Exelon – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 1,5 mg kõvakapslid Exelon 3,0 mg kõvakapslid Exelon 4,5 mg kõvakapslid Exelon 6,0 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Exelon 1,5 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 1,5 mg rivastigmiinile (rivastigminum).

Exelon 3,0 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 3,0 mg rivastigmiinile (rivastigminum).

Exelon 4,5 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 4,5 mg rivastigmiinile (rivastigminum).

Exelon 6,0 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 6,0 mg rivastigmiinile (rivastigminum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapslid Exelon 1,5 mg kõvakapslid

Peaaegu valget kuni helekollast värvi pulber kollase üla- ja kollase alaosaga kapslis. Kapsli alaosale on punaselt trükitud “EXELON 1,5 mg”.

Exelon 3,0 mg kõvakapslid

Peaaegu valget kuni helekollast värvi pulber oranži üla- ja oranži alaosaga kapslis. Kapsli alaosale on punaselt trükitud “EXELON 3 mg”.

Exelon 4,5 mg kõvakapslid

Peaaegu valget kuni helekollast värvi pulber punase üla- ja punase alaosaga kapslis. Kapsli alaosale on valgelt trükitud “EXELON 4,5 mg”.

Exelon 6,0 mg kõvakapslid

Peaaegu valget kuni helekollast värvi pulber punase üla- ja oranži alaosaga kapslis. Kapsli alaosale on punaselt trükitud “EXELON 6 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve sümptomaatiline ravi. Idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasneva kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollima Alzheimeri tõve (dementsuse) või Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna kehtivatest ravijuhistest lähtuvalt. Ravi rivastigmiiniga tohib alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja, kes regulaarselt jälgib ravimpreparaadi võtmist.

Annustamine

Rivastigmiini manustatakse kaks korda ööpäevas, hommiku– ja õhtusöögi ajal. Kapslid neelatakse alla tervetena.

Algannus 1,5 mg kaks korda ööpäevas.

Raviannuse määramine Algannuseks on 1,5 mg kaks korda ööpäevas. Kui see annus on vähemalt kahe ravinädala jooksul olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3 mg–ni kaks korda ööpäevas. Annuste edasine suurendamine 4,5 mg ja seejärel 6 mg–ni kaks korda ööpäevas eeldab samuti viimati kasutatud annuse head talumist. Ajavahemik annuste suurendamise vahel peab olema vähemalt kaks nädalat.

Kui ravi ajal tekivad kõrvaltoimed (näiteks iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isutus), kehakaalu langus või ekstrapüramidaalnähtude süvenemine (näiteks treemor) Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, võivad need mööduda ühe või enama annuse vahelejätmisel. Kui kõrvaltoimed püsivad, tuleks ööpäevast annust ajutiselt vähendada eelmise hästi talutud annuseni või lõpetada ravi.

Säilitusannus Efektiivne annus on 3…6 mg kaks korda ööpäevas; maksimaalse ravitulemuse saamiseks tuleks kasutada suurimat hästi talutud annust. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 6 mg kaks korda ööpäevas. Säilitusannuse kasutamist tuleks jätkata senikaua kuni patsiendil on ravist kasu. Seetõttu tuleb rivastigmiinist saadavat kliinilist tulemust hinnata regulaarselt. See on vajalik eelkõige patsientidel, kelle ravimiannus on väiksem kui 3 mg kaks korda ööpäevas. Kui säilitusannuse kasutamisel 3 kuu jooksul dementsuse sümptomid ei leevendu, tuleb ravi katkestada. Ravi katkestamist tuleks kaaluda ka siis, kui enam ei täheldata ravist saadavat kasu.

Individuaalset vastusreaktsiooni rivastigmiinile ei saa prognoosida. Paremat ravitulemust täheldati patsientidel, kellel Parkinsoni tõvega kaasnes keskmise raskusega dementsus. Parem oli ravitulemus ka nägemishallutsinatsioonidega Parkinsoni tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseeboga kontrollitud uuringutes on ravitoimet hinnatud kuni 6 kuud.

Ravi taasalustamine Kui ravi on katkenud rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda taasalustada annusega 1,5 mg kaks korda ööpäevas. Annust tuleb seejärel suurendada nagu eespool kirjeldatud.

Patsientide erirühmad

Neeru– ja maksapuudulikkus Kerge või mõõduka neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellegipoolest tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset talutavust, kuna ravimi sisaldus plasmas suureneb ja kuna kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid. Tõsiste maksakahjustustega patsiente ei ole uuritud, siiski on selles patsiendirühmas lubatud Exeloni kapsleid kasutada, eeldusel et patsiente jälgitakse hoolikalt (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Puudub Exeloni asjakohane kasutus lastel Alzheimeri tõve ravis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiini plaastritega seotud allergilisele kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suuremate annuste kasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldiselt suurenevad. Kui ravi katkeb rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda ööpäevas, et vähendada ohtu kõrvaltoimete tekkeks (näiteks oksendamine).

Manustamiskoha reaktsioonid nahal võivad esineda rivastigmiini plaastrite kasutamise korral ja on raskusastmelt enamasti kerged või mõõdukad. Need reaktsioonid iseenesest ei ole sensibiliseerumise tunnuseks. Siiski võib rivastigmiini plaastrite kasutamine viia allergilisele kontaktdermatiidile.

Allergilist kontaktdermatiiti tuleks kahtlustada, kui manustamiskoha reaktsioonid levivad suuremaks kui plaastri pindala, kui on märke raskemast lokaalsest reaktsioonist (nt süvenev nahapunetus, turse, paapulad, vesiikulid) ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul pärast plaastri eemaldamist. Sellistel juhtudel tuleks ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kellel tekib manustamiskoha reaktsioon, mis viitab rivastigmiini plaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiini plaastrite kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis. Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud allergiline dermatiit (dissemineeritud) olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Patsiente ja hooldajaid tuleb vastavalt juhendada.

Raviannuse määramine: kõrvaltoimeid (näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid Alzheimeri dementsusega patsientidel ning ekstrapüramidaalnähtude süvenemine, eriti treemor, Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel) on täheldatud vahetult pärast annuse suurendamist. Tekkinud kõrvaltoimed võivad taanduda pärast annuse vähendamist. Muudel juhtudel on Exeloni kasutamine lõpetatud (vt lõik 4.8).

Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on ravimi annusest sõltuvad ja võivad tekkida eelkõige ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel

tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed. Alzheimeri tõvega naistel võib kehakaal väheneda. Koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, on nendel patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb jälgida patsiendi kehakaalu.

Rivastigmiini raviga seotud tugeva oksendamise korral tuleb korrigeerida annust vastavalt soovitustele lõigus 4.2. Mõnedel juhtudel võib tugev oksendamine olla seotud söögitoru ruptuuriga (vt lõik 4.8). Need nähud ilmnesid pärast annuse suurendamist või rivastigmiini suurte annuste kasutamist.

Elektrokardiogrammis ilmnev QT-intervalli pikenemine võib esineda teatud koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, kasutavatel patsientidel. Rivastigmiin võib põhjustada bradükardiat, mis võib omakorda suurendada torsade de pointes riski, seda peamiselt patsientidel, kellel on QTc pikenemine varem esinenud või perekondlikus anamneesis või kes kuuluvad torsade de pointes riskirühma, näiteks kompenseerimata südamepuudulikkusega patsiendid, hiljutise südamelihase infarktiga patsiendid, bradüarütmiatega patsiendid, patsiendid, kellel on eelsoodumus hüpokaleemia või hüpomagneseemia tekkeks või kes samaaegselt kasutavad ravimit, mis teadaolevalt soodustab QT-intervalli pikenemist ja/või torsade de pointes teket (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Nende patsientide korral on soovitatav suurem ettevaatus, samuti võib vajalik olla kliiniline jälgimine (EKG).

Rivastigmiini tuleb manustada ettevaatusega siinussõlme nõrkuse sündroomi või südame juhtehäiretega (sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) patsientidele (vt lõik 4.8).

Rivastigmiin võib põhjustada maohappe sekretsiooni suurenemist. Ettevaatusega tuleb ravida ägeda mao– või kaksteistsõrmiksoolehaavandiga või vastava soodumusega patsiente.

Koliinesteraasi inhibiitoreid tuleb määrata ettevaatusega patsientidele, kes on põdenud astmat või kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust.

Kolinomimeetikumide toimel võivad vallanduda või süveneda kusepeetus ja krambihood. Nende haiguste või vastava eelsoodumusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Rivastigmiini kasutamist Alzheimeri tõve korral esineva või Parkinsoni tõvega kaasneva raskekujulise dementsusega, samuti teist tüüpi dementsusega või teiste mäluhäiretega (näiteks vanusega seotud kognitiivsed häired) patsientidel ei ole uuritud ning seetõttu kasutust selles patsientide populatsioonis ei soovitata.

Sarnaselt teistele kolinomimeetikumidele võib rivastigmiin vallandada või muuta tugevamaks ekstrapüramidaalnähud. Täheldatud on seisundi halvenemist (kaasa arvatud bradükineesia, düskineesia, kõndimishäired) ja treemori sagenemist ning intensiivistumist (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on nende nähtude tõttu rivastigmiin-ravi katkestatud (katkestamisi treemori tõttu oli näiteks 1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo grupis). Neid kõrvaltoimeid on soovitatav kliiniliselt monitoorida. Patsientide erirühmad

Kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Annustamissoovitusi individuaalse talutava annuse tiitrimise kohta tuleb hoolikalt järgida. Raske maksapuudulikkusega patsiente pole uuritud. Sellegipoolest võib Exeloni mainitud patsientide populatsioonis kasutada, kuid vajalik on nende hoolikas jälgimine.

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad ravi suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu katkestada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksantide toimet anesteesia ajal. Anesteetikumide valimisel on ettevaatus soovituslik. Võimalik doosi kohandamine või ajutine ravi katkestamine vajaduse korral on arvesse võetav.

Farmakodünaamilistest toimetest ja võimalikest aditiivsetest toimetest lähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetiliste ainetega. Rivastigmiin võib mõjutada antikolinergiliste ravimpreparaatide (nt oksübutüniin, tolterodiin) aktiivsust.

Erinevate beetablokaatorite (sealhulgas atenolool) ja rivastigmiini kombineerimisel on teatatud aditiivse toimena bradükardia tekkest (mis võib põhjustada minestust). Kõige suuremat riski eeldatakse kardiovaskulaarset süsteemi mõjutavate beetablokaatorite korral, kuid teateid on tulnud ka teisi beetablokaatoreid kasutanud patsientidelt. Seetõttu on vajalik ettevaatus, kui kombineeritakse rivastigmiini beetablokaatorite ja ka teiste bradükardiat põhjustavate ravimitega (nt III klassi antiarütmikumid, kaltsiumikanali blokaatorid, sõrmkübaraglükosiidid, pilokarpiin).

Kuna bradükardia on torsade de pointes’i esinemise riskifaktor, tuleb olla ettevaatlik ning vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG), kui rivastigmiini kasutatakse kombinatsioonis QT-pikenemist või torsade de pointes’i esile kutsuvate ravimitega, nagu mõned antipsühhootikumid, s.o. mõned fenotiasiinid (kloorpromasiin, levomepromasiin), bensamiidid (sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiid, haloperidool, droperidool, tsisapriid, tsitalopraam, difemaniil, intravenoosselt kasutatav erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, metadoon, pentamidiin ja moksifloksatsiin.

Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Rivastigmiini manustamine ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiini aega. Digoksiini ja rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud kahjustavat toimet südame juhtesüsteemi.

Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel tõenäolised. Rivastigmiin võib aga pärssida teiste ainete biotransformatsiooni butürüülkoliinesteraasi poolt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivastigmiin ja/või selle metaboliidid läbisid tiinetel loomadel platsentat. Ei ole teada, kas see toimub ka inimestel. Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Peri– ja postnataalsetes uuringutes rottidega täheldati tiinusaja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Rivastigmiin eritub loomadel rinnapiima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi naised rinnaga toitmise ajal rivastigmiini kasutada.

Fertiilsus

Kõrvaltoimeid rottide viljakusele ega reproduktsioonivõimele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Rivastigmiini toime inimese viljakusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võime vähenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada pearinglust ja somnolentsust, seda peamiselt ravi alustamisel või annuse suurendamisel. Selle tulemusena mõjutab rivastigmiin kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate

käsitsemise võimet. Seetõttu peab raviarst reeglipäraselt hindama rivastigmiin–ravi saavate dementsusega patsientide võimet juhtida autot või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on olnud seedetrakti häired, sh iiveldus (38%) ja oksendamine (23%), mis tekkisid eelkõige annuse suurendamise ajal. Kliinilistes uuringutes esines naispatsientidel sagedamini seedetrakti häireid ja kehakaalu vähenemist kui meespatsientidel.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Tabelis 1 ja tabelis 2 toodud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud Exeloniga ravitud Alzheimeri dementsusega patsientidelt.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Kuseteede infektsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Anoreksia Sage Vähenenud söögiisu Teadmata Dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired Sage Luupainajad Sage Agitatsioon Sage Segasus Sage Ärevus Aeg–ajalt Unetus Aeg–ajalt Depressioon Väga harv Hallutsinatsioonid Teadmata Agressioon, rahutus Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Sage Peavalu Sage Somnolentsus Sage Treemor Aeg–ajalt Minestus Harv Krambid Väga harv Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve süvenemine) Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südame häired Harv Stenokardia Väga harv Südame rütmihäired (näiteks bradükardia, Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Väga harv Hüpertensioon Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Väga sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu ja düspepsia Harv Seedetrakti haavandid Väga harv Seedetrakti verejooks Väga harv Pankreatiit Teadmata Mõned söögitoru ruptuuriga seostatavad tugeva oksendamise Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus Teadmata Hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Hüperhidroos Harv Nahalööve Teadmata Kihelus, allergiline dermatiit (dissemineeritud)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Väsimus ja asteenia Sage Halb enesetunne Aeg–ajalt Kukkumine Uuringud Sage Kehakaalu langus Exelon transdermaalsete plaastrite kasutamisel on täheldatud järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid: deliirium, palavik, isutus, uriinipidamatus (sage), psühhomotoorne hüperaktiivsus (aeg-ajalt), erüteem, nõgestõbi, villid, allergiline dermatiit (teadmata).

Tabelis 2 on toodud raporteeritud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda ravitakse Exeloni kapslitega.

Tabel 2

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Vähenenud söögiisu Sage Vedelikukaotus Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Sage Rahutus Sage Ärevus Sage Nägemishallutsinatsioonid Sage Depressioon Teadmata Agressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Värin Sage Pearinglus Sage Unisus Sage Peavalu Sage Parkinsoni tõbi (ägenemine) Sage Bradükineesia Sage Düskineesia Sage Hüpokineesia Sage Hammasrattafenomen Aeg-ajalt Düstoonia Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südame häired Sage Bradükardia Aeg-ajalt Kodade virvendus Aeg-ajalt Atrioventrikulaarne blokaad Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Aeg-ajalt Hüpotensioon Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Sage Kõhulahtisus Sage Alakõhuvalu ja düspepsia Sage Liigne süljevoolus Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Hüperhidroos Teadmata Allergiline dermatiit (dissemineeritud) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Kukkumine Sage Väsimus ja asteenia Sage Häiritud liigutused Sage Parkinsoni kõnnak

Järgnevat täiendavat kõrvaltoimet on täheldatud uuringus Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda raviti Exeloni transdermaalsete plaastritega: ärrituvus (sage). Tabelis 3 on toodud patsientide arv ja protsent 24-nädalases spetsiifilises Exeloni kliinilises uuringus esinenud Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, kellel esinesid määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata parkinsonismi sümptomite ägenemisele.

Tabel 3

Määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata Exelon Platseebo Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel n (%) n (%) parkinsonismi sümptomite ägenemisele Kõik uuritud patsiendid 362 (100) 179 (100) Kõik patsiendid kindla(te) tunnus(te)ga 99 (27,3) 28 (15,6) Treemor 37 (10,2) 7 (3,9) Kukkumine 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinsoni tõbi (ägenemine) 12 (3,3) 2 (1,1) Liigne süljevoolus 5 (1,4) 0 Düskineesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6) Hüpokineesia 1 (0,3) 0 Häiritud liigutused 1 (0,3) 0 Bradükineesia 9 (2,5) 3 (1,7) Düstoonia 3 (0,8) 1 (0,6) Kõndimishäired 5 (1,4) 0 Lihaste rigiidsus 1 (0,3) 0 Tasakaaluhäire 3 (0,8) 2 (1,1) Lihas-skeleti jäikus 3 (0,8) 0 Kangestus 1 (0,3) 0 Motoorne düsfunktsioon 1 (0,3) 0

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid ega kaebusi ning peaaegu kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga 24 tundi pärast üleannustamist.

Teatatud on kolinergilisest toksilisusest, mille korral esinesid mõõduka mürgistusega kaasnevad muskariiniga seotud sümptomid, nagu mioos, õhetus, seedehäired, sealhulgas kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, bradükardia, bronhospasm ja suurenenud bronhiaalsekretsioon, hüperhidroos, tahtele allumatu urineerimine ja/või roojamine, pisaravool, hüpotensioon ja liigne süljevoolus. Raskematel juhtudel võivad areneda nikotiiniretseptoritega seotud toimed, nagu lihasnõrkus, fastsikulatsioonid, krambid ja hingamisseiskus võimaliku surmlõppega.

Lisaks on turuletulekujärgselt esinenud pearinglust, treemorit, peavalu, unisust, segasusseisundit, hüpertensiooni, hallutsinatsioone ja halba enesetunnet.

Seisundi käsitlemine

Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ja atsetüülkoliinesteraasi pärssimise kestus ligikaudu 9 tundi, ei soovitata asümptomaatilise üleannustamise korral järgneva 24 tunni jooksul rivastigmiini kasutada. Rasket iiveldust ja oksendamist põhjustava üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Vajadusel teiste kõrvaltoimete sümptomaatiline ravi.

Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada veeni 0,03 mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist. Skopolamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül– ja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille arvatavaks toimeks on kolinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud funktsiooniga kolinergilistest neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tulemusena. Seega võib rivastigmiin parandada kolinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis kaasnevad Alzheimeri tõvega ja Parkinsoni tõvega.

Rivastigmiin moodustab märklaudensüümiga kovalentse sidemega kompleksi, inaktiveerides selle ajutiselt. Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE) aktiivsust liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaalse pärssiva toime saavutamisest. Alzheimeri tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasi pärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni annuseni 6 mg kaks korda ööpäevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi aktiivsuse pärssimine liikvoris oli 14 rivastigmiin-ravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane atsetüülkoliinesteraasiga saadud näitajale.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud

Rivastigmiini efektiivsuse kinnitamiseks on kasutatud kolme sõltumatut erialaspetsiifilist hindamismeetodit, mida rakendati kindlate ajavahemike järel kuuekuulistes raviperioodides. Nendeks olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi), CIBIC–Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, patsiendile laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka hooldajalt saadud andmeid) ja PDS (Progressive Deterioration Scale, hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik hügieen, söömine, riietumine, kodutööd, poes käimine, orienteerumisvõime, rahaga seotud tegevused jne). Uuritud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...24.

Kliiniliselt olulise vastusreaktsiooniga patsientide kohta kogutud andmed on toodud tabelis 4. Tulemused on saadud kahest fikseerimata annusega uuringust (kokku on korraldatud kolm keskset 26– nädalast mitmekeskuselist uuringut), kus osalesid kerge kuni keskmise raskusastmega Alzheimeri tõvega haiged. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti nendes uuringutes a priori ADAS–Cog vähemalt 4–punktilise paranemisena, CIBIC–Plus paranemisena ja PDS vähemalt 10%-lise paranemisena.

Lisaks on samas tabelis toodud post–hoc vastuse definitsioon. Sekundaarse vastusreaktsiooni definitsiooni järgi oli vajalik 4–punktiline või suurem paranemine ADAS–Cog osas ning mitte– halvenemine CIBIC–Plus ja PDS osas. 6...12 mg grupis oli keskmine tegelik ööpäevane annus selle definitsiooni järgi 9,3 mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ja otsene võrdlus erinevate toimeainete vahel ei ole võimalik.

Tabel 4

Vastusreaktsiooni näitaja Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo ADAS–Cog: paranemine 21*** 12 25*** 12 vähemalt 4 punkti CIBIC–Plus: paranemine 29*** 18 32*** 19 PDS: paranemine vähemalt 26*** 17 30*** 18 10% Vähemalt 4-punktiline 10* 6 12** 6 paranemine ADAS–Cog osas, mille juures CIBIC– Plus ja PDS ei halvenenud *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse kliinilised uuringud

Rivastigmiini efektiivsust Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse puhul on näidatud 24-nädalases mitmekeskuselises topeltpimedas platseebo-kontrollitud baasuuringus ning sellele järgnenud 24- nädalases avatud lisauuringus. Uuringus osalesid patsiendid, kelle MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor oli 10...24. Efektiivsust tõestati regulaarsete intervallide järel 6-kuulise raviperioodi jooksul kahe iseseisva skaala abil nagu on näidatud allpool tabelis 5: kognitiivsuse määr ADAS-Cog ja üldmäär ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change). Tabel 5

Parkinsoni tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS- kaasnev dementsus Exelon Platseebo Exelon CGIC

ITT + RDO populatsioon (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Keskmine algtase ± SH 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a Keskmine muutus 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 24 nädalal ± SH Kohandatud ravierinevus 2,881 n/a p-väärtus vs platseebo <0,0011 0,0072

ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) populatsioon

Keskmine algtase ± SH 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a Keskmine muutus 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 24 nädalal ± SH Kohandatud ravierinevus 3,541 n/a p-väärtus vs platseebo <0,0011 <0,0012

1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab paranemisele. 2 Sobivuse keskmised andmed, analüüsi tegemiseks kasutati van Elteren’i testi. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Kuigi ravitulemus ilmnes kogu uuringu populatsioonis, selgus andmetest et Parkinsoni tõvega kaasneva keskmise raskusega dementsuse korral oli ravitulemus võrrelduna platseeboga suurim. Sarnast parimat ravitulemust täheldati nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

Tabel 6

Parkinsoni tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog kaasnev dementsus Exelon Platseebo Exelon Platseebo

ITT + RDO populatsioon (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

Keskmine algtase ± SH 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Keskmine muutus 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 24 nädalal ± SH Kohandatud ravierinevus p-väärtus vs platseebo 0,0021 0,0151

ITT + RDO populatsioon (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Keskmine algtase ± SH 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Keskmine muutus 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 24 nädalal ± SH Kohandatud ravierinevus p-väärtus vs platseebo 0,0021 0,0101

1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab paranemisele. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Exeloniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri dementsuse ravis ja patsientidel, kellel esineb idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasnev dementsus (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 1 tunniga. Seoses rivastigmiini mõjuga spetsiifilisele ensüümile on biosaadavuse suurenemine ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisel oodata. Absoluutne biosaadavus pärast 3 mg annust on ligikaudu 36%13%. Rivastigmiini võtmisel koos toiduga pikeneb imendumine (t ) 90 minutit, väheneb C ja AUC väärtus suureneb ligikaudu 30%. max Jaotumine Rivastigmiini seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 40%. Ta läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8...2,7 l/kg.

Biotransformatsioon

Rivastigmiin metaboliseeritakse peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil kiiresti ja ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund) dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitro pärsib nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt (<10%).

In vitro uuringute andmetel ei ole farmakokineetiline interaktsioon oodatav ravimitega, mida metaboliseeritakse järgmiste tsütokroomi isoensüümidega: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 või CYP2B6. Loomkatsete andmetel on peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismiga minimaalselt seotud. Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2 mg intravenoosse annuse manustamist ligikaudu 130 l/h ja vähenes pärast 2,7 mg intravenoosset annust 70 l/h–ni.

Eritumine

Muutumatul kujul ei ole rivastigmiini uriinist sedastatud; metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. 14C–rivastigmiini manustamise järgselt oli renaalne eliminatsioon kiire ja 24 tunni jooksul praktiliselt täielik (>90%). Alla 1% manustatud annusest eritub roojaga. Alzheimeri tõvega patsientidel ei toimu rivastigmiini ega selle dekarbamüleeritud metaboliidi kuhjumist.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kasutades rivastigmiini suukaudseid kapsleid annuses kuni 12 mg/ööpäevas suurendab nikotiini kasutamine Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiini oraalset kliirensit 23% võrra (n=75 suitsetajat ja 549 mittesuitsetajat).

Patsientide erirühmad

Eakad Kuigi rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui noortel tervetel vabatahtlikel, ei näidanud uuringud Alzheimer patsientidega vanuses 50...92 aastat biosaadavuse muutusi seoses vanusega.

Maksakahjustus Kerge kuni keskmise maksakahjustusega isikutel oli rivastigmiini C ligikaudu 60% suurem ja rivastigmiini AUC üle kahe korra suurem kui tervetel. Neerukahjustus Keskmise neerukahjustusega isikutel olid rivastigmiini C ja AUC rohkem kui kaks korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel; raske neerukahjustusega isikutel aga ei esinenud muutusi rivastigmiini C ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes rottide, hiirte ja koertega täheldati vaid tugevnenud farmakoloogilisest toimest tingitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Kuna katsetes kasutatud loomaliikide tundlikkus kolinergilise stimulatsiooni suhtes oli suur, ei õnnestunud kindlaks teha ohutuspiire inimesele. Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei olnud rivastigmiin mutageense toimega, va kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104 korda kliiniliselt kasutatud maksimaalse annuse. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne. Peamisel metaboliidil NAP226-90 ei täheldatud samuti genotoksilist toimet.

Hiirte ja rottidega läbiviidud uuringutes maksimaalse talutava annusega ei leitud viiteid kartsinogeensele toimele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus oli väiksem kui inimeste puhul. Kehapindala järgi kohandades vastas rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus ligikaudu inimesel kasutatud maksimaalse annuse 12 mg ööpäevas saavutatud sisaldusele. Võrreldes aga inimese maksimaalse annusega, saavutati loomadel ligi 6–kordne tõus.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele. Isastel ja emastel rottidel suukaudselt manustatud ravimiga läbiviidud uuringutes ei täheldatud vanemate ega järglaste põlvkonnas rivastigmiini kõrvaltoimeid viljakusele ega reproduktsioonivõimele.

Küülikute uuringus tuvastati, et rivastigmiin võib tekitada kerget silma/limaskesta ärritust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Želatiin Magneesiumstearaat Hüpromelloos Mikrokristalne tselluloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Šellak

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvast PVC fooliumist alusega ja sinise kattefooliumiga blister sisaldab 14 kapslit. Iga karp sisaldab 28, 56 või 112 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Exelon 1,5 mg kõvakapslid

EU/1/98/066/001–3

Exelon 3,0 mg kõvakapslid

EU/1/98/066/004–6

Exelon 4,5 mg kõvakapslid

EU/1/98/066/007–9

Exelon 6,0 mg kõvakapslid

EU/1/98/066/010–12

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. mai 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 2 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 2 mg rivastigmiinile (rivastigminum).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

3 ml suukaudset lahust sisaldab 3 mg naatriumbensoaati (E211).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus

Selge, kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve sümptomaatiline ravi. Idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasneva kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollima Alzheimeri tõve (dementsuse) või Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna kehtivatest ravijuhistest lähtuvalt. Ravi rivastigmiiniga tohib alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja, kes regulaarselt jälgib ravimpreparaadi võtmist. Annustamine

Rivastigmiini suukaudset lahust manustatakse kaks korda ööpäevas, hommiku– ja õhtusöögi ajal. Vajalik kogus lahust võetakse pudelist pakendis oleva annustamissüstlaga. Rivastigmiini suukaudse lahuse võib manustada otse süstlast. Rivastigmiini suukaudne lahus ja kapslid on omavahel asendatavad võrdsetes annustes.

Algannus 1,5 mg kaks korda ööpäevas.

Raviannuse määramine Algannuseks on 1,5 mg kaks korda ööpäevas. Kui see annus on vähemalt kahe ravinädala jooksul olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3 mg–ni kaks korda ööpäevas. Annuste edasine suurendamine 4,5 mg ja seejärel 6 mg–ni kaks korda ööpäevas eeldab samuti viimati kasutatud annuse head talumist. Ajavahemik annuste suurendamise vahel peab olema vähemalt kaks nädalat.

Kui ravi ajal tekivad kõrvaltoimed (näiteks iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isutus), kehakaalu langus või ekstrapüramidaalnähtude süvenemine (näiteks treemor) Parkinsoni tõvega kaasneva

dementsusega patsientidel, võivad need mööduda ühe või enama annuse vahelejätmisel. Kui kõrvaltoimed püsivad, tuleks ööpäevast annust ajutiselt vähendada eelmise hästi talutud annuseni või lõpetada ravi.

Säilitusannus Efektiivne annus on 3…6 mg kaks korda ööpäevas; maksimaalse ravitulemuse saamiseks tuleks kasutada suurimat hästi talutud annust. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 6 mg kaks korda ööpäevas.

Säilitusannuse kasutamist tuleks jätkata senikaua kuni patsiendil on ravist kasu. Seetõttu tuleb rivastigmiinist saadavat kliinilist tulemust hinnata regulaarselt. See on vajalik eelkõige patsientidel, kelle ravimiannus on väiksem kui 3 mg kaks korda ööpäevas. Kui säilitusannuse kasutamisel 3 kuu jooksul dementsuse sümptomid ei leevendu, tuleb ravi katkestada. Ravi katkestamist tuleks kaaluda ka siis, kui enam ei täheldata ravist saadavat kasu.

Individuaalset vastusreaktsiooni rivastigmiinile ei saa prognoosida. Paremat ravitulemust täheldati patsientidel, kellel Parkinsoni tõvega kaasnes keskmise raskusega dementsus. Parem oli ravitulemus ka nägemishallutsinatsioonidega Parkinsoni tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseeboga kontrollitud uuringutes on ravitoimet hinnatud kuni 6 kuud.

Ravi taasalustamine Kui ravi on katkenud rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda taasalustada annusega 1,5 mg kaks korda ööpäevas. Annust tuleb seejärel suurendada nagu eespool kirjeldatud.

Patsientide erirühmad

Neeru– ja maksapuudulikkus Kerge või mõõduka neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellegipoolest tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset talutavust, kuna ravimi sisaldus plasmas suureneb ja kuna kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid. Tõsiste maksakahjustustega patsiente ei ole uuritud, siiski on selles patsiendirühmas lubatud Exeloni suukaudset lahust kasutada, eeldusel et patsiente jälgitakse hoolikalt (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Puudub Exeloni asjakohane kasutus lastel Alzheimeri tõve ravis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiini plaastritega seotud allergilisele kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suuremate annuste kasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldiselt suurenevad. Kui ravi katkeb rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda ööpäevas, et vähendada ohtu kõrvaltoimete tekkeks (näiteks oksendamine).

Manustamiskoha reaktsioonid nahal võivad esineda rivastigmiini plaastrite kasutamise korral ja on raskusastmelt enamasti kerged või mõõdukad. Need reaktsioonid iseenesest ei ole sensibiliseerumise tunnuseks. Siiski võib rivastigmiini plaastrite kasutamine viia allergilisele kontaktdermatiidile.

Allergilist kontaktdermatiiti tuleks kahtlustada, kui manustamiskoha reaktsioonid levivad suuremaks kui plaastri pindala, kui on märke raskemast lokaalsest reaktsioonist (nt süvenev nahapunetus, turse, paapulad, vesiikulid) ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul pärast plaastri eemaldamist. Sellistel juhtudel tuleks ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kellel tekib manustamiskoha reaktsioon, mis viitab rivastigmiini plaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiini plaastrite kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud allergiline dermatiit (dissemineeritud) olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Patsiente ja hooldajaid tuleb vastavalt juhendada.

Raviannuse määramine: kõrvaltoimeid (näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid Alzheimeri dementsusega patsientidel ning ekstrapüramidaalnähtude süvenemine, eriti treemor, Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel) on täheldatud vahetult pärast annuse suurendamist. Tekkinud kõrvaltoimed võivad taanduda pärast annuse vähendamist. Muudel juhtudel on Exeloni kasutamine lõpetatud (vt lõik 4.8).

Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on ravimi annusest sõltuvad ja võivad tekkida eelkõige ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Alzheimeri tõvega naistel võib kehakaal väheneda. Koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, on nendel patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb jälgida patsiendi kehakaalu.

Rivastigmiini raviga seotud tugeva oksendamise korral tuleb korrigeerida annust vastavalt soovitustele lõigus 4.2. Mõnedel juhtudel võib tugev oksendamine olla seotud söögitoru ruptuuriga (vt lõik 4.8). Need nähud ilmnesid pärast annuse suurendamist või rivastigmiini suurte annuste kasutamist.

Elektrokardiogrammis ilmnev QT-intervalli pikenemine võib esineda teatud koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, kasutavatel patsientidel. Rivastigmiin võib põhjustada bradükardiat, mis võib omakorda suurendada torsade de pointes riski, seda peamiselt patsientidel, kellel on QTc pikenemine varem esinenud või perekondlikus anamneesis või kes kuuluvad torsade de pointes riskirühma, näiteks kompenseerimata südamepuudulikkusega patsiendid, hiljutise südamelihase infarktiga patsiendid, bradüarütmiatega patsiendid, patsiendid, kellel on eelsoodumus hüpokaleemia või hüpomagneseemia tekkeks või kes samaaegselt kasutavad ravimit, mis teadaolevalt soodustab QT intervalli pikenemist ja/või torsade de pointes teket (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Nende patsientide korral on soovitatav suurem ettevaatus, samuti võib vajalik olla kliiniline jälgimine (EKG). Rivastigmiini tuleb manustada ettevaatusega siinussõlme nõrkuse sündroomi või südame juhtehäiretega (sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) patsientidele (vt lõik 4.8).

Rivastigmiin võib põhjustada maohappe sekretsiooni suurenemist. Ettevaatusega tuleb ravida ägeda mao– või kaksteistsõrmiksoolehaavandiga või vastava soodumusega patsiente.

Koliinesteraasi inhibiitoreid tuleb määrata ettevaatusega patsientidele, kes on põdenud astmat või kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust.

Kolinomimeetikumide toimel võivad vallanduda või süveneda kusepeetus ja krambihood. Nende haiguste või vastava eelsoodumusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Rivastigmiini kasutamist Alzheimeri tõve korral esineva või Parkinsoni tõvega kaasneva raskekujulise dementsusega, samuti teist tüüpi dementsusega või teiste mäluhäiretega (näiteks vanusega seotud kognitiivsed häired) patsientidel ei ole uuritud ning seetõttu kasutust selles patsientide populatsioonis ei soovitata.

Sarnaselt teistele kolinomimeetikumidele võib rivastigmiin vallandada või muuta tugevamaks ekstrapüramidaalnähud. Täheldatud on seisundi halvenemist (kaasa arvatud bradükineesia, düskineesia, kõndimishäired) ja treemori sagenemist ning intensiivistumist (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on nende nähtude tõttu rivastigmiin-ravi katkestatud (katkestamisi treemori tõttu oli näiteks 1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo grupis). Neid kõrvaltoimeid on soovitatav kliiniliselt monitoorida.

Patsientide erirühmad

Kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Annustamissoovitusi individuaalse talutava annuse tiitrimise kohta tuleb hoolikalt järgida. Raske maksapuudulikkusega patsiente pole uuritud. Sellegipoolest võib Exeloni mainitud patsientide populatsioonis kasutada, kuid vajalik on nende hoolikas jälgimine.

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad ravi suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu katkestada.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Exelon suukaudse lahuse üheks abiaineks on naatriumbensoaat (E211). Bensoehape võib nahale, silmadele ja limaskestale mõjuda nõrgalt ärritavalt.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksantide toimet anesteesia ajal. Anesteetikumide valimisel on ettevaatus soovituslik. Võimalik doosi kohandamine või ajutine ravi katkestamine vajaduse korral on arvesse võetav. Farmakodünaamilistest toimetest ja võimalikest aditiivsetest toimetest lähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetiliste ainetega. Rivastigmiin võib mõjutada antikolinergiliste ravimpreparaatide (nt oksübutüniin, tolterodiin) aktiivsust.

Erinevate beetablokaatorite (sealhulgas atenolool) ja rivastigmiini kombineerimisel on teatatud aditiivse toimena bradükardia tekkest (mis võib põhjustada minestust). Kõige suuremat riski eeldatakse kardiovaskulaarset süsteemi mõjutavate beetablokaatorite korral, kuid teateid on tulnud ka teisi beetablokaatoreid kasutanud patsientidelt. Seetõttu on vajalik ettevaatus, kui kombineeritakse rivastigmiini beetablokaatorite ja ka teiste bradükardiat põhjustavate ravimitega (nt III klassi antiarütmikumid, kaltsiumikanali blokaatorid, sõrmkübaraglükosiidid, pilokarpiin).

Kuna bradükardia on torsade de pointes’i esinemise riskifaktor, tuleb olla ettevaatlik ning vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG), kui rivastigmiini kasutatakse kombinatsioonis QT-pikenemist või torsade de pointes’i esile kutsuvate ravimitega, nagu mõned antipsühhootikumid, s.o. mõned fenotiasiinid (kloorpromasiin, levomepromasiin), bensamiidid (sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiid, haloperidool, droperidool, tsisapriid, tsitalopraam, difemaniil, intravenoosselt kasutatav erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, metadoon, pentamidiin ja moksifloksatsiin.

Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Rivastigmiini manustamine ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiini aega. Digoksiini ja rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud kahjustavat toimet südame juhtesüsteemi.

Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel tõenäolised. Rivastigmiin võib aga pärssida teiste ainete biotransformatsiooni butürüülkoliinesteraasi poolt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rivastigmiin ja/või selle metaboliidid läbisid tiinetel loomadel platsentat. Ei ole teada, kas see toimub ka inimestel. Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Peri– ja postnataalsetes uuringutes rottidega täheldati tiinusaja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Rivastigmiin eritub loomadel rinnapiima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi naised rinnaga toitmise ajal rivastigmiini kasutada.

Fertiilsus

Kõrvaltoimeid rottide viljakusele ega reproduktsioonivõimele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Rivastigmiini toime inimese viljakusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võime vähenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada pearinglust ja somnolentsust, seda peamiselt ravi alustamisel või annuse suurendamisel. Selle tulemusena mõjutab rivastigmiin kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu peab raviarst reeglipäraselt hindama rivastigmiin–ravi saavate dementsusega patsientide võimet juhtida autot või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on olnud seedetrakti häired, sh iiveldus (38%) ja oksendamine (23%), mis tekkisid eelkõige annuse suurendamise ajal. Kliinilistes uuringutes esines naispatsientidel sagedamini seedetrakti häireid ja kehakaalu vähenemist kui meespatsientidel. Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Tabelis 1 ja tabelis 2 toodud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud Exeloniga ravitud Alzheimeri dementsusega patsientidelt.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Kuseteede infektsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Anoreksia Sage Vähenenud söögiisu Teadmata Dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired Sage Luupainajad Sage Agitatsioon Sage Segasus Sage Ärevus Aeg–ajalt Unetus Aeg–ajalt Depressioon Väga harv Hallutsinatsioonid Teadmata Agressioon, rahutus Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Sage Peavalu Sage Somnolentsus Sage Treemor Aeg–ajalt Minestus Harv Krambid Väga harv Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve süvenemine) Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südame häired Harv Stenokardia Väga harv Südame rütmihäired (näiteks bradükardia, Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Väga harv Hüpertensioon Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Väga sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu ja düspepsia Harv Seedetrakti haavandid Väga harv Seedetrakti verejooks Väga harv Pankreatiit Teadmata Mõned söögitoru ruptuuriga seostatavad tugeva oksendamise Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus Teadmata Hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Hüperhidroos Harv Nahalööve Teadmata Kihelus, allergiline dermatiit (dissemineeritud)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Väsimus ja asteenia Sage Halb enesetunne Aeg–ajalt Kukkumine Uuringud Sage Kehakaalu langus Exelon transdermaalsete plaastrite kasutamisel on täheldatud järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid: deliirium, palavik, isutus, uriinipidamatus (sage), psühhomotoorne hüperaktiivsus (aeg-ajalt), erüteem, nõgestõbi, villid, allergiline dermatiit (teadmata).

Tabelis 2 on toodud raporteeritud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda ravitakse Exeloni kapslitega.

Tabel 2

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Vähenenud söögiisu Sage Vedelikukaotus Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Sage Rahutus Sage Ärevus Sage Nägemishallutsinatsioonid Sage Depressioon Teadmata Agressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Värin Sage Pearinglus Sage Unisus Sage Peavalu Sage Parkinsoni tõbi (ägenemine) Sage Bradükineesia Sage Düskineesia Sage Hüpokineesia Sage Hammasrattafenomen Aeg-ajalt Düstoonia Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südame häired Sage Bradükardia Aeg-ajalt Kodade virvendus Aeg-ajalt Atrioventrikulaarne blokaad Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Aeg-ajalt Hüpotensioon Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Sage Kõhulahtisus Sage Alakõhuvalu ja düspepsia Sage Liigne süljevoolus Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Hüperhidroos Teadmata Allergiline dermatiit (dissemineeritud) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Kukkumine Sage Väsimus ja asteenia Sage Häiritud liigutused Sage Parkinsoni kõnnak

Järgnevat täiendavat kõrvaltoimet on täheldatud uuringus Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda raviti Exeloni transdermaalsete plaastritega: ärrituvus (sage). Tabelis 3 on toodud patsientide arv ja protsent 24-nädalases spetsiifilises Exeloni kliinilises uuringus esinenud Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, kellel esinesid määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata parkinsonismi sümptomite ägenemisele.

Tabel 3

Määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata Exelon Platseebo Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel n (%) n (%) parkinsonismi sümptomite ägenemisele Kõik uuritud patsiendid 362 (100) 179 (100) Kõik patsiendid kindla(te) tunnus(te)ga 99 (27,3) 28 (15,6) Treemor 37 (10,2) 7 (3,9) Kukkumine 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinsoni tõbi (ägenemine) 12 (3,3) 2 (1,1) Liigne süljevoolus 5 (1,4) 0 Düskineesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6) Hüpokineesia 1 (0,3) 0 Häiritud liigutused 1 (0,3) 0 Bradükineesia 9 (2,5) 3 (1,7) Düstoonia 3 (0,8) 1 (0,6) Kõndimishäired 5 (1,4) 0 Lihaste rigiidsus 1 (0,3) 0 Tasakaaluhäire 3 (0,8) 2 (1,1) Lihas-skeleti jäikus 3 (0,8) 0 Kangestus 1 (0,3) 0 Motoorne düsfunktsioon 1 (0,3) 0

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid ega kaebusi ning peaaegu kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga 24 tundi pärast üleannustamist.

Teatatud on kolinergilisest toksilisusest, mille korral esinesid mõõduka mürgistusega kaasnevad muskariiniga seotud sümptomid, nagu mioos, õhetus, seedehäired, sealhulgas kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, bradükardia, bronhospasm ja suurenenud bronhiaalsekretsioon, hüperhidroos, tahtele allumatu urineerimine ja/või roojamine, pisaravool, hüpotensioon ja liigne süljevoolus. Raskematel juhtudel võivad areneda nikotiiniretseptoritega seotud toimed, nagu lihasnõrkus, fastsikulatsioonid, krambid ja hingamisseiskus võimaliku surmlõppega.

Lisaks on turuletulekujärgselt esinenud pearinglust, treemorit, peavalu, unisust, segasusseisundit, hüpertensiooni, hallutsinatsioone ja halba enesetunnet.

Seisundi käsitlemine

Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ja atsetüülkoliinesteraasi pärssimise kestus ligikaudu 9 tundi, ei soovitata asümptomaatilise üleannustamise korral järgneva 24 tunni jooksul rivastigmiini kasutada. Rasket iiveldust ja oksendamist põhjustava üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Vajadusel teiste kõrvaltoimete sümptomaatiline ravi.

Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada veeni 0,03 mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist. Skopolamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül– ja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille arvatavaks toimeks on kolinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud funktsiooniga kolinergilistest neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tulemusena. Seega võib rivastigmiin parandada kolinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis kaasnevad Alzheimeri tõvega ja Parkinsoni tõvega.

Rivastigmiin moodustab märklaudensüümiga kovalentse sidemega kompleksi, inaktiveerides selle ajutiselt. Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE) aktiivsust liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaalse pärssiva toime saavutamisest. Alzheimeri tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasi pärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni annuseni 6 mg kaks korda ööpäevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi aktiivsuse pärssimine liikvoris oli 14 rivastigmiin-ravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane atsetüülkoliinesteraasiga saadud näitajale.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud

Rivastigmiini efektiivsuse kinnitamiseks on kasutatud kolme sõltumatut erialaspetsiifilist hindamismeetodit, mida rakendati kindlate ajavahemike järel kuuekuulistes raviperioodides. Nendeks olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi), CIBIC–Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, patsiendile laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka hooldajalt saadud andmeid) ja PDS (Progressive Deterioration Scale, hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik hügieen, söömine, riietumine, kodutööd, poes käimine, orienteerumisvõime, rahaga seotud tegevused jne). Uuritud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...24.

Kliiniliselt olulise vastusreaktsiooniga patsientide kohta kogutud andmed on toodud tabelis 4. Tulemused on saadud kahest fikseerimata annusega uuringust (kokku on korraldatud kolm keskset 26– nädalast mitmekeskuselist uuringut), kus osalesid kerge kuni keskmise raskusastmega Alzheimeri tõvega haiged. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti nendes uuringutes a priori ADAS–Cog vähemalt 4–punktilise paranemisena, CIBIC–Plus paranemisena ja PDS vähemalt 10%-lise paranemisena.

Lisaks on samas tabelis toodud post–hoc vastuse definitsioon. Sekundaarse vastusreaktsiooni definitsiooni järgi oli vajalik 4–punktiline või suurem paranemine ADAS–Cog osas ning mitte– halvenemine CIBIC–Plus ja PDS osas. 6...12 mg grupis oli keskmine tegelik ööpäevane annus selle definitsiooni järgi 9,3 mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ja otsene võrdlus erinevate toimeainete vahel ei ole võimalik.

Tabel 4

Vastusreaktsiooni näitaja Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo ADAS–Cog: paranemine 21*** 12 25*** 12 vähemalt 4 punkti CIBIC–Plus: paranemine 29*** 18 32*** 19 PDS: paranemine vähemalt 26*** 17 30*** 18 10% Vähemalt 4-punktiline 10* 6 12** 6 paranemine ADAS–Cog osas, mille juures CIBIC– Plus ja PDS ei halvenenud *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse kliinilised uuringud

Rivastigmiini efektiivsust Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse puhul on näidatud 24-nädalases mitmekeskuselises topeltpimedas platseebo-kontrollitud baasuuringus ning sellele järgnenud 24- nädalases avatud lisauuringus. Uuringus osalesid patsiendid, kelle MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor oli 10...24. Efektiivsust tõestati regulaarsete intervallide järel 6-kuulise raviperioodi jooksul kahe iseseisva skaala abil nagu on näidatud allpool tabelis 5: kognitiivsuse määr ADAS-Cog ja üldmäär ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change). Tabel 5

Parkinsoni tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS- kaasnev dementsus Exelon Platseebo Exelon CGIC

ITT + RDO populatsioon (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Keskmine algtase ± SH 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a Keskmine muutus 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5 24 nädalal ± SH Kohandatud ravierinevus 2,881 n/a p-väärtus vs platseebo <0,0011 0,0072

ITT - LOCF (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) populatsioon

Keskmine algtase ± SH 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a Keskmine muutus 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5 24 nädalal ± SH Kohandatud ravierinevus 3,541 n/a p-väärtus vs platseebo <0,0011 <0,0012

1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab paranemisele. 2 Sobivuse keskmised andmed, analüüsi tegemiseks kasutati van Elteren’i testi. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Kuigi ravitulemus ilmnes kogu uuringu populatsioonis, selgus andmetest et Parkinsoni tõvega kaasneva keskmise raskusega dementsuse korral oli ravitulemus võrrelduna platseeboga suurim. Sarnast parimat ravitulemust täheldati nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

Tabel 6

Parkinsoni tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog kaasnev dementsus Exelon Platseebo Exelon Platseebo

ITT + RDO populatsioon (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

Keskmine algtase ± SH 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Keskmine muutus 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 24 nädalal ± SH Kohandatud ravierinevus p-väärtus vs platseebo 0,0021 0,0151

ITT + RDO populatsioon (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Keskmine algtase ± SH 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Keskmine muutus 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 24 nädalal ± SH Kohandatud ravierinevus p-väärtus vs platseebo 0,0021 0,0101

1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab paranemisele. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Exeloniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri dementsuse ravis ja patsientidel, kellel esineb idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasnev dementsus (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 1 tunniga. Seoses rivastigmiini mõjuga spetsiifilisele ensüümile on biosaadavuse suurenemine ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisel oodata. Absoluutne biosaadavus pärast 3 mg annust on ligikaudu 36%13%. Rivastigmiini suukaudse lahuse võtmisel koos toiduga pikeneb imendumine (t ) 74 minutit, C väheneb 43% ja AUC väärtus suureneb ligikaudu 9%. max Jaotumine Rivastigmiini seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 40%. Ta läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8...2,7 l/kg.

Biotransformatsioon

Rivastigmiin metaboliseeritakse peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil kiiresti ja ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund) dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitro pärsib nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt (<10%).

In vitro uuringute andmetel ei ole farmakokineetiline interaktsioon oodatav ravimitega, mida metaboliseeritakse järgmiste tsütokroomi isoensüümidega: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 või CYP2B6. Loomkatsete andmetel on peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismiga minimaalselt seotud. Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2 mg intravenoosse annuse manustamist ligikaudu 130 l/h ja vähenes pärast 2,7 mg intravenoosset annust 70 l/h–ni.

Eritumine

Muutumatul kujul ei ole rivastigmiini uriinist sedastatud; metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. 14C–rivastigmiini manustamise järgselt oli renaalne eliminatsioon kiire ja 24 tunni jooksul praktiliselt täielik (>90%). Alla 1% manustatud annusest eritub roojaga. Alzheimeri tõvega patsientidel ei toimu rivastigmiini ega selle dekarbamüleeritud metaboliidi kuhjumist.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kasutades rivastigmiini suukaudseid kapsleid annuses kuni 12 mg/ööpäevas suurendab nikotiini kasutamine Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiini oraalset kliirensit 23% võrra (n=75 suitsetajat ja 549 mittesuitsetajat).

Patsientide erirühmad

Eakad Kuigi rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui noortel tervetel vabatahtlikel, ei näidanud uuringud Alzheimer patsientidega vanuses 50...92 aastat biosaadavuse muutusi seoses vanusega.

Maksakahjustus Kerge kuni keskmise maksakahjustusega isikutel oli rivastigmiini C ligikaudu 60% suurem ja rivastigmiini AUC üle kahe korra suurem kui tervetel. Neerukahjustus Keskmise neerukahjustusega isikutel olid rivastigmiini C ja AUC rohkem kui kaks korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel; raske neerukahjustusega isikutel aga ei esinenud muutusi rivastigmiini C ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes rottide, hiirte ja koertega täheldati vaid tugevnenud farmakoloogilisest toimest tingitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Kuna katsetes kasutatud loomaliikide tundlikkus kolinergilise stimulatsiooni suhtes oli suur, ei õnnestunud kindlaks teha ohutuspiire inimesele. Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei olnud rivastigmiin mutageense toimega, va kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104 korda kliiniliselt kasutatud maksimaalse annuse. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne. Peamisel metaboliidil NAP226-90 ei täheldatud samuti genotoksilist toimet.

Hiirte ja rottidega läbiviidud uuringutes maksimaalse talutava annusega ei leitud viiteid kartsinogeensele toimele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus oli väiksem kui inimeste puhul. Kehapindala järgi kohandades vastas rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus ligikaudu inimesel kasutatud maksimaalse annuse 12 mg ööpäevas saavutatud sisaldusele. Võrreldes aga inimese maksimaalse annusega, saavutati loomadel ligi 6–kordne tõus.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele. Isastel ja emastel rottidel suukaudselt manustatud ravimiga läbiviidud uuringutes ei täheldatud vanemate ega järglaste põlvkonnas rivastigmiini kõrvaltoimeid viljakusele ega reproduktsioonivõimele.

Küülikute uuringus tuvastati, et rivastigmiin võib tekitada kerget silma/limaskesta ärritust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumbensoaat (E211) Sidrunhape Naatriumtsitraat Kinoliinkollane (E104) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Exelon suukaudset lahust võib kasutada ühe kuu jooksul pärast pudeli avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte hoida külmkapis või sügavkülmas.

Hoida püstises asendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tüüp III pruunikas pudelis, lastekindla korgiga, aluskorgi ning vedelikku ulatuva toruga. 50 ml või 120 ml pudelis. Suukaudne lahus on pakendis koos plastmassist kaitsekestas oleva annustamissüstlaga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ettenähtud kogus lahust tuleb pudelist võtta pakendisse lisatud annustamissüstlaga.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/013 EU/1/98/066/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. mai 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster Exelon 9,5 mg/24 h transdermaalne plaaster Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalne plaaster

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Exelon 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster

Ühest transdermaalsest plaastrist vabaneb 24 tunni jooksul 4,6 mg rivastigmiini. Üks 5 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 9 mg rivastigmiini (rivastigminum).

Exelon 9,5 mg/24 h transdermaalne plaaster

Ühest transdermaalsest plaastrist vabaneb 24 tunni jooksul 9,5 mg rivastigmiini. Üks 10 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 18 mg rivastigmiini (rivastigminum).

Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalne plaaster

Ühest transdermaalsest plaastrist vabaneb 24 tunni jooksul 13,3 mg rivastigmiini. Üks 15 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 27 mg rivastigmiini (rivastigminum). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Transdermaalne plaaster

Exelon 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster

Transdermaalne plaaster on õhuke matriitsi tüüpi kolmest kihist koosnev transdermaalne plaaster. Plaastri tagakülg on beež ja märgistusega “Exelon”, “4.6 mg/24 h” ja “AMCX”.

Exelon 9,5 mg/24 h transdermaalne plaaster

Transdermaalne plaaster on õhuke matriitsi tüüpi kolmest kihist koosnev transdermaalne plaaster. Plaastri tagakülg on beež ja märgistusega “Exelon”, “9.5 mg/24 h” ja “BHDI”.

Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalne plaaster

Transdermaalne plaaster on õhuke matriitsi tüüpi kolmest kihist koosnev transdermaalne plaaster. Plaastri tagakülg on beež ja märgistusega “Exelon”, “13.3 mg/24 h” ja “CNFU”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollima Alzheimeri tõve (dementsuse) diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna kehtivatest ravijuhistest lähtuvalt. Sarnaselt iga dementsusega patsientidel alustatava raviga, tohib ravi rivastigmiiniga alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja, kes regulaarselt manustab ravimit ja jälgib ravi käiku.

Annustamine Transdermaalsed 24 tunni jooksul in vivo plaastrid vabanev rivastigmiini annus Exelon 4,6 mg/24 h 4,6 mg Exelon 9,5 mg/24 h 9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h 13,3 mg

Algannus Ravi alustatakse 4,6 mg/24 h-ga.

Säilitusannus Pärast vähemalt neli nädalat kestnud ravi ja kui see on raviarsti hinnangul hästi talutav, tuleb seda 4,6 mg/24 h annust suurendada 9,5 mg/24 h-ni, mis on ööpäevane soovitatav efektiivne annus ja mille kasutamist tuleb jätkata senikaua, kui patsiendil on näha ravist saadavat kasu.

Annuse suurendamine 9,5 mg/24 h on soovitatav ööpäevane efektiivne annus, mille kasutamist tuleb jätkata senikaua, kui patsiendil on näha ravist saadavat kasu. Kui see on hästi talutav ja pärast vähemalt kuuekuulist ravi 9,5 mg/24 h annusega, võib raviarst kaaluda võimalust tõsta annust 13,3 mg/24 h-ni patsientidel, kellel on soovitusliku ööpäevase efektiivse annuse 9,5 mg/24 h kasutamisel näha märgatavat kognitiivse funktsiooni halvenemist (nt MMSE vähenemine) ja/või funktsionaalset langust (vastavalt arsti hinnangule) (vt lõik 5.1).

Rivastigmiini kliinilist kasu tuleb regulaarselt hinnata. Ravi katkestamist tuleb kaaluda juhul kui optimaalse annuse juures ei ole raviefekt enam märgatav.

Kui tekivad seedetrakti kõrvaltoimed, tuleb ravi ajutiselt katkestada kuni kõrvaltoimete taandumiseni. Transdermaalsete plaastrite kasutamist võib uuesti alustada samas annuses, kui ravi katkestus ei ole kestnud üle kolme päeva. Vastasel korral tuleb ravi uuesti alustada 4,6 mg/24 h-ga.

Kapslite või suukaudse lahuse vahetamine transdermaalsete plaastrite vastu Põhinedes suukaudse ja transdermaalse rivastigmiini võrreldavale ekspositsioonile (vt lõik 5.2), võib Exelon kapslite või suukaudse lahuse kasutamiselt Exelon transdermaalsetele plaastritele üle minna järgmiselt:

• Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 3 mg ööpäevas, võib üle viia 4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele.
• Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 6 mg ööpäevas, võib üle viia 4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele.
• Patsiendi, kes saab püsivalt ja talub hästi suukaudset rivastigmiini annuses 9 mg ööpäevas, võib üle viia 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele. Kui suukaudne annus 9 mg ööpäevas ei ole olnud püsiv ja hästi talutav, siis soovitatakse patsient üle viia 4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele.
• Patsiendi, kes saab suukaudset rivastigmiini annuses 12 mg ööpäevas, võib üle viia 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele.

Pärast üle viimist 4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisele tingimusel, et need on hästi talutavad vähemalt pärast 4 nädalat kestnud ravi, tuleb annust 4,6 mg/24 h suurendada annuseni 9,5 mg/24 h, mis on soovitatav efektiivne annus.

Esimene transdermaalne plaaster soovitatakse manustada viimase suukaudse annuse manustamisele järgneval päeval.

Patsientide erirühmad

• Lapsed: Puudub Exeloni asjakohane kasutus lastel Alzheimeri tõve ravis.

• Alla 50 kg kehakaaluga patsiendid: Patsientidel, kelle kehakaal on alla 50 kg, tuleb olla eriti ettevaatlik annuse tiitrimisel üle soovitusliku efektiivse annuse 9,5 mg/24 h (vt lõik 4.4). Neil võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ja ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu.
• Maksakahjustus: Täpselt tuleb järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset talutavust, kuna nagu on nähtud suukaudse ravimvormi puhul, suureneb kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ravimi sisaldus plasmas. Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Tõsiste maksakahjustustega patsiente ei ole uuritud. Nende patsientide annuse tiitrimist tuleb läbi viia erilise ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
• Neerukahjustus: Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Rivastigmiini transdermaalseid plaastreid asetatakse üks kord ööpäevas puhtale, kuivale, karvadeta intaktsele tervele nahale üla- või alaselja, õlavarre- või rindkere piirkonnas, kus ei teki hõõrdumist riietega. Transdermaalset plaastrit ei soovitata asetada reie- või kõhupiirkonda, kuna transdermaalse plaastri nendesse piirkondadesse asetamisel on täheldatud rivastigmiini biosaadavuse vähenemist.

Transdermaalset plaastrit ei tohi asetada punetavale, ärritunud või katkisele nahale. Võimaliku nahaärrituse vältimiseks tuleb hoiduda plaastri täpselt samasse kohta asetamisest 14 päeva jooksul.

Patsientidele ja hooldajatele tuleb selgitada olulisi juhiseid:

• Eelmise päeva plaaster tuleb iga päev enne uue asetamist eemaldada (vt lõik 4.9).
• Plaaster tuleb uue vastu vahetada iga 24 tunni järel. Korraga tohib asetada ainult ühe plaastri (vt lõik 4.9).
• Plaaster tuleb peopesaga suruda tihedalt vastu nahka vähemalt 30 sekundit, kuni selle servad on korralikult kinnitunud.
• Kui plaaster tuleb ära, tuleb ülejäänud päevaks asetada uus, mis tuleb järgmisel päeval vahetada uue vastu tavalisel ajal.
• Plaastrit võib kasutada igapäevastes olukordades, kaasa arvatud vannis käies ja kuuma ilmaga.
• Transdermaalne plaaster ei tohi pika aja vältel olla eksponeeritud välistele soojusallikatele (nt ülemäärane päikesekiirgus, saun, solaarium).
• Transdermaalset plaastrit ei tohi tükkideks lõigata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiini plaastritega seotud allergilisele kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suuremate annuste kasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldiselt suurenevad, eriti annuse muutmisel. Kui ravi katkeb rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada 4,6 mg/24 h-ga.

Ravimi väärkasutus ja üleannustamiseni viinud kasutamisvead

Ravimi väärkasutus ja Exeloni transdermaalsete plaastrite kasutamisvead on viinud tõsiste kõrvaltoimete esinemiseni, mis mõnedel juhtudel on vajanud hospitaliseerimist ja on harva olnud surmaga lõppevad (vt lõik 4.9). Enamik ravimi väärkasutuse ja valesti kasutamise juhtudest on olnud vana plaastri eemaldamata jätmine uue asetamisel ning samaaegselt mitme plaastri kasutamine. Patsiente ja hooldajaid tuleb Exeloni transdermaalsete plaastrite kasutamise suhtes vastavalt juhendada (vt lõik 4.2).

Seedetrakti häired

Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on seotud annusega ning võivad tekkida ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Need kõrvaltoimed esinevad naistel sagedamini. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Kehakaalu langus

Alzheimeri tõvega patsientide kehakaal võib koliinesteraasi inhibiitorite (sh rivastigmiini) kasutamise ajal väheneda. Ravi ajal Exelon transdermaalsete plaastritega tuleb jälgida patsiendi kehakaalu.

Bradükardia

Elektrokardiogrammis ilmnev QT-intervalli pikenemine võib esineda teatud koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, kasutavatel patsientidel. Rivastigmiin võib põhjustada bradükardiat, mis võib omakorda suurendada torsade de pointes riski, seda peamiselt patsientidel, kellel on QTc pikenemine varem esinenud või perekondlikus anamneesis või kes kuuluvad torsade de pointes riskirühma, näiteks kompenseerimata südamepuudulikkusega patsiendid, hiljutise südamelihase infarktiga patsiendid, bradüarütmiatega patsiendid, patsiendid, kellel on eelsoodumus hüpokaleemia või hüpomagneseemia tekkeks või kes samaaegselt kasutavad ravimit, mis teadaolevalt soodustab QT-intervalli pikenemist ja/või torsade de pointes teket (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Nende patsientide korral on soovitatav suurem ettevaatus, samuti võib vajalik olla kliiniline jälgimine (EKG).

Muud kõrvaltoimed

Ettevaatlik peab olema Exelon transdermaalsete plaastrite määramisel:

• patsientidele, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom või juhtehäired (sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) (vt lõik 4.8);
• patsientidele, kellel on äge mao- või kaksteistsõrmiksoole haavand või esineb eelsoodumus nende tekkeks, kuna rivastigmiin võib suurendada maohappe sekretsiooni (vt lõik 4.8);
• patsientidele, kellel on eelsoodumus uriinipeetuse või krampide tekkeks, kuna kolinomimeetikumid võivad neid seisundeid esile kutsuda või raskendada;
• patsientidele, kellel on anamneesis astma või obstruktiivne kopsuhaigus.

Manustamiskoha reaktsioonid nahal

Manustamiskoha reaktsioonid nahal võivad esineda rivastigmiini plaastrite kasutamise korral ja on raskusastmelt enamasti kerged või mõõdukad. Patsiente ja hooldajaid tuleb vastavalt juhendada.

Need reaktsioonid iseenesest ei ole sensibiliseerumise tunnuseks. Siiski võib rivastigmiini plaastrite kasutamine viia allergilisele kontaktdermatiidile.

Allergilist kontaktdermatiiti tuleks kahtlustada, kui manustamiskoha reaktsioonid levivad suuremaks kui plaastri pindala, kui on märke raskemast lokaalsest reaktsioonist (nt süvenev nahapunetus, turse,

paapulad, vesiikulid) ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul pärast plaastri eemaldamist. Sellistel juhtudel tuleks ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kellel tekib manustamiskoha reaktsioon, mis viitab rivastigmiini plaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiini plaastrite kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud allergiline dermatiit (dissemineeritud) olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Muud hoiatused ja ettevaatusabinõud

Rivastigmiin võib põhjustada ekstrapüramidaalsümptomite süvenemist või tekkimist.

Pärast Exelon transdermaalsete plaastrite käsitsemist tuleb vältida käte kokkupuudet silmadega (vt lõik 5.3). Pärast plaastri eemaldamist tuleb käsi pesta vee ja seebiga. Kokkupuutel silmadega või juhul kui silmad pärast plaastri käsitsemist punetavad, tuleb silmi kohe rohke veega loputada ja sümptomite püsimisel pöörduda arsti poole.

Patsientide erirühmad

• Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad ravi suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu katkestada (vt lõik 4.2). Sellistel patsientidel tuleb annust hoolikalt kohandada ja neid tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete esinemise suhtes (nt tõsine iiveldus või oksendamine). Kui sellised kõrvaltoimed tekivad, tuleks kaaluda annuse vähendamiseks 4,6 mg/24 h transdermaalse plaastri kasutamist.
• Maksakahjustus: Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid. Annustamissoovitusi individuaalse talutava annuse tiitrimise kohta tuleb hoolikalt järgida. Raske maksapuudulikkusega patsiente pole uuritud. Nende patsientide annuse tiitrimist tuleb läbi viia erilise ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Exelon transdermaalsete plaastritega ei ole spetsiifilisi koostoimeid uuritud.

Rivastigmiin kui koliinesteraasi inhibiitor võib anesteesia ajal tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksantide toimet. Anesteetikumide valimisel on ettevaatus soovituslik. Võimalik doosi kohandamine või ajutine ravi katkestamine vajaduse korral on arvesse võetav.

Farmakodünaamilistest toimetest ja võimalikest aditiivsetest toimetest lähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetiliste ainetega. Rivastigmiin võib mõjutada antikolinergiliste ravimpreparaatide (nt oksübutüniin, tolterodiin) aktiivsust.

Erinevate beetablokaatorite (sealhulgas atenolool) ja rivastigmiini kombineerimisel on teatatud aditiivse toimena bradükardia tekkest (mis võib põhjustada minestust). Kõige suuremat riski eeldatakse kardiovaskulaarset süsteemi mõjutavate beetablokaatorite korral, kuid teateid on tulnud ka teisi beetablokaatoreid kasutanud patsientidelt. Seetõttu on vajalik ettevaatus, kui kombineeritakse rivastigmiini beetablokaatorite ja ka teiste bradükardiat põhjustavate ravimitega (nt III klassi antiarütmikumid, kaltsiumikanali blokaatorid, sõrmkübaraglükosiidid, pilokarpiin).

Kuna bradükardia on torsade de pointes’i esinemise riskifaktor, tuleb olla ettevaatlik ning vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG), kui rivastigmiini kasutatakse kombinatsioonis QT-pikenemist või torsade de pointes’i esile kutsuvate ravimitega, nagu mõned antipsühhootikumid, s.o. mõned

fenotiasiinid (kloorpromasiin, levomepromasiin), bensamiidid (sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiid, haloperidool, droperidool, tsisapriid, tsitalopraam, difemaniil, intravenoosselt kasutatav erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, metadoon, pentamidiin ja moksifloksatsiin.

Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid suukaudse rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Suukaudse rivastigmiini manustamine ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiiniaega. Digoksiini ja suukaudse rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud kahjustavat toimet südame juhtesüsteemi.

Rivastigmiini manustamist koos sageli kasutatavate ravimpreparaatidega, nagu antatsiidid, antiemeetikumid, diabeediravimid, tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid, kaltsiumikanali blokaatorid, inotroopse toimega ained, stenokardiaravimid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, östrogeenid, valuvaigistid, bensodiasepiinid ja antihistamiinikumid, ei seostatud rivastigmiini farmakokineetika muutuste või suurenenud riskiga kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete tekkeks.

Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel tõenäolised. Rivastigmiin võib aga pärssida teiste ravimite biotransformatsiooni butürüülkoliinesteraasi poolt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rivastigmiin ja/või selle metaboliidid läbisid tiinetel loomadel platsentat. Ei ole teada, kas see toimub ka inimestel. Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Peri– ja postnataalsetes uuringutes rottidega täheldati tiinusaja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Rivastigmiin eritub loomadel piima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi rivastigmiini kasutavad naised last rinnaga toita.

Fertiilsus

Kõrvaltoimeid rottide viljakusele ega reproduktsioonivõimele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Rivastigmiini toime inimese viljakusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võime järkjärgulist halvenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada minestust või deliiriumi. Selle tulemusena mõjutab rivastigmiin kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu peab raviarst reeglipäraselt hindama rivastigmiinravi saavate dementsusega patsientide võimet juhtida autot või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Exeloni transdermaalse plaastrite kasutamisel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeted on nahareaktsioonid manustamiskohal (tavaliselt manustamiskoha kerge kuni mõõdukas punetus). Sageduselt järgmised on seedetrakti kõrvaltoimed, sealhulgas iiveldus ja oksendamine.

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (1/10); sage

(1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida kirjeldati 1670 Alzheimeri dementsusega patsiendil, kes said randomiseeritud platseebo- ja aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud kliinilistes topeltpimeuuringutes Exelon transdermaalseid plaastreid 24...48 nädala vältel ja turuletulekujärgsel perioodil.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kuseteede infektsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Anoreksia, isutus Aeg-ajalt Dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus, depressioon, deliirium, ärritatus Aeg-ajalt Agressioon Teadmata Hallutsinatsioonid, rahutus, luupainajad Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, minestus, pearinglus Aeg-ajalt Psühhomotoorne hüperaktiivsus Väga harv Ekstrapüramidaalsümptomid Teadmata Parkinsoni tõve süvenemine, krambihood, treemor, unisus, Südame häired Aeg-ajalt Bradükardia Teadmata Atrioventrikulaarne blokaad, kodade virvendus, tahhükardia, Vaskulaarsed häired Teadmata Hüpertensioon Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, düspepsia, kõhuvalu Aeg-ajalt Maohaavand Teadmata Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit, maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Lööve Teadmata Kihelus, erüteem, nõgestõbi, villid, allergiline dermatiit Neerude ja kuseteede häired

Sage Uriinipidamatus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Manustamiskoha nahareaktsioonid (nt manustamiskoha punetus*, Harv Kukkumine *24-nädalases kontrollitud uuringus Jaapani patsientidega oli manustamiskoha punetuse, manustamiskoha turse ja manustamiskoha sügeluse esinemissagedus „väga sage“.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kui ülalnimetatud platseebokontrollitud uuringus kasutati suuremaid annuseid kui 13,3 mg/24 h, täheldati unetust ja südamepuudulikkust sagedamini kui 13,3 mg/24 h või platseebo kasutamisel, mis viitab sõltuvusele annusest. Samas ei esinenud neid kõrvaltoimeid sagedamini Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kui platseebo puhul.

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud ainult Exelon kapslite ja suukaudse lahuse kasutamisel ja mitte Exelon transdermaalsete plaastrite kliinilistes uuringutes: halb enesetunne, segasus, suurenenud

higistamine (sage); kaksteistsõrmiksoole haavandid, stenokardia (harv); seedetrakti verejooks (väga harv) ning üksikjuhtudel söögitoru rebendiga seotud tõsine oksendamine (teadmata).

Nahaärritus Kontrollitud topeltpimedas uuringus olid manustamiskoha reaktsioonid enamasti kerged kuni mõõdukad. Exelon transdermaalsete plaastritega ravi saanud patsientidel oli katkestamise määr manustamiskoha nahareaktsioonide tõttu ≤2,3%. Asiaatidel oli manustamikoha nahareaktsioonide tõttu katkestamise määr kõrgem, hiinlastel ja jaapanlastel vastavalt 4,9% ja 8,4%.

Kahes 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus hinnati igal visiidil nahareaktsioonide esinemist, kasutades nahaärrituse hindamisskaalat. Exelon transdermaalsete plaastritega ravi saanud patsientide hulgas oli nahaärritus enamasti väga kerge kuni kerge. Nendes uuringutes hinnati nahaärritust raskeks ≤2,2%-l patsientidest ning Jaapani uuringus ≤3,7%-l Exelon transdermaalsete plaastritega ravi saanud patsientidest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Enamuse suukaudse rivastigmiini tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid ega kaebusi ning peaaegu kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga 24 tundi pärast üleannustamist.

Teatatud on kolinergilisest toksilisusest, mille korral esinesid mõõduka mürgistusega kaasnevad muskariiniga seotud sümptomid, nagu mioos, õhetus, seedehäired, sealhulgas kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, bradükardia, bronhospasm ja suurenenud bronhiaalsekretsioon, hüperhidroos, tahtele allumatu urineerimine ja/või roojamine, pisaravool, hüpotensioon ja liigne süljevoolus.

Raskematel juhtudel võivad areneda nikotiiniretseptoritega seotud toimed, nagu lihasnõrkus, fastsikulatsioonid, krambid ja hingamisseiskus võimaliku surmlõppega.

Lisaks on turuletulekujärgselt esinenud pearinglust, treemorit, peavalu, unisust, segasusseisundit, hüpertensiooni, hallutsinatsioone ja halba enesetunnet. Turuletulekujärgselt ja harva kliinilistes uuringutes on teatatud Exelon transdermaalsete plaastrite ebaõigest kasutamisest/annustamisvigadest (mitme plaastri samaaegne kasutamine) tingitud üleannustamisest.

Seisundi käsitlemine

Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 3,4 tundi ja atsetüülkoliinesteraasi pärssimise kestus ligikaudu 9 tundi, soovitatakse asümptomaatilise üleannustamise korral kõik Exelon transdermaalsed plaastrid otsekohe naha küljest eemaldada ning järgneva 24 tunni jooksul ei tohi rohkem transdermaalseid plaastreid kasutada. Rasket iiveldust ja oksendamist põhjustava üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Vajadusel teiste kõrvaltoimete sümptomaatiline ravi.

Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada veeni 0,03 mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist. Skopolamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül– ja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille arvatavaks toimeks on kolinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud funktsiooniga kolinergilistest neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tulemusena. Seega võib rivastigmiin parandada kolinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis kaasnevad Alzheimeri tõvega.

Rivastigmiin moodustab märklaudensüümiga kovalentse sidemega kompleksi, inaktiveerides selle ajutiselt. Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE) aktiivsust liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaalse pärssiva toime saavutamisest. Alzheimeri tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasi pärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni suukaudse annuseni 6 mg kaks korda päevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi aktiivsuse pärssimine liikvoris oli 14 suukaudset rivastigmiinravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane atsetüülkoliinesteraas aktiivsuse pärssimisele.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud

Exelon transdermaalsete plaastrite efektiivsust Alzheimeri dementsusega patsientidel on demonstreeritud 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga põhiuuringus ja selle avatud jätku- uuringus ning 48-nädalases topeltpimedas võrdlusuuringus.

24-nädalane platseebokontrolliga uuring Platseebokontrolliga uuringusse kaasatud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...20. Efektiivsuse hindamiseks kasutati sõltumatuid erialaspetsiifilisi hindamismeetodeid, mida rakendati kindlate ajavahemike järel 24-nädalase raviperioodi jooksul. Nendeks olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, patsiendile laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka hooldajalt saadud andmeid) ja ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik hügieen, söömine, riietumine, kodutööd, poes käimine, orienteerumisvõime, rahaga seotud tegevused jne). Kokkuvõte kolme hindamismeetodi 24 nädala tulemustest on toodud tabelis 2.

Tabel 2

ITT-LOCF populatsioon N = 251 N = 256 N = 282 ADAS-Cog Keskmine algväärtus  SD 27,0  10,3 27,9  9,4 28,6  9,9 Keskmine muutus 24. nädalal -0,6  6,4 -0,6  6,2 1,0  6,8  SD p-väärtus versus platseebo 0,005*1 0,003*1 ADCS-CGIC Keskmine skoor  SD 3,9  1,20 3,9  1,25 4,2  1,26 p-väärtus versus platseebo 0,010*2 0,009*2 ADCS-ADL Keskmine algväärtus  SD 50,1  16,3 49,3  15,8 49,2  16,0 Keskmine muutus 24. nädalal -0,1  9,1 -0,5  9,5 -2,3  9,4  SD p-väärtus versus platseebo 0,013*1 0,039*1 * p≤0,05 versus platseebo ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward 1 Põhineb statistilisel analüüsil ANCOVA, kus ravi ja riik on faktorid ning algväärtus ühismuutuja. Negatiivsed ADAS-Cog muutused näitavad paranemist. Positiivsed ADCS-ADL muutused näitavad paranemist. 2 Põhineb CMH testil (van Elteren test) riigi järgi. ADCS-CGIC skoor <4 näitab paranemist.

Tabelis 3 on toodud kliiniliselt olulise ravivastuse saavutanud patsientide kohta kogutud andmed 24-nädalasest platseebokontrolliga uuringust. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti a priori kui ADAS-Cog vähemalt 4-punktilist paranemist ning ADCS-CGIC ja ADCS-ADL mitte halvenemist.

Tabel 3

ITT-LOCF populatsioon plaastrid ADAS-Cog paranemine 17,4 19,0 10,5 vähemalt 4 punkti ning ADCS-CGIC ja ADCS-ADL mitte halvenemine

p-väärtus versus platseebo 0,037* 0,004* *p<0,05 versus platseebo

Nagu on näidanud lahterdatud modelleerimine, saavutati 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite kasutamisel sarnane ekspositsioon nagu 12 mg ööpäevase annuse suukaudsel manustamisel.

48-nädalane võrdlusravimiga uuring

Võrdlusravimiga uuringus osalevatel patsientidel oli algtaseme MMSE skoor 10...24. Uuringu eesmärk oli võrrelda 13,3 mg/24 h transdermaalse plaastri ja 9,5 mg/24 h transdermaalse plaastri efektiivsust 48-nädalase topeltpimeda raviperioodi jooksul Alzheimeri tõvega patsientidel, kellel esines funktsionaalsete ja kognitiivsete võimete langus pärast esialgset 24...48 nädalast avatud raviperioodi ja kellel kasutati säilitusannusena 9,5 mg/24 h transdermaalset plaastrit. Funktsionaalset langust hindas uurija ja kognitiivne langus oli defineeritud kui MMSE skoori >2 punktiline langus võrreldes eelmise visiidiga või >3 punktiline langus võrreldes algtasemega. Efektiivsuse tagamiseks kasutati ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi) ja ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living). Nendega hinnati järgmisi tegevusi: rahalised toimingud, toiduvalmistamine, poes käimine, ümbritsevas keskkonnas orienteerumine, järelevalveta hakkama saamine. 48-nädala tulemused mõlema hindamismeetodi kohta on toodud tabelis 4. Tabel 4

Populatsioon/Visiit 15 cm2 10 cm2 10 cm2 ADAS-Cog LOCF Algtase 264 34,4 268 34,9 TP-nädal 48 Väärtus 264 38,5 268 39,7 ADCS-IADL LOCF Algtase 265 27,5 271 25,8 Nädal 48 Väärtus 265 23,1 271 19,6

CI, confidence interval – usaldusintervall. DLSM, difference in least square means – vähima ruutkeskmise vea erinevus. LOCF, Last Observation Carried Forward – viimane läbi viidud jälgimine. ADAS-cog skoorid: Negatiivne DLSM erinevus viitab suuremale paranemisele Exelon 15 cm2 puhul võrreldes Exelon 10 cm2-ga. ADCS-IADL skoorid: Positiivne DLSM erinevus viitab suuremale paranemisele Exelon 15 cm2 puhul võrreldes Exelon 10 cm2-ga. N on patsientide arv, kellel viidi läbi algtaseme hindamine (viimane hindamine esialgses avatud faasis) ja kellel viidi läbi vähemalt 1 algtaseme järgne hindamine (LOCF jaoks). DLSM, 95% CI ja p-väärtus põhinevad ANCOVA (analysis of covariance) mudelil, mida on kohandatud riigi ja algtaseme ADAS-cog skoori järgi. * p<0,05 Allikas: Uuring D2340-Tabel 11-6 ja Tabel 11-7 Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Exeloniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri dementsuse ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rivastigmiini imendumine Exelon transdermaalsetest plaastritest on aeglane. Pärast esimese annuse manustamist on ravimi kontsentratsioon plasmas määratav 0,5...1 tunni möödudes. C saabub 10...16 tunni pärast. Pärast maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamist väheneb see aeglaselt ülejäänud 24-tunnise manustamisperioodi jooksul. Korduval manustamisel (nt püsikontsentratsiooni

faasis) toimub pärast eelmise transdermaalse plaastri uue vastu vahetamist esialgu plasmakontsentratsiooni aeglane vähenemine keskmiselt 40 minuti jooksul, kuni ravimi imendumine uuest transdermaalsest plaastrist on kiirem kui eliminatsioon ning plasmatase hakkab uuesti tõusma, et saavutada maksimaalne kontsentratsioon ligikaudu 8 tunni möödudes. Püsikontsentratsiooni faasis moodustab minimaalne plasmakontsentratsioon umbes 50% maksimaalsest plasmakontsentratsioonist, erinevalt suukaudsest manustamisest, kus kontsentratsioon väheneb annuste vahepeal peaaegu nullini. Kuigi rivastigmiini ekspositsioon (C ja AUC) on vähem väljendunud kui suukaudse ravimvormi kasutamisel, suureneb see üleproportsionaalselt teguri 2,6 ja 4,9 võrra vastavalt 4,6 mg/24 h-lt 9,5 mg/24 h-le ja 13,3 mg/24 h-le ülemineku järgselt. Fluktuatsiooniindeks (FI) – suhteline erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel ((C -C )/C ) oli 0,58, 0,77 ja 0,72 vastavalt Exelon 4,6 mg/24 h transdermaalsete plaastrite, Exelon 9,5 mg/24 h transdermaalsete plaastrite ja Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalsete plaastrite puhul, mis näitab palju väiksemat erinevust minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni vahel kui pärast suukaudse ravimvormi manustamist (FI = 3,96 (6 mg ööpäevas) ja 4,15 (12 mg ööpäevas)). Transdermaalsest plaastrist 24 tunni jooksul (mg/24 h) vabanevat rivastigmiini annust ei saa otseselt võrdsustada kapslis sisalduva rivastigmiini hulgaga (mg) vastavalt 24 tunni jooksul saavutatud plasmakontsentratsioonile. Rivastigmiini ühekordse annuse farmakokineetiliste näitajate (normaliseeritud annuse/kg kehakaalu kohta järgi) interindividuaalne varieeruvus oli 43% (C ) ja 49% (AUC ) pärast transdermaalse plaastri manustamist ning vastavalt 74% ja 103% pärast suukaudse ravimvormi manustamist. Püsikontsentratsiooni uuringus Alzheimeri dementsusega patsientidel oli maksimaalne interindividuaalne varieeruvus 45% (C ) ja 43% (AUC ) transdermaalse plaastri kasutamisel ning vastavalt 71% ja 73% pärast suukaudse ravimvormi manustamist. Alzheimeri tõvega patsientidel täheldati seost toimeaine püsikontsentratsiooni faasi ekspositsiooni (rivastigmiin ja metaboliit NAP226-90) ning kehakaalu vahel. Võrreldes 65 kg kaaluva patsiendiga on 35 kg kaaluval patsiendil rivastigmiini püsikontsentratsiooni faasi kontsentratsioon ligikaudu kahekordne, samal ajal kui 100 kg kaaluval patsiendil on kontsentratsioon poole väiksem. Kehakaalu mõju toimeaine ekspositsioonile näitab, et annuse suurendamisel on erilist tähelepanu vaja pöörata väga madala kehakaaluga patsientidele (vt lõik 4.4). Rivastigmiini (ja metaboliidi NAP266-90) ekspositsioon (AUC ) oli suurim transdermaalse plaastri asetamisel ülaseljale, rindkerele või õlavarrele ning ligikaudu 20...30% madalam asetamisel kõhu- või reiepiirkonda. Alzheimeri tõvega patsientidel ei täheldatud rivastigmiini või metaboliidi NAP266-90 olulist kuhjumist plasmas, välja arvatud see, et transdermaalsete plaastrite kasutamise teisel päeval oli ravimi plasmakontsentratsioon suurem kui esimesel.

Jaotumine

Rivastigmiini seonduvus plasmavalkudega on vähene (ligikaudu 40%). Ta läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8...2,7 l/kg.

Biotransformatsioon

Rivastigmiin metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult, pärast transdermaalse plaastri eemaldamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 3,4 tundi. Eliminatsiooni limiteeris imendumise kiirus (flip-flop kineetika), mis seletab pikemat poolväärtusaega pärast transdermaalse plaastri manustamist (3,4 tundi) kui pärast suukaudset või veenisisest manustamist (1,4...1,7 tundi). Rivastigmiin metaboliseerub peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsi teel metaboliidiks NAP226-90. In vitro pärsib nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt (<10%).

In vitro uuringute andmetel ei ole farmakokineetiline interaktsioon oodatav ravimitega, mida metaboliseeritakse järgmiste tsütokroomi isoensüümidega: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 või CYP2B6. Loomkatsete andmetel on põhilised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismiga minimaalselt seotud. Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2 mg intravenoosse annuse manustamist ligikaudu 130 l/h ja vähenes pärast 2,7 mg intravenoosset annust 70 l/h–ni, mis on kooskõlas rivastigmiini mittelineaarse üleproportsionaalse farmakokineetikaga eliminatsiooni küllastumise tõttu.

Metaboliidi–ravimi AUC suhe oli umbes 0,7 pärast transdermaalse plaastri kasutamist ja 3,5 pärast suukaudset manustamist, mis näitab, et nahakaudse manustamise järgselt toimub metabolism vähemal määral kui pärast suukaudset manustamist. Transdermaalse plaastri kasutamise järgselt moodustub vähem NAP226-90 (arvatavasti presüsteemse metabolismi (esmase maksapassaaži) puudumise tõttu) suukaudse manustamisega võrreldes. Eritumine

Muutumatul kujul rivastigmiini leidub uriinis minimaalsetes kogustes; metaboliitide eritumine neerude kaudu on põhiline eliminatsioonitee transdermaalse plaastri kasutamise järgselt. Pärast 14C-rivastigmiini suukaudset manustamist oli renaalne eliminatsioon kiire ja peaaegu täielik (>99%) 24 tunni jooksul. Alla 1% manustatud annusest eritub väljaheitega. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kasutades rivastigmiini suukaudseid kapsleid annuses kuni 12 mg/ööpäevas suurendab nikotiini kasutamine Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiini oraalset kliirensit 23% võrra (n=75 suitsetajat ja 549 mittesuitsetajat).

Patsientide erirühmad

Eakad Vanus ei mõjutanud rivastigmiini ekspositsiooni Alzheimeri tõvega patsientidel, kes kasutasid Exelon transdermaalseid plaastreid.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole Exelon transdermaalsete plaastrite kasutamist uuritud. Pärast suukaudset manustamist oli kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel rivastigmiini C ligikaudu 60% kõrgem ja AUC üle kahe korra suurem kui tervetel isikutel. Pärast ühekordse 3 mg või 6 mg annuse suukaudset manustamist oli kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (n = 10, Child-Pugh skoor 5...12, histoloogiliselt tõestatud) keskmine kliirens ligikaudu 46...63% madalam kui tervetel vabatahtlikel (n = 10).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole Exelon transdermaalsete plaastrite kasutamist uuritud. Populatsioonianalüüsi põhjal puudus kreatiniini kliirensil selge mõju rivastigmiini või tema metaboliitide püsikontsentratsioonidele. Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suukaudse ja lokaalse kroonilise toksilisuse uuringutes hiirte, rottide, küülikute, koerte ja merisigadega täheldati vaid tugevnenud farmakoloogilisest toimest tingitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Loomkatsetes oli suukaudne ja lokaalne manustamine piiratud kasutatud loomaliikide tundlikkuse tõttu.

Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei olnud rivastigmiin mutageense toimega, v.a kromosomaalse aberratsiooni testis inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104 korda kliiniliselt kasutatud maksimaalse annuse. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne. Peamisel metaboliidil

NAP226-90 ei täheldatud samuti genotoksilist toimet.

Kartsinogeenset toimet ei leitud suukaudse ja lokaalse manustamise uuringutes hiirtel ja suukaudse manustamise uuringus rottidel maksimaalse talutava annuse kasutamisel. Rivastigmiini ja tema metaboliitide ekspositsioon oli peaaegu samaväärne inimestel saavutatava ekspositsiooniga rivastigmiini kapslite ja transdermaalsete plaastrite kasutamisel suurimas annuses.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele. Isastel ja emastel rottidel suukaudselt manustatud ravimiga läbiviidud uuringutes ei täheldatud vanemate ega järglaste põlvkonnas rivastigmiini kõrvaltoimeid viljakusele ega reproduktsioonivõimele. Spetsiifilisi nahakaudse manustamise uuringuid ei ole tiinete loomadega läbi viidud. Rivastigmiini transdermaalsed plaastrid ei olnud fototoksilised ja neid ei peeta ülitundlikkuse tekitajaks. Mõnedes teistes dermaalse toksilisuse uuringutes täheldati kerget ärritavat toimet laboriloomade (sh kontrollgrupi loomade) nahale. See võib viidata Exelon transdermaalsete plaastrite võimalikule kerget erüteemi põhjustavale toimele.

Küülikute uuringus tuvastati, et rivastigmiin võib tekitada kerget silma/limaskesta ärritust. Seetõttu peab patsient/hooldaja pärast plaastri käsitsemist vältima kokkupuudet silmadega (vt lõik 4.4).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tagakülg

Polüetüleentereftalaatkile, lakitud

Ravimit sisaldav kiht

Alfa-tokoferool Polü(butüülmetakrülaat, metüülmetakrülaat) Akrüülkopolümeer

Adhesiivne kiht

Alfa-tokoferool Silikoonõli Dimetikoon

Ravimit vabastav sisekiht

Polüesterkile, fluoropolümeeriga kaetud

6.2 Sobimatus

Et mitte muuta transdermaalse plaastri adhesiivseid omadusi, ei tohi nahapiirkonnas, kuhu asetatakse ravimplaaster, kasutada kreemi, kehapiima ega puudrit.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kuni kasutamiseni hoida transdermaalne plaaster kotikeses.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Exeloni 9 mg/5 cm2, 18 mg/10 cm2 ja 27 mg/15 cm2 transdermaalsed plaastrid on pakendatud eraldi lastekindlatesse kuumsuletud multilamineeritud paber/polüetüleentereftalaat/alumiinium/polüakrüülnitriil (PAN) kotikestesse (paber/PET/alu/PAN) või lastekindlatese kuumsuletud mitmekihilisse liitlamineeritud paber/polüetüleentereftalaat/polüetüleen/alumiinium/polüamiid (paber/PET/PE/alu/PA) kotikestesse.

Exelon 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster

7, 30 või 42 kotikest pakendis ja multipakendid 60, 84 või 90 kotikesega.

Exelon 9,5 mg/24 h transdermaalne plaaster

7, 30 või 42 kotikest pakendis ja multipakendid 60, 84 või 90 kotikesega.

Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalne plaaster

7 või 30 kotikest pakendis ja multipakendid 60 või 90 kotikesega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutatud transdermaalsed plaastrid tuleb kokku murda (kleepuv pind seespool), panna tagasi kotikesse ja ohutult minema visata laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Kõik kasutatud ja kasutamata transdermaalsed plaastrid tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele või tagastada apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Exelon 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster

EU/1/98/066/019-022 EU/1/98/066/031-032 EU/1/98/066/035-038 EU/1/98/066/047-048

Exelon 9,5 mg/24 h transdermaalne plaaster

EU/1/98/066/023-026 EU/1/98/066/033-034 EU/1/98/066/039-042 EU/1/98/066/049-050 Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalne plaaster

EU/1/98/066/027-030 EU/1/98/066/043-046

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. mai 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20. mai 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Kõvakapsel Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Suukaudne lahus Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Transdermaalne plaaster Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toiminguid ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne ravimi turuletoomist peab müügiloa hoidja kooskõlastama igas EL-i liikmesriigis kohaliku ravimiametiga teabematerjali sisu.

Müügiloa hoidja peab tagama, et igas EL-i liikmesriigis, kus Exeloni plaastrit plaanitakse turustada, varustatakse Exeloni plaastrit välja kirjutavad arstid kohaliku ravimiametiga läbi arutatud ning ravimiameti poolt kooskõlastatud ajakohastatud teabematerjali paketiga, mis sisaldab järgmisi elemente:

• Ravimi omaduste kokkuvõte
• Patsiendi meeldetuletuskaart
• Juhis, et patsientidele ja hooldajatele tuleb anda patsiendi meeldetuletuskaart

Patsiendi meeldetuletuskaart peab sisaldama järgmisi võtmesõnumeid:

• Eemaldage plaaster enne ÜHE uue plaastri asetamist.
• Kinnitage iga päev nahale ainult üks plaaser.
• Ärge lõigake plaastrit tükkideks.
• Suruge plaaster peopesa kasutades tihedalt vastu nahka vähemalt 30 sekundit.
• Kuidas kasutada meeldetuletuskaarti, et märkida üles plaastri asetamist ja eemaldamist.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 1,5 mg kõvakapslid rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 kapsel sisaldab 1,5 mg rivastigmiini rivastigmiinvesiniktartraadina.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit 56 kõvakapslit 112 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Neelata alla tervelt ilma kapsleid purustamata ja avamata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/001 28 kõvakapslit EU/1/98/066/002 56 kõvakapslit EU/1/98/066/003 112 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 1,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 1,5 mg kõvakapslid rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 3,0 mg kõvakapslid rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 kapsel sisaldab 3,0 mg rivastigmiini rivastigmiinvesiniktartraadina.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit 56 kõvakapslit 112 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Neelata alla tervelt ilma kapsleid purustamata ja avamata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/004 28 kõvakapslit EU/1/98/066/005 56 kõvakapslit EU/1/98/066/006 112 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 3,0 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 3,0 mg kõvakapslid rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 4,5 mg kõvakapslid rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 kapsel sisaldab 4,5 mg rivastigmiini rivastigmiinvesiniktartraadina.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit 56 kõvakapslit 112 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Neelata alla tervelt ilma kapsleid purustamata ja avamata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/007 28 kõvakapslit EU/1/98/066/008 56 kõvakapslit EU/1/98/066/009 112 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 4,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 4,5 mg kõvakapslid rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 6,0 mg kõvakapslid rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 kapsel sisaldab 6,0 mg rivastigmiini rivastigmiinvesiniktartraadina.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit 56 kõvakapslit 112 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Neelata alla tervelt ilma kapsleid purustamata ja avamata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/010 28 kõvakapslit EU/1/98/066/011 56 kõvakapslit EU/1/98/066/012 112 kõvakapslit

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 6,0 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 6,0 mg kõvakapslid rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP JA PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 2 mg/ml suukaudne lahus rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml lahust sisaldab 2 mg rivastigmiini rivastigmiinvesiniktartraadina.

3. ABIAINED

Sisaldab lisaks: naatriumbensoaat (E211), sidrunhape, naatriumtsitraat, kinoliinkollane (E104) ja puhastatud vesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus

50 ml 120 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Exelon suukaudset lahust võib kasutada ühe kuu jooksul pärast pudeli avamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte hoida külmkapis või sügavkülmas. Hoida püstises asendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/018 50 ml EU/1/98/066/013 120 ml

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 2 mg/ml [ainult pappkarbil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. [ainult pappkarbil]

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC [ainult pappkarbil] SN [ainult pappkarbil] NN [ainult pappkarbil]

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESTE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 5 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 9 mg rivastigmiini ja vabastab 4,6 mg/24 h.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: lakitud polüetüleentereftalaatkile, alfa-tokoferool, polü(butüülmetakrülaat, metüülmetakrülaat), akrüülkopolümeer, silikoonõli, dimetikoon, fluoropolümeeriga kaetud polüesterkile.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 transdermaalset plaastrit 30 transdermaalset plaastrit 42 transdermaalset plaastrit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kuni kasutamiseni hoida plaaster kotikeses.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/019 7 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/020 30 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/031 42 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/035 7 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/036 30 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/047 42 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 4,6 mg/24 h

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDI VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 5 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 9 mg rivastigmiini ja vabastab 4,6 mg/24 h.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: lakitud polüetüleentreftalaatkile, alfa-tokoferool, polü(butüülmetakrülaat, metüülmetakrülaat), akrüülkopolümeer, silikoonõli, dimetikoon, fluoropolümeeriga kaetud polüesterkile.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 transdermaalset plaastrit, multipakendi komponent. Mitte müüa eraldi. 42 transdermaalset plaastrit, multipakendi komponent. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kuni kasutamiseni hoida plaaster kotikeses.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/021 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/022 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/032 84 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/037 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/038 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/048 84 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 4,6 mg/24 h

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDI VÄLISKARP (SH BLUE BOX)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 5 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 9 mg rivastigmiini ja vabastab 4,6 mg/24 h.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: lakitud polüetüleentereftalaatkile, alfa-tokoferool, polü(butüülmetakrülaat, metüülmetakrülaat), akrüülkopolümeer, silikoonõli, dimetikoon, fluoropolümeeriga kaetud polüesterkile.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Multipakend: 60 (2 karpi, igas 30) transdermaalset plaastrit Multipakend: 90 (3 karpi, igas 30) transdermaalset plaastrit Multipakend: 84 (2 karpi, igas 42) transdermaalset plaastrit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kuni kasutamiseni hoida plaaster kotikeses.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/021 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/022 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/032 84 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/037 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/038 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/048 84 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 4,6 mg/24 h

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Exelon 4,6 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 transdermaalne plaaster kotikeses

6. MUU

Asetage iga päev üks plaaster. Eemaldage eelmine plaaster enne ÜHE uue plaastri asetamist.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESTE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 9,5 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 10 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 18 mg rivastigmiini ja vabastab 9,5 mg/24 h.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: lakitud polüetüleentereftalaatkile, alfa-tokoferool, polü(butüülmetakrülaat, metüülmetakrülaat), akrüülkopolümeer, silikoonõli, dimetikoon, fluoropolümeeriga kaetud polüesterkile.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 transdermaalset plaastrit 30 transdermaalset plaastrit 42 transdermaalset plaastrit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kuni kasutamiseni hoida plaaster kotikeses.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/023 7 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/024 30 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/033 42 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/039 7 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/040 30 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/049 42 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 9,5 mg/24 h

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDI VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 9,5 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 10 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 18 mg rivastigmiini ja vabastab 9,5 mg/24 h.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: lakitud polüetüleentreftalaatkile, alfa-tokoferool, polü(butüülmetakrülaat, metüülmetakrülaat), akrüülkopolümeer, silikoonõli, dimetikoon, fluoropolümeeriga kaetud polüesterkile.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 transdermaalset plaastrit, multipakendi komponent. Mitte müüa eraldi. 42 transdermaalset plaastrit, multipakendi komponent. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kuni kasutamiseni hoida plaaster kotikeses.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/025 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/026 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/034 84 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/041 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/042 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/050 84 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 9,5 mg/24 h

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDI VÄLISKARP (SH BLUE BOX)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 9,5 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 10 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 18 mg rivastigmiini ja vabastab 9,5 mg/24 h.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: lakitud polüetüleentereftalaatkile, alfa-tokoferool, polü(butüülmetakrülaat, metüülmetakrülaat), akrüülkopolümeer, silikoonõli, dimetikoon, fluoropolümeeriga kaetud polüesterkile.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Multipakend: 60 (2 karpi, igas 30) transdermaalset plaastrit Multipakend: 90 (3 karpi, igas 30) transdermaalset plaastrit Multipakend: 84 (2 karpi, igas 42) transdermaalset plaastrit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kuni kasutamiseni hoida plaaster kotikeses.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/025 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/026 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/034 84 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/041 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/042 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/050 84 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 9,5 mg/24 h

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Exelon 9,5 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 transdermaalne plaaster kotikeses

6. MUU

Asetage iga päev üks plaaster. Eemaldage eelmine plaaster enne ÜHE uue plaastri asetamist.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESTE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 15 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 27 mg rivastigmiini ja vabastab 13,3 mg/24 h.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: lakitud polüetüleentereftalaatkile, alfa-tokoferool, polü(butüülmetakrülaat, metüülmetakrülaat), akrüülkopolümeer, silikoonõli, dimetikoon, fluoropolümeeriga kaetud polüesterkile.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 transdermaalset plaastrit 30 transdermaalset plaastrit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kuni kasutamiseni hoida plaaster kotikeses.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/027 7 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/028 30 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/043 7 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/044 30 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 13,3 mg/24 h

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDI VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 15 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 27 mg rivastigmiini ja vabastab 13,3 mg/24 h.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: lakitud polüetüleentreftalaatkile, alfa-tokoferool, polü(butüülmetakrülaat, metüülmetakrülaat), akrüülkopolümeer, silikoonõli, dimetikoon, fluoropolümeeriga kaetud polüesterkile.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 transdermaalset plaastrit, multipakendi komponent. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kuni kasutamiseni hoida plaaster kotikeses.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/029 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/030 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/045 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/046 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 13,3 mg/24 h

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDI VÄLISKARP (SH BLUE BOX)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 15 cm2 transdermaalne plaaster sisaldab 27 mg rivastigmiini ja vabastab 13,3 mg/24 h.

3. ABIAINED

Sisaldab ka: lakitud polüetüleentereftalaatkile, alfa-tokoferool, polü(butüülmetakrülaat, metüülmetakrülaat), akrüülkopolümeer, silikoonõli, dimetikoon, fluoropolümeeriga kaetud polüesterkile.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Multipakend: 60 (2 karpi, igas 30) transdermaalset plaastrit Multipakend: 90 (3 karpi, igas 30) transdermaalset plaastrit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 C. Kuni kasutamiseni hoida plaaster kotikeses.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/98/066/029 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/030 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/alu/PAN) EU/1/98/066/045 60 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA) EU/1/98/066/046 90 transdermaalset plaastrit (kotike: paber/PET/PE/alu/PA)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Exelon 13,3 mg/24 h

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Exelon 13,3 mg/24 h transdermaalne plaaster rivastigminum

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Transdermaalne

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 transdermaalne plaaster kotikeses

6. MUU

Asetage iga päev üks plaaster. Eemaldage eelmine plaaster enne ÜHE uue plaastri asetamist.