kehaehitus, Euroopa või Aasia etniline päritolu ja osteoporoosi esinemine perekonnas. Asendusravimid üldiselt väldivad luu ulatuslikku resorptsiooni. Menopausijärgses eas osteoporoosi põdevatel naistel vähendab Evista selgroolülide murdude esinemissagedust, säilitab luumassi ja suurendab luu mineraalset tihedust (LMT).

Nende riskifaktorite põhjal on osteoporoosi vältimine Evista’ga näidustatud naistele kümne aasta jooksul pärast menopausi, kui selgroo LMT on 1,0 kuni 2,5 SD alla normaalse noore populatsiooni keskmist väärtust, võttes arvesse nende kõrget eluaegset ohtu osteoporootilisteks murdudeks. Samuti on Evista näidustatud juba tuvastatud osteoporoosi raviks naistel, kelle selgroo LMT on 2,5 SD madalam normaalse noore populatsiooni keskmisest väärtusest ja/või kellel on esinenud selgroolülide murde, hoolimata LMT-st.

i)Luumurdude esinemissagedus. Uuringus, mis hõlmas 7705 postmenopausis naist keskmise vanusega 66 eluaastat ja kellel esines osteoporoos või osteoporoosiga oli kaasnenud luumurd, vähendas ravi Evista’ga 3 aasta jooksul selgroolülimurdude esinemissagedust vastavalt 47 % võrra (suhteline risk 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001) ja 31 % võrra (suhteline risk 0,69, CI 0,56, 0,86; p > 0,001). 45 osteoporoosiga naist või 15 naist osteoporoosi ja kaasnenud luumurdudega naist vajaksid Evista-ravi 3 aasta jooksul, vältimaks 1 või enamat selgroolüli murdu. 4 aastat kestnud Evista-ravi vähendas selgroolülimurdude tekkesagedust vastavalt 46 % (suhteline risk 0,54, CI 0,38; 0,75) ja 32% (suhteline risk 0,68, CI 0,56; 0,83) osteoporoosiga või osteoporoosi ja kaasneva selgroolülimurruga patsientidel. Ainuüksi neljanda raviaasta jooksul vähendas Evista uute selgroolülimurdude riski 39 % võrra (suhteline risk 0,61, CI 0,43; 0,88). Toimet lülisambavälistele murdudele ei ole näidatud. Neljandast kaheksanda raviaastani lubati patsientidel täiendavalt kasutada bisfosfonaate, kaltsitoniini ja fluoriide ja kõik selles uuringus osalenud patsiendid said kaltsiumi ja D-vitamiini lisandeid. RUTH uuringus oli teiseseks tulemusnäitajaks luumurdude kliinilise esinemise koondandmed. Evista vähendas kliiniliste lülisamba murdude esinemissagedust 35 % võrra, võrreldes platseeboga (HR 0,65, CL 0,47 0,89). Need tulemused võisid olla mõjutatud luukoe mineraalse tiheduse (LMT) algtaseme erinevustest ja lülisamba murdudest. Ravigruppide vahel ei esinenud erinevusi uute lülisambaväliste murdude esinemissageduses. Kogu uuringu ajal oli lubatud kasutada teisi luukoe ravimeid.

ii) Luukoe mineraalne tihedus (LMT): Evista efektiivsus, manustatuna üks kord ööpäevas emakaga või emakata kuni 60 aastastele postmenopausis naistele, tehti kindlaks kaheaastase raviperioodi jooksul. Naistel oli menopausist möödunud 2 kuni 8 aastat. Kolm uuringut hõlmasid 1764 postmenopausis naist, keda raviti Evista ja kaltsiumiga või platseebo ja kaltsiumi lisandiga. Neist uuringutest ühes olid naised, kellele oli tehtud hüsterektoomia. Evista suurendas oluliselt reieluukaela, selgroo ja üldist keha luustiku mineraalset tihedust võrreldes platseeboga. Toimeks oli üldiselt luukoe mineraalse tiheduse 2 %-line suurenemine, võrreldes platseeboga. Samasugust luukoe mineraalse tiheduse tõusu täheldati ravigrupil, kes said Evista`t kuni 7 aastat. Preventatsiooniuuringutes täheldati raloksifeenravi ajal LMT kasvu või langust järgmisel protsendil patsientidest: lülisammas 37 %-l vähenes ja 63 %-l suurenes; reieluukael 29 %-l vähenes ja 71 %-l suurenes.

iii) Kaltsiumi kineetika. Evista ja östrogeen mõjutavad luukoe ja kaltsiumi metabolismi sarnaselt. Evista annuses 60 mg ööpäevas oli seotud vähenenud luuresorptsiooniga ja keskmise positiivse muutusega kaltsiumi tasakaalus, peamiselt vähenenud kaltsiumikao tõttu uriiniga.

iv) Histomorfomeetria (luu kvaliteet). Evista’t ja östrogeene võrdlevas uuringus oli kumbagi ravimit saanud patsientide luu histoloogiliselt normaalne, ilma mineralisatsiooni- või sidumisdefektideta ja luuüdi fibroosita. Raloksifeen vähendab luu resorptsiooni. See toime luule avaldub luu ainevahetuse markerite määra alanemisena vereseerumis ja uriinis, radioaktiivse kaltsiumi kineetika uuringutes kindlakstehtud luuresorptsiooni languses, LMT tõusus ja luumurdude esinemissageduse languses.

b) Toime lipiidide metabolismile ja kardiovaskulaarsele riskile

Kliinilised uuringud on näidanud, et Evista 60 mg ööpäevane annus langetas oluliselt üldkolesterooli (3 kuni 6 %) ja LDL-kolesterooli (4 kuni 10 %) taset. Kõige suurem langus esines kõrge kolesterooli algväärtusega naistel. HDL-kolesterooli ja triglütseriidide kontsentratsioonid oluliselt ei muutunud. Pärast 3 aastat kestnud ravi vähendas Evista fibrinogeeni hulka (6,71 %). Osteoporoosi ravi uuringus vajas tunduvalt väiksem arv Evista-patsiente hüpolipideemilise ravi alustamist, võrreldes platseebo grupiga.

8 aastat kestnud Evista-ravi ei mõjutanud oluliselt kardiovaskulaarse haigestumise riski osteoporoosi ravi uuringus osalenud patsientidel. Sarnaselt ei mõjutanud raloksifeen võrreldes platseeboga RUTH uuringus müokardiinfarkti, hospitaliseeritud ägeda koronaarsündroomi, insuldi või üldise suremuse, sealhulgas üldise kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedust (surmava insuldi ohu suurenemise kohta vt lõik 4.4).

Raloksifeenravi ajal täheldatud venoosse trombemboolia suhteline risk võrreldes platseeboga oli 1,60 (CI 0,95; 2,71) ja 1,0 (CI 0,3; 6,2), võrreldes östrogeen- või hormoonasendusraviga. Trombemboolia risk oli kõige suurem esimesel neljal ravikuul.

c) Toimed endomeetriumile ja vaagnapõhjale

Evista ei stimuleerinud kliinilistes uuringutes postmenopausis endomeetriumi. Võrreldes platseeboga ei olnud raloksifeen seotud verejooksude, määriva veritsuse ega endomeetriumi hüperplaasiaga. 831 naisel kõigist annusegruppidest hinnati peaaegu 3000 transvaginaalset ultraheli (TVUH) uuringut. Raloksifeeniga ravitavatel naistel ei erinenud endomeetriumi paksus platseebot saanud patsientide omast. Peale 3 aastast ravi registreeriti transvaginaalse ultraheli abil endomeetriumi paksenemine vähemalt 5 mm võrra 1,9 %-l 211 naisest, keda oli ravitud raloksifeeni 60 mg päevaannustega, võrrelduna 1,8 %-ga 219 naisest, kes olid saanud platseebot. Emakaverejooksude esinemissageduse osas ei täheldatud vahet raloksifeeni ja platseebo gruppidel.

Pärast 6-kuulist ravi Evista 60 mg ööpäevaste annustega võetud endomeetriumi biopsiad ei näidanud ühelgi patsiendil endomeetriumi proliferatsiooni. Lisaks uuringus, milles kasutati 2,5-kordseid Evista ööpäevaseid soovitatavaid annuseid, ei nähtud endomeetriumi proliferatsiooni ega emaka mahu suurenemist.

Osteoporoosi ravi uuringus hinnati endomeetriumi paksust uuringupopulatsioonis (1 644 patsiendil) kord aastas 4 aasta jooksul. Endomeetriumi paksus Evista’ga ravitud naistel ei erinenud pärast 4- aastast ravi selle lähteväärtusest. Ei esinenud erinevust tupeveritsuse (“määrimise”) või tupevooluse esinemissageduse osas Evista ja platseebo gruppide vahel. Kirurgilist vahelesegamist emaka väljalangemise tõttu vajas vähem Evista-ravi kui platseebot saanud naisi. 3-aastase raloksifeenravi ohutusandmed näitavad, et raloksifeen ei suurenda vaagnapõhja lõtvumist ega vaagnapõhja operatsioonide vajadust.

4 aasta järel ei suurendanud raloksifeen endomeetriumi- ega munasarjavähi ohtu. Postmenopausis naistel, kes said raloksifeenravi 4 aasta jooksul, registreeriti healoomulisi endomeetriumi polüüpe 0,9 %-l , võrrelduna 0,3 %-ga platseebot saanud naistest.

d) Toimed rinnanäärmele

Evista ei stimuleeri rinnanäärme kude. Kõikides platseeboga kontrollitud uuringutes oli Evista eristamatu platseebost rinnanäärme sümptomite sageduse ja raskuse osas (ei esinenud turset, hellust ega rinnanäärme valu). 4 aastat kestnud osteoporoosi raviuuringutes (hõlmas 7705 patsienti) vähendas ravi Evista’ga platseeboga võrreldes rinnanäärmevähi koguriski 62 % võrra (suhteline risk 0,38; CI 0,21; 0,69), invasiivse rinnanäärmevähi riski 71 % võrra (suhteline risk 0,29; CI 0,13; 0,58) ja invasiivsele östrogeeniretseptor (ÖR) positiivse rinnanäärmevähi riski 79 % võrra (suhteline risk 0,21; CI 0,07; 0,50). Evista ei mõjuta ÖR negatiivse rinnanäärmevähi ohtu. Need andmed toetavad järeldust, et raloksifeenil ei ole olulist östrogeen-agonistlikku toimet rinnanäärmes.

e) Toime kognitiivsele funktsioonile

Mingeid kõrvaltoimeid kognitiivsele funktsioonile ei ole täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Raloksifeen imendub kiiresti suukaudse manustamise järgselt. Suukaudsest annusest imendub umbes 60 %. Toimub ulatuslik presüsteemne glükuronideerumine. Raloksifeeni absoluutne biosaadavus on 2 %. Keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg ja biosaadavus sõltuvad raloksifeeni ja selle glükuroniidmetaboliitide süsteemsest muundumisest ja enterohepaatilisest ringest.

Jaotumine

Raloksifeen jaotub ulatuslikult kudedes. Jaotusruumala ei sõltu annusest. Raloksifeen seondub tugevasti (98 - 99 %) plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Raloksifeen metaboliseerub ulatuslikult esmasel maksapassaažil glükuroniidkonjugaatideks: raloksifeen-4’-glükuroniid, raloksifeen-6-glükuroniid ja raloksifeen-6,4’-diglükuroniid. Muid metaboliite ei ole avastatud. Raloksifeen moodustab vähem kui 1 % raloksifeeni ja selle glükuroniidmetaboliitide kombineeritud kontsentratsioonist. Raloksifeeni taset säilitatakse enterohepaatilise taasringlusega, mis annab poolväärtusajaks plasmas 27,7 tundi.

Raloksifeeni suukaudsete üksikannuse manustamisel saadud tulemused ennustavad mitme annuse farmakokineetikat. Raloksifeeni annuste suurendamine annab tulemuseks kontsentratsioonikõvera- aluse pindala (AUC) pisut proportsionaalsest väiksema suurenemise.

Eritumine

Suurem osa raloksifeeni annusest ja glükuroniidmetaboliitidest eritub 5 päeva jooksul peamiselt väljaheitega. Vähem kui 6 % eritub uriiniga.

Erirühmad

Neerupuudulikkus. Vähem kui 6 % koguannusest eritub uriiniga. Populatsiooni farmakokineetilises uuringus vähendas 47 %-line vähenemine kreatiniini keha kuivmassile kohandatud kliirensis raloksifeeni kliirensit 17 % ja raloksifeeni konjugaatide kliirensit 15 %.

Maksapuudulikkus. Raloksifeeni üksikannuse farmakokineetikat tsirroosiga ja kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel on võrreldud tervete isikutega. Raloksifeeni kontsentratsioonid plasmas olid ligikaudu 2,5 korda kõrgemad kui kontrollisikutel ja korreleerusid bilirubiini kontsentratsioonidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

2-aastases kantserogeensusuuringus rottidel täheldati emastel rottidel kõrgete annuste juures (279 mg/kg/päevas) granuloos/teekarakuliste munasarjatuumorite sageduse tõusu. Raloksifeeni süsteemne ekspositsioon (AUC) selles rühmas oli ligi 400 korda kõrgem kui postmenopausaalsetel naistel 60 mg annuste korral. Hiirtega läbiviidud 21-kuulise kestusega kantserogeensusuuringutes täheldati annuste 41 või 210 mg/kg korral isasloomadel testiste interstitsiaalrakuliste tuumorite, prostata adenoomide ja adenokartsinoomide ning annustel 210 mg/kg ka prostata leiomüoblastoomide esinemissageduse tõusu. Emashiirtel täheldati annuste 9 kuni 242 mg/kg (0,3 kuni 32-kordne inimese AUC) korral munasarjatuumorite esinemissageduse tõusu, mille hulka kuulusid hea- ja pahaloomulised granuloos/teekarakulised tuumorid ja healoomulised epiteelrakulised tuumorid. Emasnärilistele manustati ravimit neis uuringutes nende reproduktiivses eas, kui nende munasarjad funktsioneerisid ning reageerisid hormonaalsele stimulatsioonile väga hästi. Vastandina väga tundlikele munasarjadele selles näriliste mudelis reageerib inimese munasari pärast menopausi suhteliselt vähe reproduktiivhormonaalsele stimulatsioonile. Raloksifeen ei olnud genotoksiline üheski paljudest kasutatud testimissüsteemist. Toimed reproduktiivsusele ja arengule olid kooskõlas raloksifeeni teadaoleva farmakoloogilise profiiliga. Annuste 0,1 - 10 mg/kg/ööpäevas manustamine lõpetas emastel rottidel indlemise ravi ajal, kuid ei lükanud edasi viljakaid paaritumisi pärast ravi lõppu ning vähendas tühisel määral pesakonna suurust, pikendas tiinuse kestust ning muutis neonataalset arengut. Manustatuna implantatsioonieelsel perioodil, põhjustas raloksifeen embrüo implantatsiooni hilinemist ja katkemist, mille tulemuseks oli tiinuse pikenemine ja pesakonna suuruse vähenemine, kuid ei kahjustanud järglaste arengut emapiimast võõrutamiseni. Teratoloogilised uuringud viidi läbi küülikutel ja rottidel. Küülikutel täheldati aborte ja harva vatsakeste vaheseina defekte (> 0,1 mg/kg) ning hüdrotsefaaliat (> 10 mg/kg). Rottidel esines loote arengu peetust, lainjaid roideid ja õõnte moodustumist neerudes (> 1 mg/kg).

Raloksifeen on tugev antiöstrogeen roti emakale ning takistas östrogeen-sõltuvate rinnanäärmetuumorite kasvu rottidel ja hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Povidoon Polüsorbaat 80 Veevaba laktoos Laktoosmonohüdraat Krospovidoon Magneesiumstearaat.

Tableti kate: Titaandioksiid (E 171) Polüsorbaat 80 Hüpromelloos Makrogool 400

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis. Mitte hoida sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja suurus

Evista tabletid on pakendatud kas PVC/PVDC blisterpakenditesse või kõrge tihedusega polüetüleenpudeleisse. Karbid blisterpakenditega sisaldavad 14, 28 või 84 tabletti. Pudelid sisaldavad 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi kõikides riikides müügil olla.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SUBSTIPHARM 24 rue Erlanger 75016 Paris Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/98/073/001 EU/1/98/073/002 EU/1/98/073/003

EU/1/98/073/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. august 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 8. august 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

<{PP. kuu AAAA}>

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

INPHARMASCI ZI N°2 de Prouvy-Rouvignies 1 rue de Nungesser 59121 Prouvy Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

• Retseptiravim

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED NÕUDED

PURGI MÄRGISTUS, PURGI KARP:

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EVISTA 60 mg õhukese polümeerikattega kaetud tabletid raloksifeenhüdrokloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega kaetud tablett sisaldab 60 mg raloksifeenhüdrokloriidi, mis vastab 56 mg raloksifeenile

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi

Täiendava informatsiooni saamiseks vt. pakendi infolehte

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA TEE

Suukaudseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis. Vältida külmumist.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI

HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

SUBSTIPHARM 24 rue Erlanger 75016 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/073/004

13. PARTIINUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Evista

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED NÕUDED

BLISTERPAKEND KAETUD TABLETIGA:

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EVISTA 60 mg õhukese polümeerikattega kaetud tabletid raloksifeenhüdrokloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega kaetud tablett sisaldab 60 mg raloksifeenhüdrokloriidi, mis vastab 56 mg raloksifeenile

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi

Täiendava informatsiooni saamiseks vt. pakendi infolehte

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti. 28 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti. 84 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA TEE

Suukaudseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis. Vältida külmumist.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI

HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

SUBSTIPHARM 24 rue Erlanger 75016 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/073/001 14 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti EU/1/98/073/002 28 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti EU/1/98/073/003 84 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti

13. PARTIINUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Evista

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL:

BLISTER (KÕIK BLISTERPAKENDID)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EVISTA 60 mg õhukese polümeerikattega kaetud tabletid raloksifeenhüdrokloriid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

SUBSTIPHARM

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: {KK/AAAA}

4. PARTII NUMBER

Partii nr

5. MUU