Evoltra – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evoltra 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 1 mg klofarabiini. Üks 20 ml viaal sisaldab 20 mg klofarabiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks 20 ml viaal sisaldab 180 mg naatriumkloriidi, mis vastab 3,6 mg naatriumile milliliitri kohta (0,2 mmol).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, praktiliselt värvitu lahus, mille pH on 4,5...7,5 ja osmolaarsus 270...310 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda lümfoblastilise leukeemia (ALL) ravi lastel, kellel on haiguse retsidiiv või ebapiisav ravivastus pärast vähemalt kahte varasemat raviskeemi ja kui püsiva ravivastuse saamiseks ei ole ette näha muud ravivõimalust. Ohutust ja efektiivsust on hinnatud patsientidel, kes haiguse diagnoosimise ajal olid 21 aastat vanad või nooremad (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on ägeda leukeemiaga patsientide ravikogemus.

Annustamine

Täiskasvanud (sealhulgas eakad) Klofarabiini ohutuse ja efektiivsuse kohta täiskasvanud patsientide ravis ei ole praegu piisavalt andmeid (vt lõik 5.2). Lapsed

Lapsed (vanuses ≥ 1 aastat) ja noorukid Monoteraapia soovitatav annus on 52 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna intravenoosse infusioonina 2 tunni jooksul 5 järjestikusel päeval. Keha pindala arvutamiseks tuleb lähtuda patsiendi tegelikust pikkusest ja kehakaalust enne iga tsükli algust. Ravitsükleid korratakse iga 2 kuni 6 nädala järel (arvestades eelmise tsükli alguspäevast) olenevalt normaalse hematopoeesi taastumisest (s.t neutrofiilide absoluutarv ≥ 0,75 × 109/l) ja elundite funktsiooni lähteväärtuste taastumisest. Kui

patsiendil kujuneb oluline toksilisus (vt allpool), võib annust 25% võrra vähendada. Rohkem kui 3 ravitsüklit saanud patsientidega on praegu vähe kogemusi (vt lõik 4.4).

Enamikul klofarabiinile reageerivatest patsientidest tekib ravivastus pärast 1 või 2 ravitsüklit (vt lõik 5.1). Seepärast peab raviarst hindama patsientidel, kellel pärast 2 ravitsüklit hematoloogilist ja/või kliinilist paranemist ei ilmne, ravi jätkamise potentsiaalset kasulikkust ja riske (vt lõik 4.4).

Lapsed kehakaaluga < 20 kg Infusiooni kestus peab olema > 2 tunni, et vähendada ärevuse ja ärrituvuse sümptomeid paremini ning vältida klofarabiini ülemäära kõrgeid maksimumkontsentratsioone (vt lõik 5.2). Lapsed vanuses < 1 aastat Klofarabiini kasutamise farmakokineetika, ohutuse või efektiivsuse kohta imikutel andmed puuduvad. Seepärast on (< 1 aasta vanused) patsientide puhul soovitatav ohutu ja efektiivne annus veel kindlaks määramata.

Annuse vähendamine hematoloogilise toksilisusega patsientidel

Kui ANC ei taastu 6 nädala möödumisel ravitsükli algusest, tuleb haiguse võimaliku ravile halvasti allumise kindlaksmääramiseks võtta luuüdi aspiraat / biopsia. Kui leukeemia püsimist ei ilmne, on soovitatav vähendada järgmises tsüklis annust 25% võrra eelmisest annusest pärast neutrofiilide absoluutarvu taastumist tasemel ≥ 0,75 × 109/l. Kui patsientidel püsib neutrofiilide absoluutarv < 0,5 × 109/l kauem kui 4 nädala jooksul alates viimase tsükli algusest, on soovitatav vähendada järgmise tsükli annust 25% võrra. Annuse vähendamine mittehematoloogilise toksilisusega patsientidel

Infektsioonid Kui patsiendil tekib kliiniliselt oluline infektsioon, võib ravi klofarabiiniga edasi lükata, kuni infektsioon on kliiniliselt kontrolli alla saadud. Siis võib ravi alustada jälle täisannusega. Teistkordse kliiniliselt olulise infektsiooni korral tuleb ravi klofarabiiniga edasi lükata, kuni infektsioon on kontrolli alla saadud, ning ravi võib uuesti alustada 25% võrra väiksema annusega. Mitteinfektsioossed nähud Kui patsiendil tekib üks või mitu toksilisust (USA Rahvusliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt 3. astme toksilisused, välja arvatud iiveldus ja oksendamine), tuleb ravi edasi lükata toksilisuste taandumiseni lähteväärtusteni või kuni need ei ole enam rasked ning klofarabiiniga ravi jätkamise potentsiaalne kasulikkus kaalub üles ravi jätkamise riski. Seejärel on soovitatav manustada klofarabiini 25% võrra väiksemas annuses.

Kui patsiendil tekib ka teist korda sama raske toksilisus, tuleb ravi edasi lükata, kuni toksilisus on taandunud lähteparameetriteni või pole enam raske ning klofarabiiniga ravi jätkamise potentsiaalne kasulikkus kaalub üles ravi jätkamise riski. Seejärel on soovitatav manustada klofarabiini veel 25% võrra väiksemas annuses. Kui patsiendil tekib ka kolmandal korral raske toksilisus, mis 14 päeva jooksul ei taandu (välistamisi vt eespool), või eluohtlik või puuet esilekutsuv toksilisus (USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt 4. astme toksilisus), tuleb tema ravi klofarabiiniga lõpetada (vt lõik 4.4).

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus Olemasolevad piiratud andmed näitavad, et klofarabiin võib kuhjuda langenud kreatiniinikliirensiga patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Klofarabiin on vastunäidustatud raske neerupuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3) ning selle kasutamisel kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens 30...< 60 ml/min) tuleb annust vähendada 50% (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidega (seerumi bilirubiin > 1,5 x normaaltaseme ülempiir pluss ASAT ja ALAT > 5 x normaalaktiivsuse ülempiir) ei ole kogemusi ning maks on toksilisuse potentsiaalne sihtelund. Seepärast on klofarabiin raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ning selle kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Manustamisviis

Instruktsioonid ravimpreparaadi lahjendamiseks, vt lõik 6.6. Soovitatav annus tuleb manustada intravenoosse infusioonina, kuigi kliinilistes uuringutes on seda manustatud ka tsentraalse veenikateetri kaudu. Evoltrat ei tohi segada ega manustada samaaegselt teiste ravimitega sama intravenoosse süsteemi kaudu (vt lõik 6.2). Juhiseid ravimi filtreerimise ja lahustamise kohta enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine raske neerupuudulikkusega või raske maksakahjustusega patsientidel.

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Evoltra on tugev antineoplastiline aine potentsiaalselt oluliste hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8). Klofarabiiniga ravitavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida järgmisi parameetreid:  tuleb teha regulaarselt täielik vereproov ja määrata trombotsüütide arv, tsütopeeniaga patsientidel sagedamini;  neeru- ja maksafunktsioon enne aktiivset ravi, ravi ajal ja pärast ravi; kreatiniinisisalduse, maksaensüümide aktiivsuse ja/või bilirubiinisisalduse olulise tõusu korral tuleb ravi klofarabiiniga kohe katkestada.  respiratoorne seisund, vererõhk, vedelikutasakaal ja kehakaal klofarabiini manustamise 5 päeva jooksul ja kohe pärast seda. Vere ja lümfisüsteemi häired Eeldada tuleb luuüdi supressiooni. See on tavaliselt pöörduv ja näib olevat annusest sõltuv. Klofarabiiniga ravitavatel patsientidel on täheldatud rasket luuüdi supressiooni, sealhulgas neutropeeniat, aneemiat ja trombotsütopeeniat. Teatatud on verejooksudest, k.a aju-, seedetrakti ja kopsuverejooksud, mis võivad lõppeda surmaga. Enamik juhtudest olid seotud trombotsütopeeniaga (vt lõik 4.8). Lisaks olid kliinilistes uuringutes enamikul patsientidest ravi alustamisel hematoloogilised häired leukeemia manifestatsioonina. Nende patsientide juba olemasoleva immuunpuudulikkuse ja pikaajalise neutropeenia tõttu, mis võib tuleneda ravist klofarabiiniga, on patsientidel suurem oht raskete oportunistlike infektsioonide tekkeks, k.a sepsis, mis võib lõppeda surmaga. Patsiente tuleb jälgida infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes ja kiiresti ravida. Ravi ajal klofarabiiniga on teatatud enterokoliidi, k.a neutropeenilise koliidi, tüfliidi ja C. difficile põhjustatud koliidi juhtudest. Need olid sagedamini 30 ravipäeva jooksul ja kombineeritud keemiaravi puhul. Enterokoliit võib põhjustada nekroosi, perforatsiooni või septilisi tüsistusi ning võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida enterokoliidi haigusnähtude ja sümptomite suhtes.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomist ja toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist, sealhulgas surmaga lõppenud juhtumitest (vt lõik 4.8). Klofarabiini manustamine tuleb lõpetada eksfoliatiivse või villilise lööbe puhul ning Stevensi-Johnsoni sündroomi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi kahtluse korral.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) ning immuunsüsteemi häired Klofarabiini manustamise tulemuseks on leukeemiarakkude arvu kiire vähenemine vereringes. Klofarabiiniga ravitavaid patsiente tuleb hinnata ja jälgida tuumori lüüsi sündroomi ning tsütokiini vabanemise (nt tahhüpnoe, tahhükardia, hüpotensioon, kopsuturse) nähtude ja sümptomite suhtes, mis võivad areneda süsteemse põletikulise reaktsiooni (SIRS)/kapillaaride lekke sündroomiks või elundi funktsioonihäireks (vt lõik 4.8).  Eeldatava hüperurikeemia korral (tuumori lüüs), tuleb kaaluda allopurinooli profülaktilist manustamist.  Patsiendid peavad klofarabiini 5-päevase manustamisperioodi vältel saama veenisisest vedelikuinfusiooni, et vähendada tuumori lüüsi ja muude kõrvalnähtude mõju.  SIRS-i või kapillaaride lekke nähtude vältimiseks võib kasulikuks osutuda steroidide profülaktiline manustamine (st 100 mg/m2 hüdrokortisooni 1. kuni 3. päeval). Kui patsiendil tekib SIRS-i /kapillaaride lekke sündroomi või olulise elundi funktsioonihäire varaseid nähte või sümptomeid, tuleb klofarabiini kasutamine kohe katkestada ja alustada sobivat toetavat ravi. Samuti tuleb katkestada ravi klofarabiiniga, kui patsiendil tekib mistahes põhjusel hüpotensioon 5 manustamispäeva jooksul. Edasist ravi klofarabiiniga, tavaliselt madalama annusega, võib kaaluda pärast patsientide stabiliseerumist ja elundite normaalse funktsiooni taastumist. Enamikul klofarabiinile reageerivatest patsientidest tekib ravivastus pärast 1 või 2 ravitsüklit (vt lõik 5.1). Seepärast peaks raviarst patsientidel, kellel hematoloogilist ja/või kliinilist paranemist pärast 2 ravitsüklit ei ole ilmnenud, hindama ravi jätkamise kasulikkust ja riske.

Südame häired Südamehaigusega patsiente ning teadaolevalt vererõhku või südame funktsiooni mõjutavaid ravimeid tarvitavaid patsiente tuleks ravi ajal klofarabiiniga hoolikalt jälgida (vt lõike 4.5 ja 4.8).

Neerude ja kuseteede häired Neerupuudulikkusega (defineeritud kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisaldusena ≥2 x normväärtuse ülempiir vanuse kohta) laste ravi kohta ei ole kliinilise uuringu kogemusi ning klofarabiin eritub valdavalt neerude kaudu. Farmakokineetilised andmed viitavad, et aeglustunud kreatiniinikliirensiga patsientidel võib klofarabiin kuhjuda (vt lõik 5.2). Seepärast tuleb klofarabiini kasutamisel kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel olla ettevaatlik (annuse kohandamist vt lõik 4.2). Neeruasendusravi saavatel raskekujulise neerukahjustusega patsientidel ei ole klofarabiini ohutusprofiili kindlaks tehtud (vt lõik 4.3). Neerutoksilisusega seostatud ja tubulaarselt erituvate ravimite, nt MSPVR-ide, amfoteritsiin B, metotreksaadi, aminosiidide, organoplatiinide, foskarneti, pentamidiini, tsüklosporiini, takroliimuse, atsükloviiri ja valgantsükloviiri samaaegset kasutamist peab vältima, eriti klofarabiini 5-päevase manustamisperioodi ajal, ning peab eelistama ravimeid, mis ei ole teadaolevalt nefrotoksilised (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sepsise, infektsiooni ja tuumorilahustussündroomi tagajärjel on täheldatud neerupuudulikkust või ägedat neerupuudulikkust (vt lõik 4.8). Patsiente peab jälgima neerutoksilisuse suhtes ja vajadusel lõpetama ravi klofarabiiniga. Klofarabiini kasutamisel kombinatsioonravis täheldati kõrvaltoimete esinemissageduse tõusu ja raskusastme süvenemist, eriti infektsiooni, müelosupressiooni (neutropeenia) ja hepatotoksilisuse osas. Patsiente, kellel kasutatakse klofarabiini osana kombinatsioonravist, tuleb hoolikalt jälgida. Klofarabiiniga ravitavatel patsientidel võib tekkida oksendamine ja kõhulahtisus, misõttu tuleb neid nõustada sobivate dehüdratsiooni vältimise meetmete osas. Patsientidele tuleb öelda, et nad pöörduksid arsti poole, kui neil on sellised sümptomid nagu pööritustunne, minestamine või vähenenud uriinieritus. Tuleb kaaluda profülaktiliselt antiemeetikume.

Maksa ja sapiteede häired Maksakahjustusega patsientide (seerumi bilirubiinitase > 1,5 x normaaltaseme ülempiir pluss ASAT ja ALAT > 5 x normaalaktiivsuse ülempiir) ravi kohta kogemused puuduvad ning maks on toksilisuse potentsiaalne sihtelund. Seepärast tuleb klofarabiini kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide ravis olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Alati tuleb võimaluse korral vältida maksa toksilisusega seostatud ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Kui patsiendil on hematoloogiline toksilisus 4. astme neutropeeniana (neutrofiilide absoluutarv < 0,5 x 109/l), mis kestab ≥ 4 nädalat, tuleb järgmiseks tsükliks vähendada annust 25% võrra. Kui patsiendil tekib kolmandat korda raske mittehematoloogiline toksilisus (USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt 3. astme toksilisus), mis 14 päeva jooksul ei taandu (välja arvatud iiveldus/oksendamine) või eluohtlik või puuet esilekutsuv mitteinfektsioosne mittehematoloogiline toksilisus (USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt 4. astme toksilisus), tuleb ravi klofarabiiniga lõpetada (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kellele on varem siiratud hematopoeetilisi tüvirakke (HSCT), võib olla suurem hepatotoksilisuse risk, mis viitab veno-oklusiivsele haigusele (VOD) pärast ravi klofarabiiniga (40 mg/m2) kombinatsioonis etoposiidi (100 mg/m2) ja tsüklofosfamiidiga (440 mg/m2). Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud surmaga lõppenud veno-oklusiivse haiguse (VOD) juhtudest klofarabiiniga ravitud lastel ja täiskasvanutel. Seoses klofarabiinraviga on teatatud hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhtudest, sh surmajuhud (vt lõik 4.8). Enamus patsiente sai oma haigusseisundile vastavat raviskeemi, mis sisaldas busulfaani, melfalaani ja/või kombinatsiooni tsüklofosfamiidist ja kogu keha kiiritusest. Rasketest hepatotoksilisuse juhtudest on teatatud I/II faasi klofarabiini kombineeritud uuringus retsidiveerunud või refraktoorse ägeda leukeemiaga lastel.

Andmed klofarabiini ohutuse ja efektiivsuse kohta selle manustamisel rohkem kui 3 ravitsükli jooksul on praegu piiratud. Evoltra sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 72 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 3,6% Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest. Selle ravimi maksimaalne ööpäevane annus on võrdne 23,4% WHO soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest. Evoltra on suure naatriumisisaldusega. Seda peab eriti arvestama madala soolasisaldusega dieedi korral.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Teadaolevaid kliiniliselt olulisi koostoimeid teiste ravimitega või laboratoorsete testidega ei ole. Klofarabiin ei metaboliseeru avastataval määral tsütokroom P450 (CYP) ensüümisüsteemi abil. Seepärast see tõenäoliselt ei oma koostoimet toimeainetega, mis tsütokroom P450 ensüüme inhibeerivad või indutseerivad. Peale selle klofarabiin tõenäoliselt ei inhibeeri ühtki inimese 5 tähtsamast CYP isovormist (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4) ega indutseeri 2 neist isovormidest (1A2 ja 3A4) plasmakontsentratsioonides, mis saavutatakse pärast intravenoosset infusiooni 52 mg/m2 päevas. Seepärast ei eeldata, et see mõjutaks selliste toimeainete metabolismi, mis on teadaolevalt nende ensüümide substraadid.

Klofarabiin eritub valdavalt neerude kaudu. Seepärast tuleb vältida neerutoksilisusega seostatud ja tubulaarselt erituvate ravimite, nt MSPVR-ide, amfoteritsiin B, metotreksaadi, aminosiidide, organoplatiinide, foskarneti, pentamidiini, tsüklosporiini, takroliimuse, atsükloviiri ja valgantsükloviiri samaaegset kasutamist, eriti klofarabiini 5-päevase manustamisperioodi jooksul (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Maks on toksilisuse potentsiaalne sihtelund. Seega tuleb võimaluse korral vältida maksa toksilisusega seostatud ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teadaolevalt vererõhku või südame funktsiooni mõjutavaid ravimeid tarvitavaid patsiente tuleks ravi ajal klofarabiiniga hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Klofarabiini genotoksilise riski tõttu (vt lõik 5.3) peavad fertiilses eas naised klofarabiiniga ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Mehed peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ja neile tuleb soovitada mitte eostada last klofarabiini kasutamise ajal ja 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Rasedus

Klofarabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas teratogeensust (vt lõik 5.3). Raseduse ajal kasutatuna võib klofarabiin põhjustada tõsiseid väärarenguid. Seepärast ei tohi Evoltrat kasutada raseduse ajal, eriti selle esimeses kolmandikus, kui see ei ole hädavajalik (s.t ainult sel juhul, kui selle potentsiaalne kasulikkus emale kaalub üles lootele avalduva riski). Kui patsient ravi ajal klofarabiiniga rasestub, tuleb teda teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas klofarabiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomadel ei ole klofarabiini eritumist piima uuritud. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu rinnapiimatoidul väikelastel tuleks imetamine siiski katkestada enne ravi Evoltraga, selle ajal ja 2 nädala jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Annusega seotud toksilisust isasloomade reproduktiivorganitele on täheldatud hiirtel, rottidel ja koertel, ning toksilist mõju emasloomade reproduktiivorganitele on täheldatud hiirtel (vt lõik 5.3). Kuna klofarabiiniga ravimise mõju inimese viljakusele ei ole teada, tuleb vajaduse korral arutada patsientidega reproduktiivset planeerimist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klofarabiini toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid patsiente tuleb teavitada sellest, et neil võib tekkida ravi ajal selliseid kõrvaltoimeid nagu pööritustunne, pearinglus või minestamine, ning et nad ei tohi sellisel juhul autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Peaaegu kõigil patsientidel (98%) tekkis vähemalt üks kõrvaltoime, mida uuringuarst pidas klofarabiiniga seotud kõrvaltoimeks. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid iiveldus (61% patsientidest), oksendamine (59%), febriilne neutropeenia (35%), peavalu (24%), lööve (21%), kõhulahtisus (20%), sügelus (20%), püreksia (19%), palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom (15%), kurnatus (14%), ärevus (12%), limaskesta põletik (11%) ja punetus (11%). Kuuekümne kaheksal patsiendil (59%) tekkis vähemalt üks tõsine klofarabiiniga seotud kõrvaltoime. Üks patsient katkestas ravi 4. astme hüperbilirubineemia tõttu, mida peeti seotuks klofarabiiniga pärast manustamist annuses 52 mg/m2/ööpäev. Kolm patsienti surid kõrvaltoimete tõttu, mida uuringuarst pidas seotuks klofarabiinraviga: üks respiratoorse distressi, hepatotsellulaarse kahjustuse ja vaskulaarse lekke sündroomi tagajärjel; üks patsient vankomütsiinile resistentsete enterokokkide (VRE) põhjustatud sepsise ja hulgiorganpuudulikkuse tagajärjel ja üks patsient septilise šoki ja hulgiorganpuudulikkuse tagajärjel. Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Esitatud teave põhineb andmetel, mis on saadud kliinilistest uuringutest, milles kas ALL-iga või ägeda müeloidse leukeemiaga (AML) 115 patsiendile (vanuses > 1 ja ≤ 21 aastat) manustati klofarabiini vähemalt üks kord soovitatavas annuses 52 mg/m2 ööpäevas x 5. Kõrvaltoimed on alljärgnevas tabelis üles loetletud organsüsteemi klassi ja sageduse (väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (< 1/10 000)) põhjal. Kõrvaltoimed, millest on teatatud turustamisjärgsel perioodil, on samuti lisatud tabelisse sageduskategooriaga „teadmata“ (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kaugelearenenud ALL-iga või AML-iga patsientidel võib olla kaasuv meditsiiniline seisund, mis raskendab kõrvaltoimete põhjuslikkuse hindamist, sest põhihaigusega, selle progresseerumisega ning arvukate ravimite samaaegse manustamisega seondub mitmesuguseid sümptomeid. Klofarabiiniga seotuks peetud kõrvaltoimed, mida oli kliinilistes uuringutes sagedusega Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: septiline šokk*, sepsis, baktereemia, pneumoonia, Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata Sage: tuumori lüüsi sündroom* kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: febriilne neutropeenia Immuunsüsteemi häired Sage: ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: anoreksia, isu vähenemine, dehüdreerumine Psühhiaatrilised häired Väga sage: ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: hüpoakuusia Südame häired Sage: perikardiaalne efusioon*, tahhükardia* Vaskulaarsed häired Väga sage: õhetus*

Klofarabiiniga seotuks peetud kõrvaltoimed, mida oli kliinilistes uuringutes sagedusega Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi Sage: respiratoorne distress, epistaksis, düspnoe, häired tahhüpnoe, köha Seedetrakti häired Väga sage: oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Sage: hüperbilirubineemia, kollatõbi, veno-oklusiivne Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage: väsimus, püreksia, limaskesta põletik reaktsioonid Sage: hulgiorganpuudulikkus, süsteemne põletikulise Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: jäsemevalu, müalgia, luuvalu, rindkere seina valu, Neerude ja kuseteede häired Sage: hematuuria* Uuringud Sage: kehakaalu langus Vigastus, mürgistus ja protseduuri Sage: põrutus tüsistused * = vt allpool ** Selles tabelis sisalduvad kõik kõrvaltoimed, mis tekkisid vähemalt kaks korda (st 2 või enam reaktsiooni (1,7%)). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Vere ja lümfisüsteemi häired Kõige sagedasemad hematoloogilised laboratoorsed kõrvalekalded klofarabiiniga ravitud patsientidel olid aneemia (83,3%; 95/114), leukopeenia (87,7%; 100/114), lümfopeenia (82,3%; 93/113), neutropeenia (63,7%; 72/113) ja trombotsütopeenia (80,7%; 92/114). Enamiku nende juhtude raskusaste oli ≥ 3. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud pikaajalisest tsütopeeniast (trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia ja leukopeenia) ning luuüdi puudulikkusest. Trombotsütopeenia korral on täheldatud veritsusjuhte. Teatatud on verejooksudest, k.a aju-, seedetrakti ja kopsuverejooksud, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.4). Vaskulaarsed häired Kuuekümne neljal patsiendil 115-st (55,7%) tekkis vähemalt üks vaskulaarsete häiretena väljendunud kõrvaltoime. Kahekümne kolmel patsiendil 115-st oli vaskulaarne häire, mida peeti seotuks klofarabiiniga, kõige sagedasemad olid õhetus (13 juhtu, ei olnud tõsine) ja hüpotensioon (5 juhtu,

mida kõiki loeti tõsisteks, vt lõik 4.4). Enamik neist hüpotensioonijuhtudest oli siiski patsientidel, kellel olid rasked segadust tekitavad infektsioonid.

Südame häired Viiekümnel protsendil patsientidest tekkis vähemalt üks südamehäirena väljendunud kõrvaltoime. Ühtteist juhtu 115 patsiendil seostati klofarabiiniga, ükski neist ei olnud tõsine ja kõige sagedamini tekkinud südamehäire oli tahhükardia (35%; vt lõik 4.4). 6,1% (7/115) patsientide tahhükardiat peeti seotuks klofarabiiniga. Enamikust südame kõrvaltoimetest teatati esimese 2 tsükli jooksul. Perikardiaalset efusiooni ja perikardiiti oli kõrvaltoimena 9% (10/115) patsientidest. Kolm neist juhtudest olid hilisemate hinnangute kohaselt seotud klofarabiiniga: perikardiaalne efusioon (2 juhtu, neist 1 oli tõsine) ja perikardiit (1 juht, ei olnud tõsine). Enamikul patsientidest (8/10) loeti perikardiaalset efusiooni ja perikardiiti asümptomaatiliseks ja ehhokardiograafilisel hindamisel kliiniliselt ebaoluliseks või väheoluliseks. 2 patsiendil kaasuva vähese hemodünaamika häirega oli perikardiaalne efusioon siiski kliiniliselt oluline.

Infektsioonid ja infestatsioonid Neljakümne kaheksal protsendil patsientidest oli olnud enne klofarabiiniga ravi alustamist üks või mitu samaaegset infektsiooni. Kokku 83% patsientidest tekkis vähemalt 1 infektsioon pärast ravi klofarabiiniga, sealhulgas seen-, viirus- ja bakteriaalsed infektsioonid (vt lõik 4.4). Kakskümmend üks (18,3%) kõrvaltoimet loeti olevat seotud klofarabiiniga, neist kateetriga seotud infektsioon (1 juht), sepsis (2 juhtu) ja septiline šokk (2 juhtu; 1 patsient suri (vt eespool)) loeti tõsisteks. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud bakteriaalsetest, seen- ja viirusinfektsioonidest, mis võivad lõppeda surmaga. Need infektsioonid võivad põhjustada septilist šokki, hingamispuudulikkust, neerupuudulikkust ja/või hulgiorganpuudulikkust.

Neerude ja kuseteede häired Neljakümne ühel patsiendil 115-st (35,7%) tekkis vähemalt üks neerude ja kuseteede häiretena väljendunud kõrvaltoime. Kõige sagedamini tekkinud renaalne toksilisus lastel oli kreatiniinitaseme tõus. 3. või 4. astme kreatiniinitõus oli 8% patsientidest. Nefrotoksilised ravimpreparaadid, tuumori lüüs ja tuumori lüüs koos hüperurikeemiaga võivad soodustada renaalset toksilisust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Hematuuria oli kokku 13% patsientidest. Neli renaalset kõrvaltoimet 115 patsiendil loeti olevat seotud klofarabiiniga, millest ükski ei olnud tõsine; hematuuria (3 juhtu) ja äge neerupuudulikkus (1 juht) (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Maksa ja sapiteede häired Maks on klofarabiini toksilisuse potentsiaalne sihtelund ja 25,2% patsientidest oli vähemalt üks maksa ja sapiteede häiretena väljendunud kõrvaltoime (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Klofarabiiniga leiti olevat seotud kuus juhtu, millest ägedat koletsüstiiti (1 juht), kolelitiaasi (1 juht), hepatotsellulaarset kahjustust (1 juht, patsient suri (vt eespool)) ja hüperbilirubineemiat (1 juht, patsient katkestas ravi (vt eespool)) loeti tõsisteks. Kaht teadet laste (1,7%) veno-oklusiivsete haiguste (VOD) kohta peeti uuringuravimiga seotuks.

Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud veno-oklusiivse haiguse juhtudest lastel ja täiskasvanutel, mis on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Peale selle oli 50/113 klofarabiiniga ravitud patsiendil vähemalt tugev (USA Rahvusliku Vähiinstituudi (NCI) ühtsete toksilisusekriteeriumite (CTC) kohaselt vähemalt 3. aste) ALAT aktiivsuse suurenemine, 36/100 patsiendil ASAT aktiivsuse suurenemine ja 15/114 patsiendil bilirubiinitaseme tõus. Enamik ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemisi tekkis 10 päeva jooksul alates klofarabiini manustamisest ja pöördusid tagasi  2. astmele 15 päeva jooksul. Saadaolevate jälgimisandmete alusel pöördus enamus bilirubiini tõuse 10 päeva jooksul tagasi ≤ 2. astmele.

Süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) või kapillaaride lekke sündroom SIRS-i, kapillaaride lekke sündroomi (tsütokiinide vabanemise nähud ja sümptomid, st tahhüpnoe, tahhükardia, hüpotensioon, kopsuturse) oli kõrvaltoimena 5% (6/115) lapspatsientidest (5 ALL, 1 AML; vt lõik 4.4). On teatatud kolmeteistkümnest tuumori lüüsi sündroomi, kapillaaride lekke sündroomi või SIRS-i juhust; SIRS (2 juhtu; mõlemat loeti tõsiseks), kapillaaride lekke sündroom (4 juhtu; neist 3 peeti tõsiseks ja ravimiga seotuks) ja tuumori lüüsi sündroom (7 juhtu; 6 neist peeti ravimiga seotuks ja 3 neist olid tõsised). Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest, mis on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired Ravi ajal klofarabiiniga on teatatud enterokoliidi tekkest, sealhulgas neutropeenilise koliidi, tüfliidi ja C. difficile põhjustatud koliidi juhtudest. Enterokoliit võib põhjustada nekroosi, perforatsiooni või septilisi tüsistusi ning võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Klofarabiiniga ravitavatel või hiljuti ravitud patsientidel on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist ja toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist, sealhulgas surmaga lõppenud juhtumitest. Teatatud on ka muudest eksfoliatiivsetest haigusseisunditest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamisest ei ole teatatud. Kuid üleannustamise võimalike sümptomite hulka kuuluvad iiveldus, oksendamine, diarröa ja raske luuüdi supressioon. Seni suurim inimesele päevas manustatud annus on olnud 70 mg/m2 5 järjestikusel päeval (2 ALL-iga last). Neil patsientidel tekkinud toksilisus hõlmas oksendamist, hüperbilirubineemiat, transaminaaside aktiivsuse suurenemist ja makulopapulaarset löövet. Ravi

Spetsiifiline antidootravi puudub. Soovitatav on ravi kohe katkestada, jälgida patsienti hoolikalt ja alustada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, ATC-kood: L01BB06.

Toimemehhanism

Klofarabiin on puriinnukleosiidi antimetaboliit. Selle kasvajavastane toime arvatakse tulenevat 3 mehhanismist:  DNA polümeraas  inhibeerimine, mis lõpetab DNA ahela pikenemise ja/või DNA sünteesi/ parandamise;  ribonukleotiid-reduktaasi inhibeerimine koos rakkude desoksünukleotiidtrifosfaatide (dNTP) varude vähendamisega;

 mitokondrite membraani purustamine koos tsütokroom C ja teiste proapoptootiliste tegurite vabastamisega, mis viib programmeeritud rakusurmani isegi mittejagunevate lümfotsüütide korral.

Klofarabiin peab esmalt difundeeruma või see tuleb transportida sihtrakkudesse, kus see järjestikku fosforüleerub rakkudevaheliste kinaaside toimel mono- ja bifosfaadiks ning lõpuks aktiivseks konjugaadiks klofarabiin 5’-trifosfaadiks. Klofarabiinil on kõrge afiinsus ühe fosforüleerimist aktiveeriva ensüümi desoksütsütidiinkinaasi suhtes, mis ületab loodusliku substraadi desoksütsütidiini oma. Lisaks on klofarabiin vastupidavam lagundamisele rakkudes adenosiindeaminaasi toimel ja oma klassi kuuluvate teiste toimeainetega võrreldes vähem vastuvõtlik fosforolüütilisele lõhustamisele, kuid klofarabiintrifosfaadi afiinsus DNA polümeraas  ja ribonukleotiidreduktaasi suhtes on samasugune või suurem kui desoksüadenosiintrifosfaadil.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringutes on klofarabiin inhibeerinud rakkude kasvu mitmesugustes kiiresti paljunevates hematoloogilistes ja soliidsetes tuumorirakkude liinides ja on nende suhtes tsütotoksiline. See oli aktiivne ka liikumatute lümfotsüütide ja makrofaagide suhtes. Peale selle lükkas klofarabiin edasi tuumori kasvu ja mõnedel juhtudel kutsus mitmesugustes hiirtele siirdatud inimese ja hiire tuumori ksenograftides esile tuumori regressiooni. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliiniline efektiivsus. Patsientidel tekkinud ravivastuste süstemaatiliseks hindamiseks määras avatud sõltumatu ravivastuste läbivaatamise komisjon (IRRP) kindlaks järgmised ravivastuste määrad, lähtudes laste onkoloogia rühma poolt koostatud määratlustest:

CR (complete remission) = täielik Patsiendid vastavad kõikidele järgmistele ravivastus kriteeriumidele: CRp (complete remission in the absence  Patsiendid vastavad kõikidele CR kriteeriumidele, v.a of platelet recovery) = täielik ravivastus trombotsüütide arvu taastumine tasemel > 100 x 109/l ilma trombotsüütide täieliku taastumiseta PR (partial remission) = osaline Patsiendid vastavad kõikidele järgmistele ravivastus kriteeriumidele: Üldise ravivastuse (OR, overall  (CR-iga patsientide arv + CRp-ga patsientide arv) ÷ response) määr Klofarabiiniga ravi tingimustele vastanud ravitud Klofarabiini ohutust ja efektiivsust hinnati I faasi avatud, kontrollrühmata, eskaleeritavate annustega uuringus 25 pediaatrilise patsiendiga, kellel oli taastunud või ravile halvasti alluv leukeemia (17 ALL; 8 AML), kelle puhul standardne ravi oli ebaõnnestunud või kellel ei saanud muud ravi kasutada. Annustamist alustati 11,25-st ning annuseid eskaleeriti 15, 30, 40, 52 ja 70 mg/m2-ni ööpäevas, manustades ravimit intravenoosse infusiooni teel 5 päeva jooksul iga 2 kuni 6 nädala järel, olenevalt

toksilisusest ja ravivastusest. Üheksat 17-st ALL-iga patsiendist raviti klofarabiiniga annuses 52 mg/m2 klofarabiini ööpäevas. 17 ALL patsiendist 2 puhul saavutati täielik remissioon (12%; CR) ja 2 puhul osaline remissioon (12%; PR), kasutades erinevaid annuseid. Annuseid piiravaks toksilisuseks oli selles uuringus hüperbilirubineemia, transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja makulopapulaarne lööve annuse puhul 70 mg/m2 ööpäevas (2 ALL patsienti; vt lõik 4.9).

Klofarabiiniga viidi läbi mitmekeskuseline II faasi avatud mittevõrdlev uuring, et määrata kindlaks üldise remissiooni määr varem tugevat ravi saanud patsientidel (algse diagnoosi ajal vanus ≤ 21 aastat), kellel on prantsuse-ameerika-briti liigituse põhjal määratletud retsidiveeruv või ravile halvasti alluv ALL. Eelkirjeldatud I faasi uuringuga kindlaksmääratud maksimaalset talutavat klofarabiini annust 52 mg/m2 ööpäevas manustati intravenoosse infusioonina 5 päeva järjest iga 2 kuni 6 nädala järel. Selle uuringu põhilised efektiivsusega seotud tulemused on esitatud kokkuvõtlikult allpool tabelis. ALL-iga patsiendid ei tohtinud olla varem vastanud suurema tervendamispotentsiaaliga ravi saamise tingimustele ja neil pidi olema haigus vähemalt teistkordselt või rohkem kordi retsidiveerunud ja/või ravile halvasti alluv, s.t neil ei olnud saavutatud remissiooni pärast vähemalt kaht eelmist raviskeemi. Enne uuringusse kaasamist olid 61 patsiendist 58 (95%) saanud 2 kuni 4 erinevat sissejuhatavat raviskeemi ja 18/61 (30%) neist patsientidest oli teinud läbi vähemalt ühe hematoloogiliste tüvirakkude siirdamise (HSCT). Ravitud patsientide (37 mees-, 24 naissoost) mediaanvanus oli 12 aastat. Klofarabiini manustamise tulemusena vähenes perifeersete leukeemiarakkude arv järsult ja kiiresti 31 patsiendil 33-st (94%), kellel oli olnud lähteväärtuseks mõõdetav absoluutne blastide arv. Üldise remissiooni saavutanud 12 patsiendil (CR + CRp) oli andmete kogumise lõpetamise kuupäevaks keskmine elulemus 69,5 nädalat. Ravivastuseid saavutati ALL erinevate immunofenotüüpidega, sealhulgas eel-B-rakud ja T-rakud. Kuigi siirdamise määr ei olnud uuringu lõpp-punkt, said 10/61 patsienti (16%) pärast klofarabiiniga ravimist HSCT (3 pärast CR, 2 pärast CRp, 3 pärast CR saavutamist, 1 patsient, kelle ravi IRRP luges ebaõnnestunuks, ja üks, keda IRRP ei saanud hinnata). HSCT saanud patsientidel on ravivastuse kestused segadust tekitavad.

Retsidiveeruva või ravile halvasti alluva ALL-ga patsientide (vanus algse diagnoosi ajal ≤ 21 aastat) ravi efektiivsus keskses uuringus pärast vähemalt kaht varasemat raviskeemi Ravivastuse ITT* Remissiooni Mediaanaeg Mediaanne üldine kategooria patsientide keskmine kestus progresseerumiseni elulemus (nädalates) (n = 61) (95% CI) (95% CI) Üldine 12 32,0 38,2 69,5 remissioon (20%) (9,7...47,9) (15,4...56,1) (58,6...-) (CR + CRp) CR 7 47,9 56,1 72,4 (12%) (6,1...-) (13,7...-) (66,6...-) CRp 5 28,6 37,0 53,7 PR 6 11,0 14,4 33,0 (10%) (5,0...-) (7,0...-) (18,1...-) CR + CRp + PR 18 21,5 28,7 66,6 (30%) (7,6...47,9) (13,7...56,1) (42,0...-) Ravi 33 N/A ebaõnnestunud (54%) 4,0 7,6 Ei ole hinnatav 10 N/A (3,4...5,1) (6,7...12,6) (16%) Kõik patsiendid 61 N/A 5,4 12,9 (100%) (4,0...6,1) (7,9...18,1) *ITT (intent to treat) = ravikavatsus. **Analüüsi sel hetkel tsenseeriti viimasel järelvisiidil elus ja remissiooniga olnud patsiente.

Individuaalse kestusega remissiooni ja elulemuse andmed patsientide kohta, kes saavutasid CR-i või CRP Parim vastus (nädalad) (nädalad) (nädalad) Patsiendid, kellele ei tehtud siirdamist CR 5,7 4,3 66,6 CR 14,3 6,1 58,6 CR 8,3 47,9 66,6 CRp 4,6 4,6 9,1 CR 3,3 58,6 72,4 CRp 3,7 11,7 53,7 Patsiendid, kellele tehti siirdamine jätkuva remissiooni ajal* TRt 8,4 11,6+ 145,1+ TR 4,1 9,0+ 111,9+ CRp 3,7 5,6+ 42,0 CR 7,6 3,7+ 96,3+ Patsiendid, kellele tehti siirdamine pärast alternatiivset ravi või retsidiivi* CRp 4,0 35,4 113,3+** CR 4,0 9,7 89,4*** * Remissiooni kestus tsenseeritud siirdamise ajal ** Patsiendile tehti siirdamine pärast alternatiivset ravi *** Patsiendile tehti siirdamine pärast retsidiivi Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Klofarabiini farmakokineetikat uuriti 40 patsiendil vanuses 2…19 aastat, kellel oli retsidiveeruv või ravile raskesti alluv ALL või AML. Patsiendid kaasati ühte I faasi (n = 12) või kahte II faasi (n = 14 / n = 14) ohutuse- ja efektiivsuseuuringusse ning nad said intravenoosse infusiooni teel mitu klofarabiini annust (vt lõik 5.1). Farmakokineetika 2...19 aasta vanustel retsidiveeruva või ravile raskesti alluva ALL-iga või AML-iga patsientidel pärast klofarabiini mitme annuse manustamist intravenoosse Parameeter Lahterdamata (non- Muul analüüsil põhinevad Jaotumine: Jaotusmaht (platootasemel) 172 l/m2 Plasma proteiinide sidumine 47,1% Seerumi albumiinitase 27,0% Eliminatsioon: Klofarabiini beeta poolväärtusaeg 5,2 tundi Klofarabiintrifosfaadi poolväärtusaeg > 24 tundi Süsteemne kliirens 28,8 l/h/m2 Renaalne kliirens 10,8 l/h/m2 Uriiniga erituv annus 57%

Mitme muutujaga analüüs näitas, et klofarabiini farmakokineetika sõltub kehakaalust, ning kuigi leiti, et valgete vererakkude (WBC) arv mõjutas klofarabiini farmakokineetikat, ei näinud see olevat piisav patsiendi annustamisskeemi individualiseerimiseks tema valgete vererakkude arvu põhjal. Intravenoosne infusioon 52 mg/m2 klofarabiini andis väga erinevate kehakaaludega ekvivalentse kokkupuute ravimiga. Kuid C on patsiendi kehakaaluga pöördvõrdeline ja seepärast võib väikestel lastel olla sama klofarabiini annusega m2 kohta infusiooni lõpus C kõrgem kui tüüpilisel 40 kg kaaluval lapsel. Seepärast tuleb lastel kehakaaluga  20 kg kasutada pikemaid infusiooniaegu (vt lõik 4.2). Biotransformatsioon ja eritumine Klofarabiin elimineerub neerude kaudu eritumise ja neeruvälise eritumise kombinatsioonina. 24 tunni pärast on ligikaudu 60% annusest eritunud muutunud kujul uriiniga. Klofarabiini kliirensi määrad näivad olevat glomeerulite filtratsioonikiirustest palju kõrgemad, mis näitab, et neerude kaudu elimineerumise mehhanismid on filtratsioon ja tubulaarne eritumine. Kuna aga klofarabiin ei metaboliseeru avastataval määral tsütokroom P450 (CYP) ensüümisüsteemi kaudu, ei ole neeruvälise elimineerumise teed praegu teada. ALL-iga või AML-iga patsientidel ega mees- või naissoost patsientidel farmakokineetikas olulisi erinevusi ei ilmnenud.

Klofarabiini või klofarabiintrifosfaadi ekspositsiooni seost efektiivsuse või toksilisusega ei ole selles populatsioonis kindlaks määratud. Erirühmad

Täiskasvanud (vanus > 21 ja < 65 aastat) Klofarabiini kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kindlaksmääramiseks täiskasvanud patsientidel ei ole praegu piisavalt andmeid. Kuid klofarabiini farmakokineetika taastunud või ravile halvasti alluva AML-iga täiskasvanutel pärast ühekordse annuse 40 mg/m2 klofarabiini manustamist intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul oli võrreldav farmakokineetikaga, mida on eespool kirjeldatud taastunud või ravile halvasti alluva ALL-iga või AML-iga patsientide kohta vanuses 2...19 aastat pärast 52 mg/m2 klofarabiini manustamist intravenoosse infusioonina 2 tunni jooksul 5 järjestikusel päeval. Eakad (vanus ≥ 65 aastat) Klofarabiini kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole praegu piisavalt andmeid.

Neerukahjustus Klofarabiini farmakokineetika kohta langenud kreatiniinikliirensiga lastel ei ole praegu piisavalt andmeid. Kuid need vähesed andmed näitavad, et klofarabiin võib neil patsientidel akumuleeruda (vt järgmist joonist).

Populatsiooni farmakokineetilised andmed täiskasvanute ja laste kohta viitavad, et stabiilse mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…<60 ml/min) patsientidel, kellele manustatakse 50% väiksem annus, saavutatakse sarnane klofarabiini süsteemne saadavus kui normaalse neerutalitusega patsientidel, kellele manustatakse standardne annus.

Klofarabiini AUC hinnangulise algse kreatiniini kliirensi põhjal retsidiveeruva või ravile 0-24 tundi halvasti alluva ALL või AML-iga (n = 11 / n = 12) 2...19-aastastel patsientidel pärast klofarabiini 3000

Klofarabiini 2500 AUC 0-24 tundi (ng*h/ml) 2000 1500

0 50 100 150 200 250

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide kohta (seerumi bilirubiinitase > 1,5 x normaaltaseme ülempiir pluss ASAT ja ALAT > 5 x normaalaktiivsuse ülempiir) kogemused puuduvad ja maks on toksilisuse potentsiaalne sihtelund (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirte, rottide ja koertega läbiviidud klofarabiini toksilisuse uuringud on näidanud, et toksilisuse esmased sihtelundid olid kiiresti kasvavad koed.

Rottidel täheldati toimeid südamele, mis vastasid kardiomüopaatiale ja tekitasid pärast korduvaid ravitsükleid südamepuudulikkuse nähte. Nende toksilisuste sagedus sõltus nii manustatud klofarabiiniannusest kui ka ravi kestusest. Neid registreeriti kliiniliselt inimesel saavutatavast ravimi ekspositsioonist (C ) ligikaudu 7...13 korda (pärast 3 või enam ravitsüklit) või 16...35 korda (pärast max üht või mitut ravitsüklit) kõrgemate ravimiekspositsioonide korral katseloomal. Väiksemate annustega täheldatud minimaalsem toime viitab antitoksilise läve olemasolule südames ning mittelineaarne plasma farmakokineetika võib mängida teatud osa täheldatud toime avaldumises rottidel. Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Rottidel täheldati glomerulonefropaatiat kliinilisest AUC-st 3...5 korda kõrgema süsteemse saadavuse korral pärast klofarabiini 6 annustamistsüklit. Sellele oli iseloomulik glomeerulite alusmembraani vähene paksenemine ja vaid kerge tubulaarne kahjustus ning seda ei seostatud muutustega seerumi keemilistes kontsentratsioonides. Pärast klofarabiini kroonilist manustamist täheldati rottidel maksale avalduvaid mõjusid. Need esindavad tõenäoliselt degeneratiivseid ja regeneratiivseid muutusi ravitsüklite tagajärjel ega tulenenud seerumi keemilistest kontsentratsioonidest. Histoloogilisi tõendeid maksale avalduvast mõjust leiti koertel pärast suurte annuste manustamist, kuid ka sellega ei kaasnenud muutusi seerumi keemilistes kontsentratsioonides. Annusega seotud toksilisuse väljendumist isasloomade reproduktiivorganitele leiti hiirtel, rottidel ja koertel. Nende mõjude hulka kuulusid iduepiteeli kahepoolne degenereerumine koos spermatiidide peetusega ning interstitsiaalsete rakkude atroofia rottidel liigkõrge süsteemse saadavuse korral

(kasutatud annus 150 mg/m2 ööpäevas), samuti munandimanuse rakkude ja iduepiteeli degenereerumine koertel kliinilist tähendust omava süsteemse saadavuse tasemetel (> 7,5 mg/m2 ööpäevas).

Emashiirtel täheldati hilisemat munasarjade atroofiat või degenereerumist ja emaka limaskesta apoptoosi klofarabiini ainsa kasutatud annusega 225 mg/m2 ööpäevas.

Klofarabiin oli rottidele ja küülikutele teratogeenne. Kui küülikutele manustati klofarabiini 12 mg/m2 päevas ja rottidele manustati annuseid, millega saavutati ligikaudu 2...3 korda kliinilisest kõrgem süsteemne saadavus (54 mg/m3 ööpäevas), sagenesid katseloomadel siirdamisjärgsed tiinuse katkemised, vähenes loote sünnikaal ja pesakonna suurus ning kasvas väärarengute (suured välised, pehmete kudede) ja skeletimuutuste arv (sealhulgas hilisem luustumine). (Küülikute kohta süsteemse saadavuse andmed puuduvad.) Arengule avalduva toksilisuse läviväärtuseks loeti rottidel 6 mg/m2 ööpäevas ja küülikutel 1,2 mg/m2 ööpäevas. Emasloomale avalduva toksilisuse mittetäheldatava mõju tase oli rottidel 18 mg/m2 ööpäevas ja küülikutel rohkem kui 12 mg/m2 ööpäevas. Viljakuseuuringuid läbi viidud ei ole. Genotoksilisuse uuringud näitasid, et klofarabiin ei olnud mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni testis, kuid tekitas klastogeenseid mõjusid mitteaktiveeritud kromosoomide aberratsiooni testis hiina hamstri munarakkudes ja in vivo rottide mikronukleuste testis. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Lahjendatud kontsentraat püsib keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 3 päeva temperatuuril 2ºC...8ºC ja toatemperatuuril (kuni 25ºC). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb see kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ning need ei tohi üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Bromobutüülkummikorgi, äratõmmatava polüpropüleenkaane ja alumiiniumtihendiga I tüüpi klaasist viaal. Viaalid sisaldavad 20 ml infusioonilahuse kontsentraati ning on pakitud karpi. Üks karp sisaldab 1, 3, 4, 10 või 20 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erihoiatused manustamiseks

Evoltra 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat tuleb enne manustamist lahjendada. See tuleb filtreerida läbi steriilse 0,2 mikromeetrise süstlafiltri ja lahjendada siis 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi intravenoosse infusioonilahusega, et saada kokku kogus vastavalt näidetele järgnevas tabelis. Lõplik lahjendusmaht võib siiski sõltuda patsiendi kliinilisest seisundist ja arsti otsusest. (Kui 0,2 mikromeetrist süstlafiltrit ei ole võimalik kasutada, tuleb kontsentraat eelfiltreerida 5 mikromeetrise filtriga, lahjendada ja manustada seejärel 0,22 mikromeetrise süsteemifiltri kaudu.) Soovituslik lahjendamine, lähtudes soovitatud annusest 52 mg/m2 klofarabiini päevas Kehapindala (m2) Kontsentraat (ml)* Lahjendatud kogus kokku ≤ 1,44 ≤ 74,9 100 ml 1,45...2,40 75,4...124,8 150 ml 2,41...2,50 125,3...130,0 200 ml *Üks ml kontsentraati sisaldab 1 mg klofarabiini. Üks 20 ml viaal sisaldab 20 mg klofarabiini. Seepärast on patsientide puhul, kelle kehapindala on ≤ 0,38 m2, vaja klofarabiini ööpäevase annuse valmistamiseks kasutada osa ühe viaali sisust. Kuid patsientide puhul, kelle kehapindala on > 0,38 m2, on klofarabiini ööpäevase annuse valmistamiseks vaja 1 kuni 7 viaali sisu. Lahjendatud kontsentraat peab olema selge värvitu lahus. Enne manustamist peab visuaalselt kontrollima, et selles ei ole tahkeid osakesi ega värvimuutusi.

Käsitsemisjuhised

Tuleb järgida antineoplastiliste ainete käsitsemise korda. Tsütotoksiliste ravimite käsitlemisel peab olema ettevaatlik.

Evoltra käsitsemisel on soovitatav kasutada ühekordselt kasutatavaid kindaid ja kaitserõivastust. Preparaadi sattumisel silma, nahale või limaskestadele loputada kohe rohke veega.

Rasedatel ei ole lubatud Evoltrat käsitleda. Hävitamine

Evoltra on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/334/001 3 viaali EU/1/06/334/002 4 viaali EU/1/06/334/003 10 viaali EU/1/06/334/004 20 viaali

EU/1/06/334/005 1 viaal

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29. mai 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. jaanuar 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 30-36, avenue Gustave Eiffel 37100 Tours Prantsusmaa Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid.

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa hoidja peab iga-aastaselt esitama kaasajastatud teabe ravimi Iga-aastaselt, efektiivsuse ja ohutuse kohta ägeda lümfoblastleukeemiaga lastel, kellel on samaaegselt haiguse retsidiiv või ebapiisav ravivastus pärast vähemalt kaht varasemat perioodilise raviskeemi ja kui püsiva ravivastuse saamiseks ei ole ette näha muud ohutusaruandega. ravivõimalust.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Evoltra 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat clofarabinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 20 ml viaal sisaldab 20 mg klofarabiini

3. ABIAINED

Abiained: naatriumkloriid ja süstevesi. Suur naatriumisisaldus. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 20 mg/20 ml

1 viaal 3 viaali 4 viaali 10 viaali 20 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne.

Enne kasutamist lahjendada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/334/001 3 viaali EU/1/06/334/002 4 viaali EU/1/06/334/003 10 viaali EU/1/06/334/004 20 viaali EU/1/06/334/005 1 viaal

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Evoltra 1 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat clofarabinum intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

20 ml/20 ml

6. MUU

Sanofi B.V.