Erbitux – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erbitux 5 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Infusioonilahuse 1 ml sisaldab 5 mg tsetuksimabi.

Üks 20 ml viaal sisaldab 100 mg tsetuksimabi. Üks 100 ml viaal sisaldab 500 mg tsetuksimabi.

Tsetuksimab on kimäärne monoklonaalne IgG antikeha, mis on toodetud imetaja rakuliini (Sp2/0) baasil rekombinantse DNA tehnoloogia abil. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erbitux on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptori (epidermal growth factor receptor - EGFR) ekspressiooniga, metsikut tüüpi RAS-geeniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks

kombinatsioonis irinotekaani sisaldava keemiaraviga,
esmavaliku ravina kombinatsioonis FOLFOX-iga,
monoteraapiana patsientidel, kellel oksaliplatiinil ja irinotekaanil põhinev ravi ei ole andnud ravivastust ning kes ei talu irinotekaani.

Üksikasju vt lõik 5.1.

Erbitux on näidustatud BRAF V600E mutatsiooniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks täiskasvanud patsientidel

kombinatsioonis enkorafeniibi ja FOLFOX-iga esmavaliku ravina,
kombinatsioonis enkorafeniibiga varem süsteemset ravi saanud patsientidel.

Üksikasju vt lõik 5.1, biomarkeritel põhinev patsientide valik vt lõik 4.2. Erbitux on näidustatud pea- ja kaelapiirkonna lamerakk-vähi raviks

kombinatsioonis kiiritusraviga lokaalselt levinud haiguse korral,
kombinatsioonis plaatinat sisaldava keemiaraviga korduva ja/või metastaatilise haiguse korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Erbitux’i peab manustama kasvajavastaste ravimite kasutamises kogenud arsti järelevalve all. Infusiooni ajal ja vähemalt 1 tunni vältel pärast infusiooni lõppu on vajalik hoolikas jälgimine. Elustamisvahendid peavad olema käepärast.

Annustamine

Enne esimest infusiooni peab premedikatsiooniks manustama antihistamiini ja kortikosteroidi vähemalt 1 tund enne tsetuksimabi manustamist. See premedikatsioon on soovitatav ka enne iga järgmist infusiooni. Kolorektaalne vähk

Metsikut tüüpi RAS-geeniga metastaatiline kolorektaalvähk

Metsikut tüüpi RAS-geeniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks kasutatakse tsetuksimabi kombinatsioonis kemoteraapiaga või üksikravimina (vt lõik 5.1). Enne ravi alustamist Erbitux’iga on nõutav metsikut tüüpi RAS-i (KRAS ja NRAS) tõendatus. Mutatsiooni esinemist peab määrama kogemustega laboratoorium, kasutades KRAS-i ja NRAS-i (2., 3. ja 4. eksoni) mutatsioonide määramiseks valideeritud uurimismeetodit(vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Erbitux’i võib manustada raviskeemiga üks kord nädalas või üks kord iga kahe nädala järel.

Raviskeem manustamisega üks kord nädalas Erbitux’i manustatakse üks kord nädalas. Algannus on 400 mg tsetuksimabi kehapinna m2 kohta. Kõik järgmised annused on 250 mg/m2 nädalas.

Raviskeem manustamisega üks kord iga kahe nädala järel Erbitux’i manustatakse üks kord iga kahe nädala järel. Üks annus on 500 mg tsetuksimabi kehapinna m2 kohta.

BRAF V600E geenimutatsiooniga metastaatiline kolorektaalvähk

BRAF V600E geenimutatsiooniga metastaatilise kolorektaalvähi raviks kasutatakse tsetuksimabi kombinatsioonis enkorafeniibi ja FOLFOX-iga või enkorafeniibiga (vt lõik 5.1). Enne ravi alustamist Erbitux’iga on nõutav BRAF V600E geenimutatsiooni tõendatus. Mutatsiooni olemasolu või puudumist tuleb hinnata CE-märgistusega asjakohase sihtotstarbega in vitro diagnostikameditsiiniseadmega (IVD). Kui CE-märgistusega IVD-d ei ole saadaval, tuleb kasutada mõnda muud valideeritud analüüsi.

Kombinatsioonis enkorafeniibiga varem süsteemset ravi saanud patsientidel Erbitux’i manustatakse üks kord nädalas. Kõige esimene annus on 400 mg tsetuksimabi kehapinna m2 kohta. Kõik järgmised annused on 250 mg/m2 nädalas.

Kombinatsioonis enkorafeniibi ja FOLFOX-iga Erbitux’i manustatakse üks kord iga kahe nädala järel. Üks annus on 500 mg tsetuksimabi kehapinna m2 kohta. Samaaegselt kasutatavate kemoterapeutiliste ravimite ja enkorafeniibi annustamiseks või soovitatavaks annuste korrigeerimiseks tuleb tutvuda nende ravimite omaduste kokkuvõtetega. Kemoterapeutilisi ravimeid ei tohi manustada enne 1 tunni möödumist tsetuksimabi infusiooni lõpust. Enkorafeniibi tuleb manustada enne tsetuksimabi infusiooni alustamist.

Tsetuksimabravi on soovitav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni.

Pea- ja kaelapiirkonna lamerakk-vähk

Kombinatsioonis kiiritusraviga

Pea- ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-vähi raviks kasutatakse tsetuksimabi koos kaasneva kiiritusraviga. Ravi tsetuksimabiga on soovitav alustada üks nädal enne kiiritusraviga alustamist ja jätkata tsetuksimabravi kuni kiiritusraviperioodi lõpuni.

Erbitux’i manustatakse üks kord nädalas. Algannus on 400 mg tsetuksimabi kehapinna m2 kohta. Kõik järgmised annused on 250 mg/m2 nädalas. Kombinatsioonis plaatinat sisaldava keemiaraviga

Pea- ja kaelapiirkonna korduvat ja/või metastaatilist lamerakk-vähki põdevatel patsientidel kasutatakse tsetuksimabi kombinatsioonis plaatinat sisaldava keemiaraviga, millele järgneb säilitusravi tsetuksimabiga kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõik 5.1). Keemiaravi ei tohi manustada enne 1 tunni möödumist tsetuksimabi infusiooni lõpust.

Erbitux’i võib manustada raviskeemiga üks kord nädalas või üks kord iga kahe nädala järel.

Raviskeem manustamisega üks kord nädalas Erbitux’i manustatakse üks kord nädalas. Algannus on 400 mg tsetuksimabi kehapinna m2 kohta. Kõik järgmised annused on 250 mg/m2 nädalas.

Raviskeem manustamisega üks kord iga kahe nädala järel Erbitux’i manustatakse üks kord iga kahe nädala järel. Üks annus on 500 mg tsetuksimabi kehapinna m2 kohta.

Patsientide erirühmad

Tsetuksimabi kasutamist ei ole uuritud olemasolevate vereloomehäiretega patsientidel (vt lõik 4.4).

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuid 75–aastaste ja vanemate patsientidega on ravikogemus piiratud.

Seni on uuritud kerge (kreatiniini kliirens [creatinine clearance, CRCL ≥ 60 ja < 90 ml/min) ja mõõduka (CRCL ≥ 30 ja < 60 ml/min) neerukahjustusega ning Riikliku Vähiinstituudi elundite funktsioonihäirete töörühma (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) kriteeriumite kohaselt kerge maksakahjustusega patsiente. NCI-ODWG kriteeriumite kohaselt mõõduka või raske maksakahjustuse toimet tsetuksimabi farmakokineetikale ei ole hinnatud. Tsetuksimabi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske (CRCL ≥ 15 ja < 30 ml/min) neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Vt lõik 5.2.

Lapsed

Puudub tsetuksimabi asjakohane kasutus lastel heakskiidetud näidustustel. Manustamisviis

Erbitux 5 mg/ml manustatakse intravenoosselt infusioonipumba, tilguti või perfuusori abil (käsitsemisjuhend vt lõik 6.6).

Infusiooniga seotud reaktsioonide minimeerimiseks tuleb algannus manustada aeglaselt (vt lõik 4.4). Soovitatav infusiooniaeg on 120 minutit. Tsetuksimabi järgmistel manustamistel ei tohi infusioonikiirus ületada 10 mg/min. Kui algannuse infundeerimine on hästi talutav, on soovitatav infusiooniaeg 250 mg/m2 manustamisel raviskeemiga üks kord nädalas 60 minutit ja soovitatav infusiooniaeg 500 mg/m2 manustamisel raviskeemiga üks kord iga kahe nädala järel 120 minutit.

4.3 Vastunäidustused

Erbitux on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb teadaolev raske (aste 3 või 4) ülitundlikkus tsetuksimabi suhtes.

Erbitux kombinatsioonis oksaliplatiini sisaldava kemoteraapiaga on vastunäidustatud mutantse RAS- geeniga metastaatilise kolorektaalse vähiga (ingl k metastatic colorectal cancer – mCRC) patsientidel või kui RAS mCRC-staatus on teadmata (vt ka lõik 4.4).

Enne kombineeritud ravi alustamist tuleb võtta arvesse vastunäidustusi samaaegselt kasutatavate kemoterapeutiliste ravimite ja kiiritusravi suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infusiooniga seotud, sh anafülaktilised reaktsioonid

Sageli võivad ilmneda rasked infusiooniga seotud reaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid, harvadel juhtudel fataalse lõpuga. Rasked infusiooniga seotud reaktsioonid vajavad tsetuksimabravi otsekohest ja püsivat lõpetamist ning võivad vajada erakorralist ravi. Mõned nendest reaktsioonidest võivad olla anafülaktilist või anafülaktoidset laadi või olla põhjustatud tsütokiini vabastamise sündroomist (CRS). Sümptomid võivad ilmneda esimese infusiooni ajal ja kuni mitu tundi hiljem või pärast järgmisi infusioone. Patsiente on soovitatav hoiatada nende reaktsioonide võimalikust hilisest tekkest ning et nad võtaksid infusiooniga seotud reaktsioonide või nähtude ilmnemisel ühendust oma arstiga. Sümptomite hulka võivad kuuluda bronhospasm, urtikaaria, vererõhu tõus või langus, teadvusekaotus või šokk. Harvadel juhtudel on täheldatud rinnaangiini, müokardiinfarkti või südameseiskust.

Anafülaktilised reaktsioonid võivad tekkida juba esimese infusiooni esimestel minutitel, nt eelnevalt tekkinud IgE antikehade ristreaktsiooni tõttu tsetuksimabiga. Need reaktsioonid on sageli seotud bronhospasmi ja urtikaariaga. Reaktsioonid võivad tekkida vaatamata premedikatsiooni kasutamisele. Anafülaktiliste reaktsioonide tekkerisk on oluliselt suurem patsientidel, kellel on anamneesis allergia punasele lihale või puugihammustusele, või kui tsetuksimabivastaste IgE antikehade (α-1-3-galaktoos) analüüsi tulemused on positiivsed. Neile patsientidele võib tsetuksimabi manustada ainult pärast põhjalikku kasu/riski hindamist, sh alternatiivravi võimaluste hindamist ning hea väljaõppega personali hoolika järelevalve all. Elustamisvahendid peavad olema kasutamiseks valmis.

Esimene annus tuleb manustada aeglaselt; vähemalt kahe tunni jooksul tuleb hoolikalt jälgida elulisi tunnuseid. Kui esimese infusiooni esimese 15 minuti jooksul tekib infusiooniga seotud reaktsioon, tuleb infundeerimine peatada. Enne järgmise infusiooni manustamist tuleb läbi viia põhjalik kasu/riski hindamine, sh kaaluda patsiendil eelnevalt moodustunud IgE antikehade võimalust.

Kui infusiooniga seotud reaktsioon tekib hiljem infundeerimise käigus või järgmiste infusioonide ajal, sõltub edasine ravi reaktsiooni raskusest. a) 1. aste: infusiooni võib hoolika järelevalve all aeglaselt jätkata

b) 2. aste: infusiooni võib aeglaselt jätkata ja rakendada viivitamatult sümptomaatilist ravi

c) 3. ja 4. aste: infusioon tuleb viivitamatult peatada, sümptomite ravi peab olema jõuline ning edasine tsetuksimabi kasutamine on vastunäidustatud

Tsütokiini vabastamise sündroom (CRS) ilmneb tavaliselt ühe tunni jooksul pärast infusiooni ja on harvem seotud bronhospasmi ning urtikaariaga. CRS on tavaliselt kõige raskekujulisem seoses esimese infusiooniga.

Infusiooniga seotud kerge või mõõduka raskusega reaktsioonid on väga sageli esinevad, hõlmates sümptomeid nagu palavik, külmavärinad, pearinglus või düspnoe, mis ilmnevad lühikest aega peamiselt pärast esimest tsetuksimabi infusiooni. Kui patsientidel tekib infusiooniga seotud kerge või mõõduka raskusega reaktsioon, võib infusioonikiirust vähendada. Järgmiste infusioonide puhul soovitatakse jätkata selle väiksema infusioonikiirusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, eriti esimese manustamise ajal. Erilist tähelepanu soovitatakse pöörata patsientidele, kellel on vähenenud teovõime ja kellel on olemasolev kardiopulmonaalne haigus.

Respiratoorsed häired

On teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, sh surmaga lõppenud juhud, mis on esinenud peamiselt Jaapani populatsiooni patsientide hulgas. Surmajuhtude korral esines tihti segavaid või soodustavaid tegureid, nt samaaegne kemoteraapia, mis on teadaolevalt seotud interstitsiaalse kopsuhaigusega, ning olemasolev pulmonaalne haigus. Selliseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Sümptomite (nt düspnoe, köha, palavik) tekkimisel või interstitsiaalsele kopsuhaigusele viitavate radiograafiliste leidude korral tuleb kohe alustada diagnostiliste uuringutega. Kui diagnoositakse interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb tsetuksimabravi katkestada ja patsienti tuleb ravida kohasel viisil.

Nahareaktsioonid

Tsetuksimabi peamisteks kõrvaltoimeteks on nahareaktsioonid, mis võivad muutuda raskeks eriti kombinatsioonis kemoteraapiaga. Sekundaarsete infektsioonide (peamiselt bakteriaalsed) oht on suurem ja teatatud on mõnedel juhtudel surmaga lõppenud stafülokokse põlenud naha sündroomi, nekrotiseeruva fastsiidi ja sepsise juhtudest (vt lõik 4.8).

Nahareaktsioonid on väga sagedad, mistõttu võib osutuda vajalikuks ravi katkestada või lõpetada. Vastavalt kliinilise praktika suunistele võib profülaktiliselt kasutada suukaudseid tetratsükliine (6 - 8 nädalat) ja paikset 1% hüdrokortisoonkreemi koos niisutava ainega. Nahareaktsioonide raviks on kasutatud keskmise tugevusega või tugevaid paikseid kortikosteroide või suukaudseid tetratsükliine.

Kui patsiendil tekib talumatu või raske nahareaktsioon (≥ aste 3; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), tuleb tsetuksimabravi katkestada. Ravi võib uuesti alustada ainult siis, kui reaktsiooni raskus on taandunud astmeni 2.

Kui raske nahareaktsioon ilmnes esmakordselt, võib ravi taasalustada ilma annust muutmata. Raskete nahareaktsioonide ilmnemisel teist või kolmandat korda tuleb tsetuksimabravi taas katkestada. Kui reaktsioon on taandunud 2. astmeni, võib pärast reaktsiooni teist esinemiskorda jätkata ravi ainult tingimusel, et annust vähendatakse 20% (manustamisskeem üks kord nädalas: 200 mg kehapinna m² kohta, manustamiskeem üks kord iga kahe nädala järel: 400 mg kehapinna m² kohta) ja pärast reaktsiooni kolmandat esinemiskorda ainult tingimusel, et annust vähendatakse 40% (manustamisskeem üks kord nädalas: 150 mg kehapinna m² kohta, manustamisskeem üks kord iga kahe nädala järel: 300 mg kehapinna m² kohta).

Kui rasked nahareaktsioonid ilmnevad neljandat korda või ei taandunud ravi katkestamisel astmeni 2, tuleb tsetuksimabravi püsivalt lõpetada.

Elektrolüütide tasakaalu häired

Sageli esineb magneesiumi tasemete progressiivset vähenemist seerumis, mis võib põhjustada tõsist hüpomagneseemiat. Hüpomagneseemia möödub pärast tsetuksimabravi lõpetamist. Kõhulahtisuse tõttu võib lisaks tekkida hüpokaleemia. Samuti võib tekkida hüpokaltseemia; eelkõige kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga võib raske hüpokaltseemia esinemissagedus suureneda. Elektrolüütide taset seerumis on soovitav määrata enne tsetuksimabravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal. Vajadusel on soovitav manustada elektrolüüte.

Neutropeenia ja sellega seotud infektsioossed tüsistused

Patsientidel, kellele manustatakse tsetuksimabi kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga, suureneb raskekujulise neutropeenia tekkimise risk, mis võib viia infektsioossete tüsistuste, näiteks febriilse neutropeenia, pneumoonia või sepsise tekkeni. Neid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida, eelkõige, kui neil esineb nahakahjustusi, limaskestapõletikku või kõhulahtisust, mis võib infektsioonide tekkimist soodustada (vt lõik 4.8).

Kardiovaskulaarsed häired

Mitteväikerakk-kopsuvähi, pea- ja kaelapiirkonna lamerakk-kartsinoomi ja kolorektaalkartsinoomi ravis on täheldatud raskete ja mõnikord surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete nähtude ning raviga seotud surmajuhtude sagenemist. Mõnes uuringus on täheldatud seost vanusega ≥ 65 aastat või teovõimega. Tsetuksimabi määramisel tuleb võtta arvesse patsiendi südame ja veresoonkonna seisundit, teovõimet ja kardiotoksiliste ühendite, näiteks fluoropürimidiinide samaaegset manustamist.

Silma kahjustused

Patsiendid, kellel ilmnevad ägedale või halvenevale keratiidile viitavad nähud ja sümptomid, nagu silmapõletik, pisaravool, valgustundlikkus, ähmastunud nägemine, silmavalu ja/või silmapunetus, peavad pöörduma kiiresti silmaarsti poole.

Kui haavandilise keratiidi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi tsetuksimabiga katkestada või peatada. Keratiidi diagnoosimise järel tuleb ravi jätkamise eeliseid ja riske hoolikalt kaaluda.

Tsetuksimabi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on olnud keratiit, haavandiline keratiit või raskekujuline silmade kuivus. Kontaktläätsede kasutamine on samuti keratiidi ja haavandumise riskiteguriks. RAS-mutatsiooniga kolorektaalvähiga patsiendid

Tsetuksimabi ei tohi kasutada kolorektaalvähiga patsientide raviks, kelle kasvajal on RAS-mutatsioon või kelle kasvaja RAS-mutatsiooni olemasolu on teadmata. Kliiniliste uuringute tulemused näitavad RAS-mutatsiooniga kasvajate puhul negatiivset kasu ja riski suhet. Negatiivsed toimed haiguse progresseerumiseni kuluvale ajale (PFS) ja üldisele elulemusele (OS) avaldusid nendel patsientidel eriti tsetuksimabi lisamisel FOLFOX4-le (vt lõik 5.1).

Sarnastest leidudest teatati ka tsetuksimabi lisamisel XELOX-ile kombinatsioonis bevatsizumabiga (CAIRO2). Siiski ei täheldatud ka selles uuringus metsikut tüüpi KRAS-kasvajaga patsientidel positiivseid toimeid PFS-ile ega OS-ile.

Patsientide erirühmad

Tsetuksimabi kasutamist ei ole uuritud patsientidel ühe või enama järgneva laboratoorse näitajaga:

hemoglobiin < 9 g/dl
leukotsüütide arv < 3000/mm³
neutrofiilide absoluutarv < 1500/mm³
trombotsüütide arv < 100 000/mm³

Tsetuksimabi kasutamise kohta kolorektaalvähi ravis kombinatsioonis kiiritusraviga on kogemus piiratud.

Seni on uuritud kerge (CRCL ≥ 60 ja < 90 ml/min) ja mõõduka (CRCL ≥ 30 ja < 60 ml/min) neerukahjustusega ning NCI-ODWG kriteeriumite kohaselt kerge maksakahjustusega patsiente. NCI-ODWG kriteeriumite kohaselt mõõduka või raske maksakahjustuse toimet tsetuksimabi farmakokineetikale ei ole hinnatud. Tsetuksimabi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske (CRCL ≥ 15 ja < 30 ml/min) neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Vt lõik 5.2.

Lapsed

Tsetuksimabi efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. I faasi uuringutest saadud tulemused ei avaldanud siiani teadmata ohutusmärke.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga võib suureneda raske leukotsütopeenia või raske neutropeenia esinemissagedus, mis võib viia infektsioossete tüsistuste, näiteks febriilse neutropeenia, pneumoonia ja sepsise sagenemiseni, võrreldes ainult plaatinat sisaldava kemoteraapia kasutamisega (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonis fluoropürimidiinidega võib südameisheemia, sh müokardiinfarkti ja südame paispuudulikkuse esinemissagedus ning ka käe-jala sündroomi (palmaarne-plantaarne erütrodüsesteesia) esinemissagedus suureneda, võrreldes sellega, kui kasutatakse ainult fluoropürimidiine.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga ja oksaliplatiiniga (XELOX) võib raske kõhulahtisuse esinemissagedus suureneda.

Spetsiaalsest koostoimeuuringust ilmnes, et tsetuksimabi farmakokineetilised omadused jäävad muutumatuks pärast irinotekaani ühekordse annuse (350 mg/m² kehapinna kohta) samaaegset manustamist. Sarnaselt ei muutunud irinotekaani farmakokineetika tsetuksimabi samaaegsel manustamisel. Inimestel ei ole tsetuksimabiga muid spetsiaalseid koostoimeuuringuid läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

EGFR osaleb loote arengus. Piiratud loomuuringud osutavad tsetuksimabi tungimisele platsentasse ning on leitud, et teised IgG antikehad läbivad platsentaarbarjääri. Loomkatsetest saadud andmed ei ole näidanud teratogeensust. Siiski täheldati annusest sõltuvat abordijuhtude arvu suurenemist (vt lõiku 5.3). Piisavaid andmeid rasedate või imetavate naiste kohta ei ole. On äärmiselt soovitatav, et Erbitux’i määratakse raseduse ajal või nendele naistele, kes ei tarvita piisavaid rasestusmisvastaseid vahendeid vaid juhul, kui oodatav kasu emale õigustab võimalikku ohtu lootele.

Imetamine

Erbitux’iga ravi ajal ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist ei soovitata last rinnaga toita, kuna ei ole teada, kas tsetuksimab eritub rinnapiima. Fertiilsus

Tsetuksimabi toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Toimet meeste ja naiste fertiilsusele ei ole hinnatud ametlike loomkatsete raames (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kui patsiendil tekivad raviga seotud sümptomid, mis mõjutavad keskendumisvõimet ja reaktsioonikiirust, ei soovitata tal kuni nende nähtude taandumiseni autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Tsetuksimabi kasutamisel tekivad kõrvaltoimetena peamiselt nahareaktsioonid, mida esineb rohkem kui 80%-l patsientidest, hüpomagneseemia, mida esineb rohkem kui 10%-l patsientidest, ja infusiooniga seotud reaktsioonid, mida esineb kerge või mõõduka raskusega sümptomitega rohkem kui 10%-l patsientidest ja raskekujuliste sümptomitega rohkem kui 1%-l patsientidest.

Tsetuksimabi ohutust kombinatsioonis enkorafeniibiga (300 mg suukaudselt üks kord ööpäevas) (annustamine ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt) hinnati 216 BRAF V600E geenimutatsiooniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil III faasi uuringu ARRAY-818-302 põhjal. Selles populatsioonis olid kõige sagedamini teatatud (> 25%) kõrvaltoimed väsimus, iiveldus, kõhulahtisus, aknetaoline dermatiit, kõhuvalu, artralgia / lihaste ja luustiku valu, söögiisu vähenemine, lööve ja oksendamine. Uuringuravimi manustamise katkestasid mis tahes kõrvaltoime tõttu 1,9% tsetuksimabiga kombinatsioonis enkorafeniibiga ravitud patsientidest.

Tsetuksimabi ohutust kombinatsioonis enkorafeniibiga (300 mg suukaudselt üks kord ööpäevas) ja FOLFOX-iga hinnati 259 BRAF V600E geenimutatsiooniga metastaatilise kolorektaalvähiga patsiendil III faasi uuringu C4221015 – BREAKWATER põhjal (edaspidi viidatud kui EC + FOLFOX-i koondpopulatsioon, st kõik patsiendid, kes said uuringu erinevates osades enkorafeniibi ja tsetuksimabi (EC) + FOLFOX-i). Selles populatsioonis olid kõige sagedamini teatatud (> 25%) kõrvaltoimed olid perifeerne neuropaatia, neutropeenia, iiveldus, väsimus, aneemia, kõhulahtisus, oksendamine, söögiisu vähenemine, lööve, trombotsütopeenia, kõhuvalu, hemorraagia, artralgia / lihaste ja luustiku valu, palavik, kõhukinnisus, limaskestapõletik ja infektsioon. Uuringuravimi manustamise katkestasid mis tahes kõrvaltoime tõttu 3,5% tsetuksimabi kombinatsioonis enkorafeniibi ja FOLFOX-iga ravitud patsientidest. Alljärgnevalt kasutatud esinemissageduse terminoloogias kasutatakse järgnevaid määratlusi:

Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Esinemissagedus teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Tabel. Kõrvaltoimed Tsetuksimab Tsetuksimab Tsetuksimab Vere ja lümfisüsteemi häired väga sage neutropeenia* Südame häired sage supraventrikulaarne supraventrikulaarne Silma kahjustused sage konjunktiviit aeg-ajalt blefariit keratiit Seedetrakti häired väga sage iiveldus iiveldus sage kõhulahtisus iiveldus oksendamine aeg-ajalt pankreatiit* pankreatiit* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid väga sage kerged või mõõdukad väsimus* väsimus* infusiooniga seotud palavik* palavik* reaktsioonid (vt lõik 4.4) mukosiit, mõnel juhul raske. Mukosiit võib põhjustada ninaverejooksu. sage rasked infusiooniga seotud reaktsioonid, mõnel juhul letaalse lõppega (vt lõik 4.4) väsimus Maksa ja sapiteede häired väga sage maksaensüümide (ASAT, ALAT, aluseline fosfataas) aktiivsuse suurenemine Immuunsüsteemi häired sage ülitundlikkusb väga sage ülitundlikkusb Infektsioonid ja infestatsioonid väga sage infektsioonidc sage ülemiste hingamisteede

Tsetuksimab Tsetuksimab Tsetuksimab Uuringud väga sage lipaasi aktiivsuse sage vere kreatiniinisisalduse vere kreatiniinisisalduse aeg-ajalt amülaasi aktiivsuse Ainevahetus- ja toitumishäired väga sage hüpomagneseemia (vt söögiisu vähenemine söögiisu vähenemine lõik 4.4). hüpokaleemia sage dehüdratsioon, eriti kõhulahtisuse või mukosiidi tagajärjel hüpokaleemia (vt lõik 4.4) isutus, mis võib põhjustada kehakaalu vähenemist Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused väga sage artralgia / lihaste ja artralgia / lihaste ja sage valu jäsemetes* Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad väga sage melanotsüütneevus sage naha lamerakk- melanotsüütneevus aeg-ajalt basaalrakuline uus esmane melanoom* Närvisüsteemi häired väga sage perifeerne neuropaatia* perifeerne neuropaatiaf sage peavalu pearinglus* pearinglus* teadmata aseptiline meningiit Psühhiaatrilised häired väga sage unetus unetus*

Tsetuksimab Tsetuksimab Tsetuksimab Neerude ja kuseteede häired sage neerupuudulikkus* neerupuudulikkus* Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt kopsuemboolia interstitsiaalne kopsuhaigus, mis võib olla letaalse lõppega (vt lõik 4.4) Naha ja naha aluskoe kahjustused väga sage nahareaktsioonid* aknetaoline dermatiit* lööve* sage naha hüperpigmentatsioon erüteem aeg-ajalt naha eksfoliatsioonh väga harv Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermise nekrolüüs teadmata nahakahjustuste superinfektsioon Vaskulaarsed häired aeg-ajalt süvaveeni tromboos väga sage hemorraagiai hemorraagiai * Koondterminid, mis hõlmasid rohkem kui ühte eelisterminit. a Hõlmab muu hulgas ekstrasüstoleid, supraventrikulaarset tahhükardiat, atriaalset tahhükardiat ja siinustahhükardiat. b Hõlmab muu hulgas angioödeemi, anafülaktilist reaktsiooni, ülitundlikkust ravimi suhtes, ülitundlikkust, ülitundlikkusvaskuliiti ja urtikaariat. c Hõlmab muu hulgas kuseteede infektsiooni, gastroenteriiti, peritoniiti, tselluliiti, kõhuinfektsiooni, seedetrakti infektsiooni, infektsiooni, alumiste hingamisteede infektsiooni, viirus- ja bakteriaalset pneumooniat, viirusinfektsiooni. d Hõlmab muu hulgas müalgiat, lihasenõrkust, lihasespasme, lihasekahjustust, müopaatiat, müosiiti. e Hõlmab keratoakantoomi, lamerakk-kartsinoomi ja naha lamerakk-kartsinoomi. f Hõlmab muu hulgas düsesteesiat külma tõttu, düsesteesiat, hüperesteesiat, hüpesteesiat, neuralgiat, perifeerset neuropaatiat, neurotoksilisust, paresteesiat, perifeerset sensoorset neuropaatiat, polüneuropaatiat. g Hõlmab erüteemi, generaliseerunud erüteemi, plantaarset erüteemi. h Hõlmab eksfoliatiivset dermatiiti, naha eksfoliatsiooni, eksfoliatiivset löövet. i Hõlmab erinevates kohtades esinevat hemorraagiat, muu hulgas aju hemorraagiat, intrakraniaalset hemorraagiat, vaginaalset hemorraagiat, vererohket menstruatsiooni, menstruatsioonidevahelist verejooksu, verd roojas, ninaverejooksu, hemoptüüsi, hemotooraksit, seedetrakti verejooksu ja hematuuriat.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Nahareaktsioonid Nahareaktsioonid võivad tekkida enam kui 80% patsientidest ja põhiliselt on tegemist aknetaolise lööbega ja/või harvem naha sügelemisega, kuiva nahaga, ketendusega, liigkarvasusega või küünte kahjustusega (nt paronühhia). Umbes 15% nahareaktsioonidest on raskekujulised, kaasa arvatud nahanekroosi üksikjuhud. Enamik nahareaktsioone ilmneb esimese kolme ravinädala jooksul. Need taanduvad üldjuhul ilma tagajärgedeta aja jooksul pärast ravi lõpetamist, kui järgitakse raviskeemis soovitatud annuse korrigeerimise juhiseid (vt lõik 4.4).

Nahakahjustuste superinfektsioon Tsetuksimabi poolt tekitatud nahakahjustused võivad muuta patsiendid vastuvõtlikuks superinfektsioonidele (nt S. aureus’ega), mis võivad järgnevalt viia tüsistusteni, nt tselluliit, erüsiipel, või ka fataalse lõpuni, stafülokokse põletatud naha sündroomini, nekrotiseeruva fastsiidi või sepsiseni.

Kombineeritud ravi

Kui tsetuksimabi kasutatakse koos kemoterapeutiliste ravimitega, lugege ka vastavaid ravimite omaduste kokkuvõtteid.

Tsetuksimabi manustamisel kombinatsioonis enkorafeniibi ja FOLFOX-iga või enkorafeniibiga ei tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet lisaks tsetuksimabi, enkorafeniibi ja FOLFOX-i manustamisega seotud teadaolevatele kõrvaltoimetele. Teadaolevate kõrvaltoimete esinemissageduse ega raskusastme olulist suurenemist ei esinenud. Vt eraldi enkorafeniibi või FOLFOX-i komponentide ravimi omaduste kokkuvõtted.

Kombinatsioonis pea- ja kaelapiirkonna lokaalse kiiritusraviga olid muud kõrvaltoimed kiiritusravile tüüpilised (näiteks limaskestapõletik, kiiritusdermatiit ja neelamishäired või leukotsütopeenia, peamiselt lümfotsütopeenia kujul). 424 patsiendi hulgas läbi viidud randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus kirjeldatud tõsise ägeda kiiritusdermatiidi ja limaskestapõletiku, samuti kiiritusraviga seotud hiliste nähtude määr oli tsetuksimabiga kombineeritud kiiritusravi saavatel patsientidel natuke kõrgem kui ainult kiiritusravi saavatel patsientidel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed iganädalaselt 250 mg/m² kehapinna kohta ületavate annuste või iga kahe nädala järel 500 mg/m² kehapinna kohta ületavate annuste manustamiskogemuse kohta on piiratud. Kliinilistes uuringutes, mille käigus manustati iga kahe nädala järel annus 700 mg/m², oli ohutusprofiil sama, nagu on kirjeldatud lõigus 4.8.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FE01

Toimemehhanism

Tsetuksimab on kimäärne monoklonaalne IgG antikeha, mille toime on spetsiifiliselt suunatud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) vastu. EGFRi signaale edastavad rajad osalevad raku eluea, rakutsükli kulu, angiogeneesi, rakkude migratsiooni ja tsellulaarse invasiooni/metastaaside kontrollis.

Tsetuksimab seondub EGFRiga, tema afiinsus retseptori suhtes on umbes 5...10 korda suurem kui endogeensetel ligandidel. Tsetuksimab blokeerib endogeensete EGFR ligandide seondumise, mille tulemuseks on retseptori funktsiooni inhibeerimine. Lisaks kutsub ta esile EGFRi sidumise raku poolt, mis võib viia EGFRi alaregulatsioonini. Tsetuksimab suunab ka tsütotoksilised immuunsed efektorrakud EGFRiga kasvajarakkude vastu (antikehast sõltuv rakkude poolt vahendatud tsütotoksilisus, antibody dependent cell–mediated cytotoxicity – ADCC).

Tsetuksimab ei seondu teiste inimese epidermaalsete kasvufaktorite perekonda kuuluvate retseptoritega.

RAS proto-onkogeeni valguline produkt (roti sarkoom) on EGFRi keskse signaali ülekandja signaali rajal. RASi aktiveerimine tuumorites EGFRi poolt soodustab EGFRi vahendusel toimuva proliferatsiooni kasvu, elulemust ja pro-angiogeensete faktorite produktsiooni.

RAS on inimestel vähi korral üks sagedamini aktiveeruvaid onkogeenide perekondi. RAS-geenide mutatsioonide tulemusena teatavates kriitilistes kohtades 2., 3. ja 4. eksonis aktiveeruvad RAS-valgud konstitutiivselt olenemata EGFRi signaalidest.

Farmakodünaamilised toimed

Nii in vitro kui ka in vivo testides inhibeerib tsetuksimab EGFRiga inimese kasvajarakkude proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi. In vitro inhibeerib tsetuksimab angiogeensete faktorite tootmist kasvajarakkude poolt ja blokeerib endoteelirakkude migratsiooni. In vivo inhibeerib tsetuksimab angiogeensete faktorite ekspressiooni kasvajarakkude poolt ning põhjustab tuumori neovaskularisatsiooni ja metastaaside vähenemist. BRAF-i geenimutatsiooniga kolorektaalvähi korral on EGRF-i vahendatud MAPK-i raja (mitogeeni aktiveeritud valgu kinaas, [mitogen-activated protein kinase]) aktiveerimise indutseerimine tuvastatud kui BRAF-i inhibiitorite vastane resistentsusmehhanism. BRAF-i inhibiitori ja EGFR-i sihtivate ainete kombinatsioonid on näidanud mittekliinilistes mudelites kasvajavastase efektiivsuse suurendamist.

Immunogeensus

Inimese antikimäärsete antikehade (human anti–chimeric antibodies – HACA) teke on monoklonaalsete kimäärsete antikehade klassitoime. HACA tekkimise kohta on hetkel andmed piiratud. Üldiselt märgati mõõdetavaid HACA tiitreid 3,4% uuritud patsientidest esinemisdimensiooniga 0%...9,6% sihtnäidustustega uuringutes. Seni puuduvad lõplikud andmed inimese antikimäärsete antikehade tsetuksimabi neutraliseeriva toime kohta. HACA teke ei olnud korrelatsioonis ülitundlikkusreaktsioonide või teiste tsetuksimabi kõrvaltoimete esinemisega.

Kolorektaalne vähk

Metsikut tüüpi RAS-geeniga metastaatiline kolorektaalne vähk EGFR ekspressiooni immuunhistokeemiliseks määramiseks tuumori materjalis kasutati diagnostilist testi (EGFR pharmDx). Tuumorit peeti EGFRi ekspresseerivaks, kui suudeti identifitseerida üks värvitud rakk. Umbes 75%–l kliinilistes uuringutes osalenud metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidest oli EGFRi ekspresseeriv tuumor, mistõttu nad loeti tsetuksimabraviks sobivateks. Tsetuksimabi efektiivsust ja ohutust ei ole dokumenteeritud tuumoriga patsientidel, kui EGFRi ei tuvastatud.

Uuringuandmed näitavad, et metastaatilise kolorektaalse vähiga ja aktiveerivate RAS-i mutatsioonidega patsientide puhul on väga ebatõenäoline, et nad võiksid saada oluliselt rohkem kasu tsetuksimabi või tsetuksimabi ja kemoteraapia kombinatsioonist ning FOLFOX4 lisamisel ilmnes oluline negatiivne mõju haiguse progresseerumiseni kuluvale ajale (PFS).

Tsetuksimabi uuriti üksikravimina või kombinatsioonis kemoteraapiaga viies randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilises uuringus ja mitmes toetavas uuringus. Viies randomiseeritud uuringus uuriti kokku 3734 metastaatilise kolorektaalse vähiga patsienti, kellel oli tuvastatav EGFRi ekspressioon ja kellel oli ECOG-indeks ≤2. Suuremal osal osalevatest patsientidest oli ECOG-indeks ≤1. Kõikides uuringutes manustati tsetuksimabi nii, nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

KRAS-i 2. eksoni staatus tunnistati tsetuksimabiga ravi prognoosifaktoriks 4 randomiseeritud kontrollrühmaga uuringus (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 ja CA225025). KRAS mutatsiooni staatus oli kättesaadav 2072 patsiendi kohta. Uuringutes ERM 62 202-013 ja EMR 62 202-047 tehti täiendavad post-hoc analüüsid, millega määrati ka RAS-geenide (NRAS ja KRAS) teised mutatsioonid peale KRAS-i 2. eksonis paiknevate. Ainult uuringus EMR 62 202-007 ei olnud post-hoc analüüs võimalik.

Lisaks uuriti tsetuksimabi kombinatsioonis kemoteraapiaga uurijate poolt algatatud randomiseeritud ja kontrollitud III faasi uuringus (ingl COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy (COIN), pidev kemoteraapia koos tsetuksimabiga või vahelduv kemoteraapia). Selles uuringus ei olnud EGFRi ekspressioon kaasamiskriteeriumiks. KRAS ekspressiooni suhtes uuriti tagasiulatuvalt ligikaudu 81% patsientide kasvajaproove.

Uurija sponsoreeritud kliinilises III faasi uuringus FIRE-3 võrreldi FOLFIRI-ravi kombinatsioonis tsetuksimabi või bevatsizumabiga metsikut tüüpi KRAS-i 2. eksoni mCRC-staatusega patsientide esmavaliku ravis. Teisi RAS-geenide mutatsioone peale KRAS-i 2. eksonis paiknevate on hinnatud edasistes post-hoc analüüsides. Tsetuksimab kombinatsioonis kemoteraapiaga

EMR 62 202-013. See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi, mille käigus manustati lisaks infusioonina 5- fluorouratsiili/foliinhapet (FOLFIRI) (599 patsienti), ainult kemoteraapia kasutamisel saadavate tulemustega (599 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumor oli 63%-l patsientidest, kellel oli võimalik hinnata KRAS staatust. RAS staatuse hindamiseks määrati kõigis metsikut tüüpi KRAS-i 2. eksoni populatsioonist (65%) pärinevates kasvajaproovides teised mutatsioonid peale KRAS-geeni 2. eksonis paiknevate. Mutantse RAS-geeniga populatsioon koosneb nii teadaolevate KRAS-geeni 2. eksoni mutatsioonidega kui ka täiendavalt tuvastatud RAS-geenide mutatsioonidega patsientidest.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

Muutuja/ statistika Tsetuksimab + FOLFIRI Tsetuksimab + FOLFIRI OS kuud, mediaanne 28,4 20,2 16,4 17,7 (95% CI) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6) Riskimäär (95% CI) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28) p-väärtus 0,0024 0,6355 PFS kuud, mediaanne 11,4 8,4 7,4 7,5 (95% CI) (10,0; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8,0) (7,2; 8,5) Riskimäär (95% CI) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42) p-väärtus 0,0002 0,4696 ORR % 66,3 38,6 31,7 36,0 (95% CI) (58,8; 73,2) (31,7; 46,0) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8) Riskifaktor (95% CI) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462) p-väärtus <0,0001 0,3970 CI (confidence interval) = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan + infusiooni teel manustatav 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg.

EMR 62 202-047. Selles randomiseeritud uuringus metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes ei olnud eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi, võrreldi tsetuksimabi ja oksaliplatiini kombinatsioonravi, mille käigus manustati lisaks infusioonina pidevalt 5-fluorouratsiili/foliinhapet (FOLFOX4) (169 patsienti), ainult kemoteraapia kasutamisel saadavate tulemustega (168 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumor oli 57%-l patsientidest, kellel oli võimalik hinnata KRAS staatust. RAS-i hindamiseks määrati kõigis metsikut tüüpi KRAS-geeniga 2. eksoni populatsioonist pärinevates kasvajaproovides teised mutatsioonid peale KRAS-geeni 2. eksonis paiknevate. Mutantse RAS-geeniga populatsioon koosneb nii teadaolevate KRAS 2. eksoni mutatsioonidega kui ka täiendavalt tuvastatud RAS-geenide mutatsioonidega patsientidest. Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis. Muutuja/ statistika Tsetuksimab + FOLFOX4 Tsetuksimab + FOLFOX4 OS kuud, mediaanne 19,8 17,8 13,5 17,8 (95% CI) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6) Riskimäär (95% CI) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84) p-väärtus 0,8002 0,1573 PFS kuud, mediaanne 12,0 5,8 5,6 7,8 (95% CI) (5,8; NE) (4,7; 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3) Riskimäär (95% CI) 0,53 (0,27; 1,04) 1,54 (1,04; 2,29) p-väärtus 0,0615 0,0309 ORR % 57,9 28,6 37,0 50,7 (95% CI) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27,1; 47,7) (38,9; 62,4) Riskifaktor (95% CI) 3,3302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080) p-väärtus 0,0084 0,0865 CI (confidence interval) = usaldusintervall, FOLFOX4 = oksaliplatiin + pidevalt infusiooni teel manustatav 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg, NE (not estimable) = ei ole võimalik hinnata. Eriti täheldati tsetuksimabi lisamisel negatiivset mõju RAS-mutatsioonidega populatsioonis.

COIN: See oli avatud 3 ravirühmaga randomiseeritud uuring, mis hõlmas opereerimatu metastaatilise või lokaalse kolorektaalse vähiga 2445 patsienti, kes ei olnud saanud varasemat metastaatilise haiguse ravi, ja kus võrreldi ravi oksaliplatiini pluss fluoropürimidiinidega (infusioonina manustatav 5-fluororatsiil/foliinhape) [OxMdG] või kapetsitabiiniga [XELOX] kombinatsioonis tsetuksimabiga ainult sama kemoteraapiaga. Kolmandas katserühmas kasutati vahelduvalt OxMdG-d või XELOX-it ilma tsetuksimabita. Andmeid XELOX-i ja kolmanda katserühma kohta ei ole esitatud. Ligikaudu 81% patsientide kasvajaproove analüüsiti tagasiulatuvalt KRAS-i ekspressiooni suhtes, millest 55% oli metsikut tüüpi KRAS. Nendest 362 patsienti said tsetuksimabi ja oksaliplatiini pluss fluoropürimidiine (117 patsienti OxMdG-d ja 245 patsienti XELOX-i) ja 367 patsienti said ainult oksaliplatiini pluss fluoropürimidiine (127 patsienti OxMdG-d ja 240 patsienti XELOX-i). KRAS-mutatsioonidega populatsioonist said 297 patsienti tsetuksimabi ja oksaliplatiini pluss fluoropürimidiine (101 patsienti OxMdG-d ja 196 patsienti XELOX-i) ja 268 patsienti said ainult oksaliplatiini pluss fluoropüramidiine (78 patsienti OxMdG-d ja 190 patsienti XELOX-i).

Sellest uuringust saadud OxMdG efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

Muutuja/statistika Tsetuksimab + OxMdG Tsetuksimab + OxMdG OS kuud, mediaanne 16,3 18,2 13,1 14,6 (95% CI) (10,3; 32,2) (9,8; 27,5) (8,0; 23,9) (9,5; 22,0) Riskimäär (95% CI) 0,93 (0,72; 1.19) 0,99 (0,75; 1,30) p-väärtus 0,617 0,931 PFS kuud, mediaanne 9,0 9,2 6,8 8,5 (95% CI) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5,0; 10,7) (3,4; 10,8) Riskimäär (95% CI) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41) p-väärtus 0,056 0,78 Parim üldise ravivastuse määr % 68 59 47 51 (95% CI) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63) Riskifaktor (95% CI) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49) p-väärtus 0,171 0,529 CI = usaldusintervall, OxMdG = oksaliplatiin + infusioonina manustatav 5-FU/FA, OS = üldine elulemus, PFS = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg Patsientidel, kes said tsetuksimabi kombinatsioonis XELOX-iga, ei täheldatud neis ajalistes lõpptulemustes kliinilisele kasule viitavaid trende.

Esines olulisi kapetsitabiini või oksaliplatiini annuse vähendamisi ja manustamisega viivitamisi eelkõige kõhulahtisuse suurema esinemissageduse tõttu tsetuksimabi rühmas. Lisaks sai oluliselt vähem tsetuksimabiga ravitud patsiente teisest ravi.

FIRE-3 (Esmavaliku ravina tsetuksimabi kombinatsioon FOLFIRI’ga): FIRE-3 uuring oli mitmekeskuseline randomiseeritud III faasi uuring, milles vaadeldi 5-FU, foliinhapet ja irinotekaani (FOLFIRI) kombineerituna kas tsetuksimabi või bevatsizumabiga metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) metastaatilise kolorektaalvähiga (mCRC) patsientidel. RAS staatus oli hinnatav 407 metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) patsiendi kasvajaproovidel, mis moodustas 69% kogu metsikut tüüpi KRAS-iga (2. ekson) patsientide populatsioonist (592 patsienti). Nendest 342-l patsiendil olid metsikut tüüpi RAS-kasvajad, RAS-i mutatsioonid tuvastati aga

65-l patsiendil. RAS-mutatsioonidega populatsioon koosneb nendest 65-st patsiendist koos 113 KRAS-i 2. eksoni mutatsioonidega patsiendiga, kelle kasvajaid raviti enne, kui uuringusse hakati kaasama ainult metsikut tüüpi KRAS-i 2. eksoniga mCRC-staatusega patsiente. Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

Muutuja/ statistika Tsetuksimab Bevatsizumab Tsetuksimab Bevatsizumab OS kuud, mediaanne 33,1 25,6 20,3 20,6 (95% CI) (24,5; 39,4) (22,7; 28,6) (16,4; 23,4) (17,0; 26,7) Riskimäär (95% CI) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52) p-väärtus 0,011 0,60 PFS kuud, mediaanne 10,4 10,2 7,5 10,1 (95% CI) (9,5; 12,2) (9,3; 11,5) (6,1; 9,0) (8,9; 12,2) Riskimäär (95% CI) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,96; 1,78) p-väärtus 0,54 0,085 ORR % 65,5 59,6 38,0 51,2 (95% CI) (57,9; 72,6) (51,9; 67,1) (28,1; 48,8) (40,1; 62,1) Riskifaktor (95% CI) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06) p-väärtus 0,32 0,097 CI (confidence interval) = usaldusintervall, FOLFIRI = irinotekaan + infusiooni teel manustatav 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg. Uuringu CALGB/SWOG 80405 (n=1137) ei täheldatud metsikut tüüpi KRAS-ga populatsioonis tsetuksimabi pluss kemoteraapia paremust võrreldes bevatsizumab pluss kemoteraapiaga.

CA225006. See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes olid eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse kombinatsioonravi oksaliplatiini ja fluoropürimidiiniga, võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (648 patsienti) irinotekaani monoteraapiaga (650 patsienti). Pärast haiguse progresseerumist alustati 50% patsientidest, kelle ravirühmas oli kasutatud ainult irinotekaani, ravi EGFRi vastaste ainetega.

Kogu populatsioonis, olenemata KRAS-i staatusest, olid tulemused tsetuksimabi pluss irinotekaani (648 patsienti) ravirühmas, võrrelduna ainult irinotekaani (650 patsienti) ravirühmaga, järgmised: üldise elulemuse (OS) mediaan 10,71 versus 9,99 kuud (HR 0,98), haiguse progresseerumiseni kuluva aja (PFS) mediaan 4,0 versus 2,6 kuud (HR 0,69) ja objektiivse ravivastuse määr (ORR) 16,4% versus 4,2%.

KRAS-i staatuse jaoks oli kasvajaproove võimalik saada vaid 23%-lt patsientidest (300-lt 1298- st). Hinnatud KRAS-i staatusega populatsioonist oli 64%-l patsientidest (192) metsikut tüüpi KRAS-geeniga kasvajad ja 108 patsiendil KRAS-i mutatsioonid. Nende andmete põhjal ja seetõttu, et andmete sõltumatut läbivaatamist ei toimunud, ei ole võimalik mutatsioonide staatusega seonduvaid tulemusi tõlgendada.

EMR 62 202-007. Metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (218 patsienti) irinotekaani monoteraapiaga (111 patsienti). Selles uuringus osalesid patsiendid, kellel metastaasidega kulgeva haiguse ravi irinotekaaniga (viimane ravi enne uuringusse kaasamist) ei andnud tulemusi.

Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi võrreldes ainult tsetuksimabraviga vähendas haiguse progresseerumise koguriski 46% võrra ja suurendas märkimisväärselt objektiivset ravivastuse määra. Randomiseeritud uuringus ei jõudnud üldise elulemuse määra paranemine statistiliselt olulise näitajani, kuid järelravi käigus said peaaegu 50% ainult tsetuksimabi saavasse rühma kuuluvatest patsientidest tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi pärast haiguse progresseerumist ja see võis mõjutada üldist elulemust. Tsetuksimab üksikravimina

CA225025. See randomiseeritud uuring metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidega, kes olid eelnevalt saanud metastaasidega kulgeva haiguse ravi oksaliplatiini, irinotekaani ja fluoropürimidiiniga, võrdles tsetuksimabi üksikravimina lisamist parimale toetavale ravile (best supportive care, BSC) (287 patsienti) ainult parima toetava raviga (285 patsienti). Metsikut tüüpi KRAS geeniga tuumor oli 58%-l patsientidest, kellel oli võimalik hinnata KRAS staatust.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

Muutuja/ statistika Tsetuksimab + BSC Tsetuksimab + BSC BSC OS kuud, mediaanne 9,5 4,8 4,5 4,6 (95% CI) (7,7; 10,3) (4,2; 5,5) (3,8; 5,6) (3,6; 5,5) Riskimäär (95% CI) 0,552 (0,408; 0,748) 0,990 (0,705; 1,389) p-väärtus <0,0001 0,9522 PFS kuud, mediaanne 3,7 1,9 1,8 1,8 (95% CI) (3,1; 5,1) (1,8; 2,0) (1,7; 1,8) (1,7; 1,8) Riskimäär (95% CI) 0,401 (0,299; 0,536) 1,002 (0,732; 1,371) p-väärtus <0,0001 0,9895 ORR % 12,8 0 1,2 0 (95% CI) (7,4; 20,3) (-) (0,0; 6,7) (-) p-väärtus <0,001 0,314 BSC (best supportive care) = parim toetav ravi, CI (confidence interval) = usaldusintervall, ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg. BRAF V600E geenimutatsiooniga metastaatiline kolorektaalvähk Tsetuksimab kombinatsioonis enkorafeniibiga – uuring ARRAY-818-302 (BEACON) Tsetuksimabi kombinatsioonis enkorafeniibiga hinnati randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud avatud mitmekeskuselises uuringus (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Uuringusse kaasamiseks sobivatel patsientidel pidi olema BRAF V600E geenimutatsiooniga metastaatiline kolorektaalvähk, mis oli pärast 1 või 2 varasema raviskeemi kasutamist progresseerunud. Uuringusse registreeritud patsiendid sobisid saama tsetuksimabi kohalikult heaks kiidetud ravimiteabe kohaselt olenevalt kasvaja RAS-i geenimutatsiooni olemasolust või selle puudumisest. Enne RAF-i inhibiitorite kasutamist oli MEK-i inhibiitorite või EGFR-i inhibiitorite kasutamine keelatud. Randomiseerimine stratifitseeriti Idaranniku onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) sooritusvõime skoori ja selle järgi, kas nad olid varem kasutanud irinotekaani ja tsetuksimabi kombinatsiooni või mitte. Kokku randomiseeriti 665 patsienti (1 : 1 : 1) saama tsetuksimabi kombinatsioonis enkorafeniibi annusega 300 mg suukaudselt ööpäevas (n = 220) või tsetuksimabi kombinatsioonis enkorafeniibi annusega 300 mg suukaudselt ööpäevas ja binimetiniibi annusega 45 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas (n = 224) või võrdlusravimit (tsetuksimab koos irinotekaaniga või tsetuksimab koos irinotekaani /5-fluorouratsiili/foliinhappega (FOLFIRI), n = 221). Ravi jätkus kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

Efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (OS) ja objektiivse ravivasutse määr (ORR), mida hindas pimemenetlust kasutanud sõltumatu hindamiskomitee (blinded independent central review committee, BIRC), võrreldes tsetuksimabi kombinatsioonis enkorafeniibi annusega 300 mg ja võrdlusravimit. Kokkuvõte efektiivsuse teistest tulemusnäitajatest on esitatud allolevas tabelis. Patsientide mediaanvanus oli 61 aastat (vahemikus 26...91 aastat), 47% olid meessoost ja 83% olid valgenahalised. Enne uuringu algust oli 51%-l patsientidest sooritusvõime skoor ECOG- järgi 0 ja 51% said varem ravi irinotekaaniga. Enne uuringu algust oli 46,8%-l patsientidest vähemalt 3 tuumoriga elundit.

Ekspositsiooni mediaankestus oli tsetuksimabi kombinatsioonis enkorafeniibi annusega 300 mg saanud patsientidel 3,2 kuud ja tsetuksimabi/irinotekaani või tsetuksimabi/FOLFIRI-t saanud patsientidel (kontrollrühm) 1,4 kuud. Tsetuksimabi kombinatsioonis enkorafeniibi annusega 300 mg saanud patsientidel oli annuse suhtelise intensiivsuse (relative dose intensity, RDI) mediaan enkorafeniibi puhul 98% ja tsetuksimabi puhul 93,5%. Kontrollrühmas oli RDI mediaan tsetuksimabi puhul 85,4%, irinotekaani puhul 75,7% ja foliinhapet ning 5-FU-d saanud patsientidel oli RDI mediaan vastavalt 75,2% ja 75%.

Tsetuksimabi kasutamisel kombinatsioonis 300 mg enkorafeniibiga näidati OS-i, ORR-i ja PFS-i statistiliselt olulist paranemist võrreldes kontrollrühmas täheldatuga. Kokkuvõte efektiivsuse tulemusnäitajatest on esitatud tabelis ja joonistel allpool.

Uuring ARRAY-818-302 BEACON CRC: efektiivsuse tulemusnäitajad

Andmete kogumise lõpukuupäev: 11. veebruar 2019 (esmane analüüs)

ORR (BIRC-i hinnangul) Patsientide arve 113 107 ORR n (%) 23 (20,4) 2 (1,9) (95% CI)f (13,4; 29,0) (0,2; 6,6) P-väärtusb, d, g < 0,0001 PFS (BIRC-i hinnangul)

Patsientide arva 220 221 Juhtude arv (%) 133 (60,5) 128 (57,9) PFS-i mediaan kuudes (95% CI) 4,2 (3,7; 5,4) 1,5 (1,5; 1,7) Riskitiheduste suhe (95% CI)b, c 0,40 (0,30; 0,55) P-väärtusb, d < 0,0001 Uuendatud analüüs, andmete kogumise lõppkuupäev: 15. august 2019 OS Patsientide arva 220 221 Juhtude arv (%) 128 (58,2) 157 (71,0) Mediaan kuudes (95% CI) 9,3 (8,0; 11,3) 5,9 (5,1; 7,1) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,61 (0,48; 0,77) (võrreldes kontrollrühmaga) p-väärtusb, d, h < 0,0001 Järelkontrolli mediaankestus kuudes 12,3 12,9 (95% CI) (11,1; 14,1) (10,9; 14,6) CI = usaldusintervall; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus a Randomiseeritud III faas, analüüsi terviklik andmekogum b Randomiseerimisel stratifitseeritud ECOG-i sooritusvõime skoori, tsetuksimabi allika alusel ja selle alusel, kas olid varem saanud ravi irinotekaaniga või mitte

c Vaheanalüüsis täheldatud informatsiooniosaga seotud Lan DeMetsi O’Brieni-Flemingi piiride alusel tuletatud korduv usaldusvahemik d 1-poolne e Esimese 331 randomiseeritud patsiendi hulgast f Clopperi-Pearsoni meetod g Cochrani-Manteli-Haenszeli test h Nominaalne p-väärtus Uuring ARRAY-818-302 BEACON CRC: Kaplani-Meieri diagramm üldise elulemuse kohta (andmete kogumise lõppkuupäev: 15. august 2019)

Tsetuksimab kombinatsioonis enkorafeniibi ja FOLFOX-iga – uuring C4221015 (BREAKWATER)

Tsetuksimabi kombinatsioonis enkorafeniibi ja mFOLFOX6-ga hinnati randomiseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud avatud mitmekeskuselises uuringus (BREAKWATER). Uuringusse registreerumiseks sobivatel patsientidel pidi olema MSS/pMMR (mikrosatelliitide stabiilsus [microsatellite stable] / säilinud valepaardumisreparatsioon [proficient mismatch repair]) (v.a kui dMMR-iga (kinnitatud puudulik valepaardumisreparatsioon [deficient mismatch repair]) või MSH-I-ga (suur mikrosatelliitide ebastabiilsus [microsatellite instability-high,]) patsiendid ei olnud võimelised saama immuunkontrollpunkti inhibiitorit); metsikut tüüpi RAS-geen; varem ravimata, BRAF V600E geenimutatsiooniga metastaatiline kolorektaalvähk. Teised olulised uuringusse registreerumise kriteeriumid hõlmasid muu hulgas järgmist: ükskõik millise selektiivse BRAF-i inhibiitori või EGFR-i inhibiitoriga varasema süsteemse ravi puudumine; tuumor, millel ei ole mikrosatelliitide ebastabiilsus suur (MSI-H) või puudulik valepaardumisreparatsioon (dMMR), v.a juhul, kui patsient ei sobinud saama ravi kontrollpunkti inhibiitoritega; tuumor, millel puudub RAS-i mutatsioon või mille puhul ei ole RAS-i mutatsiooni olemasolu või puudumine teada ja Idaranniku onkoloogiaalase koostöörühma (ECOG) järgi sooritusvõime skoor 0...1. Randomiseerimine stratifitseeriti ECOG-i sooritusvõime skoori (0 versus 1) ja piirkonna (USA/Kanada versus Euroopa versus ülejäänud maailm) alusel. Uuringusse registreeritud patsiendid, kellel oli kinnitatud metsikut tüüpi RAS, olid sobilikud saama tsetuksimabi ja mFOLFOX6. Varasem BRAF-i inhibiitorite või EGFR-i inhibiitorite kasutamine oli keelatud. Randomiseerimine stratifitseeriti Idaranniku onkoloogiaalase koostöörühma (ECOG) sooritusvõime skoori ja piirkonna alusel.

)%( susoäneõt esumelulE CETUX + ENCO Kontrollrühm

Patsiendid randomiseeriti esialgu suhtes 1 : 1 : 1 ühte allpool nimetatud ravirühmast ja seejärel suhtes 1 : 1 pärast registreerimise lõpetamist tsetuksimabi + enkorafeniibi ravirühma (158 patsienti):

tsetuksimabi annus 500 mg/m2 i.v infusioonina iga 2 nädala järel kombinatsioonis 300 mg

enkorafeniibiga suukaudselt üks kord ööpäevas (tsetuksimabi + enkorafeniibi ravirühm);

tsetuksimabi annus 500 mg/m2 i.v infusioonina iga 2 nädala järel kombinatsioonis 300 mg enkorafeniibiga 300 mg suukaudselt üks kord ööpäevas ja mFOLFOX6-ga iga 2 nädala järel (tsetuksimabi + enkorafeniibi + mFOLFOX6 ravirühm);
mFOLFOX6 (iga 2 nädala järel) või FOLFOXIRI (iga 2 nädala järel) või CAPOX (iga 3 nädala järel), igaüks koos bevatsizumabiga või ilma selleta (manustatuna ravimiteabes esitatud juhiste kohaselt).

mFOLFOX6 koosnes oksaliplatiini annusest 85 mg/m2, leukovoriini annusest 400 mg/m2, 5-FU annusest 400 mg/m2 i.v. boolusena, seejärel 5-FU annusest 2400 mg/m2 pideva i.v. infusioonina 46...48 tunni jooksul; CAPOX koosnes oksaliplatiini annusest 130 mg/m2 i.v. infusioonina ja kapetsitabiini annusest 1000 mg/m2 suukaudse tabletina kaks korda ööpäevas 1. kuni 14. päeval; FOLFOXIRI koosnes irinotekaani annusest 165 mg/m2, oksaliplatiini annusest 85 mg/m2, leukovoriini annusest 400 mg/m2, 5-FU annusest 2400 või 3200 mg/m2 (kohaliku ravijuhendi kohaselt) pideva i.v. infusioonina 46...48 tunni jooksul.

Ravi jätkus kuni haiguse progresseerumise, vastuvõetamatu toksilisuse tekke, nõusoleku tagasivõtmise, järelkontrollilt kadumise või surmani. Allpool on kirjeldatud ainult heaks kiidetud raviskeemi (tsetuksimab kombinatsioonis enkorafeniibi ja mFOLFOX6-ga) kasutamisel saavutatud tulemusi.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid PFS ja ORR BICR-i hinnangu järgi. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid muu hulgas OS-i ja ravivastuse kestust (duration of response, DoR) BICR-i hinnangu järgi. OS-i ja PFS-i hinnati kõigil randomiseeritud patsientidel. ORR-i ja DoR-i hinnati igasse ravirühma randomiseeritud esimesest 110 patsiendist koosnevas alarühmas.

Kokku randomiseeriti tsetuksimabi + enkorafeniibi + mFOLFOX6 ravirühma 236 patsienti ja kontrollrühma 243 patsienti. Nende patsientide mediaanvanus oli 61 aastat, neist 50% olid naissoost, 60% olid valgenahalised, 37% olid Aasia päritolu, 0,4% olid mitmest rassist, 0,2% olid mustanahalised või afroameeriklased ja 2,5%-l ei olnud märgitud. Kaksteist protsenti (12%) olid Hispaania või Ladina-Ameerika päritolu, 81% ei olnud Hispaania või Ladina-Ameerika päritolu ja 7%-l ei olnud märgitud. Viiekümne neljal protsendil (54%) oli enne uuringu algust sooritusvõime skoor ECOG-i järgi 0.

Tsetuksimabi kasutamisel kombinatsioonis enkorafeniibi ja mFOLFOX6 -ga näidati PFS-i, ORR-i ja OS-i statistiliselt olulist paranemist võrreldes aktiivse võrdlusravimiga ravitutel täheldatuga. Kokkuvõte efektiivsuse tulemusnäitajatest on esitatud tabelis ja joonistel allpool.

Uuring C4221015: efektiivsuse tulemusnäitajad

Andmete kogumise lõppkuupäev: 22. detsember 2023 (ORR-i esmane analüüs) ORR (BIRC-i hinnangul) Patsientide arva 110 110 ORR n (%) 67 (60,9) 44 (40,0) (95% CI) (51,6; 69,5) (31,3; 49,3)

P-väärtusb, c, d 0,0008 Andmete kogumise lõppkuupäev: 06. jaanuar 2025 (PFS-i esmane analüüs)

PFS (BIRC-i hinnangul) Patsientide arve 236 243 Juhtude arv (%) 122 (51,7) 132 (54,3) PFS-i mediaan kuudes (95% CI) 12,8 (11,2; 15,9) 7,1 (6,8; 8,5) Riskitiheduste suhe (95% CI)c, d, f, g 0,53 (0,41; 0,68) p-väärtusd, e < 0,0001 OS

Patsientide arve 236 243 Juhtude arv (%) 94 (39,8) 148 (60,9) OS-i mediaan kuudes (95% CI) 30,3 (21,7; NE) 15,1 (13,7; 17,7) Riskitiheduste suhe (95% CI)c, d, f, g 0,49 (0,38; 0,63) p-väärtusd, e < 0,0001 Järelkontrolli mediaankestus kuudes 21,8 (20,4; 23,4) 22,2 (18,9; 23,5) (95% CI) a ORR-i alarühma analüüsi täielik andmekogum b p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli (CMH) testil c Stratifitseeriti randomiseerimisel ECOG-i sooritusvõime skoori ja geograafilise piirkonna alusel d 1-poolne e Randomiseeritud III faas, analüüsi tervikliku andmekogumi f riskitiheduste suhe põhineb Coxi võrdeliste riskide mudelil; võrdeliste riskide korral näitab riskitiheduste suhe < 1 riskimäära vähenemist EC + mFOLFOX6 kasuks võrreldes kontrollrühma g p-väärtusega logaritmilisest astaktestist BIRC = pimemenetlust kasutanud sõltumatu hindamiskomitee; CI = usaldusintervall; CR (complete response) = täielik ravivastus; HR (hazard ratio) = riskitiheduste suhe; NE (not estimable) = ei saanud hinnata; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg; PR (partial response) = osaline ravivastus; SD (stable disease) = stabiilne haigus

Uuring C4221015: Kaplani-Meieri diagramm üldise elulemuse kohta (andmete kogumise lõppkuupäev: 06. jaanuar 2025)

Pea- ja kaelapiirkonna lamerakk-vähk

EGFR ekspressiooni immuunhistokeemilist määramist ei teostatud, sest enam kui 90%-l pea- ja kaelapiirkonna lamerakk-vähki põdevatel patsientidel on EGFRi ekspresseerivad tuumorid.

Tsetuksimab kombinatsioonis kiiritusraviga lokaalselt levinud haiguse korral

EMR 62 202-006. See randomiseeritud uuring pea- ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-vähki põdevate patsientide hulgas võrdles kombineeritud tsetuksimab- ja kiiritusravi (211 patsienti) ainult kiiritusraviga (213 patsienti). Tsetuksimabiga alustati üks nädal enne kiiritusravi alustamist ja manustati vastavalt lõigus 4.2 kirjeldatule kuni kiiritusraviperioodi lõpuni.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

Muutuja/ statistika Kiiritusravi + tsetuksimab Ainult kiiritusravi Lokaalne kontroll kuud, mediaanne (95% CI) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9) Riskimäär (95% CI) 0,68 (0,52; 0,89) p-väärtus 0,005 OS kuud, mediaanne (95% CI) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6; 41,4) Riskimäär (95% CI) 0,73 (0,56; 0,95) p-väärtus 0,018 mediaan järelkontrollil, kuud 60,0 60,1 OS määr 1 aasta kohta (95% CI) 77,6 (71,4; 82,7) 73,8 (67,3; 79,2) OS määr 2 aasta kohta (95% CI) 62,2 (55,2; 68,4) 55,2 (48,2; 61,7) OS määr 3 aasta kohta (95% CI) 54,7 (47,7; 61,2) 45,2 (38,3; 51,9) OS määr 5 aasta kohta (95% CI) 45,6 (38,5; 52,4) 36,4 (29,7; 43,1) CI (confidence interval) = usaldusintervall; OS (overall survival time) = üldine elulemus, '+' märgib, et ülemist seondumispiiri lõpetamisel ei saavutatud. susoäneõt I-SO Ohustatute arv EC + mFOLFOX6: Kontrollrühm:

Tuumori arengustaadiumi, Karnofsky indeksi (KPS) ja vanuse alusel hinnatud hea prognoosiga patsientidel ilmnes suurem kasu, kui kiiritusravile lisati tsetuksimabravi. Patsientidel, kellel oli KPS ≤80 ja kes olid 65 aastased või vanemad, ei tuvastatud mingit kliinilist kasu. Tsetuksimabi kasutamist kombinatsioonis kemoteraapia ja kiiritusraviga ei ole seni piisavalt uuritud. Seetõttu ei ole selle kombinatsiooni kasu ja riski suhe selge.

Tsetuksimab kombinatsioonis plaatinat sisaldava kemoteraapiaga korduva ja/või metastaatilise haiguse korral

EMR 62 202-002. See randomiseeritud uuring pea- ja kaelapiirkonna lamerakulist korduvat ja/või metastaatilist vähki põdevate patsientidega, kes ei olnud selle haiguse raviks eelnevalt saanud kemoteraapiat, võrdles tsetuksimabi ja tsisplatiini või karboplatiini ja lisaks infusioonina manustatava 5-fluororatsiili kombinatsiooni (222 patsienti) ainult sama kemoteraapiaga (220 patsienti). Ravi koosnes ainult tsetuksimabi saavas rühmas plaatina sisaldavast kuni 6- tsüklilisest kemoteraapiast kombinatsioonis tsetuksimabiga, millele järgnes säilitusravi tsetuksimabiga kuni haiguse progresseerumiseni.

Sellest uuringust saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis.

Muutuja/ statistika Tsetuksimab + CTX CTX OS kuud, mediaanne (95% CI) 10,1 (8,6; 11,2) 7,4 (6,4; 8,3) Riskimäär (95% CI) 0,797 (0,644; 0,986) p-väärtus 0,0362 PFS kuud, mediaanne (95% CI) 5,6 (5,0; 6,0) 3,3 (2,9; 4,3) Riskimäär (95% CI) 0,538 (0,431; 0,672) p-väärtus <0,0001 ORR % (95% CI) 35,6 (29,3; 42,3) 19,5 (14,5; 25,4) p-väärtus 0,0001 CI (confidence interval) = usaldusintervall, CTX = plaatina sisaldav kemoteraapia, ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr, OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival time) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg. Tuumori arengustaadiumi, Karnofsky indeksi (KPS) ja vanuse alusel hinnatud hea prognoosiga patsientidel ilmnes suurem kasu, kui plaatinat sisaldavale kemoteraapiale lisati tsetuksimabravi. Patsientidel, kellel oli KPS ≤80 ja kes olid 65 aastased või vanemad, üldise elulemuse pikenemist ei tuvastatud, kuigi haiguse progresseerumiseni kuluva aja suhtes see nii ei olnud. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama tsetuksimabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kolorektaalse ja orofarüngeaalse adenokartsinoomi, larüngeaalse või nina epiteelkoe kartsinoomi korral (välja arvatud nasofarüngeaalne kartsinoom või lümfoepitelioom; teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kliinilistes uuringutes uuriti tsetuksimabi farmakokineetikat selle manustamisel monoteraapiana või kombinatsioonis samaaegse kemoteraapia või kiiritusraviga. Nädalaannuste 5...500 mg/m² kehapinna kohta manustamisel oli tsetuksimabi veeniinfusioonidel annusest sõltuv farmakokineetika.

Kui tsetuksimabi manustati algannuses 400 mg/m² kehapinna kohta, oli keskmine jaotusruumala ligikaudu võrdne vaskulaarruumiga (2,9 l/m² vahemikus 1,5...6,2 l/m²). Keskmine C (±standardhälve) oli 185±55 µg/ml. Keskmine kliirens oli 0,022 l/h/m² kehapinna kohta. Tsetuksimabil on pikk eliminatsiooni poolväärtusaeg (70...100 tundi).

Tsetuksimabi manustamisel raviskeemiga üks kord nädalas (küllastusannus 400 mg/m², millele järgnes annus 250 mg/m² üks kord nädalas) saavutas tsetuksimabi kontsentratsioon seerumis püsitaseme pärast kolm nädalat kestnud monoteraapiat. Tsetuksimabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli 155,8 µg/ml 3. nädalal ja 151,6 µg/ml 8. nädalal, vastavad keskmised minimaalsed kontsentratsioonid olid 41,3 ja 55,4 µg/ml. Uuringus, kus tsetuksimabi manustati kombinatsioonis irinotekaaniga, oli tsetuksimabi keskmine minimaalne kontsentratsioon 50,0 µg/ml 12. nädalal ja 49,4 µg/ml 36. nädalal. Tsetuksimabi manustamisel raviskeemiga üks kord iga kahe nädala järel (500 mg/m² iga kahe nädala järel) saavutas tsetuksimabi kontsentratsioon seerumis püsitaseme pärast viis nädalat kestnud monoteraapiat. Tsetuksimabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli 297 µg/ml 5. nädalal, vastav keskmine minimaalne kontsentratsioon oli 31,0 µg/ml.

Kirjeldatud on erinevaid radu, mis võivad osaleda antikehade metabolismis. Kõik need metaboolsed rajad hõlmavad antikeha lammutamist väiksemateks molekulideks, st väikesteks peptiidideks või aminohapeteks.

Farmakokineetika erigruppides

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemused näitasid, et rass, vanus, sugu, maksa– või neerufunktsioon ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet tsetuksimabi farmakokineetilistele omadustele. Täheldati suhet soo ja ravimi ekspositsiooni vahel; naistel oli ekspositsioon suurem, kuid seda ei peetud siiski kliiniliselt oluliseks.

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei avaldanud kerge (CRCL ≥ 60 ja < 90 ml/min) ega mõõdukas (CRCL ≥ 30 ja < 60 ml/min) neerukahjustus kliiniliselt olulist toimet tsetuksimabi farmakokineetikale võrreldes normaalse (CRCL ≥ 90 ml/min) neerufunktsiooniga uuritavatel täheldatuga. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annust kohandada. Tsetuksimabi farmakokineetikat ei ole hinnatud raske (CRCL ≥ 15 ja < 30 ml/min) neerukahjustusega ega lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei avaldanud NCI-ODWG määratluse järgi kerge maksakahjustus kliiniliselt olulist toimet tsetuksimabi farmakokineetikale võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuritavatel täheldatuga. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annust kohandada. NCI-ODWG määratluse järgi mõõduka või raske maksakahjustuse toimet tsetuksimabi farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Lapsed

Refraktoorse soliidtuumoriga lapspatsientidel (1...18 eluaastat) teostatud I-faasi uuringus manustati tsetuksimabi kombinatsioonis irinotekaaniga. Farmakokineetilised tulemused sarnanesid täiskasvanute näitajatega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Peamised leiud, mida täheldati toksilisuse uuringutes (kroonilise toksilisuse uuringus ja embrüo/loote arengu uuringus) makaakidega (ladina k Macaca fascicularis, inglise k Cynomolgus), olid annusest sõltuvad nahamuutused nende annustega, mis vastasid inimestel kasutatavatele annustele.

Embrüo/loote toksilisuse uuring makaakidega ei näidanud teratogeensuse märke. Siiski täheldati annusest sõltuvat abordijuhtude arvu suurenemist.

Genotoksilisuse ja lokaalse taluvusvõime, k.a. ravimi juhuslik manustamine tavapärasest infusioonist muul viisil, mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ei ole läbi viidud spetsiaalseid uuringuid loomadel, et hinnata tsetuksimabi kartsinogeensust või teha kindlaks ravimi toime isaste ja emaste loomade viljakusele.

Tsetuksimabi ja kemoterapeutiliste ravimite kombinatsiooniga ei ole toksilisuse uuringuid läbi viidud.

Seni puuduvad mittekliinilised andmed tsetuksimabi toime kohta haavaparanemisele. Ent prekliinilistes haavaparanemise mudeluuringutes oli EGFR selektiivsel türosiinkinaasi inhibiitoritel haavaparanemist aeglustav toime.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Glütsiin Polüsorbaat 80 Sidrunhappe monohüdraat Naatriumhüdroksiid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

On demonstreeritud, et Erbitux 5 mg/ml on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 48 tundi temperatuuril 25 °C, kui lahus on valmistatud vastavalt lõigus 6.6 kirjeldatule.

Erbitux ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid. Mikrobioloogilisest seisukohast on oluline, et preparaati kasutataks otsekohe pärast avamist. Kui seda ei kasutata otsekohe, vastutab säilitusaja ja kasutamiseelsete tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud juhul, kui avamine on toimunud kontrollitud ja ettenähtud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Säilitamistingimused pärast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml või 100 ml lahust viaalis (I tüüpi klaas), millel on (halobutüülkummist) punnkork ja (alumiiniumist/polüpropüleenist) kinniti. Pakendis on 1 viaal.

Kõik viaali suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erbitux’i võib manustada tilguti, infusioonipumba või perfuusori abil. Infusiooniks tuleb kasutada eraldi infusioonisüsteemi ning süsteem tuleb pärast infusiooni lõppu läbi loputada steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega.

Erbitux 5 mg/ml on sobiv kasutamiseks koos

polüetüleen- (PE), etüülvinüülatsetaat- (EVA) või polüvinüülkloriid- (PVC) kottidega,
polüetüleenist- (PE), polüuretaanist- (PUR), etüülvinüülatsetaadist- (EVA), polüolefiintermoplastist- (TP) või polüvinüülkloriidist- (PVC) infusioonikomplektidega,
perfuusori polüpropüleenist- (PP) süstaldega.

Infusiooniks ettevalmistamisel tuleb hoolega järgida aseptikanõudeid.

Erbitux 5 mg/ml tuleb ette valmistada järgmiselt:

Ravimi manustamine infusioonipumba või tilguti abil (lahjendatud steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega): võtke steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0.9%) lahust sisaldav sobiva suurusega infusioonikott. Arvutage välja vajalik kogus Erbitux’i. Eemaldage infusioonikotist vastav kogus naatriumkoloriidi lahust, kasutades sobiva nõelaga sobivat steriilset süstalt. Võtke sobiv steriilne süstal ja kinnitage selle külge sobiv nõel. Eemaldage viaalist vajalik kogus Erbitux’i. Süstige Erbitux ettevalmistatud infusioonikotti. Korrake seda protseduuri kuni on saavutatud kalkuleeritud kogus. Ühendage infusioonisüsteem ja täitke süsteem lahjendatud Erbitux’iga enne infusiooni alustamist. Manustamiseks kasutage tilgutit või infusioonipumpa. Valige ja reguleerige kiirust nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

Ravimi manustamine infusioonipumba või tilguti abil (lahjendamata): arvutage välja vajalik kogus Erbitux’i. Võtke sobiv steriilne süstal (vähemalt 50 ml) ja kinnitage selle külge sobiv nõel. Eemaldage viaalist vajalik kogus Erbitux’i. Süstige Erbitux steriilsesse tühja konteinerisse või kotti. Korrake seda protseduuri kuni on saavutatud kalkuleeritud kogus. Ühendage infusioonisüsteem ja täitke süsteem Erbitux’iga enne infusiooni alustamist. Valige ja reguleerige kiirust nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

Ravimi manustamine perfuusori abil: arvutage välja vajalik kogus Erbitux’i. Võtke sobiv steriilne süstal ja kinnitage selle külge sobiv nõel. Eemaldage viaalist vajalik kogus Erbitux’i. Eemaldage nõel ja kinnitage süstal perfuusorisse. Ühendage infusioonisüsteem süstlaga, valige ja reguleerige kiirust nagu on kirjeldatud lõigus 4.2 ning alustage infusiooni pärast seda, kui süsteem on Erbitux’iga või steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega täidetud. Vajadusel korrake seda protseduuri kuni kalkuleeritud kogus on infundeeritud.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/04/281/003 EU/1/04/281/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.06.2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.06.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

Merck Healthcare KGaA Frankfurter Straße 250; 64293 Darmstadt Saksamaa

Merck Serono SA Succursale de Corsier-sur-Vevey Zone Industrielle B Chemin du Fenil 1804 Corsier-sur-Vevey Šveits

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Merck Healthcare KGaA Frankfurter Straße 250; 64293 Darmstadt Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erbitux 5 mg/ml infusioonilahus Tsetuksimab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 20 ml viaal sisaldab 100 mg tsetuksimabi (5 mg/ml). Üks 100 ml viaal sisaldab 500 mg tsetuksimabi (5 mg/ml).

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, glütsiin, polüsorbaat 80, sidrunhappe monohüdraat, naatriumhüdroksiid, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus 1 viaal 100 mg/20 ml 1 viaal 500 mg/100 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/281/003 EU/1/04/281/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Erbitux 5 mg/ml infusioonilahus Tsetuksimab Intravenoosne.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100 mg/20 ml 500 mg/100 ml

6. MUU

Hoida külmkapis.

Merck Europe B.V. 1082 MA Amsterdam Holland