RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epirubicin Accord, 2 mg/ml süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 2 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Iga 5 ml viaal sisaldab 10 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Iga 10 ml viaal sisaldab 20 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Iga 25 ml viaal sisaldab 50 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Iga 50 ml viaal sisaldab 100 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Iga 100 ml viaal sisaldab 200 mg epirubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Epirubicinum

Abiaine: sisaldab 3,54 mg/ml (0,154 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus. Selge punane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pahaloomuliste kasvajate ravi, sh:

• rinnanäärmevähk,
• maovähk,
• kaugelearenenud munasarja kartsinoom,
• väikerakk-kopsuvähk.

Intravesikaalne manustamine:

• kusepõie papillaarne transitoorrakk-kartsinoom,
• in situ kusepõiekartsinoom,
• pindmise kusepõiekartsinoomi retsidiivide profülaktika pärast transuretraalset resektsiooni.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Epirubitsiini ohutust ja efektiivsust lastel ei ole tõestatud.

Tavaline annus Annustamisskeem tavapäraste annuste jaoks Monoteraapia korral on epirubitsiini soovitatav annus täiskasvanutele 60...90 mg/m2 kehapinna kohta manustatuna intravenoosse süstena 5...10 minuti jooksul 21-päevaste intervallidega, sõltuvalt vere ja luuüdi seisundist.

Toksilisuse ilmingute tekkimisel, sh raske neutropeenia/neutropeeniline palavik ja trombotsütopeenia (mis võib püsida 21 päeva), võib olla vaja annust muuta või järgmist annustamist edasi lükata.

Suur annus Suurte annuste annustamisskeem Kopsuvähk Kopsuvähi monoteraapia korral epirubitsiini suurte annustega peab kasutama järgmist raviskeemi:

• väikerakk-kopsuvähk (small cell lung cancer, SCLC) eelnevalt ravimata patsientidel: 120 mg/m2 esimesel päeval, iga kolme nädala järel.

Ravimit peab manustama veenisisese boolussüstena 5...10 minuti jooksul või veenisisese infusioonina maksimaalselt 30 minuti jooksul.

Rinnanäärmevähk Algse rinnanäärmevähi adjuvantravis positiivsete lümfisõlmedega patsientidele varieeruvad soovitatavad annused vahemikus 100...120 mg/m2 manustatuna iga 3...4 nädala järel.

Patsientidele, kelle luuüdi reservid on vähenenud varasema keemia- ja/või kiiritusravi, kõrge vanuse või luuüdi kasvaja tõttu, soovitatakse väiksemaid annuseid (60...75 mg/m2 või 105...120 mg/m2 suureannuselise ravi korral). Ravitsükli koguannuse võib jagada 2...3 järjestikuse päeva vahel.

Allpool on toodud tavaliselt kasutatavad epirubitsiini annused erinevate kasvajate monoteraapias ja kombineeritud keemiaravis.

Vähi näidustus Monoteraapia Kombineeritud ravi Munasarjavähk 60…90 50…100b Maovähk 60…90 50 Väikerakk-kopsuvähk 120 120b Kusepõievähk 50 mg/50 ml või 80 mg/50 ml (carcinoma in Rinnanäärmevähk 100...120c a Annused manustatakse üldjuhul 1. päeval või 1., 2. ja 3. päeval 21-päevaste intervallide järel. b Kui kasutatakse koos teiste vähivastaste ravimitega, tuleb annuseid vastavalt vähendada. c Luuüdi vähenenud funktsiooniga patsientidel soovitatakse kasutada väiksemaid annuseid (60…75 mg/m2 või 105…120 mg/m2 suurte annuste korral).

Kusepõievähk Epirubitsiini võib manustada intravesikaalselt pindmise kusepõievähi ja in situ kartsinoomi raviks. Seda ei tohi sel viisil kasutada kusepõie seina tunginud invasiivsete kasvajate raviks, kus süsteemne ravi või operatsioon on sobivam. Epirubitsiini on edukalt kasutatud ka intravesikaalselt pindmiste kasvajate retsidiivide profülaktikaks pärast transuretraalset resektsiooni.

Mitteinvasiivse papillaarse transitoorrakk-kartsinoomi ravis on soovitatavad intravesikaalsed instillatsioonid 50 mg (25...50 ml soolalahuses või destilleeritud steriilses vees) üks kord nädalas kaheksa nädala jooksul; lokaalse toksilisuse (keemiline tsüstiit) korral peab ühikannust vähendama 30 mg-ni. In situ kartsinoomi ravis võib annust suurendada 80 mg-ni, sõltuvalt individuaalsest taluvusest.

Pindmiste kasvajate transuretraalse resektsiooni järgsete retsidiivide profülaktikaks on soovitatavad intravesikaalsed instillatsioonid 50 mg üks kord nädalas nelja nädala jooksul, millele järgneb igakuine instillatsioon samas annuses 11 kuu jooksul.

Maksafunktsiooni häire

Ravimi kõige olulisemaks eliminatsiooniteeks on hepatobiliaarne süsteem, maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel soovitatakse epirubitsiini annust vähendada, et vältida üldist toksilisust.

Üldiselt, kui vere bilirubiinisisaldus on vahemikus 1,4…3 mg/100 ml ja bromosulfoftaleiini (BSF) retentsioon on 9…15%, on soovitatav pool tavalisest ravimiannusest.

Seerumi bilirubiinisisaldus ASAT* Annuse vähendamine

1,4...3 mg/100 ml 50% > 3 mg/100 ml > 4 korda kõrgem normivahemiku 75% *ASAT – aspartaataminotransferaas.

Kui bilirubiinisisaldus ja BSF-i retentsioon on veelgi kõrgemad, soovitatakse veerand tavalisest annusest. Neerufunktsiooni kahjustus Mõõduka neerufunktsiooni kahjustuse korral ei näi olevat vajalik annuse vähendamine, kuna neerude kaudu eritub epirubitsiini piiratud koguses. Raske neerukahjustusega patsientidel (seerumi kreatiniinisisaldus > 450 µmol/l) tuleb kaaluda väiksemate algannuste kasutamist.

Manustamisviis Epirubitsiin on ainult intravenoosseks või intravesikaalseks manustamiseks.

Intravenoosne manustamine Soovitatav on manustada epirubitsiini vabavoolulise intravenoosse füsioloogilise lahuse infusioonina pärast seda, kui on veendutud, et nõel on korrektselt veenis. Tuleb olla hoolikas ja vältida ekstravasatsiooni (vt lõik 4.4). Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine koheselt lõpetada. Soovitatav on manustada intravenoosselt 5...10 minuti jooksul. See tehnika vähendab ravimi ekstravasatsiooni ohtu ja tagab veeni loputamise manustamise lõpus. Epirubitsiini ekstravasatsiooni korral manustamise ajal esineb koekahjustuste, sealhulgas nekroosi oht.

Kui süst tehakse väikestesse veresoontesse või korratakse samasse veeni, võib tekkida venoosne skleroos.

Intravesikaalne manustamine Kateetri kaudu instillatsiooniks mõeldud epirubitsiini tuleb hoida kohapeal tund aega. Patsienti tuleb juhendada, et ta 12 tunni jooksul enne instillatsiooni ei jooks ühtegi vedelikku. Instillatsiooni ajal on soovitatav pöörata patsiendi vaagnat, et tagada lahuse laiem kokkupuude põie limaskestaga.

PÕIE INSTILLATSIOONILAHUSTE LAHJENDAMISE TABEL

Epirubitsiini Epirubitsiinvesinikkloriidi Lahjendamise steriilse vee või Põie instillatsiooni vajalik annus 2 mg/ml süstelahuse maht 0,9% steriilse soolalahuse maht kogumaht 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml 80 mg 40 ml 10 ml 50 ml

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes, teiste antratsükliinide või antratseendioonide suhtes.
• Imetamine.

Intravenoosne manustamine − Persisteeruv müelosupressioon. − Raske maksakahjustus.

− Raske müokardipuudulikkus. − Hiljutine müokardiinfarkt. − Rasked arütmiad. − Eelnev ravi epirubitsiini ja/või teiste antratsükliinide ja antratseendioonide maksimaalsete kumulatiivsete annustega (vt lõik 4.4). − Ägedad süsteemsed infektsioonid. − Ebastabiilne stenokardia. − Kardiomüopaatia.

Intravesikaalne manustamine − Kuseteede infektsioonid. − Invasiivsed kusepõietuumorid. − Kateteriseerimise probleemid. − Kusepõiepõletik. − Hematuuria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Epirubitsiinvesinikkloriidi tuleb manustada arstide järelevalve all, kes on tsütotoksiliste ravimite kasutamise asjatundjad. Enne ravi alustamist epirubitsiinvesinikkloriidiga peavad patsiendid olema taastunud eelneva tsütotoksilise ravi poolt põhjustatud ägedast toksilisusest (nt stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

Kuigi ravi epirubitsiinvesinikkloriidi suurte annustega (nt ≥ 90 mg/m2 iga 3 või 4 nädala järel) põhjustab üldiselt sarnaseid kõrvaltoimeid nagu on täheldatud standardannustega (< 90 mg/m2 iga 3 või 4 nädala järel), võivad neutropeenia ja stomatiit/mukosiit olla palju raskemad. Ravi suurte epirubitsiinvesinikkloriidi annustega nõuab erilist ettevaatust raskest müelosupressioonist tingitud võimalike tüsistuste tõttu.

Südamefunktsioon. Kardiotoksilisus on antratsükliini raviga kaasnev risk, mis võib avalduda akuutsete või hilinenud tüsistustena.

Akuutne toksilisus. Epirubitsiinvesinikkloriidi varajane kardiotoksilisus avaldub peamiselt siinustahhükardia ja/või EKG kõrvalekalletena, nagu mittespetsiifilised ST-T-saki muutused. Samuti on teatatud tahhüarütmiatest, sh enneaegsed ventrikulaarsed kontraktsioonid, ventrikulaarne tahhükardia ja bradükardia, samuti atrioventrikulaarsest ja kimbu haru blokaadist. Need toimed ei ennusta tavaliselt hilinenud kardiotoksilisuse edasist arengut, on harva kliinilise tähtsusega ja üldjuhul ei nõua epirubitsiinvesinikkloriidi ravi katkestamist. Hilinenud toksilisus. Hilinenud kardiotoksilisus avaldub tavaliselt epirubitsiini ravi lõpus või 2...3 kuu jooksul pärast ravi lõppu, kuid on teatatud ka hilisematest juhtudest (mitu kuud või aastat pärast ravi lõppu). Hilinenud kardiomüopaatia avaldub vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) vähenemisena ja/või südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomitena, nt düspnoe, kopsuturse, perifeerne turse, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja galopeeriv rütm. Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinist tingitud kardiomüopaatia kõige raskem vorm, mis on ravimi annust piiravaks kumulatiivseks toksilisuseks. Südame paispuudulikkuse arenemise risk suureneb kiiresti koos epirubitsiinvesinikkloriidi kumulatiivse koguannuse suurenemisega üle 900 mg/m2; seda kumulatiivset annust tohib ületada ainult äärmise ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Südamefunktsiooni peab hindama ennne ravi alustamist epirubitsiinvesinikkloriidiga ja epirubitsiini ravi saavate patsientide südametegevuse jälgimine on tõsise südamekahjustuse riski minimeerimiseks väga oluline. Soovitatav on hinnata südamefunktsiooni mitteinvasiivsete meetoditega. Elektrokardiogrammi (EKG) muutused võivad viidata antratsükliinidest põhjustatud

kardiomüopaatiale, kuid EKG ei ole tundlik ega spetsiifiline meetod antratsükliiniga seotud kardiotoksilisuse jälgimiseks. Tõsise südamekahjustuse riski võib vähendada vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) regulaarne jälgimine ravikuuri ajal koos epirubitsiini kasutamise kohese katkestamisega, kui ilmnevad esimesed funktsioonikahjustuse tunnused. Südamefunktsiooni korduva hindamise eelistatud meetod on LVEF-i mõõtmine mitmeväravalise radionukliidangiograafia (multi- gated radionuclide angiography, MUGA) või ehhokardiograafia (echocardiography, ECHO) abil. Soovitatav on südamefunktsiooni ravieelne hindamine EKG ja MUGA skaneeringu või ECHO abil, eriti patsientidel, kellel on suurenenud kardiotoksilisuse riskifaktorid. Tuleb teha korduvad LVEF-i määramised MUGA või ECHO abil, eriti suuremate kumulatiivsete antratsükliini annuste korral. Hindamisel kasutatav seiretehnika peab jälgimisperioodi jooksul jääma samaks. Patsientidel, kellel on riskifaktorid, eriti eelnev antratsükliini või antratseendiooni kasutamine, peab südamefunktsiooni jälgimine olema eriti range.

Kardiomüopaatia tekkeriski silmas pidades tohib epirubitsiinvesinikkloriidi kumulatiivset annust 900 mg/m2 ületada vaid äärmise ettevaatusega.

Kardiotoksilisuse riskitegurite hulka kuuluvad aktiivne või latentne südameveresoonkonna haigus, eelnev kiiritusravi või samaaegne kiiritusravi perikardi mediastiinumi piirkonnas, varasem ravi mõne muu antratsükliini või antratseendioonidega, südame kontraktiilsust pärssivate ravimite või kardiotoksiliste ravimite (nt trastuzumab) samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5). Kardiotoksilisuse risk on suurenenud ka eakatel.

Südamepuudulikkust (New Yorgi Südameassotsiatsiooni [New York Heart Association, NYHA] klass II...IV) täheldati patsientidel, kes said ravi ainult trastuzumabiga või kombinatsioonis antratsükliinidega, nagu epirubitsiin. See võib olla mõõdukas või raske ja seda on seostatud surmaga.

Trastuzumabi ja antratsükliine, nagu epirubitsiin, ei tohi tavaliselt kombinatsioonis kasutada, välja arvatud hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes koos südametegevuse jälgimisega. Varem antratsükliinidega ravitud patsientidel esineb ravi korral trastuzumabiga samuti kardiotoksilisuse oht, kuigi risk on väiksem kui trastuzumabi ja antratsükliinide samaaegsel kasutamisel. On teatatud, et trastuzumabi poolväärtusaeg on varieeruv. Trastuzumab võib vereringesse jääda kuni seitsmeks kuuks pärast ravi katkestamist. Patsientidel, kes saavad antratsükliine, nagu epirubitsiin, võib pärast trastuzumabiga ravi katkestamist olla suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Võimalusel peab arst vältima antratsükliinipõhist ravi kuni seitsme kuu jooksul pärast ravi katkestamist või lõpetamist trastuzumabiga. Kui kasutatakse antratsükliine, nagu epirubitsiin, peab tähelepanelikult jälgima patsiendi südamefunktsiooni. Kui südamepuudulikkuse sümptomid tekivad ravi ajal trastuzumabiga, pärast ravi epirubitsiinvesinikkloriidiga, tuleb seda ravida tavapärase meditsiinilise raviga.

Südamefunktsiooni peab hoolikalt jälgima patsientidel, kes võtavad suuri kumulatiivseid annuseid ja kellel on riskitegurid. Epirubitsiinvesinikkloriidi kardiotoksilisus võib siiski avalduda ka väiksema kumulatiivse annuse juures, vaatamata sellele, kas kardiotoksilisuse riskitegureid esineb või mitte.

On teatatud üksikutest loote/vastsündinu kardiotoksilistest juhtudest, sealhulgas loote surm, pärast in utero kokkupuudet epirubitsiiniga (vt lõik 4.6).

Võimalik, et epirubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivne.

Hematoloogiline toksilisus. Sarnaselt teistele tsütotoksilistele ainetele võib ka epirubitsiin põhjustada müelosupressiooni. Vereprofiili, sh valgete vereliblede (white blood cell, WBC) valemit, tuleb hinnata enne igat ravitsüklit epirubitsiiniga ja selle ajal. Veretoksilisuse peamiseks avalduseks on pöörduv ja annusest sõltuv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on selle ravimi akuutse annust piirava toksilisuse kõige sagedasem ilming. Leukopeenia ja neutropeenia on üldiselt raskemad suurte annustega raviskeemide puhul; saavutades madalaima taseme enamikul juhtudest 10. kuni 14. päeval pärast ravimi manustamist; see on üldiselt pöörduv ja WBC/neutrofiilide arv taastub enamikul juhtudel normaalse väärtuseni 21. päevaks. Võivad tekkida ka trombotsütopeenia ja aneemia. Raske

müelosupressiooni kliinilisteks tagajärgedeks on palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia. Antratsükliinidega (sh epirubitsiin) ravitud patsientidel on teatatud sekundaarsest leukeemiast koos preleukeemilise faasiga või ilma. Sekundaarne leukeemia on sagedasem, kui neid ravimeid manustatakse koos DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ainetega, kombinatsioonis kiiritusraviga, kui patsient on varem saanud tugevat ravi tsütotoksiliste ainetega või kui antratsükliini annuseid on suurendatud. Sellistel leukeemiatel võib olla peiteperiood, mis varieerub ühest kuni kolme aastani (vt lõik 5.1).

Seedetrakt. Epirubitsiinvesinikkloriid kutsub esile oksendamise. Limaskesta põletik/stomatiit tekib tavaliselt varakult pärast ravimi manustamist ja võib rasketel juhtudel mõne päevaga progresseeruda limaskestade haavandumiseks. Enamik patsientidest paraneb neist kõrvaltoimetest kolmandal ravinädalal.

Maksafunktsioon. Epirubitsiinvesinikkloriidi peamine eritumistee on hepatobiliaarne süsteem. Enne epirubitsiiniga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb hinnata maksafunktsiooni (SGOT, SGT, ASAT, aluseline fosfataas, bilirubiin) (vt lõik 4.2). Kõrgenenud bilirubiini või ASAT väärtusega patsientidel võib ravimi kliirens olla madalam ja üldine toksilisus suureneda. Neil patsientidel soovitatakse kasutada väiksemaid annuseid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsiendid ei tohi epirubitsiinvesinikkloriidi kasutada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon. Enne ravi ja ravi ajal peab mõõtma kreatiniini taset seerumis. Patsientidel, kellel on kreatiniini tase seerumis > 5 mg/dl, tuleb annust kohandada (vt lõik 4.2).

Toimed süstekohal. Süstimine väiksesse veresoonde või korduv süstimine samasse veeni võib põhjustada fleboskleroosi. Flebiidi/tromboflebiidi riski süstekohas saab minimeerida, järgides soovitatud manustamisprotseduure (vt lõik 4.2).

Ekstravasatsioon. Epirubitsiinvesinikkloriidi ekstravasatsioon intravenoosse süste ajal võib põhjustada lokaalset valu, tõsiseid koekahjustusi (vesiikulite teke, raske tselluliit) ja nekroosi. Kui epirubitsiinvesinikkloriidi intravenoossel manustamisel ilmnevad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi infusioon otsekohe katkestada. Antratsükliinide ekstravasatsioonist tulenevaid kõrvaltoimeid on võimalik ennetada või vähendada, kasutades koheselt spetsiifilist ravi, nt deksrasoksaan (vt vastava toote kasutusteavet). Patsiendi valu saab vaigistada, kui piirkonda jahutada ja jahedana hoida, kasutades hüaluroonhapet ja dimetüülsulfoksiidi (DMSO). Patsienti peab järgneval perioodil hoolikalt jälgida, sest nekroos võib tekkida mitu nädalat pärast ekstravasatsiooni. Võimaliku eemaldamise osas tuleb pidada nõu plastilise kirurgiga. Muud. Sarnaselt teistele tsütotoksilistele ainetele on epirubitsiinvesinikkloriidi kasutamisel teatatud tromboflebiidist ja trombembooliatest, sh kopsuembooliast (mõnel juhul letaalne).

Tuumori lüüsi sündroom. Epirubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada hüperurikeemiat puriinide ulatusliku katabolismi tagajärjel, mis on seotud ravimi poolt esile kutsutud kiire kasvajarakkude lagunemisega (tuumori lüüsi sündroom). Pärast ravi alustamist peab mõõtma kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini taset veres. Hüdreerimine, uriini alkaliseerimine ja ennetav ravi allopurinooliga hüperurikeemia ärahoidmiseks võib minimeerida võimalikke tuumori lüüsi sündroomi tüsistusi.

Immunosupressiivsed toimed/suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele. Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine keemiaravi ainete, sealhulgas epirubitsiinvesinikkloriidi poolt immuunsupresseeritud patsientidele võib põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid infektsioone (vt lõik 4.5).

Epirubitsiinvesinikkloriidi saavatel patsientidel peab vältima elusvaktsiinidega vaktsineerimist. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada; kuid sellise vaktsineerimise vastus võib olla vähenenud.

Reproduktiivne süsteem. Epirubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada genotoksilisust. Mehed ja naised, kes saavad raviks epirubitsiinvesinikkloriidi, peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal epirubitsiiniga ja teatud aja jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6). Kui see on sobiv ja võimalik, peavad patsiendid, kes soovivad pärast ravi lõppu lapsi saada, pöörduma geneetiku konsultatsioonile.

Intravesikaalne kasutamine. Epirubitsiinvesinikkloriidi manustamine võib tekitada keemilise tsüstiidi sümptomeid (nt düsuuria, polüuuria, nüktuuria, stranguuria, hematuuria, ebamugavustunne kusepõies, kusepõie seina nekroos) ja kusepõie kokkutõmbumist. Erilist tähelepanu tuleb pöörata kateteriseerimise probleemidele (nt suurtest intravesikaalsetest tuumoritest põhjustatud ureteraalne obstruktsioon).

Intraarteriaalne manustamine. Epirubitsiinvesinikkloriidi intraarteriaalne manustamine (kateetrikaudne arteriaalne embolisatsioon primaarse hepatotsellulaarse kartsinoomi või maksa metastaaside lokaalse või regionaalse ravi korral) võib tekitada (lisaks süsteemsele toksilisusele, mis on kvalitatiivselt sarnane pärast epirubitsiinvesinikkloriidi intravenoosset manustamist täheldatuga) lokaalseid või regionaalseid tüsistusi, mille hulka kuuluvad mao-kaksteistsõrmiku haavandid (ilmselt ravimi refluksi tõttu maoarterisse) ja sapiteede ahenemist ravimist tingitud skleroseeriva kolangiidi tõttu. See manustamistee võib põhjustada perfuseeritud kudede laialdast nekroosi.

Abiaine hoiatus Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ml kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Epirubitsiinvesinikkloriidi võib kasutada ka kombinatsioonis teiste vähivastaste keemiaravi ainetega. Kumulatiivne toksilisus võib avaldada toimeid luuüdile/verele ja seedetraktile (vt lõik 4.4). Epirubitsiinvesinikkloriidi kasutamine keemiaravis koos teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ainetega, nagu ka samaaegne kasutamine kardioaktiivsete ühenditega (nt kaltsiumikanali blokaatorid), nõuab südamefunktsiooni jälgimist kogu ravi kestuse jooksul.

Epirubitsiinvesinikkloriid metaboliseerub ulatuslikult maksas. Maksa metabolismi muutused, mille põhjuseks on kaasnev ravi, võivad mõjutada epirubitsiinvesinikkloriidi metabolismi, selle farmakokineetikat, terapeutilist efektiivsust ja/või toksilisust (vt lõik 4.4). Antratsükliine, sh epirubitsiini ei tohi manustada kombinatsioonis teiste kardiotoksiliste ainetega ilma patsiendi südamefunktsiooni hoolikalt jälgimata. Patsientidel, kes võtavad antratsükliine pärast ravi katkestamist või lõpetamist teiste kardiotoksiliste ainetega, eriti pika poolväärtusajaga ainetega, nagu trastuzumab, võib samuti olla suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Trastuzumabil on muutuv poolväärtusaeg ja see võib vereringesüsteemis püsida kuni seitse kuud. Seetõttu peavad arstid võimalusel vältima antratsükliinipõhist ravi kuni seitsme kuu jooksul pärast ravi lõppu trastuzumabiga. Kui antratsükliine kasutatakse enne seda perioodi, peab patsiendi südametalitlust tähelepanelikult jälgima.

Epirubitsiinvesinikkloriidi kasutavatel patsientidel peab vältima elusvaktsiinidega immuniseerimist. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid reaktsioon neile vaktsiinidele võib olla vähenenud.

Tsimetidiin suurendab epirubitsiinvesinikkloriidi AUC 50% ja selle ravimi kasutamine tuleb ravi ajal epirubitsiinvesinikkloriidiga katkestada.

Enne epirubitsiinvesinikkloriidi manustatud paklitakseel võib põhjustada muutumatu epirubitsiinvesinikkloriidi ja selle metaboliitide kontsentratsiooni suurenemist plasmas, kuid metaboliidid ei ole toksilised ega aktiivsed. Paklitakseeli või dotsetakseeli samaaegne manustamine ei

mõjutanud epirubitsiinvesinikkloriidi farmakokineetikat, kui epirubitsiinvesinikkloriidi manustati enne taksaani.

Seda kombinatsiooni võib kasutada, kui kahe ravimi manustamiskordade vahele jäetakse intervall. Epirubitsiinvesinikkloriidi ja paklitakseeli infusioone ei tohi teostada väiksema intervalliga kui 24 tundi 2 toimeaine vahel.

Deksverapamiil võib muuta epirubitsiinvesinikkloriidi farmakokineetikat ja suurendada selle luuüdi pärssivat toimet.

Ühes uuringus leiti, et dotsetakseel võib suurendada epirubitsiinvesinikkloriidi metaboliitide kontsentratsiooni plasmas, kui seda manustatakse vahetult pärast epirubitsiinvesinikkloriidi.

Kiniin võib kiirendada epirubitsiinvesinikkloriidi esmast jaotumist verest kudedesse ja võib mõjutada punavereliblede jaotumist epirubitsiinvesinikkloriidiga.

Alfa-2b-interferooni samaaegne manustamine võib põhjustada epirubitsiinvesinikkloriidi täieliku ja osalise kliirensi terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaja vähenemist.

Ravi (eelneva ravi) korral luuüdi mõjutavate ravimitega (nt tsütostaatikumid, sulfoonamiid, klooramfenikool, difenüülhüdantoiin, amidopüriini derivaadid, antiretroviraalsed ained) tuleb arvestada märkimisväärsete vereloomehäirete võimalusega.

Patsientidel, kes saavad ravi kombinatsioonis antratsükliinide ja deksrasoksaaniga, võib süveneda müelosupressioon.

Epirubitsiin võib neoplastiliste rakkude kiire lüüsi tulemusena esile kutsuda hüperurikeemiat. Kui epirubitsiini kasutatakse samaaegselt teiste kusihappe eritumist aeglustavate ravimitega (nt sulfoonamiidid, teatud diureetikumid), võib see võimendada hüperurikeemiat.

Epirubitsiin on hepariiniga keemiliselt kokkusobimatu; mõlema komponendi segamisel võib tekkida sade ja mõlema aine efektiivsuse kadu (vt lõik 6.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/meeste ja naiste kontratseptsioon Rasestumisvõimelisi naisi peab teavitama, et nad väldiksid rasestumist ravi ajal ning nad peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal ja vähemalt 7 kuud pärast viimast annust. Mehed, kes saavad ravi epirubitsiinvesinikkloriidiga, peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid ravi ajal ja vähemalt 4 kuud pärast viimast annust.

Rasedus Epirubitsiini kasutamise kohta rasedatel naistel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Epirubitsiini ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund muudab ravi epirubitsiiniga vajalikuks.

Epirubitsiini kasutamist tuleb vältida raseduse esimesel trimestril. Kättesaadavad andmed inimeste kohta ei kinnita tõsiste sünnidefektide ja raseduse katkemise olemasolu või puudumist seoses epirubitsiini kasutamisega raseduse teisel ja kolmandal trimestril.

Pärast emakasisest kokkupuudet epirubitsiiniga raseduse teisel ja/või kolmandal trimestril on teatatud üksikutest loote ja/või vastsündinu mööduva vatsakese hüpokineesia, südameensüümide aktiivsuse mööduva tõusu ning loote surma juhtudest antratsükliini poolt põhjustatud kardiotoksilisuse kahtluse tõttu (vt lõik 4.4). Jälgida loodet ja/või vastsündinut kardiotoksilisuse suhtes ning teostada kehtivatele ravistandarditele vastavad testid.

Fertiilsus Epirubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada kromosomaalseid muutusi inimese spermatosoidis. Meestel, keda ravitakse epirubitsiinvesinikkloriidiga, tuleb soovitada küsida nõu sperma konserveerimise võimaluse osas, kuna ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust.

Epirubitsiinvesinikkloriid võib menopausieelses eas naistel põhjustada amenorröad või varajast menopausi.

Imetamine Ei ole teada, kas epirubitsiinvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid, sh teised antratsükliinid, erituvad inimese rinnapiima ja võimaluse tõttu epirubitsiinvesinikkloriidi tõsiste kõrvaltoimete tekkeks rinnaga toidetud imikutel, peavad emad lõpetama imetamise ravi ajaks epirubitsiiniga ja vähemalt 7 päevaks pärast viimast annust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole kirjeldatud erilisi kõrvaltoimeid, mis mõjutaksid autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ravi ajal epirubitsiiniga on täheldatud ja kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid järgmiste esinemissagedustega: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Rohkem kui 10% ravitud patsientidest võivad tekkida kõrvaltoimed. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on müelosupressioon, seedetrakti häired, anoreksia, alopeetsia ja infektsioonid.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass harv Infektsioonid ja Infektsioon, Sepsis*, Septiline šokk; infestatsioonid konjunktiviit pneumoonia* tselluliit Hea-, Äge pahaloomulised müeloidne ja täpsustamata leukeemia, äge kasvajad (sh lümfotsütaarne tsüstid ja leukeemia polüübid) Vere ja Müelo- lümfisüsteemi supressioon häired (aneemia, leukopeenia, neutropeenia, granulotsüto- peenia, trombo- tsütopeenia, febriilne neutropeenia) Immuunsüsteemi Ülitundlikkus§, häired anafülaktiline Ainevahetus- ja Söögiisu Hüper- toitumishäired vähenemine, urikeemia* Närvisüsteemi Põletustunne§ Pearinglus häired Silma kahjustused Keratiit

Südame häired Ventrikulaarne Kardio- Vaskulaarsed Kuumahood, Veritsus*, Emboolia, Šokk* häired flebiit* nahaõhetus* arteriaalne Respiratoorsed, Kopsu- Hüpoksia** rindkere ja emboolia* mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus, Valu Seedetrakti Ebamugavus- oksendamine, seedetraktis*, verejooks* tunne kõhus, suu stomatiit, seedetrakti limaskesta limaskesta erosioon*, erosioon, suu põletik, ösofagiit, haavandid, valu kõhulahtisus seedetrakti suuõõnes, Naha ja Alopeetsia, naha Lööve/sügelus, Urtikaaria*, Valgustundlikkus- nahaaluskoe toksilisus küünte erüteem* reaktsioon* kahjustused pigmentatsioon*, Neerude ja Kromatuuria*† Pollakiuuria§ kuseteede häired Reproduktiivse Amenorröa Azoospermia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Üldine halb Manustamiskoha Asteenia Fleboskleroos, manustamiskoha enesetunne, punetus, valu, pehmete reaktsioonid püreksia* külmavärinad* kudede nekroosԑ Uuringud Muutused Väljutus- transaminaaside fraktsiooni langus aktiivsuses Vigastus, Keemiline Tagasilöögi- mürgistus ja tsüstiit*§ reaktsioon*∆ protseduuri tüsistused * Turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoime. ** Põhjustatud müelosupressioonist. † Uriini punane värvus 1…2 päeva pärast manustamist. ԑ Pärast tahtmatut paravenoosset süstimist. § Pärast intravesikaalset manustamist. ‖ Nt EKG muutused, arütmiad, kardiomüopaatia. ∆ Kiiritatud naha ülitundlikkus (kiiritusravi tagasilöögireaktsioon). ^ (Düspnoe, tursed, hepatomegaalia, astsiit, kopsuturse, pleuraefusioon, galopeeriv südamerütm). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Epirubitsiinvesinikkloriidi äge üleannustamine võib põhjustada rasket müelosupressiooni (peamiselt leukopeenia ja trombotsütopeenia), toksilisi seedetrakti toimeid (peamiselt mukosiit) ja ägedaid kardiaalseid tüsistusi. Antratsükliinide puhul on täheldatud hilinenud südamepuudulikkust, mis avaldus mitmeid kuid kuni aastaid pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Patsiente peab hoolikalt jälgima. Kui esinevad südamepuudulikkuse nähud, peab patsiente ravima vastavalt tavapärastele ravijuhenditele.

Ravi Sümptomaatiline: Epirubitsiini ei saa dialüüsiga eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: tsütotoksilised antibiootikumid - antratsükliinid, ATC-kood: L01DB03.

Epirubitsiinvesinikkloriidi toimemehhanism on seotud tema võimega seonduda DNA-ga. Rakukultuuri uuringud on näidanud kiiret tungimist rakku, kus ravim lokaliseerub tuumas ning pärsib nukleiinhappe sünteesi ja mitoosi. Tõestatud on epirubitsiinvesinikkloriidi aktiivsus paljude eksperimentaalsete kasvajate vastu, kaasa arvatud leukeemiad L1210 ja P388, sarkoom SA180 (soliid- ja astsiitilised vormid), melanoom B16, rinnanäärmevähk, Lewis’e kopsukartsinoom, käärsoolevähk (38) ja samuti ilma tüümuseta paljastele hiirtele transplanteeritud inimese kasvajad (melanoom, rinnanäärme-, kopsu-, eesnäärme- ja munasarjavähk).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidel väheneb epirubitsiinvesinikkloriidi plasmakontsentratsioon pärast intravenoosset manustamist 60...150 mg/m2 kolmefaasiliselt väga kiire esimese faasi ja aeglase terminaalse faasiga ning keskmise poolväärtusajaga ligikaudu 40 tundi. Need annused on farmakokineetilise lineaarsuse piirides nii plasma kliirensi väärtuste kui metaboolse raja osas. Peamised tuvastatud metaboliidid on epirubitsinool (13-OH epirubitsiin) ning epirubitsiinvesinikkloriidi ja epirubitsinooli glükuroniidid. 4’-O-glükuronisatsioon eristab epirubitsiinvesinikkloriidi doksorubitsiinist ning võib olla epirubitsiinvesinikkloriidi kiirema eliminatsiooni ja väiksema toksilisuse aluseks. Põhimetaboliidi, 13-OH derivaadi (epirubitsinool) plasmakontsentratsioonid on madalamad ja peaaegu sarnased muutumatul kujul oleva ravimi sisaldusega. Epirubitsiinvesinikkloriid elimineerub peamiselt maksa kaudu; kõrged plasmakliirensi tasemed (0,9 l/min) näitavad, et eliminatsioon on aeglane ulatusliku kudedesse jaotumise tõttu. Uriiniga eritub ligikaudu 9…10% manustatud annusest 48 tunni jooksul. Peamine eliminatsioonitee on sapiga eritumine, ligikaudu 40% manustatud annusest eritub sapiga 72 tunni jooksul. Ravim ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel, küülikutel ja koertel olid peamisteks sihtorganiteks pärast korduvat manustamist hemolümfopoeetiline süsteem, seedetrakt, neerud, maks ning reproduktiivorganid.

Epirubitsiinvesinikkloriid oli uuritud liikidel ka kardiotoksiline.

See oli genotoksiline ja nagu ka teised antratsükliinid, kartsinogeenne rottidel.

Epirubitsiinvesinikkloriid oli rottidel embrüotoksiline. Rottidel ja küülikutel ei ole väärarenguid täheldatud, kuid nagu teisigi antratsükliine ja tsütotoksilisi ravimeid, tuleb epirubitsiinvesinikkloriidi pidada potentsiaalselt teratogeenseks.

Paikse taluvuse uuringus rottide ja hiirtega leiti, et epirubitsiinvesinikkloriidi ekstravasatsioon põhjustab kudede nekroosi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Vältida tuleb epirubitsiinvesinikkloriidi kokkupuudet kõikide alkaalse pH-ga lahustega, kuna tekib ravimi hüdrolüüs.

Epirubitsiinvesinikkloriidi ei tohi keemilise sobimatuse tõttu segada hepariiniga, kuna ravimite teatud proportsioonide korral võib see põhjustada sadet.

Epirubitsiinvesinikkloriidi võib kasutada kombinatsioonis teiste kasvajavastaste preparaatidega, kuid soovitatav ei ole selle segamine teiste ravimpreparaatidega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kõlblikkusaeg müügipakendis 2 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast pakendi esmakordset avamist Viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kasutamata jäänud lahus tuleb pärast manustamist hävitada. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb preparaat ära kasutada kohe pärast kummikorgi esmakordset läbistamist. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Kõlblikkusaeg pärast süstelahuse lahjendamist Epirubitsiinvesinikkloriidi 2 mg/ml süstelahust võib lahjendada aseptilistes tingimustes 5% glükoosi- või 0,9% naatriumkloriidilahusega ja manustada veeni infusiooni teel. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ja 10 ml viaalid: I tüüpi klaasist torukujuline viaal, millel on 20 mm klorobutüül RTS kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav valge kattekork.

25 ml viaal: I tüüpi klaasist torukujuline viaal, millel on 20 mm klorobutüül RTS kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav valge/sügavsinine kattekork.

50 ml viaal: I tüüpi klaasist läbipaistev valatud viaal, millel on 20 mm klorobutüül RTS kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav sügavsinine kattekork.

100 ml viaal: I tüüpi klaasist läbipaistev valatud viaal, millel on 20 mm klorobutüül RTS kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav valge/sügavsinine kattekork.

Pakendi suurus: 1 viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Epirubitsiinvesinikkloriidi 2 mg/ml süstelahust võib lahjendada 5% glükoosi- või 0,9% naatriumkloriidilahusega ja manustada veeni infusiooni teel. Informatsioon infusioonilahuste stabiilsuse kohta vt lõik 6.3. Süste-/infusioonilahus ei sisalda säilitusaineid ning viaali jäänud kasutamata lahus tuleb otsekohe hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Kasvajavastaste ainete ohutu käsitlemise ja hävitamise juhised 1. Infusioonilahuse peab valmistama vastava väljaõppe saanud personal aseptilistes tingimustes. 2. Infusioonilahuse valmistamine peab toimuma selleks ettenähtud aseptilisel alal. 3. Personal peab kandma kaitseriietust: ühekordseid kindaid, prille, kitlit ja maski. 4. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid, vältimaks preparaadi juhuslikku sattumist silma. Ravimi sattumisel silma loputada suure koguse vee ja/või 0,9% naatriumkloriidilahusega. Seejärel minna arsti juurde konsultatsioonile. 5. Nahale sattumise korral pesta seda piirkonda hoolikalt seebi ja vee või naatriumbikarbonaadi lahusega. Mitte hõõruda nahka harjaga. Pesta alati käsi ka pärast kinnaste äravõtmist.

6. Lahuse mahaloksumise või lekkimise korral tuleb pindu töödelda lahjendatud

naatriumhüpokloriti (1%) lahusega, eelistatavalt eelnevalt leotades ja seejärel loputades veega. Kõik puhastamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt allpool toodud juhistele. 7. Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi tsütotoksiliste ainetega kokku puutuda. 8. Tsütotoksiliste preparaatide manustamiskõlblikuks muutmiseks ja/või lahjendamiseks kasutatud esemete (süstlad, nõelad jne) hävitamisel tuleb rakendada vajalikke ettevaatusabinõusid. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

627609

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17.04.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.03.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024