Elaprase – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Elaprase 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 6 mg idursulfaasi. Üks ml sisaldab 2 mg idursulfaasi*

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga viaal sisaldab 0,482 mmol naatriumi ja 0,726 mg polüsorbaat 20.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

*idursulfaasi toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogiaga pidevas inimese rakuliinis.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat). Selge kuni veidi läbipaistmatu värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Elaprase on näidustatud Hunteri sündroomiga (mukopolüsahharidoos II, MPS II) patsientide pikaajaliseks raviks.

Heterosügootseid naisi kliinilistes uuringutes ei osalenud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

See ravi peab toimuma MPS II või muude pärilike ainevahetushäiretega patsientide ravis kogenud arsti või muu tervishoiutöötaja järelevalve all.

Annustamine

Elaprase't manustatakse annuses 0,5 mg kehamassi kg kohta üks kord nädalas intravenoosse infusioonina 3 tunni jooksul, mida võib järk-järgult lühendada 1 tunnini, kui infusiooniga seotud reaktsioone ei täheldata (vt lõik 4.4).

Kasutamisjuhiseid vt lõik 6.6.

Patsientide puhul, kes on saanud kliinikus mitu kuud ravi ja taluvad infusioone hästi, võib kaaluda infundeerimist kodus. Infundeerimine kodus peab toimuma arsti või mõne teise tervishoiutöötaja järelevalve all.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Üle 65 aasta vanuste patsientidega kliinilised kogemused puuduvad.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid Neeru- või maksapuudulikkusega patsientidega kliinilised kogemused puuduvad (vt lõik 5.2).

Lapsed Laste ja noorukite annus on sama mis täiskasvanutelgi, 0,5 mg kehamassi kg kohta üks kord nädalas.

Manustamisviis

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Raske või eluohtlik ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes, kui ülitundlikkus ravile ei allu.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Idursulfaasiga ravitud patsientidel võib tekkida infusiooniga seotud reaktsioone (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemad infusiooniga seotud reaktsioonid nahareaktsioonid (lööve, kihelus, nõgestõbi), püreksia, peavalu, hüpertensioon ja õhetus. Infusiooniga seotud reaktsioonide ravimiseks või leevendamiseks aeglustati infusioonikiirust, katkestati infusioon või manustati ravimeid, näiteks antihistamiine, antipüreetikume või väikeses annuses kortikosteroide (prednisoon ja metüülprednisoloon) või beetaagonisti nebulisatsiooni.

Infusiooni manustamisel raske hingamisteede haigusega patsientidele tuleb olla eriti ettevaatlik. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja manustada infusiooni nõuetekohastes kliinilistes tingimustes. Nende patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ja piirama või hoolikalt jälgima antihistamiini ja muude rahustite kasutamist. Teatavatel juhtudel võib osutuda vajalikuks hingamisteedes positiivse rõhu loomine.

Ägeda palavikuga hingamisteede haiguse puhul tuleb kaaluda patsiendi infusiooni edasilükkamist. Täiendavalt hapnikku tarvitavatel patsientidel peaks olema see ravi infusiooni ajal kergesti kättesaadav juhuks, kui tekib infusiooniga seotud reaktsioon.

Anafülaksialaadne / anafülaktilised reaktsioonid

Mõnel idursulfaasiga ravitud patsiendil on täheldatud potentsiaalselt eluohtlikke anafülaksialaadseid / anafülaktilisi reaktsioone kuni mitme aasta jooksul pärast ravi alustamisest. Hiljem tekkivaid anafülaksialaadseid / anafülaktiliste reaktsioonide sümptomeid ja nähte on täheldatud isegi 24 tunni möödumisel algsest reaktsioonist. Anafülaksialaadse / anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb infusioon kohe katkestada ja alustada sobivat ravi ja jälgimist. Tuleb järgida erakorralise ravi suhtes kehtivaid meditsiinilisi standardeid. Raske või raskesti ravile alluva anafülaksialaadse /anafülaktilise reaktsiooniga patsiendid võivad vajada pikemaajalist kliinilist jälgimist. Ettevaatlik tuleb olla idursulfaasi uuesti manustamisel patsientidele, kellel on esinenud anafülaksialaadset / anafülaktilisi reaktsioone, ning infusioonide ajal peavad olema hädaolukorras elustamiseks kättesaadavad sobiva väljaõppega personal ja seadmed (sealhulgas epinefriin). Raske või potentsiaalselt eluohtliku ülitundlikkuse korral on ravimi uuesti kasutamine vastunäidustatud, kui ülitundlikkus ravile ei allu (vt lõik 4.3).

Täieliku deletsiooniga / suure ümberkorraldusega genotüübiga patsiendid

Täieliku deletsiooniga / suure ümberkorraldusega genotüübiga pediaatrilistel patsientidel on idursulfaasi kasutamisel suur tõenäosus antikehade, sealhulgas neutraliseerivate antikehade tekkeks.

Sellise genotüübiga patsientidel tekib suurema tõenäosusega infusiooniga seotud kõrvaltoimeid ja kaldub jääma ravivastus nõrgemaks, mida hinnatakse glükoosaminoglükaanide uriiniga eritumise vähenemise, maksa suuruse ja põrna mahu järgi võrreldes missensse genotüübiga patsientidega. Patsientide ravi üle tuleb otsustada individuaalselt (vt lõik 4.8). Naatrium

Ravim sisaldab 11,1 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 0,6%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Polüsorbaat 20

Ravimpreparaat sisaldab 0,726 mg polüsorbaat 20 ühes viaalis, mis vastab 0,22 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Formaalseid ravimite koostoime uuringuid ei ole idursulfaasiga läbi viidud.

Lähtudes idursulfaasi metabolismist rakkude lüsosoomides, ei ole idursulfaasil tsütokroom P450 vahendusel tekkivaid koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Idursulfaasi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida idursulfaasi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas idursulfaas eritub rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et idursulfaas eritub piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või idursulfaasiga ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Isaste rottidega tehtud reproduktiivuuringutes toimet isasloomade fertiilsusele ei täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Idursulfaasil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

II/III faasi 52-nädalases platseebokontrolliga uuringus TKT024 32 patsiendiga, keda raviti 0,5 mg/kg idursulfaasiga üks kord nädalas, olid peaaegu kõik kõrvaltoimed kerged kuni mõõduka raskusega. Kõige sagedasemad olid infusiooniga seotud reaktsioonid, millest 202 tekkisid 22-l patsiendil 32-st kokku 1580 infusiooni manustamise järgselt. Platseeboga ravitud rühmas esines 128 infusiooniga seotud reaktsiooni 21-l patsiendil 32-st kokku 1612 infusiooni manustamise järgselt. Kuna iga infusiooni ajal võis tekkida mitu infusiooniga seotud reaktsiooni, on eeltoodud arvudes infusioonireaktsioonide tegelikku sagedust tõenäoliselt ülehinnatud. Platseeborühmas esines samasuguse iseloomu ja raskusega reaktsioone kui ravirühmas. Kõige sagedasemad infusiooniga seotud reaktsioonid olid nahareaktsioonid (lööve, kihelus, nõgestõbi ja erüteem), püreksia, nahaõhetus, vilistav hingamine, düspnoe, peavalu, oksendamine, kõhuvalu, iiveldus ja valu rinnus. Ravi jätkudes infusiooniga seotud reaktsioonide sagedus aja jooksul vähenes.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on loetletud esinenud kõrvaltoimed organsüsteemide ja sageduse järgi. Sageduseks on märgitud väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) või aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100). Kõrvaltoime esinemine ühel patsiendil on määratletud ravitud patsientide arvu arvestades sagedasena. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabelis on esitatud ka kõrvaltoimed, millest on teatatud ainult turustamisjärgsel perioodil, nende esinemissageduseks on märgitud „teadmata“ (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil Elaprase’ga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed

Organsüsteem Kõrvaltoime (eelistermin)

Immuunsüsteemi häired

Närvisüsteemi häired Südame häired Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Tõsiseid kõrvaltoimeid esines kõikides kliinilistes uuringutes kokku 5 patsiendil, kes said 0,5 mg/kg üks kord nädalas või üle nädala. Neljal patsiendil tekkis ühe või mitme infusiooni ajal hüpoksiline episood, mille tõttu 3 raske obstruktiivse hingamisteede haigusega patsienti (kaks neist trahheostoomiaga) vajasid hapnikravi. Kõige raskem episood tekkis patsiendil, kellel oli palavikuga hingamisteede haigus, ning oli seotud hüpoksia tekkimisega infusiooni ajal, mille tagajärjeks oli lühiajaline krambihoog. Neljandal patsiendil oli kergem haigus ja kõrvaltoime lahenes spontaanselt veidi aega pärast infusiooni katkestamist. Need nähud ei kordunud edasiste infusioonide ajal, mis olid aeglasemad ja mille puhul manustati infusioonieelseid ravimeid, tavaliselt väikeses annuses steroide, antihistamiini ja beetaagonisti nebulisatsiooni. Viiendal, kardiopaatiaga patsiendil, diagnoositi uuringu käigus vatsakeste enneaegsed kompleksid ja kopsuemboolia.

Turustamisjärgsel perioodil on esinenud anafülaksialaadseid / anafülaktilisi reaktsioone (vt lõik 4.4).

Täieliku deletsiooniga / suure ümberkorraldusega genotüübiga patsientidel tekib infusiooniga seotud kõrvaltoimeid suurema tõenäosusega (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Kõigis 4 kliinilises uuringus (TKT008, TKT018, TKT024 ja TKT024EXT) tekkisid 53/107 patsiendil (50%) mingil ajal idursulfaasi vastased IgG antikehad. Neutraliseerivaid antikehi tekkis kokku 26 patsiendil 107 -st (24%).

Uuringute TKT024/024EXT andmete immunogeensuse post hoc analüüsi kohaselt oli 51%-l (32/63) patsientidest, kes olid kasutanud idursulfaasi 0,5 mg/kg üks kord nädalas, vähemalt 1 vereproov idursulfaasi vastaste antikehade suhtes positiivne ja 37%-l (23/63) oli analüüs antikehade suhtes positiivne vähemalt 3-l järjestikusel uuringuvisiidil. 21%-l (13/63) oli analüüs neutraliseerivate antikehade suhtes positiivne vähemalt ühel korral ja 13%-l (8/63) leiti neutraliseerivaid antikehi vähemalt 3-l järjestikusel uuringuvisiidil.

Kliinilises uuringus HGT-ELA-038 hinnati 16 kuu kuni 7,5 aasta vanuste laste immunogeensust. 53-nädalase uuringu kestel oli 67,9% (19 patsiendil 28-st) patsientidest vähemalt üks vereproov, mis oli positiivne idursulfaasi vastaste antikehade suhtes ning 57,1% (16 patsienti 28-st) patsientidest saadi vähemalt kolmel järjestikusel uuringuvisiidil positiivne antikehade analüüs. Viiskümmend neli protsenti patsientidest olid positiivsed neutraliseerivate antikehade suhtes vähemalt ühel korral ning pooled patsiendid olid positiivsed neutraliseerivate antikehade suhtes vähemalt kolmel järjestikusel uuringuvisiidil.

Kõikidel täieliku deletsiooniga /suure ümberkorraldusega genotüübiga patsientidel tekkisid antikehad

ja enamik neist (7/8) olid ka positiivsed neutraliseerivate antikehade suhtes vähemalt 3 järjestikuse analüüsi kohaselt. Kõikidel raaminihke/splaissingusaidi mutatsiooniga genotüübiga patsientidel tekkisid antikehad ja 4/6 olid ka positiivsed neutraliseerivate antikehade suhtes vähemalt 3 järjestikusel uuringuvisiidil. Antikehade suhtes negatiivseid patsiente leidus ainult missensse mutatsiooniga genotüübi rühmas (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Lastel esinenud kõrvaltoimed olid üldiselt sarnased täiskasvanutel täheldatutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Elaprase üleannustamise kohta on piiratud hulgal teavet. Tõendid osundavad, et üleannustamine võib põhjustada mõningatel patsientidel anafülaktilise reaktsiooni (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained – ensüümid, ATC- kood: A16AB09.

Toimemehhanism

Hunteri sündroom on X-liiteline haigus, mis on põhjustatud lüsosoomide ensüümi iduronaat-2- sulfataasi ebapiisavast tasemest. Iduronaat-2-sulfataas kataboliseerib glükoosaminoglükaane (GAG) dermataansulfaati ja heparaansulfaati oligosahhariidiga seotud sulfaadiosade lõhustamise teel. Ensüümi iduronaat-2-sulfataasi puudumise või defitsiidi tõttu Hunteri sündroomiga patsientidel akumuleeruvad glükoosaminoglükaanid progresseeruvalt rakkudes, mis põhjustab rakkude kongestiooni, organomegaaliat, kudede hävimist ja organsüsteemide funktsioonihäireid.

Idursulfaas on lüsosoomide ensüümi iduronaat-2-sulfataasi puhastatud vorm, mida valmistatakse inimese rakuliinis, milles luuakse inimese glükosüleerimise profiil, mis on analoogiline loodusliku ensüümi omale. Idursulfaas eritub 525 aminohappe glükoproteiinina ning sisaldab 8 N- glükosüleerimiskohta, milles on komplekssed, hübriidsed ja kõrge mannoosi tüüpi oligosahhariidahelad. Idursulfaasi molekulmass on ligikaudu 76 kD.

Hunteri sündroomiga patsientide ravimisel intravenoosse idursulfaasiga antakse rakkude lüsosoomidele eksogeenset ensüümi. Mannoos-6-fosfaadi (M6P) jäägid oligosahhariidahelatel võimaldavad ensüümi spetsiifilist seondumist M6P retseptoritega raku pinnal, mis aitab viia ensüümi rakku, võttes sihiks rakusisesed lüsosoomid ja sellest tulenevalt akumuleerunud GAG kataboliseerimise.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Elaprase ohutust ja efektiivsust tõestati kolmes kliinilises uuringus: kahes randomiseeritud, platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus (TKT008 ja TKT024) täiskasvanutel ja üle 5 aasta

vanustel lastel ning ühes avatud ohutusuuringus (HGT-ELA-038) lastel vanuses 16 kuud kuni

7,5 aastat. Neis kahes randomiseeritud platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus osales kokku 108 meessoost

Hunteri sündroomiga patsienti, kellel oli lai sümptomite spekter; 106 patsienti jätkas ravi kahes avatud jätku-uuringus.

Uuring TKT024 52-nädalases randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus osalenud

96 patsienti vanuses 5 kuni 31 aastat said Elaprase't 0,5 mg/kg üks kord nädalas (n = 32) või 0,5 mg/kg üle nädala (n = 32) või platseebot (n = 32). Uuringus osalenud patsientidel oli dokumenteeritud ensüüm iduronaat-2-sulfataasi aktiivsuse vaegus, prognoositav forsseeritud vitaalkapatsiteet (FVC) < 80% ja laias spektris haiguse raskusastmed. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli kahest komponendist koosnev liitskoor, mis põhines

lähteseisundis uuringu lõpuks toimunud muutuste summal, mille üheks komponendiks oli kuue minuti jooksul läbikäidud vahemaa (6 minuti käimistest ehk 6MWT) vastupidavuse mõõduna ja prognoositava forsseeritud vitaalkapatsiteedi % (FVC) kopsufunktsiooni mõõduna. See tulemusnäitaja erines üks kord nädalas ravi saanud patsientidel oluliselt platseebot saanud patsientidest (p = 0,0049). Esmase liit-tulemusnäitaja kummagi komponendi, forsseeritud vitaalkapatsiteedis toimunud

absoluutsete muutuste, uriini glükoosaminoglükaani tasemete muutuste, maksa ja põrna mahu, forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu (FEV ) mõõtmise ja vasaku vatsakese massi muutuste kohta viidi läbi täiendavad kliinilise kasu analüüsid. Tulemused on esitatud tabelis 2. Tabel 2: Annusega 0,5 mg/kg/nädalas läbi viidud peamise kliinilise uuringu tulemused (uuring TKT024)

Tulemusnäitaja (standardviga) Liitnäitaja (6 minuti 74,5 (4,5) 55,5 (4,5) 19,0 (6,5) 0,0049 käimistest ja forsseeritud vitaalkapatsiteedi %) 6 minuti käimistest 43,3 (9,6) 8,2 (9,6) 35,1 (13,7) 0,0131 (m)

Prognoositav 4,2 (1,6) -0,04 (1,6) 4,3 (2,3) 0,0650 forsseeritud vitaalkapatsiteedi % Forsseeritud 0,23 (0,04) 0,05 (0,04) 0,19 (0,06) 0,0011 vitaalkapatsiteedi absoluutne maht Uriini -223,3 (20,7) 52,23 (20,7) -275,5 (30,1) < 0,0001 glükoosaminoglükaani tasemed (μg glükoosaminoglükaani /mg kreatiniini kohta) Maksa mahu -25,7 (1,5) -0,5 (1,6) -25,2 (2,2) < 0,0001 muutus %-des

Tulemusnäitaja (standardviga) Põrna mahu -25,5 (3,3) 7,7 (3,4) -33,2 (4,8) < 0,0001 muutus %-des

Kokku 11-l patsiendil 31-st (36%) iganädalase ravi rühmas ja 5-l patsiendil 31-st (16%) platseeborühmas suurenes forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht uuringu lõpuks või enne selle lõppu vähemalt 0,2 l võrra, mis näitas hingamisteede obstruktsiooni annusest sõltuvat paranemist. Iganädalase ravi rühmas saavutati patsientidel uuringu lõpuks forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu keskmiselt 15%-line kliiniliselt oluline suurenemine.

Uriini glükoosaminoglükaani tasemed normaliseerusid normaalse vahemiku ülempiirist (määratletud kui 126,6 µg glükoosaminoglükaani/mg kreatiniini kohta) madalamal tasemel 50%-l patsientidest, kes said ravi üks kord nädalas.

25 patsiendist, kellel oli uuringu algul iganädalase ravi rühmas ebanormaalselt suur maks, vähenes 80%-l (20 patsiendil) maksa maht uuringu lõpuks normaalse tasemeni.

9 patsiendist, kellel oli uuringu algul iganädalase ravi rühmas ebanormaalselt suur põrn, vähenes 3 patsiendil põrna maht uuringu lõpuks normaalse tasemeni.

Ligikaudu pooltel iganädalase ravi rühma patsientidest (32-st 15; 47%) oli uuringu algul vasaku vatsakese hüpertroofia, mida määratleti vasaku vatsakese massi indeksiga > 103 g/m2. Neist 6 patsiendil (40%) oli vasaku vatsakese mass uuringu lõpuks normaliseerunud.

Kõik patsiendid said selle uuringu jätku-uuringus (TKT024EXT) idursulfaati kuni 3,2 aastat üks kord nädalas.

Patsientidel, kes olid algselt randomiseeritud uuringus TKT024 üks kord nädalas idursulfaasi kasutanud rühma, saavutati 6-minutilise käimistesti vahemaa keskmine maksimaalne pikenemine 20. kuuks ja maksimaalne keskmine prognoositav forsseeritud vitaalkapatsiteedi protsent 16. kuuks.

Kõikidel patsientidel suurenes 6-minutilise käimistestiga läbitud vahemaa enamikul testitud ajahetkedel ravi algusega võrreldes (TKT024 ravi algus TKT024 idursulfaasipatsientidel ja 53. nädal TKT024 platseebopatsientidel) keskmiselt statistiliselt olulisel määral, olulised keskmised ja protsentides suurenemised olid vastavalt vahemikus 13,7 m kuni 41,5 m (maksimaalne 20. kuul) ja 6,4% kuni 13,3% (maksimaalne 24. kuul). Enamikul ajahetkedel paranes algselt TKT024 kord nädalas ravitud rühma kuulunud patsientidel käimise vahemaa rohkem kui 2 ülejäänud ravirühma patsientidel.

Kõikidel patsientidel suurenes 16. kuuks oluliselt keskmine prognoositav forsseeritud vitaalkapatsiteedi %, kuigi 36. kuuks sarnanes see ravi alguse tasemele. Patsiendid, kellel oli ravi algul kõige raskem kopsukahjustus (mõõdetuna prognoositava forsseeritud vitaalkapatsiteedi %-ga), kaldusid paranema kõige vähem.

Enamikul visiitidel täheldati kõikides ravirühmades ja kõikides endistes TKT024 ravirühmades absoluutse forsseeritud vitaalkapatsiteedi statistiliselt olulist suurenemist ravi algusega võrreldes. Keskmised muutused olid 0,07 l kuni 0,31 l ja protsentides 6,3% kuni 25,5% (maksimaalsed 30. kuul). Keskmised ja protsentides muutused ravi algusega võrreldes olid kõikidel ajahetkedel suurimad uuringu TKT024 patsientide rühmas, kes olid saanud annuse kord nädalas.

21 patsiendil 31-st TKT024 kord nädalas ravi saanud patsientide rühmast, 24 patsiendil 32-st uuringu

TKT024 iga üle nädala ravi saanud rühmast ja 18 patsiendil 31-st TKT024 platseebo rühmast oli uriini glükoosaminoglükaanide tasemed normaalse taseme ülempiirist madalamad. Muutused uriini glükoosaminoglükaanide tasemetes olid kliinilise paranemise esimesed märgid idursulfaasiga ravimisel ning kõikides ravirühmades täheldati uriini glükoosaminoglükaanide tasemete suurimaid vähenemisi esimesel 4 ravikuul; alates 4. kuust kuni 36. kuuni toimunud muutused olid vähesed. Mida kõrgemad olid uriini glükoosaminoglükaanide tasemed ravi algul, seda rohkem vähenesid uriini glükoosaminoglükaanide tasemed idursulfaasiraviga. Uuringu TKT024 lõpuks (53. nädal) täheldatud maksa ja põrna mahtude vähenemised püsisid kõikidel

patsientidel ka jätku-uuringu (TKT024EXT) ajal, olenemata sellest, milline ravi neile oli varem määratud. Maksa maht normaliseerus 24. kuuks 73%-l (52 patsiendil 71-st) patsientidest, kellel oli olnud ravi algul hepatomegaalia. Peale selle vähenes maksa maht 8. kuuks peaaegu maksimaalselt kõikidel varem ravitud patsientidel, kusjuures 36. kuuks täheldati vähest suurenemist. Maksa keskmise mahu vähenemist täheldati olenemata vanusest, haiguse raskusest või IgG antikehade või neutraliseerivate antikehade olemasolust. Põrna maht normaliseerus 12. ja 24. kuuks 9,7%-l patsientidest, kes olid uuringus TKT024 üks kord nädalas ravi saanud rühmas ja kellel oli splenomegaalia.

Südame keskmine vasaku vatsakese massi indeks püsis kõikides TKT024 ravirühmades 36-kuulise idursulfaasiravi jooksul stabiilne.

Uuringute TKT024 ja TKT024EXT andmete immunogeensuse post hoc (tagantjärgi) analüüsi kohaselt (vt lõik 4.8) oli patsientidel kas missensne või nonsess-/raaminihkemutatsioon. Pärast idursulfaasi kasutamist 105 nädala jooksul ei mõjutanud antikehade staatus ega genotüüp maksa ja põrna suuruse vähenemist, 6-minutilise käimistesti vahemaa pikkust, ega mõõdetud forsseeritud vitaalkapatsiteedi vähenemist. Antikehade suhtes positiivsetel patsientidel vähenes glükoosaminoglükaanide eritumine uriiniga vähem kui antikehade suhtes negatiivsetel patsientidel. Antikehade tekkimise pikemaajalist mõju kliinilistele tulemustele ei ole kindlaks määratud. Uuring HGT-ELA-038

See oli avatud mitmekeskuseline ühe ravirühmaga uuring, milles idursulfaasi infundeeriti Hunteri sündroomiga meessoost patsientidele vanuses 16 kuud kuni 7,5 aastat.

Idursulfaasiga ravi tulemusena vähenes kuni 60% glükosaminoglükaanide eritumine uriiniga ning vähenes maksa ja põrna suurus: tulemused olid võrreldavad uuringu TKT024 tulemustega. Vähenemisi täheldati 18. nädalaks ning need püsisid 53. nädalani. Kõrge antikehade tiitriga patsientidel oli ravivastus idursulfaasile väiksem, hinnatuna glükoosaminoglükaanide uriiniga eritumise ning maksa ja põrna suuruse järgi.

Patsientide genotüüpide analüüsid uuringus HGT-ELA-038

Patsiendid liigitati järgmistesse rühmadesse: missenssed (13), täieliku deletsiooni / suure ümberkorraldusega (8) ning raaminihke/splaissimissaidi mutatsioonid (5). Üks patsient oli liigitamata /mitteliigitatav.

Täieliku deletsiooni / suure ümberkorraldusega genotüüpi seostati idursulfaasi vastaste antikehade ja neutraliseerivate antikehade kõrge tiitri tekkimisega kõige sagedamini ning selle puhul esines kõige tõenäolisemalt nõrgenenud ravivastust ravimile. Individuaalset kliinilist tulemust ei olnud siiski võimalik antikehade tekkimise ega genotüübi põhjal täpselt prognoosida.

Kasulikkuse kohta häire neuroloogilistele nähtudele tõendavad kliinilised andmed puuduvad.

Ravim on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Idursulfaasi omastatakse selektiivsete retseptoritega vahendatud mehhanismide kaudu, mille hulka kuulub seondumine mannoos-6-fosfaadi retseptoritega. Pärast rakku sisenemist lokaliseerub see raku lüsosoomides, piirates sellega valgu jaotumist. Idursulfaasi lagunemine saavutatakse üldiselt hästi arusaadavate valgu hüdrolüüsi mehhanismidega, millega produtseeritakse väikesi peptiide ja aminohappeid, seega neerude ja maksa funktsioonide kahjustused ei tohiks idursulfaasi farmakokineetikat mõjutada.

Uuringutes TKT024 (0,5 mg/kg nädalas saanud ravirühm) ja HGT-ELA-038 esimese infusiooni ajal 1. nädalal mõõdetud farmakokineetilised parameetrid on esitatud allpool tabelites 3 ja 4, vastavalt vanuse ja kehakaalu alusel.

Tabel 3: Farmakokineetilised parameetrid 1. nädalal olenevalt vanusest uuringutes TKT024 ja HGT-ELA-038

Vanus (aastad) 1,4 kuni 7,5 5 kuni 11 12 kuni 18 > 18 C (μg/ml) 1,3 ± 0,8 1,6 ± 0,7 1,4 ± 0,3 1,9 ± 0,5 max Keskmine ± standardhälve AUC 224,3 ± 76,9 238 ± 103,7 196 ± 40,5 262 ± 74,5 0-∞ (min*μg/ml) Keskmine ± standardhälve Kliirens 2,4 ± 0,7 2,7 ± 1,3 2,8 ± 0,7 2,2 ± 0,7 (ml/min/kg) Keskmine ± standardhälve V (ml/kg) 394 ± 423 217 ± 109 184 ± 38 169 ± 32 ss Keskmine ± standardhälve Uuringutes TKT024 ja HGT-ELA-038 stratifitseeriti patsiendid ka viide kaalukategooriasse, nagu näidatud järgmises tabelis: Tabel 4: Farmakokineetilised parameetrid 1. nädalal olenevalt kehakaalust uuringutes TKT024 ja HGT-ELA-038 Kaal (kg) < 20 ≥ 20 ja < 30 ≥ 30 ja < 40 ≥ 40 ja < 50 ≥ 50 C (μg/ml) 1,2 ± 0,3 1,5 ± 1,0 1,7 ± 0,4 1,7 ± 0,7 1,7 ± 0,7 max Keskmine ± standardhälve AUC 206,2 ± 33,9 234,3 ± 103,0 231,1 ± 681,0 260,2 ± 113,8 251,3 ± 86,2 0-∞ (min*μg/ml) Kliirens 2,5 ± 0,5 2,6 ± 1,1 2,4 ± 0,6 2,4 ± 1,0 2,4 ± 1,1 (ml/min/kg) Keskmine ± standardhälve

V 321 ± 105 397 ± 528 171 ± 52 160 ± 59 181 ± 34 ss (ml/kg) Väikseima kehakaaluga rühmades täheldati püsikontsentratsioonil (V ) suuremat jaotusmahtu. Idursulfaasi süsteemsel kontsentratsioonil ega kliirensi määral ei täheldatud üldist suundumust seoses vanuse ega kehakaaluga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse annuse toksilisuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse ja isasloomade viljakuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule.

Loomkatsed on näidanud idursulfaasi eritumist rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 20 (E 432) Naatriumkloriid Kahealuseline naatriumfosfaatheptahüdraat Ühealuseline naatriumfosfaatmonohüdraat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Säilitamisel temperatuuril 25 °C on tõendatud keemilis-füüsikalist stabiilsust 8 tunni vältel.

Ravimi kasutamine lahjendamisjärgselt

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 ºC...8 ºC). Mitte lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml viaal (I tüüpi klaasist), millel on kork (fluorovaigust kattega butüülkummi) ja sulguriga ühendatud sinine äratõmmatav kaas. Iga viaal sisaldab 3 ml infusioonilahuse kontsentraati.

Pakendis on 1, 4 või 10 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üks Elaprase viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja sisaldab 6 mg idursulfaasi 3 ml lahuses. Elaprase on ette nähtud manustamiseks intravenoosse infusioonina ja tuleb enne kasutamist lahjendada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahuses. Soovitatav on manustada kogu infusioonimaht 0,2 µm voolikusisest filtrit kasutades. Elaprase't ei tohi infundeerida koos teiste ravimitega sama infusioonivooliku kaudu.

• Lahjendatavate viaalide arv tuleb kindlaks määrata, lähtudes konkreetse patsiendi kehamassist ja soovituslikust annusest 0,5 mg/kg.
• Lahust ei tohi kasutada, kui see on viaalis värvi muutnud või sisaldab osakesi. Lahust ei tohi loksutada.
• Sobivast arvust viaalidest tuleb võtta arvutatud mahus Elaprase't.
• Vajalik Elaprase kogumaht tuleb lahjendada 100 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses. Tagage hoolikalt valmistatud lahuste steriilsus, sest Elaprase ei sisalda säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid; kasutage aseptilist tehnikat. Pärast lahjendamist tuleb lahust ettevaatlikult segada, kuid mitte loksutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/365/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08. jaanuar 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. september 2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu/.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Shire (TK3) 205 Alewife Brook Parkway Cambridge, MA 02138 USA

Shire 300 Shire Way Lexington, MA 02421 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Et tagada Elaprase ohutuse ja tõhususe piisav jälgimine Hunteri Igal aastal (koos iga- sündroomiga (mukopolüsahharidoos II, MPS II) patsientide pikaajalises aastase ravis, esitab müügiloa hoidja igal aastal ajakohastatud teavet Elaprase kordusekspertiisiga) ohutust ja tõhusust käsitleva mis tahes uue teabe kohta.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Elaprase 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat idursulfaas

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 6 mg idursulfaasi. Üks milliliiter sisaldab 2 mg idursulfaasi.

3. ABIAINED

Abiained: polüsorbaat 20 (E432), naatriumkloriid, kahealuseline naatriumfosfaatheptahüdraat, ühealuseline naatriumfosfaatmonohüdraat, süstevesi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 3 ml 4 x 3 ml 10 x 3 ml

6 mg / 3 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/06/365/001 1 viaal EU/1/06/365/002 4 viaali EU/1/06/365/003 10 viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Elaprase 2 mg/ml steriilne kontsentraat idursulfaas i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6 mg / 3 ml

6. MUU

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.