Efferalgan – Ravimi omaduste kokkuvõte (kihisev tablett 500 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EFFERALGAN, 500 mg kihisevad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kihisev tablett sisaldab 500 mg paratsetamooli. INN. Paracetamolum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks kihisev tablett sisaldab 50 mg naatriumbensoaati, 197 mg naatriumi, 126 mg sorbitooli ning lõhna- ja maitseaines 0,96 mg fruktoosi, 0,83 mg glükoosi ja 0,28 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kihisev tablett. Lame valge kuni valkjas kaldservadega poolitusjoonega tablett, mis tekitab vees lahustamisel kihiseva reaktsiooni. Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Palavik ja nõrk valu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Antud ravimvorm sobib kasutamiseks täiskasvanutele ja ≥ 50 kg kaaluvatele lastele (ligikaudu ≥ 12-aastased).

Annustamine

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga ≥ 50 kg Täiskasvanutel ja üle 50 kg kaaluvatel noorukitel (ligikaudu 12-aastased või vanemad) on sobivaks üksikannuseks 1...2 kihisevat tabletti, mida võib vajadusel korrata 4...6-tunnise intervalli möödudes. Ööpäevane annus ei tohi ületada 8 kihisevat tabletti (4 g paratsetamooli). Üksikannuste vahele peab jääma alati vähemalt 4 tunnine intervall. Ligikaudne Paratsetamooli Kihisevad Manustamise Kehakaal ööpäevane vanus annus tabletid intervall ≥ 50 kg ≥ 12 aastat 500 mg 1…2 tabletti 4…6 tundi Lapsed

See ravimvorm ei ole ette nähtud lastele kehakaaluga alla 50 kg (ligikaudu 12-aastased ja nooremad). Selles vanuserühmas tuleb kasutada teisi sobivamaid ravimvorme.

Ravi tuleb ümber hinnata, kui sümptomid püsivad üle 3 päeva.

Neerupuudulikkus Neerupuudulikkuse korral peab manustamiskordade vahele jääma allpool tabelis toodud aeg ning maksimaalset ööpäevast annust tuleb vähendada (vt lõigud 4.4 ja 5.2):

Kreatiniini kliirens Aeg manustamiskordade vahel Maksimaalne ööpäevane annus cl 10-50 ml/min vähemalt 6 tundi 3000 mg (3 g) cl <10 ml/min vähemalt 8 tundi 2000 mg (2 g)

Maksapuudulikkus Paratsetamooli ei tohi kasutada raske maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Maksapuudulikkuse korral tuleb annust vähendada või annustamise intervalli pikendada. Järgnevatel juhtudel tuleb jälgida, et maksimaalne ööpäevane annus ei ületaks 75 mg/kg/ööpäevas või 2 g/ööpäevas:

• vähem kui 50 kg kaaluvad täiskasvanud;
• krooniline või kompenseeritud aktiivne maksahaigus, eeskätt patsiendid kerge kuni mõõduka

hepatotsellulaarse puudulikkusega;

• Gilbert'i sündroom (perekondlik hüperbilirubineemia);
• krooniline alkoholism;
• krooniline alatoitumus (maksa glutatiooni väikesed reservid);
• dehüdratatsioon.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Siiski tuleb arvesse võtta kaasnevaid riskitegureid, millest mõned esinevad sagedamini eakatel ja nõuavad annuse kohandamist.

Manustamisviis Suukaudseks kasutamiseks. Kihisev tablett tuleb täielikult lahustada klaasitäies vees ja koheselt juua. Tablette ei tohi närida ja alla neelata. Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus paratsetamooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske maksapuudulikkus või aktiivne maksahaigus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üleannustamise vältimiseks tuleb kontrollida, et teised manustatavad ravimid (nii retsepti kui ka käsimüügiravimid) ei sisaldaks paratsetamooli. Juhuslik üleannustamine võib põhjustada tõsise maksakahjustuse ning surma (vt lõik 4.9). Teiste mittesteroidsete analgeetikumide samaaegne kasutamine ei ole põhjendatud. Paratsetamooli tuleb võimaliku maksakahjustuse tekke tõttu kasutada ettevaatusega järgmistel juhtudel:

• Gilbert'i sündroom (perekondlik hüperbilirubineemia);
• krooniline või kompenseeritud aktiivne maksahaigus, eeskätt patsiendid kerge kuni mõõduka

hepatotsellulaarse puudulikkusega;

• raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2);
• sõltuvus alkoholist;
• vähem kui 50 kg kaaluvad täiskasvanud;
• glükoos-6-fosfaadi dehüdrogenaasi puudumine (hemolüütilise aneemia oht);

• anoreksia, buliimia, kahheksia või kroonilise alatoitumuse korral (maksa glutatiooni väikesed

reservid);

• dehüdratatsioon, hüpovoleemia.

Ravi ajal ei soovitata alkoholi tarvitada.

Valuvaigistite pikaajaline (> 3 kuud) kasutamine kroonilise peavaluga patsientidel iga kahe päeva järel või sagedamini võib põhjustada või süvendada peavalu. Valuvaigistite liigsest kasutamisest põhjustatud peavalu (MOH – Medication-Overuse Headache) ei tohi ravida annuse suurendamisega. Sellistel juhtudel tuleb valuvaigistite kasutamine arstiga konsulteerides lõpetada.

Paratsetamool võib põhjustada tõsiseid nahareaktsioone, nagu äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs, mis võivad olla letaalse lõppega. Patsiente tuleb informeerida tõsiste nahareaktsioonide tunnustest ning ravimi kasutamine tuleb lõpetada nahalööbe või mõne muu ülitundlikkuse nähu ilmnemisel.

Soovitatavat annust ei tohi ületada.

Teatatud on püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosi (HAGMA) juhtudest patsientidel, kellel on raske haigus, näiteks raske neerukahjustus ja sepsis, või alatoitumus või muud glutatiooni vaeguse põhjused (nt krooniline alkoholism), keda on ravitud paratsetamooli terapeutilise annusega pikemat aega või paratsetamooli ja flukloksatsilliini kombinatsiooniga. Püroglutaamatsidoosi tõttu tekkinud HAGMA kahtlusel on soovitatav paratsetamooli manustamine kohe katkestada ja patsienti hoolikalt jälgida. Uriini 5-oksoproliini määramine võib olla kasulik, et tuvastada püroglutaamatsidoos kui HAGMA aluspõhjus mitme riskiteguriga patsientidel.

See ravim sisaldab 50 mg naatriumbensoaati (E211) ühes kihisevas tabletis.

See ravim sisaldab 197 mg naatriumi ühes kihisevas tabletis. See on võrdne 10%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

See ravim sisaldab 0,96 mg fruktoosi, 0,83 mg glükoosi ja 0,28 mg sahharoosi ühes kihisevas tabletis. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharaas- isomaltaas puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. See ravim sisaldab 126 mg sorbitooli ühes kihisevas tabletis. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Tuleb arvestada sorbitooli või fruktoosi sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli või fruktoosi samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega. Koostoimed laboratoorsetes uuringutes Paratsetamooli manustamine võib häirida veres kusihappe määramist fosfovolframhappe meetodil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine ravimitega, mis põhjustavad maksaensüümide induktsiooni, nagu nt teatud uinutid ja antiepileptikumid (muuhulgas fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin), antibakteriaalsed (isoniatsiid, rifampitsiin) või alkohol võivad põhjustada maksakahjustust muidu kahjutute paratsetamooli annuste juures (vt lõik 4.9). Fenütoiin võib vähendada paratsetamooli efektiivsust. Neil patsientidel tuleb jälgida maksakahjustuse nähtude ilmnemist ning vältima paratsetamooli suuri annuseid ja/või pikaagset kasutamist.

Paratsetamooli ja flukloksatsilliini samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, sest samaaegset manustamist on seostatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosiga, mis tekib püroglutaamatsidoosist, eriti riskiteguritega patsientidel (vt lõik 4.4).

Paratsetamooli ja klooramfenikooli samaaegsel manustamisel võib klooramfenikooli eritumine oluliselt aeglustuda ning selle toksilisus suureneda.

Paratsetamooli ja zidovudiini (AZT) samaaegne tarvitamine suurendab neutropeenia tekke ohtu. Seetõttu tuleb paratsetamooli kasutada samaaegselt zidovudiiniga vaid arsti nõuandel.

Kumariinide, sealhulgas ka varfariini samaaegne kasutamine koos paratsetamooliga võib põhjustada INR väärtuse vähest kõikumist. INR väärtuste jälgimine on vajalik kogu samaaegse kasutamise perioodi jooksul ning üks nädal pärast paratsetamooli kasutamise lõpetamist.

Metoklopramiid ja domperidoon võivad suurendada paratsetamooli imendumist.

Kolestüramiin võib vähendada paratsetamooli imendumist.

Manustamisel koos probenetsiidiga tuleb kaaluda annuste vähendamist, kuna probenetsiid suurendab peaaegu poole võrra paratsetamooli kliirensit, inhibeerides konjugatsiooni glükuroonhappega.

Paratsetamooli kasutamine koos mittesteroidsete põletikuvastatste ravimitega võib neerufunktsiooni häirega patsiendil põhjustada neerupuudulikkuse ägenemise.

Paratsetamooli kasutamine koos monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega võib põhjustada ülierutust ning palavikku.

Paratsetamooli kasutamisel koos ravimitega, mis aeglustavad mao tühjenemist, nt propanteliin, võib suukaudselt manustatud paratsetamooli imendumine olla aeglasem kui tavaliselt ning toime algus võib saabuda hilinemisega. Paratsetamooli kasutamisel koos motoorikat kiirendavate ravimitega, nt metoklopramiid, võib suukaudselt manustatud paratsetamooli imendumine ning toime saabumine kiireneda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rasedatelt saadud arvukad andmed näitavad, et ei esine malformatsioone tekitavat ega feto- /neonataalset toksilisust. Üsasiseselt paratsetamooliga kokkupuutunud laste närvisüsteemi arengu epidemioloogiliste uuringute tulemused on vastuolulised. Kliinilise näidustuse korral võib paratsetamooli kasutada raseduse ajal, kuid vähimas efektiivses annuses, lühima võimaliku aja jooksul ja vähima võimaliku sagedusega. Imetamine Suukaudse manustamise järgselt eritub paratsetamool rinnapiima väikeses koguses. Rinnaga toidetud imikutel on esinenud lööbeid. Paratsetamooli võib imetamise ajal ettevaatusega manustada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

See ravim ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgmistest organsüsteemi klassidesse rühmitatud kõrvaltoimetest on teatatud paratsetamooli turuletulekujärgselt ning seetõttu pole nende esinemissagedus teada:

Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata trombotsütopeenia, leukopeenia, neutropeenia Seedetrakti häired Teadmata kõhulahtisus, kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Teadmata maksaensüümide aktiivsuse tõus

Immuunsüsteemi häired hüpotensioon), anafülaktiline šokk, Quincke Naha ja nahaaluskoe generaliseerunud eksantematoosne pustuloos, kahjustused toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi- Respiratoorsed, rindkere ja Teadmata bronhospasm atsetüülsalitsüülhappele või teistele mediastiinumi häired MSPVA-dele tundlikutel patsientidel Ainevahetus- ja Teadmata suure anioonide vahega metaboolne atsidoos toitumishäired Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Suure anioonide vahega metaboolne atsidoos Paratsetamooli kasutavatel riskiteguritega patsientidel on täheldatud püroglutaamatsidoosi tõttu tekkinud suure anioonide vahega metaboolset atsidoosi (vt lõik 4.4). Nendel patsientidel võib madala glutatioonisisalduse tõttu esineda püroglutaamatsidoosi.

Kiiniliste ning epidemioloogiliste uuringute andmete kohaselt võib analgeetikumide pikaaegsel kasutamisel esineda nefropaatiat, sealhulgas neerusagara nekroosi, interstitsiaalset nefriiti ja sekundaarset püelonefriiti.

Väga harva registreeritud ülitundlikkusreaktsioonid on ulatunud tavalisest nahalööbest, erüteemist või urtikaariast Quincke ödeemi või anafülaktilise šokini, ning on nõudnud ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Maksahaigusega, kroonilise alatoitumusega, kroonilise alkoholismiga patsientidel või maksaensüüme indutseerivate ravimite kasutamisel, samuti vanemaealistel patsientidel ja väikelastel on mürgistuse tekkimise oht (sageli on esinenud nii terapeutilist üleannustamist kui ka juhuslikku mürgistust) ja mürgistus võib osutuda letaalseks (vt lõik 4.4).

Sümptomid: iiveldus, oksendamine, isutus, kahvatus, halb enesetunne ja higistamine ilmnevad üldiselt 24 tunni jooksul.

Paratsetamooli üleannustamine üksikannusena üle 7,5 g täiskasvanule ja 140 mg/kg lapsele põhjustab tsütolüüsi maksas, mis tõenäoliselt kutsub esile ulatusliku ja pöördumatu nekroosi, mille tulemuseks on hepatotsellulaarne puudulikkus, metaboolne atsidoos (mis võib teatud juhtudel tekkida piimhappe või püroglutamiinhappe tõttu) ja entsefalopaatia, mis võib põhjustada koomat ja surma. 12...48 tundi pärast ravimi sissevõtmist on täheldatud maksa transaminaaside (AST, ALT), laktaatdehüdrogenaasi ja bilirubiini tõusu koos protrombiini aja lühenemisega. Maksakahjustuse kliinilised sümptomid ilmnevad tavaliselt 1...2 päeva möödudes ning saavutavad maksimumi 3...4 päevaks.

Paratsetamooli üleannustamisel on täheldatud:

• ägedat neerupuudulikkust (ka raske maksakahjustuse puudumisel);
• ägeda maksapuudulikkuse korral sekundaarset dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni;
• harvadel juhtudel ägedat pankreatiiti.

Esmaabivõtted:

• Kiire hospitaliseerimine.
• Maoloputus suukaudselt sissevõetud ravimi kiireks eliminatsiooniks.
• Enne ravi alustamist tuleb niipea kui võimalik, kuid mitte enne 4 tunni möödumist paratsetamooli manustamisest võtta vereanalüüs paratsetamooli plasmasisalduse määramiseks.
• Tavalise üleannustamise ravi hulka kuulub võimalikult varajane antidoodi N-atsetüültsüsteiini intravenoosne või suukaudne manustamine, võimalusel kaheksa tunni jooksul pärast manustamist. N-atsetüültsüsteiinil on teatav kaitsev toime isegi 16 tunni möödumisel.
• Sümptomaatiline ravi.
• Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha ravi alguses ning korrata iga 24 tunni järel. Enamikul juhtudest maksaensüümide näitajad normaliseeruvad 1...2 nädala jooksul koos maksafunktsiooni taastumisega. Väga rasketel juhtudel võib vajalikuks osutuda maksasiirdamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised analgeetikumid ja antipüreetikumid. ATC-kood: N02BE01.

Paratsetamoolil on valuvaigistav, palavikku alandav ja väga nõrk põletikuvastane toime. Paratsetamooli analgeetilise ja palavikku alandava toime täpne mehhanism ei ole siiani selge, ilmselt pärsib paratsetamool prostaglandiinide sünteesi nii kesknärvisüsteemis kui ka perifeersetes kudedes.

Kliinilises uuringus Efferalgan 500 mg kihisevaid tablette saanud patsientidest 50% saavutati analgeesia 20 minutiga, mis oli kiirem võrreldes tavaliste tablettide kasutamisega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suu kaudu manustamist imendub paratsetamool kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 20...30 minutit pärast kihiseva tableti manustamist.

Jaotumine Paratsetamool jaotub kiiresti enamikus kudedes. Täiskasvanutel on paratsetamooli jaotusruumala 1...2 l/kg ning lastel vahemikus 0,7...1,0 l/kg. Seondumine plasmavalkudega on vähene. Biotransformatsioon Metaboliseeritakse peamiselt maksas. Kaks peamist metaboolset rada on konjugeerimine glükuroniidide ja sulfaatidega. Viimati mainitud rada küllastub kiiresti, kui ravimit on manustatud terapeutilistest annustest suuremates kogustes. Väike osa (alla 4%) metaboliseeritakse tsütokroom P 450 vahendusel, mille tulemusena moodustub vaheühend (N-atsetüülbensokinoonimiin), mis tavalise annustamise korral kiiresti kahjutustatakse redutseerimisel glutatiooniga ning konjugeerituna tsüsteiini ja merkaptopuriinhappega elimineeritakse uriiniga. Ulatusliku mürgistuse korral suureneb selle toksilise metaboliidi kogus.

Eritumine Elimineeritakse peamiselt uriiniga. 90% manustatud annusest elimineeritakse 24 tunni jooksul neerude kaudu peamiselt konjugeeritud glükuroniidina (60...80%) ja konjugeeritud sulfaadina (20...30%). Vähem kui 5% eritub muutumatul kujul. Eliminatsiooni poolväärtusaeg suukaudse manustamise korral on ligikaudu 2 tundi.

Patsientide erirühmad

Raske neerupuudulikkus Paratsetamooli eliminatsioon on aeglustunud. Raske neerupuudulikkusega patsientidel tuleb annustamisintervalli suurendada 6...8 tunnini (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus Mõned uuringud osutavad, et paratsetamooli metabolism on mõõdukalt kahjustunud kroonilise maksapuudulikkusega patsientidel, sealhulgas ka alkohoolne tsirroos. Selle tunnuseks on paratsetamooli suurenenud kontsentratsioon plasmas ja pikenenud eliminatsiooni poolväärtusaeg. Paratsetamooli suurenenud poolväärtusaeg oli nende tulemuste põhjal seotud maksa sünteesivõime vähenemisega. Seetõttu tuleks paratsetamooli kasutada ettevaatusega maksapuudulikkusega patsientidel ning kasutamine on vastunäidustatud dekompenseeritud aktiivse haiguse, samuti alkoholist põhjustatud hepatiidi korral CYP 2E1 induktsiooni tõttu, mis põhjustab paratsetamooli maksatoksiliste metaboliitide tekke suurenemise.

Eakad Paratsetamooli farmakokineetika ning metabolism on vähesel määral muutunud. Annuse kohandamine ei ole sellel patsientide rühmal vajalik.

Vastsündinud, väikelapsed ja lapsed Paratsetamooli farmakokineetika näitajad on väikelastel ja lastel ligilähedased sellele, mida täheldatakse täiskasvanutel, välja arvatud poolväärtusaeg, mis on veidi lühem kui täiskasvanutel (ligikaudu 2 tundi). Vastsündinutel on plasma poolväärtusaeg pikem kui väikelastel (ligikaudu 3,5 tundi).

Vastsündinutel, väikelastel ja lastel eritub oluliselt väiksem osa glükuroniididena ning rohkem sulfaatkonjugaadina kui täiskasvanutel. Paratsetamooli ning metaboliitide eliminatsioon on samasugune kõikides vanuserühmades.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktsioonitoksilisus

Puuduvad tavapärased reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse hindamise praegu aktsepteeritavatele standarditele vastavad uuringud.

Kartsinogeensus

Paratsetamooli toimet uuriti rottide ja hiirte dieedis koguses 0, 600, 3000 ja 6000 ppm kahe aasta jooksul. Kartsinogeenset toimet ei täheldatud isastel rottidel ning isastel ja emastel hiirtel. Kartsinogeense toime väheseid tunnuseid esines mononukleaarse leukeemia suurema esinemissageduse põhjal emastel rottidel. Paratsetamooli genotoksilisuse ja kartsinogeensuse võrdlev kirjanduse ülevaade näitas, et genotoksiline toime esines vaid soovitatust suuremate annuste kasutamisel millega kaasnesid tõsised mürgistusnähud, sealhulgas maksa ja luuüdi toksilisus. Genotoksilisust ei esinenud paratsetamooli terapeutiliste annuste kasutamisel. Loomkatsetes ei ilmnenud kartsinogeenseid omadusi mitte- hepatotoksiliste annuste kasutamisel. Paratsetamooli tumorigeenset toimet täheldati varasemates uuringutes ainult väga suurte, tsütotoksiliste annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba sidrunhape Veevaba naatriumkarbonaat Naatriumvesinikkarbonaat Sorbitool (E420) Lahustuv sahhariin Naatriumdokusaat

Povidoon Naatriumbensoaat (E211) Greibi-apelsini lõhna- ja maitseaine (sisaldab fruktoosi, glükoosi, sahharoosi)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-polüetüleen ribapakend. Karbis on 16 kihisevat tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UPSA SAS 3, rue Joseph Monier 92500 Rueil-Malmaison Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

175697

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.08.1997 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.11.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025