Exemestane accord - õhukese polümeerikattega tablett (25mg)

ATC Kood: L02BG06
Toimeaine: eksemestaan
Tootja: Accord Healthcare Limited

Artikli sisukord

EXEMESTANE ACCORD
õhukese polümeerikattega tablett (25mg)


Pakendi infoleht: informatsioon kasutajale

Exemestane Accord 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Exemestanum

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
  • Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Exemestane Accord ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Exemestane Accord’i võtmist
  3. Kuidas Exemestane Accord’i võtta
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Exemestane Accord’i säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Exemestane Accord ja milleks seda kasutatakse

Exemestane Accord kuulub ravimite rühma, mida tuntakse aromataasi inhibiitoritena. Need ravimid takistavad aromataasiks nimetatava aine toimet, mida on tarvis naissuguhormoon östrogeeni tootmiseks eeskätt menopausijärgses eas naistel. Östrogeeni taseme vähendamine organismis võimaldab ravida hormoonsõltuvat rinnanäärmevähki.

Exemestane Accord’i kasutatakse varase hormoonsõltuva rinnanäärmevähi ravimiseks menopausijärgses eas naistel pärast seda, kui nad on lõpetanud 2...3 aastat kestnud ravi tamoksifeeniga.

Samuti kasutatakse seda kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnanäärmevähi ravimiseks menopausijärgses eas naistel, kui teistsugune hormonaalne ravi ei ole andnud piisavalt häid tulemusi.

Mida on vaja teada enne Exemestane Accord’i võtmist

Ärge võtke Exemestane Accord’i

  • kui te olete praegu või olete varem olnud allergiline eksemestaani või selle ravimi mõne koostisosa suhtes (loetletud lõigus 6).
  • kui teil ei ole veel olnud menopausi, st teil esineb veel igakuine menstruatsioon;
  • kui te olete rase, võite olla rase või toidate last rinnaga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

  • Exemestane Accord’i tabletid sisaldavad ainet, mis võib anda positiivse tulemuse dopingukontrolli analüüsides.
  • Enne ravi Exemestane Accord’iga võib teie arst soovida võtta teilt vereanalüüsid veendumaks, et te olete menopausijärgses eas.
  • Enne ravi kontrollitakse rutiinselt ka teie Dvitamiini taset, kuna see võib olla rinnanäärmevähi varases staadiumis väga madal. Teile antakse täiendavalt Dvitamiini, kui tase on alla vajaliku normi.
  • Kui teil on probleeme maksa või neerudega, rääkige sellest oma arstile enne Exemestane Accord’i võtmist.
  • Kui teil on varem olnud või on praegu mõni seisund, mis mõjutab teie luude tugevust. Teie arst võib soovida mõõta teie luude tihedust ja/või 25hüdroksüDvitamiini taset enne ravi ja ravi ajal Exemestane Accord’iga. Seda põhjusel, et sellesse klassi kuuluvad ravimid langetavad naissuguhormoonide taset, mis võib põhjustada luudes mineraalaine sisalduse kadu ja vähendada seega nende tugevust.

Muud ravimid ja Exemestane Accord’i tabletid

Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Exemestane Accord’i ei tohi võtta samaaegselt hormoonasendusraviga (HAR). Rääkige oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

  • rifampitsiin (antibiootikum);
  • epilepsia raviks kasutatavad ravimid (karbamasepiin või fenütoiin);
  • ravimtaim lihtnaistepuna (Hypericum perforatum) või seda sisaldavad preparaadid.

Exemestane Accord’i tabletid koos toidu, joogi ja alkoholiga

Exemestane Accord tablette võetakse pärast sööki iga päev ligikaudu samal kellaajal.

Rasedus, imetamine ja fertiilsus

Ärge võtke Exemestane Accord’i, kui olete rase või toidate last rinnaga. Kui olete rase või arvate, et võite olla rase, rääkige sellest oma arstile.

Kui esineb mingi võimalus rasestumiseks, pidage oma arstiga nõu rasestumisvastaste vahendite suhtes.

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Kui tunnete eksemestaani tablettide võtmise ajal uimasust, pearinglust või nõrkust, ei tohi te autot juhtida ega masinaid käsitseda.

Kuidas Exemestane Accord’i võtta

Täiskasvanud ja eakad

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Exemestane Accord tablette tuleb võtta suukaudselt pärast sööki, iga päev ligikaudu samal kellaajal. Teie arst ütleb teile kuidas ja kui kaua tuleb Exemestane Accord’i võtta.

Soovitatav annus on üks 25 mg tablett ööpäevas.

Kui te peate minema haiglasse Exemestane Accord’i võtmise ajal, andke meditsiinipersonalile teada, milliseid ravimeid te võtate.

Kasutamine lastel

Exemestane Accord tablett ei sobi kasutamiseks lastel.

Kui te võtate Exemestane Accord’i rohkem kui ette nähtud

Kui kogemata on võetud liiga palju tablette, pöörduge kohe oma arsti poole või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Näidake neile Exemestane Accord’i pakendit.

Kui te unustate Exemestane Accord’i võtta

Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui unustate tableti võtmata, võtke see niipea kui see teile meenub. Kui on juba peaaegu aeg võtta järgmine annus, võtke see tavalisel ajal.

Kui te lõpetate Exemestane Accord’i võtmise

Ärge lõpetage oma tablettide võtmist, isegi kui tunnete ennast hästi, välja arvatud juhul kui teie arst seda teile soovitab.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Üldiselt on Exemestane Accord hästi talutav ning järgnevad kõrvaltoimed, mida Exemestane

Accord’iga ravitud patsientidel on täheldatud, on iseloomult peamiselt kerged või mõõdukad. Enamik kõrvaltoimetest seostub östrogeeni vähesusega (nt kuumahood).

Võib tekkida ülitundlikkus, maksapõletik (hepatiit) ja maksa sapiteede põletik, mis põhjustab naha kollasust (kolestaatiline hepatiit). Sümptomiteks on üldine halb enesetunne, iiveldus, ikterus (naha ja silmade kollasus), sügelus, parempoolne kõhuvalu ja söögiisu kaotus. Võtke ühendust oma arstiga viivitamatult kui te arvate, et teil esineb mõni neist sümptomitest.

Väga sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

  • Depressioon
  • Unehäired
  • Peavalu
  • Kuumahood
  • Pearinglus
  • Iiveldus
  • Suurenenud higistamine
  • Valu lihastes ja liigestes (sh osteoartriit, seljavalu, liigesepõletik ja liigesejäikus)
  • Väsimus
  • Valgete vereliblede arvu vähenemine
  • Kõhuvalu
  • Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine
  • Hemoglobiini lagunemise suurenenud tase veres
  • Maksakahjustuse tagajärjel suurenenud vereensüümide tase veres
  • Valu

Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

  • Söögiisu kadumine
  • Karpaalkanali sündroom (kombinatsioon surinast, tuimusest ja valust, mis puudutab kogu labakätt välja arvatud väike sõrm) või pakitsev/torkiv nahk
  • Juuste väljalangemine
  • Oksendamine, kõhukinnisus, seedehäire, kõhulahtisus
  • Nahalööve, nõgeslööve ja sügelus
  • Luude hõrenemine, mis võib vähendada nende tugevust (osteoporoos) ja põhjustada mõnel juhul luumurde (murde või mõrasid)
  • Käte ja jalgade tursed
  • Vereliistakute arvu vähenemine veres
  • Lihasnõrkus

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

  • Ülitundlikkus

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1 000-st):

  • Väikeste villide tekkimine nahalööbe piirkonnas
  • Uimasus
  • Maksapõletik
  • Maksa sapijuhade põletik, mis põhjustab naha kollasust

Teadmata (esinemissagedust ei ole olemasolevate andmete põhjal võimalik hinnata):

  • Teatud valgete vererakkude madal tase veres

Samuti võib ilmneda muutusi teatud vererakkude (lümfotsüüdid) ja vereliistakute arvus, eriti olemasoleva lümfopeeniaga (vähenenud lümfotsüütide arv veres) patsientidel.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Exemestane Accord’i säilitada

Pakendi sisu ja muu teave

  • Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
  • Ärge kasutage Exemestane Accord’i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril, pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
  • See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
  • Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas ära visata ravimeid, mida te enam ei vaja. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Mida Exemestane Accord sisaldab

  • Toimeaine on eksemestaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.
  • Teised abiained on

Tableti sisu: mannitool, mikrokristalliline tselluloos, krospovidoon, naatriumtärklisglükolaat (tüüp A), hüpromelloos E5, polüsorbaat 80, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.

Tableti kate: hüpromelloos 6cp (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 400.

Kuidas Exemestane Accord välja näeb ja pakendi sisu

Exemestane Accord tabletid on valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „E25” ja teine külg on sile.

Exemestane Accord on saadaval valgetes läbipaistmatutes PVC/PVdC-alumiinium blistrites, milles on 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 või 120 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Ühendkuningriik

Tootja

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex,

HA1 4HF,

Ühendkuningriik

või

LABORATORI FUNDACIÓ DAU

C/C, 12-14 Pol.Ind. Zona FrancaBarcelona

08040 Barcelona

Hispaania

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2017.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exemestane Accord, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.

INN. Exemestanum

Teadaolevat toimet omavad abiained: 90,4 mg mannitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „E25” ja teine külg on sile.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi (early breast cancer, EBC) adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2 kuni 3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad patsiendid

Exemestane Accord’i soovitatav annus on üks 25 mg tablett üks kord ööpäevas pärast sööki.

Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi Exemestane Accord 25 mg’ga kuni viieaastase kombineeritud järjestikuse adjuvantse hormonaalse ravi (tamoksifeen ja seejärel Exemestane Accord 25 mg) lõpetamiseni või kasvaja retsidiveerumise korral varem.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb jätkata ravi Exemestane Accord 25 mg’ga, kuni kasvaja progresseerumine on ilmne.

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

Ei ole soovitatav kasutada lastel.

4.3

Vastunäidustused

-

ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes,

-

menopausieelses eas naised,

-

rasedad või last rinnaga toitvad naised.

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Exemestane Accord 25 mg ei tohi manustada menopausieelse endokriinse staatusega naistele. Kliinilise sobivuse korral tuleb seetõttu kinnitada menopausijärgset staatust LH, FSH ja östradiooli tasemete määramisega.

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel peab Exemestane Accord 25 mg kasutama ettevaatusega.

Exemestane Accord 25 mg tabletid sisaldavad keelatud ainet, mis võib anda positiivse tulemuse dopingukontrolli analüüsides.

Exemestane Accord 25 mg on tugeva östrogeenide taset alandava toimega ravim ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse vähenemist ja luumurdude esinemissageduse suurenemist (vt lõik 5.1). Adjuvantravi alguses Exemestane Accord 25 mg’ga tuleb osteoporoosiga naistel või osteoporoosi tekkeriskiga naistel ravi alguses viia läbi luu mineraalse seisukorra hinnang kooskõlas kehtivate kliiniliste ravijuhenditega ja praktikaga. Kaugelearenenud haigusega patsientidel peab luu mineraalset tihedust (bone mineral density, BMD) hindama konkreetsest juhtumist lähtuvalt. Kuigi puuduvad piisavad andmed, et näidata ravi toimet Exemestane Accord 25 mg poolt põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemisele, tuleb patsiente, kes saavad ravi Exemestane Accord’i 25 mg tablettidega hoolikalt jälgida ning osteoporoosi ravi või profülaktikat tuleb alustada riskigruppi kuuluvatel patsientidel.

Enne ravi alustamist aromataasi inhibiitoriga tuleb kaaluda 25-hüdroksü-D-vitamiini taseme rutiinset hindamist, arvestades D-vitamiini raske puuduse suurt levimust varase rinnanäärmevähiga naistel. D- vitamiini puudulikkusega naistele tuleb anda lisaks D-vitamiini.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro on tõestatud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 (CYP) 3A4 ja aldoketoreduktaaside vahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Ühes kliinilises farmakokineetika uuringus ei avaldanud CYP 3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga märkimisväärset toimet eksemestaani farmakokineetikale.

Koostoime uuringus, kus manustati tugevat CYP450 indutseerijat rifampitsiini annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% võrra ja CMAX 41% võrra. Et selle koostoime kliinilist olulisust ei ole hinnatud, võib samaaegne manustamine koos ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad CYP3A4, nagu rifampitsiin, antikonvulsandid (nt fenütoiin ja karbamasepiin) ning Hypericum perforatum’it (lihtnaistepuna) sisaldavad taimsed ravimid, vähendada Exemestane Accord 25 mg efektiivsust.

Exemestane Accord 25 mg tuleb kasutada ettevaatusega koos ravimitega, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline vahemik. Exemestane Accord 25 mg ja teiste vähivastaste ravimite samaaegse kasutamise suhtes puudub kliiniline kogemus.

Exemestane Accord 25 mg ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need annulleerivad selle ravimi farmakoloogilise toime.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed Exemestane Accord 25 mg kasutamise kohta raseduse ajal. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Seetõttu on Exemestane Accord 25 mg raseduse ajal vastunäidustatud.

Rinnaga toitmine

Ei ole teada, kas eksemestaan eritub inimese rinnapiima. Exemestane Accord 25 mg ei tohi manustada imetavatele naistele.

Perimenopausaalses või fertiilses eas naised

Arst peab arutama vajaduse üle adekvaatse rasestumisvastase vahendi järele naistel, kellel on võimalus rasestuda, sh naised, kes on perimenopausaalses eas või kelle menopaus on olnud hiljuti, kuni nende menopausijärgne staatus on täielikult kinnitatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi kasutamisel on teatatud uimasusest, unisusest, asteeniast ja pearinglusest. Patsiente tuleb teavitada, et selliste nähtude ilmnemisel võivad olla häiritud nende füüsilised ja/või vaimsed võimed, mis on vajalikud masinatega töötamisel või autojuhtimisel.

Kõrvaltoimed

Kõigis Exemestane Accord 25 mg tavaannusega 25 mg ööpäevas läbi viidud kliinilistes uuringutes oli eksemestaan üldiselt hästi talutav ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad.

Patsientidest, kes said varase rinnanäärmevähi tõttu adjuvantravi Exemestane Accord 25 mg’ga pärast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 7,4%. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kuumahood (22%), liigesevalu (18%) ja väsimus (16%).

Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 2,8% kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientide üldpopulatsioonist. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%).

Enamikku kõrvaltoimeid saab pidada östrogeenide pärssimise normaalseks farmakoloogiliseks tagajärjeks (nt kuumahood).

Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed on alljärgnevalt loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on defineeritud kui: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Väga sage

Leukopeenia (**)

Sage

Trombotsütopeenia (**)

Teadmata

Lümfotsüütide arvu vähenemine (**)

Immuunsüsteemi häired:

 

Aeg-ajalt

Hüpersensitiivsus

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Sage

Isutus

Psühhiaatrilised häired:

 

Väga sage

Depressioon, unetus

 

Närvisüsteemi häired:

Väga sage

Peavalu, pearinglus

Sage

Karpaalkanali sündroom, paresteesia

Harv

Unisus

Vaskulaarsed häired:

 

Väga sage

Kuumahood

Seedetrakti häired:

 

Väga sage

Kõhuvalu, iiveldus

Sage

Oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus, düspepsia

Maksa ja sapiteede häired:

 

Väga sage

Maksaensüümide aktiivsuse tõus(†), bilirubiini suurenemine

 

veres(†), vere alkaalse fosfataasi taseme tõus(†)

Harv

Hepatiit(†), kolestaatiline hepatiit(†)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Väga sage

Suurenenud higistamine

Sage

Alopeetsia, lööve, urtikaaria, kihelus

Harv

Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (†)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Väga sage

Liigesevalu ja skeletilihaste valu (*)

Sage

Osteoporoos, luumurd

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Väga sage

Valu, väsimus

Sage

Perifeerne turse, asteenia

(*) Sealhulgas: artralgia ja harvem valu jäsemetes, osteoartriit, seljavalu, artriit, müalgia ja liigese jäikus.

(**) Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel teatati harva trombotsütopeeniast ja leukopeeniast. Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud ligikaudu 20% patsientidest, kes said Exemestane Accord’i, eriti olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel; siiski ei muutunud keskmised lümfotsüütide väärtused nendel patsientidel aja jooksul oluliselt ning sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Neid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud varase rinnanäärmevähi uuringutes ravitud patsientidel.

(†) Esinemissageduse arvutamise reegel: 3/X.

Alljärgnevas tabelis on näidatud eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete ja haiguste esinemissagedus (vaatamata tekkepõhjusele), millest teatati varases staadiumis rinnanäärmevähi uuringus (Intergroup Exemestane Study, IES) osalenud patsientidel ravi ajal uuringuravimiga ja kuni 30 päeva pärast uuringu lõppemist.

Kõrvaltoimed ja haigused

 

Eksemestaan

 

Tamoksifeen

 

 

(N = 2249)

 

(N = 2279)

 

 

 

 

 

Kuumahood

(21,8%)

(20,1%)

Väsimus

(16,3%)

(15,1%)

Peavalu

(13,6%)

(11,2%)

Unetus

(12,9%)

(9,0%)

Suurenenud higistamine

(12,0%)

(10,6%)

Günekoloogilised vaevused

(10,5%)

(14,9%)

Pearinglus

(10,0%)

(8,8%)

Iiveldus

(8,9%)

(9,1%)

Osteoporoos

(5,2%)

66 (2,9%)

Tupeverejooks

90 (4,0%)

(5,3%)

Teised primaarsed vähid

84 (3,6%)

(5,3%)

Oksendamine

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Nägemishäired

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Trombemboolia

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Osteoporootiline luumurd

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Müokardiinfarkt

13 (0,6%)

4 (0,2%)

IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete tüsistuste esinemissagedus eksemestaani ja tamoksifeeni raviharudes vastavalt 4,5% versus 4,2%. Individuaalsete kardiovaskulaarsete tüsistuste, sh hüpertensiooni (9,9% versus 8,4%), müokardiinfarkti (0,6% versus 0,2%) ja südamepuudulikkuse (1,1% versus 0,7%) osas olulisi erinevusi ei täheldatud.

IES-uuringus seostus eksemestaaniga suurem hüperkolesteroleemia esinemissagedus kui tamoksifeeniga (3,7% vs 2,1%).

Eraldi topeltpimedas randomiseeritud uuringus väikese riskiga varase rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kes said 24 kuu jooksul ravi eksemestaani (N=73) või platseeboga (N=73), seostus eksemestaaniga HDL-kolesterooli taseme keskmine vähenemine plasmas ligikaudu 7...9% versus 1% suurenemine platseebo korral. Samuti esines eksemestaani grupis 5...6% apolipoproteiin A1 taseme vähenemine versus 0...2% platseebo korral. Toime teistele uuritud lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin B ja lipoproteiin a) oli kahes ravigrupis väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline olulisus on ebaselge.

IES-uuringus täheldati suuremat maohaavandite esinemissagedust eksemestaani harus kui tamoksifeeni harus (0,7% versus <0,1%). Enamik patsientidest, kellel eksemestaani grupis täheldati maohaavandit, said kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või neil oli anamneesis haavandtõbi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

  1. Eksemestaaniga on läbi viidud kliinilised uuringud, mille käigus manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistele kuni 600 mg ööpäevas; need annused olid hästi talutavad. Teadmata on eksemestaani ühekordne annus, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast selliste annuste ühekordset suukaudset manustamist, mis võrdusid vastavalt 2000- ja 4000-kordse inimestele soovitatava annusega mg/m2 alusel. Spetsiifilist antidooti üleannustamisel ei ole ning ravi peab olema sümptomaatiline. Näidustatud on üldine toetav ravi, kaasa arvatud eluliste funktsioonide sage kontrollimine ja patsiendi hoolikas jälgimine.

Farmakoterapeutiline grupp: hormoonide antagonistid ja sarnased ained, aromataasi inhibiitorid. ATC-kood: L02BG06

Toimemehhanism

Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb looduslikule substraadile androsteendioonile. Menopausijärgses eas naistel produtseeritakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel

östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on tõhus ja selektiivne ravimeetod hormoonsõltuva rinnanäärmevähi puhul menopausijärgses eas naistel. Menopausijärgses eas naistel vähendas eksemestaani suukaudne manustamine alates annusest 5 mg märkimisväärselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (>90%) saabus annusega 10...25 mg. Menopausijärgses eas rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti ööpäevase annusega 25 mg, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra.

Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdroderivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit ööpäevas mitme annusena, ei tuvastatud eksemestaanil märkimisväärset toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes, määratuna nii enne kui pärast adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) manustamist, mis näitab seega selle selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.

Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glükokortikoidide või mineralokortikoididega. On täheldatud annusest sõltumatut LH ja FSH taseme vähest suurenemist seerumis isegi väikeste annuste korral: siiski arvatakse, et see efekt on omane farmakoloogilisele klassile ning tõenäoliselt tagasiside tulemus hüpofüsaarsel tasemel östrogeenide taseme languse tõttu, mis stimuleerib gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis ka menopausijärgses eas naistel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus IES, mis viidi läbi 4724-l östrogeenretseptorpositiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga postmenopausis patsiendil, kes olid 2…3 aasta jooksul pärast tamoksifeeni adjuvantravi alustamist olnud haigusvabad, manustati 3…2 aasta jooksul randomiseeritult kas eksemestaani (25 mg ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg ööpäevas), et lõpetada täielik 5-aastane hormoonravi kuur.

IES, 52-kuuline keskmine jälgimisperiood

Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus tulemustest, et 2…3-aastasele adjuvantsele tamoksifeenravile järgnenud jätkuravi eksemestaaniga seostus haigusvaba elulemuse (HVE) kliiniliselt ja statistiliselt olulise paranemisega võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Analüüs näitas, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan tamoksifeeniga võrreldes riski rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeks 24% võrra (riski määr 0,76; p=0,00015). Eksemestaani soodne toime HVE osas võrreldes tamoksifeeniga avaldus sõltumata lümfisõlmede haaratusest või varasemalt saadud keemiaravist.

Samuti vähendas eksemestaan oluliselt riski kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeks (riski määr 0,57; p=0,04158).

Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral (222 surmajuhtu) suunda üldise elulemuse paranemiseks võrreldes tamoksifeeniga (262 surmajuhtu), kusjuures riskimäär oli 0,85 (logaritmiline astaktest: p=0,07362), mis tähendab 15%-list surma riski vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eeldefineeritud prognostiliste tegurite (st östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, HAR kasutamine ja ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut test: p=0,0069).

52 kuu peamised efektiivsuse tulemused kõikidel patsientidel (kavatsusega ravida populatsioonis) ja östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsientidel:

Tulemusnäitaja

Eksemestaan

Tamoksifeen

Riski määr

p-väärtus*

Populatsioon

Juhte/N (%)

Juhte/N (%)

(95% UI)

 

Haigusvaba elulemusA

 

 

 

 

Kõik patsiendid

354/2352 (15,1%)

453/2372 (19,1%)

0,76 (0,67...0,88)0,00015

ER+ patsiendid

289/2023 (14,3%)

370/2021 (18,3%)

0,75 (0,65...0,88)0,00030

Kontralateraalne rinnanäärmevähk

 

 

Kõik patsiendid

20/2352 (0,9%)

35/2372 (1,5%)

0,57 (0,33...0,99)0,04158

ER+ patsiendid

18/2023 (0,9%)

33/2021 (1,6%)

0,54 (0,30...0,95)0,03048

Rinnanäärmevähivaba elulemusB

 

 

Kõik patsiendid

289/2352 (12,3%)

373/2372 (15,7%)

0,76 (0,65...0,89)0,00041

ER+ patsiendid

232/2023 (11,5%)

305/2021 (15,1%)

0,73 (0,62...0,87)0,00038

Hilisretsidiividevaba elulemusC

 

 

Kõik patsiendid

248/2352 (10,5%)

297/2372 (12,5%)

0,83 (0,70...0,98)0,02621

ER+ patsiendid

194/2023 (9,6%)

242/2021 (12,0%)

0,78 (0,65...0,95)0,01123

Üleüldine elulemusD

 

 

 

Kõik patsiendid

222/2352 (9,4%)

262/2372 (11,0%)

0,85 (0,71...1,02)0,07362

ER+ patsiendid

178/2023 (8,8%)

211/2021 (10,4%)

0,84 (0,68...1,02)0,07569

  • *Logaritmiline astaktest; ER+ patsiendid = östrogeenretseptorpositiivsed patsiendid;

aHaigusvaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse esinemisena,

kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana ükskõik mis põhjusel;

bRinnanäärmevähivaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse

esinemisena, kontralateraalse rinnanäärmevähina või surmana rinnanäärmevähi tõttu;

cHilisretsidiividevaba elulemust defineeritakse paiksete või kaugmetastaaside esmakordse

esinemisena või surmana rinnanäärmevähi tõttu;

dÜleüldist elulemust defineeritakse suremusena ükskõik mis põhjusel.

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiline astaktest: p=0,04250), mis tähistab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list surma riski vähenemist.

IES-i luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti eksemestaaniga pärast 2- või 3- aastast ravi tamoksifeeniga, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30-kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem Exemestane Accord 25 mg’ga ravitud patsientidel võrreldes tamoksifeeniga (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p=0,038).

IES-i endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast 2-aastast ravi täheldati eksemestaaniga ravitud patsientidel keskmiselt 33%-list endomeetriumi paksuse vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Ravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (st vähenes <5 mm-ni) 54%-l patsientidest, kes said raviks eksemestaani.

IES-i keskmiselt 87 kuud kestnud jälgimine

Pärast ravi mediaanväärtusega 30 kuud ja jälgimisperioodi mediaanväärtusega 87 kuud täheldati eksemestaani kasutamisel pärast 2…3-aastast adjuvantravi tamoksifeeniga haigusvaba elulemuse (disease free survival, DFS) kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Tulemused näitasid, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan võrreldes tamoksifeeniga rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 16% võrra (riskide suhe 0,84; p=0,002).

Üldiselt eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varasemast keemiaravist või hormoonravist. Statistiliselt oluline erinevus ei olnud püsiv vähestes väikese valimi suurusega alamrühmades. Nii näiteks täheldati trendi eksemestaani paremuse suunas patsientidel, kellel oli enam kui 9 kasvajast haaratud lümfisõlme, või patsientidel, kes olid varem saanud CMF-keemiaravi. Patsientidel, kelle lümfisõlmede haaratuse staatus ei olnud teada, kes olid saanud muud keemiaravi või kelle varasem hormoonravi ei olnud teada või kes ei olnud hormoonravi saanud, täheldati statistiliselt mitteolulist trendi tamoksifeeni paremuse suunas.

Lisaks pikendas eksemestaan märkimisväärselt rinnanäärmevähivaba elulemust (riskide suhe 0,82; p=0,00263) ja hilisretsidiivideta elulemust (riskide suhe 0,85; p=0,02425).

Eksemestaan vähendas ka kontralateraalset rinnanäärmevähi riski, kuigi toime ei olnud jälgitud uuringuperioodi vältel enam statistiliselt oluline (riskide suhe 0,74; p=0,12983). Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral trendi üldise elulemuse paranemise suunas (373 surmajuhtu) võrreldes tamoksifeeniga (420 surmajuhtu), kusjuures vastav riskide suhe oli 0,89 (logaritmiliste järkude test: p=0,08972), mis tähendab surma riski 11%-list vähenemist eksemestaani korral. Tulemuste kohandamisel eelnevalt määratletud prognostiliste tegurite suhtes (östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi ja

bisfosfonaatide kasutamine) täheldati uuringu kogupopulatsioonis eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes surma riski statistiliselt olulist 18%-list vähenemist (üldise elulemuse riskide suhe 0,82; Waldi hii-ruut test: p=0,0082).

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,86 (logaritmiliste järkude test: p=0,04262), mis tähendab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 14%-list surma riski vähenemist.

Luu alamuuringu tulemused näitavad, et 2...3-aastane ravi eksemestaaniga pärast 3- või 2-aastast ravi tamoksifeeniga suurendas ravi ajal luukoe vähenemist [keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algtaseme luu mineraalse tihedusega pärast 36-kuulist ravi: -3,37 (lülisammas) ja -2,96 (kogu puus) eksemestaani korral ning -1,29 (lülisammas) ja -2,02 (kogu puus) tamoksifeeni korral]. Samas olid erinevused luu mineraalse tiheduse muutuses võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks pärast ravi lõppu mõlemas ravirühmas minimaalsed ja tamoksifeenirühmas oli kõigis uuritud kohtades lõplik luu mineraalse tiheduse vähenemine pisut suurem [eksemestaanirühmas luu mineraalse tiheduse muutuse protsent võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks pärast ravi keskmiselt -2,17 (lülisambas), -3,06 (üldine puusas) ja tamoksifeenirühmas -3,44 (lülisambas), -4,15 (üldine puusas)].

Kõikide luumurdude esinemissagedus, millest teatati uuringu ajal ja järelkontrolli perioodil, oli eksemestaanirühmas oluliselt suurem kui tamoksifeenirühmas (169 ehk 7,3% versus 122 ehk 5,2%; p=0,004), samas ei leitud erinevust nende luumurdude arvu osas, millest teatati kui osteoporootilistest luumurdudest.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi

Randomiseeritud eelretsenseeritud kontrollitud kliinilises uuringus, mille käigus manustati eksemestaani ööpäevases annuses 25 mg, näidati elulemuse, progresseerumiseks kuluva aja (time to progression - TTP) ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja (time to treatment failure - TTF) statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga menopausijärgses eas patsientidel, kellel esines kaugelearenenud rinnanäärmevähk, mis oli progresseerunud adjuvantravina või kaugelearenenud haiguse esimese rea ravina kasutatava tamoksifeenravi järel või ajal.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Exemestane Accord 25 mg tablettide suukaudse manustamise järgselt imendub eksemestaan kiiresti. Seedetraktis imenduva annuse osa on suur. Absoluutne biosaadavus inimestel ei ole teada, kuigi see arvatakse olevat piiratud intensiivse metaboliseerumisega esmasel maksapassaažil. Rottidel ja koertel andis samasugune efekt absoluutse biosaadavuse 5%. Pärast ühekordse 25 mg annuse manustamist saavutatakse maksimaalne tase plasmas (18 ng/ml) 2 tunni pärast. Samaaegne manustamine toiduga suurendab biosaadavust 40% võrra.

Jaotumine

Eksemestaani jaotusruumala, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul, on ligikaudu 20 000 l. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 h. Seonduvus

plasmavalkudega on 90% ja ei sõltu kontsentratsioonist. Eksemestaan ja selle metaboliidid ei seondu vere punalibledega.

Korduval annustamisel ei kuhju eksemestaan ettearvamatul viisil.

Elimineerimine

Eksemestaan metaboliseerub 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP3A4 isoensüümi vahendusel ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi vahendusel, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani kliirens on ligikaudu 500 l/h, mis ei ole korrigeeritud suukaudse biosaadavuse puhul.

Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend. Muutumatul kujul eritub uriiniga 1% annusest. Uriinis ja väljaheites elimineeriti nädala jooksul C- märgistatud eksemestaani võrdsed annused (40%).

Patsientide erigrupid

Vanus

Olulist korrelatsiooni Exemestane Accord 25 mg süsteemse toime ja isikute vanuse vahel ei ole leitud.

Neerukahjustus

Eksemestaani süsteemne toime oli raske neerukahjustusega (CLCR <30 ml/min) patsientidel 2 korda tugevam kui tervetel vabatahtlikel.

Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Maksakahjustus

Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel on eksemestaani toime 2…3 korda tugevam kui tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutuse profiili tõttu ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilised uuringud

Korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel saadud tulemused olid üldiselt seotud eksemestaani farmakoloogilise toimega, nagu toime reproduktiivorganitele ja nende manustele. Teisi toksikoloogilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati vaid annustes, mis ületavad piisavalt inimesel kasutatavat maksimaalset annust, olles kliinilises kasutuses väikese tähtsusega.

Mutageensus

Bakterite (Ames’i test), Hiina hamstri V79 rakkude, roti hepatotsüütide või hiire rakkude pisituumade testis ei olnud eksemestaan genotoksiline. Kuigi in vitro avaldas eksemestaan lümfotsüütidele klastogeenset toimet, ei olnud see klastogeenne kahes in vivo uuringus.

Reproduktsioonitoksilisus

Eksemestaan oli embrüotoksiline rottidel ja küülikutel süsteemse eksponeerituse tasemel, mis sarnanes inimestel annusega 25 mg ööpäevas saavutatule. Teratogeensuse kohta tõendeid ei olnud.

Kartsinogeensus

Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel ei täheldatud raviga seotud kasvajaid. Isastel rottidel lõpetati uuring 92. nädalal varajase surma tõttu kroonilise nefropaatia tagajärjel. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtel täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg ööpäevas) maksakasvajate esinemissageduse suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosoomide ensüümide indutseerimisega, toimega, mida on täheldatud hiirtel, kuid mitte kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutorukeste adenoomide esinemissageduse suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi- ja soospetsiifiline ning see esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse toime, kui inimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtegi nendest täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimisel eksemestaaniga.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos

Krospovidoon

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Hüpromelloos E5

Polüsorbaat 80

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Hüpromelloos 6cp (E464)

Makrogool (400)

Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

30 kuud

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Exemestane Accord 25 mg tabletid on pakendatud valgetesse läbipaistmatutesse PVC/PVdC- alumiinium blistritesse.

Pakendi suurused:

15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 või 120 tabletti blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.06.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.05.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2017