RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Everolimus Norameda 2,5 mg tabletid Everolimus Norameda 5 mg tabletid Everolimus Norameda 10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Everolimus Norameda 2,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 2,5 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 74,3 mg laktoosi.

Everolimus Norameda 5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 5 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 148,5 mg laktoosi.

Everolimus Norameda 10 mg tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg everoliimust.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 297,0 mg laktoosi.

INN. Everolimusum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

2,5 mg tabletid: valged kuni valkjad ovaalse kujuga kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 10 x 5 mm), mille ühel küljel on pimetrükis “E9VS” ja teisel küljel “2.5”. 5 mg tabletid: valged kuni valkjad ovaalse kujuga kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 13 x 6 mm), mille ühel küljel on pimetrükis “E9VS 5”. 10 mg tabletid: valged kuni valkjad ovaalse kujuga kaksikkumerad tabletid (ligikaudu 16 x 8 mm), mille ühel küljel on pimetrükis “E9VS 10”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne rinnavähk Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivse ja HER2/neu negatiivse rinnavähi ravi kombinatsioonis eksemestaaniga postmenopausis naistel, kellel ei esine pärast vähi taasteket või progresseerumist mittesteroidsete aromataasi inhibiitorite kasutamise järgselt arenenud sümptomaatilist vistseraalset haigust.

Pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad Mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt või mõõdukalt diferentseerunud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haigusega täiskasvanutel. Seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsed kasvajad Mitteopereeritavate või metastaatiliste, kõrgelt diferentseerunud (G1 või G2) seedetrakti või kopsu päritolu mittefunktsionaalsete neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haigusega täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerurakk-kartsinoom Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ravi patsientidel, kelle haigus on VEGF-vastase ravi ajal või pärast seda progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Everolimus Norameda’ga peab alustama ja kontrollima vähiravimite kasutamises kogenud arst.

Annustamine Erinevate annustamisskeemide jaoks on Everolimus Norameda saadaval 2,5 mg, 5 mg ja 10 mg tablettidena.

Soovitatav annus on 10 mg everoliimust üks kord ööpäevas. Ravi tuleb jätkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Kui annus ununeb manustamata, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma järgmise annuse tavalisel ettenähtud ajal.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete esinemise tõttu Raskete ja/või talumatute kahtlustatavate kõrvaltoimete korral võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine ja/või Everolimus Norameda’ga ravi ajutine katkestamine. 1. astme kõrvaltoimete korral ei ole annuse kohandamine tavaliselt vajalik. Kui annuse vähendamine osutub vajalikuks, on soovitatav annus 5 mg ööpäevas ning ei tohi olla väiksem kui 5 mg ööpäevas.

Tabel 1 võtab kokku soovitused annuse kohandamiseks vastavalt kindlale kõrvaltoimele (vt ka lõik 4.4).

Tabel 1 Soovitused Everolimus Norameda annuse kohandamiseks

Kõrvaltoime Raskusaste1 Everolimus Norameda annuse kohandamine Mittenakkuslik 2. aste Kaaluda ravi katkestamist, kuni sümptomid paranevad ≤1. pneumoniit astmeni.

Stomatiit 2. aste Ravi ajutine katkestamine, kuni on toimunud paranemine

Teised 2. aste Kui mürgistus on talutav, ei ole vaja annust kohandada. mittehematoloogilised Kui mürgistus muutub talumatuks, tuleb ravi ajutiselt katkestada, mürgistused kuni on toimunud paranemine ≤1. astmeni. (välja arvatud Taasalustada ravi samas annuses. metaboolsed juhud) Kui mürgistus tekib uuesti 2. astmel, tuleb ravi katkestada kuni on Metaboolsed tüsistused 2. aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. (nt hüperglükeemia, 3. aste Ravi ajutine katkestamine. düslipideemia) Taasalustada ravi annuses 5 mg ööpäevas. Trombotsütopeenia 2. aste Ravi ajutine katkestamine, kuni on toimunud paranemine Neutropeenia 2. aste Annuse kohandamine ei ole vajalik. Febriilne neutropeenia 3. aste Ravi ajutine katkestamine, kuni on toimunud paranemine 1 Raskusastmed vastavad USA riikliku vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versioonile 3.0

Patsientide erirühmad

Eakad (≥65-aastased) Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Maksakahjustus

• Kerge maksakahjustus (Child-Pugh A) – soovitatav annus on 7,5 mg ööpäevas.
• Mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh B) – soovitatav annus on 5 mg ööpäevas.
• Raske maksakahjustus (Child-Pugh C) – Everolimus Norameda on soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu on suurem kui risk. Sellisel juhul ei tohi ületada annust 2,5 mg ööpäevas.

Kui patsiendi maksa seisund (Child-Pugh) ravi ajal muutub, tuleb annust kohandada (vt ka lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Everolimus Norameda ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Everolimus Norameda’t manustatakse suu kaudu üks kord ööpäevas iga päev samal kellaajal, alati koos toiduga või alati tühja kõhuga (vt lõik 5.2). Everolimus Norameda tabletid tuleb alla neelata tervelt koos klaasi veega. Tablette ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste rapamütsiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mittenakkuslik pneumoniit Mittenakkuslik pneumoniit tekib rapamütsiini derivaatide klassi ravimite, sealhulgas everoliimuse toimel. Everolimus Norameda’t võtvatel patsientidel on sageli teatatud mittenakkusliku pneumoniidi (sealhulgas interstitsiaalse kopsuhaiguse) juhtudest (vt lõik 4.8). Mõned juhud olid rasked ja harvadel juhtudel lõppenud surmaga. Mittenakkusliku pneumoniidi diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised hingamisteede häirete tunnused ja sümptomid, näiteks hüpoksia, pleuraefusioon, köha või hingeldus, ja kellel nakkuslikud, neoplastilised ja teised ravimist mittetingitud põhjused on asjakohaste analüüsidega välistatud. Mittenakkuslikust pneumoniidist tuleb diferentsiaaldiagnoosina välistada oportunistlikud infektsioonid, nagu pneumocystis jirovecii (carinii) põhjustatud pneumoonia (PJP/PCP) (vt allpool lõik „Infektsioonid“). Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid arsti otsekohe mis tahes uutest või süvenevatest hingamisteede sümptomitest.

Patsiendid, kellel tekivad radioloogilised muutused, mis viitavad mittenakkuslikule pneumoniidile, kuid kellel sümptomid puuduvad või neid esineb vähe, võivad jätkata ravi Everolimus Norameda’ga ilma annust kohandamata. Kui sümptomid on mõõdukad (2. aste) või rasked (3. aste), võib määrata ravi kortikosteroididega kliiniliste sümptomite taandumiseni.

PJP/PCP profülaktikat võib kaaluda patsientidel, kes vajavad mittenakkusliku pneumoniidi korral ravi kortikosteroidiga.

Infektsioonid Everoliimusel on immunosupressiivne toime, mistõttu võib ravim muuta patsiendid vastuvõtlikuks bakteriaalsetele, seen-, viirus- või algloomade poolt põhjustatud nakkustele, sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud nakkustele (vt lõik 4.8). Everoliimust võtvatel patsientidel on kirjeldatud lokaalseid ja süsteemseid nakkusi, sealhulgas kopsupõletikku, teisi bakteriaalseid nakkusi, invasiivseid seennakkusi, nagu näiteks aspergilloosi, kandidiaasi või PJP/PCP ja viirusinfektsioone, sealhulgas B- hepatiidiviiruse reaktiveerumist. Mõned nakkused on olnud rasked (nt põhjustanud sepsist, hingamis- või maksapuudulikkust) ja aeg-ajalt lõppenud surmaga.

Arstid ja patsiendid peavad Everolimus Norameda’ga seonduvale suurenenud nakkusohule tähelepanu pöörama. Eelnevalt esinevaid infektsioone tuleb ravida asjakohaselt ja need peavad olema enne Everolimus Norameda’ga ravi alustamist täielikult paranenud. Everolimus Norameda võtmise ajal tuleb olla valvas nakkustunnuste ja -sümptomite osas. Kui infektsioon diagnoositakse, tuleb viivitamatult määrata asjakohane ravi ning kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist Everolimus Norameda’ga.

Kui diagnoositakse invasiivne süsteemne seennakkus, tuleb ravi Everolimus Norameda’ga viivitamatult ja jäädavalt lõpetada ning määrata patsiendile sobiv seenevastane ravi.

Everoliimust saanud patsientidel on teatatud PJP/PCP juhtudest, mõnel juhul surmlõppega. PJP/PCP

võib olla seotud kortikosteroidide või teiste immunosupressiivsete ainete samaaegse kasutamisega. PJP/PCP profülaktikat tuleb kaaluda, kui samaaegselt on vaja kasutada kortikosteroide või teisi immunosupressiivseid aineid. Ülitundlikkusreaktsioonid Everoliimuse kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mille ilminguteks on muuhulgas (kuid mitte ainult) anafülaksia, hingeldus, nahaõhetus, rindkerevalu või angioödeem (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisraskusega või ilma) (vt lõik 4.3).

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem risk angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse, koos hingamisraskusega või ilma) tekkimiseks (vt lõik 4.5).

Stomatiit Everoliimusega ravitud patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime stomatiit, sealhulgas suuhaavandid ja suuõõne mukosiit (vt lõik 4.8). Stomatiit ilmneb enamasti esimese 8 ravinädala jooksul. Ühe uuringuharuga uuring, kus postmenopausis rinnavähiga naised said everoliimust koos eksemestaaniga, näitas et kasutades esimesel 8 ravinädalal suuveena alkoholivaba kortikosteroidi sisaldavat lahust, võib väheneda stomatiidi esinemissagedus ja raskusaste (vt lõik 5.1). Seetõttu võib stomatiidi käsitlusse kuuluda profülaktika ja/või paikne ravi, näiteks suuveena alkoholivaba kortikosteroidi sisaldav lahus. Siiski tuleb vältida alkoholi, vesinikperoksiidi, joodi ja tüümiani derivaate sisaldavate toodete kasutamist, kuna need võivad seisundit halvendada. Soovitatav on jälgida ja ravida seennakkust, eriti kui patsienti ravitakse kortikosteroide sisaldavate ravimitega. Kui seennakkust ei ole diagnoositud, ei tohi seenevastaseid ravimeid kasutada (vt lõik 4.5).

Neerupuudulikkuse juhud Everoliimusega ravi saanud patsientidel on täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse) juhtusid, kusjuures osa neist surmlõppega (vt lõik 4.8). Neerufunktsiooni tuleb jälgida iseäranis siis, kui patsientidel on täiendavaid riskitegureid, mis võivad veelgi neerufunktsiooni kahjustada.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine Neerufunktsioon Teatatud on seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise juhtudest, mis on tavaliselt kerge, ja proteinuuriast (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Norameda’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida neerufunktsiooni, sealhulgas mõõta vere jääklämmastikku, proteiinide sisaldust uriinis või seerumi kreatiniinisisaldust.

Glükoosisisaldus veres Teatatud on hüperglükeemia juhtudest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Norameda’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav jälgida tühja kõhu seerumi glükoosisisaldust. Kui Everolimus Norameda’t manustatakse koos teiste ravimitega, mis võivad põhjustada hüperglükeemiat, on soovitatav sagedasem glükoosisisalduse jälgimine. Võimaluse korral tuleb enne ravi alustamist Everolimus Norameda’ga saavutada optimaalne glükeemiline kontroll.

Vere lipiidid Teatatud on düslipideemia juhtudest (sealhulgas hüperkolesteroleemia ja hüpertriglütserideemia). Soovitatav on vere kolesterooli- ja triglütseriidide sisalduse jälgimine enne Everolimus Norameda’ga ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal ning samuti on soovitatav asjakohase ravi rakendamine.

Hematoloogilised näitajad Teatatud on hemoglobiini, lümfotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide hulga vähenemisest (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist Everolimus Norameda’ga ja korrapäraselt ravi ajal on soovitatav teostada täielik vereanalüüs.

Funktsionaalsed kartsinoidtuumorid Randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus võrreldi funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientidel everoliimuse ja depoo-oktreotiidi platseebo ning depoo-oktreotiidega. Uuring ei saavutanud esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (progressioonivaba elulemus [progression- free-survival, PFS]) ning üldise elulemuse vaheanalüüsis olid platseebo- ja depoo-oktreotiidirühmas arvuliselt paremad tulemused. Seega ei ole everoliimuse ohutus ja efektiivsus funktsionaalse kartsinoidtuumoriga patsientide puhul kindlaks tehtud.

Seedetrakti või kopsu neuroendokriinsete kasvajate prognostilised näitajad Enne ravi alustamist Everolimus Norameda’ga tuleb teha individuaalne kasu-riski hindamine patsientidel, kellel on mittefunktsionaalne seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinne kasvaja ja enne ravi alustamist head prognostilised näitajad, nt kasvaja primaarne päritolu iileumist ning normaalsed kromograniin A väärtused või haigus ei hõlma luukude. Piiratud hulgal tõendeid on esitatud soodsa mõju kohta progressioonivabale elulemusele patsientide alarühmas, kellel kasvaja primaarne päritolu oli iileum (vt lõik 5.1).

Koostoimed CYP3A4 ja/või mitmeid ravimeid rakust välja pumpava P-glükoproteiini (PgP) inhibiitorite ja indutseerijatega samaaegset manustamist tuleb vältida. Kui mõõduka CYP3A4 ja/või PgP inhibiitori või indutseerija samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb patsiendi kliinilist seisundit hoolikalt jälgida. Everolimus Norameda annuse kohandusi võib arvestada prognoositava AUC alusel (vt lõik 4.5).

Samaaegne ravi tugevate CYP3A4/PgP inhibiitoritega viib everoliimuse plasmakontsentratsiooni märkimisväärse suurenemiseni (vt lõik 4.5). Praegu puuduvad piisavad andmed annustamissoovituste andmiseks sellises olukorras. Seepärast ei ole Everolimus Norameda ja tugevate inhibiitorite samaaegne kasutamine soovitatav.

Kui Everolimus Norameda’t võetakse koos suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, on võimalike ravimite koostoimete tõttu vajalik ettevaatus. Kui Everolimus Norameda’t võetakse koos suukaudselt manustatavate kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatidega (nt pimosiid, terfenadiin, astemisool, tsisapriid, kinidiin või tungaltera alkaloidide derivaadid), tuleb patsienti jälgida ravimi infolehes kirjeldatud suukaudselt manustatavate CYP3A4 substraatide kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus Everoliimuse ekspositsioon oli suurenenud kerge (Child-Pugh A), mõõduka (Child-Pugh B) ja raske (Child-Pugh C) maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Everolimus Norameda on soovitatav patsientidele, kellel on raske maksakahjustus (Child-Pugh C) ainult juhul, kui võimalik kasu on suurem kui risk (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kliinilise ohutuse või efektiivsuse kohta hetkel puuduvad andmed, mis toetavad annuse kohandamise soovitusi maksakahjustusega patsientidele kõrvaltoimete esinemise korral.

Vaktsineerimine Everolimus Norameda võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.5).

Haavaparanemise komplikatsioonid Haavaparanemise häired on rapamütsiini derivaatidele, sh everoliimusele iseloomulik toime. Seetõttu peab olema ettevaatlik Everolimus Norameda kasutamisel operatsioonieelsel perioodil.

Kiiritusravi tüsistused Everoliimuse kasutamisel kiiritusravi ajal või kohe pärast seda teatati tõsistest ja rasketest kiiritusreaktsioonidest (nagu kiiritusösofagiit, kiirituspneumoniit ja naha kiirguskahjustus), sealhulgas

surmaga lõppenud juhtudest. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust kiiritusravi toksilisuse

potentseerumise suhtes everoliimust võtvatel patsientidel lähedases ajalises seoses kiiritusraviga. Lisaks on everoliimust võtvatel patsientidel teatatud kiirituskahjustuse taastekkest (radiation recall

syndrome, RRS), kui patsiendid on varasemalt saanud kiiritusravi. Kiirituskahjustuse taastekkel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist everoliimusega. Abiainetega seotud hoiatused Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Everoliimus on CYP3A4 substraat ning ka PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Seetõttu võivad CYP3A4 ja/või PgP-le toimivad ravimid mõjutada everoliimuse imendumist ja järgnevat eliminatsiooni. In vitro katsed on näidanud, et everoliimus on CYP3A4 konkureeriv inhibiitor ja CYP2D6 segatüüpi inhibiitor.

Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud CYP3A4 ja PgP inhibiitorite ning indutseerijatega on toodud Tabelis 2 allpool.

CYP3A4 ja PgP inhibiitorid, mis suurendavad everoliimuse kontsentratsiooni CYP3A4 või PgP inhibiitorid võivad põhjustada everoliimuse kontsentratsiooni suurenemist veres, vähendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

CYP3A4 ja PgP indutseerijad, mis vähendavad everoliimuse kontsentratsiooni CYP3A4 või PgP indutseerijad võivad vähendada everoliimuse kontsentratsiooni veres, suurendades ravimi metabolismi või väljavoolu soolerakkudest.

Tabel 2 Teiste toimeainete mõju everoliimusele

Toimeaine Koostoime –everoliimuse Soovitused seoses koostoime järgi AUC/C Tugevad CYP3A4/PgP inhibiitorid Ketokonasool AUC ↑15,3-kordne Everolimus Norameda ja tugevate Itrakonasool, Koostoimeid ei ole uuritud. On posakonasool, oodata everoliimuse vorikonasool kontsentratsiooni olulist Telitromütsiin, suurenemist. klaritromütsiin Nefasodoon Ritonaviir, atasanaviir, sakvinaviir, darunaviir, indinaviir, nelfinaviir Mõõdukad CYP3A4/PgP inhibiitorid Erütromütsiin AUC ↑4,4-kordne Kasutada ettevaatusega, kui Imatiniib AUC ↑3,7-kordne Kui patsient vajab samaaegset ravi

Verapamiil AUC ↑3,5-kordne inhibiitoriga, võib kaaluda annuse Suukaudne AUC ↑2,7-kordne andmed puuduvad. Inimestevaheliste tsüklosporiin (vahemik 1,5...4,7) erinevuste tõttu ei pruugi soovitatav Kannabidiool AUC ↑2,5-kordne seetõttu on soovitatav kõrvaltoimete (P-gp inhibiitor) C ↑2,5-kordne hoolikas jälgimine (vt lõigud 4.2 ja Flukonasool Ei ole uuritud. Oodata on 4.4). Kui mõõduka inhibiitori Diltiaseem suurenemist. arvestada puhastumisperioodiks Dronedaroon Ei ole uuritud. Oodata on vähemalt 2...3 päeva Amprenaviir, Ei ole uuritud. Oodata on fosamprenaviir plasmakontsentratsiooni Greibimahl või muu Ei ole uuritud. Oodata on Kooskasutamist tuleb vältida. toit, mis mõjutab plasmakontsentratsiooni CYP3A4/PgP suurenemist (toime on väga CYP3A4 tugevad ja mõõdukad indutseerijad Rifampitsiin AUC ↓63% CYP3A4 tugevate indutseerijate Deksametasoon Ei ole uuritud. Oodata on CYP3A4 tugevat indutseerijat, Karbamasepiin, Ei ole uuritud. Oodata on 5 mg või väiksema annuse fenobarbitaal, fenütoiin plasmakontsentratsiooni kaupa 10 mg-lt 20 mg-ni Efavirens, nevirapiin Ei ole uuritud. Oodata on järgselt 4. ja 8. päeval. See Naistepuna (Hypericum Ei ole uuritud. Oodata on Kooskasutamist tuleb vältida. perforatum) plasmakontsentratsiooni olulist

Ained, mille plasmakontsentratsioon võib everoliimuse toimel muutuda In vitro tulemuste põhjal ei ole tõenäoline PgP, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine suukaudsete 10 mg ööpäevaste annuste manustamise järgselt saavutatud süsteemsete kontsentratsioonide puhul. Siiski ei saa välistada CYP3A4 ja PgP inhibeerimist sooles. Koostoimete uuring tervetel uuritavatel näitas, et suukaudne CYP3A tundliku substraadi midasolaami ja everoliimuse samaaegne manustamine viis midasolaami C 25% tõusuni ja midasolaami AUC 30% tõusuni. Mõju on tõenäoliselt max (0-inf) põhjustatud soole CYP3A4 inhibeerimisest everoliimuse poolt. Seega võib everoliimus mõjutada samaaegselt suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatide biosaadavust. Siiski ei ole süsteemselt manustatud CYP3A4 substraatide ekspositsioonile oodata kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.4). Everoliimuse ja depoo-oktreotiidi koosmanustamisel suurenes oktreotiidi minimaalne plasmakontsentratsioon (C ) geomeetrilise keskmise suhtega (everoliimus/platseebo) 1,47. Kliiniliselt olulist toimet everoliimuse efektiivsuse vastusele kaugelearenenud neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel ei suudetud kindlaks teha. Everoliimuse ja eksemestaani koosmanustamine tõstis eksemestaani C ja C vastavalt 45% ja 64%. Siiski ei olnud vastavad östradiooli tasemed tasakaalukontsentratsiooni tingimustel (4 nädalat) kahe ravirühma vahel erinevad. Seda kombinatsiooni saavate hormoonretseptor-positiivse kaugelearenenud rinnavähiga patsientide hulgas ei täheldatud eksemestaaniga seotud kõrvaltoimete esinemise tõusu. Eksemestaani taseme tõus ei mõjuta tõenäoliselt efektiivsust või ohutust. Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega kooskasutamine Patsientidel, kes kasutavad samal ajal AKE inhibiitorit (nt ramipriil), võib olla suurem risk angioödeemi tekkimiseks (vt lõik 4.4).

Vaktsineerimine Everolimus Norameda võib mõjutada organismi immuunvastust vaktsiinile, seega võib vaktsineerimine Everolimus Norameda ravi ajal olla vähemtõhus. Everolimus Norameda võtmise ajal tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest (vt lõik 4.4). Elusvaktsiinid on näiteks: intranasaalne gripivaktsiin, leetrite, mumpsi ja punetiste vaktsiin, suukaudne poliomüeliidi vaktsiin, BCG (Bacillus Calmette-Guérin) vaktsiin, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfuse vaktsiinid.

Kiiritusravi Everoliimust võtvatel patsientidel on teatatud kiiritusravi toksilisuse potentseerumisest (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/ kontratseptsioon meestel ja naistel Fertiilses eas naised peavad everoliimuse võtmise ajal ja kuni kaheksa nädala jooksul pärast ravi lõppu kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastast meetodit (nt suukaudne, süstitav või implanteeritav hormonaalne östrogeeni mittesisaldav rasestumisvastane vahend, progesterooni sisaldav kontratseptiiv, hüsterektoomia, munajuhade sterilisatsioon, seksuaalvahekorrast hoidumine, barjäärimeetodid, emakasisene vahend ja/või naise/mehe steriliseerimine). Meessoost patsientidel ei tohi keelata üritada last saada.

Rasedus Everoliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas embrüotoksilisust ja fetotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Everoliimust ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas everoliimus eritub inimese rinnapiima. Kuid rottidel erituvad everoliimus ja/või selle

metaboliidid kergesti piima (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi naised everoliimuse võtmise ajal ning 2 nädala jooksul pärast ravimi viimast annust last rinnaga toita. Fertiilsus Everoliimuse võimalik infertiilne toime mees- ja naispatsientidele on teadmata, sellegi poolest on naispatsientidel leitud amenorröa (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebakorrapärasused) ja sellega seotud luteiniseeriva hormooni (LH)/folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) vahelist tasakaalutust. Mittekliinilistes uuringutes on leitud, et ravi everoliimusega võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Everolimus Norameda mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel või masinatega töötamisel, kui neil tekib Everolimus Norameda’ga ravi ajal väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Ohutusandmed on kogutud üheteistkümnest kliinilisest uuringust, kus raviti everoliimusega kokku 2879 patsienti, uuringutest viis olid randomiseeritud, topeltpimedad, platseebokontrolliga III faasi uuringud ja viis olid avatud I faasi ning II faasi uuringud seoses kinnitatud näidustustega.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/10) ohutuse koondandmetes olid (esinemissageduse kahanemise järjekorras): stomatiit, lööve, väsimus, kõhulahtisus, infektsioonid, iiveldus, söögiisu vähenemine, aneemia, düsgeusia, pneumoniit, perifeerne turse, hüperglükeemia, asteenia, sügelus, kehakaalu langus, hüperkolesteroleemia, ninaverejooks, köha ja peavalu.

Kõige sagedamini esinenud 3...4. astme kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥1/100 kuni <1/10) olid stomatiit, aneemia, hüperglükeemia, infektsioonid, väsimus, kõhulahtisus, pneumoniit, asteenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, düspnoe, proteinuuria, lümfopeenia, verejooks, hüpofosfateemia, lööve, hüpertensioon, pneumoonia, alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine, aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemine ja diabeet. Raskusastmed on määratud CTCAE versiooni 3.0 ja 4.03 järgi.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 3 on ohutusandmete koondamisel saadud registreeritud kõrvaltoimete esinemissageduste kategooriad. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kategooriate kaupa. Esinemissageduse kategooriad põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3 Kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioonid a, * Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Sage Trombotsütopeenia, neutropeenia, leukopeenia, lümfopeenia Aeg-ajalt Pantsütopeenia Harv Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu vähenemine, hüperglükeemia, hüperkolesteroleemia

Sage Hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia, diabeet, hüperlipideemia, Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Düsgeusia, peavalu Aeg-ajalt Maitsetundlikkuse kadu Silma kahjustused Sage Silmalaugude turse Aeg-ajalt Konjunktiviit Südame häired Aeg-ajalt Südame paispuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage Verejooks b , hüpertensioon, lümfödeemg Aeg-ajalt Nahaõhetus, süvaveeni tromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Pneumoniit c, ninaverejooks, köha Sage Düspnoe Aeg-ajalt Veriköha, kopsuarteri emboolia Harv Äge respiratoorne distress-sündroom Seedetrakti häired Väga sage Stomatiit d, kõhulahtisus, iiveldus Sage Oksendamine, suukuivus, kõhuvalu, limaskestapõletik, valulik suu, düspepsia, Maksa ja sapiteede häired Väga sage Infektsioonid a, * Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööve, sügelus Sage Naha kuivus, küüne kahjustus, kerge alopeetsia, akne, erüteem, onühholüüs, Harv Angioödeem* Väga sage Lööve, sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage Artralgia Neerude ja kuseteede häired Sage Proteinuuria*, vere kreatiniinisisalduse suurenemine, neerupuudulikkus*

Aeg-ajalt Sagenenud urineerimine päevasel ajal, äge neerupuudulikkus* Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage Ebaregulaarne menstruatsioonitsükkel e Aeg-ajalt Amenorröa e* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimus, asteenia, perifeersed tursed Sage Püreksia Aeg-ajalt Mittekardiaalne rindkerevalu, haavaparanemise häired Uuringud Väga sage Kehakaalu langus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Teadmata f Kiirituskahjustuse taasteke, kiiritusreaktsiooni potentseerumine * Vt ka alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ a Hõlmab kõiki organsüsteemi klassi „infektsioonid ja infestatsioonid“ kuuluvaid reaktsioone, sealhulgas (sage) pneumoonia, kuseteede infektsioon; (aeg-ajalt) bronhiit, herpes zoster, sepsis, abstsess ja mõned oportunistlike infektsioonide juhud [nt aspergilloos, kandidiaas, PJP/PCP ja B- hepatiit (vt ka lõik 4.4)] ning (harv) viiruslik müokardiit b Sisaldab erinevaid veritsuse episoode erinevates kehapiirkondades, mida ei ole eraldi loetletud

c Hõlmab (väga sage) pneumoniit, (sage) interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsuinfiltratsioon ja (harv)

pulmonaalne alveolaarne hemorraagia, pulmonaarne toksilisus ja alveoliit d Hõlmab (väga sage) stomatiit, (sage) aftoosne stomatiit, suu- ja keelehaavandid ja (aeg-ajalt) keelevalu, glossiit e Esinemissagedus põhineb 10- kuni 55-aastastelt naistelt kogutud koondandmetel f Turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoime g Kõrvaltoime määrati turuletulekujärgsete teatiste põhjal. Esinemissagedus määrati onkoloogiliste uuringute ohutuse koondandmete põhjal.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud tõsiste B-hepatiidi reaktiveerumise juhtudega, sealhulgas surmlõppega. Infektsiooni reaktivatsioon on immunosupressiooni perioodil oodatav.

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmlõppega) juhtude ja proteinuuriaga. Soovitatav on neerufunktsiooni jälgimine (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud amenorröa juhtudega (sekundaarne amenorröa ja teised menstruatsiooni ebakorrapärasused).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on everoliimust seostatud PJP/PCP juhtudega, mõnel juhul surmlõppega (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes spontaansetes teatistes on teatatud angioödeemist AKE inhibiitorite samaaegse kasutamisega ja ilma (vt lõik 4.4).

Eakad Ohutuse koondandmetes oli 37% everoliimusega ravi saavatest patsientidest ≥65-aastased. Patsientide osakaal, kes kõrvaltoimete tõttu ravi katkestas oli suurem ≥65-aastaste hulgas (20% vs. 13%). Kõige sagedamini ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed olid pneumoniit (sealhulgas interstitsiaalne kopsuhaigus), stomatiit, väsimus ja düspnoe.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemused inimestel registreeritud üleannustamisjuhtudega on väga piiratud. Kuni 70 mg üksikannuste manustamisel on esinenud aktsepteeritav akuutne taluvus. Kõigi üleannustamisjuhtude korral tuleb võtta tarvitusele üldtoetavad meetmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EG02.

Toimemehhanism Everoliimus on selektiivne mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaua) inhibiitor. mTOR on seriini- treoniini võtmekinaas, mille aktiivsus on teadaolevalt ülesreguleeritud paljudes inimese kasvajates. Everoliimus seondub intratsellulaarse proteiiniga FKBP-12, moodustades kompleksi, mis inhibeerib

mTOR kompleks-1 (mTORC1) aktiivsust. mTORC1 signaaliülekande pärssimine muudab valkude

transleerimist ja sünteesi, vähendades S6 ribosomaalse proteiini kinaasi (S6K1) ja eukarüootse pikenemise faktoriga 4E seonduva proteiini (4EBP-1) aktiivsust, mis reguleerivad rakutsüklis, angiogeneesis ja glükolüüsis osalevaid valke. Arvatakse, et S6K1 fosforüülib östrogeeniretseptori aktivatsiooni domeeni 1, mis vastutab ligandist mittesõltuva retseptori aktivatsiooni eest. Everoliimus vähendab kasvaja angiogeneesi potentseeriva vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) sisaldust. Everoliimus on kasvajarakkude, endoteelirakkude, fibroplastide ja veresoontega seotud silelihasrakkude kasvu ja jagunemise tugev inhibiitor. On näidatud, et everoliimus vähendab soliidtuumorites glükolüüsi in vitro ja in vivo. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Östrogeenretseptor-positiivne kaugelearenenud rinnavähk BOLERO-2 (uuring CRAD001Y2301), randomiseeritud, topeltpime, mitmekeskuseline III faasi uuring everoliimus + eksemestaan vs. platseebo + eksemestaan viidi läbi postmenopausis naistel, kellel oli kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivne, HER2/neu negatiivne letrosooli või anastrosooli ravi järgselt taastekkinud või progresseerunud rinnavähk. Randomiseerimine stratifitseeriti eelneva hormoonravi dokumenteeritud tundlikkuse ja vistseraalsete metastaaside olemasolu järgi. Tundlikkus eelnevale hormoonravile oli defineeritud kui (1) dokumenteeritud kliiniline kasu (täielik ravivastus, [complete response, CR], osaline ravivastus, [partial response, PR], stabiilne haigus ≥24 nädalat) vähemalt ühele hormoonravi meetodi puhul kaugelearenenud haiguse korral või (2) vähemalt 24 kuud kestnud hormonaalne adjuvantravi enne haiguse taastekkimist.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida hinnati RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) järgi tuginedes uurija hinnangule (kohalik radioloogia). Toetav PFS analüüs tugines sõltumatule tsentraalsele radioloogilisele ülevaatele.

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS), objektiivse ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (change in quality of life, QoL) ja aeg ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) halvenemiseni.

Kokku randomiseeriti 724 patsienti suhtes 2:1 everoliimus (10 mg ööpäevas) + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=485) või platseebo + eksemestaan (25 mg ööpäevas) (n=239) ravirühma. Lõplikul OS analüüsil, oli everoliimusega ravi kestuse mediaan 24,0 nädalat (vahemik 1,0...199,1 nädalat). Eksemestaaniga ravi kestuse mediaan oli pikem everoliimus + eksemestaani rühmas ehk 29,5 nädalat (1,0...199,1) võrreldes 14,1 nädalaga (1,0...156,0) platseebo + eksemestaani rühmas.

Esmase tulemusnäitaja efektiivsuse tulemused saadi lõplikust PFS analüüsist (vt tabel 4 ja Tõrge! Ei leia viiteallikat.). Platseebo + eksemestaani rühma patsiendid ei läinud progressiooni esinemisel üle everoliimusele.

Tabel 4 BOLERO-2 efektiivsuse tulemused Analüüs Everoliimusa Platseeboa Riskitiheduste p-väärtus Progressioonivaba elulemuse mediaan (kuud) (95% CI) Uurija radioloogiline vaatlus 7,8 3,2 0,45 <0,0001 Sõltumatu radioloogiline vaatlus 11,0 4,1 0,38 <0,0001 Üldise elulemuse mediaan (kuud) (95% CI) Üldise elulemuse mediaan 31,0 26,6 0,89 0,1426 Parim üldine ravivastus (%) (95% CI) Objektiivse ravivastuse määrb 12,6% 1,7% n/ad

Kliinilise kasu määrc 51,3% 26,4% a Pluss eksemestaan b Objektiivse ravivastuse määr = osalise või täieliku ravivastusega patsientide osakaal c Kliinilise kasu määr = osalise või täieliku ravivastusega või ≥24 nädalat stabiilse haigusega patsientide osakaal d Ei ole asjakohane e p-väärtus saadakse täpsest Cochran-Mantel-Haenszel testist, kasutades Cochran-Armitage permutatsiooni testi stratifitseeritud versiooni Joonis 1 BOLERO-2 Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

Hinnangulist PFS raviefekti toetas planeeritud alarühma PFS analüüs vastavalt uurija hinnangule. Kõigist analüüsitud alarühmadest (vanus, tundlikkus eelnevale hormonaalravile, haaratud organite arv, ainult luukollete staatus algtasemel ja vistseraalsete metastaaside olemasolu ning samuti suuremates demograafilistes ja prognostilistes alarühmades) nähti positiivset raviefekti everoliimuse + eksemestaaniga, kus hinnanguline riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) võrreldes platseebo + eksemestaaniga oli vahemikus 0,25 kuni 0,60. QLQ-C30 globaalse ja funktsionaalse skoori halvenemiseni kulunud ajas ei märgatud kahe ravirühma vahel erinevusi (≥5%).

BOLERO-6 (uuring CRAD001Y2201) oli kolme ravirühmaga randomiseeritud avatud II faasi uuring, kus võrreldi everoliimust kombinatsioonis eksemestaaniga ning everoliimust ja kapetsitabiini kumbagi monoteraapiana eelneva letrosooliga või anastrosooliga ravi järgselt taastekkinud või progresseerunud

postmenopausis östrogeenretseptor-positiivsete, HER2/neu negatiivsete, lokaalselt levinud, korduva või metastaatilise rinnavähiga naiste ravimiseks.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli PFS HR everoliimuse + eksemestaani ja everoliimuse monoteraapia korral. Põhiline teisene tulemusnäitaja oli PFS HR everoliimuse + eksemestaani ja kapetsitabiini monoteraapia korral.

Ülejäänud teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid OS, objektiivse ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ohutus, ECOG PS halvenemise aeg, QoL halvenemise aeg ja raviga rahulolu (treatment satisfaction, TSQM). Ametlikke statistilisi võrdlusi ei planeeritud.

Kokku randomiseeriti 309 patsienti suhtes 1:1:1 saama everoliimust (10 mg ööpäevas) kombinatsioonis eksemestaaniga (25 mg ööpäevas) (n=104), ainult everoliimust (10 mg ööpäevas) (n=103) või kapetsitabiini (1250 mg/m2annust kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1 nädal puhkust, 3-nädalane tsükkel) (n=102). Andmete kogumise hetkel oli ravi kestuse mediaan everoliimus + eksemestaani rühmas 27,5 nädalat (vahemikus 2,0...165,7), everoliimuse rühmas 20 nädalat (1,3...145,0) ja kapetsitabiini rühmas 26,7 nädalat (1,4...177,1).

Kohaliku uurija hinnang, mis põhines vaadeldud 154 PFS juhtumil, näitas lõpliku PFS analüüsitulemuse hinnanguliseks HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) everoliimuse + eksemestaani rühma kasuks everoliimuse rühma ees. PFS mediaan oli vastavalt 8,4 kuud (90% CI: 6,6; 9,7) ja 6,8 kuud (90% CI: 5,5; 7,2).

Joonis 2 BOLERO-6 Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

Põhilise teisese tulemusnäitaja PFS puhul oli hinnanguline HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) kapetsitabiini kasuks everoliimus + eksemestaani kombinatsioonrühma ees kokku 148 vaadeldud PFS juhu põhjal.

Teisese tulemusnäitaja OS tulemused ei järginud esmase tulemusnäitaja PFS, vaid eelistas ainult everoliimuse rühma. Hinnanguline HR oli 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70) OS võrdlusel everoliimuse rühmas võrrelduna everoliimus + eksemestaani rühmaga. OS võrdluse hinnanguline HR everoliimus + eksemestaani kombinatsioonrühmas võrrelduna kapetsitabiini rühmaga oli 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79). Kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsed kasvajad RADIANT-3 (uuring CRAD001C2324) oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimeuuring, kus võrreldi everoliimuse pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC)

ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel. Uuringus demonstreeriti everoliimuse statistiliselt olulist kliinilist tõhusust võrreldes platseeboga, mida näitas mediaanse PFS 2,4-kordne pikenemine (11,04 kuud vs 4,6 kuud), (HR 0,35; 95% CI: 0,27; 0,45; p<0,0001) (vt tabel 5 ja joonis 3).

Uuringus RADIANT-3 osalesid kõrgelt ning mõõdukalt diferentseerunud kaugelearenenud pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsiendid, kelle haigus oli eelneva 12 kuu jooksul progresseerunud. Osana parimast toetavast ravist oli lubatud ravi somatostatiini analoogidega.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mida hinnati RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) alusel. Pärast radioloogiliselt tõendatud haiguse progresseerumist võis uuringuarst pimendatud ravi avada. Patsiendid, kes olid randomiseeritud saama platseebot, võisid seejärel saada avatud sildiga everoliimust.

Teisesteks tulemusnäitajateks olid ohutus, objektiivse ravivastuse määr, ravivastuse kestus ja üldine elulemus (OS).

Kokku randomiseeriti 410 patsienti suhtes 1:1 saama everoliimust 10 mg ööpäevas (n = 207) või platseebot (n = 203). Demograafilised tunnused olid hästi tasakaalustatud (keskmine vanus 58 aastat, 55% mehed, 78,5% europiidse rassi esindajad). Viiskümmend kaheksa protsenti mõlema grupi patsientidest said eelnevalt süsteemset ravi. Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 37,8 nädalat (vahemikus 1,1...129,9 nädalat) ja platseebot saanud patsientidel 16,1 nädalat (vahemikus 0,4...147,0 nädalat).

Haiguse progresseerumisel või pärast uuringu pimekoodide avamist viidi 203-st algselt platseeborühma randomiseeritud patsiendist 172 (84,7%) üle everoliimuse avatud uuringurühma. Ravi mediaanne kestus oli avatud uuringurühmas kõiki patsiente arvestades 47,7 nädalat, 67,1 nädalat 53-l everoliimuse rühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma ning 44,1 nädalat 172-l platseeborühma randomiseeritud patsiendil, kes viidi üle everoliimuse avatud uuringurühma.

Tabel 5 RADIANT-3 – Efektiivsuse tulemused Populatsioon Everoliimus Platseebo Riskitiheduste p-väärtus Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI) Uuringuarsti poolne 11,04 4,60 0,35 <0,0001 radioloogiline hindamine (8,41; 13,86) (3,06; 5,39) (0,27; 0,45) Sõltumatu radioloogiline 13,67 5,68 0,38 <0,0001 hindamine (11,17; 18,79) (5,39; 8,31) (0,28; 0,51) Üldise elulemuse mediaanne kestus (kuud) (95% CI) Üldise elulemuse 44,02 37,68 0,94 0,300 mediaanne kestus (35,61; 51,75) (29,14; 45,77) (0,73; 1,20)

Joonis 3 RADIANT-3 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (uuringuarsti poolne radioloogiline hindamine)

Kaugelearenenud seedetrakti või kopsu neuroendokriinsed kasvajad RADIANT-4 (uuring CRAD001T2302) oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime uuring, kus võrreldi everoliimuse pluss parima toetava ravi (best supportive care, BSC) ning platseebo pluss BSC kasutamist kaugelearenenud kõrgelt diferentseerunud (1. raskusaste või 2. raskusaste) mittefunktsionaalsete seedetrakti või kopsu päritolu neuroendokriinsete kasvajatega patsientidel, kellel ei ole anamneesis ega käesolevalt kartsinoidsündroomi aktiivseid sümptome.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), mis määrati sõltumatul radioloogilisel hindamisel RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid) alusel. Täiendav progressioonivaba elulemuse (PFS) analüüs põhines kohaliku uurija ülevaatel. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus, üldine ravivastuse määr, haiguse ohjamise määr, ohutus, elukvaliteedi muutus (FACT-G) ning aeg Maailma Terviseorganisatsiooni toimetulekuvõime (World Health Organisation performance status, WHO PS) languseni.

Suhtes 2:1 randomiseeriti kokku 302 patsienti, kes said kas ravi everoliimusega (10 mg ööpäevas) (n=205) või platseebot (n=97). Uuring oli üldiselt tasakaalustatud demograafiliste näitajate ja haiguse omaduste alusel (vanuse mediaan 63 aastat [vahemik 22 kuni 86], 76% europiidse rassi esindajad, somatostatiini analoogi [SSA] eelnev kasutamine). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 40,4 nädalat ja platseebot saanud patsientidel 19,6 nädalat. Pärast esmast progressioonivaba elulemuse analüüsi viidi kuus platseebot saanud patsienti üle everoliimuse rühma. Efektiivsuse esmase tulemusnäitaja, PFS (sõltumatu radioloogiline hindamine), tulemus saadi lõplikust PFS analüüsist (vt tabel 6 ja joonis 4). PFS efektiivsuse tulemused (vastavalt uuringuarsti poolsele radioloogilisele hindamisele) saadi lõplikust üldise elulemuse analüüsist (vt tabel 6).

Table 6 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemuse tulemused Populatsioon Everoliimus Platseebo Riskitiheduste p-väärtusa Progressioonivaba elulemuse mediaan (kuud) (95% CI)

Sõltumatu radioloogiline 11,01 3,91 0,48 <0,001 hindamine (9,2; 13,3) (3,6; 7,4) (0,35; 0,67) Uuringuarsti poolne 14,39 5,45 0,40 <0,001 radioloogiline hindamine (11,24; 17,97) (3,71; 7,39) (0,29; 0,55)

a Ühepoolne p-väärtus stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist

Joonis 4 RADIANT-4 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu radioloogiline hindamine)

Täiendavates analüüsides täheldati kõikides alarühmades positiivset raviefekti, välja arvatud patsientide alarühmades, kus kasvaja esmane päritolu oli iileum (iileum: riskitiheduste suhe=1,22 [95% CI: 0,56 kuni 2,65]; mitte-iileum: riskitiheduste suhe=0,34 [95% CI: 0,22 kuni 0,54]; kops: riskitiheduste suhe=0,43 [95% CI: 0,24 kuni 0,79]) (vt joonis 5).

Joonis 5 RADIANT-4 – Progressioonivaba elulemus vastavalt eelnevalt määratletud patsientide alarühmadele (sõltumatu radioloogiline hindamine)

*Mitte-iileum: magu, käärsool, pärasool, ussripik, umbsool, kaksteistsõrmiksool, tühisool, teadmata primaarse päritoluga kartsinoom ja päritolu teistest seedetrakti osadest ULN: Normi ülemine piir CgA: Kromograniin A NSE: Neuronspetsiifiline enolaas Riskitiheduste suhe (95% CI) stratifitseeritud Cox-mudelist

Lõplikus üldise elulemuse analüüsis ei ilmnenud statistiliselt olulist erinevust patsientide vahel, kes said everoliimust või platseebot uuringu pimendatud perioodi ajal (riskitiheduste suhe=0,90 [95% CI: 0,66 kuni 1,22].

Kahe uuringurühma vahel ei täheldatud erinevust ajas WHO PS olulise languseni (riskitiheduste suhe=1,02 [95% CI: 0,65 kuni 1,61]) ega ajas elukvaliteedi olulise languseni (FACT-G üldskoori riskitiheduste suhe=0,74 [95% CI: 0,50 kuni 1,10]). Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoom Metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsientidel, kelle haigus oli progresseerunud ravi ajal või pärast ravi VEGFR-TKI (vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibiitor, vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori türosiini kinaasi inhibiitorit) pärssiva ravimiga (sunitiniib, sorafeniib või nii sunitiniib kui ka sorafeniib), viidi läbi rahvusvaheline, III faasi, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime uuring, RECORD-1 (uuring CRAD001C2240), kus võrreldi everoliimuse 10 mg ööpäevast annust platseeboga, kusjuures mõlemal juhul rakendati ka parimaid toetavaid meetmeid. Lubatud oli ka eelnev ravi bevatsizumabi ja alfa-interferooniga. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) prognostilisele skoorile (madala, keskmise ja kõrge riskiga grupid) ja eelnevale vähiravile (1 või 2 eelnevat VEGFR- TKI-d).

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus, mille dokumenteerimisel kasutati RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, ravivastuse hindamise kriteeriumid tuumorite korral) kriteeriume ja mida hinnati sõltumatu keskse pimeülevaatuse teel. Teisesed tulemusnäitajad olid ohutus, objektiivse tuumori ravivastuse sagedus, üldine elulemus, haigusega seotud sümptomid ja elukvaliteet. Pärast dokumenteeritud radioloogilist progressiooni võis uurija patsiendid pimeuuringust välja arvata: need, kes olid randomiseeritud platseebogruppi, said avatud harus hakata võtma 10 mg everoliimust ööpäevas. Sõltumatu andmekontrolli komitee (The Independent Data Monitoring Committee) soovitas kõnealuse uuringu lõpetada teise vaheanalüüsi ajal, kuna esmane tulemusnäitaja oli saavutatud.

Kokku randomiseeriti suhtes 2:1 416 patsienti, kes võtsid everoliimust (n = 277) või platseebot (n = 139). Uuring oli demograafiliselt tasakaalus (kogu uuringupopulatsiooni vanuse mediaan [61 aastat; vahemikus 27...85], 78% mehi, 88% europiidse rassi esindajaid, eelnevat VEGFR-TKI ravi saanute osakaal [1...74%, 2...26%]). Pimendatud uuringuravi kestuse mediaan oli everoliimust saanud patsientidel 141 päeva (vahemikus 19...451 päeva) ja platseebot saanud patsientidel 60 päeva (vahemikus 21...295 päeva).

Everoliimus oli esmase tulemusnäitaja - progressioonivaba elulemuse – osas platseebost parem, alandades statistiliselt olulisel määral (67%) progressiooni või surma riski (vt tabel 7 ja joonis 6).

Tabel 7 RECORD-1 – Progressioonivaba elulemuse tulemused Populatsioon n Everoliimus Platseebo Riskitiheduste p-väärtus Esmane analüüs Kõik (sõltumatu keskne 416 4,9 1,9 0,33 <0,0001a pimeülevaatus) (4,0...5,5) (1,8...1,9) (0,25...0,43) Toetavad/tundlikkusanalüüsid Kõik (uurija teostatud 416 5,5 1,9 0,32 <0,0001a kohalik ülevaatus) (4,6...5,8) (1,8...2,2) (0,25...0,41) MSKCC prognostiline skoor (sõltumatu keskne pimeülevaatus) Madal risk 120 5,8 1,9 0,31 <0,0001 Keskmine risk 235 4,5 1,8 0,32 <0,0001 Kõrge risk 61 3,6 1,8 0,44 0,007 a Stratifitseeritud logaritmiline astaktest

Joonis 6 RECORD-1 – Kaplan-Meieri progressioonivaba elulemuse kõverad (sõltumatu keskne hindamine)

Kuue kuu progressioonivaba elulemuse määr (PFS) oli everoliimuse manustamisel 36% ja platseebo puhul 9%.

Kinnitatud objektiivset tuumori ravivastust täheldati 5 patsiendil (2%), kes said everoliimust, samas kui platseebot saanud patsientidel seda ei täheldatud. Progressioonivaba elulemuse eelis väljendab seetõttu peamiselt populatsiooni, kelle haigus on stabiliseerunud (moodustades 67% everoliimuse ravigrupist).

Üldise elulemuse osas statistiliselt olulist raviga seotud erinevust ei täheldatud (riskitiheduste suhe 0,87; usaldusvahemik: 0,65...1,17; p = 0,177). Platseebogruppi määratud patsientide üleminek everoliimuse avatud harusse pärast haiguse progresseerumist takistas raviga seotud erinevuste avastamist üldise elulemuse osas.

Muud uuringud Everoliimusega ravitavatel patsientidel on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime stomatiit (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Turuletulekujärgses ühe uuringuharuga uuringus kasutasid postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naised (n=92) paikse ravina deksametasooni 0,5 mg/5 ml alkoholivaba suuvett 4 korda ööpäevas everoliimuse (10 mg ööpäevas) ja eksemestaani (25 mg ööpäevas) esimese 8 ravinädala jooksul, et vähendada stomatiidi esinemissagedust ja raskusastet. ≥2. raskusastme stomatiidi esinemissagedus 8. ravinädalal oli 2,4% (n=2/85 hinnatud patsiendist), mis on väiksem kui varasemates raporteerimisandmetes. 1. raskusastme stomatiidi esinemissagedus oli 18,8% (n=16/85) ning 3. või 4. raskusastme stomatiidist ei teatatud. Selle uuringu üldine ohutusprofiil oli vastavuses onkoloogias ja tuberoosse skleroosi kompleksi korral kasutatava everoliimuse ohutusprofiiliga, ainus erinevus oli vähesel määral suurenenud suupiirkonna kandidiaasi esinemissagedus, millest teatati 2,2% (n=2/92) patsientidest.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama everoliimust sisaldava võrdlusravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pankrease päritolu neuroendokriinsete kasvajatega, rindkere neuroendokriinsete kasvajatega ja neerurakulise vähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel saabub everoliimuse maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) mediaanselt ühe tunni jooksul pärast 5 mg ja 10 mg everoliimuse manustamist iga päev tühja max kõhuga või kerge rasvavaba einega. C on 5 mg ja 10 mg puhul annusega proportsionaalne. Everoliimus on PgP substraat ja mõõdukas inhibiitor. Toidu toime Tervetel isikutel vähendas suure rasvasisaldusega toit 10 mg everoliimuse süsteemset toimet (AUC järgi) 22% ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni C 54%. Vähese rasvasisaldusega toidud vähendasid AUC 32% ja C 42%. Kuid toit ei mõjutanud imendumisjärgse faasi kontsentratsiooni sõltuvust ajast. Jaotumine Everoliimuse vere-plasma suhe, mis on vahemikus 5...5000 ng/ml kontsentratsioonist sõltuv, on 17...73%. Ligikaudu 20% everoliimuse kontsentratsioonist täisveres piirdub plasmaga vähihaigetel, kes saavad everoliimust annuses 10 mg ööpäevas. Nii tervetel isikutel kui ka mõõduka maksakahjustusega patsientidel on plasmavalkudega seonduvus ligikaudu 74%. Kaugelearenenud tuumoritega patsientidel oli V tsentraalses kompartmendis 191 l ja perifeerses kompartmendis 517 l. Biotransformatsioon Everoliimus on CYP3A4 ja PgP substraat. Pärast suukaudset manustamist on peamiseks inimese veres ringlevaks komponendiks everoliimus. Inimese veres on leitud kuus peamist everoliimuse metaboliiti, sealhulgas kolm monohüdroksüülitud metaboliiti, kaks hüdrolüütiliselt avatud tsükliga ühendit ja everoliimuse fosfatidüülkoliini konjugaat. Need metaboliidid tehti kindlaks ka toksilisuse uuringutes kasutatud loomaliikidel ja need ühendid olid ligikaudu 100 korda väiksema aktiivsusega kui everoliimus. Seega peetakse everoliimust peamiseks üldise farmakoloogilise aktiivsuse tagajaks. Eritumine Pärast 10 mg ööpäevase annuse manustamist oli suukaudse everoliimuse keskmine kliirens (CL/F) kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel 24,5 l/h. Everoliimuse keskmine eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Eritumise eriuuringuid vähipatsientidel teostatud ei ole; kuid olemas on andmed transplantatsioonipatsientidel läbi viidud uuringutest. Pärast radiomärgistusega everoliimuse ühe annuse manustamist koos tsüklosporiiniga tuvastati 80% radioaktiivsusest roojas ja 5% eritus uriiniga. Lähteravimit uriinis ega roojas ei leitud. Tasakaaluseisundi farmakokineetika Pärast everoliimuse manustamist kaugelearenenud tuumoritega patsientidele oli püsiseisundi AUC 5...10 mg ööpäevase annuse korral annusega proportsionaalne. Tasakaaluseisund saabus 2 nädala jooksul. C on annusega proportsionaalne vahemikus 5...10 mg. T saabub 1...2 tundi pärast annuse max max manustamist. AUC ja annuse-eelse baaskontsentratsiooni vahel esines tasakaaluseisundis oluline 0-τ korrelatsioon. Patsientide erirühmad Maksakahjustus Everoliimuse ohutust, taluvust ja farmakokineetikat hinnati kahes everoliimuse tablettide ühekordse suukaudse annusega läbiviidud uuringus 8 ja 34 maksafunktsiooni kahjustusega patsiendil, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega.

Esimeses uuringus oli mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh B) 8 patsiendi keskmine everoliimuse AUC kahekordne, võrreldes 8 normaalse maksafunktsiooniga patsiendiga.

Teises uuringus erineva maksafunktsiooni kahjustusega 34 patsiendil esines võrreldes normaalsete patsientidega kerge (Child-Pugh A), mõõduka (Child-Pugh B) ja raske (Child-Pugh C) maksakahjustusega patsientidel ekspositsiooni suurenemine (nt AUC ) vastavalt 1,6-kordne, 3,3- kordne ja 3,6-kordne. Mitme annuse farmakokineetika simulatsioonid toetavad annustamissoovitusi maksakahjustusega patsientidele vastavalt nende Child-Pugh staatusele. Nende kahe uuringu tulemustest lähtuvalt on maksakahjustusega patsientidel soovitatav annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus 170 kaugelearenenud tuumoriga patsiendi populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei tuvastatud kreatiniini kliirensi (25...178 ml/min) olulist mõju everoliimuse CL/F-ile. Siirdamisjärgne neerukahjustus (kreatiniini kliirens vahemikus 11...107 ml/min) ei mõjutanud everoliimuse farmakokineetikat transplantatsioonipatsientidel.

Eakad Vähipatsientidel teostatud populatsiooni farmakokineetika hindamisel ei tuvastatud vanuse (27...85 aastat) olulist mõju everoliimuse suukaudsele kliirensile.

Etniline kuuluvus Sarnase maksafunktsiooniga jaapani rahvusest ja europiidsesse rassi kuuluvatel vähipatsientidel on sarnane suukaudne kliirens (CL/F). Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal on mustanahalistel transplantatsioonipatsientidel CL/F keskmiselt 20% kõrgem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Everoliimuse prekliinilisi ohutusomadusi uuriti hiirtel, rottidel, minisigadel, ahvidel ja küülikutel. Peamised sihtmärkorganid olid isas- ja emassuguelundid (munandite tuubulite degeneratsioon, sperma hulga vähenemine munandimanustes ja emaka atroofia) erinevatel liikidel; kopsud (alveolaarsete makrofaagide taseme tõus) rottidel ja hiirtel; kõhunääre (eksokriinsete rakkude degranulatsioon ja vakuolisatsioon vastavalt ahvidel ja minisigadel ning saarekeste rakkude degeneratsioon ahvidel) ja silmad (läätse eesmise sutuurjoone hägusused) ainult rottidel. Väikseid muutusi neerudes täheldati rottidel (vanusega seotud lipofustsiini kogunemine tuubulite epiteelis, hüdronefroosi suurenemine) ja hiirtel (taustkahjustuste süvenemine). Ahvidel ja minisigadel toksilisust neerudele ei täheldatud.

Everoliimus näis avaldavat spontaanset tausthaigusi ägestavat toimet (krooniline müokardiit rottidel, plasma ja südame coxsackie viirusnakkus ahvidel, seedetrakti koktsiidinfestatsioon minisigadel, nahakahjustused hiirtel ja ahvidel). Kõnealuseid häireid täheldati üldjuhul pärast süsteemset ekspositsiooni terapeutiliste ja sellest suuremate annustega, välja arvatud rottidel täheldatud häired, mis esinesid terapeutilisest annusest madalamate koguste korral, kuna ravim jaotub nende kudedes suurel määral.

Isastel rottidel teostatud fertiilsusuuringus mõjutasid 0,5 mg/kg ja sellest suuremad annused munandite morfoloogiat ning spermatosoidide liikuvus, arv ja plasma testosteroonitase vähenes 5 mg/kg manustamisel, mis põhjustas isaste viljakuse langust. See protsess oli pöörduv.

Loomade reproduktsiooniuuringutes ei avaldanud ravim mõju emasloomade viljakusele. Siiski sagenes implantatsioonieelne loote kaotus emastel rottidel, kes said ≥0,1 mg/kg (ligikaudu 4% AUC patsientidel, kes said ööpäevas 10 mg annuse). 0-24h Everoliimus läbis platsentat ja oli lootele toksiline. Everoliimus avaldas terapeutilisest tasemest väiksemate annuste süsteemse ekspositsiooni korral roti embrüole/lootele toksilist toimet. See avaldus

suremuses ja loote kaalu vähenemisena. 0,3 mg/kg ja 0,9 mg/kg manustamisel suurenes

skeletimuutuste ja väärarengute (nt sternumi lõhestumine) esinemissagedus. Küülikutel väljendus ilmne embrüotoksilisus hilise resorptsiooni sagenemises.

Genotoksilisuse uuringutes, kus hinnati asjakohaseid genotoksilisuse tulemusnäitajaid, ei täheldatud klastogeenset ega mutageenset toimet. Everoliimuse kuni kaheaastane manustamine hiirtele ja rottidele ei näidanud onkogeenset toimet ka kõige suuremate annuste korral, mis olid vastavalt 3,9 ja 0,2 korda suuremad hinnangulisest kliinilise ekspositsiooni tasemest.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Butüülhüdroksütolueen (E321) Hüpromelloos (E464) Laktoos Laktoosmonohüdraat Krospovidoon (E1202) Magneesiumstearaat (E470b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC/Al blister

Everolimus Norameda 2,5 mg tabletid Pakendid sisaldavad 30 või 90 tabletti.

Everolimus Norameda 5 mg tabletid Pakendid sisaldavad 10, 30 või 90 tabletti.

Everolimus Norameda 10 mg tabletid Pakendid sisaldavad 10, 30 või 90 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda Meistru g. 8a Vilnius LT-02189 Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBRID

2,5 mg: 990819 5 mg: 990919 10 mg: 991019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.02.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2023