Emselex – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 7,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 7,5 mg darifenatsiini (vesinikbromiidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Valge ümmargune kaksikkumer tablett, mille ühele küljele on pressitud “DF” ja teisele “7.5”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Uriinipidamatuse ja/või sagenenud urineerimise ning uriinipakitsuse sümptomaatiline ravi üliaktiivse põie sündroomiga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav algannus on 7,5 mg ööpäevas. Pärast kahenädalast ravi tuleb hinnata ravivastust. Kui sellest annusest ei piisa sümptomite leevendamiseks, võib vastavalt individuaalsele ravivastusele annust suurendada kuni 15 mg-ni ööpäevas.

Eakad patsiendid (≥65 eluaasta) Soovitatav algannus eakatele on 7,5 mg ööpäevas. Pärast kahenädalast ravi tuleb hinnata selle ohutust ja efektiivsust. Kui sellest annusest ei piisa sümptomite leevendamiseks, võib rahuldava talutavuse korral ravimi annust suurendada kuni 15 mg-ni ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed Emselex’i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18-eluaasta ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu. Neerukahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Selle patsiendigrupi ravisse tuleb siiski suhtuda ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Child Pugh’ A) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Sellel patsientide grupil võib esineda ekspositsiooni suurenemist (vt lõik 5.2).

Mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh’ B) patsientidele võib ravimit määrata vaid siis, kui eeldatav kasu ületab võimaliku kahju ning ravimi annus ei tohiks ületada 7,5 mg ööpäevas (vt lõik 5.2). Emselex on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Child Pugh C) patsientidel (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kes saavad samaaegset ravi CYP2D6 tugevate inhibiitoritega või CYP3A4 mõõdukate inhibiitoritega Patsientidel, kes kasutavad aineid, mis on tugevad CYP2D6 inhibiitorid, nagu paroksetiin, terbinafiin, kinidiin ja tsimetidiin, tuleb ravi alustada annusega 7,5 mg. Kui ravim on hästi talutav, võib parema ravitulemuse saavutamiseks suurendada annust kuni 15 milligrammini ööpäevas. Annuse suurendamisse tuleb suhtuda ettevaatusega. Patsientidel, kes kasutavad mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid nagu flukonasool, greibimahl ja erütromütsiin, on soovitatav algannus 7,5 mg ööpäevas. Kui ravim on hästi talutav, võib parema ravitulemuse saavutamiseks suurendada annust kuni 15 milligrammini ööpäevas. Annuse suurendamisse tuleb suhtuda ettevaatusega.

Manustamisviis Emselex on suukaudseks manustamiseks. Tablette võetakse kord ööpäevas koos vedelikuga. Ravimit võib manustada söögi ajal või söögiaegadest sõltumatult. Tabletid tuleb neelata tervelt, neid ei tohi närida, poolitada ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Emselex on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Uriinipeetus.
• Mao tühjenemise häired.
• Ravile allumatu kitsanurga glaukoom.
• Myasthenia gravis.
• Raske maksakahjustus (Child Pugh’ C).
• Raske haavandiline koliit.
• Toksiline megakoolon.
• Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Emselex’i peab ettevaatusega manustama patsientidele, kellel esineb autonoomne neuropaatia, hiaatuse song, kliiniliselt oluline põiest väljavoolutee sulgus, uriinipeetuse oht, tugev kõhukinnisus või seedetrakti obstruktiivne haigus, näiteks pülooruse stenoos.

Emselex’i peab ettevaatusega kasutama patsientidel, kes saavad ravi kitsanurga glaukoomi tõttu (vt lõik 4.3). Sagedase urineerimise muud võimalikud põhjused (südamepuudulikkus või neeruhaigus) tuleb välja selgitada enne Emselex’iga ravi alustamist. Kuseteede infektsiooni korral tuleb alustada asjakohast antibakteriaalset ravi.

Emselex’i tuleb ettevaatusega kasutada vähenenud gastrointestinaalse motoorika riskiga ja gastroösofageaalse refluksiga patsientidel ja/või patsientidel, kes võtavad samaaegselt ösofagiiti põhjustada või halvendada võivaid ravimeid (näiteks suukaudsed bisfosfonaadid).

Ravimi efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud detruusorlihase neurogeense liigaktiivsusega patsientidel.

Ettevaatusega tuleb kasutada antimuskariinikume patsientidel, kellel esineb eelnev südamehaigus.

Nagu ka teiste antimuskariinikumide puhul, tuleb patsiente juhendada Emselex’i ravi katkestama ja koheselt arsti poole pöörduma, kui neil esineb keele või kõri-neeluturse või hingamisraskus (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toime darifenatsiinile Darifenatsiini metabolismi vahendavad põhiliselt tsütokroom P450 ensüümid CYP2D6 ja CYP3A4. Seetõttu võivad nende ensüümide inhibiitorid suurendada darifenatsiini ekspositsiooni.

CYP2D6 inhibiitorid Tugevaid CYP2D6 inhibeerivaid aineid (nt paroksetiin, terbinafiin, tsimetidiin ja kinidiin) kasutavatele patsientidele on soovitatav algannus 7,5 mg ööpäevas. Kui ravim on hästi talutav, võib parema ravitulemuse saavutamiseks annust suurendada kuni 15 milligrammini ööpäevas. Samaaegne ravi tugevate CYP2D6 inhibiitoritega suurendab ekspositsiooni (nt 33% 20 mg paroksetiini kasutamisel koos 30 mg darifenatsiiniga).

CYP3A4 inhibiitorid Darifenatsiini ei tohi kasutada koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.3), nagu proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir), ketokonasool ja itrakonasool. Vältida tuleb ka tugevaid P-glükoproteiini inhibiitoreid, nagu tsüklosporiin ja verapamiil. Darifenatsiini 7,5 mg annuse samaaegne kasutamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli 400 mg annusega põhjustas püsikontsentratsiooni faasis darifenatsiini 5 kordse AUC suurenemise. Aeglastel metaboliseerijatel suurenes darifenatsiini ekspositsioon ligikaudu 10 korda. Kuna CYP3A4 mõju on olulisem darifenatsiini suuremate annuste manustamisel, võib oletada, et ketokonasooli ja 15 mg darifenatsiini kombinatsiooni kasutamisel on see toime väljendunud suurema ulatusega.

Mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, flukonasool ja greibimahl koosmanustamisel on darifenatsiini soovitatav algannus 7,5 mg ööpäevas. Kui annus on hästi talutav, võib parema ravitulemuse saavutamiseks suurendada annust kuni 15 milligrammini ööpäevas. Darifenatsiini 30 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas olid kiiretel metaboliseerijatel AUC ja C vastavalt 95% ja 128% suuremad kui seda manustati koos mõõduka CYP3A4 24 max inhibiitori erütromütsiiniga, võrrelduna ainult darifenatsiini kasutamisega. Ensüümi indutseerijad CYP3A4 indutseerivad ained, nagu rifampitsiin, karbamasepiin, barbituraadid ja naistepuna (Hypericum perforatum), tõenäoliselt vähendavad darifenatsiini plasmakontsentratsiooni.

Darifenatsiini toime teistele ravimpreparaatidele CYP2D6 substraadid Darifenatsiin on ensüümi CYP2D6 mõõdukas inhibiitor. Ettevaatus on vajalik darifenatsiini kasutamisel koos ravimpreparaatidega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline ulatus, nagu näiteks flekainiid, tioridasiin või tritsüklilised antidepressandid (näiteks imipramiin). Darifenatsiini toime CYP2D6 substraatide metabolismile on kliiniliselt oluline reeglina CYP2D6 substraatide puhul, mille annust tiitritakse individuaalselt. CYP3A4 substraadid Ravi darifenatsiiniga põhjustab CYP3A4 substraadi midasolaami ekspositsiooni mõõduka suurenemise. Kuid olemasolevad andmed ei näita, et darifenatsiin muudaks midasolaami kliirensit või biosaadavust. Seetõttu võib järeldada, et darifenatsiini manustamine ei muuda CYP3A4 substraatide farmakokineetikat in vivo. Midasolaamiga koostoimel puudub kliiniline tähtsus ja seetõttu ei ole vaja CYP3A4 substraatide annust muuta.

Varfariin Varfariini kasutamisel tuleb jätkata tavalist protrombiiniaja jälgimist. Manustamisel koos darifenatsiiniga varfariini toime protrombiiniajale ei muutunud.

Digoksiin Digoksiini kasutamisel tuleb selle sisaldust jälgida nii darifenatsiiniga ravi alustamisel kui ka lõpetamisel, samuti darifenatsiini annuse muutmisel. Darifenatsiini (30 mg üks kord ööpäevas, mis on kaks korda suurem soovitatavast ööpäevasest annusest) manustamine koos digoksiiniga

püsikontsentratsiooni faasis viis digoksiini ekspositsiooni vähese suurenemiseni (AUC: 16% ja C : 20%). Digoksiini ekspositsiooni suurenemine võib olla põhjustatud darifenatsiini ja digoksiini max konkurentsist P-glükoproteiinile. Välistada ei saa ka teisi transporteritega seotud koostoimeid. Kolinoblokeerivad ained Nagu ka teiste kolinoblokeerivate omadustega ainete puhul, võib ka kolinoblokeeriva toimega ravimite, nagu oksübutüniin, tolterodiin ja flavoksaat samaaegsel kasutamisel suureneda ravi- ja kõrvaltoimed. Kolinoblokeerivate ainete kooskasutamisel parkinsonismivastaste ravimite ja tritsükliliste antidepressantidega võivad potentseeruda antikoliinergilised toimed. Täiendavaid uuringuid selgitamaks koostoimeid parkinsonismivastaste ravimite ning tritsükliliste antidepressantidega ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Darifenatsiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet sünnitusele (vt lõik 5.3). Emselex’i ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Darifenatsiin eritub rottidel piima. Ei ole teada, kas darifenatsiin eritub rinnapiima. Riski imetatavale vastsündinule ei saa välistada. Otsus, kas lõpetada imetamine või Emselex ravi imetamise ajal, peab põhinema võimalike riskide ja kasude hindamisel.

Fertiilsus Darifenatsiini kasutamise kohta fertiilses eas inimestel puuduvad andmed. Darifenatsiinil puudus mõju emaste või isaste rottide fertiilsusele ja mõlema sugupoole rottide ja koerte reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Fertiilses eas naisi peab teavitama andmete puudumisest ja Emselex’i võib kasutada ainult peale individuaalsete riskide ja kasude kaalumist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nagu ka teiste kolinoblokaatorite korral, võib ka Emselex’i kasutamisel esineda pearinglust, nägemise hägustumist, unetust ja unisust. Nende nähtude esinemisel ei tohi patsiendid juhtida autot või käsitseda mehhanisme. Emselex’i kasutamisel on neid kõrvaltoimeid täheldatud aeg-ajalt.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kooskõlas ravimi farmakoloogilise profiiliga olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed suukuivus (20,2% ja 35% vastavalt 7,5 mg ja 15 mg annuse, 18,7% pärast paindlikku annuse tiitrimist ja 8%...9% platseebo puhul) ja kõhukinnisus (14,8% ja 21% vastavalt 7,5 mg ja 15 mg annuse, 20,9% pärast paindlikku annuse tiitrimist ja 5,4%...7,9% platseebo puhul). Tavaliselt sõltuvad antikoliinergilised toimed kasutatavast annusest. Nende kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi vähe patsiente (suukuivus: 0%...0,9% ja kõhukinnisus: 0,6%...2,2% sõltuvalt darifenatsiini annusest ning platseebo korral suukuivuse ja kõhukinnisuse tõttu vastavalt 0% ja 0,3%).

Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimete sagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg- ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Emselex 7,5 mg ja 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Kuseteedeinfektsioon Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Unetus, mõtlemishäired Teadmata Segasusseisund* Teadmata Depressiivne meeleolu / meeleolu kõikumised* Teadmata Hallutsinatsioonid* Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Aeg-ajalt Pearinglus, maitsetundlikkuse muutused, unisus Silma kahjustused Sage Silmade kuivus Aeg-ajalt Nägemishäired, sh hägune nägemine Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Ninakuivus Aeg-ajalt Hingeldus, köha, riniit Seedetrakti häired Väga sage Kõhukinnisus, suukuivus Sage Kõhuvalu, iiveldus, düspepsia Aeg-ajalt Kõhupuhitus, kõhulahtisus, haavandiline stomatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Lööve, kuiv nahk, sügelus, hüperhidroos Teadmata Üldised ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Teadmata Lihastõmblused* Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Uriinipeetus, kuseteede häire, põievalu Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Erektiilne düsfunktsioon, vaginiit Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Perifeersed tursed, asteenia, näoturse, tursed Uuringud Aeg-ajalt Suurenenud aspartaataminotransferaasi tase, Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Aeg-ajalt Vigastus * Täheldatud turuletulekujärgselt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Eelnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mida kirjeldati kesksetes kliinilistes uuringutes Emselex 7,5 mg ja 15 mg annuste kasutamisel. Enamik kõrvaltoimeid olid kerge või mõõduka raskusega ning nende tõttu ei olnud suurel osal patsientidest vaja ravi katkestada. Ravi Emselex’iga võib maskeerida sapihaiguste sümptomid. Siiski ei täheldatud sapiteedega seotud kõrvaltoimete esinemises seoseid darifenatsiiniga ravitud patsientide ja vanuse suurenemise vahel.

Emselex’i 7,5 mg ja 15 mg annuste kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus vähenes kuni 6-kuulise raviperioodi jooksul. Samasugust vähenemist täheldati ka ravi katkestamise osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Emselex’i on manustatud kliinilistes uuringutes annustes kuni 75 mg (viiekordne maksimaalne terapeutiline annus). Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid suukuivus, kõhukinnisus, peavalu, düspepsia ja ninakuivus. Samas võib darifenatsiini liigne annus viia raskete antikoliinergiliste toimete tekkeni ning neid tuleb vastavalt ravida. Ravi peab olema suunatud antikoliinergiliste sümptomite vähendamisele ning toimuma hoolika meditsiinilise järelevalve all. Neid sümptomeid võib aidata vähendada selliste ainete nagu füsostigmiin kasutamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Uroloogilised ravimid, urineerimissageduse korrigeerimiseks ja uriinipidamatuse raviks; ATC-kood: G04BD10

Toimemehhanism Darifenatsiin on in vitro selektiivne M3-kolinoretseptorite blokaator (M SRA). M3 on nende retseptorite põhiline alatüüp ning kontrollib põielihaste kontraktsioone. Pole teada, kas selektiivsus M3 retseptoritele omab kliinilist tähendust üliaktiivse põie sündroomi ravis. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Darifenatsiiniga läbiviidud tsüstomeetrilistes uuringutes põielihaste tahtmatute kontraktsioonidega patsientidel ilmnes darifenatsiinravi järgselt suurenenud põiemaht, ebastabiilsete kontraktsioonide suurenenud lävimaht ja detruusorlihase ebastabiilsete kontraktsioonide sageduse vähenemine.

Ravi Emselex annustega 7,5 mg või 15 mg ööpäevas on üliaktiivse põie sümptomitega meestel ja naistel uuritud neljas topeltpimedas, faas III, randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus. Nagu selgub allolevast tabelist 2, näitas kolme uuringu koondanalüüs statistiliselt olulist tulemusväljundi paranemist; võrrelduna platseeboga vähenes Emselex’i annuste 7,5 mg kui ka 15 mg kasutamisel inkontinentsiepisoodide arv.

Tabel 2: koondanalüüs kolmest faas III uuringust Emselex’i 7,5 mg ja 15 mg fikseeritud annuste kasutamisel

Annus N Inkontinentsiepisoodide arv nädalas 95% CI P väärtus2 Emselex 7,5 mg 335 16,0 4,9 -8,8 (-68%) -2,0 (-3,6, - 0,004 üks kord ööpäevas 0,7) Platseebo 271 16,6 7,9 -7,0 (-54%) -- -- --

Emselex 15 mg üks 330 16,9 4,1 -10,6 (-77%) -3,2 (-4,5, - <0,001 kord ööpäevas 2,0)

Platseebo 384 16,6 6,4 -7,5 (-58%) -- -- -- 1 Hodges Lehmann’i hinnang: keskmine erinevus platseebost võrrelduna muutusega algväärtusest 2 Stratified Wilcoxon’i test, erinevus platseebost.

Emselex’i annused 7,5 mg ja 15 mg vähendasid oluliselt nii uriinipakitsuste raskust kui ka arvu, samuti liigsagedast urineerimist. Võrrelduna algväärtusega suurenes samal ajal oluliselt keskmine ühekorraga väljutatud uriini hulk. Platseeboga võrreldes seostati Emselex’i 7,5 mg ja 15 mg annuste kasutamist statistiliselt ja kliiniliselt olulise paranemisega mõnede elukvaliteedi erinevate näitajate osas vastavalt Kings Health Questionnaire’le, nagu uriinipidamatuse mõju, tegevuse piiratus, sotsiaalsed piirangud ja hinnang haiguse raskusele.

Uriinipidamatuse episoodide arvu keskmine vähenemine võrreldes algväärtusega oli nii meestel kui ka naistel ligilähedane nii annuste 7,5 mg kui ka 15 mg kasutamisel. Võrrelduna platseeboga oli meestel nii absoluutne kui ka protsendiline uriinipidamatuse episoodide arvu vähenemine väiksem kui naistel.

Darifenatsiini annuste 15 mg ja 75 mg mõju QT/QTc-intervallile jälgiti uuringus, milles osales 179 tervet täiskasvanut (44% mehed, 56% naised) vanuses 18 kuni 65 aastat 6 päeva jooksul (kuni püsikontsentratsiooni saavutamiseni). Darifenatsiini terapeutiliste ja sellest suuremate annuste kasutamisel ei täheldatud QT/QTc intervalli pikenemist algväärtusest, võrrelduna platseeboga darifenatsiini maksimaalse ekspositsiooni korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darifenatsiini metaboliseerivad CYP3A4 ja CYP2D6. Geneetiliste erinevuste tõttu on ligikaudu 7% valge nahavärviga inimestest CYP2D6 ensüümi puudulikkus ning neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Mõnel protsendil populatsioonist on ensüümi CYP2D6 tase suurenenud (ülikiired metaboliseerijad). Alltoodud informatsioon kehtib CYP2D6 normaalse aktiivsusega isikute kohta (kiired metaboliseerijad), kui ei ole märgitud teisiti.

Imendumine Darifenatsiin imendub ulatuslikult esmasel maksapassaažil ning seetõttu on biosaadavus püsikontsentratsiooni faasis ligikaudu 15% ja 19% vastavalt ööpäevaste annuste 7,5 mg või 15 mg manustamisel. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 7 tundi pärast toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist ning püsikontsentratsioon plasmas saabub kuuendaks ravipäevaks. Püsikontsentratsiooni faasis on darifenatsiini maksimaalse ja minimaalse plasmakontsentratsiooni vaheline erinevus väike (PTF: 0,87 annuse 7,5 mg ja 0,76 annuse 15 mg korral), mis tagab terapeutilise plasmakontsentratsiooni püsimise kogu manustamisintervalli jooksul. Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide korduval manustamisel ei mõjuta toit darifenatsiini farmakokineetikat.

Jaotumine Darifenatsiin on lipofiilne alus ja selle seonduvus plasmavalkudega (põhiliselt alfa-1-happe glükoproteiiniga) on 98%. Püsikontsentratsiooni faasis on jaotusruumala (V ) 163 liitrit. Metabolism Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub darifenatsiin ulatuslikult maksas.

Darifenatsiini peamisteks metaboliseerijateks on tsütokroom CYP3A4 ja CYP2D6 maksas ning CYP3A4 sooleseinas. Kolm põhilist metabolismi teed on järgmised: dihüdrobensofuraaniringi monohüdroksüleerimine; dihüdrobensofuraaniringi avamine; pürrolidiinlämmastiku N-dealküleerimine.

Hüdroksüleerimise ja N-dealküleerimise produktid on põhilised tsirkuleerivad metaboliidid, kuid need ei oma märkimisväärselt darifenatsiini üldist kliinilist toimet.

Ensüümi CYP2D6 küllastumise tõttu on püsikontsentratsiooni faasis darifenatsiini farmakokineetika annusest sõltuv.

Darifenatsiini annuse kahekordistamine annuselt 7,5 mg kuni 15 mg viis ekspositsiooni suurenemiseni 150% võrra püsikontsentratsiooni faasis. See sõltuvus annusest võib olla tingitud CYP2D6 katalüüsitud metabolismi küllastumisest arvatavasti koos CYP3A4 poolt vahendatud sooleseina metabolismi küllastumisega.

Eritumine Tervetele vabatahtlikele 14C-darifenatsiini lahuse suukaudse manustamise järgselt oli ligikaudu 60% radioaktiivsusest määratav uriinis ja 40% roojas. Vaid väike osa annusest eritus muutumatul kujul darifenatsiinina (3%). Darifenatsiini kliirens on hinnanguliselt 40 liitrit/tunnis. Pärast kestvat manustamist on darifenatsiini eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 13...19 tundi.

Patsientide erirühmad Sugu Patsiendiandmete populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et darifenatsiini ekspositsioon oli meestel 23% väiksem kui naistel (vt lõik. 5.1).

Eakad patsiendid Faas III uuringutes osalenud 60…89 aastaste patsientide andmete populatsiooni farmakokineetika analüüsist ilmnes kliirensi vähenemine vanuse suurenedes (19% aastakümne kohta, vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel ei ole darifenatsiini farmakokineetikat uuritud.

CYP2D6 aeglased metaboliseerijad Aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel toimub darifenatsiini metabolism põhiliselt CYP3A4 vahendusel. Läbiviidud farmakokineetika uuringus oli aeglastel metaboliseerijatel püsikontsentratsiooni faasis ekspositsioon 164% ja 99% kõrgem vastavalt üks kord ööpäevas kasutatud annustele 7,5 mg ja 15 mg. Faas III uuringute populatsiooni farmakokineetika andmete alusel oli aeglastel metaboliseerijatel püsikontsentratsiooni faasis keskmine ekspositsiooni suurenemine siiski 66% võrrelduna kiirete metaboliseerijatega. Nende kahe populatsiooni ekspositsiooni väärtustes oli täheldatav oluline kattumine (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkus Väikeses uuringus, kus erineva raskusega neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 10...136 ml/min) patsientidele (n=24) manustati 15 mg darifenatsiini üks kord ööpäevas kuni püsikontsentratsiooni saavutamiseni, puudus seos neerufunktsiooni ja darifenatsiini kliirensi vahel (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus Darifenatsiini farmakokineetikat uuriti kerge (Child Pugh’ A) või mõõduka (Child Pugh’ B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel, kellele manustati 15 mg üks kord ööpäevas kuni püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Kerge maksakahjustus ei mõjutanud darifenatsiini farmakokineetikat. Keskmine maksakahjustus mõjutas siiski darifenatsiini seondumist valkudega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli seondumata darifenatsiini ekspositsioon 4,7 korda suurem kui normaalse maksafunktsiooniga inimestel (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Puudus toime emaste ja isaste rottide fertiilsusele, keda raviti suukaudsetes annustes kuni 50 mg/kg/päevas (78 kordne AUC plasma kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes). Puudus toime mõlema sugupoole koerte reproduktiivorganitele suukaudsetes annustes kuni 6 mg/kg/päevas 1 aasta jooksul (82 kordne AUC plasma kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes). 0-24h Darifenatsiin ei osutunud teratogeenseks rottidele annustes kuni 50 mg/kg/päevas ja jänestele annustes

kuni 30 mg/kg/päevas. Annustes 50 mg/kg/päevas (59 kordne AUC plasma kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes) täheldati rottidel sakraalsete ja sabalülide luustumise aeglustumist. Annustes 30 mg/kg/päevas (28 kordne AUC plasma kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes) täheldati jänestel toksilisust emasloomale ja lootele (suurenenud implanteerumisjärgne tiinuse katkemine ja vähenenud elujõuliste loodete arv pesakonna kohta). Süsteemsetes annustes kuni 11 kordse AUC plasma kontsentratsiooni korral maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes täheldati peri- ja postnataalsetes uuringutes rottidega poegimishäireid, emakasiseste loote surmade tõusu ja kahjulikku toimet postnataalsele arengule (kehakaal ja areng).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba Hüpromelloos Magneesiumstearaat

Kilekate Polüetüleenglükool Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida blisterpakendid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/CTFE/alumiinium või PVC/PVDC/alumiinium blistrid pakendites, mis sisaldavad 7, 14, 28, 49, 56 või 98 tabletti kokkuvolditavas karbis või hulgipakend, milles on 140 (10x14) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/294/001-006 EU/1/04/294/013 EU/1/04/294/015-020 EU/1/04/294/027

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. oktoober 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. september 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 15 mg darifenatsiini (vesinikbromiidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Hele virsikuvärvi ümmargune kaksikkumer tablett, mille ühele küljele on pressitud “DF” ja teisele “15”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Uriinipidamatuse ja/või sagenenud urineerimise ning uriinipakitsuse sümptomaatiline ravi üliaktiivse põie sündroomiga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav algannus on 7,5 mg ööpäevas. Pärast kahenädalast ravi tuleb hinnata ravivastust. Kui sellest annusest ei piisa sümptomite leevendamiseks, võib vastavalt individuaalsele ravivastusele annust suurendada kuni 15 mg-ni ööpäevas.

Eakad patsiendid (≥65 eluaasta) Soovitatav algannus eakatele on 7,5 mg ööpäevas. Pärast kahenädalast ravi tuleb hinnata selle ohutust ja efektiivsust. Kui sellest annusest ei piisa sümptomite leevendamiseks, võib rahuldava talutavuse korral ravimi annust suurendada kuni 15 mg-ni ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed Emselex’i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18-eluaasta ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu. Neerukahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Selle patsiendigrupi ravisse tuleb siiski suhtuda ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Child Pugh’ A) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Sellel patsientide grupil võib esineda ekspositsiooni suurenemist (vt lõik 5.2).

Mõõduka maksakahjustusega (Child Pugh’ B) patsientidele võib ravimit määrata vaid siis, kui eeldatav kasu ületab võimaliku kahju ning ravimi annus ei tohiks ületada 7,5 mg ööpäevas (vt lõik 5.2). Emselex on vastunäidustatud raske maksakahjustusega (Child Pugh C) patsientidel (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kes saavad samaaegset ravi CYP2D6 tugevate inhibiitoritega või CYP3A4 mõõdukate inhibiitoritega Patsientidel, kes kasutavad aineid, mis on tugevad CYP2D6 inhibiitorid, nagu paroksetiin, terbinafiin, kinidiin ja tsimetidiin, tuleb ravi alustada annusega 7,5 mg. Kui ravim on hästi talutav, võib parema ravitulemuse saavutamiseks suurendada annust kuni 15 milligrammini ööpäevas. Annuse suurendamisse tuleb suhtuda ettevaatusega. Patsientidel, kes kasutavad mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid nagu flukonasool, greibimahl ja erütromütsiin, on soovitatav algannus 7,5 mg ööpäevas. Kui ravim on hästi talutav, võib parema ravitulemuse saavutamiseks suurendada annust kuni 15 milligrammini ööpäevas. Annuse suurendamisse tuleb suhtuda ettevaatusega.

Manustamisviis Emselex on suukaudseks manustamiseks. Tablette võetakse kord ööpäevas koos vedelikuga. Ravimit võib manustada söögi ajal või söögiaegadest sõltumatult. Tabletid tuleb neelata tervelt, neid ei tohi närida, poolitada ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Emselex on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Uriinipeetus.
• Mao tühjenemise häired.
• Ravile allumatu kitsanurga glaukoom.
• Myasthenia gravis.
• Raske maksakahjustus (Child Pugh’ C).
• Raske haavandiline koliit.
• Toksiline megakoolon.
• Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Emselex’i peab ettevaatusega manustama patsientidele, kellel esineb autonoomne neuropaatia, hiaatuse song, kliiniliselt oluline põiest väljavoolutee sulgus, uriinipeetuse oht, tugev kõhukinnisus või seedetrakti obstruktiivne haigus, näiteks pülooruse stenoos.

Emselex’i peab ettevaatusega kasutama patsientidel, kes saavad ravi kitsanurga glaukoomi tõttu (vt lõik 4.3). Sagedase urineerimise muud võimalikud põhjused (südamepuudulikkus või neeruhaigus) tuleb välja selgitada enne Emselex’iga ravi alustamist. Kuseteede infektsiooni korral tuleb alustada asjakohast antibakteriaalset ravi.

Emselex’i tuleb ettevaatusega kasutada vähenenud gastrointestinaalse motoorika riskiga ja gastroösofageaalse refluksiga patsientidel ja/või patsientidel, kes võtavad samaaegselt ösofagiiti põhjustada või halvendada võivaid ravimeid (näiteks suukaudsed bisfosfonaadid).

Ravimi efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud detruusorlihase neurogeense liigaktiivsusega patsientidel.

Ettevaatusega tuleb kasutada antimuskariinikume patsientidel, kellel esineb eelnev südamehaigus.

Nagu ka teiste antimuskariinikumide puhul, tuleb patsiente juhendada Emselex’i ravi katkestama ja koheselt arsti poole pöörduma, kui neil esineb keele või kõri-neeluturse või hingamisraskus (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toime darifenatsiinile Darifenatsiini metabolismi vahendavad põhiliselt tsütokroom P450 ensüümid CYP2D6 ja CYP3A4. Seetõttu võivad nende ensüümide inhibiitorid suurendada darifenatsiini ekspositsiooni. CYP2D6 inhibiitorid Tugevaid CYP2D6 inhibeerivaid aineid (nt paroksetiin, terbinafiin, tsimetidiin ja kinidiin) kasutavatele patsientidele on soovitatav algannus 7,5 mg ööpäevas. Kui ravim on hästi talutav, võib parema ravitulemuse saavutamiseks annust suurendada kuni 15 milligrammini ööpäevas. Samaaegne ravi tugevate CYP2D6 inhibiitoritega suurendab ekspositsiooni (nt 33% 20 mg paroksetiini kasutamisel koos 30 mg darifenatsiiniga).

CYP3A4 inhibiitorid Darifenatsiini ei tohi kasutada koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.3), nagu proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir), ketokonasool ja itrakonasool. Vältida tuleb ka tugevaid P-glükoproteiini inhibiitoreid, nagu tsüklosporiin ja verapamiil. Darifenatsiini 7,5 mg annuse samaaegne kasutamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli 400 mg annusega põhjustas püsikontsentratsiooni faasis darifenatsiini 5 kordse AUC suurenemise. Aeglastel metaboliseerijatel suurenes darifenatsiini ekspositsioon ligikaudu 10 korda. Kuna CYP3A4 mõju on olulisem darifenatsiini suuremate annuste manustamisel, võib oletada et ketokonasooli ja 15 mg darifenatsiini kombinatsiooni kasutamisel on see toime väljendunud suurema ulatusega.

Mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, flukonasool ja greibimahl koosmanustamisel on darifenatsiini soovitatav algannus 7,5 mg ööpäevas. Kui annus on hästi talutav, võib parema ravitulemuse saavutamiseks suurendada annust kuni 15 milligrammini ööpäevas. Darifenatsiini 30 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas olid kiiretel metaboliseerijatel AUC ja C vastavalt 95% ja 128% suuremad kui seda manustati koos mõõduka CYP3A4 24 max inhibiitori erütromütsiiniga võrrelduna ainult darifenatsiini kasutamisega. Ensüümi indutseerijad CYP3A4 indutseerivad ained, nagu rifampitsiin, karbamasepiin, barbituraadid ja naistepuna (Hypericum perforatum), tõenäoliselt vähendavad darifenatsiini plasmakontsentratsiooni.

Darifenatsiini toime teistele ravimpreparaatidele CYP2D6 substraadid Darifenatsiin on ensüümi CYP2D6 mõõdukas inhibiitor. Ettevaatus on vajalik darifenatsiini kasutamisel koos ravimpreparaatidega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 vahendusel ja millel on kitsas terapeutiline ulatus, nagu näiteks flekainiid, tioridasiin või tritsüklilised antidepressandid (näiteks imipramiin). Darifenatsiini toime CYP2D6 substraatide metabolismile on kliiniliselt oluline reeglina CYP2D6 substraatide puhul, mille annust tiitritakse individuaalselt. CYP3A4 substraadid Ravi darifenatsiiniga põhjustab CYP3A4 substraadi midasolaami ekspositsiooni mõõduka suurenemise. Kuid olemasolevad andmed ei näita, et darifenatsiin muudaks midasolaami kliirensit või biosaadavust. Seetõttu võib järeldada, et darifenatsiini manustamine ei muuda CYP3A4 substraatide farmakokineetikat in vivo. Midasolaamiga koostoimel puudub kliiniline tähtsus ja seetõttu ei ole vaja CYP3A4 substraatide annust muuta.

Varfariin Varfariini kasutamisel tuleb jätkata tavalist protrombiiniaja jälgimist. Manustamisel koos darifenatsiiniga varfariini toime protrombiiniajale ei muutunud.

Digoksiin Digoksiini kasutamisel tuleb selle sisaldust jälgida nii darifenatsiiniga ravi alustamisel kui ka lõpetamisel, samuti darifenatsiini annuse muutmisel. Darifenatsiini (30 mg üks kord ööpäevas, mis on kaks korda suurem soovitatavast ööpäevasest annusest) manustamine koos digoksiiniga püsikontsentratsiooni faasis viis digoksiini ekspositsiooni vähese suurenemiseni (AUC: 16% ja

C : 20%). Digoksiini ekspositsiooni suurenemine võib olla põhjustatud darifenatsiini ja digoksiini max konkurentsist P-glükoproteiinile. Välistada ei saa ka teisi transporteritega seotud koostoimeid. Kolinoblokeerivad ained Nagu ka teiste kolinoblokeerivate omadustega ainete puhul, võib ka kolinoblokeeriva toimega ravimite, nagu oksübutüniin, tolterodiin ja flavoksaat samaaegsel kasutamisel suureneda ravi- ja kõrvaltoimed. Kolinoblokeerivate ainete kooskasutamisel parkinsonismivastaste ravimite ja tritsükliliste antidepressantidega võivad potentseeruda antikoliinergilised toimed. Täiendavaid uuringuid selgitamaks koostoimeid parkinsonismivastaste ravimite ning tritsükliliste antidepressantidega ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Darifenatsiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet sünnitusele (vt lõik 5.3). Emselex’i ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Imetamine Darifenatsiin eritub rottidel piima. Ei ole teada, kas darifenatsiin eritub rinnapiima. Riski imetatavale vastsündinule ei saa välistada. Otsus, kas lõpetada imetamine või Emselex ravi imetamise ajal, peab põhinema võimalike riskide ja kasude hindamisel.

Fertiilsus Darifenatsiini kasutamise kohta fertiilses eas inimestel puuduvad andmed. Darifenatsiinil puudus mõju emaste või isaste rottide fertiilsusele ja mõlema sugupoole rottide ja koerte reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Fertiilses eas naisi peab teavitama andmete puudumisest ja Emselex’i võib kasutada ainult peale individuaalsete riskide ja kasude kaalumist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nagu ka teiste kolinoblokaatorite korral, võib ka Emselex’i kasutamisel esineda pearinglust, nägemise hägustumist, unetust ja unisust. Nende nähtude esinemisel ei tohi patsiendid juhtida autot või käsitseda mehhanisme. Emselex’i kasutamisel on neid kõrvaltoimeid täheldatud aeg-ajalt.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kooskõlas ravimi farmakoloogilise profiiliga olid kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed suukuivus (20,2% ja 35% vastavalt 7,5 mg ja 15 mg annuse, 18,7% pärast paindlikku annuse tiitrimist ja 8%...9% platseebo puhul) ja kõhukinnisus (14,8% ja 21% vastavalt 7,5 mg ja 15 mg annuse, 20,9% pärast paindlikku annuse tiitrimist ja 5,4%...7,9% platseebo puhul). Tavaliselt sõltuvad antikoliinergilised toimed kasutatavast annusest.

Nende kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi vähe patsiente (suukuivus: 0%...0,9% ja kõhukinnisus: 0,6%...2,2% sõltuvalt darifenatsiini annusest ning platseebo korral suukuivuse ja kõhukinnisuse tõttu vastavalt 0% ja 0,3%). Kõrvaltoimete tabel Kõrvaltoimete sagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg- ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Emselex 7,5 mg ja 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Kuseteedeinfektsioon Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Unetus, mõtlemishäired Teadmata Segasusseisund* Teadmata Depressiivne meeleolu / meeleolu kõikumised* Teadmata Hallutsinatsioonid* Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Aeg-ajalt Pearinglus, maitsetundlikkuse muutused, unisus Silma kahjustused Sage Silmade kuivus Aeg-ajalt Nägemishäired, sh hägune nägemine Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Ninakuivus Aeg-ajalt Hingeldus, köha, riniit Seedetrakti häired Väga sage Kõhukinnisus, suukuivus Sage Kõhuvalu, iiveldus, düspepsia Aeg-ajalt Kõhupuhitus, kõhulahtisus, haavandiline stomatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Lööve, kuiv nahk, sügelus, hüperhidroos Teadmata Üldised ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Teadmata Lihastõmblused* Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Uriinipeetus, kuseteede häire, põievalu Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Erektiilne düsfunktsioon, vaginiit Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Perifeersed tursed, asteenia, näoturse, tursed Uuringud Aeg-ajalt Suurenenud aspartaataminotransferaasi tase, Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Aeg-ajalt Vigastus * Täheldatud turuletulekujärgselt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Eelnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mida kirjeldati kesksetes kliinilistes uuringutes Emselex 7,5 mg ja 15 mg annuste kasutamisel. Enamik kõrvaltoimeid olid kerge või mõõduka raskusega ning nende tõttu ei olnud suurel osal patsientidest vaja ravi katkestada. Ravi Emselex’iga võib maskeerida sapihaiguste sümptomid. Siiski ei täheldatud sapiteedega seotud kõrvaltoimete esinemises seoseid darifenatsiiniga ravitud patsientide ja vanuse suurenemise vahel.

Emselex’i 7,5 mg ja 15 mg annuste kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus vähenes kuni 6-kuulise raviperioodi jooksul. Samasugust vähenemist täheldati ka ravi katkestamise osas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Emselex’i on manustatud kliinilistes uuringutes annustes kuni 75 mg (viiekordne maksimaalne terapeutiline annus). Kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks olid suukuivus, kõhukinnisus, peavalu, düspepsia ja ninakuivus. Samas võib darifenatsiini liigne annus viia raskete antikoliinergiliste toimete tekkeni ning neid tuleb vastavalt ravida. Ravi peab olema suunatud antikoliinergiliste sümptomite vähendamisele ning toimuma hoolika meditsiinilise järelevalve all. Neid sümptomeid võib aidata vähendada selliste ainete nagu füsostigmiin kasutamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Uroloogilised ravimid, urineerimissageduse korrigeerimiseks ja uriinipidamatuse raviks; ATC-kood: G04BD10

Toimemehhanism Darifenatsiin on in vitro selektiivne M3-kolinoretseptorite blokaator (M SRA). M3 on nende retseptorite põhiline alatüüp ning kontrollib põielihaste kontraktsioone. Pole teada, kas selektiivsus M3 retseptoritele omab kliinilist tähendust üliaktiivse põie sündroomi ravis. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Darifenatsiiniga läbiviidud tsüstomeetrilistes uuringutes põielihaste tahtmatute kontraktsioonidega patsientidel ilmnes darifenatsiinravi järgselt suurenenud põiemaht, ebastabiilsete kontraktsioonide suurenenud lävimaht ja detruusorlihase ebastabiilsete kontraktsioonide sageduse vähenemine.

Ravi Emselex annustega 7,5 mg või 15 mg ööpäevas on üliaktiivse põie sümptomitega meestel ja naistel uuritud neljas topeltpimedas, faas III, randomiseeritud, kontrollitud kliinilises uuringus. Nagu selgub allolevast tabelist 2, näitas kolme uuringu koondanalüüs statistiliselt olulist tulemusväljundi paranemist; võrrelduna platseeboga vähenes Emselex’i annuste 7,5 mg kui ka 15 mg kasutamisel inkontinentsiepisoodide arv.

Tabel 2: koondanalüüs kolmest faas III uuringust Emselex’i 7,5 mg ja 15 mg fikseeritud annuste kasutamisel

Annus N Inkontinentsiepisoodide arv nädalas 95% CI P väärtus2 Emselex 7,5 mg 335 16,0 4,9 -8,8 (-68%) -2,0 (-3,6, - 0,004 üks kord ööpäevas 0,7) Platseebo 271 16,6 7,9 -7,0 (-54%) -- -- --

Emselex 15 mg üks 330 16,9 4,1 -10,6 (-77%) -3,2 (-4,5, - <0,001 kord ööpäevas 2,0) Platseebo 384 16,6 6,4 -7,5 (-58%) -- -- -- 1 Hodges Lehmann’i hinnang: keskmine erinevus platseebost võrrelduna muutusega algväärtusest 2 Stratified Wilcoxon’i test, erinevus platseebost.

Emselex’i annused 7,5 mg ja 15 mg vähendasid oluliselt nii uriinipakitsuste raskust kui ka arvu, samuti liigsagedast urineerimist. Võrrelduna algväärtusega suurenes samal ajal oluliselt keskmine ühekorraga väljutatud uriini hulk. Platseeboga võrreldes seostati Emselex’i 7,5 mg ja 15 mg annuste kasutamist statistiliselt ja kliiniliselt olulise paranemisega mõnede elukvaliteedi erinevate näitajate osas vastavalt Kings Health Questionnaire’le, nagu uriinipidamatuse mõju, tegevuse piiratus, sotsiaalsed piirangud ja hinnang haiguse raskusele.

Uriinipidamatuse episoodide arvu keskmine vähenemine võrreldes algväärtusega oli nii meestel kui ka naistel ligilähedane nii annuste 7,5 mg kui ka 15 mg kasutamisel. Võrrelduna platseeboga oli meestel nii absoluutne kui ka protsendiline uriinipidamatuse episoodide arvu vähenemine väiksem kui naistel.

Darifenatsiini annuste 15 mg ja 75 mg mõju QT/QTc-intervallile jälgiti uuringus, milles osales 179 tervet täiskasvanut (44% mehed, 56% naised) vanuses 18 kuni 65 aastat 6 päeva jooksul (kuni püsikontsentratsiooni saavutamiseni). Darifenatsiini terapeutiliste ja sellest suuremate annuste kasutamisel ei täheldatud QT/QTc intervalli pikenemist algväärtusest, võrrelduna platseeboga darifenatsiini maksimaalse ekspositsiooni korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darifenatsiini metaboliseerivad CYP3A4 ja CYP2D6. Geneetiliste erinevuste tõttu on ligikaudu 7% valge nahavärviga inimestest CYP2D6 ensüümi puudulikkus ning neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Mõnel protsendil populatsioonist on ensüümi CYP2D6 tase suurenenud (ülikiired metaboliseerijad). Alltoodud informatsioon kehtib CYP2D6 normaalse aktiivsusega isikute kohta (kiired metaboliseerijad), kui ei ole märgitud teisiti.

Imendumine Darifenatsiin imendub ulatuslikult esmasel maksapassaažil ning seetõttu on biosaadavus püsikontsentratsiooni faasis ligikaudu 15% ja 19% vastavalt ööpäevaste annuste 7,5 mg või 15 mg manustamisel. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 7 tundi pärast toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist ning püsikontsentratsioon plasmas saabub kuuendaks ravipäevaks. Püsikontsentratsiooni faasis on darifenatsiini maksimaalse ja minimaalse plasmakontsentratsiooni vaheline erinevus väike (PTF: 0,87 annuse 7,5 mg ja 0,76 annuse 15 mg korral), mis tagab terapeutilise plasmakontsentratsiooni püsimise kogu manustamisintervalli jooksul. Toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide korduval manustamisel ei mõjuta toit darifenatsiini farmakokineetikat.

Jaotumine Darifenatsiin on lipofiilne alus ja selle seonduvus plasmavalkudega (põhiliselt alfa-1-happe glükoproteiiniga) on 98%. Püsikontsentratsiooni faasis on jaotusruumala (V ) 163 liitrit. Metabolism Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub darifenatsiin ulatuslikult maksas.

Darifenatsiini peamisteks metaboliseerijateks on tsütokroom CYP3A4 ja CYP2D6 maksas ning CYP3A4 sooleseinas. Kolm põhilist metabolismi teed on järgmised: dihüdrobensofuraaniringi monohüdroksüleerimine; dihüdrobensofuraaniringi avamine; pürrolidiinlämmastiku N-dealküleerimine.

Hüdroksüleerimise ja N-dealküleerimise produktid on põhilised tsirkuleerivad metaboliidid, kuid need ei oma märkimisväärselt darifenatsiini üldist kliinilist toimet.

Ensüümi CYP2D6 küllastumise tõttu on püsikontsentratsiooni faasis darifenatsiini farmakokineetika annusest sõltuv.

Darifenatsiini annuse kahekordistamine annuselt 7,5 mg kuni 15 mg viis ekspositsiooni suurenemiseni 150% võrra püsikontsentratsiooni faasis. See sõltuvus annusest võib olla tingitud CYP2D6 katalüüsitud metabolismi küllastumisest arvatavasti koos CYP3A4 poolt vahendatud sooleseina metabolismi küllastumisega.

Eritumine Tervetele vabatahtlikele 14C-darifenatsiini lahuse suukaudse manustamise järgselt oli ligikaudu 60% radioaktiivsusest määratav uriinis ja 40% roojas. Vaid väike osa annusest eritus muutumatul kujul darifenatsiinina (3%). Darifenatsiini kliirens on hinnanguliselt 40 liitrit/tunnis. Pärast kestvat manustamist on darifenatsiini eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 13...19 tundi.

Patsientide erirühmad Sugu Patsiendiandmete populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et darifenatsiini ekspositsioon oli meestel 23% väiksem kui naistel (vt lõik. 5.1).

Eakad patsiendid Faas III uuringutes osalenud 60…89 aastaste patsientide andmete populatsiooni farmakokineetika analüüsist ilmnes kliirensi vähenemine vanuse suurenedes (19% aastakümne kohta, vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel ei ole darifenatsiini farmakokineetikat uuritud.

CYP2D6 aeglased metaboliseerijad Aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel toimub darifenatsiini metabolism põhiliselt CYP3A4 vahendusel. Läbiviidud farmakokineetika uuringus oli aeglastel metaboliseerijatel püsikontsentratsiooni faasis ekspositsioon 164% ja 99% kõrgem vastavalt üks kord ööpäevas kasutatud annustele 7,5 mg ja 15 mg. Faas III uuringute populatsiooni farmakokineetika andmete alusel oli aeglastel metaboliseerijatel püsikontsentratsiooni faasis keskmine ekspositsiooni suurenemine siiski 66% võrrelduna kiirete metaboliseerijatega. Nende kahe populatsiooni ekspositsiooni väärtustes oli täheldatav oluline kattumine (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkus Väikeses uuringus, kus erineva raskusega neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 10...136 ml/min) patsientidele (n=24) manustati 15 mg darifenatsiini üks kord ööpäevas kuni püsikontsentratsiooni saavutamiseni, puudus seos neerufunktsiooni ja darifenatsiini kliirensi vahel (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus Darifenatsiini farmakokineetikat uuriti kerge (Child Pugh’ A) või mõõduka (Child Pugh’ B) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel, kellele manustati 15 mg üks kord ööpäevas kuni püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Kerge maksakahjustus ei mõjutanud darifenatsiini farmakokineetikat. Keskmine maksakahjustus mõjutas siiski darifenatsiini seondumist valkudega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli seondumata darifenatsiini ekspositsioon 4,7 korda suurem kui normaalse maksafunktsiooniga inimestel (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Puudus toime emaste ja isaste rottide fertiilsusele, keda raviti suukaudsetes annustes kuni 50 mg/kg/päevas (78 kordne AUC plasma kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes). Puudus toime mõlema sugupoole koerte reproduktiivorganitele suukaudsetes annustes kuni 6 mg/kg/päevas 1 aasta jooksul (82 kordne AUC plasma kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes). 0-24h Darifenatsiin ei osutunud teratogeenseks rottidele annustes kuni 50 mg/kg/päevas ja jänestele annustes

kuni 30 mg/kg/päevas. Annustes 50 mg/kg/päevas (59 kordne AUC plasma kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes) täheldati rottidel sakraalsete ja sabalülide luustumise aeglustumist. Annustes 30 mg/kg/päevas (28 kordne AUC plasma kontsentratsioon maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes) täheldati jänestel toksilisust emasloomale ja lootele (suurenenud implanteerumisjärgne tiinuse katkemine ja vähenenud elujõuliste loodete arv pesakonna kohta). Süsteemsetes annustes kuni 11 kordse AUC plasma kontsentratsiooni korral maksimaalse inimesel soovitatava annusega võrreldes täheldati peri- ja postnataalsetes uuringutes rottidega poegimishäireid, emakasiseste loote surmade tõusu ja kahjulikku toimet postnataalsele arengule (kehakaal ja areng).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba Hüpromelloos Magneesiumstearaat

Kilekate Polüetüleenglükool Hüpromelloos Talk Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida blisterpakendid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/CTFE/alumiinium või PVC/PVDC/alumiinium blistrid pakendites, mis sisaldavad 7, 14, 28, 49, 56 või 98 tabletti kokkuvolditavas karbis või hulgipakend, milles on 140 (10x14) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/294/007-012 EU/1/04/294/014 EU/1/04/294/021-026 EU/1/04/294/028

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. oktoober 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. september 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

DREHM Pharma GmbH Grünbergstrasse 15/3/3 1120 Wien Austria

Aspen Bad Oldesloe GmbH Industriestrasse 32-36 23843 Bad Oldesloe Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 7,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid darifenatsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 7,5 mg darifenatsiini (vesinikbromiidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 tabletti 14 tabletti 28 tabletti 49 tabletti 56 tabletti 98 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida blisterpakendid välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien, Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/294/001 7 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/002 14 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/003 28 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/004 49 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/005 56 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/006 98 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/015 7 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid) EU/1/04/294/016 14 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid) EU/1/04/294/017 28 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid) EU/1/04/294/018 49 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid) EU/1/04/294/019 56 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid) EU/1/04/294/020 98 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emselex 7,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDITE VÄLISPAKEND (SH "BLUE BOX")

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 7,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid darifenatsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 7,5 mg darifenatsiini (vesinikbromiidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

140 tabletti Multipakend sisaldab 10 pakendit, igas 14 tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida blisterpakendid välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien, Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/294/013 (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/027 (PVC/PVDC/ALU blistrid)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emselex 7,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDITE SISEPAKEND (ILMA "BLUE BOX"’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 7,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid darifenatsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 7,5 mg darifenatsiini (vesinikbromiidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 tabletti Mitmikpakendi komponent, mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida blisterpakendid välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien, Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/294/013 (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/027 (PVC/PVDC/ALU blistrid)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emselex 7,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 7,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid darifenatsiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

pharma& [logo]

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid darifenatsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 15 mg darifenatsiini (vesinikbromiidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 tabletti 14 tabletti 28 tabletti 49 tabletti 56 tabletti 98 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida blisterpakendid välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien, Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/294/007 7 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/008 14 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/009 28 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/010 49 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/011 56 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/012 98 tabletti (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/021 7 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid) EU/1/04/294/022 14 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid) EU/1/04/294/023 28 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid) EU/1/04/294/024 49 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid) EU/1/04/294/025 56 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid) EU/1/04/294/026 98 tabletti (PVC/PVDC/ALU blistrid)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emselex 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDITE VÄLISPAKEND (SH "BLUE BOX")

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid darifenatsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 15 mg darifenatsiini (vesinikbromiidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

140 tabletti Multipakend sisaldab 10 pakendit, igas 14 tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida blisterpakendid välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien, Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/294/014 (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/028 (PVC/PVDC/ALU blistrid)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emselex 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MULTIPAKENDITE SISEPAKEND (ILMA "BLUE BOX"’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid darifenatsiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 15 mg darifenatsiini (vesinikbromiidina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 tabletti Mitmikpakendi komponent, mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida blisterpakendid välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien, Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/294/014 (PVC/CTFE/ALU blistrid) EU/1/04/294/028 (PVC/PVDC/ALU blistrid)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Emselex 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emselex 15 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid darifenatsiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

pharma& [logo]

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU