Ecalta – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ECALTA, 100mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 100mg anidulafungiini. Infusioonilahuse kontsentraat sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 3,33mg/ml ja lahjendatud infusioonilahus sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 0,77mg/ml.

Teadaolevat toimet omavabiaine

ECALTA sisaldab 119mg fruktoosiühes viaalis.

ECALTA sisaldab250mg polüsorbaat80-tühes 100mg viaaliannuses, misvastab8,33mg/ml-le polüsorbaat80manustamiskõlblikuks muudetud lahuseleja 1,92mg/ml-le polüsorbaat80lahjendatud lahusele.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Valge kuni kollakasvalge tihke pulber. Infusioonilahuse kontsentraadi pH on vahemikus 3,5 kuni 5,5.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Invasiivse kandidiaasi ravi täiskasvanud patsientidelja ühe kuu vanustelkuni alla 18-aastastel lastel (vt lõigud4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ECALTAga võib alustada invasiivsete seeninfektsioonide ravis kogenudarst.

Annustamine

Enne ravi tuleb võtta proovid seenekultuuri külvide jaoks. Ravi võib alustada enne külvitulemuste selgumist ja kohandada nende selgumiselvastavalt tulemustele. Täiskasvanud (annustamineja ravi kestus) Esimesel ravipäeval tuleb manustada 200mg algannus ja järgnevalt 100mg ööpäevas. Ravi kestus peab põhinema patsiendi kliinilisel ravivastusel.

Üldiselt jätkatakse seenevastast ravi vähemalt 14päeva pärast viimast positiivset külvitulemust.

Puuduvad andmed 100mg annuste manustamise kohta pikema perioodi jooksul kui 35päeva.

Neeru-ja maksakahjustusega patsiendid Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientide puhul ei ole vaja annust kohandada. Ka mistahes raskusastmega neerupuudulikkuse korral (sh dialüüsravi saavatel patsientidel) ei ole vaja annust kohandada. ECALTAt võib manustada hemodialüüsi toimumisajast sõltumatult (vt lõik5.2).

Teised eripopulatsioonid Täiskasvanud patsientidel puudub vajadus annuse kohandamise järele soo, kehakaalu, etnilise kuuluvuse, HIV-positiivsuse põhjal võieakatel(vt lõik5.2). Lapsed(ühe kuuvanused kuni alla 18-aastased) (annustamineja ravi kestus) Esimesel päeval tuleb manustada ühekordne algannus 3,0mg/kg (maksimaalselt 200mg) ja edaspidi säilitusannus1,5mg/kg (maksimaalselt 100mg) ööpäevas.

Ravi kestus peab põhinema patsiendi ravivastusel.

Üldjuhul peab seenevastane ravi jätkuma vähemalt 14päeva pärast viimast positiivsetkülvivastust.

ECALTA ohutus ja efektiivsus vastsündinutel (alla ühe kuuvanused) ei ole veel tõestatud(vt lõik4.4).

Manustamisviis

Ainult intravenoosseks kasutamiseks.

ECALTA manustamiskõlblikuks muutmiseks lisatakse sellele süstevett kontsentratsioonini 3,33mg/ml ja seejärel lahjendatakse lõpliku infusioonilahuse saamiseks kontsentratsioonini 0,77mg/ml.Laste puhul varieerub annuse manustamiseks vajalik infusioonilahuse maht olenevalt lapse kehakaalust. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmisejuhised vtlõik6.6.

ECALTA infusioonikiirus ei tohi soovitatavalt ületada 1,1mg minutis (vastab 1,4ml minutis kui on lahustatud ja lahjendatud vastavalt juhistele). Anidulafungiini manustamisel kiirusega kuni 1,1 mg minutis tekib infusiooniga seotud reaktsioone harva (vt lõik4.4).

ECALTAt ei tohi manustada boolussüstena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainevõi lõigus6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ülitundlikkus teiste ehhinokandiinide ravimirühma kuuluvate ravimite suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

ECALTA mõju Candida põhjustatud endokardiidi, osteomüeliidi võimeningiidiga patsientidel ei ole uuritud.

ECALTA efektiivsust on hinnatud ainult piiratud arvul neutropeeniaga patsientidel (vt lõik5.1).

Lapsed ECALTAga ei ole soovitatav ravida vastsündinuid (alla ühe kuuvanused). Vastsündinute ravi korral tuleb kaaluda sellise ravi rakendamist, mis toimiks ka kesknärvisüsteemi haaratusega dissemineerunud kandidiaasi korral. Mittekliinilisedinfektsioonimudelid näitavad, et piisava ravitoime saavutamiseks kesknärvisüsteemistuleb kasutadaanidulafungiini suuremaid annuseid (vt lõik5.3), misomakorda põhjustavad abiaine polüsorbaat80 annustesuurenemist. Kirjanduse andmeil on polüsorbaatide suuri annuseid seostatudpotentsiaalselteluohtliku toksilisusega vastsündinutel.

Lõigus4.2 soovitatud anidulafungiini annustest suuremate annuste efektiivsust ja ohutust toetavad kliinilised andmed puuduvad.

Toimed maksale

Tervetel vabatahtlikel ja patsientidel, kellele manustati anidulafungiini, on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Mõnedel patsientidel, kellel on raske kaasuv haigus ja kellele manustati teiste ravimite hulgas ka anidulafungiini, tekkisid kliiniliselt tõsised maksafunktsiooni häired. Kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt täheldatud tõsiseid maksafunktsiooni häireid, hepatiiti ja maksapuudulikkust. Patsiente, kellel anidulafungiinravi ajal tekib maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tuleb jälgida maksafunktsiooni näitajaid ja hinnata tuleb võimalike ohtude ning anidulafungiinravi jätkamisest tuleneva kasu suhet. Anafülaktilised reaktsioonid

Anidulafungiini manustamisel on teatatud anafülaktiliste reaktsioonide tekkimisest, sealhulgas šokist. Nende reaktsioonide tekkimisel tuleb ravi anidulafungiiniga lõpetada ja alustada sobiva raviga.

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Anidulafungiini infusiooniga seotud kõrvaltoimetest on teatatud nahalööbest, urtikaariast, punetusest, nahasügelusest, düspnoest, bronhospasmistja hüpotensioonist. Infusiooniga seotud kõrvaltoimeid esineb harva, kui anidulafungiini infusiooni manustamise kiirus ei ületa 1,1 mg minutis(vt lõik4.8).

Infusiooniga seotud reaktsioonide süvenemist on mittekliinilistes uuringutes (rottidel) täheldatud anesteetikumide samaaegsel manustamisel (vt lõiku5.3). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada. Sellest hoolimata tuleb anidulafungiini ja anesteetikumide samaaegsel manustamisel olla ettevaatlik.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Fruktoos

ECALTA sisaldab fruktoosi.

Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, v.a äärmisel vajadusel.

Imikutelja väikelastel(alla 2-aastased) ei pruugi pärilik fruktoositalumatusveel olla diagnoositud. Selles ravirühmas võib (fruktoosi sisaldavate) ravimite intravenoosne manustamine olla eluohtlik ning neid ei tohi manustada, välja arvatud äärmise kliinilise vajadusekorralja kui teisi alternatiive ei ole saadaval.

Enne selle ravimi manustamist tuleb iga patsiendi kohta võttafruktoositalumatuse sümptomite üksikasjalik anamnees.

Naatrium

ECALTA sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi viaalis. Madala naatriumisisaldusega dieedil olevaid patsiente võib teavitada, et see ravim on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

ECALTAt võib lahjendada naatriumi sisaldavate lahustega (vt lõik6.6) ja sellega tuleb arvestada patsiendile kõigist allikatest manustatava summaarse naatriumikoguse hindamisel. Polüsorbaat

ECALTA sisaldab polüsorbaat80-t.Polüsorbaadidvõivadpõhjustada allergilisi reaktsiooneja mõjutadasüdame töödningvereringet(nt põhjustada südame rütmihäireid,südame löögisageduse muutusi võimadalat vererõhku).Soovitav on kaaluda riskideminimeerimist infusioonikiiruse vähendamisega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Anidulafungiin ei ole kliiniliselt oluline substraat, indutseerija ega inhibiitor tsütokroom P450 isoensüümidele (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Märkida tuleb, et in vitrouuringute põhjal ei saa täielikult välistada in vivo koostoimeid. Ravimite koostoimeuuringud viidi läbi ravimitega, mida tõenäoliselt manustatakse koos anidulafungiiniga. Terapeutiliste annuste manustamisel ei ole kummagi ravimi annuste muutmine vajalik, kui anidulafungiini manustatakse koos tsüklosporiini, vorikonasooli või takroliimusega. Anidulafungiini annust ei ole vaja kohandada amfoteritsiin B või rifampitsiini samaaegsel manustamisel.

Lapsed

Koostoimeid teiste ravimitega on uuritud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed anidulafungiini kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3).

ECALTAtei soovitatakasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohudlootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas anidulafungiin eritub rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamika/toksikoloogia andmed loomadel on näidanud anidulafungiini eritumist piima.

Riski imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ECALTA-ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada,arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Isas-ja emasrottidega läbi viidud uuringus ei avaldanud anidulafungiin toimet fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei oleasjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Anidulafungiini kasutamisel on kliinilistes uuringutes täheldatud ka infusiooniga seotud kõrvaltoimeid, sealhulgasnahalööve, sügelus, düspnoe, bronhospasm, hüpotensioon (sage), nahaõhetus, kuumahoodja urtikaaria(aeg-ajalt),ning mille kokkuvõtted on toodud tabelis1(vt lõik4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Järgnevas tabelis on kõikvõimalike põhjustegakõrvaltoimeid (MedDRA organsüsteemi klasside kaupa)840patsiendilt, kes said100mg anidulafungiini,järgmiste esinemissagedustega: sage (1/100 kuni <1/10) või aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); ja spontaansed teated, mille esinemissagedus on

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel1. Kõrvaltoimete tabel Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata Vereja Koagulo- lümfisüsteemi paatia häired Immuunsüsteemi Anafülakti- häired line šokk, Ainevahetus-ja Hüpoka- Hüperglü- toitumishäired leemia keemia Närvisüsteemi Krambid, häired peavalu Vaskulaarsed Hüpotensioon, Nahaõhetus, häired hüpertensioon kuumahood Respiratoorsed, Bronhospasm, rindkere ja düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus, Oksendamine Ülakõhu valu Maksa ja Alaniinaminotr Gamma- sapiteede häired ansferaasi tõus, glutamüül- Naha ja Nahalööve, Urtikaaria nahaaluskoe sügelus kahjustused Neerude ja Vere kuseteede häired kreatiniini- Üldised häired ja Valu manustamiskoha infusiooni- reaktsioonid kohas * vt lõik4.4 Lapsed

Anidulafungiini ohutust hinnati invasiivse kandidaasi, sh kandideemiaga 68lapsel (ühe kuu vanused kuni alla 18-aastased) prospektiivses avatud mittevõrdlevas laste uuringus.(vt lõik5.1). Maksa ja sapiteedega seotud teatud kõrvaltoimete, sh alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine

ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine, esinemissagedus oli nendel lastel suurem (7…10%) võrreldestäiskasvanutel täheldatuga (2%). Kuigi seos võis olla juhuslikvõi oleneda põhihaiguse raskusastmest, ei saa välistada, et maksa ja sapiteedega seotud kõrvaltoimed esinevad lastel sagedamini kui täiskasvanutel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi (vt Vlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nagu iga üleannustamise korral, tuleb vajadusel rakendada üldisi toetavaid meetmeid. Üleannustamise korral võivad tekkida lõigus4.8 mainitud kõrvaltoimed.

Kliiniliste uuringute käigus manustati üks kord kogemata algannusena 400mg annus.Kliinilisi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Annuse suurendamist piiravat toksilisust ei täheldatud ka 10 tervel vabatahtlikul läbiviidud uuringus, kus ravimit manustati algannusena 260mg ja järgnevalt annuses 130mg ööpäevas; 10 isikust 3-l tekkis mööduv, asümptomaatiline transaminaaside aktiivsuse suurenemine (3 x üle normi ülemise piiriULN).

Lastel läbi viidud kliinilise uuringu ajal sai üks uuritavanidulafungiini kaks annust, mis olid 143% eeldatavastannusest. Kliinilistestkõrvaltoimetestei teatatud.

ECALTA ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised seentevastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: JO2AX06

Toimemehhanism

Anidulafungiin on poolsünteetiline ehhinokandiin (lipopeptiid), mida sünteesitakse Aspergillus nidulans’efermentatsiooniproduktist.

Anidulafungiin inhibeerib selektiivselt 1,3-β-D-glükaani süntaasi –ensüümi, mida leidub seente, aga mitte imetajate rakkudes. See inhibeerib 1,3-β-D-glükaani teket, mis on seeneraku seina olulise tähtsusega koostisosa. On näidatud, et anidulafungiinil on fungitsiidne toime Candidapärmiseente vastu ja Aspergillus fumigatus’ehüüfi piirkondade vastu, kus toimub raku aktiivne kasvamine.

Tundlikkustestide piirväärtused European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing(EUCAST) on anidulafungiini jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Efektiivsus in vitro

Anidulafungiinil on invitrotoime järgmistesse Candidaliikidesse: C.albicans, C.glabrata, C.parapsilosis, C.kruseija C.tropicalis. Nende leidude kliinilise olulisuse kohta leiate teavet lõigust „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“.

Sihtgeeni hot spot-piirkondade isolaatidemutatsiooneon seostatud kliiniliste ebaõnnestumiste või infektsiooni läbimurdega. Suurem osa kliinilistest juhtudest hõlmabravi kaspofungiiniga. Loomkatseteskannavad need mutatsioonid ristresistentsust kõigi kolme ehhinokandiini suhtes ning seetõttu liigitatakse sellised isolaadid ehhinokandiinresistentseteks, kuni anidulafungiini kohta koguneb täiendavat kliinilist teavet. Anidulafungiini in vitroefektiivsus ei ole erinevate Candidaliikide jaoks sama. Täpsemalt on C.parapsilosis'e puhul anidulafungiini minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (minimum inhibitory concentration, MIC) kõrgemad kui teiste Candidaliikide puhul.

Efektiivsus in vivo

Parenteraalselt manustatud anidulafungiin oli efektiivne Candida liikide suhtes nii immunokompetentsete kui ka immuunpuudulikkusega hiirte ja küülikute mudelites. Ravi anidulafungiiniga vähendas loomade suremust ning 24…96tundi pärast viimast manustamist teostatud uurimisel ka Candidaliikidesisaldust organites.

Eksperimentaalsed uuringud hõlmasid ka dissemineerunud C.albicans’i infektsiooni neutropeeniaga küülikutel, flukonasooli suhtes resistentset söögitoru/suuõõne infektsiooni neutropeeniaga küülikutel ja flukonasooli suhtes resistentset dissemineerunud C.glabratainfektsiooni neutropeeniaga hiirtel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kandideemia ja teised invasiivse kandidiaasi vormid Anidulafungiini ohutust ja tõhusust hinnati keskses IIIfaasi randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises paljurahvuselises uuringus kandideemia ja/või teiste invasiivse kandidiaasi vormidega valdavalt mitte-neutropeeniaga patsientidel ning väikesel arvul patsientidel, kellel oli tegemist sügavate kudede Candida-infektsiooni või abstsessi moodustumisega kulgeva haigusega. [Uuringust arvati spetsiaalselt välja Candidapoolt põhjustatud endokardiidi, osteomüeliidi või meningiidi või C.krusei poolt põhjustatud infektsiooniga patsiendid.] Patsiendid jagati randomiseeritult gruppidesse, kus neile manustati kas anidulafungiini (200mg intravenoosse algannusena ja järgnevalt intravenoosselt annuses 100mg ööpäevas) või flukonasooli (800mg intravenoosse algannusena ja järgnevalt intravenoosselt annuses 400mg ööpäevas). Patsiendid stratifitseeriti APACHE IIskoori (≤20 ja >20) ja neutropeenia esinemise või selle puudumise alusel. Ravi kestis vähemalt 14päeva, kuid mitte rohkem kui 42päeva. Mõlemas uuringugrupis lubati patsientidel pärast vähemalt 10päeva kestnud intravenoosset ravi üle minna flukonasooli suukaudsele manustamisele (juhul kui nad talusid suukaudset ravi), olid olnud palavikuta vähemalt 24tundi ja nende viimased verekülvid olid olnud Candidasuhtes negatiivsed.

Modifitseeritud ravikavatsuslikku (modified intent-to-treat,MITT) gruppi arvati patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kellel tavaliselt steriilsest piirkonnast võetud Candidakülv oli enne uuringusse lülitamist positiivne. Esmases efektiivsusanalüüsis võrreldi MITT populatsioonis üldist reageerimist anidulafungiini või flukonasooliga läbiviidud intravenoossele ravile. Selleks kasutati eelnevalt määratletud kaheastmelist statistilist võrdlust (esiteks põhimõttel „uus ravim ei ole halvem” ja seejärel põhimõttel „uus ravim on parem”). Edukas üldinereageerimine eeldas nii kliinilise seisundi paranemist kui ka haigustekitaja mikrobioloogilist hävitamist. Patsiente jälgiti 6nädalat pärast ravi lõppu. Kakssada viiskümmend kuus patsienti vanuses 16 kuni 91aastat randomiseeriti ravi saamiseks ja neile manustati vähemalt üks annus uuringuravimit. Kõige sagedasemad enne ravi isoleeritud mikroobitüved olid Calbicans(63,8% anidulafungiini puhul, 59,3% flukonasooli puhul), millele järgnesid C.glabrata(15,7%, 25,4%), C.parapsilosis(10,2%, 13,6%) ja C.tropicalis(11,8%, 9,3%). Viimase kolme tekitaja puhul oli anidulafungiini grupis vastavalt 20, 13 ja 15isoleeritud tüve. Enamikel patsientidest oli Apache IIskoor ≤20 ja väga vähestel esines neutropeenia.

Efektiivsusandmed (nii üldised andmed kui ka erinevate alamgruppide kohta) on esitatud Tabelis2.

Tabel2. Üldine edukuse määr MITT populatsioonis: esmane ja teisesed tulemusnäitajad Intravenoosse ravi lõpp (esmane 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9;27,0) tulemusnäitaja) Ainult kandideemia 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5;26,9) Teised steriilsed piirkonnadb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) - Peritoneaalvedelik/IAcabtsess 6/8 5/8 Muu 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) - Mitte-albicans’iliigidd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) -

Apache IIskoor ≤20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) - Apache IIskoor 20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) -

Ilma neutropeeniata 94/124 (75,8%) 69/114 (60,5%) - (>500neutrofiili/mm3) Neutropeeniaga 2/3 2/4 - (<500neutrofiili/mm3) Teisesed tulemusnäitajad Kogu ravi lõpp 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9;31,6)e 2.nädala järelkontroll 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4;30,4)e 6.nädala järelkontroll 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11,84 (–3,4;27,0)e a Arvutatud järgnevalt: anidulafungiin miinus flukonasool b Koos kaasuva kandideemiaga või ilma cIntraabdominaalne dEsitatud on andmed patsientide kohta, kellel sedastati algselt ainult üks haigusetekitaja. e 98,3% usaldusintervall, kohandatud post hocanalüüsis sekundaarsete ajahetkede mitmestele võrdlemistele.

Suremuse määrad anidulafungiini ja flukonasooli grupis on esitatud Tabelis3.

Tabel3.Suremus

Üldine suremus uuringus 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%) Suremus uuringuravimi manustamise ajal 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%) Candidainfektsioonidega seotud suremus 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)

Lisateave neutropeeniaga patsientidekohta

Anidulafungiini (200mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100mg ööpäevas) efektiivsust neutropeeniaga täiskasvanud patsientidel (määratud enne ravi absoluutne neutrofiilide arv ≤500rakku/mm3, WBC ≤500rakku/mm3või uurija poolt enne ravi liigitatud neutropeeniana), kellel oli mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivne kandidiaas, hinnati 5prospektiivse uuringu (1võrdlusuuring kaspofungiini suhtes ja 4avatud mittevõrdlusuuringut) koondandmete analüüsis. Patsiente raviti vähemalt 14päeva. Kliiniliselt stabiilsete patsientide puhul lubati üle minna suukaudsele asoolravile pärast vähemalt 5…10-päevast ravi anidulafungiiniga. Analüüs hõlmas kokku 46patsienti. Suuremal osal patsientidest oli ainult kandideemia (84,8%; 39/46). Enne ravi olid kõige sagedamini isoleeritud patogeenideks C.tropicalis(34,8%; 16/46), C.krusei(19,6%; 9/46), C.parapsilosis(17,4%; 8/46), C.albicans (15,2%; 7/46) ja C.glabrata(15,2%; 7/46). Edukas üleüldine ravivastus intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) oli 26/46 (56,5%) ja kogu ravi

lõpus 24/46 (52,2%). Üldsuremus uuringu lõpus (6. nädala järelkontrollivisiidi ajaks) oli 21/46 (45,7%).

Anidulafungiini efektiivsust neutropeeniaga täiskasvanud patsientidel (määratletud kui absoluutne neutrofiilide arv ≤500rakku/mm3), kellel oli invasiivne kandidiaas, hinnati prospektiivses topeltpimedas randomiseeritud kontrollitud uuringus. Uuringusse valitud patsientidele manustati kas anidulafungiini (200mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100mg ööpäevas) või kaspofungiini (70mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 50mg ööpäevas) (randomiseerimissuhe 2:1). Patsiente raviti vähemalt 14päeva. Kliiniliselt stabiilsete patsientide puhul lubati üle minna suukaudsele asoolravile pärast vähemalt 10-päevast ravi anidulafungiiniga. Kokku kaasati uuringusse 14neutropeeniaga patsienti, kellel oli mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivne kandidiaas (MITT-populatsioon) (11 anidulafungiini rühmas; 3kaspofungiini rühmas). Suuremal osal patsientidest oli ainult kandideemia. Sagedasemateks enne ravi isoleeritud patogeenideks olid C.tropicalis(4anidulafungiini rühmas, 0kaspofungiini rühmas), C.parapsilosis (2anidulafungiini rühmas, 1kaspofungiini rühmas), C.krusei(2anidulafungiini rühmas, 1kaspofungiini rühmas) ja C.ciferrii(2anidulafungiini rühmas, 0kaspofungiini rühmas). Intravenoosse ravi lõpuks oli edukas üleüldine ravivastus 8/11 (72,7%) anidulafungiini rühmas ja 3/3(100,0%) kaspofungiini rühmas (erinevus –27,3, 95% CI –80,9, 40,3); kogu ravi lõpuks oli edukas üleüldine ravivastus 8/11 (72,7%) anidulafungiini rühmas ja 3/3 (100,0%) kaspofungiini rühmas (erinevus –27,3, 95% CI –80,9, 40,3). Üldsuremus 6. nädala järelkontrollivisiidiks oli anidulafungiini rühmas (MITT-populatsioonis) 4/11 (36,4%) ja kaspofungiini rühmas 2/3 (66,7%).

Mikrobioloogiliselt kinnitatud invasiivse kandidiaasiga (MITT-populatsioon) ja neutropeeniaga patsiendid määrati kindlaks 4sarnase ülesehitusega prospektiivse avatud mitte-võrdlusuuringu koondandmete analüüsis. Anidulafungiini (200mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100mg ööpäevas) efektiivsust hinnati 35täiskasvanud patsiendil, kellel oli neutropeenia määratud enne ravi absoluutne neutrofiilide arv ≤500rakku/mm3või WBC ≤500rakku/mm322patsiendil või uurija poolt enne raviliigitatud neutropeeniana 13patsienti). Kõiki patsiente raviti vähemalt 14päeva. Kliiniliselt stabiilsete patsientide puhul lubati üle minna suukaudsele asoolravile pärast vähemalt 5…10-päevast ravi anidulafungiiniga.Suuremal osal patsientidest oli ainult kandideemia (85,7%). Sagedaseimateks enne ravi isoleeritud patogeenideks olid C.tropicalis(12patsienti), C.albicans(7patsienti), C.glabrata (7 patsienti), C.krusei (7patsienti) ja C.parapsilosis(6patsienti). Edukas üleüldine ravivastus intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) oli 18/35 (51,4%) ja kogu ravi lõpus 16/35 (45,7%). Üldsuremus 28. päevaks oli 10/35(28,6%). Edukas üleüldine ravivastus oli nii intravenoosse ravi lõpus kui ka kogu ravi lõpus 7/13 (53,8%) 13patsiendil, kellel uurijate hinnangul esines enne ravi neutropeenia.

Täiendavad andmed süvakudede infektsiooniga patsientidekohta

Anidulafungiini (200mg intravenoosne küllastusannus ja seejärel intravenoosselt 100mg ööpäevas) efektiivsust mikrobioloogiliselt kinnitatud süvakudede kandidiaasiga täiskasvanud patsientidel hinnati analüüsides 5prospektiivse uuringu (1võrdlusuuring ja 4avatud uuringut) koondandmete analüüsis. Patsiente raviti vähemalt 14päeva. 4-s avatud uuringus lubati kliiniliselt stabiilsed patsiendid üle viia suukaudsele asoolravile vähemalt 5…10-päevase anidulafungiinravi järel. Kokku hõlmas analüüs 129patsienti. Kahekümne ühel neist (16,3%) oli kaasuv kandideemia. Keskmine APACHE IIskoor oli 14,9 (vahemikus 2…44). Kõige sagedasemateks infektsioonikolleteks olid kõhuõõs (54,3%; 70/129), maksa-ja sapiteed (7,0%; 9/129), pleuraõõs (5,4%; 7/129) ning neerud (3,1%; 4/129). Enne ravi süvakudedest isoleeritud kõige sagedasemad patogeenidolid C.albicans(64,3%;83/129), C.glabrata(31,0%; 40/129), C.tropicalis(11,6%; 15/129) ja C.krusei(5,4%; 7/129). Edukas üleüldine ravivastus intravenoosse ravi lõpus (esmane tulemusnäitaja) ja kogu ravi lõpus ning üldsuremus 6.nädala järelkontrollivisiidiks on toodud tabelis4.

Tabel4.Edukas üleüldine ravivastusaja üldsuremus süvakudede kandidiaasiga patsientidel – koondandmete analüüs Edukas üleüldine ravivastus, EOIVTb Üldine 102/129 (79,1) Kõhuõõs 51/70 (72,9) Maksa-ja sapiteed 7/9 (77,8) Pleuraõõs 6/7 (85,7) Neerud 3/4 (75,0) Edukas üleüldine ravivastus, EOTb 94/129 (72,9) Üldsuremus 40/129 (31,0) aEdukaks üleüldiseks ravivastuseks nimetati nii kliinilist kui mikrobioloogilist edukat ravivastust bEOIVT=intravenoosse ravi lõpp(End of Intravenous Treatment); EOT=kogu ravi lõpp (End of All Treatment)

Lapsed

Anidulafungiini ohutust ja efektiivsust hinnati invasiivse kandidaasi, sh kandideemiaga 68lapsel (ühe kuu vanused kuni alla18-aastased) prospektiivses avatud mittevõrdlevas laste uuringus. Lapsed stratifitseeritivanuse järgi (ühe kuuvanused kuni alla2-aastased, 2-aastasedkuni alla 5-aastased ja 5-aastasedkuni alla 18-aastased) ja neile manustati üks kord ööpäevas intravenoosselt anidulafungiini (1.päeval algannus 3,0mg/kg ja edaspidisäilitusannus 1,5mg/kgööpäevas) kuni 35päeva. Pärast seda mindi soovi korral üle suukaudsele flukonasoolile(6…12mg/kg ööpäevas, maksimaalselt 800mg ööpäevas). Patsientejälgiti2. ja6.nädalalpärast ravi lõppu.

Kuuekümne kaheksast anidulafungiini saanud patsiendist 64-loli mikrobioloogiliselt kinnitatud Candidainfektsioon ja ravimi efektiivsust hinnati MITT populatsioonis. KokkutuvastatiCandida ainultverest61patsiendil (92,2%). Kõige sagedamini tuvastatud patogeenid olid Candida albicans (25patsienti [39,1%]), seejärel Candida parapsilosis(17patsienti [26,6%]) ja Candida tropicalis (9patsienti [14,1%]). Edukas üldineravivastus määratleti kui edukaskliinilineravivastus (tervenemine või paranemine) koos edukamikrobioloogilise ravivastusega (eradikatsioon või oletatav eradikatsioon). Eduka üldise ravivastuse üldmäärad MITT populatsioonis on esitatud tabelis5.

Tabel5. Eduka üldise ravivastuse kokkuvõte vanuserühmadejärgi, MITTpopulatsioon Ajapunkt Üldine Ühe kuuvanused 2-aastased 5-aastasedkuni Kokku ravivastus kuni alla 2-aastased kuni alla alla (N=64) EOIVT Edukas 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) 95% CI (41,3;89,0) (52,4;93,6) (47,2;82,7) (57,6;81,1) EOT Edukas 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9) 95% CI (41,3;89,0) (52,4;93,6) (50,6;85,3) (59,2;82,4) 2.nädala Edukas 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) JK 95% CI (41,3;89,0) (46,5;90,3) (54,1;87,7) (59,2;82,4) 6.nädala Edukas 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) JK 95% CI (41,3;89,0) (41,0;86,7) (47,2;82,7) (54,3;78,4) 95% CI=binomiaalsuhete täpne 95% usaldusvahemik (confidence interval)Clopperi-Pearsoni meetodi järgi; EOIVT=intravenoosse ravi lõpp(End of Intravenous Treatment); EOT=kogu ravi lõpp(End of All Treatment); JK=järelkontroll; MITT–modifitseeritud ravikavatsuslik; N=uuritavate arv rühmas; n=ravivastusega uuritavate arv

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused Anidulafungiini farmakokineetilisi omadusi on kirjeldatud tervetel vabatahtlikel, eripopulatsioonidel ja patsientidel. Eri inimestel oli ravimi süsteemne saadavus üldiselt sarnane (variatsioonikoefitsient ~25%). Tasakaalukontsentratsioon saavutati esimesel päeval pärast algannuse manustamist (kahekordne ööpäevane säilitusannus).

Jaotumine

Anidulafungiini farmakokineetikat iseloomustavad kiire jaotumise poolväärtusaeg (0,5…1tundi) ja jaotusruumala 30...50l, mis on sarnane kogu keha vedelike ruumalale. Anidulafungiin seondub ulatuslikult inimese plasmavalkudega (>99%). Uuringuid anidulafungiini jaotumise kohta spetsiifilistesse kudedesse ei ole inimestel läbi viidud. Seetõttu puudub teave anidulafungiini tungimise kohta tserebrospinaalvedelikku ja/või läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon

Anidulafungiini puhul ei ole maksa kaudu toimuvat metabolismi täheldatud. Anidulafungiin ei ole kliiniliselt oluline substraat, indutseerija ega inhibiitor tsütokroom P450 isoensüümidele. Ei ole tõenäoline, et anidulafungiin mõjutab kliiniliselt olulisel määral tsütokroom P450 isoensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimite metabolismi.

Anidulafungiin allub füsioloogilise temperatuuri ja pH juures aeglasele keemilisele lagunemisele. Selle käigus muudetakse ta avatud tsükliga peptiidiks, millel puudub seentevastane aktiivsus. Füsioloogilistes tingimustes on anidulafungiini in vitrolagunemise poolväärtusaeg ligikaudu 24tundi. In vivotransformeeritakse avatud tsükliga peptiid laguproduktideks, mis eritatakse peamiselt sapiga.

Eritumine

Anidulafungiini kliirens on umbes 1l/h. Anidulafungiini algne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 24tundi, mis iseloomustab enamikku plasma kontsentratsiooni-aja profiilist, terminaalne poolväärtusaeg on 40…50tundi, mis iseloomustab terminaalse eliminatsiooni faasi profiili.Ühekordse annuse kliinilises uuringus manustati tervetele vabatahtlikele radioaktiivselt märgistatud (14C) anidulafungiini (~88mg). Ligikaudu 30% manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest eritati väljaheidetega 9päeva jooksul (vähem kui 10% ravimist eritus muutumatul kujul). Vähemkui 1% manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest eritati uriiniga, mis viitab sellele, et ravimi renaalne kliirens on ebaoluline. Anidulafungiini kontsentratsioonid langesid allapoole kindlakstehtavat taset 6.päeval pärast annuse manustamist. Ebaolulises koguses leiti ravimist tulenevat radioaktiivsust verest, uriinist ja väljaheidetest veel 8nädalat pärast ravimi manustamist. Lineaarsus

Ühekordse ööpäevase annuse puhul on anidulafungiini farmakokineetika lineaarne üsna suures annusevahemikus (15…130mg).

Patsientide erirühmad

Seeninfektsioonidega patsiendid Erinevates populatsioonides teostatud farmakokineetilised uuringud on näidanud, et anidulafungiini farmakokineetika on seeninfektsioonidega patsientidel sarnane tervetel vabatahtlikel täheldatuga. Ravimi manustamisel annuses 200/100 mg, kui infusioonikiiruseks on 1,1 mg/min, võivad tasakaaluseisundi C ja minimaalne kontsentratsioon (C ) ulatuda ligikaudu vastavalt 7 ja 3 milligrammini liitris ning keskmine tasakaaluseisundi AUC on sellisel juhul ligikaudu 110 mg h/l.

Kaal Kuigi farmakokineetika uuringutes näidati, et kehakaal põhjustab kliirensi varieeruvust, ei ole kehakaalul anidulafungiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Sugu Tervetel meestel ja naistel olid anidulafungiini plasmakontsentratsioonid sarnased. Uuringus, mille käigus patsientidele manustati ravimit mitu korda, oli ravimi kliirens meestel pisut kiirem (ligikaudu 22%).

Eakad Farmakokineetika uuringutest nähtus, et kliirensi mediaan on eakatel võrreldes noorematega pisut erinev (≥65-aastased patsiendid, kliirensi mediaan=1,07l/h; <65-aastased patsiendid, kliirensi mediaan=1,22l/h), kuid kliirensi vahemik oli sarnane.

Etniline kuuluvus Valge-jamustanahalistel, asiaatidel ja hispaania keelt kõnelevatest maadest pärinevatel patsientidel oli anidulafungiini farmakokineetika sarnane.

HIV-positiivsed patsiendid Vaatamata samaaegsele retroviirusevastasele ravile ei ole HIV-positiivsetel patsientidel annuste kohandamine vajalik.

Maksapuudulikkus Anidulafungiin ei metaboliseeru maksas. Anidulafungiini farmakokineetikat hinnati patsientidel, kelle maksapuudulikkuse astmeks oli Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi A, B või C. Anidulafungiini kontsentratsioonid ei suurenenud ühegi maksakahjustuse raskusastme korral. Siiski märgati patsientidel, kelle maksapuudulikkuse aste oli Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi C, kerget AUC langust, mille ulatus jäi aga piiridesse, mida võib eeldada ka tervetel inimestel.

Neerupuudulikkus Anidulafungiini renaalne kliirens on ebaoluline (< 1%). Kliinilises uuringus kerge, mõõduka, raske või lõppfaasis oleva (dialüüsist sõltuva) neerupuudulikkusega patsientidel sarnanes anidulafungiini farmakokineetika normaalse neerufunktsiooniga isikutel täheldatuga. Anidulafungiin ei ole dialüüsitav ja seda võib manustada hemodialüüsi toimumise ajast sõltumatult.

Lapsed Anidulafungiini farmakokineetikat uuriti 24immuunpuudulikkuse ja neutropeeniaga lapsel (2-kuni 11-aastased) ja noorukil (12-kuni 17-aastased) pärast vähemalt viie ööpäevase annuse manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saavutati esimesel päeval pärast algannuse manustamist (kahekordne ööpäevane säilitusannus) ja tasakaaluseisundi C ja AUC suurenesid annusest sõltuvalt. Pärast igapäevase säilitusannuse (0,75mg/kg ja 1,5mg/kg ööpäevas) manustamist oli süsteemne saadavus selles populatsioonis võrreldav täiskasvanutel täheldatud süsteemse saadavusega, kui ravimit manustati vastavalt annustes 50mg ja 100mg ööpäevas. Mõlemad ravirežiimid olid nendel patsientidel hästi talutavad. Anidulafungiini farmakokineetikat hinnati invasiivse kandidaasi, sh kandideemiaga 66lapsel (ühe kuu vanused kuni alla 18-aastased) prospektiivses avatud mittevõrdlevas laste uuringus, pärast 3,0mg/kg algannuse ja sellele järgnevatesäilitusannuste(1,5mg/kg ööpäevas) manustamist(vt lõik5.1). Invasiivse kandidiaasi, sh kandideemiaga täiskasvanud patsientideltja lasteltsaadud kombineeritud andmete populatsiooni farmakokineetikaanalüüsi põhjal olid ekspositsiooni keskmised parameetrid(AUC ja C )tasakaalukontsentratsiooni tingimusteslaste kõigivanuserühmade 0…24,ss min,ss lõikes (ühe kuuvanused kuni alla 2-aastased, 2-aastasedkuni alla 5-aastased ja 5-aastasedkuni alla 18-aastased) võrreldavad nendel täiskasvanutel täheldatutega, kellele manustatiravimit algannuses 200mg ja säilitusannuses 100mg ööpäevas. Kehakaalu järgi kohandatud kliirens (l/h/kg) ja jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni seisundis (l/kg) olid kõigivanuserühmadelõikes sarnased.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kolm kuud kestnud uuringute käigus täheldati nii rottidel kui ka ahvidel maksatoksilisuse nähte, sh ensüümide aktiivsuse suurenemist ja morfoloogilisi muutusi, kui ravimit manustati annustes, mille puhul ekspositsioon ravimile oli neli kuni kuus korda suurem kui kliiniliste annuste puhul eeldada võiks. In vitroja in vivogenotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud anidulafungiinil genotoksilist potentsiaali. Anidulafungiini kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid läbi viidud. Anidulafungiini manustamisel rottidele ei avaldanud see reproduktsioonile, sh isas ja emasloomade viljakusele, mingit toimet.

Rottidel läbis anidulafungiin platsentaarbarjääri ja seda leiti ka loote plasmast.

Embrüonaalse ja lootelise arengu uuringud viidi läbi annustega, mis ületasid 0,2…2korda (rottidel) ja 1…4korda (küülikutel) soovitatava terapeutilise säilitusannuse 100mg/ööpäevas. Anidulafungiin ei põhjustanud rottidel ravimiga seotud arengutoksilisust ka suurimate uuritud annuste puhul. Küülikutel täheldatud toimed loote arengule (veidi vähenenud loote kaal) ilmnesid ainult grupis, kus manustati kõige suuremat uuritud annust, mis põhjustas toksilisuse nähte ka emasloomadel.

Nakatumata täiskasvanutel ja vastsündinud rottidel oli anidulafungiini kontsentratsioon ajus pärast ühe annuse manustamist väike (aju/plasma suhe ligikaudu0,2). Samas oli anidulafungiini kontsentratsioon nakatumata vastsündinud rottide ajus suurenenud pärast viie ööpäevase annuse manustamist (aju/plasma suhe ligikaudu0,7). Korduva manustamise uuringutes dissemineerunud kandidiaasiga küülikutel ja kesknärvisüsteemi Candida infektsiooniga hiirtel on leitud, et anidulafungiin vähendab ajus seenerakkude arvu.Dissemineerunud kandidiaasi ja Candidapõhjustatud hematogeense meningoentsefaliidiga küülikumudelitega tehtud farmakokineetika-farmakodünaamika uuringute tulemustest nähtub, et võrreldes muude kui kesknärvisüsteemi kudedegaoli infektsioonide optimaalseks ravimiseks kesknärvisüsteemi kudedes vajaanidulafungiini suuremaid annuseid (vt lõik4.4).

Anidulafungiini manustati rottidele kolmes erinevas annuses ja loomad anesteseeriti ühe tunni jooksul, kasutades ketamiini ja ksülasiini kombinatsiooni. Suurima annuse grupis tekkisid rottidel infusiooniga seotud reaktsioonid, mida anesteesia süvendas. Mõnedel rottidel tekkisid sarnased reaktsioonid ka keskmise annuse grupis, kuid ainult pärast anesteetikumide manustamist. Väikese annuse grupis ei ilmnenud sõltumata anesteesiast mingeid kõrvaltoimeid ja anesteesia puudumisel ei tekkinud infusiooniga seotud reaktsioone ka keskmise annuse grupis.

Noorte rottidega tehtud uuringutes ei täheldatud suuremat tundlikkustanidulafungiini hepatotoksilisuse suhtesvõrreldestäiskasvanud loomadega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Fruktoos Mannitool Polüsorbaat80 Viinhape Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada ega manustada koos teiste ravimite ega elektrolüütidega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

Kuni 96tunni jooksul võib säilitada temperatuuril kuni 25°C ja pulbrit võib edasi säilitada külmkapis.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuson temperatuuril 25°C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24tunni vältel.

Mikrobioloogilisest seisukohast ja aseptika nõudeid järgides võibmanustamiskõlblikuks muudetud lahuseära kasutada kuni 24tunni jooksul,kui seda on säilitatudtemperatuuril 25°C.

Infusioonilahus

Mitte lasta külmuda.

Infusioonilahus on 25C juures keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 48tundi.

Mikrobioloogilisest seisukohastja aseptika nõudeid järgidesvõibinfusioonilahuseära kasutadakuni 48tunni jooksul alates valmistamisest kui seda on säilitatud temperatuuril 25°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30ml Itüüpi klaasviaal, millel on elastomeerist kork (butüülkummi inertse polümeerikattega ravimiga kokkupuutuval pinnal ja lubrikandiga välispinnal, et hõlbustada selle käsitlemist)või alternatiivselt bromobutüülkummilubrikandiga)ja alumiiniumist kaitserõngas koos eemaldatava kattega.

Pakendis 1viaal.

6.6 Erinõuded ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

ECALTA lahustamiseks tuleb kasutada süstevett ja selle edasisel lahjendamisel võib kasutada AINULT naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) infusioonilahust või 50mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahust. Lahustatud ECALTA sobivus teiste intravenoosselt manustatavate ainete, lisandite või ravimitega, va 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega või 50mg/ml (5%) infusiooniks mõeldud glükoosilahusega, ei ole kindlaks tehtud.Infusioonilahust ei tohi külmutada.

Lahuse valmistamine

Aseptikanõudeid järgides lahustatakse viaalide sisu 30ml süstevee lisamise teel, et saada lahuse kontsentratsiooniks 3,33mg/ml.Lahustumiseks kuluv aeg võib olla kuni 5minutit. Pärast järgnevat lahjendamist tuleb lahus ära visata, kui seal on nähtavad osakesed või tekib värvuse muutus.

Lahjendamine ja infusioon Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist kontrollida visuaalselt nähtavate osakeste ja värvimuutuste suhtes, kui lahus ja anum seda võimaldavad. Lahus tuleb hävitada, kui sisaldab nähtavaid osakesi või värvus on muutunud.

Täiskasvanud

Valmis lahusega viaali(de) sisu tuleb aseptilistes tingimustes viia intravenoosse lahuse kotti (või pudelisse), milles onkas 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust või 50mg/ml (5%) infusiooniks mõeldud glükoosilahust, etsaada sobiv ECALTA kontsentratsioon. Alltoodud tabelis on näidatud lahjendamine lõpliku infusioonilahuse kontsentratsioonini 0,77mg/ml ja infusioonijuhised iga annuse kohta.

Lahjendamise nõuded ECALTA manustamiseks

Annus Viaalide Valmis- Infusiooni- Infusiooni- Infusioonikiirus Miinimum arv lahuse lahuse lahuse aeg 100mg 1 30ml 100ml 130ml 1,4ml/minvõi 90min 200mg 2 60ml 200ml 260ml 1,4ml/minvõi 180min A Kas 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahus või 50mg/ml (5%) infusiooniks mõeldud glükoosilahus. B Infusioonilahuse kontsentratsioon on 0,77mg/ml.

Infusioonikiirus ei tohi ületada 1,1mg/min(vastab 1,4ml/minvõi 84ml/hpärast lahustamist ja lahjendamist)(vt lõigud4.2, 4.4 ja 4.8).

Lapsed

Ühe kuu vanuste kuni alla 18-aastaste laste puhul varieerub annuse manustamiseks nõutav infusioonilahuse maht olenevalt patsiendi kehakaalust.Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb lõpliku infusioonilahuse saamiseks edasi lahjendada kontsentratsioonini 0,77mg/ml. Kasutada soovitatakse programmeeritavat süstalt või infusioonipumpa. Infusioonikiirus ei tohi ületada 1,1mg/min (vastab 1,4ml/min või 84ml/h pärast lahustamist ja lahjendamist)(vt lõigud4.2 ja 4.4).

1. Arvutage patsiendi annus ja manustamiskõlblikuks muutmise juhiste kohaselt muutke vajalik arv viaale manustamiskõlblikuks kontsentratsioonini 3,33mg/ml (vt lõigud2 ja 4.2).

2. Arvutage vajalik manustamiskõlblikuks muudetud anidulafungiini maht (ml):

anidulafungiini maht (ml)=anidulafungiini annus(mg)3,33mg/ml

3. Lõppkontsentratsiooni 0,77mg/ml saamiseks arvutage vajaliku manustatava lahuse kogumaht (ml):

manustatava lahuse kogumaht (ml)=anidulafungiini annus (mg)÷0,77mg/ml

4. Arvutage manustatava lahuse valmistamiseks vajalik lahusti [5% dekstroosi süstelahus (USP) või 0,9% naatriumkloriidi süstelahus (USP) (füsioloogiline lahus)] maht:

lahustimaht (ml)=manustatava lahuse kogumaht (ml)–anidulafungiini maht (ml)

5. Viigevajalikud kogused (ml) anidulafungiini ja 5% dekstroosi süstelahust (USP) või 0,9% naatriumkloriidi süstelahust (USP) (füsioloogiline lahus) aseptiliselt intravenoosseks manustamiseks vajalikkuinfusioonisüstlasse või infusioonikotti.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/07/416/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.september2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:28.august2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teaveselle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vtIlisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED  Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ECALTA, 100mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber anidulafungiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga viaal sisaldab 100mg anidulafungiini.

Infusioonilahuse kontsentraat sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 3,33mg/ml ja lahjendatud infusioonilahus sisaldab anidulafungiini kontsentratsioonis 0,77mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: fruktoos, mannitool, polüsorbaat80, viinhape,NaOH ja/või HCl.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1viaal

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Ainult intravenoosseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕISELLEST

TEKKINUDJÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/416/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

[Põhjendust Braille kirja mittelisamiseks on aktsepteeritud]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaali silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ECALTA, 100mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber anidulafungiin i.v

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100mg

6. MUU

Hoida külmkapis.