Eliquis – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Täiskasvanud Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk, vanus >= 75 aastat, hüpertensioon, diabeet, sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass >= II). Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4). Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taatekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Eliquis ja milleks seda kasutatakse

Eliquis sisaldab toimeainet apiksabaan ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antikoagulantideks. Ravim aitab vältida verehüüvete teket, blokeerides Xa hüübimisfaktorit, mis on oluline komponent vere hüübimises.

Eliquisi kasutatakse täiskasvanutel:

• et ennetada verehüüvete (süvaveenide tromboos) teket pärast puusa või põlveliigese asendusoperatsiooni. Pärast puusa- või põlveliigese operatsiooni võib teil olla suurem risk verehüüvete tekkeks jalaveenides. See võib põhjustada jalgade turset kas koos valuga või ilma. Kui verehüüve liigub jalgadest kopsudesse, võib see sulgeda verevoolu ja põhjustada õhupuudust kas koos valuga rinnus või ilma selleta. See seisund (kopsuemboolia) võib olla eluohtlik ning nõuab viivitamatut meditsiinilist sekkumist.
• vältimaks verehüübe teket südames südame rütmihäiretega (kodade virvendusarütmiaga) patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Verehüübed võivad lahti tulla ja liikuda ajju ning põhjustada insulti või liikuda teistesse organitesse ja takistada nendes normaalset verevoolu (teatud ka kui süsteemne emboolia). Insult võib olla eluohtlik ja nõuda otsekohest meditsiinilist sekkumist.
• et ravida verehüübeid jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning ennetamaks verehüüvete taasteket jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Eliquisi kasutatakse lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat veenides või kopsuveresoontes trombide (verehüüvete) ravimiseks ja taastekke ennetamiseks.

Kehakaalule vastav soovitatav annus vt lõik 3.

2. Mida on vaja teada enne Eliquisi võtmist

Eliquisi ei tohi võtta, kui

• te olete apiksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• teil esineb suur verejooks;

• teie keha mõnes organis on haigus (nagu olemasolev või hiljuti esinenud mao- või soolehaavand, hiljuti esinenud ajuverejooks), mis suurendab raske veritsuse tekkeriski;
• teil on maksahaigus, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht (maksa koagulopaatia);
• te kasutate ravimeid vere hüübimise ennetamiseks (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraan või hepariin), välja arvatud antikoagulantravi muutmisel, venoosse või arteriaalse kanüüli olemasolul ja teile manustatakse selle kanüüli kaudu hepariini, et seda avatuna hoida või kui teie veresoonde on südame rütmihäirete (arütmia) ravimiseks sisestatud sond (kateeterablatsioon).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil esineb midagi järgnevast:

• suurenenud verejooksuoht järgmistel juhtudel: veritsushäired, sealhulgas trombotsüütide aktiivsuse vähenemisest põhjustatud seisundid; väga kõrge vererõhk, mis ei allu ravile; vanus kõrgem kui 75 aastat; kehakaal 60 kg või väiksem;
• raske neeruhaigus või kui te saate dialüüsi;
• maksahaigus või varasemad maksaga seotud probleemid: maksatalitluse häire tunnustega patsientidel kasutatakse seda ravimit ettevaatusega;
• kui lülisambasse oli sisestatud kanüül (kateeter) või tehti lülisambakanalisse süst (tuimestuseks või valu leevendamiseks), siis arst soovitab võtta seda ravimit mitte varem kui 5 tundi pärast kanüüli eemaldamist;
• kui teil on südameklapiprotees;
• kui teie arst on teinud kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui teie kopsudest verehüübe eemaldamiseks on planeeritud mõni muu ravi või kirurgiline protseduur.

Ravimiga Eliquis on vajalik eriline ettevaatus

• kui teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide tekkeriski). Teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta.

Kui te peate minema operatsioonile või protseduurile, mis võib põhjustada veritsust, võib teie arst paluda teil ajutiselt lühikest aega selle ravimi kasutamine katkestada. Kui te ei ole kindel, kas protseduur võib veritsust põhjustada, küsige seda oma arstilt.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 35 kg. Muud ravimid ja Eliquis Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid võivad tugevdada ja mõned vähendada Eliquisi toimet. Arst otsustab, kas teid võib ravida Eliquisiga, kui te võtate neid ravimeid ja kui hoolikalt teid peab jälgima.

Järgmised ravimid võivad tugevdada Eliquisi toimet ning suurendada soovimatu verejooksu tekkevõimalust:

• mõned seennakkuste ravimid (nt ketokonasool jt);
• mõned viirusvastased ravimid HIV/AIDSi raviks (nt ritonaviir);
• teised ravimid, mida kasutatakse verehüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin jt);
• põletikuvastased ravimid või valuvaigistid (nt atsetüülsalitsüülhape või naprokseen). Eriti, kui te olete vanem kui 75 aastat ning võtate atsetüülsalitsüülhapet, võib teil olla suurem verejooksuoht;
• kõrgvererõhu või südamehaiguste ravimid (nt diltiaseem);
• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (teatud antidepressandid).

Järgmised ravimid võivad vähendada Eliquisi verehüüvete teket ennetavat toimet:

• epilepsia- või krambivastased ravimid (nt fenütoiin jt);
• naistepunaürt (depressiooni korral kasutatav taimne preparaat);
• ravimid tuberkuloosi või teiste infektsioonide raviks (nt rifampitsiin).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Eliquisi toime rasedusele ja veel sündimata lapsele ei ole teada. Raseduse ajal ei tohi seda ravimit kasutada. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Ei ole teada, kas Eliquis eritub rinnapiima. Enne ravimi kasutamist rinnaga toitmise ajal pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Nad annavad nõu, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada selle ravimi võtmist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Eliquis ei mõjuta autojuhtimise ega masinatega käsitsemise võimet.

Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Eliquisi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Annus Neelake tablett koos veega. Eliquisi võib võtta koos söögiga või ilma. Püüdke parima ravitulemuse saavutamiseks võtta tablette iga päev samal ajal.

Kui teil on raske tabletti tervena alla neelata, pidage nõu arstiga Eliquisi teiste manustamisviiside osas. Tableti võib purustada ja segada vahetult enne võtmist veega või 5% glükoosi vesilahusega või õunamahla või õunapüreega. Juhised purustamiseks:

• Purustage tabletid uhmri ja uhmrinuia abil.
• Kandke kogu pulber hoolikalt üle sobivasse nõusse ja segage siis pulber segu valmistamiseks vähese koguse, nt 30 ml (2 supilusikatäit) veega või mõne muu eespool mainitud vedelikuga.
• Neelake segu alla.
• Loputage tableti purustamiseks kasutatud uhmer ja uhmrinui ja nõu vähese veega või mõne muu vedelikuga (nt 30 ml) ja neelake loputusvesi alla.

Vajaduse korral võib teie arst manustada teile purustatud Eliquisi tableti segatuna 60 ml vee või 5% glükoosi vesilahusega nasogastraalsondi kaudu.

Võtke Eliquisi järgmiste soovituste kohaselt:

Ennetamaks verehüüvete teket pärast puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni. Soovitatav annus on üks Eliquis 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Esimene tablett tuleb võtta 12...24 tundi pärast operatsiooni.

Kui teile on tehtud ulatuslik puusaoperatsioon, võtate tavaliselt tablette 32...38 päeva. Kui teile on tehtud ulatuslik põlveoperatsioon, võtate tavaliselt tablette 10...14 päeva.

Ennetamaks verehüüvete teket südames südame rütmihäiretega patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Soovitatav annus on üks Eliquis 5 mg tablett kaks korda ööpäevas.

Soovitatav annus on üks Eliquis 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas, kui:

• teie neerufunktsioon on väga tugevalt nõrgenenud;
• teie kohta kehtib vähemalt kaks alltoodud punkti: teie vereanalüüsid viitavad halvale neerufunktsioonile [seerumi kreatiniinisisaldus on 1,5 mg/dl (133 mikromool/l) või kõrgem]; te olete 80-aastane või vanem; teie kehakaal on 60 kg või vähem.

Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Ravimaks verehüübeid jalaveenides ja kopsuveresoontes. Soovitatav annus esimese seitsme päeva jooksul on kaks Eliquis 5 mg tabletti kaks korda ööpäevas, näiteks kaks tabletti hommikul ja kaks tabletti õhtul.

Seitsme päeva järel on soovitatav annus üks Eliquis 5 mg tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul.

Ennetamaks verehüüvete taasteket pärast kuue kuu pikkuse ravi lõpetamist. Soovitatav annus on üks Eliquis 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul.

Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Kasutamine lastel ja noorukitel Trombide raviks ja trombide taastekke ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes.

Võtke või andke seda ravimit alati täpselt nii, nagu teie või teie lapse arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma või lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega. Parima ravitulemuse saavutamiseks püüdke anda annus iga päev samal ajal.

Eliquisi annus oleneb kehakaalust ja selle arvutab välja arst. Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga vähemalt 35 kg on esimesel 7 päeval neli tabletti Eliquis 2,5 mg kaks korda ööpäevas, nt neli hommikuti ja neli õhtuti. Pärast 7. päeva on soovitatav annus kaks tabletti Eliquis 2,5 mg kaks korda ööpäevas, nt kaks hommikuti ja kaks õhtuti.

Teave lapsevanematele ja hooldajatele: jälgige last ja kontrollige, et annus saaks täielikult manustatud.

Oluline on kinni pidada kokku lepitud arstivisiitidest, sest kehakaalu muutumisel võib olla vaja annust kohandada.

Teie arst võib teie antikoagulantravi muuta järgnevalt:

• Üleminek Eliquisilt antikoagulantidele

Lõpetage Eliquisi võtmine. Alustage ravi antikoagulandiga (nt hepariiniga) ajal, mil te pidite võtma järgmise tableti.

• Üleminek antikoagulantidelt Eliquisile

Lõpetage antikoagulantide kasutamine. Alustage ravi Eliquisiga ajal, mil te peate saama järgmise antikoagulandi annuse, seejärel jätkake tavapäraselt.

• Üleminek vitamiin K antagonisti (nt varfariini) sisaldava antikoagulandiga ravilt Eliquisi kasutamisele

Lõpetage vitamiin K antagonisti sisaldava ravimi kasutamine. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, kui te hakkate Eliquisi võtma.

• Üleminek Eliquisiga ravilt vitamiin K antagonisti (nt varfariini) sisaldava antikoagulandi kasutamisele

Kui teie arst ütleb teile, et te peate hakkama kasutama vitamiin K antagonisti sisaldavat ravimit, jätkake Eliquisi võtmist vähemalt 2 päeva pärast vitamiin K antagonisti sisaldava ravimi esimese annuse manustamist. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, kui te lõpetate Eliquisi võtmise.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Kui teie südame rütmihäire normaliseerimiseks on vaja teha protseduur, mida nimetatakse kardioversiooniks, võtke seda ravimit arsti poolt määratud aegadel; sellega takistate verehüüvete teket nii aju kui ka teiste kehapiirkondade veresoontes.

Kui te võtate Eliquisi rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud seda ravimit rohkem kui määratud, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Võtke ravimipakend endaga kaasa, isegi kui tablette ei ole enam järel.

Kui te võtate Eliquisi rohkem kui soovitatud, võib teil esineda suurem risk verejooksu tekkeks. Verejooksu tekkimisel võivad vajalikuks osutuda operatsioon, vereülekanded või ravi, mis aitab tühistada anti-faktor Xa aktiivsuse.

Kui te unustate Eliquisi võtta

• Kui hommikune annus jääb vahele, võtke see niipea, kui meelde tuleb ja selle võib võtta koos õhtuse annusega.
• Õhtuse vahelejäänud annuse võib võtta ainult samal õhtul. Ärge võtke kahte annust järgmisel hommikul, selle asemel jätkake ravimi kasutamist kaks korda ööpäevas tavapärase soovitatava manustamisskeemi järgi.

Kui te ei ole kindel, mida teha või kui võtmata on jäänud rohkem kui üks annus, küsige nõu oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt. Kui te lõpetate Eliquisi võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist ilma kõigepealt arstiga nõu pidamata, sest kui te lõpetate ravi väga varakult, võib verehüübe tekkerisk olla suurem.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Eliquisi võib kasutada kolme meditsiinilise seisundi korral. Teadaolevad kõrvaltoimed ja esinemissagedus nende meditsiiniliste seisundite korral võivad erineda ja on allpool eraldi välja toodud. Nende seisundite puhul on selle ravimi kõige sagedasem üldine kõrvaltoime veritsus, mis võib olla eluohtlik ning vajada otsekohest meditsiinilist sekkumist.

Eliquisi verehüüvete tekke ennetamiseks pärast puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• veritsus, sealhulgas: verevalumid ja turse;
• iiveldus.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• vereliistakute arvu vähenemine (mis võib mõjutada verehüübivust);
• veritsus: operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohal; mao- või sooleverejooks või heleda/punase vere esinemine väljaheites; veri uriinis; ninast; tupest;
• madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust;
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; bilirubiini (vere punaliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust;
• sügelus.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkusreaktsioonid), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskust. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga;
• veritsus: lihasesse; silmadesse; igemetest ja vere sisaldus väljaköhitavas rögas; pärasoolest;
• juuste väljalangemine.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veritsus: pea- või seljaajus; kopsudes või kõris; suus; kõhukoopas või selle taga asetsevas ruumis; hemorroididest; analüüsitulemused, mis osutavad vere sisaldumisele väljaheites või uriinis;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);
• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Kui Eliquisi kasutavad südames verehüüvete tekke ennetamiseks südame rütmihäiretega patsiendid, kellel esines vähemalt üks lisariskitegur, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: silmadesse; maos või sooles; pärasoolest; veri uriinis; ninast; igemetest; verevalumid ja turse;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust;
• iiveldus;
• vereanalüüsides võib ilmneda: gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemine.

Aeg ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• veritsus: pea- või seljaajus; suus või veri teie süljes, kui te köhite; kõhukoopas või tupest; heleda/punase vere esinemine väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohal; hemorroididest; analüüsitulemused, mis osutavad vere sisaldumisele väljaheites või uriinis;
• vereliistakute arvu vähenemine (mis võib mõjutada verehüübivust);
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; bilirubiini (vere punaliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust;
• nahalööve;
• sügelus;
• juuste väljalangemine;
• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkusreaktsioonid), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskust. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• veritsus: kopsudes või kõris; kõhukoopa taga asetsevas ruumis; lihasesse.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st)

• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Kui võtate Eliquisi jalaveenide ja kopsuveresoonte verehüüvete ravimiseks või nende taastekke ennetamiseks, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: ninast; igemetest; veri uriinis; verevalumid ja turse; maos, soolestikus, pärasoolest; suus; tupest;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• vereliistakute arvu vähenemine (mis võib mõjutada verehüübivust);
• iiveldus;
• nahalööve;
• vereanalüüsides võivad ilmneda: gammaglutamüültransferaasi või alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust;
• veritsus: silmadesse; suus või veri süljes, kui te köhite; heleda/punase vere esinemine väljaheites; analüüsitulemused, mis osutavad vere sisaldumisele väljaheites või uriinis; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohal; hemorroididest; lihasesse;
• sügelus;
• juuste väljalangemine;
• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkusreaktsioonid), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskust. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga;
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; bilirubiini (vere punaliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• veritsus: pea- või seljaajus; kopsudes.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veritsus: kõhukoopas või selle taga asetsevas ruumis;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);
• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel

Teatage kohe lapse arstile, kui te täheldate ükskõik millist neist sümptomitest.

• Allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või neelu turset ja hingamisraskust. Need kõrvaltoimed esinevad sageli (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st).

Üldiselt sarnanesid Eliquisiga ravitud lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ja olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega. Kõrvaltoimetest esines lastel ja noorukitel sagedamini ninaverejooksu ja ebatavalist tupeverejooksu.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: tupest; ninast.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: igemetest; veri uriinis; verevalumid ja turse; soolest või pärasoolest; hele/punane veri väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/lõikekohast (haavaeritis) või süstekohast;
• juuste väljalangemine;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• vereliistakute arvu vähenemine lapse veres (mis võib mõjutada hüübimist);
• iiveldus;
• nahalööve;
• sügelus;
• madal vererõhk, mis võib lapsel põhjustada minestustunnet või kiirenenud südametegevust;
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veritsus: kõhukoopasse või selle taga asetsevasse ruumi; maos; silmades; suus; hemorroididest; köhimisel veri suus või süljes; ajus või lülisambas; kopsudes; lihasesse;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);
• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• vereanalüüside tulemused võivad näidata: gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemist; verd väljaheites või uriinis;

• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Eliquisi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Eliquis sisaldab

• Toimeaine on apiksabaan. Iga tablett sisaldab 2,5 mg apiksabaani.
• Teised koostisosad on: Tableti sisu: laktoos (vt lõik 2 „Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi“), mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos (vt lõik 2 „Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi“), naatriumlaurüülsulfaat, magneesiumstearaat (E470b). Tableti kate: laktoosmonohüdraat (vt lõik 2 „Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi“), hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), triatsetiin, kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Eliquis välja näeb ja pakendi sisu Õhukese polümeerikattega tabletid on kollased, ümmargused (diameetriga 6 mm) ja tähisega „893“ ühel küljel ja „2½“ teisel küljel.

• Õhukese polümeerikattega tabletid on blisterpakendites ning 10, 20, 56, 60, 168 ja 200 tableti kaupa karbis.
• Haiglates kasutamiseks on saadaval ka üheannuselised blisterpakendid, 60 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Patsiendikaart: kasutusjuhend Koos pakendi infolehega on Eliquisi karbis ka patsiendikaart või teie arst võib anda teile sarnase kaardi. See patsiendikaart sisaldab teavet, mis on kasulik teile ning hoiatab teisi arste, et te võtate Eliquisi. Te peate kandma seda kaarti alati endaga kaasas.

1. Võtke see kaart. 2. Vajadusel eraldage soovitud keeleversioon (seda lihtsustavad perforeeritud servad).

3. Täitke järgmine osa ise või paluge oma arstil seda teha

• Nimi:

• Sünniaeg: Näidustus: Annus: ........ mg kaks korda ööpäevas Arsti nimi: Arsti telefoninumber:

4. Voltige kaart kokku ja kandke seda alati endaga kaasas.

Müügiloa hoidja Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Tootja CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Itaalia

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare Iirimaa Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Tel. +370 5 251 4000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburgb Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: +359 2 970 4333 Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Magyarország Pfizer, spol. s r.o. Pfizer Kft. Tel.: +420 283 004 111 Tel.: + 36 1 488 37 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta

Bristol-Myers Squibb Denmark Vivian Corporation Ltd. Tlf: + 45 45 93 05 06 Tel: +356 21344610 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Deutschland Nederland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Bristol-Myers Squibb B.V.

Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) Tel: + 31 (0)30 300 2222 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Bristol-Myers Squibb Norway AS Tel: +372 666 7500 Tlf: + 47 67 55 53 50 Ελλάδα Österreich

Pfizer Ελλάς Α.Ε. Bristol-Myers Squibb GesmbH Τηλ: +30 210 6785800 Tel: + 43 1 60 14 30

España Polska Bristol-Myers Squibb, S.A. Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 456 53 00 Tel.: +48 22 335 61 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Bristol-Myers Squibb SAS Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 S.A. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska România Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Romania S.R.L Tel: + 385 1 3908 777 Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Slovenija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Pfizer Luxembourg SARL Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) Pfizer, podružnica za svetovanje s področja See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: +354 540 8000 Tel: +421-2-3355 5500

Italia Suomi/Finland Bristol-Myers Squibb S.r.l. Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Tel: + 39 06 50 39 61 Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Τηλ: +357 22817690 Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Eliquis ja milleks seda kasutatakse

Eliquis sisaldab toimeainet apiksabaan ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antikoagulantideks. Ravim aitab vältida verehüüvete teket, blokeerides Xa hüübimisfaktorit, mis on oluline komponent vere hüübimises.

Eliquisi kasutatakse täiskasvanutel:

• vältimaks verehüübe teket südames südame rütmihäiretega (kodade virvendusarütmiaga) patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur. Verehüübed võivad lahti tulla ja liikuda ajju ning põhjustada insulti või liikuda teistesse organitesse ja takistada nendes normaalset verevoolu (teatud ka kui süsteemne emboolia). Insult võib olla eluohtlik ja nõuda otsekohest meditsiinilist sekkumist;
• et ravida verehüübeid jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning ennetamaks verehüüvete taasteket jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Eliquisi kasutatakse lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat veenides või kopsuveresoontes trombide (verehüüvete) ravimiseks ja taastekke ennetamiseks. Kehakaalule vastav soovitatav annus vt lõik 3.

2. Mida on vaja teada enne Eliquisi võtmist

Eliquisi ei tohi võtta, kui

• te olete apiksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• teil esineb suur verejooks;
• teie keha mõnes organis on haigus (nagu olemasolev või hiljuti esinenud mao- või soolehaavand, hiljuti esinenud ajuverejooks), mis suurendab raske veritsuse tekkeriski;
• teil on maksahaigus, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht (maksa koagulopaatia);
• te kasutate ravimeid vere hüübimise ennetamiseks (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraan või hepariin), välja arvatud antikoagulantravi muutmisel, venoosse või arteriaalse kanüüli

olemasolul ja teile manustatakse selle kanüüli kaudu hepariini, et seda avatuna hoida või kui teie veresoonde on südame rütmihäirete (arütmia) ravimiseks sisestatud sond (kateeterablatsioon).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui teil esineb midagi järgnevast:

• suurenenud verejooksuoht järgmistel juhtudel: veritsushäired, sealhulgas trombotsüütide aktiivsuse vähenemisest põhjustatud seisundid; väga kõrge vererõhk, mis ei allu ravile; vanus kõrgem kui 75 aastat; kehakaal 60 kg või väiksem;
• raske neeruhaigus või kui te saate dialüüsi;
• maksahaigus või varasemad maksaga seotud probleemid: maksatalitluse häire tunnustega patsientidel kasutatakse seda ravimit ettevaatusega;
• kui lülisambasse oli sisestatud kanüül (kateeter) või sinna tehti süst (tuimastuseks või valu leevendamiseks), siis palub arst võtta seda ravimit mitte varem kui 5 tundi pärast kateetri eemaldamist;
• kui teil on südameklapiprotees;
• kui teie arst on teinud kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui teie kopsudest verehüübe eemaldamiseks on planeeritud mõni muu ravi või kirurgiline protseduur.

Ravimiga Eliquis on vajalik eriline ettevaatus

• kui teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide tekkeriski). Teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta.

Kui te peate minema operatsioonile või protseduurile, mis võib põhjustada veritsust, võib teie arst paluda teil ajutiselt lühikest aega selle ravimi kasutamine katkestada. Kui te ei ole kindel, kas protseduur võib veritsust põhjustada, küsige seda oma arstilt.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel kehakaaluga alla 35 kg.

Muud ravimid ja Eliquis Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad tugevdada ja mõned vähendada Eliquisi toimet. Arst otsustab, kas teid võib ravida Eliquisiga, kui te võtate neid ravimeid ja kui hoolikalt teid peab jälgima.

Järgmised ravimid võivad tugevdada Eliquisi toimet ning suurendada soovimatu verejooksu tekkevõimalust:

• mõned seennakkuste ravimid (nt ketokonasool jt);
• mõned viirusvastased ravimid HIV/AIDSi raviks (nt ritonaviir);
• teised ravimid, mida kasutatakse verehüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin jt);
• põletikuvastased ravimid või valuvaigistid (nt atsetüülsalitsüülhape või naprokseen). Eriti, kui te olete vanem kui 75 aastat ning võtate atsetüülsalitsüülhapet, võib teil olla suurem verejooksuoht;
• kõrgvererõhu või südamehaiguste ravimid (nt diltiaseem);
• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (teatud antidepressandid).

Järgmised ravimid võivad vähendada Eliquisi verehüüvete teket ennetavat toimet:

• epilepsia- või krambivastased ravimid (nt fenütoiin jt);
• naistepunaürt (depressiooni korral kasutatav taimne preparaat);
• ravimid tuberkuloosi või teiste infektsioonide raviks (nt rifampitsiin).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Eliquisi toime rasedusele ja veel sündimata lapsele ei ole teada. Raseduse ajal ei tohi seda ravimit kasutada. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Ei ole teada, kas Eliquis eritub rinnapiima. Enne ravimi kasutamist rinnaga toitmise ajal pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Nad annavad nõu, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada selle ravimi võtmist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Eliquis ei mõjuta autojuhtimise ega masinatega käsitsemise võimet.

Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Eliquisi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Annus Neelake tablett koos veega. Eliquisi võib võtta koos söögiga või ilma. Püüdke parima ravitulemuse saavutamiseks võtta tablette iga päev samal ajal.

Kui teil on raske tabletti tervena alla neelata, pidage nõu arstiga Eliquisi teiste manustamisviiside osas. Tableti võib purustada ja segada vahetult enne võtmist veega või 5% glükoosi vesilahusega või õunamahla või õunapüreega.

Juhised purustamiseks:

• Purustage tabletid uhmri ja uhmrinuia abil.
• Kandke kogu pulber hoolikalt üle sobivasse nõusse ja segage siis pulber segu valmistamiseks vähese koguse, nt 30 ml (2 supilusikatäit) veega või mõne muu eespool mainitud vedelikuga.
• Neelake segu alla.
• Loputage tableti purustamiseks kasutatud uhmer ja uhmrinui ja nõu vähese veega või mõne muu vedelikuga (nt 30 ml) ja neelake loputusvesi alla.

Vajaduse korral võib teie arst manustada teile purustatud Eliquisi tableti segatuna 60 ml vee või 5% glükoosi vesilahusega nasogastraalsondi kaudu.

Võtke Eliquisi järgmiste soovituste kohaselt:

Ennetamaks verehüüvete teket südames südame rütmihäiretega patsientidel, kellel esineb vähemalt üks lisariskitegur.

Soovitatav annus on üks Eliquis 5 mg tablett kaks korda ööpäevas.

Soovitatav annus on üks Eliquis 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas, kui:

• teie neerufunktsioon on väga tugevalt nõrgenenud;
• teie kohta kehtib vähemalt kaks alltoodud punkti:

• teie vereanalüüsid viitavad halvale neerufunktsioonile [seerumi kreatiniinisisaldus on 1,5 mg/dl (133 mikromool/l) või kõrgem]; te olete 80-aastane või vanem; teie kehakaal on 60 kg või vähem.

Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Ravimaks verehüübeid jalaveenides ja kopsuveresoontes. Soovitatav annus esimese seitsme päeva jooksul on kaks Eliquis 5 mg tabletti kaks korda ööpäevas, näiteks kaks tabletti hommikul ja kaks tabletti õhtul. Seitsme päeva järel on soovitatav annus üks Eliquis 5 mg tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul.

Ennetamaks verehüüvete taasteket pärast kuue kuu pikkuse ravi lõpetamist. Soovitatav annus on üks Eliquis 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas, näiteks üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravimit võtma.

Kasutamine lastel ja noorukitel Trombide raviks ja trombide taastekke ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes.

Võtke või andke seda ravimit alati täpselt nii, nagu teie või teie lapse arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma või lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Parima ravitulemuse saavutamiseks püüdke anda annus iga päev samal ajal.

Eliquisi annus oleneb kehakaalust ja selle arvutab välja arst. Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga vähemalt 35 kg on esimesel 7 päeval kaks tabletti Eliquis 5 mg kaks korda ööpäevas, nt kaks hommikuti ja kaks õhtuti. Pärast 7. päeva on soovitatav annus üks tablett Eliquis 5 mg kaks korda ööpäevas, nt üks hommikuti ja üks õhtuti.

Teave lapsevanematele ja hooldajatele: jälgige last ja kontrollige, et annus saaks täielikult manustatud.

Oluline on kinni pidada kokku lepitud arstivisiitidest, sest kehakaalu muutumisel võib olla vaja annust kohandada. Teie arst võib teie antikoagulantravi muuta järgnevalt:

• Üleminek Eliquisilt antikoagulantidele

Lõpetage Eliquisi võtmine. Alustage ravi antikoagulandiga (nt hepariiniga) ajal, mil te pidite võtma järgmise tableti.

• Üleminek antikoagulantidelt Eliquisile

Lõpetage antikoagulantide kasutamine. Alustage ravi Eliquisiga ajal, mil te peate saama järgmise antikoagulandi annuse, seejärel jätkake tavapäraselt.

• Üleminek vitamiin K antagonisti (nt varfariini) sisaldava antikoagulandiga ravilt Eliquisi kasutamisele

Lõpetage vitamiin K antagonisti sisaldava ravimi kasutamine. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, kui te hakkate Eliquisi võtma.

• Üleminek Eliquisiga ravilt vitamiin K antagonisti (nt varfariini) sisaldava antikoagulandi kasutamisele

Kui teie arst ütleb teile, et te peate hakkama kasutama vitamiin K antagonisti sisaldavat ravimit, jätkake Eliquisi võtmist vähemalt 2 päeva pärast vitamiin K antagonisti sisaldava ravimi esimese

annuse manustamist. Teie arst peab tegema vereanalüüse ja andma teile juhiseid, kui te lõpetate Eliquisi võtmise.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Kui teie südame rütmihäire normaliseerimiseks on vaja teha protseduur, mida nimetatakse kardioversiooniks, võtke seda ravimit arsti poolt määratud aegadel; sellega takistate verehüüvete teket nii aju kui ka teiste kehapiirkondade veresoontes.

Kui te võtate Eliquisi rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud Eliquisi rohkem, kui määratud, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Võtke ravimipakend endaga kaasa, isegi kui tablette ei ole enam järel.

Kui te võtate Eliquisi rohkem kui soovitatud, võib teil esineda suurem risk verejooksu tekkeks. Verejooksu tekkimisel võivad vajalikuks osutuda operatsioon, vereülekanded või ravi, mis aitab tühistada anti-faktor Xa aktiivsuse.

Kui te unustate Eliquisi võtta

• Kui hommikune annus jääb vahele, võtke see niipea, kui meelde tuleb ja selle võib võtta koos õhtuse annusega.
• Õhtuse vahelejäänud annuse võib võtta ainult samal õhtul. Ärge võtke kahte annust järgmisel hommikul, selle asemel jätkake ravimi kasutamist kaks korda ööpäevas tavapärase soovitatava manustamisskeemi järgi.

Kui te ei ole kindel, mida teha või kui võtmata on jäänud rohkem kui üks annus, küsige nõu oma arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt.

Kui te lõpetate Eliquisi võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist ilma kõigepealt arstiga nõu pidamata, sest kui te lõpetate ravi väga varakult, võib verehüübe tekkerisk olla suurem.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Selle ravimi kõige sagedasem üldine kõrvaltoime on veritsus, mis võib olla eluohtlik ning vajada otsekohest meditsiinilist sekkumist. Kui Eliquisi kasutavad südames verehüüvete tekke ennetamiseks südame rütmihäiretega patsiendid, kellel esines vähemalt üks lisariskitegur, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: silmadesse; maos või sooles; pärasoolest; veri uriinis; ninast; igemetest; verevalumid ja turse;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust;
• iiveldus;
• vereanalüüsides võib ilmneda: gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemine.

Aeg ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• veritsus: pea- või seljaajus; suus või veri teie süljes, kui te köhite; kõhukoopas või tupest; heleda/punase vere esinemine väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohal; hemorroididest; analüüsitulemused, mis osutavad vere sisaldumisele väljaheites või uriinis;
• vereliistakute arvu vähenemine (mis võib mõjutada verehüübivust);
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; bilirubiini (vere punaliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust;
• nahalööve;
• sügelus;
• juuste väljalangemine;
• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkusreaktsioonid), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskust. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• veritsus: kopsudes või kõris; kõhukoopa taga asetsevas ruumis; lihasesse.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st)

• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Kui võtate Eliquisi jalaveenide ja kopsuveresoonte verehüüvete ravimiseks või nende taastekke ennetamiseks, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: ninast; igemetest; veri uriinis; verevalum ja turse; maos, soolestikus, pärasoolest; suus; tupest;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• vereliistakute arvu vähenemine (mis võib mõjutada verehüübivust);
• iiveldus;
• nahalööve;

• vereanalüüsides võib ilmneda: gammaglutamüültransferaasi või alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• madal vererõhk, mis võib põhjustada nõrkustunnet või kiirenenud südametegevust;
• veritsus: silmadesse; suus või veri süljes, kui te köhite; heleda/punase vere esinemine väljaheites; analüüsitulemused, mis osutavad vere sisaldumisele väljaheites või uriinis; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/sisselõike kohast (haavaeritis) või süstekohal; hemorroididest; lihasesse;
• sügelus;
• juuste väljalangemine;
• allergilised reaktsioonid (ülitundlikkusreaktsioonid), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või kõri turset ning hingamisraskust. Kui teil tekib mõni nendest sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga;
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; bilirubiini (vere punaliblede laguprodukt) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• veritsus: pea- või seljaajus; kopsudes.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veritsus: kõhukoopas või selle taga asetsevas ruumis;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);
• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel

Teatage kohe lapse arstile, kui te täheldate ükskõik millist neist sümptomitest.

• Allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja või neelu turset ja hingamisraskust. Need kõrvaltoimed esinevad sageli (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10‑st).

Üldiselt sarnanesid Eliquisiga ravitud lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ja olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega. Kõrvaltoimetest esines lastel ja noorukitel sagedamini ninaverejooksu ja ebatavalist tupeverejooksu.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: tupest; ninast.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: igemetest; veri uriinis; verevalumid ja turse; soolest või pärasoolest; hele/punane veri väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/lõikekohast (haavaeritis) või süstekohast;
• juuste väljalangemine;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• vereliistakute arvu vähenemine lapse veres (mis võib mõjutada hüübimist);
• iiveldus;
• nahalööve;
• sügelus;
• madal vererõhk, mis võib lapsel põhjustada minestustunnet või kiirenenud südametegevust;
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veritsus: kõhukoopasse või selle taga asetsevasse ruumi; maos; silmades; suus; hemorroididest; köhimisel veri suus või süljes; ajus või lülisambas; kopsudes; lihasesse;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);
• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• vereanalüüside tulemused võivad näidata: gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemist; verd väljaheites või uriinis;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Eliquisi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Eliquis sisaldab

• Toimeaine on apiksabaan. Iga tablett sisaldab 5 mg apiksabaani.
• Teised koostisosad on: Tableti sisu: laktoos (vt lõik 2 „Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi“), mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos (vt lõik 2 „Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi“), naatriumlaurüülsulfaat, magneesiumstearaat (E470b). Tableti kate: laktoosmonohüdraat (vt lõik 2 „Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi“), hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), triatsetiin, punane raudoksiid (E172).

Kuidas Eliquis välja näeb ja pakendi sisu Õhukese polümeerikattega tabletid on roosad, ovaalsed (10 mm x 5 mm) ja tähisega „894“ ühel küljel ja „5“ teisel küljel.

• Õhukese polümeerikattega tabletid on blisterpakendites ning 14, 20, 28, 56, 60, 168 ja 200 tableti kaupa karbis.
• Haiglates kasutamiseks on saadaval ka üheannuselised blisterpakendid, 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Patsiendikaart: kasutusjuhend Koos pakendi infolehega on Eliquisi karbis ka patsiendikaart või teie arst võib anda teile sarnase kaardi. See patsiendikaart sisaldab teavet, mis on kasulik teile ning hoiatab teisi arste, et te võtate Eliquisi. Te peate kandma seda kaarti alati endaga kaasas.

1. Võtke see kaart. 2. Vajadusel eraldage soovitud keeleversioon (seda lihtsustavad perforeeritud servad).

3. Täitke järgmine osa ise või paluge oma arstil seda teha

• Nimi: Sünniaeg: Näidustus: Annus: ........ mg kaks korda ööpäevas Arsti nimi: Arsti telefoninumber:

4. Voltige kaart kokku ja kandke seda alati endaga kaasas. Müügiloa hoidja Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Tootja CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale Casilina, 41

03012 Anagni (FR) Itaalia

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Tel. +370 5 251 4000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburgb Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: +359 2 970 4333 Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Magyarország Pfizer, spol. s r.o. Pfizer Kft. Tel.: +420 283 004 111 Tel.: + 36 1 488 37 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Bristol-Myers Squibb Denmark Vivian Corporation Ltd. Tlf: + 45 45 93 05 06 Tel: +356 21344610 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) Tel: + 31 (0)30 300 2222 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Bristol-Myers Squibb Norway AS Tel: +372 666 7500 Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλάδα Österreich Pfizer Ελλάς Α.Ε. Bristol-Myers Squibb GesmbH Τηλ: +30 210 6785800 Tel: + 43 1 60 14 30

España Polska Bristol-Myers Squibb, S.A. Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 456 53 00 Tel.: +48 22 335 61 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Bristol-Myers Squibb SAS Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 S.A. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska România Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Romania S.R.L Tel: + 385 1 3908 777 Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Slovenija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Pfizer Luxembourg SARL Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) Pfizer, podružnica za svetovanje s področja See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: +354 540 8000 Tel: +421-2-3355 5500

Italia Suomi/Finland Bristol-Myers Squibb S.r.l. Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Tel: + 39 06 50 39 61 Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Τηλ: +357 22817690 Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Pakendi infoleht on koostatud patsiendile (teile) ja lapsevanemale või hooldajale, kes ravimit lapsele annab.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Eliquis ja milleks seda kasutatakse

Eliquis sisaldab toimeainet apiksabaan ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antikoagulantideks. Ravim aitab vältida verehüüvete teket, blokeerides Xa hüübimisfaktorit, mis on oluline komponent vere hüübimises.

Eliquisi kasutatakse lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat veenides või kopsuveresoontes trombide (verehüüvete) ravimiseks ja taastekke ennetamiseks.

Kehakaalule vastav soovitatav annus vt lõik 3.

2. Mida on vaja teada, enne kui annate Eliquisi

Eliquisi ei tohi anda, kui

• laps on apiksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• lapsel on suur verejooks;
• lapse keha mõnes organis on haigus (nagu olemasolev või hiljuti esinenud mao- või soolehaavand, hiljuti esinenud ajuverejooks), mis suurendab raske veritsuse tekkeriski;
• lapsel on maksahaigus, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht (maksa koagulopaatia);
• laps võtab ravimeid vere hüübimise ennetamiseks (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraan või hepariin), välja arvatud antikoagulantravi muutmise ajal või kui talle on paigaldatud veeni või arteri püsikateeter ning talle manustatakse selle kanüüli kaudu hepariini, et seda avatuna hoida või kui tema veresoonde on südame rütmihäirete (arütmia) ravimiseks sisestatud sond (kateeterablatsioon).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi andmist pidage nõu oma lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui lapsel on midagi alljärgnevatest:

• suurenenud verejooksuoht järgmistel juhtudel:

• veritsushäired, sealhulgas trombotsüütide aktiivsuse vähenemisest põhjustatud seisundid; väga kõrge vererõhk, mis ei allu ravile või mis on ravimata;
• raske neeruhaigus või kui laps saab dialüüsi;
• maksahaigus või varasemad maksaga seotud probleemid: maksatalitluse häire tunnustega patsientidel kasutatakse seda ravimit ettevaatusega;
• kui lülisambasse oli sisestatud kanüül (kateeter) või sinna tehti süst (tuimastuseks või valu leevendamiseks), siis palub lapse arst anda seda ravimit mitte varem kui 5 tundi pärast kateetri eemaldamist;
• kui lapsel on südameklapiprotees;
• kui lapse arst on teinud kindlaks, et lapse vererõhk on ebastabiilne, või kui lapse kopsudest trombi eemaldamiseks on planeeritud mõni muu ravi või kirurgiline protseduur.

Eliquisiga tuleb olla eriti ettevaatlik,

• kui teate, et teie lapsel on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide tekkeriski). Teatage sellest oma lapse arstile, kes otsustab, kas ravi on vaja muuta.

Kui lapsele on vaja teha operatsioon või protseduur, mis võib põhjustada veritsust, võib lapse arst paluda teil ajutiselt lühikeseks ajaks selle ravimi andmise katkestada. Kui te ei ole kindel, kas protseduur võib põhjustada veritsust, pidage nõu oma lapse arstiga.

Lapsed ja noorukid Eliquisi graanuleid avatavas kapslis tuleb kasutada trombide ravimiseks ja veenitrombide ennetamiseks lastel kehakaaluga 4...5 kg. Puudub piisav teave ravimi kasutamiseks lastel ja noorukitel teiste näidustuste korral.

Muud ravimid ja Eliquis Teatage oma lapse arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui teie laps võtab või on hiljuti võtnud või võib võtta mis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid võivad tugevdada ja mõned vähendada Eliquisi toimet. Lapse arst otsustab, kas last tohib nende ravimite võtmise ajal Eliquisiga ravida ja kui tähelepanelikult tuleb last jälgida.

Järgmised ravimid võivad suurendada Eliquisi toimet ning soovimatu veritsuse tekkevõimalust:

• mõned seennakkuste vastased ravimid (nt ketokonasool jt);
• mõned viirusvastased ravimid HIV/AIDS-i raviks (nt ritonaviir);
• teised ravimid, mida kasutatakse verehüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin jt);
• põletikuvastased ravimid või valuvaigistid (nt atsetüülsalitsüülhape (aspiriin) või naprokseen);
• kõrgvererõhu või südamehaiguste ravimid (nt diltiaseem);
• depressioonivastased ravimid, mida nimetatakse serotoniini tagasihaarde selektiivseteks inhibiitoriteks või serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitoriteks.

Järgmised ravimid võivad vähendada Eliquisi trombide teket ennetavat toimet:

• epilepsia- või krambivastased ravimid (nt fenütoiin jt);
• naistepunaürt (depressiooni korral kasutatav taimne preparaat);
• ravimid tuberkuloosi või teiste infektsioonide raviks (nt rifampitsiin).

Rasedus ja imetamine Kui nooruk on rase, imetab või arvab end olevat rase või kavatseb rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu nooruki arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Eliquisi toime rasedusele ja veel sündimata lapsele ei ole teada. Nooruk ei tohi raseduse ajal seda ravimit kasutada. Kui nooruk rasestub selle ravimi võtmise ajal, võtke kohe ühendust nooruki arstiga.

Menstrueerivatel noorukitel võivad ravi ajal Eliquisiga olla vererohkemad menstruatsioonid. Kui teil on küsimusi, võtke ühendust lapse arstiga.

Ei ole teada, kas Eliquis eritub rinnapiima. Kui nooruk imetab, pidage enne talle ravimi andmist nõu nooruki arsti, apteekri või meditsiiniõega. Nad annavad nõu, kas nooruk peaks Eliquisiga ravi ajal lõpetama rinnaga toitmise või katkestama selle ravimi võtmise.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Eliquis ei mõjuta autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimet.

Eliquis sisaldab sahharoosi Kui lapse arst on teile öelnud, et laps ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima lapse arstiga.

3. Kuidas Eliquisi anda

Andke seda ravimit lapsele alati täpselt nii, nagu teie lapse arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Annus

Parima ravitulemuse saavutamiseks püüdke anda annus iga päev samal ajal.

Kui lapsel on raskusi neelamisega, võite manustada vedela segu gastrostoomi või nasogastraalsondi kaudu. Pidage nõu oma arstiga, millised on Eliquisi teised manustamisviisid.

Kuna Eliquisi annus põhineb kehakaalul, on oluline kinni pidada kokku lepitud arstivisiitidest, sest kehakaalu muutumisel võib olla vaja annust kohandada. Nii on kindel, et laps saab õige annuse Eliquisi. Vajaduse korral või arst teie lapse annust kohandada. Selleks kasutab arst allolevat tabelit. Annust ei tohi ise kohandada. Tabel 1. Eliquisi soovitatavad annused lastele

Kehakaal (kg) Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne 4...< 5 0,6 mg kaks korda 1,2 mg 0,3 mg kaks korda 0,6 mg 5...< 6 1 mg kaks korda 2 mg 0,5 mg kaks korda 1 mg 6...< 9 2 mg kaks korda 4 mg 1 mg kaks korda 2 mg 9...< 12 3 mg kaks korda 6 mg 1,5 mg kaks korda 3 mg 12...< 18 4 mg kaks korda 8 mg 2 mg kaks korda 4 mg 18...< 25 6 mg kaks korda 12 mg 3 mg kaks korda 6 mg 25...< 35 8 mg kaks korda 16 mg 4 mg kaks korda 8 mg ≥ 35 10 mg kaks korda 20 mg 5 mg kaks korda 10 mg

Jälgige last ja kontrollige, et annus saaks täielikult manustatud. Arst otsustab, kui kaua peab ravi jätkama.

Kui laps sülitab annuse välja või oksendab:

• 30 minuti jooksul pärast annuse võtmist, andke uus annus;
• rohkem kui 30 minutit pärast annuse võtmist, ärge andke uut annust. Andke Eliquisi järgmine annus järgmisel plaanipärasel ajal. Kui laps sülitab korduvalt annuse välja või oksendab pärast Eliquisi võtmist, võtke ühendust arstiga.

Lapse arst võib ravi antikoagulantidega muuta järgmiselt:

• Üleminek teistelt antikoagulantidelt Eliquisile

Lõpetage eelmise antikoagulandi andmine. Alustage ravi Eliquisiga samal ajal, kui laps peaks saama antikoagulandi järgmise annuse, seejärel jätkake tavapäraselt.

• Üleminek vitamiin K antagonistide rühma kuuluva antikoagulandiga (nt varfariiniga) ravilt Eliquisiga ravile

Lõpetage vitamiin K antagonistide rühma kuuluva ravimi andmine. Teie lapse arst peab tegema vereanalüüsid ja andma teile juhised, millal peate hakkama lapsele Eliquisi andma.

Kui annate lapsele Eliquisi rohkem, kui ette nähtud Kui olete andnud lapsele ravimit rohkem, kui määratud annus, teatage sellest kohe lapse arstile. Võtke ravimipakend endaga kaasa, isegi kui ravimit ei ole enam järel.

Kui te annate lapsele Eliquisi rohkem, kui soovitatud, võib lapsel veritsusrisk suureneda. Veritsuse tekkimisel võivad vajalikuks osutuda operatsioon, vereülekanded või ravi, mis võib tühistada anti- faktor Xa aktiivsuse.

Kui te unustate lapsele Eliquisi anda

• Kui lapsel jääb hommikune annus vahele, andke see niipea, kui teile meenub, ja selle võib võtta koos õhtuse annusega.
• Õhtuse vahelejäänud annuse võib anda ainult samal õhtul. Ärge andke kahte annust järgmisel hommikul, selle asemel jätkake ravimi andmist kaks korda ööpäevas tavapärase soovitatava manustamisskeemi järgi.

Kui lapsel on võtmata jäänud rohkem kui üks annus, küsige lapse arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt, mida teha.

Kui laps lõpetab Eliquisi võtmise Ärge lõpetage selle ravimi andmist lapsele ilma lapse arstiga eelnevalt nõu pidamata, sest ravi liiga varase lõpetamise korral võib trombi tekkerisk olla suurem. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

• Teatage kohe lapse arstile, kui te täheldate ükskõik millist neist sümptomitest.
• Allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või neelu turset ja hingamisraskust. Need kõrvaltoimed esinevad sageli (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st).

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Apiksabaani teadaolevad kõrvaltoimed ravimi kasutamisel veeni või vere trombide raviks ja nende taastekke ennetamiseks on loetletud allpool. Üldiselt sarnanesid Eliquisiga ravitud lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ja olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega. Kõrvaltoimetest esines lastel ja noorukitel sagedamini ninaverejooksu ja ebatavalist tupeverejooksu.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida enam kui õhel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: tupest; ninast.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: igemetest; veri uriinis; verevalumid ja turse; soolest või pärasoolest; hele/punane veri väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/lõikekohast (haavaeritis) või süstekohast;
• juuste väljalangemine;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• vereliistakute arvu vähenemine lapse veres (mis võib mõjutada hüübimist);
• iiveldus;
• nahalööve;
• sügelus;
• madal vererõhk, mis võib lapsel põhjustada minestustunnet või kiirenenud südametegevust;
• vereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veritsus: kõhukoopasse või selle taga asetsevasse ruumi; maos; silmades; suus; hemorroididest; köhimisel veri suus või süljes; ajus või lülisambas; kopsudes; lihasesse;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);
• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid;
• vereanalüüside tulemused võivad näidata: gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemist; verd väljaheites või uriinis;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Eliquisi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Eliquis sisaldab

• Toimeaine on apiksabaan. Üks avatav kapsel sisaldab 0,15 mg apiksabaani.
• Teised koostisosad on: graanulid: hüpromelloos (E464), suhkrukuulid (koosnevad suhkrusiirupist, maisitärklisest (E1450) ja sahharoosist). Vt lõik „Eliquis sisaldab sahharoosi“; kapsli kest: želatiin (E441), titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172); must trükivärv: šellak (E904), propüleenglükool (E1520); must raudoksiid.

Kuidas Eliquis välja näeb ja pakendi sisu Graanulid on valged kuni valkjad ja need on avatavates kapslites (kapslit ei tohi tervelt alla neelata). Kapslil on läbipaistev keha ja kollane läbipaistmatu kaas.

Eliquis on saadaval pudelis, mis on pakitud karpi. Üks pudel sisaldab 28 avatavat kapslit.

Patsiendikaart: teave käsitsemise kohta Eliquisi pakendis on koos pakendi infolehega patsiendikaart või võite sarnase kaardi saada ka lapse arstilt. Patsiendikaart sisaldab lapsele kasulikku teavet ja hoiatab teisi arste, et laps võtab Eliquisi. Laps või hooldaja peab seda kaarti alati endaga kaasas kandma.

1. Võtke kaart. 2. Eraldage endale sobivas keeles kaart (seda lihtsustavad perforeeritud servad). 3. Täitke järgmine osa ise või paluge arstil see täita.

• Nimi: Sünnikuupäev: Näidustus: Kehakaal: Annus: ….....mg kaks korda ööpäevas Arsti nimi: Arsti telefoninumber:

4. Voltige kaart kokku ja kandke hoolt, et see oleks lapsel alati kaasas. Müügiloa hoidja Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Tootja Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Tel. +370 5 251 4000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburgb Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: +359 2 970 4333 Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Magyarország Pfizer, spol. s r.o. Pfizer Kft. Tel.: +420 283 004 111 Tel.: + 36 1 488 37 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Bristol-Myers Squibb Denmark Vivian Corporation Ltd. Tlf: + 45 45 93 05 06 Tel: +356 21344610 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) Tel: + 31 (0)30 300 2222 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Bristol-Myers Squibb Norway AS Tel: +372 666 7500 Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλάδα Österreich Pfizer Ελλάς Α.Ε. Bristol-Myers Squibb GesmbH Τηλ: +30 210 6785800 Tel: + 43 1 60 14 30

España Polska Bristol-Myers Squibb, S.A. Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 456 53 00 Tel.: +48 22 335 61 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Bristol-Myers Squibb SAS Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 S.A. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska România

Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Romania S.R.L Tel: + 385 1 3908 777 Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Slovenija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Pfizer Luxembourg SARL Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) Pfizer, podružnica za svetovanje s področja See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: +354 540 8000 Tel: +421-2-3355 5500 Italia Suomi/Finland Bristol-Myers Squibb S.r.l. Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab

Tel: + 39 06 50 39 61 Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Τηλ: +357 22817690 Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

KASUTUSJUHISED: ELIQUIS 0,15 MG GRAANULID AVATAVAS KAPSLIS

Oluline teave

• Lisateabe saamiseks Eliquisi kohta lugege pakendi infolehte või rääkige oma arstiga. Vedelikutarbimise piiranguga patsientidel tuleb segamiseks kasutada mitte vähem kui 2,5 ml imiku piimasegu või vett.

Annuse ettevalmistamine, kasutades avatavas kapslis olevaid graanuleid

ENNE ANNUSE ETTEVALMISTAMIST JA MANUSTAMIST LUGEGE LÄBI JÄRGMISED JUHISED.

Ravimi manustamiseks vajate ravimitopsi, suusüstalt ja väikest lusikat (segamiseks). Vajaduse korral saate need tarvikud osta apteegist.

Avatavas kapslis olevate graanulite segamine VEDELIKUS

❏ 1. toiming. Tarvikute ettevalmistamine

• Peske ja kuivatage käed. Puhastage ja valmistage ette tasane tööpind. Väike lusikas Pange valmis tarvikud: o avatav kapsel (kontrollige retseptilt, mitut avatavat kapslit peate ühe annuse jaoks kasutama) Ravimitops o suusüstal (ravimi andmiseks väikelapsele) o ravimitops (ravimi segamiseks) o väike lusikas o segamisvedelik (kasutage imiku piimasegu või vett)

❏ 2. toiming. Vedeliku lisamine ravimitopsi

• Lisage ligikaudu 5 ml (üks teelusikatäis) vedelikku ravimitopsi.

Hoiatus. Annuse täieliku manustamise tagamiseks ÄRGE pange ravimit lutipudelisse. ❏ 3. toiming. Avatava kapsli koputamine

• Hoidke avamiseks ette nähtud kapslit, värviline ots üleval. Koputage läbipaistvat otsa, nii et ravim vajuks läbipaistvasse otsa.

❏ 4. toiming. Avatava kapsli avamine ja ravimi puistamine topsi

• Hoidke avatavat kapslit ravimitopsi kohal. Keerake avatava kapsli mõlemat otsa ja tõmmake need aeglaselt üksteisest eemale. Puistake avatava kapsli sisu vedelikku. Kontrollige avatava kapsli kesti ja veenduge, et need on tühjad. Visake avatava kapsli tühjad kestad ära.

❏ 5. toiming. Segamine

• Hoidke ravimitopsi ühes käes. Segage vedelikus olevat ravimit väikese lusikaga. Jätkake segamist, kuni ravim on lahustunud. Ravim lahustub kiiresti ja vedelik jääb hägune.

❏ 6. toiming. Ravimi manustamine KOGU ravimi manustamise tagamiseks on see toiming 2-osaline. Järgige nii 1. kui ka 2. osa.

1. osa. Tõmmake KOGU vedel segu suusüstlasse ning manustage kogu süstlas olev ravim. SURUGE kolb sisse segu suusüstlasse, AEGLASELT kogu

2. osa. Kogu allesjäänud ravimi manustamise tagamiseks toimingu kordamine

Lisage VEEL ligikaudu 5 ml Segage vedelikku (üks teeslusikatäis) ETTEVAATLIKULT vedelikku väikese lusikaga ravimitopsi ❏ 7. toiming. Pesemine

• Visake ära tühi avatav kapsel. Loputage süstalt seest ja väljast veega. Peske ravimitops ja lusikas.

Veenduge, et manustaksite ravimi kohe või hiljemalt 2 tunni jooksul pärast ettevalmistamist.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi patsiendile manustamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Pakendi infoleht on koostatud patsiendile (teile) ja lapsevanemale või hooldajale, kes ravimit lapsele annab.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Eliquis ja milleks seda kasutatakse

Eliquis sisaldab toimeainet apiksabaan ja kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antikoagulantideks. Ravim aitab vältida verehüüvete teket, blokeerides Xa hüübimisfaktorit, mis on oluline komponent vere hüübimises.

Eliquisi kasutatakse lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat veenides või kopsuveresoontes trombide (verehüüvete) ravimiseks ja taastekke ennetamiseks. Kehakaalule vastav soovitatav annus vt lõik 3.

2. Mida on vaja teada, enne kui annate Eliquisi

Eliquisi ei tohi anda, kui

• laps on apiksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• lapsel on suur verejooks;
• lapse keha mõnes organis on haigus (nagu olemasolev või hiljuti esinenud mao- või soolehaavand, hiljuti esinenud ajuverejooks), mis suurendab raske veritsuse tekkeriski;
• lapsel on maksahaigus, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht (maksa koagulopaatia);
• laps võtab ravimeid vere hüübimise ennetamiseks (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraan või hepariin), välja arvatud antikoagulantravi muutmise ajal või kui talle on paigaldatud veeni või arteri püsikateeter ning talle manustatakse selle kanüüli kaudu hepariini, et seda avatuna hoida või kui tema veresoonde on südame rütmihäirete (arütmia) ravimiseks sisestatud sond (kateeterablatsioon).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi andmist pidage nõu oma lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui lapsel on midagi alljärgnevatest:

• suurenenud verejooksuoht järgmistel juhtudel: veritsushäired, sealhulgas vereliistakute (trombotsüütide) aktiivsuse vähenemist põhjustavad seisundid; väga kõrge vererõhk, mis ei allu ravile või mis on ravimata;
• raske neeruhaigus või kui laps saab dialüüsi;
• maksahaigus või varasemad maksaga seotud probleemid: maksatalitluse häire tunnustega patsientidel kasutatakse seda ravimit ettevaatusega;
• kui lülisambasse oli sisestatud kanüül (kateeter) või sinna tehti süst (tuimastuseks või valu leevendamiseks), siis palub lapse arst anda seda ravimit mitte varem kui 5 tundi pärast kateetri eemaldamist;
• kui lapsel on südameklapiprotees;
• kui lapse arst on teinud kindlaks, et lapse vererõhk on ebastabiilne, või kui lapse kopsudest trombi eemaldamiseks on planeeritud mõni muu ravi või kirurgiline protseduur.

Eliquisiga tuleb olla eriti ettevaatlik,

• kui teate, et teie lapsel on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide tekkeriski). Teatage sellest oma lapse arstile, kes otsustab, kas ravi on vaja muuta.

Kui lapsele on vaja teha operatsioon või protseduur, mis võib põhjustada veritsust, võib lapse arst paluda teil ajutiselt lühikeseks ajaks selle ravimi andmise katkestada. Kui te ei ole kindel, kas protseduur võib põhjustada veritsust, pidage nõu oma lapse arstiga.

Lapsed ja noorukid Eliquisi kaetud graanuleid kotikeses tuleb kasutada trombide ravimiseks ja veenitrombide ennetamiseks lastel kehakaaluga 5...< 35 kg. Puudub piisav teave ravimi kasutamiseks lastel ja noorukitel teiste näidustuste korral.

Muud ravimid ja Eliquis Teatage oma lapse arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui teie laps võtab või on hiljuti võtnud või võib võtta mis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid võivad tugevdada ja mõned vähendada Eliquisi toimet. Lapse arst otsustab, kas last tohib nende ravimite võtmise ajal Eliquisiga ravida ja kui tähelepanelikult tuleb last jälgida. Järgmised ravimid võivad suurendada Eliquisi toimet ning soovimatu veritsuse tekkevõimalust:

• mõned seennakkuste vastased ravimid (nt ketokonasool jne);
• mõned viirusvastased ravimid HIV/AIDS-i raviks (nt ritonaviir);
• teised ravimid, mida kasutatakse verehüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin jne);
• põletikuvastased ravimid või valuvaigistid (nt atsetüülsalitsüülhape (aspiriin) või naprokseen);
• kõrge vererõhu vastased või südamehaiguste ravimid (nt diltiaseem);
• depressioonivastased ravimid, mida nimetatakse serotoniini tagasihaarde selektiivseteks inhibiitoriteks või serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitoriteks.

Järgmised ravimid võivad vähendada Eliquisi trombide teket ennetavat toimet:

• epilepsia- või krambivastased ravimid (nt fenütoiin jt);
• naistepunaürt (depressiooni korral kasutatav taimne preparaat);
• ravimid tuberkuloosi või teiste infektsioonide raviks (nt rifampitsiin).

Rasedus ja imetamine Kui nooruk on rase, imetab või arvab end olevat rase või kavatseb rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu nooruki arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Eliquisi toime rasedusele ja veel sündimata lapsele ei ole teada. Nooruk ei tohi raseduse ajal seda ravimit kasutada. Kui nooruk rasestub selle ravimi võtmise ajal, võtke kohe ühendust nooruki arstiga.

Menstrueerivatel noorukitel võivad ravi ajal Eliquisiga olla vererohkemad menstruatsioonid. Kui teil on küsimusi, võtke ühendust lapse arstiga.

Ei ole teada, kas Eliquis eritub rinnapiima. Kui nooruk imetab, pidage enne talle ravimi andmist nõu nooruki arsti, apteekri või meditsiiniõega. Nad annavad nõu, kas nooruk peaks Eliquisiga ravi ajal lõpetama rinnaga toitmise või katkestama selle ravimi võtmise.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Eliquis ei mõjuta autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimet.

Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi Kui lapse arst on teile öelnud, et laps ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima lapse arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe kaetud graanuli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Eliquisi anda

Andke seda ravimit lapsele alati täpselt nii, nagu teie lapse arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Annus Parima ravitulemuse saavutamiseks püüdke anda annus iga päev samal ajal.

Kui lapsel on raskusi neelamisega, võite manustada vedela segu gastrostoomi või nasogastraalsondi kaudu. Pidage nõu oma arstiga, millised on Eliquisi teised manustamisviisid.

Kuna Eliquisi annus põhineb kehakaalul, on oluline kinni pidada kokku lepitud arstivisiitidest, sest kehakaalu muutumisel võib olla vaja annust kohandada. Nii on kindel, et laps saab õige annuse Eliquisi. Vajaduse korral või arst teie lapse annust kohandada. Selleks kasutab arst allolevat tabelit. Annust ei tohi ise kohandada. Tabel 1. Eliquisi soovitatavad annused lastele

Kehakaal (kg) Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne 4...< 5 0,6 mg kaks korda 1,2 mg 0,3 mg kaks korda 0,6 mg 5...< 6 1 mg kaks korda 2 mg 0,5 mg kaks korda 1 mg 6...< 9 2 mg kaks korda 4 mg 1 mg kaks korda 2 mg 9...< 12 3 mg kaks korda 6 mg 1,5 mg kaks korda 3 mg 12...< 18 4 mg kaks korda 8 mg 2 mg kaks korda 4 mg 18...< 25 6 mg kaks korda 12 mg 3 mg kaks korda 6 mg 25...< 35 8 mg kaks korda 16 mg 4 mg kaks korda 8 mg

Kehakaal (kg) Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne ≥ 35 10 mg kaks korda 20 mg 5 mg kaks korda 10 mg

Jälgige last ja kontrollige, et annus saaks täielikult manustatud. Arst otsustab, kui kaua peab ravi jätkama.

Kui laps sülitab annuse välja või oksendab:

• 30 minuti jooksul pärast annuse võtmist, andke uus annus;
• rohkem kui 30 minutit pärast annuse võtmist, ärge andke uut annust. Andke Eliquisi järgmine annus järgmisel plaanipärasel ajal. Kui laps sülitab korduvalt annuse välja või oksendab pärast Eliquisi võtmist, võtke ühendust arstiga.

Lapse arst võib ravi antikoagulantidega muuta järgmiselt:

• Üleminek teistelt antikoagulantidelt Eliquisile

Lõpetage eelmise antikoagulandi andmine. Alustage ravi Eliquisiga samal ajal, kui laps peaks saama antikoagulandi järgmise annuse, seejärel jätkake tavapäraselt.

• Üleminek vitamiin K antagonistide rühma kuuluva antikoagulandiga (nt varfariiniga) ravilt Eliquisiga ravile

Lõpetage vitamiin K antagonistide rühma kuuluva ravimi andmine. Teie lapse arst peab tegema vereanalüüsid ja andma teile juhised, millal peate hakkama lapsele Eliquisi andma. Kui annate lapsele Eliquisi rohkem, kui ette nähtud Kui olete andnud lapsele ravimit rohkem kui määratud annus, teatage sellest kohe lapse arstile. Võtke ravimipakend endaga kaasa, isegi kui ravimit ei ole enam järel.

Kui te annate lapsele Eliquisi rohkem, kui soovitatud, võib lapsel veritsusrisk suureneda. Veritsuse tekkimisel võivad vajalikuks osutuda operatsioon, vereülekanded või ravi, mis võib tühistada anti- faktor Xa aktiivsuse.

Kui te unustate lapsele Eliquisi anda

• Kui lapsel jääb hommikune annus vahele, andke see niipea, kui teile meenub, ja selle võib võtta koos õhtuse annusega.
• Õhtuse vahelejäänud annuse võib anda ainult samal õhtul. Ärge andke kahte annust järgmisel hommikul, selle asemel jätkake ravimi andmist kaks korda ööpäevas tavapärase soovitatava manustamisskeemi järgi.

Kui lapsel on võtmata jäänud rohkem kui üks annus, küsige lapse arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt, mida teha.

Kui laps lõpetab Eliquisi võtmise Ärge lõpetage selle ravimi andmist lapsele ilma lapse arstiga eelnevalt nõu pidamata, sest ravi liiga varase lõpetamise korral võib trombi tekkerisk olla suurem.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

• Teatage kohe lapse arstile, kui te täheldate ükskõik millist neist sümptomitest.

• Allergilised reaktsioonid (ülitundlikkus), mis võivad põhjustada näo, huulte, suu, keele ja/või neelu turset ja hingamisraskust. Need kõrvaltoimed esinevad sageli (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st).

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Apiksabaani teadaolevad kõrvaltoimed ravimi kasutamisel veeni või vere trombide raviks ja nende taastekke ennetamiseks on loetletud allpool. Üldiselt sarnanesid Eliquisiga ravitud lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ja olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega. Kõrvaltoimetest esines lastel ja noorukitel sagedamini ninaverejooksu ja ebatavalist tupeverejooksu.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida enam kui ühel inimesel 10-st) veritsus, sealhulgas:

• tupest; ninast.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• veritsus, sealhulgas: igemetest; veri uriinis; verevalumid ja turse; soolest või pärasoolest; hele/punane veri väljaheites; operatsioonijärgne veritsus, sealhulgas verevalum ja turse, vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast/lõikekohast (haavaeritis) või süstekohast;
• juuste väljalangemine;
• aneemia, mis võib põhjustada väsimust või kahvatust;
• vereliistakute arvu vähenemine lapse veres (mis võib mõjutada hüübimist);
• iiveldus;
• nahalööve;
• sügelus;
• madal vererõhk, mis võib lapsel põhjustada minestustunnet või kiirenenud südametegevust;
• ereanalüüsides võivad ilmneda: kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates; mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemine; alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• veritsus: kõhukoopasse või selle taga asetsevasse ruumi; maos; silmades; suus; hemorroididest; köhimisel veri suus või süljes; ajus või lülisambas; kopsudes; lihasesse;
• nahalööve, mille korral võivad esineda villid ja väikesed märklaualaadsed lööbeelemendid (keskel olev tume laik on ümbritsetud heledama nahapiirkonnaga, mille ümber on tume rõngas) (multiformne erüteem);
• veresoonte põletik (vaskuliit), mille tagajärjel võib/võivad tekkida nahalööve või peenetäpilised lamedad punased ümmargused laigud nahapinna all või verevalumid; vereanalüüside tulemused võivad näidata: gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemist; verd väljaheites või uriinis;
• veritsus neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mille tõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandi kasutamisega seotud nefropaatia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui lapsel tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu lapse arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Eliquisi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja kotikesel pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Eliquis sisaldab

• Toimeaine on apiksabaan. Üks kotike sisaldab 0,5 mg, 1,5 mg või 2 mg apiksabaani.
• Teised koostisosad on: graanuli sisu: laktoos (vt lõik 2 „Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi“), mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos (vt lõik 2 „Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi“), naatriumlaurüülsulfaat, magneesiumstearaat (E470b); õhuke polümeerikate: laktoosmonohüdraat (vt lõik 2 „Eliquis sisaldab laktoosi (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi“), hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), triatsetiin, punane raudoksiid (E172).

Kuidas Eliquis välja näeb ja pakendi sisu 0,5 mg roosad ümmargused kaetud graanulid, mis on pakitud 0,5 mg; 1,5 mg ja 2 mg kaupa kotikestesse

• Alumiiniumfooliumist kotike sisaldab ühte 0,5 mg kaetud graanulit
• Alumiiniumfooliumist kotike sisaldab kolme 0,5 mg kaetud graanulit
• Alumiiniumfooliumist kotike sisaldab nelja 0,5 mg kaetud graanulit

Üks pakend sisaldab 28 kotikest.

Patsiendikaart: teave käsitsemise kohta Eliquisi pakendis on koos pakendi infolehega patsiendikaart või võite sarnase kaardi saada ka lapse arstilt. Patsiendikaart sisaldab lapsele kasulikku teavet ja hoiatab teisi arste, et laps võtab Eliquisi. Laps või hooldaja peab seda kaarti alati endaga kaasas kandma.

1. Võtke kaart. 2. Eraldage endale sobivas keeles kaart (seda lihtsustavad perforeeritud servad). 3. Täitke järgmine osa ise või paluge lapse arstil see täita.

• Nimi: Sünnikuupäev: Näidustus: Kehakaal:

• Annus: ........mg kaks korda ööpäevas Arsti nimi: Arsti telefoninumber:

4. Voltige kaart kokku ja kandke hoolt, et see oleks lapsel alati kaasas.

Müügiloa hoidja Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Tootja Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Tel. +370 5 251 4000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburgb Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Teл.: +359 2 970 4333 Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Česká republika Magyarország Pfizer, spol. s r.o. Pfizer Kft. Tel.: +420 283 004 111 Tel.: + 36 1 488 37 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Danmark Malta Bristol-Myers Squibb Denmark Vivian Corporation Ltd. Tlf: + 45 45 93 05 06 Tel: +356 21344610 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) Tel: + 31 (0)30 300 2222 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Bristol-Myers Squibb Norway AS Tel: +372 666 7500 Tlf: + 47 67 55 53 50

Ελλάδα Österreich Pfizer Ελλάς Α.Ε. Bristol-Myers Squibb GesmbH Τηλ: +30 210 6785800 Tel: + 43 1 60 14 30

España Polska Bristol-Myers Squibb, S.A. Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 456 53 00 Tel.: +48 22 335 61 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Bristol-Myers Squibb SAS Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 S.A. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 440 70 00

Hrvatska România Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Romania S.R.L Tel: + 385 1 3908 777 Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Slovenija Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Pfizer Luxembourg SARL Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) Pfizer, podružnica za svetovanje s področja See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Ísland Slovenská republika Icepharma hf. Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: +354 540 8000 Tel: +421-2-3355 5500

Italia Suomi/Finland Bristol-Myers Squibb S.r.l. Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Tel: + 39 06 50 39 61 Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Τηλ: +357 22817690 Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud {KK.AAAA}.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

KASUTUSJUHISED: ELIQUISI KAETUD GRAANULID KOTIKESES

Oluline teave

• Lisateabe saamiseks Eliquisi kohta lugege pakendi infolehte või rääkige oma arstiga. Vedelikutarbimise piiranguga patsientidel tuleb segamiseks kasutada mitte vähem kui 2,5 ml imiku piimasegu või vett.

Annuse ettevalmistamine, kasutades kotikesi

ENNE ANNUSE ETTEVALMISTAMIST JA MANUSTAMIST LUGEGE LÄBI JÄRGMISED JUHISED.

Ravimi segamiseks ja manustamiseks on kaks viisi:

• manustamine VEDELIKUGA, kasutades suusüstalt, või
• manustamine TOIDUGA, kasutades väikest kaussi ja lusikat.

Ravimi manustamiseks vajate ravimitopsi, suusüstalt (segamiseks VEDELIKUGA) või tassi ja väikest lusikat (segamiseks TOIDUGA). Vajaduse korral saate need tarvikud osta apteegist.

Kotikeste sisu segamine VEDELIKUS

❏ 1. toiming. Tarvikute ettevalmistamine Kotike Väike lusikas

• Peske ja kuivatage käed. Puhastage ja valmistage ette tasane tööpind. Pange valmis tarvikud: o kotikesed (kontrollige retseptilt, mitu kotikest on arst määranud ühe annuse jaoks kasutamiseks) o suusüstal (ravimi andmiseks) o ravimitops (ravimi segamiseks) o väike lusikas (ravimi segamiseks) o väikesed käärid (kotikese avamiseks) o segamisvedelik (kasutage imiku piimasegu, vett või õunamahla).

❏ 2. toiming. Vedeliku lisamine ravimitopsi

• Lisage ligikaudu 10 ml (kaks teelusikatäit) vedelikku ravimitopsi.

Hoiatus. Annuse täieliku manustamise tagamiseks ÄRGE pange ravimit lutipudelisse. ❏ 3. toiming. Kotikese koputamine ja avamine

• Koputage kotikest, nii et kaetud graanul(id) vajuks(id) põhja. Kotikese avamiseks lõigake mööda punktiirjoont.

❏ 4. toiming. Kotikese tühjendamine

• Tühjendage kotike, puistates selles olev(ad) kaetud graanul(id) ravimitopsi. Kõigi kaetud graanulite eemaldamiseks kotikesest tõmmake sõrmedega mööda selle väliskülgi.

❏ 5. toiming. Segamine

• Hoidke ravimitopsi ühes käes ja kasutage väikest 5...7 minutit lusikat ravimi segamiseks ja purustamiseks. Segage, kui kõik on täielikult lahustunud. Selleks kulub 5...7 minutit. Lahustamine on oluline õige annuse saamiseks.

❏ 6. toiming. Ravimi manustamine KOGU ravimi manustamise tagamiseks on see toiming 2-osaline. Järgige nii 1. kui ka 2 osa.

1. osa. Tõmmake KOGU vedel segu suusüstlasse ning manustage kogu süstlas olev ravim. SURUGE kolb sisse suusüstlasse, nii et

2. osa. Kogu allesjäänud ravimi manustamise tagamiseks toimingu kordamine

Lisage VEEL Tõmmake ligikaudu 5 ml KOGU vedel Manustage (üks SURUGE kolb segu AEGLASELT teeslusikatäis) sisse suusüstlasse, nii kogu süstlas vedelikku et ravimitops olev ravim ravimitopsi oleks täiesti tühi

❏ 7. toiming. Pesemine

• Visake ära tühi kotike. Loputage süstalt seest ja väljast veega. Peske ravimitops ja väike lusikas.

Veenduge, et manustaksite ravimi kohe või hiljemalt 2 tunni jooksul pärast ettevalmistamist.

Kotikeste sisu segamine TOIDUGA

❏ 1. toiming. Tarvikute ettevalmistamine

• Peske ja kuivatage käed. Puhastage ja valmistage ette tasane tööpind. Pange valmis tarvikud: o kotikesed (kontrollige retseptilt, mitu kotikest on Kotike Väike lusikas arst määranud ühe annuse jaoks kasutamiseks) o väike kauss (ravimi segamiseks) o väike lusikas (ravimi segamiseks) Väikesed o väikesed käärid (kotikese avamiseks) käärid o õunapüree

❏ 2. toiming. Ettevalmistamine segamiseks

• Lisage ligikaudu 1 supilusikatäis (15 ml) toitu kaussi.

❏ 3. toiming. Kotikese koputamine ja avamine

• Koputage kotikest, nii et kaetud graanulid vajuksid põhja. Kotikese avamiseks lõigake mööda punktiirjoont.

❏ 4. toiming. Kotikese tühjendamine

• Tühjendage kotike, puistates selles olevad kaetud graanulid ravimitopsi. Kõigi kaetud graanulite eemaldamiseks kotikesest tõmmake sõrmedega mööda selle väliskülgi.

❏ 5. toiming. Segamine

• Hoidke ravimitopsi ühes käes ja kasutage väikest lusikat kaetud graanuli(te) segamiseks õunapüreesse.

Kaetud graanulid ei pea toidus lahustuma.

❏ 6. toiming. Ravimi manustamine

• Manustage toidu ja ravimi segu lapsele väikese lusika abil. Kontrollige, et KOGU toit ja ravim oleks manustatud ja kausis ei oleks enam ravimit.

❏ 7. toiming. Pesemine

• Visake ära tühi kotike. Peske tass, väike kauss ja väike lusikas puhtaks.

Manustage ravim kindlasti kohe.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg apiksabaani.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 51 mg laktoosi (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Kollased ümmargused tabletid (diameetriga 6 mm), mille ühel küljel on pimetrükk 893 ja teisel 2½.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk, vanus ≥ 75 aastat, hüpertensioon, diabeet, sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II).

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4). Lapsed

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taatekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia ennetamine (venous thromboembolism prophylaxis, VTEp): plaanilisel puusa- või põlveliigese asendamise operatsioonil täiskasvatutel Apiksabaani soovitatav annus on 2,5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas. Algannus tuleb manustada 12...24 tundi pärast operatsiooni.

Selle ajavahemiku piires võib arst kaaluda antikoagulantravi varasema alguse võimalikku kasu VTE profülaktikaks võrreldes operatsioonijärgse verejooksuohuga.

Patsiendid, kellele tehakse operatsioon puusaliigese paigaldamiseks Soovitatav ravi kestus on 32...38 päeva.

Patsiendid, kellele tehakse operatsioon põlveliigese paigaldamiseks Soovitatav ravi kestus on 10...14 päeva.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) Apiksabaani soovitatav annus on 5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas.

Annuse vähendamine Apiksabaani soovitatav annus on 2,5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas patsientidele, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (NVAF) ja vähemalt kaks järgnevatest tunnustest: vanus ≥ 80 aastat, kehakaal ≤ 60 kg või seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l).

Ravi peab olema pikaaegne.

VT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) täiskasvanutel Apiksabaani soovitatav annus ägeda SVT ja KATE raviks on suukaudselt 10 mg kaks korda ööpäevas esimese seitsme päeva jooksul ning edaspidi suukaudselt 5 mg kaks korda ööpäevas. Kehtivate ravijuhendite kohaselt tuleb lühiajalise (vähemalt kolmekuulise) ravi määramisel võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumisvõimetus).

Apiksabaani soovitatav annus SVT ja KATE taastekke ennetamiseks on suukaudselt 2,5 mg kaks korda ööpäevas. Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke ennetamine, tuleb annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas võtmist alustada pärast kuuekuulist ravi apiksabaani 5 mg annusega kaks korda ööpäevas või mõne teise antikoagulandiga, nagu on kirjeldatud allpool toodud tabelis 1 (vt ka lõik 5.1).

Tabel 1. Annustamissoovitused (VTEt) SVT või KATE ravi 10 mg kaks korda ööpäevas esimese 20 mg SVT ja/või KATE taastekke 2,5 mg kaks korda ööpäevas 5 mg ennetamine pärast SVT või KATE kuuekuulise ravi lõpetamist

Ravi kogukestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasu ja verejooksu riski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat tuleb ravi apiksabaaniga alustada pärast vähemalt 5-päevast algset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1). Lastel põhineb apiksabaaniga ravi kehakaaluvahemiku järgi määratud annustel. Apiksabaani

soovitatav annus lastel kehakaaluga  35 kg on esitatud tabelis 2. Tabel 2. Soovitatavad annused VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks lastel kehakaaluga ≥ 35 kg (pärast algset parenteraalset antikoagulantravi)

Kehakaal (kg) Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne ≥ 35 10 mg kaks korda 20 mg 5 mg kaks korda 10 mg

Teave < 35 kg kehakaaluga laste kohta vt järgmisi ravimi omaduste kokkuvõtteid: Eliquisi graanulid avatavates kapslites ja Eliquisi kaetud graanulid kotikeses.

Lastele kohaldatava VTE ravijuhendi kohaselt tuleb ravi kogukestus kindlaks määrata individuaalselt pärast ravimist saadava kasu ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus täiskasvanutel ja lastel Vahelejäänud hommikune annus tuleb võtta kohe, kui meenub, ja selle võib võtta koos õhtuse annusega. Kui õhtune annus jääb manustamata, võib selle võtta ainult samal õhtul, aga patsient ei tohi võtta kahte annust järgmisel hommikul. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi tavapärase soovitatava annuse manustamist kaks korda ööpäevas.

Ravi muutmine Parenteraalsetelt antikoagulantidelt võib Eliquisile (ja vastupidi) üle minna järgmise annuse manustamiseks ettenähtud ajal (vt lõik 4.5). Mainitud ravimeid ei tohi samaaegselt manustada.

Üleminek vitamiin K antagonistide (VKA) kasutamiselt Eliquisile Kui patsient läheb vitamiin K antagonisti (VKA) kasutamiselt üle Eliquisile, tuleb varfariini või muu VKA kasutamine lõpetada ja Eliquisi kasutamist alustada, kui rahvusvaheline standardsuhe (international normalised ratio, INR) on < 2.

Üleminek Eliquisi kasutamiselt vitamiin K antagonistile (VKA) Kui patsient viiakse Eliquisi kasutamiselt üle ravile vitamiin K antagonistiga, tuleb Eliquisi manustamist jätkata vähemalt 2 päeva pärast vitamiin K antagonistiga ravi alustamist. Pärast kahepäevast Eliquisi manustamist koos vitamiin K antagonistiga tuleb enne järgmise Eliquisi annuse manustamiseks ettenähtud aega määrata INR. Eliquisi manustamist koos vitamiin K antagonistiga tuleb jätkata kuni INR on ≥ 2.

Andmed laste kohta puuduvad.

Eakad VTEp ja VTEt – annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF – annuse muutmine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise kriteeriumitele (vt lõik 4.2, „Annuse vähendamine“).

Neerukahjustus Täiskasvanud patsiendid Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused:

• venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2);

• insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) ja kelle seerumi kreatiniin on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l) seoses vanusega ≥ 80 aasta või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb annust vähendada (vt eespool alalõik „Annuse vähendamine“). Teiste annuse vähendamise kriteeriumide (vanus, kehakaal) puudumisel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused (vt lõigud 4.4 ja 5.2):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt);

• mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) patsientidel insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Täiskasvanutelt saadud andmete ja lastelt saadud piiratud andmete (vt lõik 5.2) kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Eliquis on vastunäidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral (Childi-Pugh’ klass A või B). Kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli kõrgenenud maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT) / aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus > 2 x kõrgem normivahemiku ülempiirist või üldbilirubiini tase  1,5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist. Seetõttu peab Eliquisi nendel patsientidel kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne Eliquisi kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni test.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Kehakaal VTEp ja VTEt – Annuse muutmine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF – Annuse muutmine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise kriteeriumitele (vt lõik 4.2, „Annuse vähendamine“). Apiksabaani manustamisel lastele tuleb lähtuda kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest (vt lõik 4.2).

Sugu Annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kateeterablatsioonile suunatud patsiendid (NVAF) Patsiendid, kellele tehakse kateeterablatsioon, võivad jätkata ravi apiksabaaniga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Apiksabaaniga ravi võib alustada või jätkata kardioversiooni vajavatel NVAF-iga täiskasvanud patsientidel.

Patsientidel, kes ei ole varem antikoagulantravi saanud, tuleb kehtivate ravijuhendite kohaselt kaaluda enne kardioversiooni vasaku koja trombi välistamist piltuuringuga (nt transösofageaalne

ehhokardiograafia (transesophageal echocardiography, TEE) või kompuutertomograafia (KT) uuring).

Apiksabaaniga ravi alustavate patsientide puhul tuleb enne kardioversiooni manustada piisava antikoagulatsiooni tagamiseks 5 mg kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõik 5.1). Kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise tingimustele, tuleb annust vähendada ja manustada 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool).

Kui kardioversioon tuleb teha enne viie annuse apiksabaani manustamist, tuleb ravi alustada 10 mg küllastusannusega ning seejärel jätkata 5 mg annusega kaks korda ööpäevas. Kui patsient vastab annuse vähendamise tingimustele (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool), tuleb küllastusannusena manustada 5 mg ravimit ning seejärel jätkata 2,5 mg annusega kaks korda ööpäevas. Küllastusannus tuleb manustada vähemalt kaks tundi enne kardioversiooni (vt lõik 5.1).

Kõigil patsientidel, kellele tehakse kardioversioon, tuleb enne kardioversiooni alustamist veenduda, et patsient on võtnud apiksabaani vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kohta kehtivate juhistega.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (acute coronary syndrome, ACS) ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni läbinud (percutaneous coronary intervention, PCI) patsiendid Apiksabaani kasutamise kohta NVAF-iga patsientidele soovitatavas annuses on piiratud ravikogemus, kui apiksabaani kasutatakse ägeda koronaarsündroomiga patsientidel ja/või PCI läbinud patsientidel hemostaasi saavutamise järel kombinatsioonis antiagregantraviga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Eliquisi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat ei ole tõestatud teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine. Andmed vastsündinute ja teistel näidustustel kasutamise kohta puuduvad (vt ka lõik 5.1). Seetõttu ei ole Eliquisi kasutamine soovitatav vastsündinutel ja lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Eliquisi ohutus ja efektiivsus trombemboolia ennetamise näidustusel lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed trombemboolia ennetamise kohta on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis täiskasvanutel ja lastel Suukaudne. Eliquis tuleb neelata koos veega, kas koos toiduga või ilma.

Patsientidel, kes ei ole võimelised tablette tervena alla neelama, võib Eliquisi tabletid purustada ja suspendeerida vees või 5% glükoosi vesilahuses või õunamahlas või segada õunapüreega ja manustada kohe suu kaudu (vt lõik 5.2). Samuti võib Eliquisi tabletid purustada ja suspendeerida 60 ml vees või 5% glükoosi vesilahuses ja manustada kohe nasogastraalsondi kaudu (vt lõik 5.2). Purustatud Eliquisi tabletid on vees, 5% glükoosi vesilahuses, õunamahlas ja õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kliiniliselt oluline äge verejooks.
• Maksahaigus, millega on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt oluline verejooksuoht (vt lõik 5.2).
• Haiguskolle või seisund, mis võib olla tugeva veritsuse oluliseks riskifaktoriks. Siia kuuluvad olemasolev või hiljuti esinenud seedekulgla haavand, suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu, hiljuti esinenud aju- või seljaajuvigastus, hiljutine aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon, hiljuti esinenud intrakraniaalne verejooks, teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid, arteriovenoossed väärarendid, vaskulaarsed aneurüsmid või rasked intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed häired.

• Samaaegne ravi mõne teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariinid, madalmolekulaarsed hepariinid (nt enoksapariin, daltepariin), hepariini derivaadid (nt fondapariinuks), suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraaneteksilaat), välja arvatud erijuhul, kui muudetakse antikoagulantravi (vt lõik 4.2), kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksuoht

Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb apiksabaaniga ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida verejooksunähtude suhtes. Ravimit on soovitatav ettevaatusega kasutada haigusseisundite korral, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht. Tugeva veritsuse tekkimisel tuleb apiksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul (vt lõik 5.1).

Täiskasvanutele on saadaval apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistav spetsiifiline aine (alfaandeksaneet). Selle efektiivsus ja ohutus ei ole lastel siiski tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib värskelt külmutatud plasma ülekannet, protrombiinikompleksi kontsentraatide (prothrombin complex concentrates, PCC) või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Siiski puuduvad kliinilised kogemused 4 faktoriga PCC kasutamisel veritsuse peatamisel apiksabaani saanud lastel ja täiskasvanutel.

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Suurenenud veritsusohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Apiksabaani samaaegne kasutamine trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimitega suurendab veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik peab olema juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhappega. Pärast operatsiooni ei ole teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite samaaegne kasutamine koos apiksabaaniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kellel esineb kodade virvendusarütmia ja kelle seisund nõuab ühe või kahe preparaadiga antiagregantravi, tuleb enne selle ravi kombineerimist apiksabaaniga võimalikke kasulikke toimeid ja riske hoolikalt hinnata.

Kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilises uuringus suurendas atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine apiksabaani kasutamisel täheldatud tugevate veritsuste riski 1,8%-lt aastas 3,4%-ni aastas ja varfariini kasutamisel 2,7%-lt aastas 4,6%-ni aastas. Selles kliinilises uuringus kasutati kahe preparaadiga antiagregantravi harva (2,1%) (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus osalesid kodade virvendusarütmia ja ägeda koronaarsündroomiga patsiendid ja/või PCI läbinud patsiendid, keda plaaniti 6 kuu jooksul ravida P2Y12 inhibiitoriga kas koos atsetüülsalitsüülhappega või ilma ning suukaudse antikoagulandiga (apiksabaan või vitamiin K antagonist). Atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine suurendas ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise

mittetugeva veritsuse riski apiksabaaniga ravitud uuritavate seas 16,4%-lt aastas 33,1%-ni aastas (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus suure riskiga ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kellel ei esinenud kodade virvendusarütmiat, kuid esinesid mitmed südamega seotud ja mitteseotud kaasuvad haigused ning kes said atsetüülsalitsüülhapet või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli kombinatsiooni, teatati ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse riski olulisest suurenemisest apiksabaani samaaegsel kasutamisel (5,13% aastas) võrreldes platseeboga (2,04% aastas).

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Trombolüütiliste ainete kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks

On väga vähe kogemusi trombolüütiliste ainete kasutamises ägeda isheemilise insuldi raviks patsientidel, kes kasutavad apiksabaani (vt lõik 4.5).

Südameklapiproteesiga patsiendid

Virvendusarütmiaga või ilma selleta südameklapiproteesiga patsientidel ei ole apiksabaani ohutust ja efektiivsust uuritud. Seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine sellel puhul soovitatav.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud südameklapiproteesiga lastel, seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega antikoagulante (DOAC), sealhulgas apiksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes vitamiin K antagonistidega.

Operatsioonid ja invasiivsed protseduurid

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 48 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivseid protseduure, millega kaasneb mõõdukas või suur veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul ei saa välistada kliiniliselt olulise veritsuse võimalust või mille puhul on veritsuse tekkimine vastuvõetamatu. Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 24 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivset protseduuri, millega kaasneb väike veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul peab igasugune tekkida võiv veritsus olema minimaalne, oma asukohas mittekriitiline või kergesti kontrollitav.

Kui operatsiooni või invasiivset protseduuri edasi lükata ei õnnestu, tuleb rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid, võttes arvesse suurenenud veritsusriski. Veritsusriski tuleb hinnata protseduuri hädavajalikkuse suhtes.

Apiksabaani kasutamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist operatsiooni jätkata niipea kui võimalik, eeldusel et kliiniline situatsioon seda lubab ja piisav hemostaas on tagatud (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele tehakse kodade virvendusarütmia korral kateeterablatsioon, ei pea ravi apiksabaaniga katkestama (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Kasutamise ajutine katkestamine

Kui antikoagulantide, sh apiksabaani kasutamine katkestatakse aktiivse veritsuse, plaanilise operatsiooni või invasiivse protseduuri tõttu, suureneb patsientidel tromboosioht. Ravis tuleb pause vältida ja kui antikoagulantravi apiksabaaniga on vaja mingil põhjusel ajutiselt katkestada, tuleb ravi uuesti alustada võimalikult kiiresti.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon

Neuraksiaalanesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombemboolsete tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Seda riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Püsiepiduraal- või intratekaalkateeter tuleb eemaldada vähemalt 5 tundi enne apiksabaani esimese annuse manustamist. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete tunnuste ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama.

Puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus koos püsiintratekaal- või epiduraalkateetriga. Sellise vajaduse korral ning farmakokineetiliste andmete alusel peab apiksabaani viimase annuse ja kateetri eemaldamise vahele jääma vähemalt 20...30 tundi (st kahekordne ravimi poolväärtusaeg) ning enne kateetri eemaldamist peab vahele jätma vähemalt ühe annuse. Apiksabaani järgmise annuse võib manustada vähemalt 5 tundi pärast kateetri eemaldamist. Nagu kõikide uute antikoagulantravimite puhul, on neuraksiaalblokaadi kasutamise kogemus vähene ning seetõttu peab olema äärmiselt ettevaatlik apiksabaani manustamisel neuraksiaalblokaadi ajal.

Neuraksiaalkateetri paigaldamise või eemaldamise ajastuse kohta apiksabaaniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellistel juhtudel tuleb ravi apiksabaaniga katkestada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat

Apiksabaani ei soovitata kasutada fraktsioneerimata hepariini alternatiivina kopsuembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna apiksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste haigusseisundite korral tõestatud. Aktiivse vähkkasvajaga patsiendid

Aktiivse vähkkasvajaga patsientidel võib olla suur risk nii venoosse trombemboolia kui ka veritsuste tekkeks. Apiksabaani kaalumisel SVT või KATE raviks vähkkasvajaga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata kasu ja riske (vt ka lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Täiskasvanud patsiendid Piiratud kliinilised andmed näitavad, et apiksabaani plasmakontsentratsioonid on raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel suurenenud, mis võib suurendada veritsusriski. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) ning patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l), mis on seotud vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed Raske neerukahjustusega lastel ei ole uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neile apiksabaani manustada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad patsiendid

Kõrge vanus võib suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2).

Samuti tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni, sest esineb suurem verejooksuoht.

Kehakaal

Täiskasvanutel võib väike kehakaal (< 60 kg) suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Apiksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral (Childi- Pugh’ klass A või B) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide aktiivsus ALAT/ASAT > 2 x ULN või üldbilirubiin ≥ 1,5 x ULN. Seetõttu tuleb apiksabaani sellel populatsioonil kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2). Enne apiksabaani kasutamist tuleb osana standardsest kliinilisest hindamisest teha maksafunktsiooni test. Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Koostoime tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Nende ravimite toimel võib apiksabaani ekspositsioon suureneda kaks korda (vt lõik 4.5) või ka rohkem apiksabaani ekspositsiooni suurendavate täiendavate faktorite (nt raske neerukahjustus) korral.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Koostoime nii CYP3A4 kui ka P-gp indutseerijatega

Apiksabaani kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib viia apiksabaani ekspositsiooni vähenemiseni

u 50% võrra. Kodade virvendusarütmiaga patsientide kliinilises uuringus täheldati vähenenud efektiivsust ja suuremat veritsuse riski, kui apiksabaani manustati koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega võrreldes apiksabaani kasutamisel eraldi.

Patsientidele, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega, kehtivad järgmised soovitused (vt lõik 4.5):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks;

• SVT ja KATE raviks ei tohi apiksabaani kasutada, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Reieluukaelamurru operatsioon

Kliinilistes uuringutes ei ole apiksabaani uuritud patsientidel, kellele tehakse reieluukaelamurru operatsioon, et hinnata ravimi efektiivsust ja ohutust nendel patsientidel. Seetõttu ei soovitata ravimit nendel patsientidel kasutada.

Laboratoorsed näitajad

Apiksabaani toimemehhanismi põhjal on oodata muutusi hüübimistestides [nt protrombiiniaeg (PT), INR ja aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT)]. Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused väikesed ning väga varieeruvad (vt lõik 5.1).

Teave abiainete kohta

Eliquis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Apiksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) viis apiksabaani keskmise AUC 2-kordse ja keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) 1,6-kordse suurenemiseni. max Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) (vt lõik 4.4).

Toimeained, mida ei peeta nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevateks inhibiitoriteks (nt amiodaroon, klaritromütsiin, diltiaseem, flukonasool, naprokseen, kinidiin, verapamiil), suurendavad apiksabaani plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt vähemal määral. Apiksabaani annust ei ole vaja muuta koosmanustamisel ravimitega, mis ei ole CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid. Näiteks diltiaseemi (360 mg üks kord ööpäevas) toimel, mida loetakse mõõdukaks CYP3A4 ja nõrgaks P-gp inhibiitoriks, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,4 ja 1,3 korda. Naprokseeni (500 mg üksikannusena) toimel, mis on P-gp, kuid mitte CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) toimel, mis on max

P-gp inhibiitor ja tugev CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,6 ja 1,3 korda. CYP3A4 ja P-gp indutseerijad

Apiksabaani samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiiniga viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste vähenemiseni vastavalt ligikaudu 54% ja 42% võrra. Apiksabaani samaaegne kasutamine koos teiste tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib samuti viia apiksabaani plasmakontsentratsiooni languseni. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole vaja apiksabaani annust muuta, kuid patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada SVT ja KATE raviks patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, SSRI-d/SNRI-d ja MSPVA-d

Suurenenud verejooksuohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud, v.a antikoagulantravi muutmise erijuhtudel, kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks, või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3).

Pärast enoksapariini (40 mg üksikannusena) ja apiksabaani (5 mg üksikannusena) kombineeritud manustamist täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele.

Apiksabaani manustamisel koos 325 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas ei ilmnenud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Apiksabaani manustamisel koos klopidogreeliga (75 mg üks kord ööpäevas) või 75 mg klopidogreeli ja 162 mg atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga üks kord ööpäevas või koos prasugreeliga (60 mg, seejärel 10 mg üks kord ööpäevas) I faasi uuringutes ei ilmnenud veritsusaja olulist suurenemist ega trombotsüütide agregatsiooni täiendavat inhibeerimist võrreldes trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite manustamisega ilma apiksabaanita. Hüübimistestide tulemuste (PT, INR ja aPTT) suurenemine oli kooskõlas apiksabaani monoteraapia puhul täheldatuga. P-gp inhibiitor naprokseen (500 mg) viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste suurenemiseni vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Apiksabaaniga seonduvalt täheldati vastavaid tõuse hüübimistestide tulemustes. Pärast apiksabaani ja naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud muutusi naprokseeni toimes arahhidoonhappe poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile ega veritsusaja kliiniliselt olulist pikenemist. Nendele leidudele vaatamata võib koos apiksabaaniga manustatavate trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite korral esineda individuaalselt rohkem väljendunud farmakodünaamiline vastus. Ettevaatlik peab olema apiksabaani manustamisel koos SSRI-de/SNRI-de, MSPVA-dega, atsetüülsalitsüülhappega ja/või P2Y12 inhibiitoritega, sest need ravimid suurendavad tüüpiliselt veritsusriski (vt lõik 4.4).

Samaaegse manustamise kohta teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega (nagu GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, dipüridamool, dekstraan või sulfiinpürasoon) või trombolüütiliste ainetega on kogemus piiratud. Kuna need ravimid suurendavad verejooksu riski, siis nende ainete kasutamine koos apiksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Muu samaaegne ravi

Apiksabaani manustamisel koos atenolooli või famotidiiniga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid täheldatud. 10 mg apiksabaani manustamisel koos 100 mg atenolooliga puudus kliiniliselt oluline toime apiksabaani farmakokineetikale. Pärast kahe ravimi koosmanustamist olid apiksabaani keskmised AUC ja C väärtused 15% ja 18% madalamad kui üksinda manustamisel. 10 mg apiksabaani ja 40 mg famotidiini koosmanustamisel puudus toime apiksabaani AUC ja C väärtustele. Apiksabaani toime teistele ravimitele Apiksabaani in vitro uuringud ei ole näidanud inhibeerivat toimet CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ega CYP3A4 aktiivsusele (IC50 > 45 M) ning on näidanud nõrka inhibeerivat toimet CYP2C19 aktiivsusele (IC50 > 20 M) kontsentratsioonide puhul, mis on oluliselt suuremad kui patsientidel täheldatavad maksimaalsed plasmakontsentratsioonid. Kontsentratsioonis kuni 20 M ei indutseerinud apiksabaan CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4/5. Seetõttu ei ole apiksabaani toimel oodata nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samaaegselt manustatavate ravimite metaboolse kliirensi muutust. Apiksabaan ei ole märkimisväärne P-gp inhibiitor.

Allpool kirjeldatud tervete isikutega läbi viidud uuringutes ei muutnud apiksabaan märkimisväärselt digoksiini, naprokseeni ega atenolooli farmakokineetikat.

Digoksiin Apiksabaani (20 mg üks kord ööpäevas) ja P-gp substraadi digoksiini (0,25 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine ei muutnud digoksiini AUC või C väärtusi. Järelikult ei inhibeeri apiksabaan P-gp vahendatud substraadi transporti. Naprokseen Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava MSPVA naprokseeni (500 mg) ühekordsete annuste koosmanustamisel puudus toime naprokseeni AUC või C väärtustele. Atenolool Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava beetablokaatori atenolooli (100 mg) koosmanustamine ei muutnud atenolooli farmakokineetikat.

Aktiivsüsi

Aktiivsöe manustamine vähendab apiksabaani ekspositsiooni (vt lõik 4.9).

Lapsed Koostoimeid ei ole lastel uuritud.

Eespool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja lõigus 4.4 antud hoiatusi tuleb ka laste puhul arvesse võtta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Apiksabaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida apiksabaani kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas apiksabaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et apiksabaan eritub piima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski imetatavatele lastele.

Imetamise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine apiksabaaniga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Uuringud apiksabaani saanud loomadel ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eliquis ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanutel on apiksabaani ohutust uuritud seitsmes III faasi kliinilises uuringus, kus osales enam kui 21 000 patsienti: enam kui 5000 patsienti osales venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes, enam kui 11 000 patsienti osales mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes ning enam kui 4000 patsienti osales venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes. Ravimi manustamise keskmine kestus oli vastavalt 20 päeva, 1,7 aastat ja 221 päeva (vt lõik 5.1).

Sagedased kõrvaltoimed olid verejooks, nahaalused verevalumid, ninaverejooks ja hematoom (kõrvaltoimete profiili ja näidustuste lõikes toodud esinemissageduste kohta vt tabel 3).

Venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes esines kõrvaltoimeid kokku 11%-l patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas. Apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus oli apiksabaani vs. enoksapariini uuringutes 10%.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. varfariini uuringus 24,3% ja apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuringus 9,6%. Apiksabaani vs. varfariini uuringus oli ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud seedetrakti tugevate veritsuste (sealhulgas seedetrakti ülaosa, seedetrakti alaosa ja päraku veritsuse) esinemissagedus 0,76% aastas. ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud tugevate silmasiseste veritsuste esinemissagedus oli 0,18% aastas. Venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. enoksapariini/varfariini uuringus 15,6% ja apiksabaani vs. platseebo uuringus 13,3% (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete loetelu

Tabelis 3 on täiskasvanutel venoosse trombemboolia ennetamisel (VTEp), mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja venoosse trombemboolia ravimisel (VTEt) ning lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat VTE ravimisel ja VTE taastekke ennetamisel esinenud kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 3 esitatud, lastel teatatud kõrvaltoimed põhinevad andmetel uuringust CV185325, milles lastele manustati apiksabaani VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks.

Tabel 3. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi Venoosse Insuldi ja SVT ja KATE VTE ravi ja VTE klass trombemboolia süsteemse ravi ning SVT ja taastekke Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Sage Sage Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage ‡ allergiline ödeem ja anafülaksia Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Sage Angioödeem Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Närvisüsteemi häired Ajuverejooks† Teadmata Aeg-ajalt Harv Teadmata Silma kahjustused Silma verejooks (sh Harv Sage Aeg-ajalt Teadmata sidekesta verejooks) Vaskulaarsed häired Verejooks, Sage Sage Sage Sage hematoom Hüpotensioon (sh Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Sage protseduuriga seotud hüpotensioon) Intraabdominaalne Teadmata Aeg-ajalt Teadmata Teadmata verejooks Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Aeg-ajalt Sage Sage Väga sage Veriköha Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Hingamisteede Teadmata Harv Harv Teadmata verejooks Seedetrakti häired Iiveldus Sage Sage Sage Sage Seedetrakti Aeg-ajalt Sage Sage Teadmata verejooks Hemorroidide Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata veritsus Suu verejooks Teadmata Aeg-ajalt Sage Teadmata Hematotseesia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Pärasoolevere- Harv Sage Sage Sage jooks, igemete veritsemine

Organsüsteemi Venoosse Insuldi ja SVT ja KATE VTE ravi ja VTE klass trombemboolia süsteemse ravi ning SVT ja taastekke Retroperitoneaalne Teadmata Harv Teadmata Teadmata verejooks Maksa ja sapiteede häired Kõrvalekalded Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage maksafunktsiooni analüüsides, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine Gammaglutamüültr Aeg-ajalt Sage Sage Teadmata ansferaasi aktiivsuse suurenemine Alaniini Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Sage aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahalööve Teadmata Aeg-ajalt Sage Sage Alopeetsia Harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Multiformne Teadmata Väga harv Teadmata Teadmata erüteem Nahavaskuliit Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihashemorraagia Harv Harv Aeg-ajalt Teadmata Neerude ja kuseteede häired Hematuuria Aeg-ajalt Sage Sage Sage Antikoagulandi Teadmata Teadmata Teadmata Teadmata kasutamisega seotud nefropaatia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Ebaharilik Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Väga sage § vaginaalne verejooks, urogenitaalne verejooks

Organsüsteemi Venoosse Insuldi ja SVT ja KATE VTE ravi ja VTE klass trombemboolia süsteemse ravi ning SVT ja taastekke Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Verejooks Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata manustamiskohal Uuringud Peitvere testi Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata positiivne tulemus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Nahaalused Sage Sage Sage Sage verevalumid Protseduurijärgne Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage verejooks (sh protseduurijärgne hematoom, haavaverejooks, veresoone punktsioonikoha hematoom ja kateetri paigalduskoha verejooks), haavaeritis, sisselõikekoha verejooks (sh sisselõikekoha hematoom), operatsiooniga seotud verejooks Traumaatiline Teadmata Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata verejooks * Uuringus CV175057 (VTE pikaajaline ennetamine) generaliseerunud sügeluse juhtumeid ei esinenud. † Termin „ajuverejooks“ hõlmab kõiki intrakraniaalseid või intraspinaalseid verejookse (s.t hemorraagiline insult või putaameni, väikeaju, intraventrikulaarsed või subduraalsed verejooksud). ‡ Hõlmab anafülaktilist reaktsiooni, ülitundlikkust ravimile ja ülitundlikkust. § Hõlmab vererohket menstruatsiooni, menstruatsioonidevahelist verejooksu ja vaginaalset hemorraagiat. Apiksabaani kasutamine võib olla seotud suurema riskiga varjatud või väljendunud verejooksu tekkeks ükskõik millisest koest või organist, mille tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia. Selle nähud, sümptomid ja raskus varieeruvad sõltuvalt verejooksu lokalisatsioonist ning raskusest või ulatusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Lapsed Apiksabaani ohutust on uuritud ühes I faasi ja kolmes II/III faasi kliinilises uuringus, milles osales 970 patsienti. Neist 568 said ühe või mitu annust apiksabaani; oli kogu ekspositsioon vastavalt 1, 24,

331 ja 80 päeva (vt lõik 5.1). Patsiendid said apiksabaani vanusekohast ravimvormi kehakaalu järgi kohandatud annuses.

Kokkuvõttes oli apiksabaani ohutusprofiil lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat sarnane täiskasvanutel täheldatuga ning oli laste erinevates vanuserühmades üldiselt ühetaoline.

Lastel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ninaverejooks ja ebatavaline vaginaalne hemorraagia (kõrvaltoimete profiil ja esinemissagedused näidustuste järgi vt tabel 3).

Lastel teatati ninaverejooksust (väga sage), ebatavalisest vaginaalsest hemorraagiast (väga sage), ülitundlikkusest ja anafülaksiast (sage), sügelusest (sage), hüpotensioonist (sage), verest väljaheites (sage), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest (sage), alopeetsiast (sage) ja protseduurijärgsest hemorraagiast (sage) sagedamini kui apiksabaaniga ravitud täiskasvanutel, kuid samasuguse esinemissagedusega nagu standardravi rühmas osalenud lastel. Ainus erand oli ebatavaline vaginaalne hemorraagia, millest teatati standardravi rühmas sageli. Kõigil juhtudel, v.a üks, teatati maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest lastel, kes said samaaegselt keemiaravi pahaloomulise kasvaja vastu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apiksabaani üleannustamise tagajärjel võib suureneda verejooksuoht. Hemorraagiliste komplikatsioonide korral tuleb ravi katkestada ja kindlaks teha verejooksu allikas. Kaaluda tuleb sobiva ravi alustamist, nt kirurgiline hemostaas, värske külmutatud plasma ülekanne või faktor Xa inhibiitorite toimet tühistava aine manustamine (vt lõik 4.4).

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei kaasnenud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid apiksabaani suukaudse manustamisega tervetele täiskasvanutele annustes kuni 50 mg ööpäevas 3...7 päeva vältel (25 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul või 50 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul).

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas aktiivsöe manustamine 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani 20 mg annuse suukaudset manustamist apiksabaani kontsentratsiooniaja kõvera alust pindala (AUC) vastavalt 50% ja 27% võrra ja ei mõjutanud üldse maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ). Apiksabaani keskmine poolväärtusaeg vähenes apiksabaani eraldi manustamisel 13,4 tunnilt vastavalt 5,3 ja 4,9 tunnini, kui aktiivsütt manustati 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani manustamist. Seega võib aktiivsöe manustamine olla kasulik apiksabaani üleannustamise või kogemata toimunud manustamise korral. Lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel vähendas hemodialüüs apiksabaani AUC-d 14% võrra, kui apiksabaani manustati ühekordse 5 mg suukaudse annusena. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne. Olukordadeks, kus eluohtliku või ravile allumatu verejooksu peatamiseks tuleb antikoagulantide toime tühistada, on täiskasvanutele saadaval aine (alfaandeksaneet), mis tühistab faktor Xa inhibiitorite toime (vt lõik 4.4). Kaaluda võib ka protrombiinikompleksi kontsentraatide või rekombinantse faktor VIIa manustamist. Nagu trombiinitekke katses toimunud muutustega tõestati, toimus tervetel isikutel infusiooni lõpus apiksabaani farmakodünaamiliste toimete tühistamine ja ravieelsed väärtused saavutati 4 tunni jooksul pärast 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi 30-minutilise infusiooni algust. 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi kasutamise kohta verejooksu peatamiseks isikutel, kellele on manustatud apiksabaani, kliinilised kogemused siiski puuduvad. Praegu puudub rekombinantse faktor VIIa kasutamise kogemus apiksabaani saavatel isikutel.

Rekombinantse faktor VIIa korduvat manustamist võib kaaluda ja tiitrida sõltuvalt verejooksu paranemisest.

Apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistava spetsiifilise aine (alfaandeksaneet) efektiivsus ja ohutus ei ole lastel tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib ka värskelt külmutatud plasma ülekannet või PCC-de või rekombinantse VIIa faktori manustamist.

Tugeva veritsuse puhul tuleb vastavalt kohalikele võimalustele kaaluda konsulteerimist hüübimishäirete spetsialistiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF02

Toimemehhanism

Apiksabaan on tugevatoimeline, suukaudselt manustatav, pöörduva, otsese ja väga selektiivse toimega faktori Xa inhibiitor. Apiksabaan ei vaja tromboosivastaseks toimeks antitrombiin III. Apiksabaan inhibeerib vaba ja hüübega seondunud faktorit Xa ja protrombinaasi aktiivsust. Apiksabaanil ei ole otsest toimet trombotsüütide agregatsioonile, kuid ta pärsib kaudselt trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni. Faktor Xa inhibeerimise teel väldib apiksabaan trombiini teket ja trombi arengut. Apiksabaani prekliinilistes loomkatsetes on demonstreeritud antitrombootilist efektiivsust arteriaalse ja veenitromboosi vältimisel annustes, mille puhul säilis hemostaas.

Farmakodünaamilised toimed

Apiksabaani farmakodünaamilised toimed peegeldavad tema toimemehhanismi (FXa inhibeerimine). FXa inhibeerimise tulemusena pikendab apiksabaan hüübimistestides protrombiiniaega (PT), INR-i ja aktiveeritud partsiaalset tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel täiskasvanutel on nendes hüübimistestides täheldatavad muutused väikesed ning väga varieeruvad. Neid ei soovitata kasutada apiksabaani farmakodünaamiliste toimete hindamiseks. Trombiinitekke katses vähendas apiksabaan endogeense trombiini potentsiaali, millega mõõdetakse trombiini moodustumist inimese vereplasmas. Apiksabaanil on ka anti-faktor Xa aktiivsus (anti-factor Xa activity, AXA), mida näitab faktor Xa ensüümi aktiivsuse vähenemine erinevate kommertsiaalsete anti-faktor Xa kittidel, kusjuures tulemused erinesid kittide lõikes. Kliinilise uuringu andmed täiskasvanute kohta on olemas vaid Rotachrom® hepariini kromogeenses analüüsis. Anti-faktor Xa aktiivsusel on otsene lineaarne seos apiksabaani plasmakontsentratsiooniga, saavutades maksimaalsed väärtused apiksabaani maksimaalse plasmakontsentratsiooni ajal. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vaheline seos on apiksabaani laia annusevahemiku lõikes enam-vähem lineaarne. Apiksabaaniga lastel tehtud uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui faktor Xa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Allpool on tabelis 4 esitatud prognoositava tasakaalukontsentratsiooni plasmatase ja anti-faktor Xa aktiivsus täiskasvanute iga näidustuse korral. Patsientidel, kes pärast puusa- või põlveliigese asendusoperatsiooni võtavad VTE ennetamise eesmärgil apiksabaani, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 1,6-kordset kõikumist. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes võtavad apiksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 1,7-kordset kõikumist. Patsientidel, kes saavad apiksabaani SVT ja KATE raviks või SVT ja KATE taastekke ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 2,2-kordset kõikumist.

Tabel 4. Apiksabaani prognoositav tasakaalukontsentratsiooni plasmatase ja anti-faktor Xa aktiivsus VTE ennetamine: puusa- või põlveliigese plaaniline asendusoperatsioon 2,5 mg 2 korda 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] ööpäevas Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: NVAF 2,5 mg 2 korda 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] ööpäevas* 5 mg 2 korda 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] ööpäevas SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) 2,5 mg kaks 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46;, 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] korda ööpäevas 5 mg kaks korda 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] ööpäevas 10 mg kaks 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] korda ööpäevas * Kohandatud annusega populatsioon, mis põhineb ARISTOTLE uuringus 2-l annuse kohandamise kriteeriumil 3-st. Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul.

Lapsed

Apiksabaani uuringutes lastel kasutati anti-faktor Xa aktiivsuse analüüsimise komplekti STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Nende uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui faktor Xa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Uuringus CV185155 jäid kehakaaluvahemikus 9…≥ 35 kg anti-faktor Xa aktiivsuse (AXA) geomeetrilise keskmise (%CV, coefficient of variation, variatsioonikordaja) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 27,1 (22,2) ng/ml ja 71,9 (17,3) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C , steady state): 30,3 (22) ng/ml ja 80,8 (16,8) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga minss maxss saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185362 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 67,1 (30,2) ng/ml ja 213 (41,7) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 71,3 (61,3) ng/ml ja 230 (39,5) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185325 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 47,1 (57,2) ng/ml ja 146 (40,2) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 50 (54,5) ng/ml ja 144 (36,9) ng/ml. Lastele ette nähtud

raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega.

Lastel tehtud uuringutes viitavad eeldatav ekspositsioon tasakaalutingimustes ja anti-faktor Xa aktiivsus sellele, et üldpopulatsioonis kõiguvad apiksabaani maksimaalsed-minimaalsed kontsentratsioonid ja AXA aktiivsus tasakaalutingimustes ligikaudu 3-kordses vahemikus (min, max: 2,65...3,22).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Venoosse trombemboolia ennetamine (VTEp): plaanilisel puusa- või põlveliigese asendamise operatsioonil Apiksabaani kliinilise uurimisprogrammi eesmärk oli demonstreerida apiksabaani efektiivsust ja ohutust VTE vältimisel erinevatel täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese asendusoperatsioon. Kahte kesksesse, topeltpimedasse, rahvusvahelisse uuringusse, kus võrreldi kaks korda ööpäevas suu kaudu manustatud 2,5 mg apiksabaani (4236 patsienti) üks kord ööpäevas manustatud 40 mg enoksapariiniga (4228 patsienti), randomiseeriti kokku 8464 patsienti. Nendest 1262 patsienti (618 apiksabaani grupis) olid 75-aastased või vanemad, 1004 patsienti (499 apiksabaani grupis) väikese kehakaaluga ( 60 kg), 1495 patsienti (743 apiksabaani grupis) kehamassiindeksiga  33 kg/m2 ja 415 patsienti (203 apiksabaani grupis) mõõduka neerukahjustusega.

Uuringus ADVANCE-3 osales 5407 patsienti, kellele tehti plaaniline puusaliigese asendusoperatsioon, ning uuringus ADVANCE-2 osales 3057 patsienti, kellele tehti plaaniline põlveliigese asendusoperatsioon. Uuritavad said kas 2,5 mg apiksabaani suukaudselt (p.o.) kaks korda ööpäevas või 40 mg enoksapariini subkutaanselt (s.c.) üks kord ööpäevas. Apiksabaani esimene annus manustati 12...24 tundi pärast operatsiooni, samal ajal kui enoksapariini manustamist alustati 9...15 tundi enne operatsiooni. Nii apiksabaani kui ka enoksapariini manustati 32...38 päeva uuringus ADVANCE-3 ja 10...14 päeva uuringus ADVANCE-2.

Patsientide haiguslugude põhjal esines uuringutes ADVANCE-3 ja ADVANCE-2 osalenutest (8464 patsienti) 46%-l hüpertensioon, 10%-l hüperlipideemia, 9%-l diabeet ja 8%-l koronaartõbi.

Apiksabaani puhul demonstreeriti esmase tulemusnäitaja, milleks oli kõikide VTE/kombineeritud üldsuremus, ning olulise VTE tulemusnäitaja, milleks oli proksimaalse süvaveenitromboosi (SVT), mitteletaalse kopsuemboolia ja VTE-ga seotud surmajuhtude kombineeritud näitaja, statistiliselt suuremat vähenemist võrreldes enoksapariiniga nii plaanilise puusa- kui ka põlveliigese asendusoperatsiooni puhul (vt tabel 5).

Tabel 5. Efektiivsuse tulemused kesksetest III faasi uuringutest Uuring ADVANCE-3 (puus) ADVANCE-2 (põlv) Uuritav ravi Apiksabaan Enoksapari p- Apiksabaan Enoksapari p- Annus 2,5 mg p.o. in väärtu 2,5 mg p.o in väärtu Ravi kestus kaks korda 40 mg s.c. s kaks korda 40 mg s.c. s Kõik VTE/erinevatel põhjustel surmajuhud Juhtude/uuritavate arv 27/1949 74/1917 147/976 243/997 Esinemissagedus 1,39% 3,86% < 0,00 15,06% 24,37% <0,000 Suhteline risk 0,36 01 0,62 1 95% usaldusintervall (0,22; 0,54) (0,51; 0,74) Oluline VTE Juhtude/uuritavate arv 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199 Esinemissagedus 0,45% 1,14% 1,09% 2,17% Suhteline risk 0,40 0,50 95% usaldusintervall (0,15; 0,80) (0,26; 0,97)

Ohutuse tulemusnäitajad – tugev veritsus (tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste kombineeritud näitaja) ja kõik verejooksud – esinesid sarnase sagedusega 2,5 mg apiksabaaniga ja 40 mg enoksapariiniga ravitud patsientidel (vt tabel 6). Kõik verejooksu kriteeriumid hõlmasid operatsioonikoha verejooksu.

Tabel 6. Verejooksu tulemused kesksetest III faasi uuringutest* Kõik ravitud n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 Raviperiood1 Tugev veritsus 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Surmaga 0 0 0 0 lõppenud Tugev + 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) kliiniliselt oluline mittetugev Kõik 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Operatsioonijärgne raviperiood2 Tugev veritsus 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Surmaga 0 0 0 0 lõppenud Tugev + 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) kliiniliselt oluline mittetugev Kõik 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%) * Kõik verejooksu kriteeriumid hõlmasid operatsioonikoha verejooksu 1 Hõlmab juhtusid, mis tekkisid pärast enoksapariini esimese annuse manustamist (enne operatsiooni) 2 Hõlmab juhtusid, mis tekkisid pärast apiksabaani esimese annuse manustamist (pärast operatsiooni)

Kõrvaltoimetena esinenud veritsuste, aneemia ja transaminaaside aktiivsuse kõrvalekallete (nt ALAT-i tase) juhtude üldarv oli väiksem apiksabaani saanud patsientidel võrrelduna enoksapariini saanutega puusaliigese ja põlveliigese asendusoperatsioonil teise ja kolmanda faasi uuringutes.

Põlveliigese asendusoperatsiooni uuringus diagnoositi ettenähtud raviperioodi jooksul apiksabaani grupis 4 kopsuemboolia juhtu ja enoksapariini grupis mitte ühtegi juhtu. Kopsuemboolia suuremale arvule selgitus puudub. Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (NVAF) Kokku randomiseeriti kliiniliste uuringute programmi (ARISTOTLE: apiksabaani vs. varfariini uuring, AVERROES: apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuring) 23 799 täiskasvanud patsienti, sealhulgas 11 927 patsienti, kes randomiseeriti saama apiksabaani. Selle programmiga sooviti näidata apiksabaani tõhusust ja ohutust insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellel esineb üks või mitu lisariskitegurit, nagu:

• eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA);
• vanus ≥ 75 aastat;
• hüpertensioon;
• diabeet;
• sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II).

ARISTOTLE uuring ARISTOTLE uuringus randomiseeriti kokku 18 201 täiskasvanud patsienti saama topeltpimedal menetlusel ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (4,7%)

annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või varfariiniga (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 20 kuu jooksul.

Patsientide keskmine vanus oli 69,1 aastat, keskmine südame paispuudulikkuse, hüpertensiooni, vanuse > 75 aastat, diabeedi, varasema insuldi või transitoorse isheemilise ataki (TIA) (congestive heart failure, hypertension, age > 75 years, diabetes, previous stroke or TIA, CHADS ) skoor oli 2,1 ja 18,9% patsientidest oli esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk. Selles uuringus oli apiksabaan varfariinist esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise või isheemilise) insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 7).

Tabel 7. Efektiivsuse näitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel ARISTOTLE uuringus Insult või süsteemne emboolia 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Insult Isheemiline või täpsustamata 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemorraagiline 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Süsteemne emboolia 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2…3) keskmine osakaal 66%.

Näidati, et võrreldes varfariiniga vähendas apiksabaan insuldi ja süsteemse emboolia esinemist keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani riskitiheduste suhe varfariiniga võrreldes 0,73 (95% usaldusintervall; 0,38; 1,40).

Põhilisi tugeva veritsuse ja üldise suremuse sekundaarseid tulemusnäitajaid testiti eelmääratud hierarhilise testimisstrateegia abil, et kontrollida uuringu üldist 1. tüüpi vea esinemist. Statistiliselt oluline paremus ilmnes ka põhiliste tugeva veritsuse ja üldise suremuse sekundaarsete tulemusnäitajate põhjal (vt tabel 8). INR-i jälgimise parandamisega osutusid ebaolulisteks apiksabaani puhul (võrreldes varfariiniga) täheldatud kasulikud toimed üldsuremuse vähendamisel.

Tabel 8. Sekundaarsed tulemusnäitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel ARISTOTLE uuringus Veritsuse näitajad Tugev* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001 Surmaga 10 (0,06) 37 (0,24) lõppenud Intrakraniaalne 52 (0,33) 122 (0,80) Tugev + kliiniliselt 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001 oluline, mittetugev Kõik 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001 Teised tulemusnäitajad Kõik surmaga 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 lõppenud juhud Müokardiinfarkt 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) * Tugev veritsus ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) kriteeriumite kohaselt.

ARISTOTLE uuringus oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,8% ja varfariini puhul 2,6%.

Tõhususe näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva insuldi või transitoorse isheemilise ataki ja diabeedi alusel jaotatuna, kooskõlas primaarsete efektiivsuse tulemustega uuringus osalevas üldpopulatsioonis. ISTH kriteeriumite kohaselt tugevaid seedekulgla veritsusi (sealhulgas seedekulgla üla- ja alaosa ning pärasoole verejookse) esines apiksabaani puhul 0,76% aastas ja varfariini puhul 0,86% aastas.

Tugevate veritsuste näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva insuldi või transitoorse isheemilise ataki ja diabeedi alusel jaotatuna, kooskõlas uuringus osalevas üldpopulatsioonis täheldatuga. AVERROESI uuring AVERROESi uuringus randomiseeriti kokku 5598 täiskasvanud patsienti, keda uurijad pidasid vitamiin K antagonistidel põhineva ravi jaoks sobimatuks, saama ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (6,4%) annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või atsetüülsalitsüülhappega. Atsetüülsalitsüülhapet manustati uurija äranägemisel üks kord ööpäevas annuses 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) või 324 mg (6,6%). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 14 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,9 aastat, keskmine CHADS skoor oli 2,0 ja 13,6% patsientidest oli esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk. AVERROESi uuringus liigitusid sagedasteks põhjusteks, miks patsiendid ei sobinud kasutama vitamiin K antagoniste, järgmised olukorrad: võimetus/ebatõenäolisus määrata INR-i vajalike intervallide järel (42,6%), patsient keeldus ravist vitamiin K antagonistiga (37,4%), CHADS skoor = 1 ja arst ei soovitanud vitamiin K antagonisti (21,3%), patsiendi puhul ei saanud olla kindel, et ta järgib vitamiin K antagonisti raviskeemi juhiseid (15,0%), ning raskused / eeldatavad raskused patsiendiga ühenduse võtmisel, kui annust on vaja kiiresti muuta (11,7%). AVERROES peatati sõltumatu andmejärelevalve komisjoni soovitusel plaanitust varem, sest ilmnesid selged tõendid insuldi ja süsteemse emboolia esinemissageduse vähenemise kohta koos sobiva ohutusprofiiliga.

AVERROESi uuringus oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,5% ja atsetüülsalitsüülhappe puhul 1,3%.

Selles uuringus oli apiksabaan atsetüülsalitsüülhappest esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise, isheemilise või täpsustamata) insuldi või süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 9).

Tabel 9. Põhilised efektiivsuse näitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel AVERROESi uuringus Insult või süsteemne emboolia* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001 Insult Isheemiline või 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) täpsustamata Hemorraagiline 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Süsteemne emboolia 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Insult, süsteemne emboolia, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 müokardiinfarkt või vaskulaarne surm*† Müokardiinfarkt 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vaskulaarne surm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Kõik surmaga lõppenud juhud† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Hinnatud järjestikuse testimise strateegiaga, et kontrollida uuringus üldist I tüüpi vea esinemist. † Sekundaarne tulemusnäitaja.

Tugeva veritsuse esinemissageduses ei täheldatud apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 10).

Tabel 10. Veritsusjuhtumid kodade virvendusarütmiaga patsientidel AVERROESi uuringus Tugev* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Surmaga 5 (0,16) 5 (0,16) lõppenud, n Intrakraniaalsed, n 11 (0,34) 11 (0,35) Tugev + kliiniliselt 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 oluline, mittetugev Kõik 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 * Tugev veritsus ISTH kriteeriumite kohaselt.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (ACS) ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni läbinud (PCI) patsiendid AUGUSTUSe avatud, randomiseeritud ja kontrolliga 2 × 2 faktoriaalse disainiga uuringus osalesid 4614 NVAF-iga täiskasvanud patsienti, kellel oli äge koronaarsündroom (43%) ja/või kes läbisid PCI protseduuri (56%). Kõik patsiendid said taustravi P2Y12 inhibiitoriga (klopidogreeli 90,3%), lähtudes kohalikest ravistandarditest.

Patsiendid randomiseeriti kuni 14 päeva jooksul pärast ägedasse koronaarsündroomi haigestumist ja/või PCI protseduuri kas apiksabaani (5 mg kaks korda ööpäevas [2,5 mg kaks korda ööpäevas juhul, kui kaks või rohkem annuse vähendamise kriteeriumit olid täidetud; 4,2%-le manustati ravimit väiksemas annuses]) või vitamiin K antagonisti rühma ja kas atsetüülsalitsüülhappe (81 mg üks kord ööpäevas) või platseebo rühma. Uuritavate keskmine vanus oli 69,9 aastat, 94%-l randomiseeritud patsientidest oli CHA DS -VASc-skoor > 2 ja 47%-l patsientidest oli HAS-BLED-skoor > 3. Vitamiin K antagonisti saanud patsientide TTR-i (INR 2…3) osakaal oli 56%, alla TTR-i oldi 32% ajast ja üle TTR-i oldi 12% ajast. AUGUSTUSe uuringu põhiline eesmärk oli hinnata ohutust, mille esmane tulemusnäitaja oli ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse tekkimise risk. Apiksabaani ja vitamiin K antagonisti võrdluse ohutuse esmane tulemusnäitaja – ISTH kriteeriumitele

vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse esinemine 6. kuuks – esines apiksabaani rühmas 241-l (10,5%) uuritaval ja vitamiin K antagonisti rühmas 332-l (14,7%) uuritaval (riskitiheduste suhe = 0,69; 95% usaldusvahemik: 0,58; 0,82; kahepoolne p < 0,0001 mittehalvemuse kohta ja p < 0,0001 paremuse kohta). Vitamiin K antagonisti saanud patsientide rühma kohta TTR-i alarühmade järgi tehtud lisaanalüüsid näitasid, et suurim verejooksurisk oli seotud TTR-i väikseima kvartiiliga. Apiksabaani ja TTR-i suurima kvartiili rühmades olid sarnased veritsusmäärad. Atsetüülsalitsüülhappe rühma ja platseeborühma vahelisest võrdlusest nähtub, et ohutuse esmase tulemusnäitaja – ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse esinemine 6. kuuks – ilmnes atsetüülsalitsüülhappe rühmas 367 (16,1%) ja platseeborühmas 204 (9,0%) juhul (riskitiheduste suhe = 1,88; 95% usaldusvahemik: 1,58; 2,23; kahepoolne p < 0,0001). Täpsemalt tekkis atsetüülsalitsüülhappe rühmas 157-l (13,7%) ja platseeborühmas 84-l (7,4%) apiksabaaniga ravitud patsientidest tugev või kliiniliselt oluline mittetugev veritsus. Vitamiin K antagonistiga ravitud patsientidest tekkis tugev või kliiniliselt oluline mittetugev veritsus atsetüülsalitsüülhappe rühmas 208-l (18,5%) ja platseeborühmas 122-l (10,8%).

Teisi raviefekte hinnati uuringu teiseste tulemusnäitajatena, kasutades liittulemusnäitajaid. Apiksabaani ja vitamiin K antagonisti võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 541-l (23,5%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 632-l (27,4%) vitamiin K antagonistiga ravitud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardi infarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 170-l (7,4%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 182-l (7,9%) vitamiin K antagonistiga ravitud patsiendil. Atsetüülsalitsüülhappe ja platseebo rühma võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 604-l (26,2%) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 569-l (24,7%) platseebot saanud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardi infarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 163-l (7,1%) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 189-l (8,2%) platseebot saanud patsiendil.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Avatud, mitmekeskuselises uuringus EMANATE osales 1500 täiskasvanud patsienti, kes ei olnud varem suukaudset antikoagulantravi saanud või kelle eelnev ravi oli kestnud vähem kui 48 tundi, ja kellel oli NVAF-i tõttu kavas plaaniline kardioversioon. Patsiendid randomiseeriti kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamiseks suhtes 1 : 1 apiksabaani- või hepariini- ja/või VKA-rühma. Elektriline ja/või farmakoloogiline kardioversioon tehti pärast vähemalt viie apiksabaani annuse 5 mg kaks korda ööpäevas (või valitud patsientidel 2,5 mg kaks korda ööpäevas [vt lõik 4.2]) manustamist või vähemalt kahe tunni möödumisel 10 mg küllastusannuse (või valitud patsientidel 5 mg [vt lõik 4.2]) manustamisest, juhul kui kardioversioon tuli teha varem. Apiksabaani rühmas said 342 patsienti küllastusannuse (331 patsienti said 10 mg annuse ja 11 patsienti 5 mg annuse). Apiksabaani rühmas insulte ei esinenud (0%) (n = 753); hepariini- ja/või VKA-rühmas oli kuus insuldijuhtu (0,80%) (n = 747; suhteline risk 0,00; 95% usaldusintervall 0,00; 0,64). Apiksabaani rühmas registreeriti kaks mis tahes põhjusega surmajuhtumit (0,27%); hepariini- ja/või VKA-rühmas suri üks patsient (0,13%). Süsteemse emboolia juhtudest ei teatatud.

Apiksabaani rühmas registreeriti kolm tugevat veritsust (0,41%) ja 11 kliiniliselt olulist, mittetugevat veritsust (1,50%); hepariini- ja/või VKA- rühmas olid need näitajad vastavalt kuus (0,83%) ja 13 (1,80%).

See eksploratiivne uuring näitas apiksabaani ning hepariini ja/või VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutusalaseid tulemusi sõltumata rakendatud kardioversiooni strateegiast.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) Täiskasvanute kliiniline uurimisprogramm (AMPLIFY: apiksabaan vs. enoksapariin/varfariin, AMPLIFY-EXT: apiksabaan vs. platseebo) töötati välja eesmärgiga tõendada apiksabaani efektiivsust ja ohutust SVT ja/või KATE ravis (AMPLIFY) ning pikaajalises ravis SVT ja/või KATE taastekke ennetamiseks pärast 6...12 kuu pikkust SVT ja/või KATE ravi antikoagulandiga (AMPLIFY-EXT). Mõlemad uuringud olid randomiseeritud, paralleelrühmadega, topeltpimedad ja rahvusvahelised ning

neisse kaasati sümptomaatilise proksimaalse SVT-ga või sümptomaatilise KATE-ga patsiendid. Kõiki peamisi ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajaid hindas sõltumatu komitee, mille liikmetele kohaldus pimemenetlus.

AMPLIFY uuring AMPLIFY uuringus osales kokku 5395 täiskasvanud patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, mis sai 10 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas seitsme päeva jooksul ja seejärel 5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas kuue kuu jooksul, või rühma, mis sai enoksapariini 1 mg/kg subkutaanselt kaks korda ööpäevas vähemalt viie päeva jooksul (kuni INR oli ≥ 2) ja kuue kuu jooksul suukaudselt varfariini (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0).

Keskmine vanus oli 56,9 aastat ning randomiseeritud patsientidest 89,8%-l esines esilekutsumata venoosse trombemboolia sümptomeid.

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2,0…3,0) keskmine osakaal 60,9. Apiksabaan vähendas korduvat sümptomaatilist venoosset trombembooliat või venoosse trombembooliaga seotud surmajuhte keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani suhteline risk enoksapariini/varfariiniga võrreldes 0,79 (95% usaldusintervall; 0,39; 1,61).

Uuringus ei olnud apiksabaan korduva sümptomaatilise venoosse trombemboolia (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud KATE) või venoosse trombembooliaga seotud surmajuhtude kombineeritud esmase tulemusnäitaja alusel enoksapariinist/varfariinist madalama efektiivsusega (vt tabel 11).

Tabel 11. Efektiivsuse näitajad AMPLIFY uuringus VTE või VTE-ga 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* seotud surmajuhud SVT 20 (0,7) 33 (1,2) KATE 27 (1,0) 23 (0,9) VTE-ga seotud 12 (0,4) 15 (0,6) surmajuhud VTE või erinevate 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) põhjustega surmajuhud VTE või südame- 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) veresoonkonnaga seotud surmajuhud VTE, VTE-ga seotud 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) surmajuhud või tugev veritsus * Enoksapariini/varfariiniga võrreldes mittemadalama efektiivsusega (p-väärtus <0,0001) Apiksabaani efektiivsusnäitajad venoosse trombemboolia esmasel ravil olid sarnased patsientidel, kes said ravi KATE tõttu [suhteline risk 0,9; 95% usaldusintervall (0,5; 1,6)] või SVT tõttu [suhteline risk 0,8; 95% usaldusintervall (0,5; 1,3)]. Efektiivsusnäitajad olid alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks, neerufunktsioon, kopsuemboolia indeks, süvaveenitrombi asukoht ja parenteraalse hepariini varasem kasutamine) lõikes üldjuhul sarnased.

Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli tugev veritsus. Uuringus oli apiksabaan ohutuse esmase tulemusnäitaja osas enoksapariinist/varfariinist statistiliselt oluliselt parem [suhteline risk 0,31; 95% usaldusintervall (0,17; 0,55), p-väärtus < 0,0001] (vt tabel 12).

Tabel 12. Verejooksu tulemused AMPLIFY uuringus Tugev 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Tugev + kliiniliselt 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) oluline, mittetugev Kerge 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Kõik 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Hinnanguliselt oli mis tahes anatoomilises piirkonnas esinevate tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste esinemissagedus apiksabaani rühmas enoksapariini/varfariini rühmaga võrreldes üldiselt madalam. ISTH kriteeriumitele vastavat seedetrakti tugevat veritsust esines kuuel (0,2%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ning seitsmeteistkümnel (0,6%) enoksapariini/varfariiniga ravitud patsiendil.

AMPLIFY-EXT uuring AMPLIFY-EXT uuringus osales kokku 2482 täiskasvanud patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, mis sai 2,5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas, 5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas või platseebot 12 kuu jooksul pärast 6 kuni 12 kuud kestnud esmase antikoagulantravi lõpetamist. Neist patsientidest 836 (33,7%) osales enne AMPLIFY-EXT uuringuga liitumist AMPLIFY uuringus.

Keskmine vanus oli 56,7 aastat ning randomiseeritud patsientidest 91,7%-l esines esilekutsumata venoosse trombemboolia sümptomeid.

Uuringus olid apiksabaani mõlemad annused sümptomaatilise, korduva venoosse trombemboolia (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud KATE) või erinevate põhjustega surmajuhtude esmase tulemusnäitaja alusel platseebost statistiliselt oluliselt paremad (vt tabel 13).

Tabel 13. Efektiivsuse näitajad AMPLIFY-EXT uuringus Apiksabaan Apiksabaan Platseebo Suhteline risk (95% usaldusintervall) (n = 840) (n = 813) (n = 829) 2,5 mg vs. platseebo Korduv VTE 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 või erinevate (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥ põhjustega surmajuhud SVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) KATE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Kõik 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) surmajuhud Korduv VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 või VTE-ga (0,11; 0,33) (0,11; 0,34) seotud surmajuhud Korduv VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 või südame- (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) veresoonkonna ga seotud surmajuhud

Apiksabaan Apiksabaan Platseebo Suhteline risk (95% usaldusintervall) (n = 840) (n = 813) (n = 829) 2,5 mg vs. platseebo Surmaga 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 mittelõppenud (0,05; 0,26) (0,07; 0,32) SVT† Surmaga 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 mittelõppenud (0,22; 1,21) (0,09; 0,80) KATE† VTE-ga seotud 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 surmajuhud (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) ¥ p-väärtus < 0,0001 * Nende patsientide korral, kelle koondtulemusnäitaja hõlmas rohkem kui ühte juhtumit, teatati vaid esimesest juhtumist (nt kui uuringus osalejal tekkis näiteks nii SVT kui ka KATE, siis teatati vaid SVT-st) † Üksikutel patsientidel võis esineda rohkem kui üks seisund ja nad võivad olla esindatud mõlemas klassifikatsioonis Apiksabaani efektiivsus venoosse trombemboolia taastekke ennetamisel püsis alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks ja neerufunktsioon) lõikes. Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli tugev veritsus raviperioodil. Uuringus ei olnud tugeva veritsuse esinemissagedus apiksabaani kummagi annuse rühmas platseebo rühmast statistiliselt erinev. Tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste, kergete veritsuste ja kõigi veritsuste esinemissageduses ei olnud apiksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas ja platseebot saanud ravirühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 14).

Tabel 14. Verejooksu tulemused AMPLIFY-EXT uuringus Apiksabaan Apiksabaan Platseebo Suhteline risk (95% usaldusintervall) 2,5 mg 5 mg (n = 826) Apiksabaan Apiksabaan (n = 840) (n = 811) 2,5 mg 5 mg Tugev 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 Tugev + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 kliiniliselt (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) oluline, mittetugev Kerge 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 Kõik 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65

ISTH kriteeriumitele vastav seedetrakti tugev veritsus esines ühel (0,1%) patsiendil, kes sai 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, mitte ühelgi patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, ja ühel (0,1%) platseeborühma kuulunud patsiendil.

Lapsed

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat Lastel tehti randomiseeritud, võrdlusravimiga, avatud mitmekeskuseline uuring CV185325 apiksabaani kasutamise kohta VTE raviks. Kirjeldavasse efektiivsus- ja ohutusuuringusse registreeriti 217 last, kes vajasid VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks antikoagulantravi: 137 patsienti 1. vanuserühma (12...< 18 aastat), 44 patsienti 2. vanuserühma (2...< 12 aastat), 32 patsienti 3. vanuserühma (28 päeva kuni < 2 aastat) ja 4 patsienti 4. vanuserühma (alates sünnist kuni

< 28 päeva). VTE indeksjuht kinnitati piltdiagnostika meetoditega ja selle anti sõltumatu standarditud tsentraalne hinnang. Enne randomiseerimist said patsiendid kuni 14 päeva jooksul standardset antikoagulantravi (standardravi keskmine (standardhälve) kestus enne uuringuravimi manustamise algust oli 4,8 (2,5) päeva ja 92,3% patsientidest alustati ravi ≤ 7 päeva jooksul). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama apiksabaani vanusekohast ravimvormi (annused kohandati kehakaalu järgi, nii et need vastasid täiskasvanute küllastusannusele 10 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel annusele 5 mg kaks korda ööpäevas) või standardravi. Patsientidel vanuses 2...< 18 aastat koosnes standardravi madalmolekulaarsetest hepariinidest (low molecular weight heparins, LMWH-d), fraktsioneerimata hepariinidest (unfractionated heparins, UFH-d) või vitamiin K antagonistidest (VKA-d). Patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat piirdus standardravi hepariinidega (UFH-d või LMWH-d). Põhiravi faas kestis lastel vanuses < 2 aastat 42…84 päeva ja lastel vanuses > 2 aastat 84 päeva. Apiksabaani ravirühma randomiseeritud lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat oli võimalus jätkata ravi apiksabaaniga täiendavalt 6…12 nädala jooksul jätkufaasis.

Esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki piltdiagnostikaga kinnitatud ja standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste VTE-de taasteket ning VTE-ga seotud surmade juhte. Kummaski ravirühmas ei esinenud ühelgi patsiendil VTE-ga seotud surma. Kokku esines 4 patsiendil (2,8%) apiksabaaniga ravi rühmas ja 2 patsiendil (2,8%) standardravi rühmas vähemalt üks standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiline või asümptomaatiline VTE taastekke juht.

Ekspositsiooni mediaankestus oli 143-l apiksabaaniga ravi rühma patsiendil 84,0 päeva. Ekspositsioon kestis kauem kui 84 päeva 67 (46,9%) patsiendil. Ohutuse esmast tulemusnäitajat – liittulemusnäitajat, mis hõlmas tugevaid veritsusi ning kliiniliselt olulisi mittetugevaid veritsusi – täheldati 2 patsiendil (1,4%) apiksabaaniga ravi rühmas vs. 1 patsiendil (1,4%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 0,99 (95% usaldusvahemik 0,1; 10,8). Kõik olid kliiniliselt olulised mittetugevate veritsuste juhud. Kergetest veritsusjuhtudest teatati 51 patsiendil (35,7%) apiksabaaniga ravi rühmas ja 21 patsiendil (29,6%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 1,19 (95% usaldusvahemik 0,8; 1,8).

Tugevaks veritsuseks määratleti veritsus, mis vastab ühele või mitmele järgmistest kriteeriumidest: (i) surmaga lõppev veritsus; (ii) kliiniliselt väljendunud veritsus, mis on seotud Hgb vähenemisega vähemalt 20 g/l (2 g/dl) 24-tunnise perioodi jooksul; (iii) veritsus, mis on retroperitoneaalne, pulmonaalne, intrakraniaalne või muul viisil kesknärvisüsteemi haarav; ja (iv) veritsus, mis nõuab kirurgilist sekkumist operatsioonikohas (sh interventsionaalne radioloogia).

Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus määratleti kui veritsus, mis vastab ühele või mõlemale järgmistest kriteeriumitest: (i) väljendunud veritsus, mille puhul manustatakse verepreparaati ja mis ei ole otseselt seostatav patsiendi haigusseisundiga ja (ii) veritsus, mis nõuab meditsiinilist või kirurgilist sekkumist hemostaasi taastamiseks, v.a operatsioonikohas. Kerget veritsust määratleti kui mis tahes väljendunud või tõendatavat makroskoopilist veritsust, mis ei vasta ülaltoodud tugeva või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse kriteeriumidele. Menstruaalveritsus klassifitseeriti pigem kergeks kui kliiniliselt oluliseks mittetugevaks veritsuseks.

Jätkufaasi registreeritud 53-l apiksabaaniga ravitud patsiendil ei teatatud ühestki sümptomaatilise ega asümptomaatilise VTE taastekke või VTE-ga seotud surma juhust. Ühelgi jätkufaasis osalenud patsiendil ei esinenud ühtegi standarditud ja tsentraalselt hinnatud tugeva ega kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse juhtu. Kaheksal jätkufaasis osalenud patsiendil (8/53; 15,1%) esines kergeid veritsusjuhte.

Apiksabaaniga ravi rühmas teatati kolmest ja standardravi rühmas ühest surmast, mis uuringuarsti hinnangul ei olnud raviga seotud. Sõltumatu hindamis- ja standardimiskomitee hinnangul ei põhjustanud VTE ega veritsusjuht ühtegi neist surmadest.

Apiksabaani ohutusandmed laste kohta põhinevad uuringu CV185325 (VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine) andmetel, mida täiendavad andmed uuringust PREVAPIX-ALL ja

uuringust SAXOPHONE (VTE esmane ennetamine) ning ühe annuse uuringust CV185118. Andmebaas hõlmab andmeid 970 lapse kohta, kellest 568 said apiksabaani.

Apiksabaanil puudub kinnitatud näidustus VTE esmaseks ennetamiseks lastel.

VTE ennetamine ägeda lümfoblastleukeemia või lümfoblastlümfoomiga lastel Uuringusse PREVAPIX-ALL randomiseeriti kokku 512 patsienti vanuses ≥ 1 kuni < 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud äge lümfoblastleukeemia (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) või lümfoblastlümfoom (LL) ja kellele tehti sissejuhatavat keemiaravi (sh asparaginaasiga püsiva tsentraalveenikateetri kaudu) suhtes 1 : 1 saama tromboosiprofülaktikaks avatud ravi apiksabaaniga või standardravi (ilma süsteemse antikoagulatsioonita). Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 15). Apiksabaan oli saadaval 2,5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 25 päeva.

Tabel 15. Apiksabaani annustamine uuringus PREVAPIX-ALL Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 10,5 kg 0,5 mg kaks korda ööpäevas 10,5…< 18 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas

25…< 35 kg 2 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 2,5 mg kaks korda ööpäevas

Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli kombinatsioon kinnitatud sümptomaatilisest ja asümptomaatilisest mitteletaalsest süvaveenitromboosist, kopsuarteri trombembooliast, aju venoosse siinuse tromboosist ja venoosse trombembooliaga seotud surmast. Efektiivsuse peamise tulemusnäitaja esinemissagedus oli apiksabaaniga ravi rühmas 31 (12,1%) võrreldes 45-ga (17,6%) standardravi rühmas. Relatiivse riski vähenemine olulisuse piiri ei saavutanud.

Ohutuse tulemusnäitajad kinnitati ISTH kriteeriumite kohaselt. Ohutuse esmane tulemusnäitaja – tugev veritsus – esines mõlemas ravirühmas 0,8% patsientidest. Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus esines apiksabaaniga ravi rühmas 11 patsiendil (4,3%) ja standardravi rühmas 3 patsiendil (1,2%). Kõigi sagedamini esinenud ja ravierinevust põhjustanud kliiniliselt oluline mittetugev veritsus oli kerge kuni mõõdukas ninaverejooks. Väikseid verejookse esines apiksabaaniga ravi rühmas 37 patsiendil (14,5%) ja standardravi rühmas 20 patsiendil (7,8%). Trombemboolia (TE) ennetamine kaasasündinud või omandatud südamehaigusega lastel Uuring SAXOPHONE oli suhtes 2 : 1 randomiseeritud avatud mitmekeskuseline võrdlusuuring kaasasündinud või omandatud südamehaigusega patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat, kes vajasid antikoagulantravi. Patsiendid said kas apiksabaani või tromboosiprofülaktika standardravi vitamiin K antagonisti või madalmolekulaarse hepariiniga. Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 16). Apiksabaan oli saadaval 5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 331 päeva.

Tabel 16. Apiksabaani annustamine uuringus SAXOPHONE Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 9 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 9…< 12 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 12…< 18 kg 2 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 3 mg kaks korda ööpäevas 25…< 35 kg 4 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 5 mg kaks korda ööpäevas

Ohutuse peamine tulemusnäitaja – liittulemusnäitaja ISTH kriteeriumite kohaselt kinnitatud tugevatest ja kliiniliselt olulistest mittetugevatest veritsustest – esines apiksabaaniga ravi rühmas 1 patsiendil (0,8%) 126-st ja standardravi rühmas 3 patsiendil (4,8%) 62-st. Teisesed ohutuse tulemusnäitajad – kinnitatud tugevate, kliiniliselt oluliste mittetugevate ja kõigi veritsusjuhtude esinemissagedused – olid mõlemas ravirühmas sarnased. Teisesest ohutuse tulemusnäitajast – ravi katkestamine kõrvaltoime, talumatuse või veritsuse tagajärjel – teatati apiksabaaniga ravi rühmas 7 uuritaval (5,6%) ja standardravi rühmas 1 uuritaval (1,6%). Kummaski ravirühmas ühelgi patsiendil trombemboolia juhte ei esinenud. Surmasid ei esinenud kummaski ravirühmas.

Selle uuringu prospektiivne ülesehitus oli mõeldud kirjeldava efektiivsuse ja ohutuse väljaselgitamiseks, sest trombemboolia ja verejooksujuhtude esinemissagedus selles populatsioonis on väike. Trombemboolia väikese esinemissageduse tõttu selles uuringus ei saanud selget riski/kasu suhte hindamist teha.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Eliquisiga läbi viidud venoosse trombemboolia ravi uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kuni 10 mg annuste puhul on apiksabaani absoluutne biosaadavus täiskasvanutel ligikaudu 50%. Apiksabaan imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 3...4 tundi pärast tableti manustamist. 10 mg annuse manustamine koos toiduga ei mõjuta apiksabaani AUC või C väärtusi. Apiksabaani võib võtta koos toiduga või ilma. Kuni 10 mg suukaudsete annuste puhul on apiksabaanil lineaarne farmakokineetika, ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega. 25 mg ja suuremate annuste puhul väheneb apiksabaani aeglustunud lahustumise tõttu imendumine ja biosaadavus. Apiksabaani ekspositsiooni näitajad varieeruvad vähesel või keskmisel määral, mida näitab individuaalne ja uuritavate vaheline varieeruvus vastavalt 20% CV ja 30% CV. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina, mis olid suspendeeritud 30 ml vees, oli saavutatud kontsentratsioon võrreldav kontsentratsiooniga pärast 2 terve 5 mg tableti manustamist. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina 30 g õunapüreega saavutatud C ja AUC olid vastavalt 21% ja 16% väiksemad kui 2 terve 5 mg tableti manustamisel. Kontsentratsiooni vähenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks. Pärast purustatud 5 mg apiksabaani tableti, mis oli suspendeeritud 60 ml 5% glükoosi vesilahuses, manustamist nasogastraalsondi kaudu oli kontsentratsioon sarnane kontsentratsiooniga, mida täheldati teistes kliinilistes uuringutes, milles tervetele uuringus osalejatele manustati ühekordse suukaudse annusena 5 mg apiksabaani tablett. Võttes arvesse apiksabaani prognoositavat, annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili, on selle biosaadavuse kohta läbiviidud uuringutest saadud tulemused kohaldatavad apiksabaani väiksemate annuste suhtes.

Lapsed

Apiksabaan imendub kiiresti ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2 tundi pärast üksikannuse manustamist. Jaotumine

Täiskasvanutel on ravimi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 87%. Jaotusruumala (V ) on ligikaudu 21 liitrit.

Puuduvad spetsiifilised andmed apiksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel.

Biotransformatsioon ja eritumine

Apiksabaanil on mitu eritumisteed. Täiskasvanutele manustatud apiksabaani annusest ligikaudu 25% eritub metaboliitidena, millest enamus eritub roojaga. Apiksabaani eritumine neerude kaudu moodustas täiskasvanutel ligikaudu 27% kogukliirensist. Kliinilistes ja mittekliinilistes uuringutes on täheldatud täiendavat eritumist vastavalt sapi kaudu ja otsest eritumist soolestikust.

Apiksabaani kogukliirens täiskasvanutel on ligikaudu 3,3 l/t ja poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi.

Lastel on apiksabaani näiv kogukliirens ligikaudu 3,0 l/h.

Biotransformatsioon toimub põhiliselt O-demetüülimise ja 3-oksopiperidinüülrühma hüdroksüülimise teel. Apiksabaan metaboliseerub peamiselt CYP3A4/5 ning vähesel määral CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2J2 kaudu. Muutumatul kujul apiksabaan on põhiline toimeainega seotud komponent inimese plasmas, aktiivsed tsirkuleerivad metaboliidid puuduvad. Apiksabaan on transportvalkude, P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat.

Eakad

Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) olid plasmakontsentratsioonid kõrgemad kui noorematel patsientidel; keskmised AUC väärtused olid ligikaudu 32% kõrgemad, C oli sarnane. Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häiretel puudus mõju apiksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile. Apiksabaani ekspositsiooni tõus oli korrelatsioonis neerufunktsiooni langusega, mida hinnati mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi. Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min), keskmise raskusega (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) neerukahjustuse korral suurenes apiksabaani plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 16, 29 ja 44% võrreldes isikutega, kellel oli normaalne kreatiniini kliirens. Neerukahjustusel puudus väljendunud toime apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahelisele seosele.

Vahetult pärast hemodialüüsi manustatud ühekordse apiksabaani 5 mg annusega suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 36% võrra võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide näitudega. Kaks tundi pärast ühekordse 5 mg apiksabaani annuse manustamist alustatud hemodialüüsiga vähenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 14% võrra, mis vastab apiksabaani dialüüsi kliirensile 18 ml/min. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne. Lastel vanuses ≥ 2 aastat määratletakse raske neerukahjustusena hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR) alla 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta. Kokkuvõte alla 2-aastastel lastel tehtud uuringus CV185325 määratletud raske neerukahjustuse läviväärtustest soo ja sünnijärgse vanuse alusel on esitatud allpool tabelis 17; kõik need vastavad lastel vanuses ≥ 2 aastat eGFR-ile < 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta.

Tabel 17. eGFR-i läviväärtused uuringus CV185325 osalemise sobivuse määramiseks Sünnijärgne vanus (sugu) referentsvahemik 1 nädal (poisid ja tüdrukud) 41 ±15 ≥ 8 2…8 nädalat (poisid ja tüdrukud) 66 ±25 ≥ 12 > 8 nädalat kuni < 2 aastat (poisid ja tüdrukud)

2…12 aastat (poisid ja tüdrukud) 133 ±27 ≥ 30 13…17 aastat (poisid) 140 ±30 ≥ 30 13…17 aastat (tüdrukud) 126 ±22 ≥ 30 * Uuringus CV185325 arvutati uuringus osalemise sobivuse määramiseks hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiiruse läviväärtus Schwartzi uuendatud valemiga (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Nimetatud uuringuplaanikohane läviväärtus vastas eGFR-i sellisele läviväärtusele, mille korral hinnati patsiendi neerufunktsioon uuringus CV185325 osalemise jaoks ebapiisavaks. Iga läviväärtus määratleti kui eGFR < 30% 1 standardhälbest (standard deviation, SD) alla ea- ja soopõhise GFR-i referentsvahemiku. Patsientidel vanuses < 2 aastat on vastav läviväärtus eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, mis tavapäraselt tähendab patsientidel vanuses > 2 aastat rasket neerupudulikkust. Uuringus CV185325 ei osalenud lapsed, kellel oli glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≤ 55 ml/min/1,73 m2, kuigi uuringus sobisid osalema kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta) patsiendid. Täiskasvanutelt saadud andmete ja kõigilt apiksabaaniga ravitud lastelt saadud piiratud andmete kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Uuringus, kus võrreldi kaheksat kerge maksakahjustusega [Childi-Pugh’ A skoor 5 (n = 6) ja skoor 6 (n = 2)] ja kaheksat keskmise raskusega maksakahjustusega [Childi-Pugh’ B skoor 7 (n = 6) ja skoor 8 (n = 2)] isikut 16 terve kontrollisikuga, ei olnud maksakahjustusega isikutel 5 mg apiksabaani üksikannuse farmakokineetika ja farmakodünaamika muutunud. Anti-faktor Xa aktiivsuse ja INR-i muutused olid võrreldavad kerge kuni mõõduka maksakahjustusega isikutel ja tervel isikutel. Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Naistel oli apiksabaani ekspositsioon ligikaudu 18% suurem kui meestel.

Lastel ei ole farmakokineetiliste omaduste erinevusi soopõhiselt uuritud.

Etniline kuuluvus ja rass

I faasi uuringutest saadud andmed ei näidanud apiksabaani farmakokineetika tuvastatavat erinevust valge nahavärviga, Aasia päritolu ja mustanahaliste isikute vahel. Leiud populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist patsientidel, kes said apiksabaani, olid üldiselt kooskõlas I faasi tulemustega.

Lastel ei ole etnilise kuuluvuse ja rassiga seotud farmakokineetiliste omaduste erinevusi uuritud.

Kehakaal

Võrreldes apiksabaani ekspositsiooniga 65...85 kg kaaluvatel isikutel, oli kehakaal > 120 kg seotud ligikaudu 30% madalama ekspositsiooniga ning kehakaal < 50 kg ligikaudu 30% kõrgema ekspositsiooniga.

Apiksabaani manustamisel lastele lähtutakse kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Täiskasvanutel on farmakokineetika/farmakodünaamika (PK/PD) suhet apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja mitmete PD tulemusnäitajate (anti-faktor Xa aktiivsus, INR, PT, aPTT) vahel on hinnatud pärast väga erinevate annuste (0,5...50 mg) manustamist. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahelist suhet kirjeldati kõige paremini lineaarse mudeli järgi. Patsientidel täheldatud PK/PD suhe oli kooskõlas tervetel isikutel kindlaks tehtuga.

Apiksabaani PK/PD hindamised lastel näitavad sarnast lineaarset seost apiksabaani kontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahel. See on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse ja embrüo-loote arengu ning juveniilse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes olid kõige suuremad toimed need, mis olid seotud apiksabaani farmakodünaamilise toimega vere koagulatsiooninäitajatele. Toksilisuse uuringutes leiti kas vähene või ilma suurenemiseta toime verejooksudele. Arvestades mittekliinilises uuringus kasutatud liikide väiksemat tundlikkust võrrelduna inimesega tuleb nende tulemuste ekstrapoleerimisse inimesele suhtuda ettevaatusega.

Rottidel leiti kõrge ravimisisalduse suhe piimas / emaslooma plasmas (C ligikaudu 8, AUC ligikaudu 30), võimaliku aktiivse transpordi tõttu piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoos Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu-PVC/PVdC blistrid. Karbis on 10, 20, 56, 60, 168 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti.

Alu-PVC/PVdC perforeeritud üheannuselised blistrid: 60 x 1 ja 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/11/691/001 EU/1/11/691/002 EU/1/11/691/003 EU/1/11/691/004 EU/1/11/691/005 EU/1/11/691/013 EU/1/11/691/015 EU/1/11/691/020

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. mai 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. jaanuar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg apiksabaani.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 103 mg laktoosi (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Roosad ovaalsed tabletid (10 mm x 5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk 894 ja teisel 5.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk, vanus ≥75 aastat, hüpertensioon, diabeet, sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II).

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

Lapsed

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taatekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) Apiksabaani soovitatav annus on 5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas.

Annuse vähendamine Apiksabaani soovitatav annus on 2,5 mg, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas patsientidele, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (NVAF) ja vähemalt kaks järgnevatest tunnustest: vanus ≥ 80 aastat, kehakaal ≤ 60 kg või seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l).

Ravi peab olema pikaaegne.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) täiskasvanutel Apiksabaani soovitatav annus ägeda SVT ja KATE raviks on suukaudselt 10 mg kaks korda ööpäevas esimese seitsme päeva jooksul ning edaspidi suukaudselt 5 mg kaks korda ööpäevas. Kehtivate ravijuhendite kohaselt tuleb lühiajalise (vähemalt kolmekuulise) ravi määramisel võtta arvesse ajutisi riskitegureid (nt hiljutine operatsioon, trauma, liikumisvõimetus).

Apiksabaani soovitatav annus SVT ja KATE taastekke ennetamiseks on suukaudselt 2,5 mg kaks korda ööpäevas. Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke ennetamine, tuleb annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas võtmist alustada pärast kuuekuulist ravi apiksabaani 5 mg annusega kaks korda ööpäevas või mõne teise antikoagulandiga, nagu on kirjeldatud allpool toodud tabelis 1 (vt ka lõik 5.1).

Tabel 1. Annustamissoovitused (VTEt) SVT või KATE ravi 10 mg kaks korda ööpäevas esimese 20 mg SVT ja/või KATE taastekke 2,5 mg kaks korda ööpäevas 5 mg ennetamine pärast SVT või KATE kuuekuulise ravi lõpetamist

Ravi kogukestus tuleb määrata kindlaks individuaalselt pärast ravimi kasu ja verejooksu riski suhte põhjalikku hindamist (vt lõik 4.4).

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat tuleb ravi apiksabaaniga alustada pärast vähemalt 5-päevast algset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Lastel põhineb apiksabaaniga ravi kehakaaluvahemiku järgi määratud annustel. Apiksabaani soovitatav annus lastel kehakaaluga  35 kg on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Soovitatavad annused VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks lastel kehakaaluga ≥ 35 kg (pärast algset parenteraalset antikoagulantravi)

Kehakaal (kg) Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne ≥ 35 10 mg kaks korda 20 mg 5 mg kaks korda 10 mg

Teave < 35 kg kehakaaluga laste kohta vt järgmisi ravimi omaduste kokkuvõtteid: Eliquisi graanulid avatavates kapslites ja Eliquisi kaetud graanulid kotikeses.

Lastele kohaldatava VTE ravijuhendi kohaselt tuleb ravi kogukestus kindlaks määrata individuaalselt pärast ravimist saadava kasu ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus täiskasvanutel ja lastel Vahelejäänud hommikune annus tuleb võtta kohe, kui meenub, ja selle võib võtta koos õhtuse annusega. Kui õhtune annus jääb manustamata, võib selle võtta ainult samal õhtul, aga patsient ei tohi võtta kahte annust järgmisel hommikul. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi tavapärase soovitatava annuse manustamist kaks korda ööpäevas. Ravi muutmine Parenteraalsetelt antikoagulantidelt võib Eliquisile (ja vastupidi) üle minna järgmise annuse manustamiseks ettenähtud ajal (vt lõik 4.5). Mainitud ravimeid ei tohi samaaegselt manustada.

Üleminek vitamiin K antagonistide (VKA) kasutamiselt Eliquisile Kui patsient läheb vitamiin K antagonisti (VKA) kasutamiselt üle Eliquisile, tuleb varfariini või muu VKA kasutamine lõpetada ja Eliquisi kasutamist alustada, kui rahvusvaheline standardsuhe (international normalised ratio, INR) on < 2.

Üleminek Eliquisi kasutamiselt vitamiin K antagonistile (VKA) Kui patsient viiakse Eliquisi kasutamiselt üle ravile vitamiin K antagonistiga, tuleb Eliquisi manustamist jätkata vähemalt 2 päeva pärast vitamiin K antagonistiga ravi alustamist. Pärast kahepäevast Eliquisi manustamist koos vitamiin K antagonistiga tuleb enne järgmise Eliquisi annuse manustamiseks ettenähtud aega määrata INR. Eliquisi manustamist koos vitamiin K antagonistiga tuleb jätkata kuni INR on ≥ 2.

Andmed laste kohta puuduvad.

Eakad VTEt – annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

NVAF – annuse muutmine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise kriteeriumitele (vt lõik 4.2, Annuse vähendamine).

Neerukahjustus

Täiskasvanud patsiendid Kerge ja keskmise raskusega neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused:

• SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2);

• insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) ja kelle seerumi kreatiniin on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l) seoses vanusega ≥ 80 aasta või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb annust vähendada (vt eespool alalõik „Annuse vähendamine“). Teiste annuse vähendamise kriteeriumide (vanus, kehakaal) puudumisel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused (vt lõigud 4.4 ja 5.2):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt);

• mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga (NVAF) patsientidel insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Täiskasvanutelt saadud andmete ja lastelt saadud piiratud andmete (vt lõik 5.2) kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Eliquis on vastunäidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral (Childi- Pugh’ klass A või B). Kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli kõrgenenud maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT) / aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus > 2 x kõrgem normivahemiku ülempiirist või üldbilirubiini tase  1,5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist. Seetõttu peab Eliquisi nendel patsientidel kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne Eliquisi kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni test.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Kehakaal VTEt – Annuse muutmine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). NVAF – Annuse muutmine ei ole vajalik, välja arvatud juhul, kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise kriteeriumitele (vt lõik 4.2, „Annuse vähendamine“).

Apiksabaani manustamisel lastele tuleb lähtuda kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest (vt lõik 4.2).

Sugu Annuse muutmine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kateeterablatsioonile suunatud patsiendid (NVAF) Patsiendid, kellele tehakse kateeterablatsioon, võivad jätkata ravi apiksabaaniga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Apiksabaaniga ravi võib alustada või jätkata kardioversiooni vajavatel NVAF-iga täiskasvanud patsientidel.

Patsientidel, kes ei ole varem antikoagulantravi saanud, tuleb kehtivate ravijuhendite kohaselt kaaluda enne kardioversiooni vasaku koja trombi välistamist piltuuringuga (nt transösofageaalne ehhokardiograafia (transesophageal echocardiography, TEE) või kompuutertomograafia (KT) uuring). Apiksabaaniga ravi alustavate patsientide puhul tuleb enne kardioversiooni manustada piisava antikoagulatsiooni tagamiseks 5 mg kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõik 5.1). Kui patsiendi näitajad vastavad annuse vähendamise tingimustele, tuleb annust vähendada ja manustada 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas vähemalt 2,5 päeva (5 üksikannust) (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool).

Kui kardioversioon tuleb teha enne viie annuse apiksabaani manustamist, tuleb ravi alustada 10 mg küllastusannusega ning seejärel jätkata 5 mg annusega kaks korda ööpäevas. Kui patsient vastab annuse vähendamise tingimustele (vt lõigud „Annuse vähendamine“ ja „Neerukahjustus“ eespool), tuleb küllastusannusena manustada 5 mg ravimit ning seejärel jätkata 2,5 mg annusega kaks korda ööpäevas. Küllastusannus tuleb manustada vähemalt kaks tundi enne kardioversiooni (vt lõik 5.1).

Kõigil patsientidel, kellele tehakse kardioversioon, tuleb enne kardioversiooni alustamist veenduda, et patsient on võtnud apiksabaani vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kohta kehtivate juhistega.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (acute coronary syndrome, ACS) ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni läbinud (percutaneous coronary intervention, PCI) patsiendid Apiksabaani kasutamise kohta NVAF-iga patsientidele soovitatavas annuses on piiratud ravikogemus, kui apiksabaani kasutatakse ägeda koronaarsündroomiga patsientidel ja/või PCI läbinud patsientidel hemostaasi saavutamise järel kombinatsioonis antiagregantraviga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Eliquisi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat ei ole tõestatud teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine. Andmed vastsündinute ja teistel näidustustel kasutamise kohta puuduvad (vt ka lõik 5.1). Seetõttu ei ole Eliquisi kasutamine soovitatav vastsündinutel ja lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Eliquisi ohutus ja efektiivsus trombemboolia ennetamise näidustusel lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed trombemboolia ennetamise kohta on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis täiskasvanutel ja lastel

Suukaudne. Eliquis tuleb neelata koos veega, kas koos toiduga või ilma.

Patsientidel, kes ei ole võimelised tablette tervena alla neelama, võib Eliquisi tabletid purustada ja suspendeerida vees või 5% glükoosi vesilahuses või õunamahlas või segada õunapüreega ja manustada kohe suu kaudu (vt lõik 5.2). Samuti võib Eliquisi tabletid purustada ja suspendeerida 60 ml vees või 5% glükoosi vesilahuses ja manustada kohe nasogastraalsondi kaudu (vt lõik 5.2). Purustatud Eliquisi tabletid on vees, 5% glükoosi vesilahuses, õunamahlas ja õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kliiniliselt oluline äge verejooks.
• Maksahaigus, millega on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt oluline verejooksuoht (vt lõik 5.2).
• Haiguskolle või seisund, mis võib olla tugeva veritsuse oluliseks riskifaktoriks. Siia kuuluvad olemasolev või hiljuti esinenud seedekulgla haavand, suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu, hiljuti esinenud aju- või seljaajuvigastus, hiljutine aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon, hiljuti esinenud intrakraniaalne verejooks, teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid, arteriovenoossed väärarendid, vaskulaarsed aneurüsmid või rasked intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed häired.
• Samaaegne ravi mõne teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariinid, madalmolekulaarsed hepariinid (nt enoksapariin, daltepariin), hepariini derivaadid (nt fondapariinuks), suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraaneteksilaat jne), välja arvatud erijuhul, kui muudetakse antikoagulantravi (vt lõik 4.2), kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksuoht

Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb apiksabaaniga ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida verejooksunähtude suhtes. Ravimit on soovitatav ettevaatusega kasutada haigusseisundite korral, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht. Tugeva veritsuse tekkimisel tuleb apiksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul (vt lõik 5.1).

Täiskasvanutele on saadaval apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistav spetsiifiline aine (alfaandeksaneet). Selle efektiivsus ja ohutus ei ole lastel siiski tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib värskelt külmutatud plasma ülekannet, protrombiinikompleksi kontsentraatide (prothrombin complex concentrates, PCC) või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Siiski puuduvad kliinilised kogemused 4 faktoriga PCC kasutamisel veritsuse peatamisel apiksabaani saanud lastel ja täiskasvanutel.

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Suurenenud veritsusohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Apiksabaani samaaegne kasutamine trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimitega suurendab veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik peab olema juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravi selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhappega.

Pärast operatsiooni ei ole teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite samaaegne kasutamine koos apiksabaaniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kellel esineb kodade virvendusarütmia ja kelle seisund nõuab ühe või kahe preparaadiga antiagregantravi, tuleb enne selle ravi kombineerimist Eliquisiga võimalikke kasulikke toimeid ja riske hoolikalt hinnata.

Kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilises uuringus suurendas atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine apiksabaani kasutamisel täheldatud tugevate veritsuste riski 1,8%-lt aastas 3,4%-ni aastas ja varfariini kasutamisel 2,7%-lt aastas 4,6%-ni aastas. Selles kliinilises uuringus kasutati kahe preparaadiga antiagregantravi harva (2,1%) (vt lõik 5.1).

Kliinilises uuringus osalesid kodade virvendusarütmia ja ägeda koronaarsündroomiga patsiendid ja/või PCI läbinud patsiendid, keda plaaniti 6 kuu jooksul ravida P2Y12 inhibiitoriga kas koos atsetüülsalitsüülhappega või ilma ning suukaudse antikoagulandiga (apiksabaan või vitamiin K antagonist). Atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine suurendas ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse riski apiksabaaniga ravitud uuritavate seas 16,4%-lt aastas 33,1%-ni aastas (vt lõik 5.1). Kliinilises uuringus suure riskiga ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, kellel ei esinenud kodade virvendusarütmiat, kuid esinesid mitmed südamega seotud ja mitteseotud kaasuvad haigused ning kes said atsetüülsalitsüülhapet või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli kombinatsiooni, teatati ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse riski olulisest suurenemisest apiksabaani samaaegsel kasutamisel (5,13% aastas) võrreldes platseeboga (2,04% aastas).

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Trombolüütiliste ainete kasutamine ägeda isheemilise insuldi raviks

On väga vähe kogemusi trombolüütiliste ainete kasutamises ägeda isheemilise insuldi raviks patsientidel, kes kasutavad apiksabaani (vt lõik 4.5).

Südameklapiproteesiga patsiendid

Virvendusarütmiaga või ilma selleta südameklapiproteesiga patsientidel ei ole apiksabaani ohutust ja efektiivsust uuritud. Seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine sellel puhul soovitatav.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud südameklapiproteesiga lastel, seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega antikoagulante (DOAC), sealhulgas apiksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes vitamiin K antagonistidega.

Operatsioonid ja invasiivsed protseduurid

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 48 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivseid protseduure, millega kaasneb mõõdukas või suur veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul ei saa välistada kliiniliselt olulise veritsuse võimalust või mille puhul on veritsuse tekkimine vastuvõetamatu.

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 24 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivset protseduuri, millega kaasneb väike veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul peab igasugune tekkida võiv veritsus olema minimaalne, oma asukohas mittekriitiline või kergesti kontrollitav.

Kui operatsiooni või invasiivset protseduuri edasi lükata ei õnnestu, tuleb rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid, võttes arvesse suurenenud veritsusriski. Veritsusriski tuleb hinnata protseduuri hädavajalikkuse suhtes.

Apiksabaani kasutamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist operatsiooni jätkata niipea kui võimalik, eeldusel et kliiniline situatsioon seda lubab ja piisav hemostaas on tagatud (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele tehakse kodade virvendusarütmia korral kateeterablatsioon, ei pea ravi apiksabaaniga katkestama (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5). Kasutamise ajutine katkestamine

Kui antikoagulantide, sh apiksabaani kasutamine katkestatakse aktiivse veritsuse, plaanilise operatsiooni või invasiivse protseduuri tõttu, suureneb patsientidel tromboosioht. Ravis tuleb pause vältida ja kui antikoagulantravi apiksabaaniga on vaja mingil põhjusel ajutiselt katkestada, tuleb ravi uuesti alustada võimalikult kiiresti.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon

Neuraksiaalanesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombemboolsete tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Seda riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Püsiepiduraal- või intratekaalkateeter tuleb eemaldada vähemalt 5 tundi enne apiksabaani esimese annuse manustamist. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete tunnuste ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne

neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama.

Puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus koos püsiintratekaal- või epiduraalkateetriga. Sellise vajaduse korral ning farmakokineetiliste andmete alusel peab apiksabaani viimase annuse ja kateetri eemaldamise vahele jääma vähemalt 20...30 tundi (st kahekordne ravimi poolväärtusaeg) ning enne kateetri eemaldamist peab vahele jätma vähemalt ühe annuse. Apiksabaani järgmise annuse võib manustada vähemalt 5 tundi pärast kateetri eemaldamist. Nagu kõikide uute antikoagulantravimite puhul, on neuraksiaalblokaadi kasutamise kogemus vähene ning seetõttu peab olema äärmiselt ettevaatlik apiksabaani manustamisel neuraksiaalblokaadi ajal.

Neuraksiaalkateetri paigaldamise või eemaldamise ajastuse kohta apiksabaaniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellistel juhtudel tuleb ravi apiksabaaniga katkestada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat

Apiksabaani ei soovitata kasutada fraktsioneerimata hepariini alternatiivina kopsuembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna apiksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste haigusseisundite korral tõestatud.

Aktiivse vähkkasvajaga patsiendid

Aktiivse vähkkasvajaga patsientidel võib olla suur risk nii venoosse trombemboolia kui ka veritsuste tekkeks. Apiksabaani kaalumisel SVT või KATE raviks vähkkasvajaga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata kasu ja riske (vt ka lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Täiskasvanud patsiendid Piiratud kliinilised andmed näitavad, et apiksabaani plasmakontsentratsioonid on raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel suurenenud, mis võib suurendada veritsusriski. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) ning patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l), mis on seotud vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Kuna puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed Raske neerukahjustusega lastel ei ole uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neile apiksabaani manustada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Eakad patsiendid

Kõrge vanus võib suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2). Samuti tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooni, sest esineb suurem verejooksuoht.

Kehakaal

Täiskasvanutel võib väike kehakaal (< 60 kg) suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Apiksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral (Childi- Pugh’ klass A või B) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide aktiivsus ALAT/ASAT > 2 x ULN või üldbilirubiin ≥ 1,5 x ULN. Seetõttu tuleb apiksabaani sellel populatsioonil kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2). Enne apiksabaani kasutamist tuleb osana standardsest kliinilisest hindamisest teha maksafunktsiooni test.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Koostoime tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Nende ravimite toimel võib apiksabaani ekspositsioon suureneda kaks korda (vt lõik 4.5) või ka rohkem apiksabaani ekspositsiooni suurendavate täiendavate faktorite (nt raske neerukahjustus) korral. Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Koostoime nii CYP3A4 kui ka P-gp indutseerijatega

Apiksabaani kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib viia apiksabaani ekspositsiooni vähenemiseni u 50% võrra. Kodade virvendusarütmiaga patsientide kliinilises uuringus täheldati vähenenud efektiivsust ja suuremat veritsuse riski, kui apiksabaani manustati koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega võrreldes apiksabaani kasutamisel eraldi. Patsientidele, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega, kehtivad järgmised soovitused (vt lõik 4.5):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks;

• SVT ja KATE raviks ei tohi apiksabaani kasutada, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Laboratoorsed näitajad

Apiksabaani toimemehhanismi põhjal on oodata muutusi hüübimistestides [nt protrombiiniaeg (PT), INR ja aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT)]. Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused väikesed ning väga varieeruvad (vt lõik 5.1).

Teave abiainete kohta

Eliquis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid

Apiksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) viis apiksabaani keskmise AUC 2-kordse ja keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) 1,6-kordse suurenemiseni. max Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) (vt lõik 4.4).

Toimeained, mida ei peeta nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevateks inhibiitoriteks (nt amiodaroon, klaritromütsiin, diltiaseem, flukonasool, naprokseen, kinidiin, verapamiil), suurendavad apiksabaani plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt vähemal määral. Apiksabaani annust ei ole vaja muuta koosmanustamisel ravimitega, mis ei ole CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid. Näiteks diltiaseemi (360 mg üks kord ööpäevas) toimel, mida loetakse mõõdukaks CYP3A4 ja nõrgaks P-gp inhibiitoriks, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,4 ja 1,3 korda. Naprokseeni (500 mg üksikannusena) toimel, mis on P-gp, kuid mitte CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) toimel, mis on max P-gp inhibiitor ja tugev CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,6 ja 1,3 korda. CYP3A4 ja P-gp indutseerijad Apiksabaani samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiiniga viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste vähenemiseni vastavalt ligikaudu 54% ja 42% võrra. Apiksabaani samaaegne kasutamine koos teiste tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib samuti viia apiksabaani plasmakontsentratsiooni languseni. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole vaja apiksabaani annust muuta, kuid patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada SVT ja KATE raviks patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud (vt lõik 4.4). Antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, SSRI-d/SNRI-d ja MSPVA-d Suurenenud verejooksuohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud, v.a antikoagulantravi muutmise erijuhtudel, kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks, või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3). Pärast enoksapariini (40 mg üksikannusena) ja apiksabaani (5 mg üksikannusena) kombineeritud manustamist täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele.

Apiksabaani manustamisel koos 325 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas ei ilmnenud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Apiksabaani manustamisel koos klopidogreeliga (75 mg üks kord ööpäevas) või 75 mg klopidogreeli ja 162 mg atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga üks kord ööpäevas või koos prasugreeliga (60 mg seejärel 10 mg üks kord ööpäevas) I faasi uuringutes ei ilmnenud veritsusaja olulist suurenemist ega trombotsüütide agregatsiooni täiendavat inhibeerimist võrreldes trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite manustamisega ilma apiksabaanita. Hüübimistestide tulemuste (PT, INR ja aPTT) suurenemine oli kooskõlas apiksabaani monoteraapia puhul täheldatuga.

P-gp inhibiitor naprokseen (500 mg) viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste suurenemiseni vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Apiksabaaniga seonduvalt täheldati vastavaid tõuse hüübimistestide tulemustes. Pärast apiksabaani ja naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud muutusi naprokseeni toimes arahhidoonhappe poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile ega veritsusaja kliiniliselt olulist pikenemist. Nendele leidudele vaatamata võib koos apiksabaaniga manustatavate trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite korral esineda individuaalselt rohkem väljendunud farmakodünaamiline vastus. Ettevaatlik peab olema apiksabaani manustamisel koos SSRI-de/SNRI-de, MSPVA-dega, atsetüülsalitsüülhappega ja/või P2Y12 inhibiitoritega, sest need ravimid suurendavad tüüpiliselt veritsusriski (vt lõik 4.4).

Samaaegse manustamise kohta teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega (nagu GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, dipüridamool, dekstraan või sulfiinpürasoon) või trombolüütiliste ainetega on kogemus piiratud. Kuna need ravimid suurendavad verejooksu riski, siis nende ainete kasutamine koos apiksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Muu samaaegne ravi

Apiksabaani manustamisel koos atenolooli või famotidiiniga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid täheldatud. 10 mg apiksabaani manustamisel koos 100 mg atenolooliga puudus kliiniliselt oluline toime apiksabaani farmakokineetikale. Pärast kahe ravimi koosmanustamist olid apiksabaani keskmised AUC ja C väärtused 15% ja 18% madalamad kui üksinda manustamisel. 10 mg apiksabaani ja 40 mg famotidiini koosmanustamisel puudus toime apiksabaani AUC ja C väärtustele. Apiksabaani toime teistele ravimitele Apiksabaani in vitro uuringud ei ole näidanud inhibeerivat toimet CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ega CYP3A4 aktiivsusele (IC50 > 45 M) ning on näidanud nõrka inhibeerivat toimet CYP2C19 aktiivsusele (IC50 > 20 M) kontsentratsioonide puhul, mis on oluliselt suuremad kui patsientidel täheldatavad maksimaalsed plasmakontsentratsioonid. Kontsentratsioonis kuni 20 M ei indutseerinud apiksabaan CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4/5. Seetõttu ei ole apiksabaani toimel oodata nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samaaegselt manustatavate ravimite metaboolse kliirensi muutust. Apiksabaan ei ole märkimisväärne P-gp inhibiitor. Allpool kirjeldatud tervete isikutega läbi viidud uuringutes ei muutnud apiksabaan märkimisväärselt digoksiini, naprokseeni ega atenolooli farmakokineetikat.

Digoksiin Apiksabaani (20 mg üks kord ööpäevas) ja P-gp substraadi digoksiini (0,25 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine ei muutnud digoksiini AUC või C väärtusi. Järelikult ei inhibeeri apiksabaan P-gp vahendatud substraadi transporti.

Naprokseen Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava MSPVA naprokseeni (500 mg) ühekordsete annuste koosmanustamisel puudus toime naprokseeni AUC või C väärtustele. Atenolool Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava beetablokaatori atenolooli (100 mg) koosmanustamine ei muutnud atenolooli farmakokineetikat.

Aktiivsüsi

Aktiivsöe manustamine vähendab apiksabaani ekspositsiooni (vt lõik 4.9).

Lapsed

Koostoimeid ei ole lastel uuritud.

Eespool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja lõigus 4.4 antud hoiatusi tuleb ka laste puhul arvesse võtta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Apiksabaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida apiksabaani kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas apiksabaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et apiksabaan eritub piima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski imetatavatele lastele.

Imetamise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine apiksabaaniga tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Uuringud apiksabaani saanud loomadel ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eliquis ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanutel on apiksabaani ohutust uuritud seitsmes III faasi kliinilises uuringus, kus osales enam kui 21 000 patsienti: enam kui 5000 patsienti osales venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes ja enam kui 11 000 patsienti osales mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes ning enam kui 4000 patsienti osales venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes. Ravimi manustamise keskmine kestus oli vastavalt 20 päeva, 1,7 aastat ja 221 päeva (vt lõik 5.1).

Sagedased kõrvaltoimed olid verejooks, nahaalused verevalumid, ninaverejooks ja hematoom (kõrvaltoimete profiili ja näidustuste lõikes toodud esinemissageduste kohta vt tabel 3).

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. varfariini uuringus 24,3% ja apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuringus 9,6%. Apiksabaani vs. varfariini uuringus oli ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud seedetrakti tugevate veritsuste (sealhulgas seedetrakti ülaosa, seedetrakti alaosa ja päraku veritsuse) esinemissagedus 0,76% aastas. ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud tugevate silmasiseste veritsuste esinemissagedus oli 0,18% aastas.

Venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. enoksapariini/varfariini uuringus 15,6% ja apiksabaani vs. platseebo uuringus 13,3% (vt lõik 5.1). Kõrvaltoimete loetelu

Tabelis 3 on täiskasvanutel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja venoosse trombemboolia ennetamisel (VTEp) või venoosse trombemboolia ravimisel (VTEt) ning lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat VTE ravimisel ja VTE taastekke ennetamisel esinenud kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 3 esitatud, lastel teatatud kõrvaltoimed põhinevad andmetel uuringust CV185325, milles lastele manustati apiksabaani VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks.

Tabel 3. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klass Insuldi ja süsteemse SVT ja KATE ravi VTE ravi ja VTE Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Sage Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Sage Sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, allergiline Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage ‡ ödeem ja anafülaksia Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt* Sage Angioödeem Teadmata Teadmata Teadmata Närvisüsteemi häired Ajuverejooks† Aeg-ajalt Harv Teadmata Silma kahjustused Silma verejooks (sh Sage Aeg-ajalt Teadmata sidekesta verejooks) Vaskulaarsed häired Verejooks, hematoom Sage Sage Sage Hüpotensioon (sh Sage Aeg-ajalt Sage protseduuriga seotud hüpotensioon) Intraabdominaalne verejooks Aeg-ajalt Teadmata Teadmata Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks Sage Sage Väga sage Veriköha Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Hingamisteede verejooks Harv Harv Teadmata Seedetrakti häired

Organsüsteemi klass Insuldi ja süsteemse SVT ja KATE ravi VTE ravi ja VTE Iiveldus Sage Sage Sage Seedetrakti verejooks Sage Sage Teadmata Hemorroidide veritsus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Suu verejooks Aeg-ajalt Sage Teadmata Hematotseesia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Pärasooleverejooks, igemete Sage Sage Sage veritsemine Retroperitoneaalne verejooks Harv Teadmata Teadmata Maksa ja sapiteede häired Kõrvalekalded Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage maksafunktsiooni analüüsides, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine Gammaglutamüültransferaasi Sage Sage Teadmata aktiivsuse suurenemine Alaniinaminotransferaasi Aeg-ajalt Sage Sage aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahalööve Aeg-ajalt Sage Sage Alopeetsia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Multiformne erüteem Väga harv Teadmata Teadmata Nahavaskuliit Teadmata Teadmata Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihashemorraagia Harv Aeg-ajalt Teadmata Neerude ja kuseteede häired Hematuuria Sage Sage Sage Antikoagulandi Teadmata Teadmata Teadmata kasutamisega seotud nefropaatia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Ebaharilik vaginaalne Aeg-ajalt Sage Väga sage verejooks, urogenitaalne verejooks Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Verejooks manustamiskohal Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Uuringud Peitvere testi positiivne Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata tulemus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Nahaalused verevalumid Sage Sage Sage Protseduurijärgne verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage (sh protseduurijärgne

Organsüsteemi klass Insuldi ja süsteemse SVT ja KATE ravi VTE ravi ja VTE hematoom, haavaverejooks, veresoone punktsioonikoha hematoom ja kateetri paigalduskoha verejooks), haavaeritis, sisselõikekoha verejooks (sh sisselõikekoha hematoom), operatsiooniga seotud verejooks Traumaatiline verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata * Uuringus CV175057 (VTE pikaajaline ennetamine) generaliseerunud sügeluse juhtumeid ei esinenud. † Termin „ajuverejooks“ hõlmab kõiki intrakraniaalseid või intraspinaalseid verejookse (s.t hemorraagiline insult või putaameni, väikeaju, intraventrikulaarsed või subduraalsed verejooksud). ‡ Hõlmab anafülaktilist reaktsiooni, ülitundlikkust ravimile ja ülitundlikkust. § Hõlmab vererohket menstruatsiooni, menstruatsioonidevahelist verejooksu ja vaginaalset hemorraagiat. Apiksabaani kasutamine võib olla seotud suurema riskiga varjatud või väljendunud verejooksu tekkeks ükskõik millisest koest või organist, mille tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia. Selle nähud, sümptomid ja raskus varieeruvad sõltuvalt verejooksu lokalisatsioonist ning raskusest või ulatusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Lapsed

Apiksabaani ohutust on uuritud ühes I faasi ja kolmes II/III faasi kliinilises uuringus, milles osales 970 patsienti. Neist 568 said ühe või mitu annust apiksabaani; oli kogu ekspositsioon vastavalt 1, 24, 331 ja 80 päeva (vt lõik 5.1). Patsiendid said apiksabaani vanusekohast ravimvormi kehakaalu järgi kohandatud annuses.

Kokkuvõttes oli apiksabaani ohutusprofiil lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat sarnane täiskasvanutel täheldatuga ning oli laste erinevates vanuserühmades üldiselt ühetaoline.

Lastel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ninaverejooks ja ebatavaline vaginaalne hemorraagia (kõrvaltoimete profiil ja esinemissagedused näidustuste järgi vt tabel 3).

Lastel teatati ninaverejooksust (väga sage), ebatavalisest vaginaalsest hemorraagiast (väga sage), ülitundlikkusest ja anafülaksiast (sage), sügelusest (sage), hüpotensioonist (sage), verest väljaheites (sage), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest (sage), alopeetsiast (sage) ja protseduurijärgsest hemorraagiast (sage) sagedamini kui apiksabaaniga ravitud täiskasvanutel, kuid samasuguse esinemissagedusega nagu standardravi rühmas osalenud lastel. Ainus erand oli ebatavaline vaginaalne hemorraagia, millest teatati standardravi rühmas sageli. Kõigil juhtudel, v.a üks, teatati maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest lastel, kes said samaaegselt keemiaravi pahaloomulise kasvaja vastu. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apiksabaani üleannustamise tagajärjel võib suureneda verejooksuoht. Hemorraagiliste komplikatsioonide korral tuleb ravi katkestada ja kindlaks teha verejooksu allikas. Kaaluda tuleb sobiva ravi alustamist, nt kirurgiline hemostaas, värske külmutatud plasma ülekanne või faktor Xa inhibiitorite toimet tühistava aine manustamine (vt lõik 4.4).

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei kaasnenud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid apiksabaani suukaudse manustamisega tervetele täiskasvanutele annustes kuni 50 mg ööpäevas 3...7 päeva vältel (25 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul või 50 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul).

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas aktiivsöe manustamine 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani 20 mg annuse suukaudset manustamist apiksabaani kontsentratsiooniaja kõvera alust pindala (AUC) vastavalt 50% ja 27% võrra ja ei mõjutanud üldse maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ). Apiksabaani keskmine poolväärtusaeg vähenes apiksabaani eraldi manustamisel 13,4 tunnilt vastavalt 5,3 ja 4,9 tunnini, kui aktiivsütt manustati 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani manustamist. Seega võib aktiivsöe manustamine olla kasulik apiksabaani üleannustamise või kogemata toimunud manustamise korral. Lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel vähendas hemodialüüs apiksabaani AUC-d 14% võrra, kui apiksabaani manustati ühekordse 5 mg suukaudse annusena. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Olukordadeks, kus eluohtliku või ravile allumatu verejooksu peatamiseks tuleb antikoagulantide toime tühistada, on täiskasvanutele saadaval aine (alfaandeksaneet), mis tühistab faktor Xa inhibiitorite toime (vt lõik 4.4). Kaaluda võib ka protrombiinikompleksi kontsentraatide või rekombinantse faktor VIIa manustamist. Nagu trombiinitekke katses toimunud muutustega tõestati, toimus tervetel isikutel infusiooni lõpus apiksabaani farmakodünaamiliste toimete tühistamine ja ravieelsed väärtused saavutati 4 tunni jooksul pärast 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi 30-minutilise infusiooni algust. 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi kasutamise kohta verejooksu peatamiseks isikutel, kellele on manustatud apiksabaani, kliinilised kogemused siiski puuduvad. Praegu puudub rekombinantse faktor VIIa kasutamise kogemus apiksabaani saavatel isikutel. Rekombinantse faktor VIIa korduvat manustamist võib kaaluda ja tiitrida sõltuvalt verejooksu paranemisest.

Apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistava spetsiifilise aine (alfaandeksaneet) efektiivsus ja ohutus ei ole lastel tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib ka värskelt külmutatud plasma ülekannet või PCC-de või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Tugeva veritsuse puhul tuleb vastavalt kohalikele võimalustele kaaluda konsulteerimist hüübimishäirete spetsialistiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF02

Toimemehhanism

Apiksabaan on tugevatoimeline, suukaudselt manustatav, pöörduva, otsese ja väga selektiivse toimega faktori Xa inhibiitor. Apiksabaan ei vaja tromboosivastaseks toimeks antitrombiin III. Apiksabaan inhibeerib vaba ja hüübega seondunud faktorit Xa ja protrombinaasi aktiivsust. Apiksabaanil ei ole otsest toimet trombotsüütide agregatsioonile, kuid ta pärsib kaudselt trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni. Faktor Xa inhibeerimise teel väldib apiksabaan trombiini teket ja trombi

arengut. Apiksabaani prekliinilistes loomkatsetes on demonstreeritud antitrombootilist efektiivsust arteriaalse ja veenitromboosi vältimisel annustes, mille puhul säilis hemostaas.

Farmakodünaamilised toimed

Apiksabaani farmakodünaamilised toimed peegeldavad tema toimemehhanismi (FXa inhibeerimine). FXa inhibeerimise tulemusena pikendab apiksabaan hüübimistestides protrombiiniaega (PT), INR-i ja aktiveeritud partsiaalset tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel täiskasvanutel on nendes hüübimistestides täheldatavad muutused väikesed ning väga varieeruvad. Neid ei soovitata kasutada apiksabaani farmakodünaamiliste toimete hindamiseks. Trombiinitekke katses vähendas apiksabaan endogeense trombiini potentsiaali, millega mõõdetakse trombiini moodustumist inimese vereplasmas.

Apiksabaanil on ka anti-faktor Xa aktiivsus (anti-factor Xa activity, AXA), mida näitab faktor Xa ensüümi aktiivsuse vähenemine erinevate kommertsiaalsete anti-faktor Xa kittidel, kusjuures tulemused erinesid kittide lõikes. Kliinilise uuringu andmed täiskasvanute kohta on olemas vaid Rotachrom® hepariini kromogeenses analüüsis. Anti-faktor Xa aktiivsusel on otsene lineaarne seos apiksabaani plasmakontsentratsiooniga, saavutades maksimaalsed väärtused apiksabaani maksimaalse plasmakontsentratsiooni ajal. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vaheline seos on apiksabaani laia annusevahemiku lõikes enam-vähem lineaarne. Apiksabaaniga lastel tehtud uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui faktor Xa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Allpool on tabelis 4 esitatud prognoositava tasakaalukontsentratsiooni plasmatase ja anti-faktor Xa aktiivsus täiskasvanute iga näidustuse korral. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes võtavad apiksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 1,7-kordset kõikumist. Patsientidel, kes saavad apiksabaani SVT ja KATE raviks või SVT ja KATE taastekke ennetamiseks, näitavad tulemused maksimaalsete-minimaalsete sisalduste vähem kui 2,2-kordset kõikumist.

Tabel 4. Apiksabaani prognoositav tasakaalukontsentratsiooni plasmatase ja anti-faktor Xa aktiivsus Insuldi ja süsteemse embooliaennetamine: NVAF 2,5 mg 2 korda 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] ööpäevas* 5 mg 2 korda 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] ööpäevas SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) 2,5 mg kaks korda 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] ööpäevas 5 mg kaks korda 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] ööpäevas 10 mg kaks korda 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] ööpäevas * Kohandatud annusega populatsioon, mis põhineb ARISTOTLE uuringus 2-l annuse kohandamise kriteeriumil 3-st. Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul.

Lapsed

Apiksabaani uuringutes lastel kasutati anti-faktor Xa aktiivsuse analüüsimise komplekti STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Nende uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui faktor Xa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi.

Uuringus CV185155 jäid kehakaaluvahemikus 9…≥ 35 kg anti-faktor Xa aktiivsuse (AXA) geomeetrilise keskmise (%CV, coefficient of variation, variatsioonikordaja) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 27,1 (22,2) ng/ml ja 71,9 (17,3) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C , steady state): 30,3 (22) ng/ml ja 80,8 (16,8) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga minss maxss saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185362 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 67,1 (30,2) ng/ml ja 213 (41,7) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 71,3 (61,3) ng/ml ja 230 (39,5) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185325 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 47,1 (57,2) ng/ml ja 146 (40,2) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 50 (54,5) ng/ml ja 144 (36,9) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Lastel tehtud uuringutes viitavad eeldatav ekspositsioon tasakaalutingimustes ja anti-faktor Xa aktiivsus sellele, et üldpopulatsioonis kõiguvad apiksabaani maksimaalsed-minimaalsed kontsentratsioonid ja AXA aktiivsus tasakaalutingimustes ligikaudu 3‑kordses vahemikus (min, max: 2,65...3,22).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (NVAF) Kokku randomiseeriti kliiniliste uuringute programmi (ARISTOTLE: apiksabaani vs. varfariini uuring, AVERROES: apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuring) 23 799 täiskasvanud patsienti, sealhulgas 11 927 patsienti, kes randomiseeriti saama apiksabaani. Selle programmiga sooviti näidata apiksabaani tõhusust ja ohutust insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellel esineb üks või mitu lisariskitegurit, nagu:

• eelnev insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA);
• vanus ≥ 75 aastat;
• hüpertensioon;
• diabeet;
• sümptomaatiline südamepuudulikkus (NYHA klass ≥ II).

ARISTOTLE uuring ARISTOTLE uuringus randomiseeriti kokku 18 201 täiskasvanud patsienti saama topeltpimedal menetlusel ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (4,7%) annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või varfariiniga (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 20 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,1 aastat, keskmine südame paispuudulikkuse, hüpertensiooni, vanuse > 75 aastat, diabeedi,

varasema insuldi või transitoorse isheemilise ataki (TIA) (congestive heart failure, hypertension, age > 75 years, diabetes, previous stroke or TIA, CHADS ) skoor oli 2,1 ja 18,9% patsientidest oli esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk. Selles uuringus oli apiksabaan varfariinist esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise või isheemilise) insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 5).

Tabel 5. Efektiivsuse näitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel ARISTOTLE uuringus Insult või süsteemne emboolia 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Insult Isheemiline või täpsustamata 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemorraagiline 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Süsteemne emboolia 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2…3) keskmine osakaal 66%.

Näidati, et võrreldes varfariiniga vähendas apiksabaan insuldi ja süsteemse emboolia esinemist keskuse erinevate TTR-i tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani riskitiheduste suhe varfariiniga võrreldes 0,73 (95% usaldusintervall; 0,38; 1,40).

Põhilisi tugeva veritsuse ja üldise suremuse sekundaarseid tulemusnäitajaid testiti eelmääratud hierarhilise testimisstrateegia abil, et kontrollida uuringu üldist 1. tüüpi vea esinemist. Statistiliselt oluline paremus ilmnes ka põhiliste tugeva veritsuse ja üldise suremuse sekundaarsete tulemusnäitajate põhjal (vt tabel 6). INR-i jälgimise parandamisega osutusid ebaolulisteks apiksabaani puhul (võrreldes varfariiniga) täheldatud kasulikud toimed üldsuremuse vähendamisel.

Tabel 6. Sekundaarsed tulemusnäitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel ARISTOTLE uuringus Veritsuse näitajad Tugev* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001 Surmaga 10 (0,06) 37 (0,24) lõppenud Intrakraniaalne 52 (0,33) 122 (0,80) Tugev + kliiniliselt 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001 oluline, mittetugev Kõik 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001 Teised tulemusnäitajad Kõik surmaga 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 lõppenud juhud Müokardiinfarkt 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) *Tugev veritsus ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) kriteeriumite kohaselt.

ARISTOTLE uuringus oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,8% ja varfariini puhul 2,6%.

Tõhususe näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva insuldi või transitoorse isheemilise ataki ja diabeedi alusel jaotatuna, kooskõlas primaarsete efektiivsuse tulemustega uuringus osalevas üldpopulatsioonis. ISTH kriteeriumite kohaselt tugevaid seedekulgla veritsusi (sealhulgas seedekulgla üla- ja alaosa ning pärasoole verejookse) esines apiksabaani puhul 0,76% aastas ja varfariini puhul 0,86% aastas.

Tugevate veritsuste näitajad olid eelmääratud alarühmades, sealhulgas CHADS skoori, vanuse, kehakaalu, soo, neerufunktsiooni seisundi, eelneva insuldi või transitoorse isheemilise ataki ja diabeedi alusel jaotatuna, kooskõlas uuringus osalevas üldpopulatsioonis täheldatuga. AVERROESI uuring AVERROESi uuringus randomiseeriti kokku 5598 täiskasvanud patsienti, keda uurijad pidasid vitamiin K antagonistidel põhineva ravi jaoks sobimatuks, saama ravi apiksabaaniga annuses 5 mg kaks korda ööpäevas [või teatud patsientidel (6,4%) annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, vt lõik 4.2] või atsetüülsalitsüülhappega. Atsetüülsalitsüülhapet manustati uurija äranägemisel üks kord ööpäevas annuses 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) või 324 mg (6,6%). Patsiendid said uuritavat toimeainet keskmiselt 14 kuu jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 69,9 aastat, keskmine CHADS skoor oli 2,0 ja 13,6% patsientidest oli esinenud insult või transitoorne isheemiline atakk. AVERROESi uuringus liigitusid sagedasteks põhjusteks, miks patsiendid ei sobinud kasutama vitamiin K antagoniste, järgmised olukorrad: võimetus/ebatõenäolisus määrata INR-i vajalike intervallide järel (42,6%), patsient keeldus ravist vitamiin K antagonistiga (37,4%), CHADS skoor = 1 ja arst ei soovitanud vitamiin K antagonisti (21,3%), patsiendi puhul ei saanud olla kindel, et ta järgib vitamiin K antagonisti raviskeemi juhiseid (15,0%), ning raskused / eeldatavad raskused patsiendiga ühenduse võtmisel, kui annust on vaja kiiresti muuta (11,7%). AVERROES peatati sõltumatu andmejärelevalve komisjoni soovitusel plaanitust varem, sest ilmnesid selged tõendid insuldi ja süsteemse emboolia esinemissageduse vähenemise kohta koos sobiva ohutusprofiiliga.

AVERROESi uuringus oli üldine kõrvaltoimetest tingitud ravi katkestamise määr apiksabaani puhul 1,5% ja atsetüülsalitsüülhappe puhul 1,3%.

Selles uuringus oli apiksabaan atsetüülsalitsüülhappest esmase tulemusnäitaja poolest – (hemorraagilise, isheemilise või täpsustamata) insuldi või süsteemse emboolia ennetamisel – statistiliselt olulisel määral parem (vt tabel 7).

Tabel 7. Põhilised efektiivsuse näitajad kodade virvendusarütmiaga patsientidel AVERROESi uuringus Insult või süsteemne emboolia* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001 Insult Isheemiline või 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) täpsustamata Hemorraagiline 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Süsteemne emboolia 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Insult, süsteemne emboolia, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 müokardiinfarkt või vaskulaarne surm*† Müokardiinfarkt 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vaskulaarne surm 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Kõik surmaga lõppenud juhud† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

* Hinnatud järjestikuse testimise strateegiaga, et kontrollida uuringus üldist I tüüpi vea esinemist. † Sekundaarne tulemusnäitaja.

Tugeva veritsuse esinemissageduses ei täheldatud apiksabaani ja atsetüülsalitsüülhappe vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 8).

Tabel 8. Veritsusjuhtumid kodade virvendusarütmiaga patsientidel AVERROESi uuringus Tugev* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Surmaga 5 (0,16) 5 (0,16) lõppenud, n Intrakraniaalsed, n 11 (0,34) 11 (0,35) Tugev + kliiniliselt 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 oluline, mittetugev Kõik 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 *Tugev veritsus ISTH kriteeriumite kohaselt.

NVAF-i ja ägeda koronaarsündroomiga (ACS) ja/või perkutaanse koronaarinterventsiooni läbinud (PCI) patsiendid AUGUSTUSe avatud, randomiseeritud ja kontrolliga 2 × 2 faktoriaalse disainiga uuringus osalesid 4614 NVAF-iga täiskasvanud patsienti, kellel oli äge koronaarsündroom (43%) ja/või kes läbisid PCI protseduuri (56%). Kõik patsiendid said taustravi P2Y12 inhibiitoriga (klopidogreeli 90,3%), lähtudes kohalikest ravistandarditest.

Patsiendid randomiseeriti kuni 14 päeva jooksul pärast ägedasse koronaarsündroomi haigestumist ja/või PCI protseduuri kas apiksabaani (5 mg kaks korda ööpäevas [2,5 mg kaks korda ööpäevas juhul, kui kaks või rohkem annuse vähendamise kriteeriumit olid täidetud; 4,2%-le manustati ravimit väiksemas annuses]) või vitamiin K antagonisti rühma ja kas atsetüülsalitsüülhappe (81 mg üks kord ööpäevas) või platseebo rühma. Uuritavate keskmine vanus oli 69,9 aastat, 94%-l randomiseeritud patsientidest oli CHA DS -VASc-skoor > 2 ja 47%-l patsientidest oli HAS-BLED-skoor > 3. Vitamiin K antagonisti saanud patsientide TTR-i (INR 2…3) osakaal oli 56%, alla TTR-i oldi 32% ajast ja üle TTR-i oldi 12% ajast. AUGUSTUSe uuringu põhiline eesmärk oli hinnata ohutust, mille esmane tulemusnäitaja oli ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse tekkimise risk. Apiksabaani ja vitamiin K antagonisti võrdluse ohutuse esmane tulemusnäitaja – ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse esinemine 6. kuuks – esines apiksabaani rühmas 241-l (10,5%) uuritaval ja vitamiin K antagonisti rühmas 332-l (14,7%) uuritaval (riskitiheduste suhe = 0,69; 95% usaldusvahemik: 0,58, 0,82; kahepoolne p < 0,0001 mittehalvemuse kohta ja p < 0,0001 paremuse kohta). Vitamiin K antagonisti saanud patsientide rühma kohta TTR-i alarühmade järgi tehtud lisaanalüüsid näitasid, et suurim verejooksurisk oli seotud TTR-i väikseima kvartiiliga. Apiksabaani ja TTR-i suurima kvartiili rühmades olid sarnased veritsusmäärad. Atsetüülsalitsüülhappe rühma ja platseeborühma vahelisest võrdlusest nähtub, et ohutuse esmase tulemusnäitaja – ISTH kriteeriumitele vastava tugeva veritsuse või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse esinemine 6. kuuks – ilmnes atsetüülsalitsüülhappe rühmas 367 (16,1%) ja platseeborühmas 204 (9,0%) juhul (riskitiheduste suhe = 1,88; 95% usaldusvahemik: 1,58; 2,23; kahepoolne p < 0,0001). Täpsemalt tekkis atsetüülsalitsüülhappe rühmas 157-l (13,7%) ja platseeborühmas 84-l (7,4%) apiksabaaniga ravitud patsientidest tugev või kliiniliselt oluline mittetugev veritsus. Vitamiin K antagonistiga ravitud patsientidest tekkis tugev või kliiniliselt oluline mittetugev veritsus atsetüülsalitsüülhappe rühmas 208-l (18,5%) ja platseeborühmas 122-l (10,8%). Teisi raviefekte hinnati uuringu teiseste tulemusnäitajatena, kasutades liittulemusnäitajaid.

Apiksabaani ja vitamiin K antagonisti võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 541-l (23,5%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 632-l (27,4%) vitamiin K antagonistiga ravitud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardi infarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 170-l (7,4%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ja 182-l (7,9%) vitamiin K antagonistiga ravitud patsiendil. Atsetüülsalitsüülhappe ja platseebo rühma võrdlusest nähtus, et surma või taashospitaliseerimise liittulemusnäitaja ilmnes 604-l (26,2%) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 569-l (24,7%) platseebot saanud patsiendil. Surma või isheemilise sündmuse (insult, müokardi infarkt, stendi tromboos või erakorralise revaskularisatsiooni vajadus) liittulemusnäitaja ilmnes 163-l (7,1%) atsetüülsalitsüülhappega ravitud patsiendil ja 189-l (8,2%) platseebot saanud patsiendil.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Avatud, mitmekeskuselises uuringus EMANATE osales 1500 täiskasvanud patsienti, kes ei olnud varem suukaudset antikoagulantravi saanud või kelle eelnev ravi oli kestnud vähem kui 48 tundi, ja kellel oli NVAF-i tõttu kavas plaaniline kardioversioon. Patsiendid randomiseeriti kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamiseks suhtes 1 : 1 apiksabaani- või hepariini- ja/või VKA-rühma. Elektriline ja/või farmakoloogiline kardioversioon tehti pärast vähemalt viie apiksabaani annuse 5 mg kaks korda ööpäevas (või valitud patsientidel 2,5 mg kaks korda ööpäevas [vt lõik 4.2]) manustamist või vähemalt kahe tunni möödumisel 10 mg küllastusannuse (või valitud patsientidel 5 mg [vt lõik 4.2]) manustamisest, juhul kui kardioversioon tuli teha varem. Apiksabaani rühmas said 342 patsienti küllastusannuse (331 patsienti said 10 mg annuse ja 11 patsienti 5 mg annuse).

Apiksabaani rühmas insulte ei esinenud (0%) (n = 753); hepariini- ja/või VKA-rühmas oli kuus insuldijuhtu (0,80%) (n = 747; suhteline risk 0,00; 95% usaldusintervall 0,00; 0,64). Apiksabaani rühmas registreeriti kaks mis tahes põhjusega surmajuhtumit (0,27%); hepariini- ja/või VKA-rühmas suri üks patsient (0,13%). Süsteemse emboolia juhtudest ei teatatud.

Apiksabaani rühmas registreeriti kolm tugevat veritsust (0,41%) ja 11 kliiniliselt olulist, mittetugevat veritsust (1,50%); hepariini- ja/või VKA-rühmas olid need näitajad vastavalt kuus (0,83%) ja 13 (1,80%).

See eksploratiivne uuring näitas apiksabaani ning hepariini ja/või VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutusalaseid tulemusi sõltumata rakendatud kardioversiooni strateegiast.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (VTEt) Täiskasvanute kliiniline uurimisprogramm (AMPLIFY: apiksabaan vs. enoksapariin/varfariin, AMPLIFY-EXT: apiksabaan vs. platseebo) töötati välja eesmärgiga tõendada apiksabaani efektiivsust ja ohutust SVT ja/või KATE ravis (AMPLIFY) ning pikaajalises ravis SVT ja/või KATE taastekke ennetamiseks pärast 6...12 kuu pikkust SVT ja/või KATE ravi antikoagulandiga (AMPLIFY-EXT). Mõlemad uuringud olid randomiseeritud, paralleelrühmadega, topeltpimedad ja rahvusvahelised ning neisse kaasati sümptomaatilise proksimaalse SVT-ga või sümptomaatilise KATE-ga patsiendid. Kõiki peamisi ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajaid hindas sõltumatu komitee, mille liikmetele kohaldus pimemenetlus. AMPLIFY uuring AMPLIFY uuringus osales kokku 5395 täiskasvanud patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, mis sai 10 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas seitsme päeva jooksul ja seejärel 5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas kuue kuu jooksul, või rühma, mis sai enoksapariini 1 mg/kg subkutaanselt kaks korda ööpäevas vähemalt viie päeva jooksul (kuni INR oli ≥ 2) ja kuue kuu jooksul suukaudselt varfariini (eesmärgiks seatud INR-i vahemik 2,0...3,0).

Keskmine vanus oli 56,9 aastat ning randomiseeritud patsientidest 89,8%-l esines esilekutsumata venoosse trombemboolia sümptomeid.

Patsientidel, kes randomiseeriti saama varfariini, oli terapeutilise vahemiku aja (time in therapeutic range, TTR) (INR 2,0…3,0) keskmine osakaal 60,9. Apiksabaan vähendas korduvat sümptomaatilist venoosset trombembooliat või venoosse trombembooliaga seotud surmajuhte keskuse erinevate TTR-i

tasemete arvestuses; keskuse TTR-i kõige kõrgemas kvartiilis oli apiksabaani suhteline risk enoksapariini/varfariiniga võrreldes 0,79 (95% usaldusintervall; 0,39; 1,61).

Uuringus ei olnud apiksabaan korduva sümptomaatilise venoosse trombemboolia (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud KATE) või venoosse trombembooliaga seotud surmajuhtude kombineeritud esmase tulemusnäitaja alusel enoksapariinist/varfariinist madalama efektiivsusega (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse näitajad AMPLIFY uuringus VTE või VTE-ga 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* seotud surmajuhud SVT 20 (0,7) 33 (1,2) KATE 27 (1,0) 23 (0,9) VTE-ga seotud 12 (0,4) 15 (0,6) surmajuhud VTE või erinevate 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) põhjustega surmajuhud VTE või südame- 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) veresoonkonnaga seotud surmajuhud VTE, VTE-ga seotud 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) surmajuhud või tugev veritsus * Enoksapariini/varfariiniga võrreldes mittemadalama efektiivsusega (p-väärtus < 0,0001)

Apiksabaani efektiivsusnäitajad venoosse trombemboolia esmasel ravil olid sarnased patsientidel, kes said ravi KATE tõttu [suhteline risk 0,9; 95% usaldusintervall (0,5; 1,6)] või SVT tõttu [suhteline risk 0,8; 95% usaldusintervall (0,5; 1,3)]. Efektiivsusnäitajad olid alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks, neerufunktsioon, kopsuemboolia indeks, süvaveenitrombi asukoht ja parenteraalse hepariini varasem kasutamine) lõikes üldjuhul sarnased.

Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli tugev veritsus. Uuringus oli apiksabaan ohutuse esmase tulemusnäitaja osas enoksapariinist/varfariinist statistiliselt oluliselt parem [suhteline risk 0,31; 95% usaldusintervall (0,17; 0,55), p-väärtus < 0,0001] (vt tabel 10).

Tabel 10. Verejooksu tulemused AMPLIFY uuringus Tugev 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Tugev + kliiniliselt 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) oluline, mittetugev Kerge 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Kõik 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Hinnanguliselt oli mis tahes anatoomilises piirkonnas esinevate tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste esinemissagedus apiksabaani rühmas enoksapariini/varfariini rühmaga võrreldes üldiselt madalam. ISTH kriteeriumitele vastavat seedetrakti tugevat veritsust esines kuuel (0,2%) apiksabaaniga ravitud patsiendil ning seitsmeteistkümnel (0,6%) enoksapariini/varfariiniga ravitud patsiendil.

AMPLIFY-EXT uuring AMPLIFY-EXT uuringus osales kokku 2482 täiskasvanud patsienti, kes randomiseeriti ravirühma, mis sai 2,5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas, 5 mg apiksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas või platseebot 12 kuu jooksul pärast 6 kuni 12 kuud kestnud esmase antikoagulantravi lõpetamist. Neist patsientidest 836 (33,7%) osales enne AMPLIFY-EXT uuringuga liitumist AMPLIFY uuringus.

Keskmine vanus oli 56,7 aastat ning randomiseeritud patsientidest 91,7%-l esines esilekutsumata venoosse trombemboolia sümptomeid.

Uuringus olid apiksabaani mõlemad annused sümptomaatilise, korduva venoosse trombemboolia (surmaga mittelõppenud SVT või surmaga mittelõppenud KATE) või erinevate põhjustega surmajuhtude esmase tulemusnäitaja alusel platseebost statistiliselt oluliselt paremad (vt tabel 11).

Tabel 11. Efektiivsuse näitajad AMPLIFY-EXT uuringus Apiksabaan Apiksabaan Platseebo Suhteline risk (95% usaldusintervall) Korduv VTE 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 või erinevate (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥ põhjustega surmajuhud SVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) KATE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Kõik 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) surmajuhud Korduv VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 või VTE-ga (0,11; 0,33) (0,11; 0,34) seotud surmajuhud Korduv VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 või südame- (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) veresoonkonnag a seotud surmajuhud Surmaga 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 mittelõppenud (0,05; 0,26) (0,07; 0,32) SVT† Surmaga 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 mittelõppenud (0,22; 1,21) (0,09; 0,80) KATE† VTE-ga seotud 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 surmajuhud (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) ¥ p-väärtus < 0,0001 * Nende patsientide korral, kelle koondtulemusnäitaja hõlmas rohkem kui ühte juhtumit, teatati vaid esimesest juhtumist (kui uuringus osalejal tekkis näiteks nii SVT kui ka KATE, siis teatati vaid SVT-st) † Üksikutel patsientidel võis esineda rohkem kui üks seisund ja nad võivad olla esindatud mõlemas klassifikatsioonis Apiksabaani efektiivsus venoosse trombemboolia taastekke ennetamisel püsis alarühmade (sh vanus, sugu, kehamassiindeks ja neerufunktsioon) lõikes.

Ohutuse esmane tulemusnäitaja oli tugev veritsus raviperioodil. Uuringus ei olnud tugeva veritsuse esinemissagedus apiksabaani kummagi annuse rühmas platseebo rühmast statistiliselt erinev. Tugevate ja kliiniliselt oluliste mittetugevate veritsuste, kergete veritsuste ja kõigi veritsuste esinemissageduses

ei olnud apiksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas ja platseebot saanud ravirühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi (vt tabel 12).

Tabel 12. Verejooksu tulemused AMPLIFY-EXT uuringus Apiksabaan Apiksabaan Platseebo Suhteline risk (95% usaldusintervall) 2,5 mg 5 mg Apiksabaan Apiksabaan (n = 840) (n = 811) (n = 826) 2,5 mg 5 mg Tugev 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 Tugev + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 kliiniliselt (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) oluline, mittetugev Kerge 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 Kõik 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65

ISTH kriteeriumitele vastav seedetrakti tugev veritsus esines ühel (0,1%) patsiendil, kes sai 5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, mitte ühelgi patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas, ja ühel (0,1%) platseeborühma kuulunud patsiendil.

Lapsed

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat

Lastel tehti randomiseeritud, võrdlusravimiga, avatud mitmekeskuseline uuring CV185325 apiksabaani kasutamise kohta VTE raviks. Kirjeldavasse efektiivsus- ja ohutusuuringusse registreeriti 217 last, kes vajasid VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks antikoagulantravi: 137 patsienti 1. vanuserühma (12...< 18 aastat), 44 patsienti 2. vanuserühma (2...< 12 aastat), 32 patsienti 3. vanuserühma (28 päeva kuni < 2 aastat) ja 4 patsienti 4. vanuserühma (alates sünnist kuni < 28 päeva). VTE indeksjuht kinnitati piltdiagnostika meetoditega ja selle anti sõltumatu standarditud tsentraalne hinnang. Enne randomiseerimist said patsiendid kuni 14 päeva jooksul standardset antikoagulantravi (standardravi keskmine (standardhälve) kestus enne uuringuravimi manustamise algust oli 4,8 (2,5) päeva ja 92,3% patsientidest alustati ravi ≤ 7 päeva jooksul). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama apiksabaani vanusekohast ravimvormi (annused kohandati kehakaalu järgi, nii et need vastasid täiskasvanute küllastusannusele 10 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel annusele 5 mg kaks korda ööpäevas) või standardravi. Patsientidel vanuses 2...< 18 aastat koosnes standardravi madalmolekulaarsetest hepariinidest (low molecular weight heparins, LMWH-d), fraktsioneerimata hepariinidest (unfractionated heparins, UFH-d) või vitamiin K antagonistidest (VKA-d). Patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat piirdus standardravi hepariinidega (UFH-d või LMWH-d). Põhiravi faas kestis lastel vanuses < 2 aastat 42…84 päeva ja lastel vanuses > 2 aastat 84 päeva. Apiksabaani ravirühma randomiseeritud lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat oli võimalus jätkata ravi apiksabaaniga täiendavalt 6…12 nädala jooksul jätkufaasis. Esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki piltdiagnostikaga kinnitatud ja standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste VTE-de taasteket ning VTE-ga seotud surmade juhte. Kummaski ravirühmas ei esinenud ühelgi patsiendil VTE-ga seotud surma. Kokku esines 4 patsiendil (2,8%) apiksabaaniga ravi rühmas ja 2 patsiendil (2,8%) standardravi rühmas vähemalt üks standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiline või asümptomaatiline VTE taastekke juht.

Ekspositsiooni mediaankestus oli 143-l apiksabaaniga ravi rühma patsiendil 84,0 päeva. Ekspositsioon kestis kauem kui 84 päeva 67 (46,9%) patsiendil. Ohutuse esmast tulemusnäitajat – liittulemusnäitajat,

mis hõlmas tugevaid veritsusi ning kliiniliselt olulisi mittetugevaid veritsusi – täheldati 2 patsiendil (1,4%) apiksabaaniga ravi rühmas vs. 1 patsiendil (1,4%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 0,99 (95% usaldusvahemik 0,1;10,8). Kõik olid kliiniliselt olulised mittetugevate veritsuste juhud. Kergetest veritsusjuhtudest teatati 51 patsiendil (35,7%) apiksabaaniga ravi rühmas ja 21 patsiendil (29,6%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 1,19 (95% usaldusvahemik 0,8; 1,8).

Tugevaks veritsuseks määratleti veritsus, mis vastab ühele või mitmele järgmistest kriteeriumidest: (i) surmaga lõppev veritsus; (ii) kliiniliselt väljendunud veritsus, mis on seotud Hgb vähenemisega vähemalt 20 g/l (2 g/dl) 24-tunnise perioodi jooksul; (iii) veritsus, mis on retroperitoneaalne, pulmonaalne, intrakraniaalne või muul viisil kesknärvisüsteemi haarav; ja (iv) veritsus, mis nõuab kirurgilist sekkumist operatsioonikohas (sh interventsionaalne radioloogia).

Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus määratleti kui veritsus, mis vastab ühele või mõlemale järgmistest kriteeriumitest: (i) väljendunud veritsus, mille puhul manustatakse verepreparaati ja mis ei ole otseselt seostatav patsiendi haigusseisundiga ja (ii) veritsus, mis nõuab meditsiinilist või kirurgilist sekkumist hemostaasi taastamiseks, v.a operatsioonikohas.

Kerget veritsust määratleti kui mis tahes väljendunud või tõendatavat makroskoopilist veritsust, mis ei vasta ülaltoodud tugeva või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse kriteeriumidele. Menstruaalveritsus klassifitseeriti pigem kergeks kui kliiniliselt oluliseks mittetugevaks veritsuseks.

Jätkufaasi registreeritud 53-l apiksabaaniga ravitud patsiendil ei teatatud ühestki sümptomaatilise ega asümptomaatilise VTE taastekke või VTE-ga seotud surma juhust. Ühelgi jätkufaasis osalenud patsiendil ei esinenud ühtegi standarditud ja tsentraalselt hinnatud tugeva ega kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse juhtu. Kaheksal jätkufaasis osalenud patsiendil (8/53; 15,1%) esines kergeid veritsusjuhte.

Apiksabaaniga ravi rühmas teatati kolmest ja standardravi rühmas ühest surmast, mis uuringuarsti hinnangul ei olnud raviga seotud. Sõltumatu hindamis- ja standardimiskomitee hinnangul ei põhjustanud VTE ega veritsusjuht ühtegi neist surmadest.

Apiksabaani ohutusandmed laste kohta põhinevad uuringu CV185325 (VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine) andmetel, mida täiendavad andmed uuringust PREVAPIX-ALL ja uuringust SAXOPHONE (VTE esmane ennetamine) ning ühe annuse uuringust CV185118. Andmebaas hõlmab andmeid 970 lapse kohta, kellest 568 said apiksabaani.

Apiksabaanil puudub kinnitatud näidustus VTE esmaseks ennetamiseks lastel. VTE ennetamine ägeda lümfoblastleukeemia või lümfoblastlümfoomiga lastel Uuringusse PREVAPIX-ALL randomiseeriti kokku 512 patsienti vanuses ≥ 1 kuni < 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud äge lümfoblastleukeemia (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) või lümfoblastlümfoom (LL) ja kellele tehti sissejuhatavat keemiaravi (sh asparaginaasiga püsiva tsentraalveenikateetri kaudu) suhtes 1 : 1 saama tromboosiprofülaktikaks avatud ravi apiksabaaniga või standardravi (ilma süsteemse antikoagulatsioonita). Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 13). Apiksabaan oli saadaval 2,5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 25 päeva.

Tabel 13. Apiksabaani annustamine uuringus PREVAPIX-ALL Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 10,5 kg 0,5 mg kaks korda ööpäevas 10,5…< 18 kg 1 mg kaks korda ööpäevas

18…< 25 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 25…< 35 kg 2 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 2,5 mg kaks korda ööpäevas

Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli kombinatsioon kinnitatud sümptomaatilisest ja asümptomaatilisest mitteletaalsest süvaveenitromboosist, kopsuarteri trombembooliast, aju venoosse siinuse tromboosist ja venoosse trombembooliaga seotud surmast. Efektiivsuse peamise tulemusnäitaja esinemissagedus oli apiksabaaniga ravi rühmas 31 (12,1%) võrreldes 45-ga (17,6%) standardravi rühmas. Relatiivse riski vähenemine olulisuse piiri ei saavutanud.

Ohutuse tulemusnäitajad kinnitati ISTH kriteeriumite kohaselt. Ohutuse esmane tulemusnäitaja – tugev veritsus – esines mõlemas ravirühmas 0,8% patsientidest. Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus esines apiksabaaniga ravi rühmas 11 patsiendil (4,3%) ja standardravi rühmas 3 patsiendil (1,2%). Kõigi sagedamini esinenud ja ravierinevust põhjustanud kliiniliselt oluline mittetugev veritsus oli kerge kuni mõõdukas ninaverejooks. Väikseid verejookse esines apiksabaaniga ravi rühmas 37 patsiendil (14,5%) ja standardravi rühmas 20 patsiendil (7,8%).

Trombemboolia (TE) ennetamine kaasasündinud või omandatud südamehaigusega lastel Uuring SAXOPHONE oli suhtes 2 : 1 randomiseeritud avatud mitmekeskuseline võrdlusuuring kaasasündinud või omandatud südamehaigusega patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat, kes vajasid antikoagulantravi. Patsiendid said kas apiksabaani või tromboosiprofülaktika standardravi vitamiin K antagonisti või madalmolekulaarse hepariiniga. Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 14). Apiksabaan oli saadaval 5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 331 päeva.

Tabel 14. Apiksabaani annustamine uuringus SAXOPHONE Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6…< 9 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 9…< 12 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 12…< 18 kg 2 mg kaks korda ööpäevas 18…< 25 kg 3 mg kaks korda ööpäevas 25…< 35 kg 4 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 5 mg kaks korda ööpäevas

Ohutuse peamine tulemusnäitaja – liittulemusnäitaja ISTH kriteeriumite kohaselt kinnitatud tugevatest ja kliiniliselt olulistest mittetugevatest veritsustest – esines apiksabaaniga ravi rühmas 1 patsiendil (0,8%) 126-st ja standardravi rühmas 3 patsiendil (4,8%) 62-st. Teisesed ohutuse tulemusnäitajad – kinnitatud tugevate, kliiniliselt oluliste mittetugevate ja kõigi veritsusjuhtude esinemissagedused – olid mõlemas ravirühmas sarnased. Teisesest ohutuse tulemusnäitajast – ravi katkestamine kõrvaltoime, talumatuse või veritsuse tagajärjel – teatati apiksabaaniga ravi rühmas 7 uuritaval (5,6%) ja standardravi rühmas 1 uuritaval (1,6%). Kummaski ravirühmas ühelgi patsiendil trombemboolia juhte ei esinenud. Surmasid ei esinenud kummaski ravirühmas.

Selle uuringu prospektiivne ülesehitus oli mõeldud kirjeldava efektiivsuse ja ohutuse väljaselgitamiseks, sest trombemboolia ja verejooksujuhtude esinemissagedus selles populatsioonis on väike. Trombemboolia väikese esinemissageduse tõttu selles uuringus ei saanud selget riski/kasu suhte hindamist teha.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Eliquisiga läbi viidud venoosse trombemboolia ravi uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Kuni 10 mg annuste puhul on apiksabaani absoluutne biosaadavus täiskasvanutel ligikaudu 50%. Apiksabaan imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 3...4 tundi pärast

tableti manustamist. 10 mg annuse manustamine koos toiduga ei mõjuta apiksabaani AUC või C väärtusi. Apiksabaani võib võtta koos toiduga või ilma. Kuni 10 mg suukaudsete annuste puhul on apiksabaanil lineaarne farmakokineetika, ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega. 25 mg ja suuremate annuste puhul väheneb apiksabaani aeglustunud lahustumise tõttu imendumine ja biosaadavus. Apiksabaani ekspositsiooni näitajad varieeruvad vähesel või keskmisel määral, mida näitab individuaalne ja uuritavate vaheline varieeruvus vastavalt 20% CV ja 30% CV.

Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina, mis olid suspendeeritud 30 ml vees, oli saavutatud kontsentratsioon võrreldav kontsentratsiooniga pärast 2 terve 5 mg tableti manustamist. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina 30 g õunapüreega saavutatud C ja AUC olid vastavalt 21% ja 16% väiksemad kui 2 terve 5 mg tableti manustamisel. Kontsentratsiooni vähenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks. Pärast purustatud 5 mg apiksabaani tableti, mis oli suspendeeritud 60 ml 5% glükoosi vesilahuses, manustamist nasogastraalsondi kaudu oli kontsentratsioon sarnane kontsentratsiooniga, mida täheldati teistes kliinilistes uuringutes, milles tervetele uuringus osalejatele manustati ühekordse suukaudse annusena 5 mg apiksabaani tablett.

Võttes arvesse apiksabaani prognoositavat, annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili, on selle biosaadavuse kohta läbiviidud uuringutest saadud tulemused kohaldatavad apiksabaani väiksemate annuste suhtes.

Lapsed

Apiksabaan imendub kiiresti ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2 tundi pärast üksikannuse manustamist. Jaotumine

Täiskasvanutel on ravimi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 87%. Jaotusruumala (V ) on ligikaudu 21 liitrit. Puuduvad spetsiifilised andmed apiksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel.

Biotransformatsioon ja eritumine

Apiksabaanil on mitu eritumisteed. Täiskasvanutele manustatud apiksabaani annusest ligikaudu 25% eritub metaboliitidena, millest enamus eritub roojaga. Apiksabaani eritumine neerude kaudu moodustas täiskasvanutel ligikaudu 27% kogukliirensist. Kliinilistes ja mittekliinilistes uuringutes on täheldatud täiendavat eritumist vastavalt sapi kaudu ja otsest eritumist soolestikust. Apiksabaani kogukliirens täiskasvanutel on ligikaudu 3,3 l/t ja poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi.

Lastel on apiksabaani näiv kogukliirens ligikaudu 3,0 l/h.

Biotransformatsioon toimub põhiliselt O-demetüülimise ja 3-oksopiperidinüülrühma hüdroksüülimise teel. Apiksabaan metaboliseerub peamiselt CYP3A4/5 ning vähesel määral CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2J2 kaudu. Muutumatul kujul apiksabaan on põhiline toimeainega seotud komponent inimese plasmas, aktiivsed tsirkuleerivad metaboliidid puuduvad. Apiksabaan on transportvalkude, P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat.

Eakad

Eakatel patsientidel (üle 65-aastased) olid plasmakontsentratsioonid kõrgemad kui noorematel patsientidel; keskmised AUC väärtused olid ligikaudu 32% kõrgemad, C oli sarnane.

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni häiretel puudus mõju apiksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile. Apiksabaani ekspositsiooni tõus oli korrelatsioonis neerufunktsiooni langusega, mida hinnati mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi. Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min), keskmise raskusega (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) neerukahjustuse korral suurenes apiksabaani plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 16, 29 ja 44% võrreldes isikutega, kellel oli normaalne kreatiniini kliirens. Neerukahjustusel puudus väljendunud toime apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahelisele seosele.

Vahetult pärast hemodialüüsi manustatud ühekordse apiksabaani 5 mg annusega suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 36% võrra võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide näitudega. Kaks tundi pärast ühekordse 5 mg apiksabaani annuse manustamist alustatud hemodialüüsiga vähenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 14% võrra, mis vastab apiksabaani dialüüsi kliirensile 18 ml/min. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Lastel vanuses ≥ 2 aastat määratletakse raske neerukahjustusena hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR) alla 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta. Kokkuvõte alla 2-aastastel lastel tehtud uuringus CV185325 määratletud raske neerukahjustuse läviväärtustest soo ja sünnijärgse vanuse alusel on esitatud allpool tabelis 15; kõik need vastavad lastel vanuses ≥ 2 aastat eGFR-ile < 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta.

Tabel 15. eGFR-i läviväärtused uuringus CV185325 osalemise sobivuse määramiseks Sünnijärgne vanus (sugu) referentsvahemik 1 nädal (poisid ja tüdrukud) 41 ±15 ≥ 8 2…8 nädalat (poisid ja tüdrukud) 66 ±25 ≥ 12 > 8 nädalat kuni < 2 aastat (poisid ja tüdrukud) 2…12 aastat (poisid ja tüdrukud) 133 ±27 ≥ 30 13…17 aastat (poisid) 140 ±30 ≥ 30 13…17 aastat (tüdrukud) 126 ±22 ≥ 30 * Uuringus CV185325 arvutati uuringus osalemise sobivuse määramiseks hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiiruse läviväärtus Schwartzi uuendatud valemiga (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Nimetatud uuringuplaanikohane läviväärtus vastas eGFR sellisele läviväärtusele, mille korral hinnati patsiendi neerufunktsioon uuringus CV185325 osalemise jaoks ebapiisavaks. Iga läviväärtus määratleti kui eGFR < 30% 1 standardhälbest (standard deviation, SD) alla ea- ja soopõhise GFR-i referentsvahemiku. Patsientidel vanuses < 2 aastat on vastav läviväärtus eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, mis tavapäraselt tähendab patsientidel vanuses > 2 aastat rasket neerupudulikkust. Uuringus CV185325 ei osalenud lapsed, kellel oli glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≤ 55 ml/min/1,73 m2, kuigi uuringus sobisid osalema kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta) patsiendid. Täiskasvanutelt saadud andmete ja kõigilt apiksabaaniga ravitud lastelt saadud piiratud andmete kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Uuringus, kus võrreldi kaheksat kerge maksakahjustusega [Childi-Pugh’ A skoor 5 (n = 6) ja skoor 6 (n = 2)] ja kaheksat keskmise raskusega maksakahjustusega [Childi-Pugh’ B skoor 7 (n = 6) ja skoor 8 (n = 2)] isikut 16 terve kontrollisikuga, ei olnud maksakahjustusega isikutel 5 mg apiksabaani üksikannuse farmakokineetika ja farmakodünaamika muutunud. Anti-faktor Xa aktiivsuse ja INR-i muutused olid võrreldavad kerge kuni mõõduka maksakahjustusega isikutel ja tervel isikutel.

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Naistel oli apiksabaani ekspositsioon ligikaudu 18% suurem kui meestel.

Lastel ei ole farmakokineetiliste omaduste erinevusi soopõhiselt uuritud.

Etniline kuuluvus ja rass

I faasi uuringutest saadud andmed ei näidanud apiksabaani farmakokineetika tuvastatavat erinevust valge nahavärviga, Aasia päritolu ja mustanahaliste isikute vahel. Leiud populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist patsientidel, kes said apiksabaani, olid üldiselt kooskõlas I faasi tulemustega.

Lastel ei ole etnilise kuuluvuse ja rassiga seotud farmakokineetiliste omaduste erinevusi uuritud.

Kehakaal

Võrreldes apiksabaani ekspositsiooniga 65...85 kg kaaluvatel isikutel, oli kehakaal > 120 kg seotud ligikaudu 30% madalama ekspositsiooniga ning kehakaal < 50 kg ligikaudu 30% kõrgema ekspositsiooniga.

Apiksabaani manustamisel lastele lähtutakse kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Täiskasvanutel on farmakokineetika/farmakodünaamika (PK/PD) suhet apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja mitmete PD tulemusnäitajate (anti-faktor Xa aktiivsus, INR, PT, aPTT) vahel on hinnatud pärast väga erinevate annuste (0,5...50 mg) manustamist. Apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahelist suhet kirjeldati kõige paremini lineaarse mudeli järgi. Patsientidel täheldatud PK/PD suhe oli kooskõlas tervetel isikutel kindlaks tehtuga.

Apiksabaani PK/PD hindamised lastel näitavad sarnast lineaarset seost apiksabaani kontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahel. See on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse ja embrüo-loote arengu ning juveniilse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes olid kõige suuremad toimed need, mis olid seotud apiksabaani farmakodünaamilise toimega vere koagulatsiooninäitajatele. Toksilisuse uuringutes leiti kas vähene või ilma suurenemiseta toime verejooksudele. Arvestades mittekliinilises uuringus kasutatud liikide väiksemat tundlikkust võrrelduna inimesega tuleb nende tulemuste ekstrapoleerimisse inimesele suhtuda ettevaatusega.

Rottidel leiti kõrge ravimisisalduse suhe piimas / emaslooma plasmas (C ligikaudu 8, AUC ligikaudu 30), võimaliku aktiivse transpordi tõttu piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoos Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu-PVC/PVdC blistrid. Karbis on 14, 20, 28, 56, 60, 168 ja 200 õhukese polümeerikattega tabletti. Alu-PVC/PVdC perforeeritud üheannuselised blistrid: 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/11/691/006 EU/1/11/691/007 EU/1/11/691/008 EU/1/11/691/009 EU/1/11/691/010 EU/1/11/691/011 EU/1/11/691/012 EU/1/11/691/014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. mai 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. jaanuar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 0,15 mg graanulid avatavates kapslites

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 0,15 mg apiksabaani.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks 0,15 mg kapsel sisaldab kuni 124 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Graanulid avatavates kapslites. Graanulid on valged kuni valkjad. Need on läbipaistva kapslikorpuse ja kollase läbipaistmatu kapslikaanega kõvakapslis, mis tuleb enne manustamist avada.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel kehakaaluga 4...< 5 kg Lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat tuleb ravi apiksabaaniga alustada pärast vähemalt 5-päevast algset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Apiksabaani soovitatav annus põhineb patsiendi kehakaalul, nagu on näidatud tabelis 1. Ravi jooksul tuleb annust kohandada kehakaaluvahemiku järgi. Patsientidele kehakaaluga ≥ 35 kg võib manustada Eliquis 2,5 mg ja 5 mg õhukese polümeerikattega tablette kaks korda ööpäevas; maksimaalset ööpäevast annust ei tohi ületada. Annustamisjuhised vt järgmised ravimi omaduste kokkuvõtted: Eliquis 2,5 mg ja 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Soovitatavate annuste tabelist puuduva kehakaalu kohta ei saa annustamissoovitusi anda.

Tabel 1. Soovitatavad annused VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks lastel kehakaalu (kg) järgi (pärast algset parenteraalset antikoagulantravi)

Ravimvormid Kehakaal Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne Graanulid 4...< 5 0,6 mg kaks 1,2 mg 0,3 mg kaks 0,6 mg avatavates korda ööpäevas korda ööpäevas kapslites 0,15 mg

Kaetud graanulid 9...< 12 3 mg kaks korda 6 mg 1,5 mg kaks 3 mg kotikeses ööpäevas korda ööpäevas 0,5 mg, 1,5 mg, 12...< 18 4 mg kaks korda 8 mg 2 mg kaks korda 4 mg 2,0 mg ööpäevas ööpäevas Õhukese ≥ 35 10 mg kaks korda 20 mg 5 mg kaks korda 10 mg polümeerikattega ööpäevas ööpäevas tabletid 2,5 mg ja 5,0 mg Lastele kohaldatava VTE ravijuhendi kohaselt tuleb ravi kogukestus kindlaks määrata individuaalselt pärast ravimist saadava kasu ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus Vahelejäänud hommikune annus tuleb võtta kohe, kui meenub, ja selle võib võtta koos õhtuse annusega. Kui õhtune annus jääb manustamata, võib selle võtta ainult samal õhtul, aga patsient ei tohi võtta kahte annust järgmisel hommikul. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi tavapärase soovitatava annuse manustamist kaks korda ööpäevas.

Ravi muutmine Parenteraalsetelt antikoagulantidelt võib Eliquisile (ja vastupidi) üle minna järgmise annuse manustamiseks ettenähtud ajal (vt lõik 4.5). Neid ravimpreparaate ei tohi samaaegselt manustada.

Üleminek vitamiin K antagonistide kasutamiselt Eliquisile Kui patsient viiakse vitamiin K antagonisti (VKA) kasutamiselt üle Eliquisile, tuleb varfariini või muu VKA kasutamine lõpetada ja Eliquisi kasutamist alustada, kui rahvusvaheline standardsuhe (international normalised ratio, INR) on < 2.

Üleminek Eliquisi kasutamiselt vitamiin K antagonistile (VKA) Andmed kasutamise kohta lastel puuduvad. Kui patsient viiakse Eliquisi kasutamiselt üle ravile vitamiin K antagonistiga, tuleb Eliquisi manustamist jätkata vähemalt 2 päeva pärast vitamiin K antagonistiga ravi alustamist. Pärast kahepäevast Eliquisi manustamist koos vitamiin K antagonistiga tuleb enne järgmise Eliquisi annuse manustamiseks ettenähtud aega määrata INR. Eliquisi manustamist koos vitamiin K antagonistiga tuleb jätkata kuni INR on ≥ 2.

Neerukahjustus

Täiskasvanud patsiendid Kerge või mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused:

• VTE ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2);

• insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) ja kelle seerumi kreatiniin on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromooli liitri kohta) seoses vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb annust vähendada (täpsem teave vt Eliquis 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablettide

ravimi omaduste kokkuvõte). Teiste annuse vähendamise kriteeriumide (vanus, kehakaal) puudumisel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused (vt lõigud 4.4 ja 5.2):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega VTE ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks;

• NVAF-iga patsientidel tuleb insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks kasutada apiksabaani väiksemat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

Kuna puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei ole ravimi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Täiskasvanutelt saadud andmete ja lastelt saadud piiratud andmete (vt lõik 5.2) kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Eliquis on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või klass B) patsientidel. Kerge või mõõduka raskusega maksakahjustuse korral ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli kõrgenenud maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT) / aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus > 2 x kõrgem normivahemiku ülempiirist või üldbilirubiini tase  1,5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist. Seetõttu peab Eliquisi nendel patsientidel kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne Eliquisi kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni test. Kehakaal Apiksabaani manustamisel lastele tuleb lähtuda kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest (vt lõik 4.2).

Sugu Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Eliquisi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat ei ole tõestatud teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine. Andmed vastsündinute ja teistel näidustustel kasutamise kohta puuduvad (vt ka lõik 5.1). Seetõttu ei ole Eliquisi kasutamine soovitatav vastsündinutel ja lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Eliquisi ohutus ja efektiivsus trombemboolia ennetamise näidustusel lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed trombemboolia ennetamise kohta on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne.

Üks avatav kapsel on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Avatavat kapslit EI tohi alla neelata. Kapsel tuleb avada ja selle kogu sisu puistata vedelikku ning manustada. Eliquisi graanulid tuleb segada kas vee või imiku piimaseguga, nagu on kirjeldatud kasutusjuhistes. Vedel segu tuleb manustada 2 tunni jooksul pärast valmistamist. Teise võimalusena võib neelamisraskustega patsientidele manustada vedela segu kas gastrostoomi või nasogastraalsondi kaudu.

Ravimpreparaadi kasutamise üksikasjalikud juhised vt jaotis „Kasutusjuhised“.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kliiniliselt oluline äge verejooks.
• Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline verejooksuoht (vt lõik 5.2).
• Haiguskolle või seisund, mis võib olla tugeva veritsuse oluliseks riskifaktoriks. Siia kuuluvad olemasolev või hiljuti esinenud seedekulgla haavand, suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu, hiljuti esinenud aju- või seljaajuvigastus, hiljutine aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon, hiljuti esinenud intrakraniaalne verejooks, teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid, arteriovenoossed väärarendid, vaskulaarsed aneurüsmid või rasked intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed häired.
• Samaaegne ravi mõne teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariinid, madalmolekulaarsed hepariinid (nt enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (nt fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraaneteksilaat jne), välja arvatud erijuhul, kui muudetakse antikoagulantravi (vt lõik 4.2), kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksuoht

Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb apiksabaaniga ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida verejooksunähtude suhtes. Ravimit on soovitatav ettevaatusega kasutada haigusseisundite korral, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht. Tugeva veritsuse tekkimisel tuleb apiksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul (vt lõik 5.1).

Täiskasvanutele on saadaval apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistav spetsiifiline aine (alfaandeksaneet). Selle efektiivsus ja ohutus ei ole lastel siiski tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib värskelt külmutatud plasma ülekannet, protrombiinikompleksi kontsentraatide (prothrombin complex concentrates, PCC) või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Siiski puuduvad kliinilised kogemused 4 faktoriga PCC kasutamisel veritsuse peatamisel apiksabaani saanud lastel ja täiskasvanutel. Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Suurenenud veritsusohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Apiksabaani samaaegne kasutamine trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimitega suurendab veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik peab olema juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravi serotoniini tagasihaarde selektiivsete inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhappega.

Pärast operatsiooni ei ole teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite samaaegne kasutamine koos apiksabaaniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kellel esineb kodade virvendusarütmia ja kelle seisund nõuab ühe või kahe preparaadiga antiagregantravi, tuleb enne selle ravi kombineerimist apiksabaaniga võimalikke kasulikke toimeid ja riske hoolikalt hinnata.

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Südameklapiproteesiga patsiendid

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud südameklapiproteesiga lastel, seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega antikoagulantidele (DOAC), sealhulgas apiksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes vitamiin K antagonistidega.

Operatsioonid ja invasiivsed protseduurid

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 48 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivseid protseduure, millega kaasneb mõõdukas või suur veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul ei saa välistada kliiniliselt olulise veritsuse võimalust või mille puhul on veritsuse tekkimine vastuvõetamatu. Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 24 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivset protseduuri, millega kaasneb väike veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul peab igasugune tekkida võiv veritsus olema minimaalne, oma asukohas mittekriitiline või kergesti kontrollitav.

Kui operatsiooni või invasiivset protseduuri edasi lükata ei õnnestu, tuleb rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid, võttes arvesse suurenenud veritsusriski. Veritsusriski tuleb hinnata protseduuri hädavajalikkuse suhtes.

Apiksabaani kasutamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist operatsiooni jätkata niipea kui võimalik, eeldusel et kliiniline situatsioon seda lubab ja piisav hemostaas on tagatud (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele tehakse kodade virvendusarütmia korral kateeterablatsioon, ei pea ravi apiksabaaniga katkestama (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Kasutamise ajutine katkestamine

Kui antikoagulantide, sh apiksabaani kasutamine katkestatakse aktiivse veritsuse, plaanilise operatsiooni või invasiivse protseduuri tõttu, suureneb patsientidel tromboosioht. Ravis tuleb pause vältida ja kui antikoagulantravi apiksabaaniga on vaja mingil põhjusel ajutiselt katkestada, tuleb ravi uuesti alustada võimalikult kiiresti.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon

Neuraksiaalkateetri paigaldamise või eemaldamise ajastuse kohta apiksabaaniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellistel juhtudel tuleb ravi apiksabaaniga katkestada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Neuraksiaalanesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste ennetamiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Seda riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Püsiepiduraal- või intratekaalkateetrid tuleb eemaldada vähemalt 5 tundi enne apiksabaani esimese annuse manustamist. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete tunnuste ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama.

Puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus koos püsiintratekaal- või epiduraalkateetriga. Sellise vajaduse korral ning farmakokineetiliste andmete alusel peab apiksabaani viimase annuse ja kateetri eemaldamise vahele jääma vähemalt 20...30 tundi (st kahekordne ravimi poolväärtusaeg) ning enne kateetri eemaldamist peab vahele jätma vähemalt ühe annuse. Apiksabaani järgmise annuse võib manustada vähemalt 5 tundi pärast kateetri eemaldamist. Nagu kõikide uute antikoagulantravimite puhul, on neuraksiaalblokaadi kasutamise kogemus piiratud ning seetõttu peab olema äärmiselt ettevaatlik apiksabaani manustamisel neuraksiaalblokaadi ajal.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat

Apiksabaani ei soovitata kasutada fraktsioneerimata hepariini alternatiivina kopsuembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna apiksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste haigusseisundite korral tõestatud. Aktiivse vähkkasvajaga patsiendid

Aktiivse vähkkasvajaga patsientidel võib olla suur risk nii venoosse trombemboolia kui ka veritsuste tekkeks. Apiksabaani kaalumisel SVT või KATE raviks vähkkasvajaga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata kasu ja riske (vt ka lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Lapsed Raske neerukahjustusega lastel ei ole uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neile apiksabaani manustada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Täiskasvanud patsiendid Piiratud kliinilised andmed näitavad, et apiksabaani plasmakontsentratsioonid on raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel suurenenud, mis võib suurendada veritsusriski. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) tuleb

apiksabaani kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) ning patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l), mis on seotud vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Kuna puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kehakaal

Täiskasvanutel võib väike kehakaal (< 60 kg) suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Apiksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral (Childi- Pugh’ klass A või B) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide ALAT/ASAT aktiivsus > 2 x ULN või üldbilirubiini tase ≥ 1,5 x ULN. Seetõttu tuleb apiksabaani sellel populatsioonil kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2). Enne apiksabaani kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni test.

Koostoime nii tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) kui ka P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Nende ravimite toimel võib apiksabaani ekspositsioon suureneda kaks korda (vt lõik 4.5) või ka rohkem apiksabaani ekspositsiooni suurendavate täiendavate faktorite (nt raske neerukahjustus) korral.

Koostoime nii CYP3A4 kui ka P-gp indutseerijatega

Apiksabaani kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib viia apiksabaani ekspositsiooni vähenemiseni u 50% võrra. Kodade virvendusarütmiaga patsientide kliinilises uuringus täheldati vähenenud efektiivsust ja suuremat veritsuse riski, kui apiksabaani manustati koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega võrreldes apiksabaani kasutamisel eraldi.

Patsientidele, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega, kehtivad järgmised soovitused (vt lõik 4.5):

• apiksabaani ei tohi kasutada VTE raviks, sest efektiivsus võib olla vähenenud.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Reieluukaelamurru operatsioon

Kliinilistes uuringutes ei ole apiksabaani uuritud patsientidel, kellele tehakse reieluukaelamurru operatsioon, et hinnata ravimi efektiivsust ja ohutust nendel patsientidel. Seetõttu ei soovitata ravimit nendel patsientidel kasutada.

Laboratoorsed näitajad

Apiksabaani toimemehhanismi põhjal on oodata muutusi hüübimistestides [nt protrombiiniaeg (PT), INR ja aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT)] tulemustes. Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused väikesed ning väga varieeruvad (vt lõik 5.1).

Teave abiainete kohta

Eliquis sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sukraasi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole lastel uuritud. Järgnevad andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja lõigus 4.4 antud hoiatusi tuleb ka laste puhul arvesse võtta.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Apiksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) viis apiksabaani keskmise AUC 2-kordse ja keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) 1,6 kordse suurenemiseni. max Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) (vt lõik 4.4). Toimeained, mida ei peeta nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevateks inhibiitoriteks (nt amiodaroon, klaritromütsiin, diltiaseem, flukonasool, naprokseen, kinidiin, verapamiil), suurendavad apiksabaani plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt vähemal määral. Apiksabaani annust ei ole vaja muuta koosmanustamisel ravimitega, mis ei ole CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid. Näiteks diltiaseemi (360 mg üks kord ööpäevas) toimel, mida loetakse mõõdukaks CYP3A4 ja nõrgaks P-gp inhibiitoriks, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,4 ja 1,3 korda. Naprokseeni (500 mg üksikannusena) toimel, mis on P-gp, kuid mitte CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) toimel, mis on max P-gp inhibiitor ja tugev CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,6 ja 1,3 korda. CYP3A4 ja P-gp indutseerijad Apiksabaani samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiiniga viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste vähenemiseni vastavalt ligikaudu 54% ja 42% võrra. Apiksabaani samaaegne kasutamine koos teiste tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib samuti viia apiksabaani plasmakontsentratsiooni languseni. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole vaja apiksabaani annust muuta, kuid patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp

indutseerijatega, tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks.

Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada SVT ja KATE raviks patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, SSRI-d/SNRI-d ja MSPVA-d

Suurenenud verejooksuohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud, v.a antikoagulantravi muutmise erijuhtudel, kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks, või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3).

Pärast enoksapariini (40 mg üksikannusena) ja apiksabaani (5 mg üksikannusena) kombineeritud manustamist täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele.

Apiksabaani manustamisel koos 325 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas ei ilmnenud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Apiksabaani manustamisel koos klopidogreeliga (75 mg üks kord ööpäevas) või 75 mg klopidogreeli ja 162 mg atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga üks kord ööpäevas või koos prasugreeliga (60 mg, seejärel 10 mg üks kord ööpäevas) I faasi uuringutes ei ilmnenud veritsusaja olulist suurenemist ega trombotsüütide agregatsiooni täiendavat inhibeerimist võrreldes trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite manustamisega ilma apiksabaanita. Hüübimistestide tulemuste (PT, INR ja aPTT) suurenemine oli kooskõlas apiksabaani monoteraapia puhul täheldatuga.

P-gp inhibiitor naprokseen (500 mg) viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste suurenemiseni vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Apiksabaaniga seonduvalt täheldati vastavaid tõuse hüübimistestide tulemustes. Pärast apiksabaani ja naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud muutusi naprokseeni toimes arahhidoonhappe poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile ega veritsusaja kliiniliselt olulist pikenemist. Nendele leidudele vaatamata võib koos apiksabaaniga manustatavate trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite korral esineda individuaalselt rohkem väljendunud farmakodünaamiline vastus. Ettevaatlik peab olema apiksabaani manustamisel koos SSRI-de/SNRI-de, MSPVA-dega, atsetüülsalitsüülhappega ja/või P2Y12 inhibiitoritega, sest need ravimid suurendavad tüüpiliselt veritsusriski (vt lõik 4.4). Samaaegse manustamise kohta teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega (nagu GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, dipüridamool, dekstraan või sulfiinpürasoon) või trombolüütiliste ainetega on kogemus piiratud. Kuna need ravimid suurendavad verejooksu riski, siis nende ainete kasutamine koos apiksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Muu samaaegne ravi

Apiksabaani manustamisel koos atenolooli või famotidiiniga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid täheldatud. 10 mg apiksabaani manustamisel koos 100 mg atenolooliga puudus kliiniliselt oluline toime apiksabaani farmakokineetikale. Pärast kahe ravimi koosmanustamist olid apiksabaani keskmised AUC ja C väärtused 15% ja 18% madalamad kui üksinda manustamisel. 10 mg apiksabaani ja 40 mg famotidiini koosmanustamisel puudus toime apiksabaani AUC ja C väärtustele.

Apiksabaani toime teistele ravimitele

Apiksabaani in vitro uuringud ei ole näidanud inhibeerivat toimet CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ega CYP3A4 aktiivsusele (IC50 > 45 µM) ning näidanud nõrka inhibeerivat toimet CYP2C19 aktiivsusele (IC50 > 20 µM) kontsentratsioonide puhul, mis on oluliselt suuremad kui patsientidel täheldatavad maksimaalse plasmakontsentratsioonid. Kontsentratsioonis kuni 20 µM ei indutseerinud apiksabaan CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4/5. Seetõttu ei ole apiksabaani toimel oodata nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samaaegselt manustatavate ravimite metaboolse kliirensi muutust. Apiksabaan ei ole märkimisväärne P-gp inhibiitor.

Allpool kirjeldatud tervete isikutega läbi viidud uuringutes ei muutnud apiksabaan märkimisväärselt digoksiini, naprokseeni ega atenolooli farmakokineetikat.

Digoksiin Apiksabaani (20 mg üks kord ööpäevas) ja P-gp substraadi digoksiini (0,25 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine ei mõjutanud digoksiini AUC ega C väärtusi. Järelikult ei inhibeeri apiksabaan P-gp vahendatud substraadi transporti. Naprokseen Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava MSPVA naprokseeni (500 mg) ühekordsete annuste koosmanustamisel puudus toime naprokseeni AUC või C väärtusele. Atenolool Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava beetablokaatori atenolooli (100 mg) koosmanustamine ei muutnud atenolooli farmakokineetikat.

Aktiivsüsi

Aktiivsöe manustamine vähendab apiksabaani ekspositsiooni (vt lõik 4.9).

Lapsed

Koostoimeid ei ole lastel uuritud. Eespool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja lõigus 4.4 antud hoiatusi tuleb ka laste puhul arvesse võtta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Apiksabaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida apiksabaani kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas apiksabaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et apiksabaan eritub rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski imetatavatele lastele.

Imetamise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine apiksabaaniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Uuringud apiksabaani saanud loomadel ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eliquis ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanud Apiksabaani kasutamist on uuritud rohkem kui seitsmes III faasi kliinilises uuringus, kus osales enam kui 21 000 patsienti: enam kui 5000 patsienti osales venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes, enam kui 11 000 patsienti osales mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes ning enam kui 4000 patsienti osales venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes. oli vastavalt Ravimi manustamise keskmine kestus 20 päeva, 1,7 aastat ja 221 päeva (vt lõik 5.1).

Sagedased kõrvaltoimed olid verejooks, nahaalused verevalumid, ninaverejooks ja hematoom (kõrvaltoimete profiili ja näidustuste lõikes toodud esinemissageduste kohta vt tabel 2).

Venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes esines kõrvaltoimeid kokku 11%-l patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas. Apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus oli apiksabaani vs. enoksapariini uuringutes 10%.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. varfariini uuringus 24,3% ja apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuringus 9,6%. Apiksabaani vs. varfariini uuringus oli ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud seedetrakti tugevate veritsuste (sealhulgas seedetrakti ülaosa, seedetrakti alaosa ja päraku veritsuse) esinemissagedus 0,76% aastas. ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud tugevate silmasiseste veritsuste esinemissagedus oli 0,18% aastas.

Venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. enoksapariini/varfariini uuringus 15,6% ja apiksabaani vs. platseebo uuringus 13,3% (vt lõik 5.1).

Kõrvaltoimete loetelu

Tabelis 2 on täiskasvanutel venoosse trombemboolia ennetamisel (VTEp), mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja venoosse trombemboolia ravimisel (VTEt) ning lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat VTE ravimisel ja VTE taastekke ennetamisel esinenud kõrvaltoimed esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ /100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabelis 2 esitatud, lastel teatatud kõrvaltoimed põhinevad andmetel uuringust CV185325, milles lastele manustati apiksabaani VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks.

Tabel 2. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klass VTE ennetamine Insuldi ja SVT ja KATE VTE ravi ja Vere ja lümfisüsteemi häired

Aneemia sage sage sage sage Trombotsütopeenia aeg-ajalt aeg-ajalt sage sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, allergiline harv aeg-ajalt aeg-ajalt sage ‡ ödeem ja anafülaksia

Sügelus aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt* sage

Angioödeem teadmata teadmata teadmata teadmata Närvisüsteemi häired

Ajuverejooks† teadmata aeg-ajalt harv teadmata Silma kahjustused Silmaverejooks (sh sidekesta harv sage aeg-ajalt teadmata verejooks) Vaskulaarsed häired

Verejooks, hematoom sage sage sage sage Hüpotensioon (sh aeg-ajalt sage aeg-ajalt sage protseduuriga seotud hüpotensioon) Intraabdominaalne verejooks teadmata aeg-ajalt teadmata teadmata Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks aeg-ajalt sage sage väga sage Veriköha harv aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata Hingamisteede verejooks teadmata harv harv teadmata Seedetrakti häired Iiveldus sage sage sage sage Seedetrakti verejooks aeg-ajalt sage sage teadmata

Hemorroidide veritsus teadmata aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata Suu verejooks teadmata aeg-ajalt sage teadmata Hematotseesia aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt sage Pärasooleverejooks, igemete harv sage sage sage veritsemine Retroperitoneaalne verejooks teadmata harv teadmata teadmata Maksa ja sapiteede häired

Organsüsteemi klass VTE ennetamine Insuldi ja SVT ja KATE VTE ravi ja Kõrvalekalded aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt sage maksafunktsiooni analüüsides, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine Gammaglutamüültransferaasi aeg-ajalt sage sage teadmata aktiivsuse suurenemine Alaniini aminotransferaasi aeg-ajalt aeg-ajalt sage sage aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahalööve teadmata aeg-ajalt sage sage Alopeetsia harv aeg-ajalt aeg-ajalt sage Multiformne erüteem teadmata väga harv teadmata teadmata Nahavaskuliit teadmata teadmata teadmata teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihashemorraagia harv harv aeg-ajalt teadmata Neerude ja kuseteede häired Hematuuria aeg-ajalt sage sage sage Antikoagulandi teadmata teadmata teadmata teadmata kasutamisega seotud nefropaatia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Ebaharilik vaginaalne aeg-ajalt aeg-ajalt sage väga sage § verejooks, urogenitaalne verejooks Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Verejooks manustamiskohal teadmata aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata Uuringud

Peitvere testi positiivne teadmata aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata tulemus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Nahaalused verevalumid sage sage sage sage

Organsüsteemi klass VTE ennetamine Insuldi ja SVT ja KATE VTE ravi ja Protseduurijärgne verejooks aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt sage (sh protseduurijärgne hematoom, haavaverejooks, veresoone punktsioonikoha hematoom ja kateetri paigalduskoha verejooks), haavaeritis, sisselõikekoha verejooks (sh sisselõikekoha hematoom), operatsiooniga seotud verejooks Traumaatiline verejooks teadmata aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata * Uuringus CV185057 (VTE pikaajaline ennetamine) generaliseerunud sügeluse juhtumeid ei esinenud. † Termin „ajuverejooks“ hõlmab kõiki intrakraniaalseid või intraspinaalseid verejookse (s.t hemorraagiline insult või putaameni, väikeaju, intraventrikulaarsed või subduraalsed verejooksud). ‡ *Hõlmab anafülaktilist reaktsiooni, ülitundlikkust ravimile ja ülitundlikkust. § Hõlmab vererohket menstruatsiooni, menstruatsioonidevahelist verejooksu ja vaginaalset hemorraagiat. Apiksabaani kasutamist võib seostada varjatud või nähtava veritsuse tekkeriski suurenemisega mis tahes koes või organis, mille tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia. Selle nähud, sümptomid ja raskus varieeruvad olenevalt veritsuse asukohast ning raskusest või ulatusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Lapsed Apiksabaani ohutust on uuritud ühes I faasi ja kolmes II/III faasi kliinilises uuringus, milles osales 970 patsienti. Neist 568 said ühe või mitu annust apiksabaani; oli kogu ekspositsioon vastavalt 1, 24, 331 ja 80 päeva (vt lõik 5.1). Patsiendid said apiksabaani vanusekohast ravimvormi kehakaalu järgi kohandatud annuses.

Kokkuvõttes oli apiksabaani ohutusprofiil lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat sarnane täiskasvanutel täheldatuga ning oli laste erinevates vanuserühmades üldiselt ühetaoline.

Lastel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ninaverejooks ja ebatavaline vaginaalne hemorraagia (kõrvaltoimete profiil ja esinemissagedused näidustuste järgi vt tabel 2).

Lastel teatati ninaverejooksust (väga sage), ebatavalisest vaginaalsest hemorraagiast (väga sage), ülitundlikkusest ja anafülaksiast (sage), sügelusest (sage), hüpotensioonist (sage), verest väljaheites (sage), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest (sage), alopeetsiast (sage) ja protseduurijärgsest hemorraagiast (sage) sagedamini kui apiksabaaniga ravitud täiskasvanutel, kuid samasuguse esinemissagedusega nagu standardravi rühmas osalenud lastel. Ainus erand oli ebatavaline vaginaalne hemorraagia, millest teatati standardravi rühmas sageli. Kõigil juhtudel, v.a üks, teatati maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest lastel, kes said samaaegselt keemiaravi pahaloomulise kasvaja vastu. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apiksabaani üleannustamise tagajärjel võib suureneda verejooksuoht. Hemorraagiliste komplikatsioonide korral tuleb ravi katkestada ja kindlaks teha verejooksu allikas. Kaaluda tuleb sobiva ravi alustamist, nt kirurgiline hemostaas, värskelt külmutatud plasma ülekanne või Xa faktori inhibiitorite toimet tühistava aine manustamine (vt lõik 4.4).

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei kaasnenud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid apiksabaani suukaudse manustamisega tervetele täiskasvanutele annustes kuni 50 mg ööpäevas 3…7 päeva vältel (25 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul või 50 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul).

Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas aktiivsöe manustamine 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani 20 mg annuse suukaudset manustamist apiksabaani kontsentratsiooniaja kõvera alust pindala (AUC) vastavalt 50% ja 27% võrra ja ei mõjutanud üldse maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ). Apiksabaani keskmine poolväärtusaeg vähenes apiksabaani eraldi manustamisel 13,4 tunnilt vastavalt 5,3 ja 4,9 tunnini, kui aktiivsütt manustati 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani manustamist. Seega võib aktiivsöe manustamine olla kasulik apiksabaani üleannustamise või kogemata toimunud manustamise korral. Lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud uuritavatel vähendas hemodialüüs apiksabaani AUC-d 14% võrra, kui apiksabaani manustati 5 mg suukaudse üksikannusena. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Olukordadeks, kus eluohtliku või ravile allumatu verejooksu peatamiseks tuleb antikoagulantide toime tühistada, on täiskasvanutele saadaval aine (alfaandeksaneet), mis tühistab Xa faktori inhibiitorite toime (vt lõik 4.4). Kaaluda võib ka protrombiinikompleksi kontsentraatide või rekombinantse faktor VIIa manustamist. Nagu trombiinitekke katses toimunud muutustega tõestati, toimus tervetel isikutel infusiooni lõpus apiksabaani farmakodünaamiliste toimete tühistamine ja ravieelsed väärtused saavutati 4 tunni jooksul pärast 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi 30 minutilise infusiooni algust. 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi kasutamise kohta verejooksu peatamiseks isikutel, kellele on manustatud apiksabaani, kliinilised kogemused siiski puuduvad. Praegu puudub rekombinantse faktor VIIa kasutamise kogemus apiksabaani saavatel isikutel. Rekombinantse faktor VIIa korduvat manustamist võib kaaluda ja tiitrida sõltuvalt verejooksu paranemisest.

Apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistava spetsiifilise aine (alfaandeksaneet) efektiivsus ja ohutus ei ole lastel tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib ka värskelt külmutatud plasma ülekannet või PCC-de või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Tugeva veritsuse puhul tuleb vastavalt kohalikele võimalustele kaaluda konsulteerimist hüübimishäirete spetsialistiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF02

Toimemehhanism

Apiksabaan on tugevatoimeline, suukaudselt manustatav, pöörduva, otsese ja väga selektiivse toimega faktori Xa inhibiitor. Apiksabaan ei vaja tromboosivastaseks toimeks antitrombiin III. Apiksabaan inhibeerib vaba ja hüübega seondunud faktorit Xa ja protrombinaasi aktiivsust. Apiksabaanil ei ole otsest toimet trombotsüütide agregatsioonile, kuid ta pärsib kaudselt trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni. Faktor Xa inhibeerimise teel väldib apiksabaan trombiini teket ja trombi

arengut. Apiksabaani prekliinilistes loomkatsetes on demonstreeritud antitrombootilist efektiivsust arteriaalse ja veenitromboosi vältimisel annustes, mille puhul säilis hemostaas.

Farmakodünaamilised toimed

Apiksabaani farmakodünaamilised toimed peegeldavad selle toimemehhanismi (FXa inhibeerimine). FXa inhibeerimise tulemusena pikendab apiksabaan hüübimistestides protrombiiniaega (PT), INR-i ja aktiveeritud partsiaalset tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel täiskasvanutel on nendes hüübimistestides täheldatavad muutused väikesed ning väga varieeruvad. Neid ei soovitata kasutada apiksabaani farmakodünaamiliste toimete hindamiseks. Trombiinitekke analüüsis vähendas apiksabaan endogeense trombiini potentsiaali, millega mõõdetakse trombiini moodustumist inimese vereplasmas.

Apiksabaanil on ka anti-faktor Xa aktiivsus (anti-Factor Xa activity, AXA), mida tõendab faktor-Xa ensüümi aktiivsuse vähenemine erinevate kommertsiaalsete anti faktor Xa kittidel, kusjuures tulemused erinesid kittide lõikes. Apiksabaaniga lastel tehtud uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja AXA vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui Fxa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi. Allpool esitatud apiksabaani AXA analüüsitulemused on saadud analüüsikomplektiga STA® Liquid Anti-Xa Apixaban.

Uuringus CV185155 jäid kehakaaluvahemikus 9…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV, coefficient of variation, variatsioonikordaja) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 27,1 (22,2) ng/ml ja 71,9 (17,3) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C , steady state): 30,3 (22) ng/ml ja 80,8 (16,8) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185362 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 67,1 (30,2) ng/ml ja 213 (41,7) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 71,3 (61,3) ng/ml ja 230 (39,5) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185325 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 47,1 (57,2) ng/ml ja 146 (40,2) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 50 (54,5) ng/ml ja 144 (36,9) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Lastel tehtud uuringutes viitavad eeldatav ekspositsioon tasakaalutingimustes ja Xa faktori vastane toime sellele, et üldpopulatsioonis kõiguvad apiksabaani maksimaalsed-minimaalsed kontsentratsioonid ja AXA tasakaalutingimustes ligikaudu 3-kordses vahemikus (min, max: 2,65…3,22). Kuigi ravi ajal apiksabaaniga ei pea rutiinselt ekspositsiooni jälgima, võib kalibreeritud anti-faktor Xa toime kvantitatiivsest analüüsist olla kasu erandolukordades, kui teave apiksabaani ekspositsiooni kohta võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat Lastel tehti randomiseeritud, võrdlusravimiga, avatud mitmekeskuseline uuring CV185325 apiksabaani kasutamise kohta VTE raviks. Kirjeldavasse efektiivsus- ja ohutusuuringusse registreeriti 217 last, kes vajasid VTE ravimiseks ja VTE taastekke ennetamiseks antikoagulantravi: 137 patsienti 1. vanuserühma (12...< 18 aastat), 44 patsienti 2. vanuserühma (2...< 12 aastat), 32 patsienti 3. vanuserühma (28 päeva kuni < 2 aastat) ja 4 patsienti 4. vanuserühma (alates sünnist kuni < 28 päeva). VTE indeksjuht kinnitati piltdiagnostika meetoditega ja selle anti sõltumatu standarditud tsentraalne hinnang. Enne randomiseerimist said patsiendid kuni 14 päeva jooksul standardset antikoagulantravi (standardravi keskmine (standardhälve) kestus enne uuringuravimi manustamise algust oli 4,8 (2,5) päeva ja 92,3% patsientidest alustati ravi ≤ 7 päeva jooksul). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama apiksabaani vanusekohast ravimvormi (annused kohandati kehakaalu järgi, nii et need vastasid täiskasvanute küllastusannusele 10 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel annusele 5 mg kaks korda ööpäevas) või standardravi. Patsientidel vanuses 2...< 18 aastat koosnes standardravi madalmolekulaarsetest hepariinidest (low molecular weight heparins, LMWH-d), fraktsioneerimata hepariinidest (unfractionated heparins, UFH-d) või vitamiin K antagonistidest (VKA-d). Patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat piirdus standardravi hepariinidega (UFH-d või LMWH-d). Põhiravi faas kestis lastel vanuses < 2 aastat 42…84 päeva ja lastel vanuses > 2 aastat 84 päeva. Apiksabaani ravirühma randomiseeritud lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat oli võimalus jätkata ravi apiksabaaniga täiendavalt 6…12 nädala jooksul jätkufaasis.

Esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki piltdiagnostikaga kinnitatud ja standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste VTE-de taasteket ning VTE-ga seotud surmade juhte. Kummaski ravirühmas ei esinenud ühelgi patsiendil VTE-ga seotud surma. Kokku esines 4 patsiendil (2,8%) apiksabaaniga ravi rühmas ja 2 patsiendil (2,8%) standardravi rühmas vähemalt üks standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiline või asümptomaatiline VTE taastekke juht.

Ekspositsiooni mediaankestus oli 143-l apiksabaaniga ravi rühma patsiendil 84,0 päeva. Ekspositsioon kestis kauem kui 84 päeva 67 (46,9%) patsiendil. Ohutuse esmast tulemusnäitajat – liittulemusnäitajat, mis hõlmas suuri veritsusi ning kliiniliselt olulisi mittesuuri veritsusi – täheldati 2 patsiendil (1,4%) apiksabaaniga ravi rühmas vs. 1 patsiendil (1,4%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 0,99 (95% usaldusvahemik 0,1;10,8). Kõik olid kliiniliselt olulised mittesuurte veritsuste juhud. Kergetest veritsusjuhtudest teatati 51 patsiendil (35,7%) apiksabaaniga ravi rühmas ja 21 patsiendil (29,6%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 1,19 (95% usaldusvahemik 0,8; 1,8). Tugevaks veritsuseks määratleti veritsus, mis vastab ühele või mitmele järgmistest kriteeriumidest: (i) surmaga lõppev veritsus; (ii) kliiniliselt väljendunud veritsus, mis on seotud Hgb vähenemisega vähemalt 20 g/l (2 g/dl) 24-tunnise perioodi jooksul; (iii) veritsus, mis on retroperitoneaalne, pulmonaalne, intrakraniaalne või muul viisil kesknärvisüsteemi haarav; ja (iv) veritsus, mis nõuab kirurgilist sekkumist operatsioonikohas (sh interventsionaalne radioloogia).

Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus määratleti kui veritsus, mis vastab ühele või mõlemale järgmistest kriteeriumitest: (i) väljendunud veritsus, mille puhul manustatakse verepreparaati ja mis ei ole otseselt seostatav patsiendi haigusseisundiga ja (ii) veritsus, mis nõuab meditsiinilist või kirurgilist sekkumist hemostaasi taastamiseks, v.a operatsioonikohas.

Kerget veritsust määratleti kui mis tahes väljendunud või tõendatavat makroskoopilist veritsust, mis ei vasta ülaltoodud tugeva või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse kriteeriumidele. Menstruaalveritsus klassifitseeriti pigem kergeks kui kliiniliselt oluliseks mittetugevaks veritsuseks.

Jätkufaasi registreeritud 53-l apiksabaaniga ravitud patsiendil ei teatatud ühestki sümptomaatilise ega asümptomaatilise VTE taastekke või VTE-ga seotud surma juhust. Ühelgi jätkufaasis osalenud patsiendil ei esinenud ühtegi standarditud ja tsentraalselt hinnatud suure ega kliiniliselt olulise

mittesuure veritsuse juhtu. Kaheksal jätkufaasis osalenud patsiendil (8/53; 15,1%) esines kergeid veritsusjuhte.

Apiksabaaniga ravi rühmas teatati kolmest ja standardravi rühmas ühest surmast, mis uuringuarsti hinnangul ei olnud raviga seotud. Sõltumatu hindamis- ja standardimiskomitee hinnangul ei põhjustanud VTE ega veritsusjuht ühtegi neist surmadest. Apiksabaani ohutusandmed laste kohta põhinevad uuringu CV185325 (VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine) andmetel, mida täiendavad andmed uuringust PREVAPIX-ALL ja uuringust SAXOPHONE (VTE esmane ennetamine) ning ühe annuse uuringust CV185118. Andmebaas hõlmab andmeid 970 lapse kohta, kellest 568 said apiksabaani.

Apiksabaanil puudub kinnitatud näidustus VTE esmaseks ennetamiseks lastel.

VTE ennetamine ägeda lümfoblastleukeemia või lümfoblastlümfoomiga lastel Uuringus PREVAPIX-ALL randomiseeriti kokku 512 patsienti vanuses ≥ 1...< 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud äge lümfoblastleukeemia (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) või lümfoblastlümfoom (LL) ja kellele tehti sissejuhatavat keemiaravi (sh asparaginaasiga püsiva tsentraalveenikateetri kaudu), suhtes 1 : 1 saama tromboosiprofülaktikaks avatud ravi apiksabaaniga või standardravi (ilma süsteemse antikoagulatsioonita). Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 3). Apiksabaan oli saadaval 2,5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 25 päeva.

Tabel 3. Apiksabaani annustamine uuringus PREVAPIX-ALL Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6...< 10,5 kg 0,5 mg kaks korda ööpäevas 10,5...< 18 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 18...< 25 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 25...< 35 kg 2 mg kaks korda ööpäevas

≥ 35 kg 2,5 mg kaks korda ööpäevas

Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli kombinatsioon kinnitatud sümptomaatilisest ja asümptomaatilisest mitteletaalsest süvaveenitromboosist, kopsuarteri trombembooliast, aju venoosse siinuse tromboosist ja venoosse trombembooliaga seotud surmast. Efektiivsuse peamise tulemusnäitaja esinemissagedus oli apiksabaaniga ravi rühmas 31 (12,1%) võrreldes 45-ga (17,6%) standardravi rühmas. Relatiivse riski vähenemine olulisuse piiri ei saavutanud.

Ohutuse tulemusnäitajad kinnitati ISTH kriteeriumite kohaselt. Ohutuse esmane tulemusnäitaja – tugev veritsus – esines mõlemas ravirühmas 0,8% patsientidest. Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus esines apiksabaaniga ravi rühmas 11 patsiendil (4,3%) ja standardravi rühmas 3 patsiendil (1,2%). Kõigi sagedamini esinenud ja ravierinevust põhjustanud kliiniliselt oluline mittetugev veritsus oli kerge kuni mõõdukas ninaverejooks. Väikseid verejookse esines apiksabaaniga ravi rühmas 37 patsiendil (14,5%) ja standardravi rühmas 20 patsiendil (7,8%). Trombemboolia (TE) ennetamine kaasasündinud või omandatud südamehaigusega lastel Uuring SAXOPHONE oli suhtes 2 : 1 randomiseeritud avatud mitmekeskuseline võrdlusuuring kaasasündinud või omandatud südamehaigusega patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat, kes vajasid antikoagulantravi. Patsiendid said kas apiksabaani või tromboosiprofülaktika standardravi vitamiin K antagonisti või madalmolekulaarse hepariiniga. Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 4). Apiksabaan oli saadaval 5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 331 päeva.

Tabel 4. Apiksabaani annustamine uuringus SAXOPHONE Kehakaalu vahemik Annustamisskeem

6...< 9 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 9...< 12 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 12...< 18 kg 2 mg kaks korda ööpäevas 18...< 25 kg 3 mg kaks korda ööpäevas 25...< 35 kg 4 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 5 mg kaks korda ööpäevas

Ohutuse peamine tulemusnäitaja – liittulemusnäitaja ISTH kriteeriumite kohaselt kinnitatud tugevatest ja kliiniliselt olulistest mittetugevatest veritsustest – esines apiksabaaniga ravi rühmas 1 patsiendil (0,8%) 126-st ja standardravi rühmas 3 patsiendil (4,8%) 62-st. Teisesed ohutuse tulemusnäitajad – kinnitatud tugevae, kliiniliselt oluliste mittetugevate ja kõigi veritsusjuhtude esinemissagedused – olid mõlemas ravirühmas sarnased. Teisesest ohutuse tulemusnäitajast – ravi katkestamine kõrvaltoime, talumatuse või veritsuse tagajärjel – teatati apiksabaaniga ravi rühmas 7 uuritaval (5,6%) ja standardravi rühmas 1 uuritaval (1,6%). Kummaski ravirühmas ühelgi patsiendil trombemboolia juhte ei esinenud. Surmasid ei esinenud kummaski ravirühmas. Selle uuringu prospektiivne ülesehitus oli mõeldud kirjeldava efektiivsuse ja ohutuse väljaselgitamiseks, sest trombemboolia ja veritsusjuhtude esinemissagedus selles populatsioonis on eeldatavasti väike. Trombemboolia väikese esinemissageduse tõttu selles uuringus ei saanud selget riski/kasu suhte hindamist teha.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Eliquisiga läbi viidud venoosse trombemboolia ravi uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lastel imendub apiksabaan kiiresti ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2 tundi pärast üksikannuse manustamist. Kuni 10 mg annuste puhul on apiksabaani absoluutne biosaadavus täiskasvanutel ligikaudu 50%. Apiksabaan imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 3...4 tundi pärast tableti manustamist. 10 mg annuse manustamine koos toiduga ei mõjuta apiksabaani AUC või C väärtusi. Apiksabaani võib võtta koos toiduga või ilma. Kuni 10 mg suukaudsete annuste puhul on apiksabaanil lineaarne farmakokineetika, ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega. 25 mg ja suuremate annuste puhul väheneb apiksabaani aeglustunud lahustumise tõttu imendumine ja biosaadavus. Apiksabaani ekspositsiooni näitajad varieeruvad vähesel või keskmisel määral, mida näitab nende individuaalne ja uuritavate vaheline varieeruvus vastavalt ~20% CV ja ~30% CV. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina, mis olid suspendeeritud 30 ml vees, oli saavutatud ekspositsioon võrreldav ekspositsiooniga pärast 2 terve 5 mg tableti manustamist. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina koos 30 g õunapüreega saavutatud C ja AUC olid vastavalt 21% ja 16% väiksemad kui 2 terve 5 mg tableti manustamisel. Kontsentratsiooni vähenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks. Pärast purustatud 5 mg apiksabaani tableti, mis oli suspendeeritud 60 ml 5% glükoosi vesilahuses, manustamist nasogastraalsondi kaudu oli kontsentratsioon sarnane kontsentratsiooniga, mida täheldati teistes kliinilistes uuringutes, milles tervetele uuringus osalejatele manustati ühekordse suukaudse annusena 5 mg apiksabaani tablett.

Võttes arvesse apiksabaani prognoositavat, annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili, on selle biosaadavuse kohta läbiviidud uuringutest saadud tulemused kohaldatavad apiksabaani väiksemate annuste suhtes.

Jaotumine

Täiskasvanutel on ravimi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 87%. Jaotusruumala (V ) on ligikaudu 21 liitrit. Puuduvad spetsiifilised andmed apiksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel.

Biotransformatsioon ja eritumine

Apiksabaanil on mitu eritumisteed. Täiskasvanutele manustatud apiksabaani annusest ligikaudu 25% eritub metaboliitidena, millest enamus eritub roojaga. Apiksabaani eritumine neerude kaudu moodustas täiskasvanutel ligikaudu 27% kogukliirensist. Kliinilistes ja mittekliinilistes uuringutes on täheldatud täiendavat eritumist vastavalt sapi kaudu ja otsest eritumist soolestikust.

Apiksabaani kogukliirens täiskasvanutel on ligikaudu 3,3 l/t ja poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi. Lastel on apiksabaani näiv kogukliirens ligikaudu 3,0 l/h.

Biotransformatsioon toimub põhiliselt O-demetüülimise ja 3-oksopiperidinüülrühma hüdroksüülimise teel. Apiksabaan metaboliseerub peamiselt CYP3A4/5 ning vähesel määral CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2J2 kaudu. Muutumatul kujul apiksabaan on põhiline toimeainega seotud komponent inimese plasmas, aktiivsed tsirkuleerivad metaboliidid puuduvad. Apiksabaan on transportvalkude, P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat.

Neerukahjustus

Lastel vanuses ≥ 2 aastat määratletakse raske neerukahjustusena hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR) alla 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta. Kokkuvõte alla 2-aastastel lastel tehtud uuringus CV185325 määratletud raske neerukahjustuse läviväärtustest soo ja sünnijärgse vanuse alusel on esitatud allpool tabelis 5; kõik need vastavad lastel vanuses ≥ 2 aastat eGFR-ile < 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta.

Tabel 5. eGFR-i läviväärtused uuringus CV185325 osalemise sobivuse määramiseks Sünnijärgne vanus (sugu) referentsvahemik 1 nädal (poisid ja tüdrukud) 41 ±15 ≥ 8 2…8 nädalat (poisid ja tüdrukud) 66 ±25 ≥ 12 > 8 nädalat kuni < 2 aastat (poisid ja tüdrukud) 2…12 aastat (poisid ja tüdrukud) 133 ±27 ≥ 30 13…17 aastat (poisid) 140 ±30 ≥ 30 13…17 aastat (tüdrukud) 126 ±22 ≥ 30 * Uuringus CV185325 arvutati uuringus osalemise sobivuse määramiseks hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiiruse läviväärtus Schwartzi uuendatud valemiga (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Nimetatud uuringuplaanikohane läviväärtus vastas eGFR sellisele läviväärtusele, mille korral hinnati patsiendi neerufunktsioon uuringus CV185325 osalemise jaoks ebapiisavaks. Iga läviväärtus määratleti kui eGFR < 30% 1 standardhälbest (standard deviation, SD) alla ea- ja soopõhise GFR-i referentsvahemiku. Patsientidel vanuses < 2 aastat on vastav läviväärtus eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, mis tavapäraselt tähendab patsientidel vanuses > 2 aastat rasket neerupudulikkust. Uuringus CV185325 ei osalenud lapsed, kellel oli glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≤ 55 ml/min/1,73 m2, kuigi uuringus sobisid osalema kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta) patsiendid. Täiskasvanutelt saadud andmete ja kõigilt apiksabaaniga ravitud lastelt saadud piiratud andmete kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka

neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni häiretel puudus mõju apiksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile. Apiksabaani ekspositsiooni tõus oli korrelatsioonis neerufunktsiooni langusega, mida hinnati mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi. Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min), keskmise raskusega (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) neerukahjustuse korral suurenes apiksabaani plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 16, 29 ja 44% võrreldes isikutega, kellel oli normaalne kreatiniini kliirens. Neerukahjustusel puudus väljendunud toime apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahelisele seosele.

Vahetult pärast hemodialüüsi manustatud ühekordse apiksabaani 5 mg annusega suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 36% võrra võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide näitudega. Kaks tundi pärast ühekordse 5 mg apiksabaani annuse manustamist alustatud hemodialüüsiga vähenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 14% võrra, mis vastab apiksabaani dialüüsi kliirensile 18 ml/min. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Maksakahjustus

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Uuringus, kus võrreldi kaheksat kerge maksakahjustusega [Childi-Pugh’ A skoor 5 (n = 6) ja skoor 6 (n = 2)] ja kaheksat keskmise raskusega maksakahjustusega [Childi-Pugh’ B skoor 7 (n = 6) ja skoor 8 (n = 2)] isikut 16 terve kontrollisikuga, ei olnud maksakahjustusega isikutel 5 mg apiksabaani üksikannuse farmakokineetika ja farmakodünaamika muutunud. Anti-faktor Xa aktiivsuse ja INR-i muutused olid võrreldavad kerge kuni mõõduka maksakahjustusega isikutel ja tervel isikutel.

Lastel ei ole farmakokineetiliste omaduste erinevusi soopõhiselt uuritud.

Täiskasvanud naistel oli apiksabaani ekspositsioon ligikaudu 18% suurem kui täiskasvanud meestel.

Etniline kuuluvus ja rass

Lastel ei ole etnilise kuuluvuse ja rassiga seotud farmakokineetiliste omaduste erinevusi uuritud. Kehakaal

Apiksabaani manustamisel lastele lähtutakse kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest.

Võrreldes apiksabaani ekspositsiooniga 65...85 kg kaaluvatel isikutel, oli kehakaal > 120 kg seotud ligikaudu 30% madalama ekspositsiooniga ning kehakaal < 50 kg ligikaudu 30% kõrgema ekspositsiooniga.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Täiskasvanutel on farmakokineetika/farmakodünaamika (PK/PD) suhet apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja mitmete PD tulemusnäitajate (anti-faktor Xa aktiivsus, INR, PT, aPTT) vahel on hinnatud pärast väga erinevate annuste (0,5...50 mg) manustamist. Apiksabaani FK/FD hindamised lastel näitavad sarnast lineaarset seost apiksabaani kontsentratsiooni ja AXA vahel. See on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse ja embrüofetaalse arengu ning juveniilse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes olid kõige suuremad toimed need, mis olid seotud apiksabaani farmakodünaamilise toimega vere koagulatsiooninäitajatele. Toksilisuse uuringutes leiti kas vähene või ilma suurenemiseta toime verejooksudele. Arvestades mittekliinilises uuringus kasutatud liikide väiksemat tundlikkust võrreldes inimesega, tuleb inimestele ekstrapoleerimisel neid tulemusi siiski tõlgendada ettevaatusega.

Rottidel leiti kõrge ravimisisalduse suhe piimas / emaslooma plasmas (C ligikaudu 8, AUC ligikaudu 30), võimaliku aktiivse transpordi tõttu piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Graanulite sisu

Hüpromelloos (E464) Suhkrukuulid (koosnevad suhkrusiirupist, maisitärklisest (E1450) ja sahharoosist)

Kapsli kest

Želatiin (E441) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

Must trükivärv

Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Must raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Pärast vee või imiku piimaseguga segamist tuleb vedel segu ära kasutada 2 tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (high density polyethylene, HDPE) pudel, millel on induktsioonkuumutatud fooliumkate ja lastekindel polüpropüleenkork, pakitud karpi. Üks pudel sisaldab 28 avatavat kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Annuse ettevalmistamise ja manustamise üksikasjalikud juhised vt jaotis „Kasutusjuhised“.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/691/016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. mai 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. jaanuar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 0,5 mg kaetud graanul kotikeses Eliquis 1,5 mg kaetud graanulid kotikeses Eliquis 2 mg kaetud graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Eliquis 0,5 mg kaetud graanul kotikeses Üks 0,5 mg kotike sisaldab ühte apiksabaani 0,5 mg kaetud graanulit.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kotike sisaldab 10 mg laktoosi (vt lõik 4.4).

Eliquis 1,5 mg kaetud graanulid kotikeses Üks 1,5 mg kotike sisaldab kolme apiksabaani 0,5 mg (1,5 mg) kaetud graanulit.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kotike sisaldab 30 mg laktoosi (vt lõik 4.4).

Eliquis 2 mg kaetud graanulid kotikeses Üks 2,0 mg kotike sisaldab nelja apiksabaani 0,5 mg (2,0 mg) kaetud graanulit.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kotike sisaldab 40 mg laktoosi (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

0,5 mg kaetud graanulid, mis on pakitud 0,5 mg; 1,5 mg ja 2 mg kotikestesse. Roosat värvi ja ümmargused (läbimõõduga 3 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel kehakaaluga 5…< 35 kg Lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat tuleb ravi apiksabaaniga alustada pärast vähemalt 5-päevast algset parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Apiksabaani soovitatav annus põhineb patsiendi kehakaalul, nagu on näidatud tabelis 1. Ravi jooksul tuleb annust kohandada kehakaaluvahemiku järgi. Patsientidele kehakaaluga ≥ 35 kg võib manustada Eliquis 2,5 mg ja 5 mg õhukese polümeerikattega tablette kaks korda ööpäevas; maksimaalset ööpäevast annust ei tohi ületada. Annustamisjuhised vt järgmised ravimi omaduste kokkuvõtted: Eliquis 2,5 mg ja 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

Soovitatavate annuste tabelist puuduva kehakaalu kohta ei saa annustamissoovitusi anda.

Tabel 1. Soovitatavad annused VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks lastel kehakaalu (kg) järgi (pärast algset parenteraalset antikoagulantravi)

Ravimvorm Kehakaal Annustamisskeem Maksimaalne Annustamisskeem Maksimaalne Graanulid 4...< 5 0,6 mg kaks 1,2 mg 0,3 mg kaks 0,6 mg avatavates korda ööpäevas korda ööpäevas kapslites 0,15 mg Kaetud 5...< 6 1 mg kaks korda 2 mg 0,5 mg kaks 1 mg graanulid ööpäevas korda ööpäevas kotikeses 6...< 9 2 mg kaks korda 4 mg 1 mg kaks korda 2 mg 0,5 mg, ööpäevas ööpäevas 1 5 mg, 2,0 mg 9...< 12 3 mg kaks korda 6 mg 1,5 mg kaks 3 mg 12...< 18 4 mg kaks korda 8 mg 2 mg kaks korda 4 mg 18...< 25 6 mg kaks korda 12 mg 3 mg kaks korda 6 mg 25...< 35 8 mg kaks korda 16 mg 4 mg kaks korda 8 mg Õhukese ≥ 35 10 mg kaks korda 20 mg 5 mg kaks korda 10 mg polümeeri- ööpäevas ööpäevas kattega tabletid 2,5 mg ja 5,0 mg

Lastele kohaldatava VTE ravijuhendi kohaselt tuleb ravi kogukestus kindlaks määrata individuaalselt pärast ravimist saadava kasu ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4).

Vahelejäänud annus Vahelejäänud hommikune annus tuleb võtta kohe, kui meenub, ja selle võib võtta koos õhtuse annusega. Kui õhtune annus jääb manustamata, võib selle võtta ainult samal õhtul, aga patsient ei tohi võtta kahte annust järgmisel hommikul. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi tavapärase soovitatava annuse manustamist kaks korda ööpäevas. Ravi muutmine Parenteraalsetelt antikoagulantidelt võib Eliquisile (ja vastupidi) üle minna järgmise annuse manustamiseks ettenähtud ajal (vt lõik 4.5). Neid ravimpreparaate ei tohi samaaegselt manustada.

Üleminek vitamiin K antagonistide kasutamiselt Eliquisile Kui patsient viiakse vitamiin K antagonisti (VKA) kasutamiselt üle Eliquisile, tuleb varfariini või muu VKA kasutamine lõpetada ja Eliquisi kasutamist alustada, kui rahvusvaheline standardsuhe (international normalised ratio, INR) on < 2.

Üleminek Eliquisi kasutamiselt vitamiin K antagonistile (VKA) Andmed kasutamise kohta lastel puuduvad. Kui patsient viiakse Eliquisi kasutamiselt üle ravile vitamiin K antagonistiga, tuleb Eliquisi manustamist jätkata vähemalt 2 päeva pärast vitamiin K antagonistiga ravi alustamist. Pärast kahepäevast Eliquisi manustamist koos vitamiin K antagonistiga tuleb enne järgmise Eliquisi annuse manustamiseks ettenähtud aega määrata INR. Eliquisi manustamist koos vitamiin K antagonistiga tuleb jätkata kuni INR on ≥ 2.

Neerukahjustus

Täiskasvanud patsiendid Kerge või mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused:

• VTE ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2);

• insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel on mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) ja kelle seerumi kreatiniin on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromooli liitri kohta) seoses vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb annust vähendada (täpsem teave vt Eliquis 2,5 mg õhukese polümeerikattega tablettide ravimi omaduste kokkuvõte). Teiste annuse vähendamise kriteeriumide (vanus, kehakaal) puudumisel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) täiskasvanud patsientidele kehtivad järgmised soovitused (vt lõigud 4.4 ja 5.2):

• apiksabaani tuleb kasutada ettevaatusega VTE ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks;

• NVAF-iga patsientidel tuleb insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks kasutada apiksabaani väiksemat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

Kuna puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei ole ravimi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Täiskasvanutelt saadud andmete ja lastelt saadud piiratud andmete (vt lõik 5.2) kohaselt ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel. Eliquis on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või klass B) patsientidel. Kerge või mõõduka raskusega maksakahjustuse korral ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli kõrgenenud maksaensüümide alaniini aminotransferaasi (ALAT) / aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsus > 2 x kõrgem normivahemiku ülempiirist või üldbilirubiini tase  1,5 x kõrgem normivahemiku ülempiirist. Seetõttu peab Eliquisi nendel patsientidel kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Enne Eliquisi kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni test.

Kehakaal Apiksabaani manustamisel lastele tuleb lähtuda kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest (vt lõik 4.2).

Sugu Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Eliquisi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat ei ole tõestatud teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine. Andmed vastsündinute ja teistel näidustustel kasutamise kohta puuduvad (vt ka lõik 5.1). Seetõttu ei ole Eliquisi kasutamine soovitatav vastsündinutel ja lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat teistel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Eliquisi ohutus ja efektiivsus trombemboolia ennetamise näidustusel lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed trombemboolia ennetamise kohta on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne.

Üks kotike on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Eliquisi kaetud graanulid tuleb segada vee, imiku piimasegu, õunamahla või õunapüreega, nagu on kirjeldatud kasutusjuhistes. Vedel segu tuleb manustada 2 tunni jooksul. Õunapüreega tehtud segu tuleb manustada kohe. Teise võimalusena võib neelamisraskustega patsientidele manustada vedela segu kas gastrostoomi või nasogastraalsondi kaudu.

Ravimpreparaadi kasutamise üksikasjalikud juhised vt jaotis „Kasutusjuhised“.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kliiniliselt oluline äge verejooks.
• Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline verejooksuoht (vt lõik 5.2).
• Haiguskolle või seisund, mis võib olla tugeva veritsuse oluliseks riskifaktoriks. Siia kuuluvad olemasolev või hiljuti esinenud seedekulgla haavand, suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajate olemasolu, hiljuti esinenud aju- või seljaajuvigastus, hiljutine aju-, seljaaju- või silmaoperatsioon, hiljuti esinenud intrakraniaalne verejooks, teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid, arteriovenoossed väärarendid, vaskulaarsed aneurüsmid või rasked intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed häired.
• Samaaegne ravi mõne teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariinid, madalmolekulaarsed hepariinid (nt enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (nt fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, rivaroksabaan, dabigatraaneteksilaat jne), välja arvatud erijuhul, kui muudetakse antikoagulantravi (vt lõik 4.2), kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksuoht Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb apiksabaaniga ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida verejooksunähtude suhtes. Ravimit on soovitatav ettevaatusega kasutada haigusseisundite korral, millega kaasneb suurenenud verejooksuoht. Tugeva veritsuse tekkimisel tuleb apiksabaani manustamine lõpetada (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Kuigi ravi apiksabaaniga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist, võib kalibreeritud kvantitatiivsest anti-faktor Xa analüüsist olla kasu erandolukordades, kus apiksabaani ekspositsiooni teadmine võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni puhul (vt lõik 5.1).

Täiskasvanutele on saadaval apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistav spetsiifiline aine (alfaandeksaneet). Selle efektiivsus ja ohutus ei ole lastel siiski tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib värskelt külmutatud plasma ülekannet, protrombiinikompleksi kontsentraatide (prothrombin complex concentrates, PCC) või rekombinantse VIIa faktori manustamist. Siiski puuduvad kliinilised kogemused 4 faktoriga PCC kasutamisel veritsuse peatamisel apiksabaani saanud lastel ja täiskasvanutel.

Koostoime teiste hemostaasi mõjutavate ravimitega

Suurenenud veritsusohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Apiksabaani samaaegne kasutamine trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimitega suurendab veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatlik peab olema juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravi serotoniini tagasihaarde selektiivsete inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhappega.

Pärast operatsiooni ei ole teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite samaaegne kasutamine koos apiksabaaniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kellel esineb kodade virvendusarütmia ja kelle seisund nõuab ühe või kahe preparaadiga antiagregantravi, tuleb enne selle ravi kombineerimist apiksabaaniga võimalikke kasulikke toimeid ja riske hoolikalt hinnata.

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Südameklapiproteesiga patsiendid

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud südameklapiproteesiga lastel, seetõttu ei ole apiksabaani kasutamine soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid

Otsese toimega antikoagulantidele (DOAC), sealhulgas apiksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes vitamiin K antagonistidega. Operatsioonid ja invasiivsed protseduurid

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 48 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivseid protseduure, millega kaasneb mõõdukas või suur veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul ei saa välistada kliiniliselt olulise veritsuse võimalust või mille puhul on veritsuse tekkimine vastuvõetamatu.

Apiksabaani manustamine tuleb lõpetada vähemalt 24 tundi enne plaanilist operatsiooni või invasiivset protseduuri, millega kaasneb väike veritsusrisk. See hõlmab protseduure, mille puhul peab igasugune tekkida võiv veritsus olema minimaalne, oma asukohas mittekriitiline või kergesti kontrollitav.

Kui operatsiooni või invasiivset protseduuri edasi lükata ei õnnestu, tuleb rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid, võttes arvesse suurenenud veritsusriski. Veritsusriski tuleb hinnata protseduuri hädavajalikkuse suhtes.

Apiksabaani kasutamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist operatsiooni jätkata niipea kui võimalik, eeldusel et kliiniline situatsioon seda lubab ja piisav hemostaas on tagatud (kardioversiooni kohta vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele tehakse kodade virvendusarütmia korral kateeterablatsioon, ei pea ravi apiksabaaniga katkestama (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Kasutamise ajutine katkestamine

Kui antikoagulantide, sh apiksabaani kasutamine katkestatakse aktiivse veritsuse, plaanilise operatsiooni või invasiivse protseduuri tõttu, suureneb patsientidel tromboosioht. Ravis tuleb pause vältida ja kui antikoagulantravi apiksabaaniga on vaja mingil põhjusel ajutiselt katkestada, tuleb ravi uuesti alustada võimalikult kiiresti.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon

Neuraksiaalkateetri paigaldamise või eemaldamise ajastuse kohta apiksabaaniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellistel juhtudel tuleb ravi apiksabaaniga katkestada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Neuraksiaalanesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste ennetamiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Seda riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Püsiepiduraal- või intratekaalkateetrid tuleb eemaldada vähemalt 5 tundi enne apiksabaani esimese annuse manustamist. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete tunnuste ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama.

Puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus koos püsiintratekaal- või epiduraalkateetriga. Sellise vajaduse korral ning farmakokineetiliste andmete alusel peab apiksabaani viimase annuse ja kateetri eemaldamise vahele jääma vähemalt 20...30 tundi (st kahekordne ravimi poolväärtusaeg) ning enne kateetri eemaldamist peab vahele jätma vähemalt ühe annuse. Apiksabaani järgmise annuse võib manustada vähemalt 5 tundi pärast kateetri eemaldamist. Nagu kõikide uute antikoagulantravimite puhul, on neuraksiaalblokaadi kasutamise kogemus piiratud ning seetõttu peab olema äärmiselt ettevaatlik apiksabaani manustamisel neuraksiaalblokaadi ajal. Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat

Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada fraktsioneerimata hepariini alternatiivina kopsuarteri trombembooliaga (KATE) patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või võivad vajada trombolüüsi või kopsuarteri embolektoomiat, kuna apiksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste haigusseisundite korral tõestatud.

Aktiivse vähkkasvajaga patsiendid

Aktiivse vähkkasvajaga patsientidel võib olla suur risk nii venoosse trombemboolia kui ka veritsuste tekkeks. Apiksabaani kaalumisel SVT või KATE raviks vähkkasvajaga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata kasu ja riske (vt ka lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid

Lapsed Raske neerukahjustusega lastel ei ole uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neile apiksabaani manustada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Täiskasvanud patsiendid Piiratud kliinilised andmed näitavad, et apiksabaani plasmakontsentratsioonid on raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) patsientidel suurenenud, mis võib suurendada veritsusriski. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral (VTEp), SVT ja KATE raviks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks (VTEt) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) ning patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromool/l), mis on seotud vanusega ≥ 80 aastat või kehakaaluga ≤ 60 kg, tuleb kasutada apiksabaani madalamat annust 2,5 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Kuna puudub apiksabaani kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min või kes saavad dialüüsi, ei soovitata apiksabaani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kehakaal

Täiskasvanutel võib väike kehakaal (< 60 kg) suurendada veritsusriski (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Apiksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinev maksahaigus on seotud koagulopaatia ja kliiniliselt olulise verejooksuohuga (vt lõik 4.3).

Ravimit ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Ravimit peab kasutama ettevaatusega kerge või keskmise raskusega maksakahjustuse korral (Childi- Pugh’ klass A või B) (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiendid, kellel oli suurenenud maksaensüümide ALAT/ASAT aktiivsus > 2 x ULN või üldbilirubiini tase ≥ 1,5 x ULN. Seetõttu tuleb apiksabaani sellel populatsioonil kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.2). Enne apiksabaani kasutamist tuleb teha maksafunktsiooni test.

Koostoime nii tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) kui ka P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli-tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir). Nende ravimite toimel võib apiksabaani ekspositsioon suureneda kaks korda (vt lõik 4.5) või ka rohkem apiksabaani ekspositsiooni suurendavate täiendavate faktorite (nt raske neerukahjustus) korral.

Koostoime nii CYP3A4 kui ka P-gp indutseerijatega

Apiksabaani kasutamine koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib viia apiksabaani ekspositsiooni vähenemiseni u 50% võrra. Kodade virvendusarütmiaga patsientide kliinilises uuringus täheldati vähenenud efektiivsust ja suuremat veritsuse riski, kui apiksabaani manustati koos tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega võrreldes apiksabaani kasutamisel eraldi.

Patsientidele, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega, kehtivad järgmised soovitused (vt lõik 4.5):

• apiksabaani ei tohi kasutada VTE raviks, sest efektiivsus võib olla vähenenud.

Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Reieluukaelamurru operatsioon

Kliinilistes uuringutes ei ole apiksabaani uuritud patsientidel, kellele tehakse reieluukaelamurru operatsioon, et hinnata ravimi efektiivsust ja ohutust nendel patsientidel. Seetõttu ei soovitata ravimit nendel patsientidel kasutada.

Laboratoorsed näitajad

Apiksabaani toimemehhanismi põhjal on oodata muutusi hüübimistestides [nt protrombiiniaeg (PT), INR ja aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT)] tulemustes. Terapeutilise annuse kasutamisel on nendes hüübimistestides täheldatud muutused väikesed ning väga varieeruvad (vt lõik 5.1).

Teave abiainete kohta

Eliquis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe kaetud graanuli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole lastel uuritud.

Järgnevad andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja lõigus 4.4 antud hoiatusi tuleb ka laste puhul arvesse võtta.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid

Apiksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) viis apiksabaani keskmise AUC 2-kordse ja keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) 1,6 kordse suurenemiseni. max Apiksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii tugevate CYP3A4 kui ka P-gp inhibiitoritega, nagu asooli tüüpi seentevastased ravimid (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) ja HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir) (vt lõik 4.4).

Toimeained, mida ei peeta nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevateks inhibiitoriteks (nt amiodaroon, klaritromütsiin, diltiaseem, flukonasool, naprokseen, kinidiin, verapamiil), suurendavad apiksabaani plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt vähemal määral. Apiksabaani annust ei ole vaja muuta

koosmanustamisel ravimitega, mis ei ole CYP3A4 ja P-gp tugevad inhibiitorid. Näiteks diltiaseemi (360 mg üks kord ööpäevas) toimel, mida loetakse mõõdukaks CYP3A4 ja nõrgaks P-gp inhibiitoriks, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,4 ja 1,3 korda. Naprokseeni (500 mg üksikannusena) toimel, mis on P-gp, kuid mitte CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) toimel, mis on max P-gp inhibiitor ja tugev CYP3A4 inhibiitor, suurenesid apiksabaani keskmine AUC ja C vastavalt 1,6 ja 1,3 korda. CYP3A4 ja P-gp indutseerijad Apiksabaani samaaegne manustamine koos tugeva CYP3A4 ja P-gp indutseerija rifampitsiiniga viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste vähenemiseni vastavalt ligikaudu 54% ja 42% võrra. Apiksabaani samaaegne kasutamine koos teiste tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või naistepunaürt) võib samuti viia apiksabaani plasmakontsentratsiooni languseni. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel ei ole vaja apiksabaani annust muuta, kuid patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, tuleb apiksabaani kasutada ettevaatusega venoosse trombemboolia ennetamiseks plaanilise puusa- või põlveliigese asendamise operatsiooni korral, insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada SVT ja KATE raviks patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi tugevate CYP3A4 ja P-gp indutseerijatega, sest efektiivsus ei pruugi olla tagatud (vt lõik 4.4). Antikoagulandid, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, SSRI-d/SNRI-d ja MSPVA-d

Suurenenud verejooksuohu tõttu on samaaegne ravi teiste antikoagulantidega vastunäidustatud, v.a antikoagulantravi muutmise erijuhtudel, kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annustes, mis on vajalikud avatud tsentraalse venoosse või arteriaalse kateetri säilitamiseks, või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse kodade virvendusarütmia korral tehtava kateeterablatsiooni ajal (vt lõik 4.3).

Apiksabaani manustamisel koos 325 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas ei ilmnenud farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Apiksabaani manustamisel koos klopidogreeliga (75 mg üks kord ööpäevas) või 75 mg klopidogreeli ja 162 mg atsetüülsalitsüülhappe kombinatsiooniga üks kord ööpäevas või koos prasugreeliga (60 mg, seejärel 10 mg üks kord ööpäevas) I faasi uuringutes ei ilmnenud veritsusaja olulist suurenemist ega trombotsüütide agregatsiooni täiendavat inhibeerimist võrreldes trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite manustamisega ilma apiksabaanita. Hüübimistestide tulemuste (PT, INR ja aPTT) suurenemine oli kooskõlas apiksabaani monoteraapia puhul täheldatuga. P gp inhibiitor naprokseen (500 mg) viis apiksabaani keskmiste AUC ja C väärtuste suurenemiseni vastavalt 1,5 ja 1,6 korda. Apiksabaaniga seonduvalt täheldati vastavaid tõuse hüübimistestide tulemustes. Pärast apiksabaani ja naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud muutusi naprokseeni toimes arahhidoonhappe poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsioonile ega veritsusaja kliiniliselt olulist pikenemist. Nendele leidudele vaatamata võib koos apiksabaaniga manustatavate trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivate ravimite korral esineda individuaalselt rohkem väljendunud farmakodünaamiline vastus. Ettevaatlik peab olema apiksabaani manustamisel koos SSRI-de/SNRI-de, MSPVA-dega, atsetüülsalitsüülhappega ja/või P2Y12 inhibiitoritega, sest need ravimid suurendavad tüüpiliselt veritsusriski (vt lõik 4.4).

Samaaegse manustamise kohta teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega (nagu GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, dipüridamool, dekstraan või sulfiinpürasoon) või trombolüütiliste ainetega on

kogemus piiratud. Kuna need ravimid suurendavad verejooksu riski, siis nende ainete kasutamine koos apiksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Uuringus CV185325 ei teatatud samaaegselt apiksabaaniga ja ≤ 165 mg atsetüülsalitsüülhappega ööpäevas ravi saanud 12 lapsel ühestki kliiniliselt olulisest veritsusjuhust.

Muu samaaegne ravi

Apiksabaani manustamisel koos atenolooli või famotidiiniga ei ole kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid täheldatud. 10 mg apiksabaani manustamisel koos 100 mg atenolooliga puudus kliiniliselt oluline toime apiksabaani farmakokineetikale. Pärast kahe ravimi koosmanustamist olid apiksabaani keskmised AUC ja C väärtused 15% ja 18% madalamad kui üksinda manustamisel. 10 mg apiksabaani ja 40 mg famotidiini koosmanustamisel puudus toime apiksabaani AUC ja C väärtustele. Apiksabaani toime teistele ravimitele Apiksabaani in vitro uuringud ei ole näidanud inhibeerivat toimet CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ega CYP3A4 aktiivsusele (IC50 > 45 µM) ning näidanud nõrka inhibeerivat toimet CYP2C19 aktiivsusele (IC50 > 20 µM) kontsentratsioonide puhul, mis on oluliselt suuremad kui patsientidel täheldatavad maksimaalse plasmakontsentratsioonid. Kontsentratsioonis kuni 20 µM ei indutseerinud apiksabaan CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4/5. Seetõttu ei ole apiksabaani toimel oodata nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate samaaegselt manustatavate ravimite metaboolse kliirensi muutust. Apiksabaan ei ole märkimisväärne P-gp inhibiitor.

Allpool kirjeldatud tervete isikutega läbi viidud uuringutes ei muutnud apiksabaan märkimisväärselt digoksiini, naprokseeni ega atenolooli farmakokineetikat.

Digoksiin Apiksabaani (20 mg üks kord ööpäevas) ja P-gp substraadi digoksiini (0,25 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine ei mõjutanud digoksiini AUC ega C väärtusi. Järelikult ei inhibeeri apiksabaan P-gp vahendatud substraadi transporti. Naprokseen Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava MSPVA naprokseeni (500 mg) ühekordsete annuste koosmanustamisel puudus toime naprokseeni AUC või C väärtusele. Atenolool Apiksabaani (10 mg) ja sageli kasutatava beetablokaatori atenolooli (100 mg) koosmanustamine ei muutnud atenolooli farmakokineetikat. Aktiivsüsi

Aktiivsöe manustamine vähendab apiksabaani ekspositsiooni (vt lõik 4.9).

Lapsed

Koostoimeid ei ole lastel uuritud. Eespool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja lõigus 4.4 antud hoiatusi tuleb ka laste puhul arvesse võtta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Apiksabaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida apiksabaani kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas apiksabaan või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et apiksabaan eritub rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski imetatavatele lastele.

Imetamise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine apiksabaaniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Uuringud apiksabaani saanud loomadel ei ole näidanud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eliquis ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanud Apiksabaani kasutamist on uuritud rohkem kui seitsmes III faasi kliinilises uuringus, kus osales enam kui 21 000 patsienti: enam kui 5000 patsienti osales venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes, enam kui 11 000 patsienti osales mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes ning enam kui 4000 patsienti osales venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes. oli vastavalt Ravimi manustamise keskmine kestus 20 päeva, 1,7 aastat ja 221 päeva (vt lõik 5.1).

Sagedased kõrvaltoimed olid verejooks, nahaalused verevalumid, ninaverejooks ja hematoom (kõrvaltoimete profiili ja näidustuste lõikes toodud esinemissageduste kohta vt tabel 2).

Venoosse trombemboolia ennetamise (VTEp) uuringutes esines kõrvaltoimeid kokku 11%-l patsientidest, kes said 2,5 mg apiksabaani kaks korda ööpäevas. Apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus oli apiksabaani vs. enoksapariini uuringutes 10%.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. varfariini uuringus 24,3% ja apiksabaani vs. atsetüülsalitsüülhappe uuringus 9,6%. Apiksabaani vs. varfariini uuringus oli ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud seedetrakti tugevate veritsuste (sealhulgas seedetrakti ülaosa, seedetrakti alaosa ja päraku veritsuse) esinemissagedus 0,76% aastas. ISTH kriteeriumitele vastavate apiksabaanist tingitud tugevate silmasiseste veritsuste esinemissagedus oli 0,18% aastas. Venoosse trombemboolia ravi (VTEt) uuringutes oli apiksabaanist tingitud veritsusega seotud kõrvatoimete üldine esinemissagedus apiksabaani vs. enoksapariini/varfariini uuringus 15,6% ja apiksabaani vs. platseebo uuringus 13,3% (vt lõik 5.1). Kõrvaltoimete loetelu

Tabelis 2 on täiskasvanutel venoosse trombemboolia ennetamisel (VTEp), mittevalvulaarse kodade virvendusarütmia ja venoosse trombemboolia ravimisel (VTEt) ning lastel vanuses 28 päeva kuni 18 aastat VTE ravimisel ja VTE taastekke ennetamisel esinenud kõrvaltoimed esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ /100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 2 esitatud, lastel teatatud kõrvaltoimed põhinevad andmetel uuringust CV185325, milles lastele manustati apiksabaani VTE raviks ja VTE taastekke ennetamiseks.

Tabel 2. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klass VTE Insuldi ja SVT ja VTE ravi ja Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia sage sage sage sage Trombotsütopeenia aeg-ajalt aeg-ajalt sage sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, allergiline harv aeg-ajalt aeg-ajalt sage ‡ ödeem ja anafülaksia Sügelus aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt* sage Angioödeem teadmata teadmata teadmata teadmata Närvisüsteemi häired Ajuverejooks† teadmata aeg-ajalt harv teadmata Silma kahjustused Silmaverejooks (sh sidekesta harv sage aeg-ajalt teadmata verejooks) Vaskulaarsed häired Verejooks, hematoom sage sage sage sage Hüpotensioon (sh protseduuriga aeg-ajalt sage aeg-ajalt sage seotud hüpotensioon)

Intraabdominaalne verejooks teadmata aeg-ajalt teadmata teadmata Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks aeg-ajalt sage sage väga sage Veriköha harv aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata Hingamisteede verejooks teadmata harv harv teadmata Seedetrakti häired Iiveldus sage sage sage sage Seedetrakti verejooks aeg-ajalt sage sage teadmata Hemorroidide veritsus teadmata aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata Suu verejooks teadmata aeg-ajalt sage teadmata Hematotseesia aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt sage Pärasooleverejooks, igemete harv sage sage sage veritsemine Retroperitoneaalne verejooks teadmata harv teadmata teadmata Maksa ja sapiteede häired Kõrvalekalded aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt sage maksafunktsiooni analüüsides, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, vere bilirubiinisisalduse suurenemine

Gammaglutamüültransferaasi aeg-ajalt sage sage teadmata aktiivsuse suurenemine

Organsüsteemi klass VTE Insuldi ja SVT ja VTE ravi ja Alaniini aminotransferaasi aeg-ajalt aeg-ajalt sage sage aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Nahalööve teadmata aeg-ajalt sage sage Alopeetsia harv aeg-ajalt aeg-ajalt sage Multiformne erüteem teadmata väga harv teadmata teadmata Nahavaskuliit teadmata teadmata teadmata teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihaste hemorraagia harv harv aeg-ajalt teadmata Neerude ja kuseteede häired Hematuuria aeg-ajalt sage sage sage Antikoagulandi kasutamisega teadmata teadmata teadmata teadmata seotud nefropaatia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Ebaharilik vaginaalne aeg-ajalt aeg-ajalt sage väga sage § verejooks, urogenitaalne verejooks Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Verejooks manustamiskohal teadmata aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata Uuringud Peitvere testi positiivne tulemus teadmata aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Nahaalused verevalumid sage sage sage sage Protseduurijärgne verejooks (sh aeg-ajalt aeg-ajalt aeg-ajalt sage protseduurijärgne hematoom, haavaverejooks, veresoone punktsioonikoha hematoom ja kateetri paigalduskoha verejooks), haavaeritis, sisselõikekoha verejooks (sh sisselõikekoha hematoom), operatsiooniga seotud verejooks Traumaatiline verejooks teadmata aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata * Uuringus CV185057 (VTE pikaajaline ennetamine) generaliseerunud sügeluse juhtumeid ei esinenud. † Termin „ajuverejooks“ hõlmab kõiki intrakraniaalseid või intraspinaalseid verejookse (s.t hemorraagiline insult või putaameni, väikeaju, intraventrikulaarsed või subduraalsed verejooksud). ‡ *Hõlmab anafülaktilist reaktsiooni, ülitundlikkust ravimile ja ülitundlikkust. § Hõlmab vererohket menstruatsiooni, menstruatsioonidevahelist verejooksu ja vaginaalset hemorraagiat. Apiksabaani kasutamist võib seostada varjatud või nähtava veritsuse tekkeriski suurenemisega mis tahes koes või organis, mille tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia. Selle nähud, sümptomid ja raskus varieeruvad olenevalt veritsuse asukohast ning raskusest või ulatusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Apiksabaani ohutust on uuritud ühes I faasi ja kolmes II/III faasi kliinilises uuringus, milles osales 970 patsienti. Neist 568 said ühe või mitu annust apiksabaani; oli kogu ekspositsioon vastavalt 1, 24, 331 ja 80 päeva (vt lõik 5.1). Patsiendid said apiksabaani vanusekohast ravimvormi kehakaalu järgi kohandatud annuses.

Kokkuvõttes oli apiksabaani ohutusprofiil lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat sarnane täiskasvanutel täheldatuga ning oli laste erinevates vanuserühmades üldiselt ühetaoline.

Lastel olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ninaverejooks ja ebatavaline vaginaalne hemorraagia (kõrvaltoimete profiil ja esinemissagedused näidustuste järgi vt tabel 2).

Lastel teatati ninaverejooksust (väga sage), ebatavalisest vaginaalsest hemorraagiast (väga sage), ülitundlikkusest ja anafülaksiast (sage), sügelusest (sage), hüpotensioonist (sage), verest väljaheites (sage), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest (sage), alopeetsiast (sage) ja protseduurijärgsest hemorraagiast (sage) sagedamini kui apiksabaaniga ravitud täiskasvanutel, kuid samasuguse esinemissagedusega nagu standardravi rühmas osalenud lastel. Ainus erand oli ebatavaline vaginaalne hemorraagia, millest teatati standardravi rühmas sageli. Kõigil juhtudel, v.a üks, teatati maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisest lastel, kes said samaaegselt keemiaravi pahaloomulise kasvaja vastu.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apiksabaani üleannustamise tagajärjel võib suureneda verejooksuoht. Hemorraagiliste komplikatsioonide korral tuleb ravi katkestada ja kindlaks teha verejooksu allikas. Kaaluda tuleb sobiva ravi alustamist, nt kirurgiline hemostaas, värskelt külmutatud plasma ülekanne või Xa faktori inhibiitorite toimet tühistava aine manustamine (vt lõik 4.4).

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei kaasnenud kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid apiksabaani suukaudse manustamisega tervetele täiskasvanutele annustes kuni 50 mg ööpäevas 3...7 päeva vältel (25 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul või 50 mg üks kord ööpäevas 3 päeva jooksul). Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel vähendas aktiivsöe manustamine 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani 20 mg annuse suukaudset manustamist apiksabaani kontsentratsiooniaja kõvera alust pindala (AUC) vastavalt 50% ja 27% võrra ja ei mõjutanud üldse maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ). Apiksabaani keskmine poolväärtusaeg vähenes apiksabaani eraldi manustamisel 13,4 tunnilt vastavalt 5,3 ja 4,9 tunnini, kui aktiivsütt manustati 2 ja 6 tundi pärast apiksabaani manustamist. Seega võib aktiivsöe manustamine olla kasulik apiksabaani üleannustamise või kogemata toimunud manustamise korral. Lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud uuritavatel vähendas hemodialüüs apiksabaani AUC-d 14% võrra, kui apiksabaani manustati 5 mg suukaudse üksikannusena. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne.

Olukordadeks, kus eluohtliku või ravile allumatu verejooksu peatamiseks tuleb antikoagulantide toime tühistada, on täiskasvanutele saadaval aine (alfaandeksaneet), mis tühistab Xa faktori inhibiitorite toime (vt lõik 4.4). Kaaluda võib ka protrombiinikompleksi kontsentraatide või rekombinantse faktor VIIa manustamist. Nagu trombiinitekke katses toimunud muutustega tõestati, toimus tervetel isikutel infusiooni lõpus apiksabaani farmakodünaamiliste toimete tühistamine ja ravieelsed väärtused saavutati 4 tunni jooksul pärast 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi 30 minutilise infusiooni algust. 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraadi kasutamise kohta verejooksu

peatamiseks isikutel, kellele on manustatud apiksabaani, kliinilised kogemused siiski puuduvad. Praegu puudub rekombinantse faktor VIIa kasutamise kogemus apiksabaani saavatel isikutel. Rekombinantse faktor VIIa korduvat manustamist võib kaaluda ja tiitrida sõltuvalt verejooksu paranemisest.

Apiksabaani farmakodünaamilist toimet tühistava spetsiifilise aine (alfaandeksaneet) efektiivsus ja ohutus ei ole lastel tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte). Kaaluda võib ka värskelt külmutatud plasma ülekannet või PCC-de või rekombinantse VIIa faktori manustamist.

Tugeva veritsuse puhul tuleb vastavalt kohalikele võimalustele kaaluda konsulteerimist hüübimishäirete spetsialistiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF02

Toimemehhanism

Apiksabaan on tugevatoimeline, suukaudselt manustatav, pöörduva, otsese ja väga selektiivse toimega faktori Xa inhibiitor. Apiksabaan ei vaja tromboosivastaseks toimeks antitrombiin III. Apiksabaan inhibeerib vaba ja hüübega seondunud faktorit Xa ja protrombinaasi aktiivsust. Apiksabaanil ei ole otsest toimet trombotsüütide agregatsioonile, kuid ta pärsib kaudselt trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni. Faktor Xa inhibeerimise teel väldib apiksabaan trombiini teket ja trombi arengut. Apiksabaani prekliinilistes loomkatsetes on demonstreeritud antitrombootilist efektiivsust arteriaalse ja veenitromboosi vältimisel annustes, mille puhul säilis hemostaas.

Farmakodünaamilised toimed

Apiksabaani farmakodünaamilised toimed peegeldavad selle toimemehhanismi (FXa inhibeerimine). FXa inhibeerimise tulemusena pikendab apiksabaan hüübimistestides protrombiiniaega (PT), INR i ja aktiveeritud partsiaalset tromboplastiiniaega (aPTT). Terapeutilise annuse kasutamisel täiskasvanutel on nendes hüübimistestides täheldatavad muutused väikesed ning väga varieeruvad. Neid ei soovitata kasutada apiksabaani farmakodünaamiliste toimete hindamiseks. Trombiinitekke analüüsis vähendas apiksabaan endogeense trombiini potentsiaali, millega mõõdetakse trombiini moodustumist inimese vereplasmas. Apiksabaanil on ka anti-faktor Xa aktiivsus (anti-Factor Xa activity, AXA), mida tõendab faktor-Xa ensüümi aktiivsuse vähenemine erinevate kommertsiaalsete anti faktor Xa kittidel, kusjuures tulemused erinesid kittide lõikes. Apiksabaaniga lastel tehtud uuringute tulemused näitavad, et lineaarne seos apiksabaani kontsentratsiooni ja AXA vahel on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel. See toetab apiksabaani kui FXa selektiivse inhibiitori dokumenteeritud toimemehhanismi. Allpool esitatud apiksabaani AXA analüüsitulemused on saadud analüüsikomplektiga STA® Liquid Anti-Xa Apixaban.

Uuringus CV185155 jäid kehakaaluvahemikus 9…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV, coefficient of variation, variatsioonikordaja) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 27,1 (22,2) ng/ml ja 71,9 (17,3) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C , steady state): 30,3 (22) ng/ml ja 80,8 (16,8) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega.

Uuringus CV185362 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalne ja maksimaalne väärtus vahemikku 67,1 (30,2) ng/ml ja 213 (41,7) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 71,3 (61,3) ng/ml ja 230 (39,5) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Uuringus CV185325 jäid kehakaaluvahemikus 6…≥ 35 kg AXA geomeetrilise keskmise (%CV) minimaalsed ja maksimaalsed väärtused vahemikku 47,1 (57,2) ng/ml ja 146 (40,2) ng/ml, mis vastavad järgmistele minimaalsetele ja maksimaalsetele (%CV) geomeetrilistele keskmistele tasakaalukontsentratsioonidele (C , C ): 50 (54,5) ng/ml ja 144 (36,9) ng/ml. Lastele ette nähtud raviskeemiga saavutatud ekspositsioonid AXA nendes vahemikes olid võrreldavad täiskasvanutel apiksabaani annusega 5 mg kaks korda ööpäevas saavutatutega. Lastel tehtud uuringutes viitavad eeldatav ekspositsioon tasakaalutingimustes ja Xa faktori vastane toime sellele, et üldpopulatsioonis kõiguvad apiksabaani maksimaalsed-minimaalsed kontsentratsioonid ja AXA tasakaalutingimustes ligikaudu 3-kordses vahemikus (min, max: 2,65...3,22).

Kuigi ravi ajal apiksabaaniga ei pea rutiinselt ekspositsiooni jälgima, võib kalibreeritud anti-faktor Xa toime kvantitatiivsest analüüsist olla kasu erandolukordades, kui teave apiksabaani ekspositsiooni kohta võib aidata teha kliinilisi otsuseid, nt üleannustamise või erakorralise operatsiooni korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat Lastel tehti randomiseeritud, võrdlusravimiga, avatud mitmekeskuseline uuring CV185325 apiksabaani kasutamise kohta VTE raviks. Kirjeldavasse efektiivsus- ja ohutusuuringusse registreeriti 217 last, kes vajasid VTE ravimiseks ja VTE taastekke ennetamiseks antikoagulantravi: 137 patsienti 1. vanuserühma (12...< 18 aastat), 44 patsienti 2. vanuserühma (2...< 12 aastat), 32 patsienti 3. vanuserühma (28 päeva kuni < 2 aastat) ja 4 patsienti 4. vanuserühma (alates sünnist kuni < 28 päeva). VTE indeksjuht kinnitati piltdiagnostika meetoditega ja selle anti sõltumatu standarditud tsentraalne hinnang. Enne randomiseerimist said patsiendid kuni 14 päeva jooksul standardset antikoagulantravi (standardravi keskmine (standardhälve) kestus enne uuringuravimi manustamise algust oli 4,8 (2,5) päeva ja 92,3% patsientidest alustati ravi ≤ 7 päeva jooksul). Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama apiksabaani vanusekohast ravimvormi (annused kohandati kehakaalu järgi, nii et need vastasid täiskasvanute küllastusannusele 10 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul ja seejärel annusele 5 mg kaks korda ööpäevas) või standardravi. Patsientidel vanuses 2...< 18 aastat koosnes standardravi madalmolekulaarsetest hepariinidest (low molecular weight heparins, LMWH-d), fraktsioneerimata hepariinidest (unfractionated heparins, UFH-d) või vitamiin K antagonistidest (VKA-d). Patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 2 aastat piirdus standardravi hepariinidega (UFH-d või LMWH-d).Põhifaasi ravi kestis lastel vanuses < 2 aastat 42…84 päeva ja lastel vanuses > 2 aastat 84 päeva. Apiksabaani ravirühma randomiseeritud lastel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat oli võimalus jätkata ravi apiksabaaniga täiendavalt 6…12 nädala jooksul jätkufaasis. Esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mis hõlmas kõiki piltdiagnostikaga kinnitatud ja standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste VTE-de taasteket ning VTE-ga seotud surmade juhte. Kummaski ravirühmas ei esinenud ühelgi patsiendil VTE-ga seotud surma. Kokku esines 4 patsiendil (2,8%) apiksabaaniga ravi rühmas ja 2 patsiendil (2,8%) standardravi rühmas vähemalt üks standarditud ning tsentraalselt hinnatud sümptomaatiline või asümptomaatiline VTE taastekke juht.

Ekspositsiooni mediaankestus oli 143-l apiksabaaniga ravi rühma patsiendil 84,0 päeva. Ekspositsioon kestis kauem kui 84 päeva 67 (46,9%) patsiendil. Ohutuse esmast tulemusnäitajat – liittulemusnäitajat, mis hõlmas suuri veritsusi ning kliiniliselt olulisi mittesuuri veritsusi – täheldati 2 patsiendil (1,4%) apiksabaaniga ravi rühmas vs. 1 patsiendil (1,4%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 0,99 (95%

usaldusvahemik 0,1;10,8). Kõik olid kliiniliselt olulised mittesuurte veritsuste juhud. Kergetest veritsusjuhtudest teatati 51 patsiendil (35,7%) apiksabaaniga ravi rühmas ja 21 patsiendil (29,6%) standardravi rühmas, suhteline risk oli 1,19 (95% usaldusvahemik 0,8; 1,8).

Tugevaks veritsuseks määratleti veritsus, mis vastab ühele või mitmele järgmistest kriteeriumidest: (i) surmaga lõppev veritsus; (ii) kliiniliselt väljendunud veritsus, mis on seotud Hgb vähenemisega vähemalt 20 g/l (2 g/dl) 24-tunnise perioodi jooksul; (iii) veritsus, mis on retroperitoneaalne, pulmonaalne, intrakraniaalne või muul viisil kesknärvisüsteemi haarav; ja (iv) veritsus, mis nõuab kirurgilist sekkumist operatsioonikohas (sh interventsionaalne radioloogia).

Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus määratleti kui veritsus, mis vastab ühele või mõlemale järgmistest kriteeriumitest: (i) väljendunud veritsus, mille puhul manustatakse verepreparaati ja mis ei ole otseselt seostatav patsiendi haigusseisundiga ja (ii) veritsus, mis nõuab meditsiinilist või kirurgilist sekkumist hemostaasi taastamiseks, v.a operatsioonikohas.

Kerget veritsust määratleti kui mis tahes väljendunud või tõendatavat makroskoopilist veritsust, mis ei vasta ülaltoodud tugeva või kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse kriteeriumidele. Menstruaalveritsus klassifitseeriti pigem kergeks kui kliiniliselt oluliseks mittetugevaks veritsuseks.

Jätkufaasi registreeritud 53-l apiksabaaniga ravitud patsiendil ei teatatud ühestki sümptomaatilise ega asümptomaatilise VTE taastekke või VTE-ga seotud surma juhust. Ühelgi jätkufaasis osalenud patsiendil ei esinenud ühtegi standarditud ja tsentraalselt hinnatud suure ega kliiniliselt olulise mittetugeva veritsuse juhtu. Kaheksal jätkufaasis osalenud patsiendil (8/53; 15,1%) esines kergeid veritsusjuhte.

Apiksabaaniga ravi rühmas teatati kolmest ja standardravi rühmas ühest surmast, mis uuringuarsti hinnangul ei olnud raviga seotud. Sõltumatu hindamis- ja standardimiskomitee hinnangul ei põhjustanud VTE ega veritsusjuht ühtegi neist surmadest.

Apiksabaani ohutusandmed laste kohta põhinevad uuringu CV185325 (VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine) andmetel, mida täiendavad andmed uuringust PREVAPIX-ALL ja uuringust SAXOPHONE (VTE esmane ennetamine) ning ühe annuse uuringust CV185118. Andmebaas hõlmab andmeid 970 lapse kohta, kellest 568 said apiksabaani.

Apiksabaanil puudub kinnitatud näidustus VTE esmaseks ennetamiseks lastel.

VTE ennetamine ägeda lümfoblastleukeemia või lümfoblastlümfoomiga lastel Uuringus PREVAPIX-ALL randomiseeriti kokku 512 patsienti vanuses ≥ 1...< 18 aastat, kellel oli esmaselt diagnoositud äge lümfoblastleukeemia (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) või lümfoblastlümfoom (LL) ja kellele tehti sissejuhatavat keemiaravi (sh asparaginaasiga püsiva tsentraalveenikateetri kaudu), suhtes 1 : 1 saama tromboosiprofülaktikaks avatud ravi apiksabaaniga või standardravi (ilma süsteemse antikoagulatsioonita). Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 2,5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 3). Apiksabaan oli saadaval 2,5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 25 päeva. Tabel 3. Apiksabaani annustamine uuringus PREVAPIX-ALL Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6...< 10,5 kg 0,5 mg kaks korda ööpäevas 10,5...< 18 kg 1 mg kaks korda ööpäevas

18...< 25 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 25...< 35 kg 2 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 2,5 mg kaks korda ööpäevas

Efektiivsuse peamine tulemusnäitaja oli kombinatsioon kinnitatud sümptomaatilisest ja asümptomaatilisest mitteletaalsest süvaveenitromboosist, kopsuarteri trombembooliast, aju venoosse siinuse tromboosist ja venoosse trombembooliaga seotud surmast. Efektiivsuse peamise tulemusnäitaja esinemissagedus oli apiksabaaniga ravi rühmas 31 (12,1%) võrreldes 45-ga (17,6%) standardravi rühmas. Relatiivse riski vähenemine olulisuse piiri ei saavutanud.

Ohutuse tulemusnäitajad kinnitati ISTH kriteeriumite kohaselt. Ohutuse esmane tulemusnäitaja – tugev veritsus – esines mõlemas ravirühmas 0,8% patsientidest. Kliiniliselt oluline mittetugev veritsus esines apiksabaaniga ravi rühmas 11 patsiendil (4,3%) ja standardravi rühmas 3 patsiendil (1,2%). Kõigi sagedamini esinenud ja ravierinevust põhjustanud kliiniliselt oluline mittetugev veritsus oli kerge kuni mõõdukas ninaverejooks. Väikseid verejookse esines apiksabaaniga ravi rühmas 37 patsiendil (14,5%) ja standardravi rühmas 20 patsiendil (7,8%).

Trombemboolia (TE) ennetamine kaasasündinud või omandatud südamehaigusega lastel Uuring SAXOPHONE oli suhtes 2 : 1 randomiseeritud avatud mitmekeskuseline võrdlusuuring kaasasündinud või omandatud südamehaigusega patsientidel vanuses 28 päeva kuni < 18 aastat, kes vajasid antikoagulantravi. Patsiendid said kas apiksabaani või tromboosiprofülaktika standardravi vitamiin K antagonisti või madalmolekulaarse hepariiniga. Apiksabaani manustati kehakaalu järgi määratud fikseeritud annustes, mis olid valitud selliselt, et saavutada võrreldav ekspositsioon annuse 5 mg kaks korda ööpäevas manustanud täiskasvanutega (vt tabel 4). Apiksabaan oli saadaval 5 mg tabletina, 0,5 mg tabletina või 0,4 mg/ml suukaudse lahusena. Apiksabaaniga ravi rühmas oli ekspositsiooni mediaanne kestus 331 päeva.

Tabel 4. Apiksabaani annustamine uuringus SAXOPHONE Kehakaalu vahemik Annustamisskeem 6...< 9 kg 1 mg kaks korda ööpäevas 9...< 12 kg 1,5 mg kaks korda ööpäevas 12...< 18 kg 2 mg kaks korda ööpäevas 18...< 25 kg 3 mg kaks korda ööpäevas 25...< 35 kg 4 mg kaks korda ööpäevas ≥ 35 kg 5 mg kaks korda ööpäevas

Ohutuse peamine tulemusnäitaja – liittulemusnäitaja ISTH kriteeriumite kohaselt kinnitatud tugevatest ja kliiniliselt olulistest mittetugevatest veritsustest – esines apiksabaaniga ravi rühmas 1 patsiendil (0,8%) 126-st ja standardravi rühmas 3 patsiendil (4,8%) 62-st. Teisesed ohutuse tulemusnäitajad – kinnitatud tugevae, kliiniliselt oluliste mittetugevate ja kõigi veritsusjuhtude esinemissagedused – olid mõlemas ravirühmas sarnased. Teisesest ohutuse tulemusnäitajast – ravi katkestamine kõrvaltoime, talumatuse või veritsuse tagajärjel – teatati apiksabaaniga ravi rühmas 7 uuritaval (5,6%) ja standardravi rühmas 1 uuritaval (1,6%). Kummaski ravirühmas ühelgi patsiendil trombemboolia juhte ei esinenud. Surmasid ei esinenud kummaski ravirühmas.

Selle uuringu prospektiivne ülesehitus oli mõeldud kirjeldava efektiivsuse ja ohutuse väljaselgitamiseks, sest trombemboolia ja veritsusjuhtude esinemissagedus selles populatsioonis on eeldatavasti väike. Trombemboolia väikese esinemissageduse tõttu selles uuringus ei aanud selget riski/kasu suhte hindamist teha.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Eliquisiga läbi viidud venoosse trombemboolia ravi uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lastel imendub apiksabaan kiiresti ja saavutab maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ligikaudu 2 tundi pärast üksikannuse manustamist.

Kuni 10 mg annuste puhul on apiksabaani absoluutne biosaadavus täiskasvanutel ligikaudu 50%. Apiksabaan imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 3...4 tundi pärast tableti manustamist. 10 mg annuse manustamine koos toiduga ei mõjuta apiksabaani AUC või C väärtusi. Apiksabaani võib võtta koos toiduga või ilma. Kuni 10 mg suukaudsete annuste puhul on apiksabaanil lineaarne farmakokineetika, ekspositsioon suureneb proportsionaalselt annusega. 25 mg ja suuremate annuste puhul väheneb apiksabaani aeglustunud lahustumise tõttu imendumine ja biosaadavus. Apiksabaani ekspositsiooni näitajad varieeruvad vähesel või keskmisel määral, mida näitab nende individuaalne ja uuritavate vaheline varieeruvus vastavalt ~20% CV ja ~30% CV. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina, mis olid suspendeeritud 30 ml vees, oli saavutatud ekspositsioon võrreldav ekspositsiooniga pärast 2 terve 5 mg tableti manustamist. Pärast 10 mg apiksabaani suukaudset manustamist 2 purustatud 5 mg tabletina koos 30 g õunapüreega saavutatud C ja AUC olid vastavalt 21% ja 16% väiksemad kui 2 terve 5 mg tableti manustamisel. Kontsentratsiooni vähenemist ei loetud kliiniliselt oluliseks. Pärast purustatud 5 mg apiksabaani tableti, mis oli suspendeeritud 60 ml 5% glükoosi vesilahuses, manustamist nasogastraalsondi kaudu oli kontsentratsioon sarnane kontsentratsiooniga, mida täheldati teistes kliinilistes uuringutes, milles tervetele uuringus osalejatele manustati ühekordse suukaudse annusena 5 mg apiksabaani tablett.

Võttes arvesse apiksabaani prognoositavat, annusega proportsionaalset farmakokineetilist profiili, on selle biosaadavuse kohta läbiviidud uuringutest saadud tulemused kohaldatavad apiksabaani väiksemate annuste suhtes.

Jaotumine

Täiskasvanutel on ravimi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 87%. Jaotusruumala (V ) on ligikaudu 21 liitrit. Puuduvad spetsiifilised andmed apiksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel.

Biotransformatsioon ja eritumine

Apiksabaanil on mitu eritumisteed. Täiskasvanutele manustatud apiksabaani annusest ligikaudu 25% eritub metaboliitidena, millest enamus eritub roojaga. Apiksabaani eritumine neerude kaudu moodustas täiskasvanutel ligikaudu 27% kogukliirensist. Kliinilistes ja mittekliinilistes uuringutes on täheldatud täiendavat eritumist vastavalt sapi kaudu ja otsest eritumist soolestikust.

Apiksabaani kogukliirens täiskasvanutel on ligikaudu 3,3 l/t ja poolväärtusaeg ligikaudu 12 tundi. Lastel on apiksabaani näiv kogukliirens ligikaudu 3,0 l/h.

Biotransformatsioon toimub põhiliselt O-demetüülimise ja 3-oksopiperidinüülrühma hüdroksüülimise teel. Apiksabaan metaboliseerub peamiselt CYP3A4/5 ning vähesel määral CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2J2 kaudu. Muutumatul kujul apiksabaan on põhiline toimeainega seotud komponent inimese plasmas, aktiivsed tsirkuleerivad metaboliidid puuduvad. Apiksabaan on transportvalkude, P-gp ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat.

Neerukahjustus

Lastel vanuses ≥ 2 aastat määratletakse raske neerukahjustusena hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, eGFR) alla 30 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta. Kokkuvõte alla 2-aastastel lastel tehtud uuringus CV185325 määratletud raske neerukahjustuse läviväärtustest soo ja sünnijärgse vanuse alusel on esitatud allpool tabelis 5; kõik need vastavad lastel vanuses ≥ 2 aastat eGFR-ile < 30 ml/min / 1,73 kehapindala m2 kohta.

Tabel 5. eGFR-i läviväärtused uuringus CV185325 osalemise sobivuse määramiseks Sünnijärgne vanus (sugu) referentsvahemik 1 nädal (poisid ja tüdrukud) 41 ±15 ≥ 8 2…8 nädalat (poisid ja tüdrukud) 66 ±25 ≥ 12 > 8 nädalat kuni < 2 aastat (poisid ja tüdrukud) 2…12 aastat (poisid ja tüdrukud) 133 ±27 ≥ 30 13…17 aastat (poisid) 140 ±30 ≥ 30 13…17 aastat (tüdrukud) 126 ±22 ≥ 30 * Uuringus CV185325 arvutati uuringus osalemise sobivuse määramiseks hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiiruse läviväärtus Schwartzi uuendatud valemiga (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Nimetatud uuringuplaanikohane läviväärtus vastas eGFR sellisele läviväärtusele, mille korral hinnati patsiendi neerufunktsioon uuringus CV185325 osalemise jaoks ebapiisavaks. Iga läviväärtus määratleti kui eGFR < 30% 1 standardhälbest (standard deviation, SD) alla ea- ja soopõhise GFR-i referentsvahemiku. Patsientidel vanuses < 2 aastat on vastav läviväärtus eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, mis tavapäraselt tähendab patsientidel vanuses > 2 aastat rasket neerupudulikkust. Uuringus CV185325 ei osalenud lapsed, kellel oli glomerulaarfiltratsiooni kiirus ≤ 55 ml/min/1,73 m2, kuigi uuringus sobisid osalema kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min/1,73 kehapindala m2 kohta) patsiendid. Täiskasvanutelt saadud andmete ja kõigilt apiksabaaniga ravitud lastelt saadud piiratud andmete kohaselts ei ole kerge kuni mõõduka neerukahjustusega lastel vaja annust kohandada. Apiksabaani ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neerufunktsiooni häiretel puudus mõju apiksabaani maksimaalsele kontsentratsioonile. Apiksabaani ekspositsiooni tõus oli korrelatsioonis neerufunktsiooni langusega, mida hinnati mõõdetud kreatiniini kliirensi järgi. Kerge (kreatiniini kliirens 51...80 ml/min), keskmise raskusega (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) neerukahjustuse korral suurenes apiksabaani plasmakontsentratsioon (AUC) vastavalt 16, 29 ja 44% võrreldes isikutega, kellel oli normaalne kreatiniini kliirens. Neerukahjustusel puudus väljendunud toime apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja anti-faktor Xa aktiivsuse vahelisele seosele. Vahetult pärast hemodialüüsi manustatud ühekordse apiksabaani 5 mg annusega suurenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 36% võrra võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientide näitudega. Kaks tundi pärast ühekordse 5 mg apiksabaani annuse manustamist alustatud hemodialüüsiga vähenes lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel apiksabaani AUC 14% võrra, mis vastab apiksabaani dialüüsi kliirensile 18 ml/min. Seetõttu ei ole apiksabaani üleannustamise korral hemodialüüs tõenäoliselt efektiivne. Maksakahjustus

Apiksabaani kasutamist ei ole uuritud maksakahjustusega lastel.

Uuringus, kus võrreldi kaheksat kerge maksakahjustusega [Childi-Pugh’ A skoor 5 (n = 6) ja skoor 6 (n = 2)] ja kaheksat keskmise raskusega maksakahjustusega [Childi-Pugh’ B skoor 7 (n = 6) ja skoor 8 (n = 2)] isikut 16 terve kontrollisikuga, ei olnud maksakahjustusega isikutel 5 mg apiksabaani üksikannuse farmakokineetika ja farmakodünaamika muutunud. Anti-faktor Xa aktiivsuse ja INR-i muutused olid võrreldavad kerge kuni mõõduka maksakahjustusega isikutel ja tervel isikutel.

Lastel ei ole farmakokineetiliste omaduste erinevusi soopõhiselt uuritud.

Täiskasvanud naistel oli apiksabaani ekspositsioon ligikaudu 18% suurem kui täiskasvanud meestel.

Etniline kuuluvus ja rass

Lastel ei ole etnilise kuuluvuse ja rassiga seotud farmakokineetiliste omaduste erinevusi uuritud.

Kehakaal

Apiksabaani manustamisel lastele lähtutakse kehakaaluvahemikul põhinevast fikseeritud annusest.

Võrreldes apiksabaani ekspositsiooniga 65...85 kg kaaluvatel isikutel, oli kehakaal > 120 kg seotud ligikaudu 30% madalama ekspositsiooniga ning kehakaal < 50 kg ligikaudu 30% kõrgema ekspositsiooniga.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Täiskasvanutel on farmakokineetika/farmakodünaamika (PK/PD) suhet apiksabaani plasmakontsentratsiooni ja mitmete PD tulemusnäitajate (anti-faktor Xa aktiivsus, INR, PT, aPTT) vahel on hinnatud pärast väga erinevate annuste (0,5...50 mg) manustamist. Apiksabaani FK/FD hindamised lastel näitavad sarnast lineaarset seost apiksabaani kontsentratsiooni ja AXA vahel. See on kooskõlas varem dokumenteeritud seosega täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, fertiilsuse ja embrüofetaalse arengu ning juveniilse toksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes olid kõige suuremad toimed need, mis olid seotud apiksabaani farmakodünaamilise toimega vere koagulatsiooninäitajatele. Toksilisuse uuringutes leiti kas vähene või ilma suurenemiseta toime verejooksudele. Arvestades mittekliinilises uuringus kasutatud liikide väiksemat tundlikkust võrreldes inimesega, tuleb inimestele ekstrapoleerimisel neid tulemusi siiski tõlgendada ettevaatusega.

Rottidel leiti kõrge ravimisisalduse suhe piimas / emaslooma plasmas (C ligikaudu 8, AUC ligikaudu 30), võimaliku aktiivse transpordi tõttu piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Graanuli sisu

Laktoos Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate: Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin (E1518) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast vee, imiku piimasegu või õunamahlaga segamist tuleb vedel segu ära kasutada 2 tunni jooksul. Õunapüreega segu tuleb manustada kohe.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindel alumiiniumfooliumist kotike, milles on 1 x 0,5 mg kaetud graanul. Lastekindel alumiiniumfooliumist kotike, milles on 3 x 0,5 mg kaetud graanulit. Lastekindel alumiiniumfooliumist kotike, milles on 4 x 0,5 mg kaetud graanulit.

Üks pakend sisaldab 28 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Annuse ettevalmistamise ja manustamise üksikasjalikud juhised vt lõik „Kasutusjuhised“.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/691/017 EU/1/11/691/018 EU/1/11/691/019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. mai 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. jaanuar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Itaalia

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja tagab kõikides liikmesriikides, kus Eliquisi turustatakse, et kõigil Eliquisi välja kirjutavatel tervishoiutöötajatel, Eliquisi saavatel patsientidel ja/või Eliquisi saavate laste hooldajatel on juurdepääs patsiendikaardile (mis on kaasas iga ravimipakiga).

Patsiendikaardi võtmepunktid:

• verejooksu sümptomid ning millal pöörduda meditsiinitöötaja poole;
• ravisoostumuse tähtsus;
• vajadus kanda patsiendikaarti endaga alati kaasas;

• vajadus informeerida meditsiinitöötajat Eliquisi kasutamisest, kui ees seisab kirurgiline operatsioon või invasiivne protseduur.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP 2,5 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid apiksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg apiksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

10 õhukese polümeerikattega tabletti 20 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 168 õhukese polümeerikattega tabletti 200 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/11/691/001 EU/1/11/691/002 EU/1/11/691/003 EU/1/11/691/004 EU/1/11/691/005 EU/1/11/691/013 EU/1/11/691/015 EU/1/11/691/020

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

eliquis 2,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER 2,5 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 2,5 mg tabletid apiksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER 2,5 mg (sümbol)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 2,5 mg tabletid apiksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

päikese sümbol kuu sümbol

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP 5 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid apiksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg apiksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti 20 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 168 õhukese polümeerikattega tabletti 200 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/11/691/006 EU/1/11/691/007 EU/1/11/691/008 EU/1/11/691/009 EU/1/11/691/010 EU/1/11/691/011 EU/1/11/691/012 EU/1/11/691/014

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

eliquis 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER 5 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 5 mg tabletid apiksabaan

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP JA PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 0,15 mg graanulid avatavates kapslites apiksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks avatav kapsel sisaldab 0,15 mg apiksabaani.

3. ABIAINED

Sisaldab sahharoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid avatavates kapslites 28 avatavat kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte ja kasutusjuhiseid. Avatavat kapslit ei tohi alla neelata. Avada ja sisu segada vedelikuga. Suukaudseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/691/016 (28 avatavat kapslit, mis sisaldavad graanuleid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Väliskarp: Eliquis 0,15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 0,5 mg kaetud graanul kotikeses apiksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,5 mg kotike sisaldab 1 x 0,5 mg apiksabaani kaetud graanul.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kaetud graanulid kotikeses 28 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte ja kasutusjuhiseid. Suukaudseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/691/017 (28 kotikest, üks kotike sisaldab 1 kaetud graanulit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Eliquis 0,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 0,5 mg kaetud graanul apiksabaan suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

BMS/Pfizer EEIG

4. KÕLBLIKKUSAEG

5. PARTII NUMBER

6. MUU

1 graanul (0,5 mg)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 1,5 mg kaetud graanulid kotikeses apiksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 1,5 mg kotike sisaldab 3 x 0,5 mg apiksabaani kaetud graanulit.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kaetud graanulid kotikeses 28 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte ja kasutusjuhiseid. Suukaudseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/691/018 (28 kotikest, üks kotike sisaldab 3 kaetud graanulit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Eliquis 1,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 1,5 mg kaetud graanulid apiksabaan suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

BMS/Pfizer EEIG

4. KÕLBLIKKUSAEG

5. PARTII NUMBER

6. MUU

3 graanulit (1,5 mg)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 2 mg kaetud graanulid kotikeses apiksabaan

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 2 mg kotike sisaldab 4 x 0,5 mg apiksabaani kaetud graanulit.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja naatriumi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kaetud graanulid kotikeses 28 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte ja kasutusjuhiseid. Suukaudseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/691/019 (28 kotikest, üks kotike sisaldab 4 kaetud graanulit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Eliquis 2 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eliquis 2 mg kaetud graanulid apiksabaan suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

BMS/Pfizer EEIG

4. KÕLBLIKKUSAEG

5. PARTII NUMBER

6. MUU

4 graanulit (2 mg)

PATSIENDIKAART

Eliquis (apiksabaan)

Patsiendikaart

See kaart peab olema teil/lapsel/hooldajal alati kaasas.

Enne ravi näidake seda kaarti apteekrile, hambaarstile ja teistele tervishoiutöötajatele.

Ma saan verehüüvete ärahoidmiseks antikoagulantravi Eliquisiga (apiksabaan).

Palun täitke see osa ise või paluge arstil seda teha Nimi: Sünniaeg: Näidustus: Kehakaal: Annus:........ mg 2 korda ööpäevas Arsti nimi: Arsti telefoninumber:

Info patsiendile/hooldajale

• Võtke/andke Eliquisi regulaarselt vastavalt juhistele. Kui te unustate hommikuse annuse võtta/anda, võtke/andke see niipea, kui see teile meenub, ja selle võib võtta/anda koos õhtuse annusega. Õhtuse vahelejäänud annuse võib võtta/anda ainult samal õhtul. Ärge võtke/andke kahte annust järgmisel hommikul, selle asemel jätkake ravimi kasutamist kaks korda ööpäevas tavapärase soovitatava manustamisskeemi järgi.
• Ärge lõpetage Eliquisi võtmist/andmist ilma arstiga nõu pidamata, sest sellisel juhul võib teil/patsiendil seoses verehüübe moodustumisega olla suurem insuldi / tromboosi (verehüübe) või muu tüsistuse tekkimise risk.
• Eliquis aitab verd vedeldada, kuid see võib tõsta veritsuse riski.
• Veritsuse nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad nahaalused verevalumid või veritsused, tõrvataoline roe, veri uriinis, ninaverejooks, pearinglus, kurnatus, kahvatus või nõrkus, äkki tekkiv tugev peavalu, veriköha või veri okses.
• Kui veritsus ei peatu iseenesest, otsige viivitamatult meditsiinilist abi.
• Kui teil/patsiendil on tulemas operatsioon või mõni teine invasiivne protseduur, tuleb arsti teavitada sellest, et te võtate / patsient võtab Eliquisi.

Info tervishoiutöötajatele

• Eliquis (apiksabaan) on suukaudne antikoagulant, mis toimib otsese selektiivse faktori Xa inhibiitorina.
• Eliquis võib tõsta veritsuse riski. Tugevate veritsuste korral tuleb otsekohe lõpetada Eliquisi võtmine.
• Ravi Eliquisiga ei nõua ekspositsiooni rutiinset jälgimist. Kalibreeritud kvantitatiivsest anti- faktor Xa analüüsist võib olla kasu erandolukordades, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (protrombiini aja (PT), rahvusvaheline standardsuhte (INR) ja aktiveeritud osalise tromboplastiini aja (aPTT) hüübimistestide kasutamine ei ole soovitatav) – vt lisa ravimi omaduste kokkuvõttest.
• Täiskasvanutele on saadaval aine, mis tühistab apiksabaani anti-faktor Xa aktiivsuse, kuid selle ohutus ja efektiivsus ei ole lastel tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõte).