ATC Kood: S01LA05

Toimeaine: aflibertsept

Tootja: Celltrion Healthcare Hungary Kft.

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eydenzelt 40 mg/ml süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 40 mg aflibertsepti* (afliberceptum).

Üks süstel sisaldab 7,28 mg aflibertsepti 0,182 ml lahuses. See tagab ühekordseks manustamiseks vajaliku koguse – 0,05 ml, mis sisaldab 2 mg aflibertsepti.

*Sulandvalk, mis koosneb inimese VEGF-i (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) retseptorite 1 ja 2 ekstratsellulaarsetest domeenidest, mis on liidetud inimese IgG1 Fc-osaga, ning on toodetud hiina hamstri munasarja K1 liini rakkudel rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Ravim sisaldab 0,015 mg polüsorbaat 20 (E 432) ühes 0,05 ml annuses, mis vastab 0,3 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süste)

Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv ning värvitu kuni väga hele pruunikaskollane isoosmootne lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Eydenzelt on näidustatud täiskasvanutele:

ealise neovaskulaarse (märja) maakula degeneratsiooni raviks (vt lõik 5.1);
võrkkesta veeni oklusioonist (haruveeni oklusioon või tsentraalveeni oklusioon) tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1);
diabeetilisest maakula ödeemist tingitud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1);
müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsiooni tagajärjel tekkinud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Eydenzelt on ainult intravitreaalseks süstimiseks.

Eydenzelt’i tohib manustada ainult kvalifitseeritud arst, kellel on intravitreaalse süstimise kogemus.

Annustamine

Ealine neovaskulaarne (märg) maakula degeneratsioon (age-related macular degeneration, AMD)

Eydenzelt’i soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti, mis vastab 0,05 ml lahusele. Ravi Eydenzelt’iga alustatakse ühe süstiga kuus, kolmel järjestikusel kuul. Seejärel pikendatakse raviintervalli kahe kuuni.

Tuginedes raviarsti otsusele ja/või anatoomiliste tulemuste hinnangule, võib edaspidi säilitada 2- kuulist raviintervalli või jätkata „ravi ja pikenda“ režiimiga, pikendades süstimistevahelisi intervalle edasi (kahest kuust pikemateks) 2-nädalaste või 4-nädalaste sammudena, et säilitada nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste stabiilsus.

Juhul kui nägemise ja/või anatoomilised tulemused halvenevad, tuleb raviintervalli samal viisil lühendada.

Süstimistevahelisel ajal ei ole jälgimine nõutav. Arsti hinnangu alusel võib kontrollvisiitide ajakava olla tihedam kui süstimiste ajakava. Uuringuid neljast kuust pikemate või neljast nädalast lühemate süstimisintervallidega ei ole läbi viidud (vt lõik 5.1).

Võrkkesta veeni oklusioonist (haruveeni oklusioon – branch retinal vein occlusion, BRVO või tsentraalveeni oklusioon – central retinal vein occlusion, CRVO) põhjustatud maakula ödeem

Eydenzelt’i soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti, mis vastab 0,05 ml lahusele. Pärast esimest süstet jätkatakse ravi ühe süstega kuus. Kahe süstimise vaheline periood ei tohi olla lühem kui üks kuu.

Kui nägemisteravuse ja anatoomiliste näitajate põhjal järeldatakse, et patsiendil ei ole ravi jätkamisest kasu, tuleb Eydenzelt’iga ravi lõpetada.

Igakuist ravi jätkatakse seni, kuni saavutatakse maksimaalne nägemisteravus ja/või puuduvad haiguse süvenemise nähud. Vajalikuks võib osutuda kolme või enama järjestikuse igakuise süste tegemine.

Stabiilse nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste säilitamiseks võib ravi seejärel jätkata järk-järgult pikendatavate ravi-intervallidega. Soovitusliku süstidevahelise perioodi kindlakstegemiseks ei ole siiski piisavalt andmeid. Nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste halvenemise korral tuleb ravi- intervalli lühendada.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest määrab raviarst edaspidised kontroll- ja ravivisiitide ajad.

Haiguskulu jälgimine võib hõlmata kliinilist läbivaatust, funktsionaalset testimist või silmapõhja uurimismeetodeid (nt optiline koherentstomograafia või fluorestsiinangiograafia). Diabeetiline maakula ödeem (diabetic macular oedema, DME)

Eydenzelt’i soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti, mis vastab 0,05 ml lahusele.

Ravi Eydenzelt’iga alustatakse ühe süstega kuus, viiel järjestikusel kuul, misjärel minnakse üle ühele süstimisele iga kahe kuu järel.

Arvestades patsiendi nägemise ja/või anatoomilisi tulemusi, võib arst otsustada jätkata Eydenzelt’i süstimist 2-kuuliste vahedega või individualiseeritult, nt järk-järgult pikendatavate ravi-intervallidega, milles saavutatud nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste säilitamiseks pikendatakse süstimistevahelisi intervalle tavaliselt 2-nädalaste sammudena. 4 kuust pikemate süstimisintervallide kohta on andmeid piiratult. Nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste halvenemise korral tuleb ravi- intervalli lühendada. Uuringuid neljast nädalast lühemate süstimisintervallidega ei ole läbi viidud (vt lõik 5.1).

Raviarst peab koostama kontrollvisiitide ajakava.

Kui nägemisteravuse ja anatoomiliste näitajate põhjal järeldatakse, et patsiendil ei ole ravi jätkamisest kasu, tuleb Eydenzelt’iga ravi lõpetada. Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon (myopic choroidal neovascularization, CNV)

Eydenzelt’i soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti (vastab 0,05 ml lahusele) ühe intravitreaalse süstena.

Juhul kui nägemisteravuse ja/või anatoomilised näitajad viitavad haiguse püsimisele, võib manustada lisaannuseid. Taasteket tuleb käsitleda haiguse uue avaldumisena.

Raviarst peab määrama kontrollvisiitide ajakava. Kahe süste vaheline periood ei tohi olla lühem kui üks kuu.

Patsientide erirühmad

Maksa- ja/või neerukahjustus Konkreetseid uuringuid aflibertsepti kasutamise kohta maksa- ja/või neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud.

Olemasolevad andmed ei viita Eydenzelt’i annuse kohandamise vajalikkusele nendel patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad Erilised ettevaatusabinõud ei ole vajalikud. Üle 75-aastaste DME-ga patsientide kohta on kogemusi piiratud hulgal.

Lapsed Eydenzelt’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Puudub aflibertsepti asjakohane kasutus lastel märja AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV näidustustel.

Manustamisviis

Intravitreaalse süstimise peab vastavalt meditsiinilistele standarditele ja kehtivatele juhenditele läbi viima kvalifitseeritud arst, kellel on intravitreaalse süstimise kogemus. Üldise praktika kohaselt tuleb kasutada sobivat anesteesiat ja järgida aseptika nõudeid, sh kasutada paikset laia toimespektriga mikrobitsiidi (nt silmaümbruse nahale, silmalaule ja silma pinnale kantav povidoonjodiid). Soovitatav on käte desinfitseerimine kirurgiliste nõuete kohaselt, steriilsete kinnaste, steriilse lina ja steriilse silmalaupeegli (või samaväärse vahendi) kasutamine. Vahetult pärast intravitreaalset süstimist tuleb patsiente jälgida silmasisese rõhu suurenemise suhtes. Asjakohane jälgimine võib koosneda nägemisnärvi diski perfusiooni kontrollimisest või tonomeetriast. Vajadusel peavad käepärast olema steriilsed vahendid paratsenteesi tegemiseks.

Pärast intravitreaalse süsti tegemist tuleb patsiente juhendada, et nad teataksid viivitamatult igast endoftalmiidile viitavast sümptomist (nt silmavalu, silma punetus, valguskartus, hägustunud nägemine).

Iga süstlit tohib kasutada ainult ühe silma ravimiseks. Süstli sisu mitmeks annuseks jagamine võib suurendada saastumise ja sellest tingitud infektsiooni tekke riski.

Süstlis sisalduv annus on suurem kui soovitatav 2 mg aflibertsepti annus (vastab 0,05 ml süstelahusele). Üks Eydenzelt’i süstel sisaldab 0,182 ml lahust ja seda ei tohi täielikult ära kasutada. Enne soovitatava annuse süstimist tuleb liigne lahus süstlist välja suruda (vt lõik 6.6).

Kogu süstlis sisalduva lahuse süstimine võib viia üleannustamiseni. Õhumullide ja liigse koguse ravimi väjutamiseks suruge kolvivart aeglaselt, et joondada kolvi otsa serv (mitte kolvi tipp) süstlil oleva annustamisjoonega (märgistab näitu 0,05 ml, s.o 2 mg aflibertsepti) (vt lõigud 4.9 ja 6.6). Süstlanõel tuleb viia klaaskeha õõnde 3,5…4,0 mm tagapool limbusest, vältides horisontaalset meridiaani ning hoides suunda silmamuna keskosa poole. Seejärel süstitakse 0,05 ml lahust; järgnevate süstide puhul tuleb kasutada erinevat süstekohta.

Pärast süstimist tuleb kasutamata jäänud ravim ära visata.

Teavet ravimi käsitsemise kohta (enne manustamist) vt lõigust 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine aflibertsepti või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Aktiivne või kahtlustatav silma või silmaümbruse infektsioon. Aktiivne raske silmasisene põletik.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Intravitreaalse süstimisega seotud reaktsioonid Intravitreaalseid süste, sh aflibertseptiga, on seostatud endoftalmiidi, silmasisese põletiku, võrkkesta regmatogeense irdumise, võrkkesta rebendi ja iatrogeense traumaatilise katarakti tekkega (vt lõik 4.8). Eydenzelt’i manustamisel tuleb alati kasutada nõuetekohast aseptilist süstimistehnikat. Võimaliku infektsiooni kiireks raviks tuleb patsienti jälgida ka süstele järgneval nädalal. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid viivitamatult igast endoftalmiidile või ükskõik millisele ülaltoodud tüsistusele viitavast sümptomist.

Süstlis sisalduv annus on suurem kui täiskasvanud patsientidele soovitatav 2 mg aflibertsepti annus (vastab 0,05 ml süstelahusele). Enne manustamist tuleb liigne kogus lahust süstlist välja suruda (vt lõigud 4.2 ja 6.6).

Silmasisese rõhu tõusu on täheldatud 60 minuti jooksul pärast intravitreaalset, sh aflibertsepti süstimist (vt lõik 4.8). Eriline ettevaatus on vajalik halvasti ravile alluva glaukoomiga patsientidel (ärge süstige Eydenzelt’i, kui silmasisene rõhk on ≥ 30 mmHg). Kõikidel juhtudel tuleb jälgida nii silmasisest rõhku kui ka nägemisnärvi diski perfusiooni ja asjakohaselt tegutseda. Immunogeensus Kuna Eydenzelt on terapeutiline valk, esineb immunogeensuse võimalus (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid mis tahes silmasisese põletiku sümptomist, nt valu, valguskartus või punetus, mis võib olla ülitundlikkusele viitav kliiniline näht.

Süsteemsed toimed VEGF-i inhibiitorite intravitreaalse manustamise järgselt on esinenud süsteemseid kõrvaltoimeid, sh mitteokulaarset hemorraagiat ja arteriaalset trombembooliat, ning teoreetiliselt võivad need olla seotud VEGF-i inhibeerimisega. Ravi ohutuse andmed on piiratud CRVO, BRVO, DME või müoopiast tingitud CNV-ga patsientide kohta, kellel on viimase 6 kuu jooksul esinenud insulti või mööduvat isheemia atakki või müokardiinfarkti. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Muud Nagu teistegi AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV intravitreaalsete anti-VEGF ravide kohta, kehtib järgmine:

Mõlemasse silma üheaegselt manustatud aflibertseptiga ravi ohutust ja efektiivsust ei ole süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 5.1). Kui samaaegselt ravitakse mõlemat silma, võib suureneda ravimi plasmasisaldus, mis võib tõsta süsteemsete kõrvaltoimete tekkeriski.
Teise anti-VEGF ravimite (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) samaagene kasutamine. Puuduvad olemasolevad andmed aflibertsepti samaaegse kasutamise kohta teiste anti-VEGF ravimitega (süsteemsed või okulaarsed).
Riskifaktorite hulka, mida seostatakse võrkkesta pigmentepiteeli rebendi tekkega märja AMD korral peale VEGF-i vastast ravi, kuuluvad ulatuslik ja/või kõrge võrkkesta pigmentepiteeli irdumine. aflibertseptiga ravi alustamisel tuleb võrkkesta pigmentepiteeli rebendi riskifaktoritega patsientide puhul olla ettevaatlik.
Ravi tuleb peatada patsientidel, kellel on regmatogeenne võrkkesta irdumine või 3. või 4. astme kollastähni defektid.
Võrkkesta rebendi puhul tuleb jätta annus manustamata ning ravi ei tohi jätkata enne, kui rebend on adekvaatselt paranenud.
Järgmistel juhtudel tuleb jätta annus manustamata ning ravi ei tohi jätkata enne järgmist plaanilist ravikorda: parima korrigeeritud nägemisteravuse langus ≥ 30 tähte, võrreldes nägemisteravuse o viimase hindamise tulemusega; subretinaalne hemorraagia, mis haarab võrkkesta-tsentraallohu, või kui verevalumi suurus o on ≥ 50% kogu kahjustusalast.
Annus tuleb jätta manustamata 28 päeva jooksul pärast teostatud ja enne plaanitavat silmaoperatsiooni.
Eydenzelt’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu ületab võimaliku ohu lootele (vt lõik 4.6).
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast viimast intravitreaalset aflibertsepti süstet kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
Isheemilise CRVO ja BRVO-ga patsientide ravikogemus on piiratud. Pöördumatu isheemilise nägemisfunktsiooni kaotuse kliiniliste nähtudega patsientidel ei ole ravi soovitatav.

Patsientide rühmad, kelle kohta on andmeid piiratud hulgal 1. tüüpi diabeedist tingitud DME-ga või diabeetikute, kellel HbA1c väärtus on üle 12% või proliferatiivse diabeetilise retinopaatiaga patsientide ravis on kogemusi piiratud hulgal. Aflibertsepti ei ole uuritud ägedate süsteemsete infektsioonidega patsientidel ega patsientidel, kellel on kaasuvad silmahaigused nagu võrkkesta irdumine või auk kollastähnis. Samuti ei ole aflibertseptiga ravi kogemusi diabeetikute kohta, kellel on ravile allumatu hüpertensioon. Selliste patsientide ravimisel peab arst seda teabe puudumist arvestama. Puuduvad kogemused aflibertseptiga ravi kohta müoopiast tingitud CNV-ga mitteasiaatidest patsientidel, varem müoopiast tingitud CNV ravi saanud patsientidel ja võrkkesta tsentraallohuväliste haiguskolletega patsientidel. Teave abiainete kohta Ravimpreparaat sisaldab

vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".
0,015 mg polüsorbaat 20 ühes 0,05 ml annuses, mis vastab 0,3 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Aflibertsepti kasutamist koos verteporfiini fotodünaamilise raviga ei ole uuritud ning seega pole ohutusprofiili kindlaks tehtud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast viimast intravitreaalset aflibertsepti süstet kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4). Rasedus Aflibertsepti kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet embrüole/lootele (vt lõik 5.3).

Ehkki süsteemne ekspositsioon on pärast silmasisest manustamist väga madal, ei tohi Eydenzelt’i raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine Inimestelt saadud väga piiratud andmed näitavad, et aflibertsept võib erituda vähesel määral rinnapiima. Aflibertsept on suur valgu molekul ja imikul imenduv ravimi hulk on eeldatavalt minimaalne. Aflibertsepti toime rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole teada.

Ettevaatusabinõuna ei soovitatav Eydenzelt’i kasutamise ajal last imetada.

Fertiilsus Loomkatsetes, kus saavutati kõrge süsteemne plasmakontsentratsioon, leiti, et aflibertsept võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Kuna silma manustamisel on süsteemne plasmatase väga väike, ei ole sellist toimet oodata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eydenzelt’i süstimine mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna võib esineda mööduvaid nägemishäireid, mis on seotud süstimise või silmauuringutega. Patsiendid ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid, kuni nende nägemisfunktsioon pole piisavalt taastunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kaheksas III faasi uuringus kuulus ohutusrühma kokku 3102 patsienti, kellest 2501 raviti soovitatava 2 mg annusega.

Süstimisprotseduuriga seotud tõsiseid okulaarseid kõrvaltoimeid esines uuritavas silmas vähem kui ühel aflibertsepti intravitreaalsel süstimisel 1900-st ja nende hulka kuulusid pimesus, endoftalmiit, võrkkesta irdumine, traumaatiline katarakt, katarakt, klaaskeha hemorraagia, klaaskeha irdumine ning silmasisese rõhu tõus (vt lõik 4.4). Kõige sagedamad kõrvaltoimed (esines enam kui 5% aflibertseptiga ravi saanud patsiendil) olid konjunktiivi hemorraagia (25%), võrkkesta hemorraagia (11%), nägemisteravuse halvenemine (11%), silmavalu (10%), katarakt (8%), silmasisese rõhu tõus (8%), klaaskeha irdumine (7%) ja klaaskeha hõljumid (7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alltoodud ohutusandmed hõlmavad kaheksas III faasi uuringus märja AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV näidustuste korral ilmnenud kõrvaltoimeid, mille tekkepõhjus võis olla seotud süstimisprotseduuriga või ravimiga.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni:

väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Tabel 1. Kõik III faasi uuringutes (märja AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV III faasi uuringute koondandmed) või turuletulekujärgselt teatatud ravist tingitud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Immuunsüsteemi Aeg-ajalt ülitundlikkus*** häired Silma kahjustused Väga sage nägemisteravuse langus, võrkkesta hemorraagia,

* Seisundid, mis teadaolevalt seonduvad märja AMD-ga. Täheldatud ainult märja AMD uuringutes. ** Positiivse ja negatiivse külviga endoftalmiit. *** Turuletulekujärgselt on esinenud ülitundlikkust sh löövet, sügelust, urtikaariat ja üksikutel juhtudel raskeid anafülaktilisi/anafülaktoidseid reaktsioone. **** Turuletulekujärgsete teadete põhjal. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Arteriaalne trombemboolia on kõrvaltoime, mis võib olla seotud süsteemse VEGF-i inhibitsiooniga. VEGF-i inhibiitorite intravitreaalse kasutamise järgselt esineb teoreetiliselt arteriaalse trombemboolia, sh insuldi ja müokardiinfarkti tekkimise oht.

Aflibertsepti kliinilistes uuringutes oli arteriaalse trombemboolia esinemissagedus AMD, DME, RVO ja müoopiast tingitud CNV-ga patsientidel madal. Märgatavaid erinevusi aflibertsept-ravi saanud patsientide ja võrdlusrühmade vahel (kõik näidustused) ei täheldatud.

Nagu kõik terapeutilised valgud, võib Eydenzelt’iga põhjustada immunogeensust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes kasutati ühekuuliste vaheaegadega kuni 4 mg annuseid, üksikjuhtudel esines üleannustamist 8 mg annuse juures.

Suurema süstemahuga üleannustamine võib tõsta silmasisest rõhku. Seetõttu tuleb üleannustamise korral jälgida silmasisest rõhku ja kui raviarst peab vajalikuks, alustada asjakohast ravi (vt lõik 6.6).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, neovaskularisatsioonivastased ained ATC-kood: S01LA05

Eydenzelt on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Aflibertsept on rekombinantne sulandvalk, mis koosneb inimese VEGF-i retseptorite 1 ja 2 ekstratsellulaarsetest domeenidest, mis on liidetud inimese IgG1 Fc-osaga.

Aflibertsepti toodetakse hiina hamstri munasarja K1 liini rakkudel rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Aflibertsept toimib lahustuva retseptorina, mis seob VEGF-A-d ja PlGF-i suurema afiinsusega kui nende loomulikud retseptorid, ja suudab seega takistada viimaste seondumist VEGF-i retseptoritega ning nende aktiveerumist.

Toimemehhanism Vaskulaarne endoteeli kasvufaktor A (VEGF-A) ja platsenta kasvufaktor (PlGF) kuuluvad VEGF-i angiogeensete faktorite perekonda, mis toimivad endoteelirakkudele potentsete mitogeensete, kemotaktiliste ja veresoonte läbilaskvust mõjutavate faktoritena. VEGF toimib endoteelirakkude pinnal paikneva kahe türosiinkinaasi retseptori – VEGFR-1 ja VEGFR-2 – kaudu. PlGF seondub ainult VEGFR-1-ga, mis on olemas ka leukotsüütide pinnal. Kui VEGF-A aktiveerib neid retseptoreid liiga suurel määral, põhjustab see patoloogilist neovaskularisatsiooni ja veresoonte liigset läbilaskvust. PlGF-i toime koos VEGF-A-ga võimendub nendes protsessides, samuti soodustab see teadaolevalt ka leukotsüütide infiltratsiooni ja veresoonte põletikku.

Farmakodünaamilised toimed

Märg AMD

Märga AMD-d iseloomustab patoloogiline koroidea neovaskularisatsioon (CNV). CNV-st tingitud vere ja vedelike leke võib põhjustada võrkkesta paksenemist või turset ja/või võrkkestaalust/-sisest hemorraagiat, mis toob kaasa nägemisteravuse kadumise.

Patsientidel, keda raviti aflibertseptiga (esimesel kolmel järjestikusel kuul üks süst kuus, seejärel üks süst iga kahe kuu järel) vähenes tsentraalne võrkkesta paksus [central retinal thickness – CRT] varsti pärast ravi alustamist, samuti vähenes CNV-st põhjustatud keskmine lesiooni suurus sarnaselt tulemustele, mis ilmnesid 0,5 mg ranibizumabi üks kord kuus manustamisel.

Uuringus VIEW1 näitas optiline koherentstomograafia (OCT) CRT keskmist vähenemist (52. nädalal –130 ja –129 mikronit vastavalt iga kahe kuu järel 2 mg aflibertsepti ja igal kuul 0,5 mg ranibizumabi saavates ravirühmades). Ka uuringus VIEW2 näitas optiline koherentstomograafia CRT keskmist vähenemist 52. nädalal (–149 ja –139 mikronit vastavalt iga kahe kuu järel 2 mg aflibertsepti ja igal kuul 0,5 mg ranibizumabi saavates ravirühmades). CNV suuruse ja CRT vähenemine uuringute teisel aastal üldiselt jätkus. Varem ravi mittesaanud märja AMD-ga jaapanlastel läbi viidud uuringu ALTAIR tulemused olid sarnased VIEW uuringutes täheldatutega. ALTAIR uuringus manustati patsientidele kuuajaliste vahedega kolm aflibertsepti 2 mg annust, millele kahe kuu pärast järgnes veel üks süst. Seejärel jätkati ravi ja pikenda režiimiga, kus kasutades erinevaid raviintervalle (kahest kuust pikemad intervallid 2- või 4-nädalaste sammudena) võis eelnevalt määratletud kriteeriumide alusel pikendada süstimistevahelist perioodi maksimaalselt kuni 16 nädalani. 52. nädalal oli CRT keskmine muutus (mõõdetud OCT abil) 2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas -134,4 mikronit ja 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas -126,1 mikronit. 52. nädalal ei tuvastatud OCT-ga vedeliku esinemist vastavalt 68,3% (2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühm) ja 69,1% (4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühm) patsientidest. ALTAIR uuringu teisel aastal jätkus üldiselt CRT vähenemine mõlemas ravirühmas.

Uuringus ARIES võrreldi, kas annustamisskeem, milles ravi 2 mg aflibertseptiga alustati kolme igakuise süstiga, millele kahe kuu pärast järgnes veel üks süst, misjärel mindi kohe üle ravi ja pikenda režiimile, on samaväärne annustamisskeemiga, milles ravi ja pikenda režiimile mindi üle pärast üheaastast ravi. Patsientidel, kes vajasid uuringu jooksul vähemalt ühel korral 8-nädalasest vahest (Q8) sagedamat manustamist, püsis CRT küll suurem, kuid 104. nädalaks oli CRT keskmine muutus võrreldes algnäitajaga -160,4 mikronit, mis on sarnane patsientidega, keda raviti ≥ 8-nädalaste intervallidega.

CRVO-st ja BRVO-st põhjustatud maakula ödeem

CRVO ja BRVO puhul esineb võrkkesta isheemia, mis käivitab VEGF-i, mis omakorda destabiliseerib rakkudevahelisi tiheliiduseid ning soodustab endoteelirakkude proliferatsiooni. VEGF-i aktiveerumist seostatakse vere-võrkkesta barjääri lagunemisega, vaskulaarse läbilaskvuse suurenemisega, võrkkesta ödeemi ja neovaskularisatsiooni tüsistustega.

Patsientidel, keda raviti 2 mg aflibertseptiga (kuue järjestikuse igakuise süstega), täheldati järjepidevat kiiret ja tugevat morfoloogilist vastust (hinnati CRT väärtuse keskmist paranemist). Kõigis kolmes uuringus näitas 24. nädalal mõõdetud CRT vähenemine ravi statistilist paremust kontroll-rühmade üle (-457 mikronit vs -145 mikronit CRVO uuringus COPERNICUS; -449 mikronit vs -169 mikronit CRVO uuringus GALILEO; -280 mikronit vs -128 mikronit BRVO uuringus VIBRANT). CRT vähenemine võrrelduna algnäitajatega jätkus kuni uuringute lõpuni (100. nädalani uuringus COPERNICUS, 76. nädalani uuringus GALILEO ja 52. nädalani uuringus VIBRANT). Diabeetiline maakula ödeem

Diabeetiline maakula ödeem on põhjustatud diabeetilisest retinopaatiast ning sellele on iseloomulik veresoonte läbilaskvuse suurenemine ning võrkkesta kapillaaride kahjustus, mis võib viia nägemisteravuse kaotuseni. Aflibertseptiga ravitud patsientidel, kellest enamik oli klassifitseeritud kui II tüüpi diabeetikud, täheldati kiiret ja tugevat morfoloogilist vastust (CRT-s, diabeetilise retinopaatia raskusastmes – DRSS).

VIVIDDME ja VISTADME uuringutes täheldati 52. nädalal aflibertseptiga ravitud patsientidel statistiliselt oluliselt suuremat CRT keskmist vähenemist, kui laseri kontroll-rühmades (vastavalt - 192,4 ja -183,1 mikronit aflibertsepti 2Q8 rühmades ning -66,2 ja -73,3 mikronit kontrollrühmades). 100. nädalal oli VIVIDDME ja VISTADME uuringutes võrkkesta paksuse vähenemine säilinud (vastavalt -195,8 ja -191,1 mikronit aflibertsepti 2Q8 rühmades ning -85,7 ja - 83,9 mikronit kontrollrühmades).

VIVIDDME ja VISTADME uuringutes hinnati eelnevalt määratletud viisil ≥ 2-sammulist paranemist diabeetilise retinopaatia raskusastme skaalal (DRSS). DRSS skoor oli hinnatav 73,7% patsientidest VIVIDDME uuringus ja 98,3% patsientidest VISTADME uuringus. 52. nädalal täheldati ≥ 2-sammulist paranemist DRSS näitajates 27,7% ja 29,1% aflibertsepti 2Q8 rühma patsientidest ning 7,5% ja 14,3% kontrollrühma patsientidest. 100. nädalal olid vastavad osakaalud aflibertsepti 2Q8 rühmades 32,6% ja 37,1% ning kontrollrühmades 8,2% ja 15,6%.

Uuringus VIOLET võrreldi DME-ga patsientidel kolme erinevat aflibertsepti 2 mg annustamisskeemi (pärast vähemalt üheaastast ravi fikseeritud süstimisintervallidega, milles ravi alustati ühe süstega kuus, viiel järjestikusel kuul, misjärel mindi üle ühele süstimisele iga kahe kuu järel). Uuringu 52. ja 100. nädalal (st teisel ja kolmandal raviaastal), olid CRT keskmised muutused ravi ja pikenda režiimi (treat-and- extend, 2T&E), pro re nata (2PRN) ja 2Q8 rühmades kliiniliselt sarnased, vastavalt -2,1; 2,2 ja -18,8 mikronit 52. nädalal ning 2,3; -13,9 ja -15,5 mikronit 100. nädalal.

Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon

Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon (myopic CNV) on sageli nägemiskaotuse põhjuseks patoloogilise müoopiaga täiskasvanutel. See kujuneb välja Bruch’i membraani rebenditele järgneva haavaparanemismehhanismi tagajärjel, olles patoloogilise müoopia korral nägemist kõige enam ohustavaks teguriks.

Uuringus MYRROR vähenes CRT aflibertseptiga ravitud (üks süst ravi alguses, lisasüstid haiguse püsimise või taastekke korral) patsientidel peatselt pärast ravi alustamist, 24. nädalal olid aflibertsepti rühmas paremad tulemused (-79 mikronit aflibertsepti 2 mg ravirühmas ja -4 mikronit kontrollrühmas), mis püsisid kuni 48. nädalani. Samuti vähenesid CNV haiguskolde keskmised mõõtmed.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Märg AMD

Aflibertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati märga AMD-d põdevatel patsientidel kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas võrdleva raviga uuringus (VIEW1 ja VIEW2), kus raviti kokku 2412 patsienti (1817 aflibertseptiga), kes kõik vastasid efektiivsuse hindamise tingimustele. Patsientide vanus oli vahemikus 49...99 aastat, keskmine vanus 76 aastat. Neis uuringutes olid aflibertsepti ravirühma randomiseeritud patsientidest ligikaudu 89% (1616/1817) 65- aastased või vanemad ja ligikaudu 63% (1139/1817) 75-aastased või vanemad. Igas uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 1:1:1:1 saama ühte neljast annustamisskeemist:

1) Aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga kaheksa nädala järel pärast kolme algset igakuist

annust (aflibertsept 2Q8);

2) Aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga nelja nädala järel (aflibertsept 2Q4);

3) Aflibertsepti manustamine annuses 0,5 mg iga nelja nädala järel (aflibertsept 0,5Q4) ja

4) Ranibizumabi manustamine annuses 0,5 mg iga nelja nädala järel (ranibizumab 0,5Q4).

Uuringute teisel aastal said patsiendid jätkuvalt neile randomiseerimisel algselt määratud annust, kuid annustamisskeem muutus vastavalt nägemise ja anatoomiliste näitajate tulemuste hinnangule ja oli protokollis määratletud maksimaalselt 12-nädalase annustamisintervalliga.

Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks nende patsientide osakaal protokolli nõuetele vastavas rühmas, kellel nägemine säilis. See tähendab, kelle nägemisteravus vähenes 52. nädalaks võrreldes algnäitajaga vähem kui 15 tähe võrra.

Uuringus VIEW1 oli 52. nädalal nägemine säilinud 95,1%-l Eydenzelt 2Q8 rühma kuulunud patsiendil, võrreldes 94,4% patsiendiga ranibizumab 0,5Q4 rühmas. Uuringus VIEW2 oli 52. nädalal nägemine säilinud 95,6%-l Eydenzelt 2Q8 rühma kuulunud patsiendil, võrreldes 94,4% patsiendiga

ranibizumab 0,5Q4 rühmas. Mõlemas uuringus osutus Eydenzelt-ravi samaväärseks ja kliiniliselt võrdväärseks raviga, mida sai ranibizumab 0,5Q4 rühm. Allolevas tabelis 2 ja joonisel 1 on näidatud mõlema uuringu koondanalüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 2. Tulemusnäitajad 52. nädalal (esmane analüüs) ja 96. nädalal; koondandmed uuringutest VIEW1 ja VIEW2B)

Tulemusnäitaja Aflibertsept 2Q8 E) Ranibizumab 0,5Q4 Keskmine süstide arv alates uuringu algusest Keskmine süstide arv 52. kuni 96. nädalani Patsientide osakaal, kellel tähemärgi skoori vähenemine oli 95,33%B) 92,42% 94,42%B) 91,60% võrreldunaalgnäitajatega alla 15 tähe (PPSA) ErinevusC) 0,9% 0,8% (95% CI)D) (-1,7; 3,5)F) (-2,3; 3,8)F) BCVA keskmine muutus, mõõdetuna ETDRS-iA) 8,40 7,62 8,74 7,89 täheskoorina algnäitajatest Erinevus LS-i A) keskmises muutuses (ETDRS-i -0,32 -0,25 tähed)C) (-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49) (95% CI)D) Patsientide osakaal, kellel nägemine paranes algnäitajast vähemalt 15 tähe võrra ErinevusC) -1,5% 1,8% (95% CI)D) (-6,8; 3,8) (-3,5; 7,1) A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. LS: Least square means, vähim ruutkeskmine, saadud ANCOVA-st. PPS: Per Protocol Set, protokolli nõuetele vastav rühm. B) Täisanalüüsi rühm (Full Analysis Set – FAS), viimased vaatlustulemused kanti edasi (Last Observation Carried Forward – LOCF ) kõikides analüüsides v.a protokolli nõuetele vastavas rühmas, kus patsientide nägemisteravus säilis 52. nädalani. C) Erinevus on aflibertsepti rühma väärtus miinus ranibizumabi-rühma väärtus. Positiivne väärtus soosib aflibertsepti. D) Usaldusintervall (CI). E) Pärast ravi alustamist kolme igakuise annusega. F) Usaldusintervall, mille alumine piir on väiksem kui –10% näitab aflibertsepti samaväärsust ranibizumabiga.

Joonis 1. Nägemisteravuse keskmine muutus algnäitajatest kuni 96. nädalani uuringute VIEW1 ja VIEW2 koondandmete põhjal

Uuringute VIEW1 ja VIEW2 koondandmete analüüsis ilmnesid aflibertsepti kliiniliselt olulised muutused algnäitajatest eelmääratletud teise tulemusnäitaja osas vastavalt Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustikule (NEI VFQ-25). Kliiniliselt olulisi erinevusi ranibizumabiga ei ilmnenud. Muutuste ulatus oli sarnane avaldatud uuringutes nähtuga ja vastas parima korrigeeritud nägemisteravuse paranemisele 15 tähe võrra.

Uuringute teisel aastal oli efektiivsus üldiselt säilinud tuginedes 96. nädalal läbi viidud viimasele hindamisele, 2…4% patsientidest vajasid kõiki igakuiseid süste ning kolmandik patsientidest vajasid vähemalt üht süsti ühekuulise raviintervalliga.

Keskmise CNV ala vähenemine ilmnes mõlemas uuringus kõikides annuserühmades.

Tulemusnäitajad olid kõikide uuringute hinnatavates alarühmades (nt vanus, sugu, rass, nägemisteravuse algnäitaja, kahjustuse tüüp, kahjustuse suurus) kõikides uuringutes ja koondanalüüsis kooskõlas üldpopulatsioonide tulemustega.

Kõigil patsientidel alustati ravi ühe aflibertsepti 2 mg süstiga kuus, kolmel järjestikusel kuul, millele järgnes kahe kuu pärast veel üks süst. 16. nädalal randomiseeriti patsiendid vahekorras 1:1 kahte ravirühma:

1) Aflibertseptiga ravi ja pikenda manustamisrežiim, mida kohandatakse 2-nädalaste sammudena;

2) Aflibertseptiga ravi ja pikenda manustamisrežiim, mida kohandatakse 4-nädalaste sammudena.

Raviintervalli pikendamine või lühendamine otsustati protokollis määratud nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste alusel, mõlemas ravirühmas oli maksimaalseks raviintervalli pikkuseks 16 nädalat. Esmaseks tulemusnäitajaks oli BCVA keskmine muutus 52. nädalal võrrelduna algnäitajatega. Teisesteks tulemusnäitajateks olid patsientide hulk 52. nädalal, kelle BCVA ei halvenenud võrreldes algnäitajatega enam kui 15 tähemärgi võrra ja patsientide hulk, kelle BCVA paranes võrreldes algnäitajatega vähemalt 15 tähemärgi võrra.

Ravi ja pikenda manustamisrežiimil 2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas suurenes 52. nädalal mõõdetud tähemärgi skoor võrreldes algnäitajatega keskmiselt 9,0 tähe võrra, 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas oli vastav tulemus 8,4 tähte [erinevus LS-i keskmises muutuses (tähed) (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Patsientide hulk, kelle BCVA ei halvenenud enam kui

15 tähemärgi võrra oli mõlemas ravirühmas sarnane (96,7% 2-nädalaste ja 95,9% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas). Patsientide hulk, kelle BCVA paranes 52. nädalaks vähemalt 15 tähemärgi võrra oli 2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas 32,5% ja 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas 30,9%. Patsientide osakaal, kelle raviintervalle pikendati 12 nädala pikkuseks või enam oli 42,3% 2-nädalaste ja 49,6% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas. 40,7% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühma kuulunud patsientidest pikenes raviintervall 16 nädalani. Viimasel visiidil enne 52. nädalat määrati 56,8% 2-nädalaste ja 57,8% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas olevatele patientidele järgmiseks süstimisintervalliks 12 nädalat või enam. Kuni 96. nädalani (kaasa arvatud) läbi viidud hindamiste andmetel säilis üldiselt uuringu teisel aastal ravi efektiivsus – tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega keskmiselt 7,6 tähte 2-nädalaste ja 6,1 tähte 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas. Patsientide osakaal, kelle raviintervalle pikendati 12 nädala pikkuseks või enam, oli 56,9% 2-nädalaste ja 60,2% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas. Viimasel visiidil enne 96. nädalat määrati 64,9% 2-nädalaste ja 61,2% 4- nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas olevatele patsientidele järgmiseks süstimisintervalliks 12 nädalat või enam. Teisel raviaastal said patsiendid keskmiselt vastavalt 3,6 süsti (2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas) ja 3,7 süsti (4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas). Kogu kaheaastase raviperioodi ajal oli patsientide keskmine saadud süstide arv 10,4.

Okulaarsed ja süsteemsed ohutusprofiilid olid sarnased olulistes uuringutes VIEW1 ja VIEW2 täheldatutega.

104 nädalat kestnud mitmekeskuselises randomiseeritud avatud võrdleva raviga uuringus ARIES võrreldi, kas annustamisskeem, milles ravi alustati kolme igakuise süstiga, millele kahe kuu pärast järgnes veel üks süst, misjärel mindi üle ravi ja pikenda režiimile, on efektiivsuse ja ohutuse poolest samaväärne annustamisskeemiga, kus ravi ja pikenda režiimile mindi üle pärast üheaastast ravi. Uuringusse kaasati 269 varem ravi mittesaanud märja AMD-ga patsienti. Samuti jälgiti uuringus ARIES neid patsiente, kes vajasid uurija hinnangu alusel 8 nädalast lühemaid raviintervalle. Uuringus osalenud 269 patsiendist 62 said uuringu jooksul vähemalt ühel korral ravi 8 nädalast lühema intervalliga. Sellised patsiendid jätkasid uuringus ja said ravi uurija kliinilise hinnangu alusel, kuid mitte sagedamini kui iga 4 nädala järel. Hiljem võis nende raviintervalle uuesti pikendada. Sagedama manustamise määramisel oli raviintervallide keskmine pikkus 6,1 nädalat. Patsientidel, kes vajasid uuringu jooksul vähemalt ühel korral sagedamat manustamist, oli 104. nädalal mõõdetud BCVA madalam, võrrelduna patsientidega, kes ei vajanud sagedamat ravi. Uuringu lõpus mõõdetud BCVA keskmine muutus võrrelduna algnäitajatega oli +2,3 ± 15,6 tähte. Sagedamini ravi saanutest säilitas nägemise (st kaotas vähem kui 15 tähte) 85,5% patsientidest ja 19,4% patsientidest paranes tähemärgi skoor 15 või enam tähte. 8 nädalast lühemate raviintervallidega patsientide ohutusprofiil oli sarnane uuringute VIEW1 ja VIEW2 ohutusandmetega. CRVO-st põhjustatud maakula ödeem

Aflibertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (COPERNICUS ja GALILEO) CRVO-st põhjustatud maakula ödeemiga patsientidel, kus raviti kokku 358 patsienti (217 aflibertseptiga) kes kõik vastasid efektiivsuse hindamise tingimustele. Patsientide vanus oli vahemikus 22...89 aastat, keskmine vanus oli 64 aastat. CRVO uuringutes olid ligikaudu 52% (112/217) aflibertsepti ravirühma randomiseeritud patsientidest 65-aastased või vanemad ning ligikaudu 18% (38/217) 75-aastased või vanemad. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid suhtes 3:2 kas rühma, kus iga 4 nädala järel (2Q4) manustati 2 mg aflibertsepti või kontrollrühma, kus tehti iga 4 nädala järel platseebosüste (kokku 6 süstet).

Pärast kuuendat järjestikust süstet (tehtud intervalliga üks kord kuus) raviti patsiente edasi vaid juhul, kui nad vastasid eelnevalt kindlaksmääratud jätkuravi kriteeriumitele, välja arvatud uuringus GALILEO osalenud kontrollrühma patsiendid, kellel jätkati platseebosüstete tegemist kuni 52. nädalani. Alates sellest hetkest said ravi kõik patsiendid, kes vastasid eelnevalt kindlaksmääratud kriteeriumitele.

Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide hulk, kelle parim korrigeeritud nägemisteravus (BCVA) paranes 24. nädalaks algnäitajatega võrreldes vähemalt 15 tähemärgi võrra. Teiseseks tulemusnäitajaks oli muutus nägemisteravuses 24. nädalaks, võrrelduna algnäitajatega. Mõlemas uuringus näitas aflibertsepti saanute ravirühm statistiliselt oluliselt paremaid tulemusi. Maksimaalne nägemisteravus saavutati kolmandal kuul, edasine nägemisteravuse ja CRT stabiliseerumine jätkus kuni kuuenda kuuni. Statistiliselt oluline erinevus säilis kuni 52. nädalani.

Allolevas tabelis 3 ja joonisel 2 on näidatud mõlema uuringu analüüside üksikasjalikud tulemused.

Tabel 3. Tulemusnäitajad nädalatel 24, 52 ja 76/100 (täisanalüüsi rühm koos LOCF-igaC)) uuringutes COPERNICUS ja GALILEO

Tulemus- näitajad Patsientide osakaal, kelle tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% vähemalt 15 tähemärgi võrra

Kaalutud erinevus A, B, E) 44,8% 25,9% 26,7% 38,3% 27,9% 28,0% (95% CI) (33,0; 56,6) (11,8; 40,1) (13,1; 40,3) (24,4; 52,1) (13,0; 42,7) (13,3; 42,6) p-väärtus p < 0,0001 p = 0,0006 p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0004 p = 0,0004

Keskmine muutus BCVA-s C), mõõdetuna ETDRS C) 17,3 -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2 tähemärgi skoori (12,8) (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7) alusel, võrreldes algnäitajatega (SD) Erinevus LS keskmistes 21,7 12,7 11,8 14,7 13,2 7,6 väärtustes A,C,D,E) (17,4; 26,0) (7,7; 17,7) (6,7; 17,0) (10,8; 18,7) (8,2; 18,2) (2,1; 13,1) (95% CI) p-väärtus p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 A) Erinevus on aflibertsept 2 mg Q4 miinus kontroll. B) Erinevuse ja usaldusintervalli (CI) kalkuleerimisel arvestati piirkonna (Ameerika vs ülejäänud maailm uuringus COPERNICUS ja Euroopa vs Aasia/Vaikne ookean uuringus GALILEO) ja ravieelse BCVA kategooria (> 20/200 ja ≤ 20/200) alusel kohandatud Cochran-Mantel-Haenszel’i (CMH) testi. C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. LOCF: Last Observation Carried Forward, viimased vaatlustulemused, edasikantud vastavale nädalale. SD: Standard deviation, standardhälve. LS: Least square means, vähim ruutkeskmine ANCOVA alusel.

D) LS keskmiste erinevus ja usaldusintervall tugineb ANCOVA mudelil, kus arvestatakse teguritena ravirühma, piirkonda (Ameerika vs ülejäänud maailm uuringus COPERNICUS ja Euroopa vs Aasia/Vaikne ookean uuringus GALILEO) ja ravieelset BCVA kategooriat (> 20/200 ja ≤ 20/200). E) Uuringus COPERNICUS võisid kontrollrühma patsiendid nädalatel 24 kuni 52 saada aflibertsepti vastavalt vajadusele, kuid mitte sagedamini kui kord iga 4 nädala järel; patsientidele määrati visiidid iga 4 nädala järel. F) Uuringus COPERNICUS said nii kontrollrühma kui aflibertsepti -ühma patsiendid alates 52. nädalast kuni 96. nädalani 2 mg aflibertsepti vastavalt vajadusele, kuid mitte sagedamini kui kord iga 4 nädala järel; patsientidele määrati kohustuslikud visiidid kord kvartalis, kuid vajadusel ka iga 4 nädala järel. G) Uuringus GALILEO said nii kontrollrühma kui aflibertsepti rühma patsiendid alates 52. nädalast kuni 68. nädalani 2 mg aflibertsepti vastavalt vajadusele, kuid mitte sagedamini kui kord iga 8 nädala järel; patsientidele määrati kohustuslikud visiidid iga 8 nädala järel.

Joonis 2. Nägemisteravuse keskmine muutus ravirühmade lõikes algväärtusest 76/100 nädalani uuringutes COPERNICUS ja GALILEO (täisanalüüsi rühm)

× viitab kontrollrühma üleviimisele PRN-ravile 2 mg aflibertseptiga

GALILEO uuringu alguses oli CRVO perfusiooniga patsientide osakaal aflibertsepti rühmas 86,4% (n = 89) ja platseeborühmas 79,4% (n = 54). 24. nädalal oli see näitaja aflibertsepti rühmas 91,8% (n =

89) ja platseeborühmas 85,5% (n = 47). Sarnased näitajad püsisid kuni 76. nädalani: 84,3% (n = 75)

aflibertsepti rühmas ja 84,0% (n = 42) platseeborühmas.

76,8% (n = 76) aflibertsepti rühmas ja 78% (n = 39) platseeborühmas. Alates 24. nädalast oli platseeborühma patsientidel võimalus saada aflibertsepti. Aflibertseptiga ravi kasulik toime nägemisele oli sarnane olenemata sellest, kas patsiendil oli enne ravi perfusioon või mitte. Mõlemas uuringus täheldatud ravitoime oli teiste hinnatavate alarühmade (nt vanus, sugu, rass, nägemisteravuse algnäitajad, CRVO kestus) lõikes valdavalt kooskõlas üldiste populatsioonide tulemustega.

Uuringute GALILEO ja COPERNICUS koondandmete analüüsis ilmnesid aflibertsepti kliiniliselt olulised muutused algnäitajatest eelmääratletud teisese tulemusnäitaja osas vastavalt Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustikule (NEI VFQ-25). Nende muutuste ulatus oli sarnane avaldatud uuringutes nähtuga ja vastas parima korrigeeritud nägemisteravuse paranemisele 15 tähe võrra.

BRVO-st põhjustatud maakula ödeem

Aflibertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati BRVO-st põhjustatud maakula ödeemiga (sh hemiretinaalse veeni oklusiooniga) patsientidel randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas võrdleva raviga uuringus VIBRANT. Uuringus raviti kokku 181 patsienti (91 patsienti aflibertseptiga), kes kõik vastasid efektiivsuse hindamise tingimustele. Patsientide vanus oli vahemikus 42…94 aastat, keskmine vanus 65 aastat. BRVO uuringus oli ligikaudu 58% (53/91) aflibertsepti ravirühma randomiseeritud patsientidest 65-aastased või vanemad ning ligikaudu 23% (21/91) 75-aastased või vanemad. Uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 1:1 saama kas 2 mg aflibertsepti iga kaheksa nädala järel, pärast ravi alustamist kuue igakuise süstega, või uuringu alguses teostatud laserfotokoagulatsiooni (laseri kontrollrühm). Laseri kontrollrühma patsientidele võimaldati alates 12. nädalast lisa laserfotokoagulatsiooni protseduuri (nn päästemeetod) minimaalse protseduuride vahelise ajaga 12 nädalat. Alates 24. nädalast võimaldati laseri rühma patsientidele eelmääratletud kriteeriumide alusel nn päästeravi aflibertsepti 2 mg annusega, mida manustati kolmel esimesel kuul iga nelja nädala järel, millele järgnesid süsted iga kaheksa nädala järel.

VIBRANT uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide hulk, kelle parim korrigeeritud nägemisteravus (BCVA) paranes 24. nädalaks algnäitajatega võrreldes vähemalt 15 tähemärgi võrra. Selle näitaja põhjal oli aflibertsepti rühm parem kui laseri kontrollrühm.

Teiseseks tulemusnäitajaks oli nägemisteravuse muutus 24. nädalaks võrrelduna algnäitajatega. aflibertsepti rühma näitajad olid VIBRANT uuringus statistiliselt oluliselt paremad. Nägemisteravuse paranemine oli kiire, maksimaalne tulemus saavutati kolmandal kuul, toime säilis kuni 12. kuuni.

Laseri rühmas said alates 24. nädalast 67 patsienti nn päästeravi aflibertseptiga (kontrollrühm/aflibertsept 2 mg rühm), mille tulemusel paranes nägemisteravus 24. nädalast kuni 52. nädalani ligikaudu 5 tähemärgi võrra. Allolevas tabelis 4 ja joonisel 3 on näidatud uuringu VIBRANT analüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 4. Tulemusnäitajad 24. ja 52. nädalal (täisanalüüsi rühm koos LOCF-iga) uuringus VIBRANT

Tulemusnäitajad Patsientide osakaal, kelle tähemärgi skoor paranes võrreldes 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% algnäitajatega vähemalt 15 tähemärgi võrra (%) Kaalutud erinevus A,B) (%) (95% CI) p-väärtus p = 0,0003 p = 0,0296 Keskmine muutus BCVA-s mõõdetuna 17,0 6,9 17,1 ETDRS-i tähemärgi (11,9) (12,9) (13,1) 12,2 (11,9) skoori alusel, võrreldes algnäitajatega (SD) Erinevus LS-i keskmistes väärtustes A,C)(95% CI) p-väärtus p < 0,0001 p = 0,0035F) A) Erinevus on aflibertsepti 2 mg Q4 rühma väärtus miinus võrdleva ravirühma (laser) väärtus. B) Erinevuse ja usaldusintervalli (95% CI) kalkuleerimisel kasutati piirkonna (Põhja-Ameerika vs Jaapan) ja ravieelse BCVA kategooria (> 20/200 ja ≤ 20/200) alusel kohandatud Mantel-Haenszel skeemi. C) Vähimruutude keskmine (LS) ja usaldusintervall (95% CI) põhinevad ANCOVA mudelil, kus arvestatakse fikseeritud teguritena ravirühma, ravieelset BCVA kategooriat (> 20/200 ja ≤ 20/200) ja piirkonda (Põhja- Ameerika vs Jaapan) ning ühismuutujana ravieelset BCVA-d. D) Alates 24. nädalast kuni 48. nädalani pikendati kõigi aflibertsepti ravirühma patsientide raviintervalle 4 nädalalt 8 nädalani. E) Alates 24. nädalast võimaldati laseri ravirühma patsientidele nn päästeravi aflibertseptiga, kui oli täidetud vähemalt üks eelnevalt määratletud kriteerium. Selles rühmas sai nn päästeravi kokku 67 patsienti. Päästeraviks oli aflibertsepti manustamine annuses 2 mg kolmel esimesel kuul iga nelja nädala järel, millele järgnesid süsted iga kaheksa nädala järel. F) Nominaalne p-väärtus.

Joonis 3. Nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest kuni 52. nädalani, mõõdetuna ETDRS-i tähemärgi skoori alusel uuringus VIBRANT

Uuringu alguses oli patsientide osakaal, kellel oli säilinud võrkkesta perfusioon aflibertsepti rühmas 60% ja laseri rühmas 68%. 24. nädalal olid need näitajad vastavalt 80% ja 67%. aflibertsepti ravirühmas oli 24. nädalaks saavutatud perfusioonitase säilinud ka 52. nädalal. Laseri kontrollrühmas, kus patsientidele võimaldati alates 24. nädalast nn päästeravi aflibertseptiga, suurenes perfusiooniga patsientide osakaal 52. nädalaks 78%-ni.

Diabeetiline maakula ödeem

Aflibertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati DME-d põdevatel patsientidel kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas võrdleva raviga uuringus (VIVIDDME ja VISTADME). Kokku raviti ja hinnati efektiivsust 862 patsiendil, kellest 576 said aflibertsepti. Patsientide vanus oli vahemikus 23...87 aastat, keskmine vanus 63 aastat. DME uuringutes olid aflibertsepti ravirühma randomiseeritud patsientidest ligikaudu 47% (268/576) 65-aastased või vanemad ja ligikaudu 9% (52/576) 75-aastased või vanemad. Enamus mõlemas uuringus osalejatest põdesid II tüüpi diabeeti. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 1:1:1 saama ühte kolmest annustamisskeemist:

1) Aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga kaheksa nädala järel pärast ravi alustamist viie

igakuise süstega (aflibertsept 2Q8);

2) Aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga nelja nädala järel (aflibertsept 2Q4);

3) makulaarne laserfotokoagulatsioon (võrdlev ravi).

Alates 24. nädalast võimaldati eelnevalt määratletud nägemiskaotuse piirmääraga patsientidele lisaravi: aflibertsepti rühma patsientidele võimaldati laser-ravi ja kontrollrühma patsientidele aflibertseptiga ravi.

Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks parima korrigeeritud nägemisteravuse (BCVA) keskmine muutus 52. nädalal võrreldes algnäitajatega. Nii aflibertsepti 2Q8 kui aflibertsepti 2Q4 rühma näitajad olid statistiliselt oluliselt paremad võrreldes kontrollrühmaga. See paremus jätkus 100. nädalani.

Allolevas tabelis 5 ja joonisel 4 on näidatud uuringute VIVIDDME ja VISTADME analüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 5: Tulemusnäitajad 52. nädalal ja 100. nädalal (täisanalüüsi rühm koos LOCF-iga) uuringutes VIVIDDME ja VISTADME

Tulemusnäitajad

Keskmine muutus BCVA-s mõõdetuna ETDRS-i E tähemärgi skoori alusel, võrreldes algnäitajatega

Erinevus LS-i keskmistes väärtustes B,C,E (97,5% CI) Patsientide osakaal, kelle tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% vähemalt 15 tähemärgi võrra Kohandatud erinevus D,C,E 24% 23% 19,0% 26,1% 23% 34% 20,1% 25,8% (97,5% CI) (13,5; 34,9) (12,6; 33,9) (8,0; 29,9) (14,8; 37,5) (13,5; 33,1) (24,1; 44,4) (9,6; 30,6) (15,1; 36,6)

C Erinevus on Aflibertsepti rühma väärtus miinus võrdleva ravirühma (laser) väärtus. D Usaldusintervalli (CI) ja statistilise testi erinevuse arvutamisel kasutatakse Mantel-Haenszel skeemi, mis on VIVIDDME puhul kohandatud piirkonna (Euroopa/Austraalia vs Jaapan) ning VISTADME puhul müokardiinfarkti või kardiovaskulaarse tüsistuse esinemise järgi anamneesis. E BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. LOCF: Last Observation Carried Forward, viimased vaatlustulemused, edasikantavad vastavale nädalale. LS: Least square, vähimruutude keskmine ANCOVA alusel. CI: Confidence Intervall, usaldusintervall.

Joonis 4: BCVA keskmine muutus, mõõdetuna ETDRS-i tähemärgi skoori alusel algnäitajatest kuni 100. nädalani uuringute VIVIDDME ja VISTADME andmete põhjal

Aflibertsept 2 mg Q8 nädalad Aflibertsept 2 mg Q4 nädalad

Ravit ulemused hinnatavates alarühmades (nt vanus, sugu, rass, HbA1c algnäitaja, nägemisteravuse algnäitaja, eelnev anti-VEGF-ravi) olid mõlemas uuringus ja koondanalüüsis üldiselt kooskõlas üldpopulatsiooni tulemustega. VIVIDDME ja VISTADME uuringutes said vastavalt 36 (9%) ja 197 (43%) patsienti eelnevat anti-VEGF-

ravi, mille manustamine lõpetati vähemalt 3 kuud enne uuringu algust. Ravitulemused patsientide alarühmas, keda raviti enne VEGF-inhibiitoriga olid sarnased patsientidega, keda ei olnud varasemalt VEGF-inhibiitoriga ravitud. Raviarsti otsusel said patsiendid, kellel oli haigus mõlemas silmas, vajadusel anti-VEGF ravi ka teise silma. VISTADME uuringus said 217 (70,7%) aflibertsepti patsienti 100. nädalani mõlemasse silma aflibertsepti süste; VIVIDDME uuringus raviti 97-l (35,8%) aflibertsepti patsiendil teist silma mõne teise anti-VEGF ravimiga.

Sõltumatus võrdlevas uuringus (DRCR.net Protocol T) kasutati paindlikku annustamisskeemi, mis põhines rangetel OCT ja nägemise hindamise kriteeriumidel. Sellise skeemi alusel said aflibertsepti ravirühma patsiendid (n = 224) 52. nädalaks keskmiselt 9,2 süsti, mis on sarnane VIVIDDME ja VISTADME uuringutes aflibertsepti 2Q8 rühma patsientidele manustatud annuste arvuga. Üldine efektiivsus oli aflibertsepti ravirühma (uuringus Protocol T) ja aflibertsepti 2Q8 rühmade (uuringutes VIVIDDME ja VISTADME) puhul sarnane. Uuringus Protocol T suurenes tähemärgi skoor võrreldes

algnäitajatega keskmiselt 13,3 tähe võrra, sh 42% patsientidel vähemalt 15 tähe võrra. Ohutusalastes tulemustes olid okulaarsete ja mitteokulaarsete kõrvaltoimete (sh arteriaalsed trombembooliad) üldised esinemissagedused kõikide ravirühmade ja ka uuringute lõikes sarnased. 100 nädalat kestnud mitmekeskuselises, randomiseeritud, avatud, võrdleva raviga uuringus VIOLET võrreldi DME-ga patsientidel kolme erinevat aflibertsepti 2 mg annustamisskeemi (pärast vähemalt üheaastast ravi fikseeritud süstimisintervallidega, milles ravi alustati ühe süstega kuus, viiel järjestikusel kuul, misjärel mindi üle ühele süstimisele iga kahe kuu järel). Uuringus võrreldi, kas teisel ja kolmandal raviaastal on aflibertsepti 2 mg ravi ja pikenda annustamisskeem (2T&E, minimaalne süstimisintervall 8 nädalat, intervalli pikendati järk-järgult kliiniliste ja anatoomiliste tulemuste põhjal) ja aflibertsepti 2 mg annustamine vastavalt vajadusele (2PRN, patsiente hinnati iga 4 nädala järel, vajadusel süstiti kliiniliste ja anatoomiliste tulemuste põhjal) samaväärsed aflibertsepti 2 mg manustamisega iga 8 nädala järel (2Q8).

Esmane tulemusnäitaja (BCVA muutus 52. nädalal võrrelduna algnäitajatega) oli 0,5 ± 6,7 tähte 2T&E rühmas ja 1,7 ± 6,8 tähte 2PRN rühmas, võrrelduna 0,4 ± 6,7 tähega 2Q8 rühmas, mis on statistilised samaväärsed (p < 0,0001 mõlema võrdluse korral; samaväärsuse piir: 4 tähte). BCVA muutused 100. nädalal võrrelduna algnäitajatega olid kooskõlas 52. nädala tulemustega: -0,1 ± 9,1 tähte 2T&E rühmas ja 1,8 ± 9,0 tähte 2PRN rühmas, võrrelduna 0,1 ± 7,2 tähega 2Q8 rühmas. 100 nädala keskmine süstide arv oli 12,3 süsti 2Q8 (fikseeritud intervallid) rühmas; 10,0 süsti 2T&E rühmas ja 11,5 süsti 2PRN rühmas.

Okulaarsed ja süsteemsed ohutusprofiilid olid kõigis ravirühmades sarnased VIVID ja VISTA kesksetes uuringutes täheldatutega.

2T&E rühmas toimus süstimisintervallide pikendamine/lühendamine uurija otsusel, soovitatavaks sammuks oli 2 nädalat.

Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon

Aflibertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus varem ravi mittesaanud, müoopiast tingitud CNV-ga asiaatidest patsientidel. Kokku raviti 121 patsienti (90 patsienti aflibertseptiga), kes kõik vastasid efektiivsuse hindamise tingimustele. Patsiendid olid vanusevahemikus 27...83 aastat, keskmine vanus 58 aastat. Müoopiast tingitud CNV uuringus aflibertsepti ravirühma randomiseeritud patsientidest ligikaudu 36% (33/91) olid 65-aastased või vanemad ja ligikaudu 10% (9/91) 75-aastased või vanemad.

Patsiendid randomiseeriti suhtes 3:1 saama ravi alguses kas ühe 2 mg aflibertsepti intravitreaalse süsti või ühe platseebosüsti, millele järgnesid lisasüstid kord kuus (haiguse püsimisel või taastekke korral) kuni 24. nädalani, mil hinnati esmaseid tulemusnäitajaid. 24. nädalal oli platseeborühma patsientidel võimalus saada esimene annus aflibertsepti. Seejärel võisid mõlema rühma patsiendid saada haiguse püsimisel või taastekke korral lisasüste. Ravirühmade võrdlusel oli aflibertsepti rühma esmane tulemusnäitaja (muutus BCVA-s) ja kinnitav teisene tulemusnäitaja (patsientide osakaal, kellel BCVA paranes 15 tähemärgi võrra) 24. nädalal võrreldes algnäitajatega statistiliselt oluliselt parem. Erinevused mõlemas tulemusnäitajas püsisid kuni 48. nädalani.

Allolevas tabelis 6 ja joonisel 5 on näidatud uuringu MYRROR analüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 6. Tulemusnäitajad 24. nädalal (esmane analüüs) ja 48. nädalal uuringus MYRROR (täisanalüüsi rühm koos LOCF-igaA)

Tulemusnäitajad MYRROR Keskmine muutus BCVA-s B), mõõdetuna ETDRS tähemärgi skoori alusel, võrreldes algnäitajatega (SD) B) Erinevus LS keskmistes väärtustes C,D,E) 14,1 9,5 (95% CI) (10,8; 17,4) (5,4; 13,7) Patsientide osakaal, kelle tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega vähemalt 15 tähemärgi võrra Kaalutud erinevus D,F) 29,2% 21,0% (95% CI) (14,4; 44,0) (1,9; 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward, viimased vaatlustulemused, edasikantud vastavale nädalale. B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. SD: Standard Deviation, standardhälve. C) LS mean: Least Square mean, vähimruutude keskmine ANCOVA alusel. D) CI: Confidence Interval, usaldusintervall. E) LS-i keskmine erinevus ja usaldusintervall (95% CI) ANCOVA alusel, kus ravirühmad ja riik (riikide nimetused) on muutumatud väärtused ja ravi alguse BCVA muutuv väärtus. F) Erinevuse ja 95% CI arvutamisel kasutatakse riikide (riikide nimetused) lõikes kohandatud Cochran-Mantel- Haenszel (CMH) testi. Joonis 5. Keskmine muutus nägemisteravuses ravi algusest 48. nädalani ravirühmade lõikes uuringus MYRROR (täisanalüüsi rühm koos LOCF-iga)

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama aflibertsepti sisaldavate ravimpreparaatidega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta märja AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV korral (teave lastel kasutamise kohta, vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Eydenzelt’i manustatakse silmas paiksete toimete avaldumiseks otse klaaskehasse.

Imendumine/jaotumine Aflibertsept imendub pärast intravitreaalset manustamist silmast aeglaselt süsteemsesse vereringesse ja see esineb süsteemses vereringes valdavalt inaktiivse stabiilse kompleksina koos VEGF-iga. Siiski ainult "vaba aflibertsept" suudab siduda endogeenset VEGF-i.

Farmakokineetilises alamuuringus kuue neovaskulaarse märja AMD patsiendiga, kellelt võeti mitmeid vereproove, oli vaba aflibertsepti maksimaalne plasmakontsentratsioon (süsteemne C ) madal, keskmiselt ligikaudu 0,02 mikrogrammi/ml (vahemik 0...0,054) 1...3 päeva vältel pärast 2 mg intravitreaalset süstimist ja ei olnud peaaegu kõikidel patsientidel tuvastatav kaks nädalat pärast annustamist. Kui aflibertsepti manustatakse intravitreaalselt iga 4 nädala järel, siis see ei kumuleeru plasmas. Vaba aflibertsepti keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon on ligikaudu 50...500 korda väiksem aflibertsepti sisaldusest, mis on vajalik süsteemse VEGF-i bioloogilise toime 50%-liseks pärssimiseks loommudelites, kus täheldati vererõhu muutusi ligikaudu 10 mikrogrammi/ml vaba aflibertsepti sisalduse juures; algnäitajad taastusid, kui sisaldus langes ligikaudu alla 1 mikrogrammi/ml. Eeldatakse, et pärast 2 mg intravitreaalset manustamist patsientidele on vaba aflibertsepti keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon rohkem kui 100 korda väiksem aflibertsepti sisaldusest, mis on vajalik süsteemse VEGF-i poolmaksimaalseks sidumiseks (2,91 mikrogrammi/ml) tervete vabatahtlikega läbi viidavas uuringus. Seetõttu ei ole süsteemsed farmakodünaamilised toimed nagu vererõhu muutumine, tõenäolised.

Farmakokineetika alauuringutes CRVO, BRVO, DME või müoopiast tingitud CNV-ga patsientidel oli vaba aflibertsepti keskmine Cmax sarnane (vahemik 0,03…0,05 mikrogrammi/ml), individuaalsed näitajad ei ületanud 0,14 mikrogrammi/ml. Seejärel langesid vaba aflibertsepti plasmatasemed, jäädes ühe nädala jooksul allapoole avastamispiiri või selle lähedale. Kõigil patsientidel ei olnud aflibertsepti kontsentratsioonid enne järgmist manustamist (4 nädala möödudes) enam määratavad.

Eritumine Kuna aflibertsept on valgupõhine ravim, ei ole ainevahetusuuringuid läbi viidud. Vaba aflibertsept seob VEGF-i stabiilseks inertseks kompleksiks. Nagu ka teiste suurte valkude korral, eeldatakse, et proteolüütiline katabolism eemaldab nii vaba kui ka seondunud aflibertsepti.

Neerukahjustus Konkreetseid uuringuid aflibertsepti kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud.

Uuringus VIEW2 osalenud patsientide, kellest 40%-l esines neerukahjustus (24%-l kerge, 15%-l mõõdukas ja 1%-l raske), farmakokineetilisel analüüsil ei ilmnenud erinevusi toimeaine plasmakontsentratsioonis pärast intravitreaalset manustamist iga 4 või 8 nädala järel.

Uuringus GALILEO täheldati CRVO-ga patsientidel, uuringus VIVIDDME DME-ga patsientidel ja uuringus MYRROR müoopiast tingitud CNV-ga patsientidel sarnaseid tulemusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes korduvtoksilisuse uuringutes täheldati toimeid vaid selliste süsteemsete plasmatasemete juures, mis olid oluliselt suuremad kui maksimaalne kontsentratsioon inimesel pärast soovitatud kliinilise annuse intravitreaalset manustamist. Kliinilise kasutamise seisukohast on see väheoluline.

Inimesel saavutatavat maksimaalset kontsentratsiooni ületavate süsteemsete plasmatasemete juures täheldati aflibertseptiga intravitreaalselt ravitud ahvide hingamisteede epiteeli erosiooni ja haavandumist ninakarbikutes. Kui ahvidele manustati ravimit kõrvaltoimeid mittetekitavas annuses (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) 0,5 mg silma kohta, oli neil vaba aflibertsepti süsteemse ekspositsiooni C 42 korda ja AUC 56 korda suurem täiskasvanud patsientidel täheldatud vastavatest max väärtustest. Aflibertsepti võimaliku mutageensuse ja kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Embrüo/loote arengu uuringutes täheldati aflibertsepti mõju emakasisesele arengule tiinetel küülikutel nii intravenoossel manustamisel (3...60 mg/kg) kui ka subkutaansel manustamisel (0,1…1 mg/kg). Emaslooma NOAEL esines vastavalt 3 mg/kg või 1 mg/kg annuste juures. Arenguga seotud NOAEL-i ei tuvastatud. 0,1 mg/kg annuse korral oli süsteemne plasmatase vaba aflibertsepti C -i ja kumulatiivse AUC põhjal vastavalt ligikaudu 17 ja 10 korda suurem, võrrelduna vastavate näitajatega, mida täheldati inimestel pärast 2 mg annuse intravitreaalset manustamist. Toimeid isas- ja emasloomade fertiilsusele hinnati ühe osana ahvidega läbi viidud 6-kuulises uuringus, kus loomadele manustati aflibertsepti intravenoosselt annusevahemikus 3...30 mg/kg. Kõikide annuste korral täheldati menstruatsiooni puudumist või korrapäratust, mis oli seotud emasloomade suguhormoonide tasemete muutustega, ning muutusi sperma morfoloogias ja liikuvuses. 3 mg/kg intravenoosse annuse manustamisel oli süsteemne plasmatase vaba aflibertsepti C ja AUC põhjal vastavalt ligikaudu 4900 ja 1500 korda suurem kui kontsentratsioon, mida täheldati inimestel pärast 2 mg annuse intravitreaalset manustamist. Kõik muutused olid pöörduva iseloomuga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Polüsorbaat 20 (E 432) Histidiin (pH reguleerimiseks) Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat (pH reguleerimiseks) Naatriumkloriid Trehhaloos Süstevesi 6.2. Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Avamata blistrit võib hoida külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C kuni 7 päeva. Vajadusel võib avamata blistri külmkappi tagasi panna selle hilisemaks kasutamiseks kuni kõlblikkusaja lõpuni. Pärast blistri avamist tuleb ravimit käsitseda aseptilistes tingimustes.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lahus on 50 μl annustamisjoonega märgistatud, kolvi ja kaitsekorgiga (elastomeerne kumm) suletud Luer-lukk adapteriga süstlis. Ühe süstli lahuse maht on 0,182 ml. Pakendis on 1 süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstel on ainult ühekordseks kasutamiseks ühes silmas. Mitme annuse manustamine ühest süstlist võib suurendada saastumise ja sellest tuleneva infektsiooni tekke riski. Ärge avage süstli steriilset blistrit väljaspool puhast manustamiseks ettenähtud ruumi. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Süstlis sisalduv annus on suurem kui soovitatav 2 mg aflibertsepti annus (vastab 0,05 ml süstelahusele). Vt allpool olevat lõiku „Süstli kasutusjuhend“.

Enne manustamist tuleb süstelahust visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja/või värvimuutuse või mis tahes muu muutuse suhtes lahuse välimuses. Nende esinemisel tuleb ravimpreparaat ära visata.

Intravitreaalseks süstimiseks tuleb kasutada süstenõela suurusega 30 G x ½ tolli.

Süstli kasutusjuhend

Süstli ettevalmistamisel manustamiseks järgige kõiki allpool toodud toiminguid.

Tarvikud: 1 süstel Tarvikud ei kuulu komplekti:

30 G x ½-tolline steriilne süstenõel

1. Koguge kokku tarvikud. Kasutades aseptilist tehnikat, koguge oma tarvikud kokku ja asetage need puhtale, tasasele pinnale.

2. Avage karp. Kui olete valmis Eydenzelt’i manustamiseks, avage karp ja võtke steriliseeritud blisterpakend välja. Koorige steriliseeritud blisterpakend ettevaatlikult lahti, tagades selle sisu steriilsuse.

Ärge eemaldage süstlit steriliseeritud blisterpakendist enne, kui olete valmis seda süstenõelaga kokku panema. Ärge kasutage, kui aegumiskuupäev on möödas.

Ärge avage steriilset süstli blistrit väljaspool puhast manustamisruumi.

3. Võtke süstel välja. Kasutades aseptilist tehnikat, eemaldage süstel steriliseeritud blisterpakendist.

4. Vaadake süstel ja ravim üle. 4a. Vaadake süstel üle ja veenduge, et see ei ole kahjustatud ja et süstla kork on Luer-Locki külge kinnitatud.

Ärge kasutage, kui mõni süstli osa on kahjustatud või kui süstla kork on Luer-Locki küljest lahti tulnud. 4b. Vaadake ravimit ja veenduge, et lahus oleks selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni väga hele pruunikaskollane ja osakestevaba. Ärge kasutage, kui on näha osakesi, hägusust või värvimuutusi.

5. Keerake süstlakork maha. Keerake süstla kork maha, hoides süstlit ühes käes ning korki teise käe pöidla ja nimetissõrmega (vt joonis B).

Ärke tõmmake süstla korki küljest. Et mitte kahjustada ravimi steriilsust, ärge tõmmake kolvivarrast tagasi.

6. Kinnitage nõel süstli külge. Kasutades aseptilist tehnikat, keerake 30 G × ½-tolline süstenõel kindlalt Luer-Lock-süstla otsa (vt joonis C).

7. Kontrollige õhumulle. Hoidke süstlit nõelaga ülespoole ja kontrollige süstlit mullide esinemist (vt joonis D). Kui mullid esinevad, koputage süstlile ettevaatlikult sõrmega, kuni mullid tõusevad üles (vt joonis E).

Õhumullid

8. Eemaldage õhumullid ja seadistage annus. Kõigi mullide eemaldamiseks ja liigse ravimi väljutamiseks vajutage aeglaselt kolvivarrast alla, et viia kolvi otsa serv (vt joonis F) ühele joonele süstli korpusel oleva annustamisjoonega (vastab 0,05 ml, st 2 mg aflibertseptile) (vt joonis G). Märkus: kolvi täpne paigutus on väga oluline, sest vale paigutus võib viia ettenähtud annusest suurema või väiksema annuse manustamiseni.

0,05 ml 0,05 ml annustamisjoon annustamisjoon

9. Eemaldage nõelakate. Kui olete valmis Eydenzelt’i manustamiseks, eemaldage nõelalt plastist nõelakate (vt joonis H).

10. Kui olete valmis, tehke intravitreaalne süst. Intravitreaalne süst tuleb teha kontrollitud aseptilistes tingimustes, mis hõlmavad kirurgilist käte desinfektsiooni ning steriilsete kinnaste, steriilse kanga ja steriilse silmalaugude speekulumi (või samaväärse) kasutamist. Enne süstimist tuleb teha piisav anesteesia ja manustada paikne laia spektriga mikrobitsiid.

Iga steriilset süstlit tohib kasutada ainult ühe silma raviks. Kui ravida tuleb ka teist silma, tuleb kasutada uut steriilset süstlit ja võtta uus steriilne väli, süstel, kindad, kate, silmalaugude speekulum, filter ja süstlanõelad, enne kui manustate Eydenzelt’i teise silma. Süstige, vajutades kolvivarrast ettevaatlikult ja pideva survega.

Ärge avaldage täiendavat survet, kui kolvivarras on jõudnud süstla põhja. Pärast täieliku annuse süstimist võib süstlasse jääda väike jääkkogus. See on normaalne. Ärge manustage süstlas täheldatud lahusejääke.

11. Süstel on ainults ühekordseks kasutamiseks. Mitme annuse võtmine süstlist võib suurendada saastumise ja hilisema nakatumise ohtu. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

12. Pärast süsti jälgige patsienti. Vahetult pärast intravitreaalset süstimist tuleb patsiente jälgida silmasisese rõhu tõusu suhtes. Asjakohane jälgimine võib seisneda nägemisnärvi pea perfusiooni kontrollimises või tonomeetrias. Vajaduse korral peab olema kättesaadav steriilne paratsenteesi nõel. Pärast intravitreaalset süstimist tuleb patsiente ja/või hooldajaid juhendada, et nad teataksid

viivitamatult kõigist endoftalmatiidile või võrkkesta irdumisele viitavatest tunnustest ja/või sümptomitest (nt silmavalu, silma punetus, fotofoobia, nägemise ähmastumine).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1895/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12 veebruar 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eydenzelt 40 mg/ml süstelahus viaalis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 40 mg aflibertsepti* (afliberceptum).

Üks viaal sisaldab 11,3 mg aflibertsepti 0,283 ml lahuses. See tagab ühekordseks manustamiseks vajaliku koguse – 0,05 ml, mis sisaldab 2 mg aflibertsepti.

*Sulandvalk, mis koosneb inimese VEGF-i (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) retseptorite 1 ja 2 ekstratsellulaarsetest domeenidest, mis on liidetud inimese IgG1 Fc osaga, ning on toodetud hiina hamstri munasarja K1 liini rakkudel rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Ravim sisaldab 0,015 mg polüsorbaat 20 (E 432) ühes 0,05 ml annuses, mis vastab 0,3 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süste)

Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv ning värvitu kuni väga hele pruunikaskollane isoosmootne lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Eydenzelt on näidustatud täiskasvanutel:

ealise neovaskulaarse (märja) maakula degeneratsiooni raviks (vt lõik 5.1);
võrkkesta veeni oklusioonist (haruveeni oklusioon või tsentraalveeni oklusioon) tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1);
diabeetilisest maakula ödeemist tingitud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1);
müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsiooni tagajärjel tekkinud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Eydenzelt on ainult intravitreaalseks süstimiseks.

Eydenzelt’i tohib manustada ainult kvalifitseeritud arst, kellel on intravitreaalse süstimise kogemus.

Annustamine

Ealine neovaskulaarne (märg) maakula degeneratsioon (age-related macular degeneration, AMD)

Eydenzelt soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti, mis vastab 0,05 ml lahusele. Ravi Eydenzelt’iga alustatakse ühe süstiga kuus, kolmel järjestikusel kuul. Seejärel pikendatakse raviintervalli kahe kuuni.

Tuginedes raviarsti otsusele ja/või anatoomiliste tulemuste hinnangule, võib edaspidi säilitada 2-kuulist raviintervalli või jätkata ravi ja pikenda režiimiga, pikendades süstimistevahelisi intervalle edasi (kahest kuust pikemateks) 2-nädalaste või 4-nädalaste sammudena, et säilitada nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste stabiilsus.

Juhul kui nägemise ja/või anatoomilised tulemused halvenevad, tuleb raviintervalli samal viisil lühendada.

Süstimistevahelisel ajal ei ole jälgimine nõutav. Arsti hinnangu alusel võib kontrollvisiitide ajakava olla tihedam kui süstimiste ajakava.

Uuringuid neljast kuust pikemate või neljast nädalast lühemate süstimisintervallidega ei ole läbi viidud (vt lõik 5.1).

Võrkkesta veeni oklusioonist (haruveeni oklusioon – branch retinal vein occlusion, BRVO või tsentraalveeni oklusioon – central retinal vein occlusion, CRVO) põhjustatud maakula ödeem

Kui nägemisteravuse ja anatoomiliste näitajate põhjal järeldatakse, et patsiendil ei ole ravi jätkamisest kasu, tuleb Eydenzelt’iga ravi lõpetada.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest määrab raviarst edaspidised kontroll- ja ravivisiitide ajad. Haiguskulu jälgimine võib hõlmata kliinilist läbivaatust, funktsionaalset testimist või silmapõhja uurimismeetodeid (nt optiline koherentstomograafia või fluorestsiinangiograafia).

Diabeetiline maakula ödeem (diabetic macular oedema, DME)

Eydenzelt’i soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti, mis vastab 0,05 ml lahusele.

Ravi Eydenzelt’iga alustatakse ühe süstega kuus, viiel järjestikusel kuul, misjärel minnakse üle ühele süstimisele iga kahe kuu järel.

Raviarst peab koostama kontrollvisiitide ajakava. Kui nägemisteravuse ja anatoomiliste näitajate põhjal järeldatakse, et patsiendil ei ole ravi jätkamisest kasu, tuleb Eydenzelt’iga ravi lõpetada.

Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon (myopic choroidal neovascularization, CNV)

Eydenzelt’i soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti (vastab 0,05 ml lahusele) ühe intravitreaalse süstena.

Juhul kui nägemisteravuse ja/või anatoomilised näitajad viitavad haiguse püsimisele, võib manustada lisaannuseid. Taasteket tuleb käsitleda haiguse uue avaldumisena.

Raviarst peab määrama kontrollvisiitide ajakava.

Kahe süste vaheline periood ei tohi olla lühem kui üks kuu.

Patsientide erirühmad

Maksa- ja/või neerukahjustus Konkreetseid uuringuid aflibertsepti kasutamise kohta maksa- ja/või neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud.

Olemasolevad andmed ei viita Eydenzelt’i annuse kohandamise vajalikkusele nendel patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad Erilised ettevaatusabinõud ei ole vajalikud. Üle 75-aastaste DME-ga patsientide kohta on kogemusi piiratud hulgal.

Lapsed Eydenzelt’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Puudub aflibertsepti asjakohane kasutus lastel märja AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV näidustustel.

Manustamisviis

Intravitreaalse süstimise peab vastavalt meditsiinilistele standarditele ja kehtivatele juhistele läbi viima kvalifitseeritud arst, kellel on intravitreaalse süstimise kogemus. Üldise praktika kohaselt tuleb kasutada sobivat anesteesiat ja järgida aseptika nõudeid, sh kasutada paikset laia toimespektriga mikrobitsiidi (nt silmaümbruse nahale, silmalaule ja silma pinnale kantav povidoonjodiid). Soovitatav on käte desinfitseerimine kirurgiliste nõuete kohaselt, steriilsete kinnaste, steriilse lina ja steriilse silmalaupeegli (või samaväärse vahendi) kasutamine. Süstlanõel tuleb viia klaaskeha õõnde 3,5…4,0 mm tagapool limbust, vältides horisontaalset meridiaani ning hoides suunda silmamuna keskosa poole. Seejärel süstitakse 0,05 ml lahust; järgnevate süstide puhul tuleb kasutada erinevat süstekohta.

Vahetult pärast intravitreaalset süstimist tuleb patsiente jälgida silmasisese rõhu suurenemise suhtes. Asjakohane jälgimine võib koosneda nägemisnärvi diski perfusiooni kontrollimisest või tonomeetriast. Vajadusel peavad käepärast olema steriilsed vahendid paratsenteesi tegemiseks.

Iga viaali tohib kasutada ainult ühe silma ravimiseks. Viaali sisu mitmeks annuseks jagamine võib suurendada saastumise ja sellest tingitud infektsiooni tekke riski.

Viaalis sisalduv annus on suurem kui soovitatav 2 mg aflibertsepti annus (vastab 0,05 ml süstelahusele). Üks Eydenzelt’i viaal sisaldab 0,283 ml lahust ja seda ei tohi täielikult ära kasutada. Enne soovitatava annuse süstimist tuleb liigne lahus süstlast välja suruda (vt lõik 6.6). Kogu viaalis sisalduva lahuse süstimine võib viia üleannustamiseni. Õhumullide ja liigse koguse ravimi väljutamiseks suruge kolvivart aeglaselt, et joondada kolvi lame ots süstlal oleva joonega, mis märgistab näitu 0,05 ml (vastab 0,05 ml, s.o 2 mg aflibertseptile) (vt lõigud 4.9 ja 6.6).

Pärast süstimist tuleb kasutamata jäänud ravim ära visata.

Teavet ravimi käsitsemise kohta (enne manustamist) vt lõigust 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine aflibertsepti või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Aktiivne või kahtlustatav silma või silmaümbruse infektsioon. Aktiivne raske silmasisene põletik.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Viaalis sisalduv annus on suurem kui soovitatav 2 mg aflibertsepti annus (vastab 0,05 ml süstelahusele). Enne manustamist tuleb liigne kogus lahust süstlast välja suruda (vt lõigud 4.2 ja 6.6). Silmasisese rõhu tõusu on täheldatud 60 minuti jooksul pärast intravitreaalset, sh aflibertsepti süstimist (vt lõik 4.8). Eriline ettevaatus on vajalik halvasti ravile alluva glaukoomiga patsientidel (ärge süstige Eydenzelt’i, kui silmasisene rõhk on ≥ 30 mmHg). Kõikidel juhtudel tuleb jälgida nii silmasisest rõhku kui ka nägemisnärvi diski perfusiooni ja asjakohaselt tegutseda. Immunogeensus Kuna Eydenzelt on terapeutiline valk, esineb immunogeensuse võimalus (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid mis tahes silmasisese põletiku sümptomist, nt valu, valguskartus või punetus, mis võib olla ülitundlikkusele viitav kliiniline näht.

Muud Nagu teistegi AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV intravitreaalsete anti-VEGF ravide kohta, kehtib järgmine:

Mõlemasse silma üheaegselt manustatud aflibertseptiga ravi ohutust ja efektiivsust ei ole süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 5.1). Kui samaaegselt ravitakse mõlemat silma, võib suureneda ravimi plasmasisaldus, mis võib tõsta süsteemsete kõrvaltoimete tekkeriski.
Teise anti-VEGF ravimite (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) samaagene kasutamine. Puuduvad olemasolevad andmed aflibertsepti samaaegse kasutamise kohta teiste anti-VEGF ravimitega (süsteemsed või okulaarsed).
Riskifaktorite hulka, mida seostatakse võrkkesta pigmentepiteeli rebendi tekkega märja AMD korral peale VEGF-i vastast ravi, kuuluvad ulatuslik ja/või kõrge võrkkesta pigmentepiteeli irdumine. Aflibertseptiga ravi alustamisel tuleb võrkkesta pigmentepiteeli rebendi riskifaktoritega patsientide puhul olla ettevaatlik.
Ravi tuleb peatada patsientidel, kellel on regmatogeenne võrkkesta irdumine või 3. või 4. astme kollastähni defektid.
Võrkkesta rebendi puhul tuleb jätta annus manustamata ning ravi ei tohi jätkata enne, kui rebend on adekvaatselt paranenud.
Järgmistel juhtudel tuleb jätta annus manustamata ning ravi ei tohi jätkata enne järgmist plaanilist ravikorda: parima korrigeeritud nägemisteravuse langus ≥ 30 tähte, võrreldes nägemisteravuse o viimase hindamise tulemusega; subretinaalne hemorraagia, mis haarab võrkkesta-tsentraallohu, või kui verevalumi suurus o on ≥ 50% kogu kahjustusalast.
Annus tuleb jätta manustamata 28 päeva jooksul pärast teostatud ja enne plaanitavat silmaoperatsiooni.
Eydenzelt’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu ületab võimaliku ohu lootele (vt lõik 4.6).
Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast viimast intravitreaalset aflibertsepti süstet kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
Isheemilise CRVO ja BRVO-ga patsientide ravikogemus on piiratud. Pöördumatu isheemilise nägemisfunktsiooni kaotuse kliiniliste nähtudega patsientidel ei ole ravi soovitatav.

Patsientide rühmad, kelle kohta on andmeid piiratud hulgal I tüüpi diabeedist tingitud DME-ga või diabeetikute, kellel HbA1c väärtus on üle 12% või proliferatiivse diabeetilise retinopaatiaga patsientide ravis on kogemusi piiratud hulgal. Aflibertsepti ei ole uuritud ägedate süsteemsete infektsioonidega patsientidel ega patsientidel, kellel on kaasuvad silmahaigused nagu võrkkesta irdumine või auk kollastähnis. Samuti ei ole Aflibertseptiga ravi kogemusi diabeetikute kohta, kellel on ravile allumatu hüpertensioon. Selliste patsientide ravimisel peab arst seda teabe puudumist arvestama. Puuduvad kogemused aflibertseptiga -ravi kohta müoopiast tingitud CNV-ga mitteasiaatidest patsientidel, varem müoopiast tingitud CNV ravi saanud patsientidel ja võrkkesta tsentraallohuväliste haiguskolletega patsientidel. Teave abiainete kohta Ravimpreparaat sisaldab

vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".
0,015 mg polüsorbaat 20 ühes 0,05 ml annuses, mis vastab 0,3 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Aflibertsepti kasutamist koos verteporfiini fotodünaamilise raviga ei ole uuritud ning seega pole ohutusprofiili kindlaks tehtud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast viimast intravitreaalset aflibertsepti süstet kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4). Rasedus Aflibertsepti kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet embrüole/lootele (vt lõik 5.3).

Ehkki süsteemne ekspositsioon on pärast silmasisest manustamist väga madal, ei tohi Eydenzelt’i raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu ületab võimaliku ohu lootele.

Ettevaatusabinõuna ei soovitatav Eydenzelt’i kasutamise ajal last imetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kaheksas III faasi uuringus kuulus ohutusrühma kokku 3102 patsienti, kellest 2501 raviti soovitatava 2 mg annusega.

Süstimisprotseduuriga seotud tõsiseid okulaarseid kõrvaltoimeid esines uuritavas silmas vähem kui ühel aflibertsepti intravitreaalsel süstimisel 1900-st ja nende hulka kuulusid pimesus, endoftalmiit, võrkkesta irdumine, traumaatiline katarakt, katarakt, klaaskeha hemorraagia, klaaskeha irdumine ning silmasisese rõhu tõus (vt lõik 4.4). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esines enam kui 5% aflibertseptiga ravi saanud patsiendil) olid konjunktiivi hemorraagia (25%), võrkkesta hemorraagia (11%), nägemisteravuse halvenemine (11%), silmavalu (10%), katarakt (8%), silmasisese rõhu tõus (8%), klaaskeha irdumine (7%) ja klaaskeha hõljumid (7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõik III faasi uuringutes (märja AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV III faasi uuringute koondandmed) või turuletulekujärgselt teatatud ravist tingitud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Immuunsüsteemi Aeg-ajalt ülitundlikkus*** häired Silma kahjustused Väga sage nägemisteravuse langus, võrkkesta hemorraagia,

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Märja AMD III faasi uuringutes oli konjunktiivi hemorraagia esinemissagedus suurem nendel patsientidel, kes said tromboosivastaseid ravimeid. Esinemissageduse tõus oli sarnane nii ranibizumabi kui aflibertseptiga ravitud patsientidel. Arteriaalne trombemboolia on kõrvaltoime, mis võib olla seotud süsteemse VEGF-i inhibitsiooniga. VEGF-i inhibiitorite intravitreaalse kasutamise järgselt esineb teoreetiliselt arteriaalse trombemboolia, sh insuldi ja müokardiinfarkti tekkimise oht.

Nagu kõik terapeutilised valgud, võib Eydenzelt põhjustada immunogeensust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes kasutati ühekuuliste vaheaegadega kuni 4 mg annuseid, üksikjuhtudel esines üleannustamist 8 mg annuse juures.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, neovaskularisatsioonivastased ained ATC-kood: S01LA05

Eydenzelt on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Aflibertsept on rekombinantne sulandvalk, mis koosneb inimese VEGF-i retseptorite 1 ja 2 ekstratsellulaarsetest domeenidest, mis on liidetud inimese IgG1 Fc-osaga.

Aflibertsepti toodetakse hiina hamstri munasarja K1 liini rakkudel rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Märg AMD

kuul 0,5 mg ranibizumabi saavates ravirühmades). CNV suuruse ja CRT vähenemine uuringute teisel aastal üldiselt jätkus. Varem ravi mittesaanud märja AMD-ga jaapanlastel läbi viidud uuringu ALTAIR tulemused olid sarnased VIEW uuringutes täheldatutega. ALTAIR uuringus manustati patsientidele kuuajaliste vahedega kolm aflibertsepti 2 mg annust, millele kahe kuu pärast järgnes veel üks süst. Seejärel jätkati ravi ja pikenda režiimiga, kus kasutades erinevaid raviintervalle (kahest kuust pikemad intervallid 2- või 4-nädalaste sammudena) võis eelnevalt määratletud kriteeriumide alusel pikendada süstimistevahelist perioodi maksimaalselt kuni 16 nädalani. 52. nädalal oli CRT keskmine muutus (mõõdetud OCT abil) 2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas -134,4 mikronit ja 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas -126,1 mikronit. 52. nädalal ei tuvastatud OCT-ga vedeliku esinemist vastavalt 68,3% (2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühm) ja 69,1% (4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühm) patsientidest. ALTAIR uuringu teisel aastal jätkus üldiselt CRT vähenemine mõlemas ravirühmas.

CRVO-st ja BRVO-st põhjustatud maakula ödeem

Diabeetiline maakula ödeem Diabeetiline maakula ödeem on põhjustatud diabeetilisest retinopaatiast ning sellele on iseloomulik veresoonte läbilaskvuse suurenemine ning võrkkesta kapillaaride kahjustus, mis võib viia nägemisteravuse kaotuseni.

Aflibertsepti’ga ravitud patsientidel, kellest enamik oli klassifitseeritud kui II tüüpi diabeetikud, täheldati kiiret ja tugevat morfoloogilist vastust (CRT-s, diabeetilise retinopaatia raskusastmes – DRSS).

paranemist DRSS näitajates 27,7% ja 29,1% aflibertsepti 2Q8 rühma patsientidest ning 7,5% ja 14,3% kontrollrühma patsientidest. 100. nädalal olid vastavad osakaalud aflibertsepti 2Q8 rühmades 32,6% ja 37,1% ning kontrollrühmades 8,2% ja 15,6%. Uuringus VIOLET võrreldi DME-ga patsientidel kolme erinevat aflibertsepti 2 mg annustamisskeemi (pärast vähemalt üheaastast ravi fikseeritud süstimisintervallidega, milles ravi alustati ühe süstega kuus, viiel järjestikusel kuul, misjärel mindi üle ühele süstimisele iga kahe kuu järel). Uuringu 52. ja 100. nädalal (st teisel ja kolmandal raviaastal), olid CRT keskmised muutused ravi ja pikenda režiimi (treat-and- extend, 2T&E), pro re nata (2PRN) ja 2Q8 rühmades kliiniliselt sarnased, vastavalt -2,1; 2,2 ja -18,8 mikronit 52. nädalal ning 2,3; -13,9 ja -15,5 mikronit 100. nädalal.

Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Märg AMD

1) aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga kaheksa nädala järel pärast kolme algset igakuist

annust (aflibertsept 2Q8);

2) aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga nelja nädala järel (aflibertsept 2Q4);

3) aflibertsepti manustamine annuses 0,5 mg iga nelja nädala järel (aflibertsept 0,5Q4) ja

4) ranibizumabi manustamine annuses 0,5 mg iga nelja nädala järel (ranibizumab 0,5Q4).

Uuringus VIEW1 oli 52. nädalal nägemine säilinud 95,1%-l aflibertsepti 2Q8 rühma kuulunud patsiendil, võrreldes 94,4% patsiendiga ranibizumab 0,5Q4 rühmas. Uuringus VIEW2 oli 52. nädalal nägemine säilinud 95,6%-l aflibertsepti 2Q8 rühma kuulunud patsiendil, võrreldes 94,4% patsiendiga ranibizumab 0,5Q4 rühmas. Mõlemas uuringus osutus aflibertseptiga ravi samaväärseks ja kliiniliselt võrdväärseks raviga, mida sai ranibizumab 0,5Q4 rühm.

Allolevas tabelis 2 ja joonisel 1 on näidatud mõlema uuringu koondanalüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 2. Tulemusnäitajad 52. nädalal (esmane analüüs) ja 96. nädalal; koondandmed uuringutest VIEW1 ja VIEW2B)

Tulemusnäitaja Aflibertsept 2Q8 E) Ranibizumab 0,5Q4 Keskmine süstide arv alates uuringu algusest Keskmine süstide arv 52. kuni 96. nädalani Patsientide osakaal, kellel tähemärgi skoori vähenemine oli võrrelduna 95,33%B) 92,42% 94,42%B) 91,60% algnäitajatega alla 15 tähe (PPSA) ErinevusC) 0,9% 0,8% (95% CI)D) (-1,7; 3,5)F) (-2,3; 3,8)F) BCVA keskmine muutus, mõõdetuna ETDRS-iA) 8,40 7,62 8,74 7,89 täheskoorina algnäitajatest Erinevus LS-i A) keskmises muutuses (ETDRS-i -0,32 -0,25 tähed)C) (-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49) (95% CI)D) Patsientide osakaal, kellel nägemine paranes algnäitajast vähemalt 15 tähe võrra ErinevusC) -1,5% 1,8% (95% CI)D) (-6,8; 3,8) (-3,5; 7,1) A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. LS: Least square means, vähim ruutkeskmine, saadud ANCOVA-st. PPS: Per Protocol Set, protokolli nõuetele vastav rühm. B) Täisanalüüsi rühm (Full Analysis Set – FAS), viimased vaatlustulemused kanti edasi (Last Observation Carried Forward – LOCF ) kõikides analüüsides v.a protokolli nõuetele vastavas rühmas, kus patsientide nägemisteravus säilis 52. nädalani. C) Erinevus on aflibertsepti -rühma väärtus miinus ranibizumabi-rühma väärtus. Positiivne väärtus soosib aflibertsepti. D) Usaldusintervall (CI). E) Pärast ravi alustamist kolme igakuise annusega. F) Usaldusintervall, mille alumine piir on väiksem kui –10% näitab aflibertsepti samaväärsust ranibizumabiga.

Joonis 1. Nägemisteravuse keskmine muutus algnäitajatest kuni 96. nädalani uuringute VIEW1 ja VIEW2 koondandmete põhjal

Keskmise CNV ala vähenemine ilmnes mõlemas uuringus kõikides annuserühmades.

96 nädalat kestnud mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring ALTAIR viidi läbi, hindamaks aflibertsepti efektiivsust ja ohutust ravi ja pikenda manustamisrežiimi korral, kasutades kahte erinevat kohandatud raviintervalli (kahest kuust pikemad raviintervallid 2- või 4-nädalaste sammudena). Uuringusse kaasati 247 varem ravi mittesaanud märja AMD-ga jaapanlasest patsienti. Kõigil patsientidel alustati ravi ühe aflibertsepti 2 mg süstiga kuus, kolmel järjestikusel kuul, millele järgnes kahe kuu pärast veel üks süst. 16. nädalal randomiseeriti patsiendid vahekorras 1:1 kahte ravirühma: 1) aflibertsepti ravi ja pikenda manustamisrežiim, mida kohandatakse 2-nädalaste sammudena; 2) aflibertsepti ravi ja pikenda manustamisrežiim, mida kohandatakse 4-nädalaste sammudena. Raviintervalli pikendamine või lühendamine otsustati protokollis määratud nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste alusel, mõlemas ravirühmas oli maksimaalseks raviintervalli pikkuseks 16 nädalat.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli BCVA keskmine muutus 52. nädalal võrrelduna algnäitajatega. Teisesteks tulemusnäitajateks olid patsientide hulk 52. nädalal, kelle BCVA ei halvenenud võrreldes algnäitajatega enam kui 15 tähemärgi võrra ja patsientide hulk, kelle BCVA paranes võrreldes algnäitajatega vähemalt 15 tähemärgi võrra.

sammudena kohandatud ravirühmas). Patsientide hulk, kelle BCVA paranes 52. nädalaks vähemalt 15 tähemärgi võrra oli 2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas 32,5% ja 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas 30,9%. Patsientide osakaal, kelle raviintervalle pikendati 12 nädala pikkuseks või enam oli 42,3% 2-nädalaste ja 49,6% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas. 40,7% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühma kuulunud patsientidest pikenes raviintervall 16 nädalani. Viimasel visiidil enne 52. nädalat määrati 56,8% 2-nädalaste ja 57,8% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas olevatele patientidele järgmiseks süstimisintervalliks 12 nädalat või enam. Kuni 96. nädalani (kaasa arvatud) läbi viidud hindamiste andmetel säilis üldiselt uuringu teisel aastal ravi efektiivsus – tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega keskmiselt 7,6 tähte 2-nädalaste ja 6,1 tähte 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas. Patsientide osakaal, kelle raviintervalle pikendati 12 nädala pikkuseks või enam, oli 56,9% 2-nädalaste ja 60,2% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas. Viimasel visiidil enne 96. nädalat määrati 64,9% 2-nädalaste ja 61,2% 4- nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas olevatele patsientidele järgmiseks süstimisintervalliks 12 nädalat või enam. Teisel raviaastal said patsiendid keskmiselt vastavalt 3,6 süsti (2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas) ja 3,7 süsti (4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas). Kogu kaheaastase raviperioodi ajal oli patsientide keskmine saadud süstide arv 10,4.

Okulaarsed ja süsteemsed ohutusprofiilid olid sarnased olulistes uuringutes VIEW1 ja VIEW2 täheldatutega.

Tabel 3. Tulemusnäitajad nädalatel 24, 52 ja 76/100 (täisanalüüsi rühm koos LOCF-igaC)) uuringutes COPERNICUS ja GALILEO

Tulemus- näitajad Aflibertsept Kontroll Aflibertsept KontrollE) Aflibertsept F) Aflibertsept Kontroll Aflibertsept Kontroll Aflibertsept G) Kontroll G) 2 mg Q4 2 mg 2 mg 2 mg Q4 2 mg 2 mg (N = 114) (N = 73) (N = 114) (N = 73) (N = 114) (N = 103) (N = 68) (N = 103) (N = 68) (N = 103) (N = 68) Patsientide osakaal, kelle tähemärgi skoor paranes võrreldes 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% algnäitajatega vähemalt 15 tähemärgi võrra Kaalutud erinevus A, B, E) 44,8% 25,9% 26,7% 38,3% 27,9% 28,0% (95% CI) (33,0; 56,6) (11,8; 40,1) (13,1; 40,3) (24,4; 52,1) (13,0; 42,7) (13,3; 42,6) p-väärtus p <0,0001 Keskmine muutus BCVA- s C), mõõdetuna ETDRS C) 17,3 -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2 tähemärgi (12,8) (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7) skoori alusel, võrreldes algnäitajatega (SD) Erinevus LS 21,7 12,7 11,8 14,7 13,2 7,6 keskmistes (17,4; 26,0) (7,7; 17,7) (6,7; 17,0) (10,8; 18,7) (8,2; 18,2) (2,1; 13,1) väärtustes A,C,D, E) (95% CI) p-väärtus p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0070 A) Erinevus on aflibertsept2 mg Q4 miinus kontroll. B) Erinevuse ja usaldusintervalli (CI) kalkuleerimisel arvestati piirkonna (Ameerika vs ülejäänud maailm uuringus COPERNICUS ja Euroopa vs Aasia/Vaikne ookean uuringus GALILEO) ja ravieelse BCVA kategooria (> 20/200 ja ≤ 20/200) alusel kohandatud Cochran-Mantel-Haenszel’i (CMH) testi. C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus.

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. LOCF: Last Observation Carried Forward, viimased vaatlustulemused, edasikantud vastavale nädalale. SD: Standard deviation, standardhälve. LS: Least square means, vähim ruutkeskmine ANCOVA alusel. D) LS keskmiste erinevus ja usaldusintervall tugineb ANCOVA mudelil, kus arvestatakse teguritena ravirühma, piirkonda (Ameerika vs ülejäänud maailm uuringus COPERNICUS ja Euroopa vs Aasia/Vaikne ookean uuringus GALILEO) ja ravieelset BCVA kategooriat (> 20/200 ja ≤ 20/200). E) Uuringus COPERNICUS võisid kontrollrühma patsiendid nädalatel 24 kuni 52 saada aflibertsepti vastavalt vajadusele, kuid mitte sagedamini kui kord iga 4 nädala järel; patsientidele määrati visiidid iga 4 nädala järel. F) Uuringus COPERNICUS said nii kontrollrühma kui aflibertsepti rühma patsiendid alates 52. nädalast kuni 96. nädalani 2 mg aflibertsepti vastavalt vajadusele, kuid mitte sagedamini kui kord iga 4 nädala järel; patsientidele määrati kohustuslikud visiidid kord kvartalis, kuid vajadusel ka iga 4 nädala järel. G) Uuringus GALILEO said nii kontrollrühma kui aflibertsepti rühma patsiendid alates 52. nädalast kuni 68. nädalani 2 mg aflibertsept vastavalt vajadusele, kuid mitte sagedamini kui kord iga 8 nädala järel; patsientidele määrati kohustuslikud visiidid iga 8 nädala järel.

Joonis 2. Nägemisteravuse keskmine muutus ravirühmade lõikes algväärtusest 76/100 nädalani uuringutes COPERNICUS ja GALILEO (täisanalüüsi rühm)

× viitab kontrollrühma üleviimisele PRN-ravile 2 mg aflibertseptiga

89) ja platseeborühmas 85,5% (n = 47). Sarnased näitajad püsisid kuni 76. nädalani: 84,3% (n = 75)

aflibertsepti rühmas ja 84,0% (n = 42) platseeborühmas.

COPERNICUS-e uuringu alguses oli CRVO perfusiooniga patsientide osakaal aflibertsepti rühmas 67,5% (n = 77) ja platseeborühmas 68,5% (n = 50). 24. nädalal oli see näitaja aflibertseptirühmas 87,4% (n = 90) ja platseeborühmas 58,6% (n = 34). Sarnased näitajad püsisid kuni 100. nädalani: 76,8% (n = 76) aflibertsepti rühmas ja 78% (n = 39) platseeborühmas. Alates 24. nädalast oli platseeborühma patsientidel võimalus saada aflibertsepti.

Aflibertseptiga ravi kasulik toime nägemisele oli sarnane olenemata sellest, kas patsiendil oli enne ravi perfusioon või mitte. Mõlemas uuringus täheldatud ravitoime oli teiste hinnatavate alarühmade (nt vanus, sugu, rass, nägemisteravuse algnäitajad, CRVO kestus) lõikes valdavalt kooskõlas üldiste populatsioonide tulemustega. Uuringute GALILEO ja COPERNICUS koondandmete analüüsis ilmnesid aflibertsepti kliiniliselt olulised muutused algnäitajatest eelmääratletud teisese tulemusnäitaja osas vastavalt Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustikule (NEI VFQ-25). Nende muutuste ulatus oli sarnane avaldatud uuringutes nähtuga ja vastas parima korrigeeritud nägemisteravuse paranemisele 15 tähe võrra.

BRVO-st põhjustatud maakula ödeem

2 mg aflibertsepti iga kaheksa nädala järel, pärast ravi alustamist kuue igakuise süstega;
uuringu alguses teostatud laserfotokoagulatsioon (laseri kontrollrühm).

Laseri kontrollrühma patsientidele võimaldati alates 12. nädalast lisa laserfotokoagulatsiooni protseduuri (nn päästemeetod) minimaalse protseduuride vahelise ajaga 12 nädalat. Alates 24. nädalast võimaldati laseri rühma patsientidele eelmääratletud kriteeriumide alusel nn päästeravi aflibertsepti 2 mg annusega, mida manustati kolmel esimesel kuul iga nelja nädala järel, millele järgnesid süsted iga kaheksa nädala järel.

Teiseseks tulemusnäitajaks oli nägemisteravuse muutus 24. nädalaks võrrelduna algnäitajatega. Aflibertsepti rühma näitajad olid VIBRANT uuringus statistiliselt oluliselt paremad. Nägemisteravuse paranemine oli kiire, maksimaalne tulemus saavutati kolmandal kuul, toime säilis kuni 12. kuuni.

Tabel 4. Tulemusnäitajad 24. ja 52. nädalal (täisanalüüsi rühm koos LOCF-iga) uuringus VIBRANT Tulemusnäitajad VIBRANT

Patsientide osakaal, kelle 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega vähemalt 15 tähemärgi võrra (%) Kaalutud erinevus A,B) 26,6% 16,2% (%) (13,0; 40,1) (2,0; 30,5) (95% CI) p-väärtus p = 0,0003 p = 0,0296

Keskmine muutus 17,0 6,9 17,1 12,2 (11,9) BCVA-s mõõdetuna (11,9) (12,9) (13,1) ETDRS-i tähemärgi skoori alusel, võrreldes algnäitajatega (SD) Erinevus LS-i keskmistes väärtustes A,C) (7,1; 14,0) (1,7; 8,7) (95% CI) p-väärtus p < 0,0001 A) Erinevus on aflibertsept 2 mg Q4 rühma väärtus miinus võrdleva ravirühma (laser) väärtus. B) Erinevuse ja usaldusintervalli (95% CI) kalkuleerimisel kasutati piirkonna (Põhja-Ameerika vs Jaapan) ja ravieelse BCVA kategooria (> 20/200 ja ≤ 20/200) alusel kohandatud Mantel-Haenszel skeemi. C) Vähimruutude keskmine (LS) ja usaldusintervall (95% CI) põhinevad ANCOVA mudelil, kus arvestatakse fikseeritud teguritena ravirühma, ravieelset BCVA kategooriat (> 20/200 ja ≤ 20/200) ja piirkonda (Põhja- Ameerika vs Jaapan) ning ühismuutujana ravieelset BCVA-d. D) Alates 24. nädalast kuni 48. nädalani pikendati kõigi aflibertsepti ravirühma patsientide raviintervalle 4 nädalalt 8 nädalani. E) Alates 24. nädalast võimaldati laseri ravirühma patsientidele nn päästeravi aflibertseptiga, kui oli täidetud vähemalt üks eelnevalt määratletud kriteerium. Selles rühmas sai nn päästeravi kokku 67 patsienti. Päästeraviks oli aflibertsepti manustamine annuses 2 mg kolmel esimesel kuul iga nelja nädala järel, millele järgnesid süsted iga kaheksa nädala järel. F) Nominaalne p-väärtus.

Joonis 3. Nägemisteravuse keskmine muutus algväärtusest kuni 52. nädalani, mõõdetuna ETDRS-i tähemärgi skoori alusel uuringus VIBRANT

Diabeetiline maakula ödeem

1) aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga kaheksa nädala järel pärast ravi alustamist viie

igakuise süstega (aflibertsept 2Q8);

2) aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga nelja nädala järel (aflibertsept 2Q4);

3) makulaarne laserfotokoagulatsioon (võrdlev ravi).

Allolevas tabelis 5 ja joonisel 4 on näidatud uuringute VIVIDDME ja VISTADME analüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 5: Tulemusnäitajad 52. nädalal ja 100. nädalal (täisanalüüsi rühm koos LOCF-iga) uuringutes VIVIDDME ja VISTADME

Tulemusnäitajad

Keskmine muutus BCVA- s mõõdetuna ETDRS-i E tähemärgi skoori alusel, võrreldes algnäitajatega

A Pärast ravi alustamist viie igakuise süstiga. B Vähimruutude keskmine (LS) ja usaldusintervall (CI) põhinevad ANCOVA mudelil, kus ravieelne BCVA oli ühismuutuja ning ravirühma faktor. Lisaks sellele kaasati VIVIDDME uuringusse faktorina piirkond (Euroopa/Austraalia vs Jaapan) ja VISTADME uuringusse faktorina müokardi infarkt ja/või kardiovaskulaarne tüsistus anamneesis. C Erinevus on aflibertsepti rühma väärtus miinus võrdleva ravirühma (laser) väärtus. D Usaldusintervalli (CI) ja statistilise testi erinevuse arvutamisel kasutatakse Mantel-Haenszel skeemi, mis on VIVIDDME puhul kohandatud piirkonna (Euroopa/Austraalia vs Jaapan) ning VISTADME puhul müokardiinfarkti või kardiovaskulaarse tüsistuse esinemise järgi anamneesis.

E BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. LOCF: Last Observation Carried Forward, viimased vaatlustulemused, edasikantavad vastavale nädalale. LS: Least square, vähimruutude keskmine ANCOVA alusel. CI: Confidence Intervall, usaldusintervall.

Joonis 4: BCVA keskmine muutus, mõõdetuna ETDRS-i tähemärgi skoori alusel algnäitajatest kuni100. nädalani uuringute VIVIDDME ja VISTADME andmete põhjal

VIVIDDME ja VISTADME uuringutes said vastavalt 36 (9%) ja 197 (43%) patsienti eelnevat anti-VEGF- ravi, mille manustamine lõpetati vähemalt 3 kuud enne uuringu algust. Ravitulemused patsientide alarühmas, keda raviti enne VEGF-inhibiitoriga olid sarnased patsientidega, keda ei olnud varasemalt VEGF-inhibiitoriga ravitud.

Raviarsti otsusel said patsiendid, kellel oli haigus mõlemas silmas, vajadusel anti-VEGF ravi ka teise silma. VISTADME uuringus said 217 (70,7%) aflibertsepti patsienti 100. nädalani mõlemasse silma aflibertsepti süste; VIVIDDME uuringus raviti 97-l (35,8%) aflibertsepti patsiendil teist silma mõne teise anti-VEGF ravimiga.

VIVIDDME ja VISTADME) puhul sarnane. Uuringus Protocol T suurenes tähemärgi skoor võrreldes

Okulaarsed ja süsteemsed ohutusprofiilid olid kõigis ravirühmades sarnased VIVID ja VISTA kesksetes uuringutes täheldatutega.

2T&E rühmas toimus süstimisintervallide pikendamine/lühendamine uurija otsusel, soovitatavaks sammuks oli 2 nädalat.

Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon

Allolevas tabelis 6 ja joonisel 5 on näidatud uuringu MYRROR analüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 6. Tulemusnäitajad 24. nädalal (esmane analüüs) ja 48. nädalal uuringus MYRROR (täisanalüüsi rühm koos LOCF-igaA) Tulemusnäitajad MYRROR

Keskmine muutus BCVA-s B), mõõdetuna ETDRS tähemärgi skoori alusel, võrreldes algnäitajatega (SD) B) Erinevus LS keskmistes väärtustes C,D,E) (95% CI) Patsientide osakaal, kelle tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega vähemalt 38,9% 9,7% 50,0% 29,0% 15 tähemärgi võrra Kaalutud erinevus D,F) 29,2% 21,0% (95% CI) (14,4; 44,0) (1,9; 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward, viimased vaatlustulemused, edasikantud vastavale nädalale. B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. SD: Standard Deviation, standardhälve. C) LS mean: Least Square mean, vähimruutude keskmine ANCOVA alusel. D) CI: Confidence Interval, usaldusintervall. E) LS-i keskmine erinevus ja usaldusintervall (95% CI) ANCOVA alusel, kus ravirühmad ja riik (riikide nimetused) on muutumatud väärtused ja ravi alguse BCVA muutuv väärtus. F) Erinevuse ja 95% CI arvutamisel kasutatakse riikide (riikide nimetused) lõikes kohandatud Cochran-Mantel- Haenszel (CMH) testi. Joonis 5. Keskmine muutus nägemisteravuses ravi algusest 48. nädalani ravirühmade lõikes uuringus MYRROR (täisanalüüsi rühm koos LOCF-iga)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Eydenzelt’i manustatakse silmas paiksete toimete avaldumiseks otse klaaskehasse.

Imendumine / jaotumine Aflibertsept imendub pärast intravitreaalset manustamist silmast aeglaselt süsteemsesse vereringesse ja see esineb süsteemses vereringes valdavalt inaktiivse stabiilse kompleksina koos VEGF-iga. Siiski ainult "vaba aflibertsept" suudab siduda endogeenset VEGF-i.

Farmakokineetika alauuringutes CRVO, BRVO, DME või müoopiast tingitud CNV-ga patsientidel oli vaba aflibertsepti keskmine C sarnane (vahemik 0,03…0,05 mikrogrammi/ml), individuaalsed näitajad ei ületanud 0,14 mikrogrammi/ml. Seejärel langesid vaba aflibertsepti plasmatasemed, jäädes ühe nädala jooksul allapoole avastamispiiri või selle lähedale. Kõigil patsientidel ei olnud aflibertsepti kontsentratsioonid enne järgmist manustamist (4 nädala möödudes) enam määratavad. Eritumine Kuna aflibertsept on valgupõhine ravim, ei ole ainevahetusuuringuid läbi viidud.

Vaba aflibertsept seob VEGF-i stabiilseks inertseks kompleksiks. Nagu ka teiste suurte valkude korral, eeldatakse, et proteolüütiline katabolism eemaldab nii vaba kui ka seondunud aflibertsepti. Neerukahjustus Konkreetseid uuringuid aflibertsepti kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud.

Uuringus GALILEO täheldati CRVO-ga patsientidel, uuringus VIVIDDME DME-ga patsientidel ja uuringus MYRROR müoopiast tingitud CNV-ga patsientidel sarnaseid tulemusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Inimesel saavutatavat maksimaalset kontsentratsiooni ületavate süsteemsete plasmatasemete juures täheldati aflibertseptiga intravitreaalselt ravitud ahvide hingamisteede epiteeli erosiooni ja haavandumist ninakarbikutes. Vaba aflibertsepti C -i ja AUC põhjal oli süsteemne plasmatase vastavalt ligikaudu 200 ja 700 korda suurem, võrrelduna vastavate näitajatega, mida täheldati inimestel pärast 2 mg annuse intravitreaalset manustamist. Annuse juures, mille puhul ei täheldatud kõrvaltoimeid (NOAEL) – 0,5 mg/silma – ahvidele manustamisel oli süsteemne plasmatase C -i ja AUC põhjal vastavalt 42 ja 56 korda kõrgem. Aflibertsepti võimaliku mutageensuse ja kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Embrüo/loote arengu uuringutes täheldati aflibertsepti mõju emakasisesele arengule tiinetel küülikutel nii intravenoossel manustamisel (3...60 mg/kg) kui ka subkutaansel manustamisel (0,1…1 mg/kg). Emaslooma NOAEL esines vastavalt 3 mg/kg või 1 mg/kg annuste juures. Arenguga seotud NOAEL-i ei tuvastatud. 0,1 mg/kg annuse korral oli süsteemne plasmatase vaba aflibertsepti C -i ja kumulatiivse AUC põhjal vastavalt ligikaudu 17 ja 10 korda suurem, võrrelduna vastavate näitajatega, mida täheldati inimestel pärast 2 mg annuse intravitreaalset manustamist. Toimeid isas- ja emasloomade fertiilsusele hinnati ühe osana ahvidega läbi viidud 6-kuulises uuringus, kus loomadele manustati aflibertsepti intravenoosselt annusevahemikus 3...30 mg/kg. Kõikide annuste korral täheldati menstruatsiooni puudumist või korrapäratust, mis oli seotud emasloomade suguhormoonide tasemete muutustega, ning muutusi sperma morfoloogias ja liikuvuses. 3 mg/kg intravenoosse annuse manustamisel oli süsteemne plasmatase vaba aflibertsepti C ja AUC põhjal vastavalt ligikaudu 4900 ja 1500 korda suurem kui kontsentratsioon, mida täheldati inimestel pärast 2 mg annuse intravitreaalset manustamist. Kõik muutused olid pöörduva iseloomuga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Polüsorbaat 20 (E 432) Histidiin (pH reguleerimiseks) Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat (pH reguleerimiseks) Naatriumkloriid Trehhaloos Süstevesi

6.2. Sobimatus Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Vajadusel võib avamata viaali hoida originaalpakendis külmkapist väljas, temperatuuril kuni 25°C kuni 31 päeva. Pärast viaali avamist tuleb ravimit käsitseda aseptilistes tingimustes.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lahus, mis on punnkorgiga (elastomeerne kumm) viaalis (I tüüpi klaas) ja 18 G filternõel. Ühes viaalis sisalduva lahuse maht on 0,283 ml. Pakendis on 1 viaal + 1 filternõel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ühes silmas.

Viaalis sisalduv annus on suurem kui soovitatav 2 mg aflibertsepti annus (vastab 0,05 ml süstelahusele). Enne manustamist tuleb liigne kogus lahust süstlast välja suruda.

Filternõel: BD tömbi otsaga filternõel, mis ei ole mõeldud süstimiseks. Ärge töödelge tömbi otsaga filternõela autoklaavis. Filternõel on mittepürogeenne. Kahjustatud pakendi korral mitte kasutada. Kasutatud BD tömbi otsaga filternõel visake teravate esemete kogumise konteinerisse. Tähelepanu: filternõela korduv kasutamine võib põhjustada infektsiooni või teiste haiguste/vigastuste teket.

Intravitreaalseks süstimiseks tuleb kasutada süstenõela suurusega 30 G x ½ tolli.

Viaali kasutusjuhend

Tarvikud: Eydenzelt’i viaalikomplekt sisaldab järgmisi ühekordselt kasutatavaid materjale (vt joonis A).

18 G × 1 ½-tolline, 5-mikroniline steriilne süstenõel
Viaal

Tarvikud ei kuulu komplekti:

30 G × ½-tolline süstenõel
1 ml Luer-Lock-süstal

1. Koguge kokku tarvikud. Kasutades aseptilist tehnikat, koguge oma tarvikud kokku ja asetage need puhtale, tasasele pinnale.

2. Vaadake üle Eydenzelt. Vaadake viaali ja veenduge, et teil on õige ravim (Eydenzelt) ja annus.

Kontrollige etiketil olevat kõlblikkusaega (vt joonis B), et veenduda, et see ei ole möödunud. Kõlblikkusaeg

Ärge kasutage Eydenzelt’i, kui selles on näha osakesi, hägusust või värvimuutust. Ärge kasutage, kui kõlblikkusaeg on möödunud. Lahus

3. Eemaldage viaalilt plastist kaitsekork (vt joonis C).

4. Desinfitseerige viaali kummist korgi välisosa alkoholiga (vt

joonis D).

5. Kinnitage filternõel süstla külge. Võtke pakendist välja karbis olev 18 G × 1 ½-tolline, 5-mikroniline filternõel ja 1 ml Luer-Lock-süstal (mis ei ole karbis).

Kinnitage filternõel süstla külge, keerates selle Luer-Lock-süstla otsa külge (vt joonis E).

6. Sisestage filternõel viaali. 6a. Kasutades aseptilist tehnikat, suruge filternõel viaali keskele, kuni nõel on täielikult viaali sisse viidud ja selle ots puudutab viaali põhja või alumist serva. 6b. Kallutage viaali ravimi väljatõmbamise ajal, hoides filternõela koonust vedelikus (vt joonis F), et vältida õhu sissetõmbamist. 6c. Tõmmake kogu Eydenzelt’i viaali sisu süstlasse. Märkus. Veenduge, et kolvivarrast tõmmatakse viaali tühjendamisel piisavalt tagasi, et filternõel oleks täielikult tühi. 7. Eemaldage filternõel. Eemaldage filternõel süstlast. Hävitage filternõel nõuetekohaselt.

Ärge kasutage filternõela intravitreaalseks süstimiseks. Ärge kasutage filternõela uuesti, et vältida süstimiseelset nõelatorget.

8. Kinnitage süstenõel süstla külge (seda tuleb teha kohe pärast

viaali sisu väljavõtmist). Võtke pakendist välja 30 G × ½-tolline süstenõel, mis ei ole karbiga kaasas.

Kasutades aseptilist tehnikat, kinnitage süstenõel süstla külge, keerates süstenõela kindlalt Luer-Lock-süstla otsa (vt joonis G).

9. Otsige õhumulle. Hoidke süstalt süstenõelaga ülespoole ja kontrollige süstalt mullide suhtes.

Kui mullid on olemas, koputage süstlale ettevaatlikult sõrmega, kuni mullid tõusevad üles (vt joonis H).

10. Eemaldage õhumullid ja veenduge õiges annuses. Kõigi mullide eemaldamiseks ja liigse ravimi väljutamiseks vajutage AEGLASELT kolbi alla, et kolvi serv oleks ühel 0,05 ml joonel süstla 0,05 ml märgujoonega (vt joonis I).

11. Kui olete valmis Eydenzelt’i manustama, eemaldage nõelalt

plastist kaitsekork (vt joonis J).

12. Kui olete valmis, tehke intravitreaalne süst. Intravitreaalne süst tuleb teha kontrollitud aseptilistes tingimustes, mis hõlmavad kirurgilist käte desinfektsiooni ning steriilsete kinnaste, steriilse kanga ja steriilse silmalaugude speekulumi (või samaväärse) kasutamist. Enne süstimist tuleb teha piisav anesteesia ja manustada paikne laia spektriga mikrobitsiid.

13. Viaal on üksnes ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjalid tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Mitme annuse võtmine ühest viaalist võib suurendada saastumise ja hilisema nakatumise ohtu.

14. Pärast süsti jälgige patsienti. Vahetult pärast intravitreaalset süstimist tuleb patsiente jälgida silmasisese rõhu tõusu suhtes. Asjakohane jälgimine võib seisneda nägemisnärvi pea perfusiooni kontrollimises või tonomeetrias. Vajaduse korral peab olema kättesaadav steriilne paratsenteesi nõel. Pärast intravitreaalset süstimist tuleb patsiente ja/või hooldajaid juhendada, et nad teataksid viivitamatult kõigist endoftalmatiidile või võrkkesta irdumisele viitavatest tunnustest ja/või sümptomitest (nt silmavalu, silma punetus, fotofoobia, nägemise ähmastumine).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1895/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12 veebruar 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

CELLTRION INC. 23 Academy-Ro Yeonsu-gu 22014 Incheon Korea Vabariik

CELLTRION INC. (Plant III), 20, Academy-ro, 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Korea Vabariik

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Prantsusmaa

Midas Pharma GmbH Rheinstr. 49, 55218 Ingelheim, Saksamaa

KYMOS S.L. Ronda Can Fatjó, 7B. 08290 Cerdanyola del Vallès, Barcelona, Hispaania

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

Ravimiohutuse järelevalve süsteem

Müügiloa hoidja peab tagama, et müügiloa taotluse moodulis 1.8.1 esitatud ravimiohutuse järelevalve süsteem on olemas ja toimib enne ravimpreparaadi turule toomist ja turustamise ajal.

Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja koostab Eydenzelt’lie juhendmaterjalid. Igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja enne ravimi turule toomist ning toote turustamise ajal kooskõlastama pädeva riigiasutusega lõplikud juhendmaterjalid.

Pärast arutelu ning kooskõlastamist pädeva riigiasutusega igas liikmesriigis, kus Eydenzelt’i turustatakse, peab müügiloa hoidja tagama, et kõik silmakliinikud, kus Eydenzelt’i eeldatavalt kasutama hakatakse, saavad arstidele suunatud uuendatud juhendmaterjalid, mis sisaldavad järgmist:

arsti teabematerjal;
intravitreaalse süstimisprotseduuri video;
intravitreaalse süstimisprotseduuri piktogramm;
patsiendi teabematerjal.

Arsti teabematerjal peab sisaldama järgmisi põhielemente:

intravitreaalse süste tehnika sh 30 G nõela kasutamine ja süste kaldenurk;
kinnitust, et viaal ja süstel on ainult ühekordseks kasutamiseks;
vajadus väljutada süstlast liigne kogus lahust enne Eydenzelt’i süstimist, vältimaks üleannustamist;
patsiendi jälgimine pärast intravitreaalset süsti (sh nägemise ja silmasisese rõhu suurenemise suhtes);
intravitreaalse süstega seotud kõrvaltoimete, sh endoftalmiidi, silmasisese põletiku, silma siserõhu suurenemise, võrkkesta pigmentepiteeli rebendi ja katarakti põhitunnused ja sümptomid;
rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, rasedad ei tohi Eydenzelt’i kasutada.

Täiskasvanud patsientide teabematerjal koosneb patsiendi infobrošüürist ja selle audioversioonist. Patsiendi infobrošüür peab sisaldama järgmisi põhielemente:

patsiendi infoleht;
keda ravitakse Eydenzelt’iga;
kuidas valmistuda Eydenzelt’iga raviks;
mis järgneb Eydenzelt’iga ravile;
tõsiste kõrvaltoimete põhitunnused ja sümptomid, sh endoftalmiit, silmasisene põletik, silma siserõhu suurenemine, võrkkesta pigmentepiteeli rebend ja katarakt;
millistel juhtudel on tarvis abi saamiseks kiiresti tervishoiutöötaja poole pöörduda;
fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, rasedad ei tohi Eydenzelt’i kasutada.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP Süstel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eydenzelt 40 mg/ml süstelahus süstlis afliberceptum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks süstel sisaldab 0,182 ml-s lahuses 7,28 mg aflibertsepti (40 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: polüsorbaat 20 (E432), histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, naatriumkloriid, trehhaloos, süstevesi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Üks süstel sisaldab 0,182 ml-s lahuses 7,28 mg aflibertsepti (40 mg/ml). Võimaldab 1 ühekordset annust 2 mg/0,05 ml.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravitreaalne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Avage steriilne blister ainult puhtas manustamiseks ettenähtud ruumis. Enne süstimist tuleb liigne kogus lahust väljutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1895/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTRI ETIKETIL Süstel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eydenzelt 40 mg/ml süstelahus afliberceptum Intravitreaalne.

2. MÜÜGILOA HOIDJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

5. MUU

Intravitreaalne. Avage steriilne blister ainult puhtas manustamiseks ettenähtud ruumis. Hoida külmkapis.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL ETIKETT Süstel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Eydenzelt 40 mg/ml süstelahus afliberceptum Intravitreaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

7,28 mg/0,182 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP Viaal

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eydenzelt 40 mg/ml süstelahus viaalis afliberceptum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 0,283 ml-s lahuses 11,3 mg aflibertsepti (40 mg/ml).

3. ABIAINED

Abiained: Polüsorbaat (E432), histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, naatriumkloriid, trehhaloos, süstevesi. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Üks viaal sisaldab 0,283 ml-s lahuses 11,3 mg aflibertsepti (40 mg/ml).

18G filternõel

Võimaldab 1 ühekordset annust 2 mg/0,05 ml.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intravitreaalne. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Enne süstimist tuleb liigne kogus lahust väljutada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1895/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL ETIKETT Viaal

Eydenzelt - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

4. Desinfitseerige viaali kummist korgi välisosa alkoholiga (vt

8. Kinnitage süstenõel süstla külge (seda tuleb teha kohe pärast

11. Kui olete valmis Eydenzelt’i manustama, eemaldage nõelalt

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. MÜÜGILOA HOIDJA

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>