RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ezetimibe Olpha 10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 10 mg esetimiibi. INN. Ezetimibum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 61,74 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Valge või kahvatuvalge, kapslikujuline, lame, kaldservadega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „J7“ ja teine külg on sile. Tableti mõõtmed on: pikkus 8,2 mm; laius 4,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia Esetimiibi koosmanustamine HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoriga (statiin) on näidustatud lisaks dieedile primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientide raviks, kui ainult statiini kasutamisega ei saavutata piisavat tulemust.

Esetimiibi monoteraapia on näidustatud lisaks dieedile nendele primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientidele, kellele ei sobi või kes ei talu statiini. Kardiovaskulaarsete juhtumite ennetamine Esetimiib on näidustatud kardiovaskulaarsete juhtumite riski vähendamiseks (vt lõik 5.1) südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, lisatuna käimasolevale statiinravile või alustatuna samaaegselt statiini manustamisega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH) Esetimiib manustatuna koos statiiniga on näidustatud lisaks dieedile HoPHga patsientide raviks. Patsiendid võivad saada ka muud täiendavat ravi (nt LDL aferees).

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia) Esetimiib on näidustatud lisaks dieedile homosügootse perekondliku sitosteroleemiaga patsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Patsient peab olema sobival lipiide langetaval dieedil ning jätkama seda kogu esetimiibiga ravi ajal.

Soovitatav annus on üks Ezetimibe Olpha 10 mg tablett ööpäevas.

Ezetimiibi lisamisel statiinile tuleb jätkata eelnevalt määratud ravi vastava statiini algannusega või juba kindlaks määratud suurendatud annusega. Statiini annus tuleb sellise kombinatsiooni korral üle vaadata.

Kasutamine patsientidel, kellel on südame isheemiatõbi ja anamneesis äge koronaarsündroom (ÄKS) Kardiovaskulaarsete nähtude järk-järguliseks vähendamiseks südame isheemiatõvega ja ÄKS juhtumite anamneesiga patsientidel võib 10 mg esetimiibi manustada koos statiiniga, millel on tõesdatud kardiovaskulaarne kasu.

Manustamine koos sapphapete sekvestrantidega Esetimiibi peab manustama kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Ravi peab alustama spetsialisti järelevalve all.

6-aastased ja vanemad lapsed ning noorukid: esetimiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 6 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Praegu teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Kui ezetimiibi manustatakse koos statiiniga, tuleb tutvuda statiini annustamisjuhistega lastele.

Alla 6-aastased lapsed: esetimiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 6 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustuse korral (Childi-Pugh’ skaalal 5...6) ei ole vaja annust muuta. Esetimiibi ei soovitata kasutada mõõduka (Childi-Pugh’ skaalal 7...9) või raske (Childi-Pugh’ skaalal > 9) maksafunktsiooni kahjustuse korral (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Manustamisviis Suukaudseks manustamiseks. Ezetimibe Olpha’t võib manustada ükskõik millisel kellaajal koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Esetimiibi manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Esetimiibi kasutamine koos statiiniga on vastunäidustatud raseduse ja rinnaga toitmise ajal.

Esetimiibi kasutamine koos statiiniga on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega või ebaselgel põhjusel püsivalt kõrgenenud seerumi transaminaaside aktiivsusega patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Esetimiibi manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Maksaensüümid

Kontrolliga kliinilistes uuringutes on esetimiibi ja statiini samaaegselt saanud patsientidel kirjeldatud transaminaaside aktiivsuse tõusu (≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri). Esetimiibi manustamisel koos statiiniga tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad ravi alustamisel ning ravi ajal vastavalt statiinravi puhul ettenähtule (vt lõik 4.8).

Uuringus IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumiga patsienti saama kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n = 9067) või simvastatiini 40 mg ööpäevas (n = 9077). Mediaanne jälgimisperiood oli 6,0 aastat ning selle aja jooksul oli transaminaaside aktiivsuse järjepideva suurenemise (≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini puhul 2,5% ja simvastatiini puhul 2,3% (vt lõik 4.8).

Kontrollrühmaga kliinilises uuringus, milles randomiseeriti üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi saama ööpäevas 10 mg esetimiibi koos 20 mg simvastatiiniga (n = 4650) või platseebot (n = 4620) (mediaanne jälgimisperiood 4,9 aastat), oli transaminaaside aktiivsuse järjepideva suurenemise esinemissagedus (> 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) esetimiibi ja simvastatiini kombinatsiooni korral 0,7 % ja platseebo korral 0,6 % (vt lõik 4.8).

Luustiku lihased Esetimiibi turuletulekujärgselt on teatatud mõnedest müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samaaegselt estimiibiga statiini. Kuid rabdomüolüüsi on väga harva teatatud esetimiibi monoteraapiaga ning väga harva, kui esetimiibi on lisatud ravile toimeainetega, milliseid seostatakse suurenenud ohuga rabdomüolüüsi tekkeks. Kui kahtlustatakse müopaatiat põhinedes lihaste haigustunnustele või seda kinnitab kreatiniini fosfokinaasi (creatine phosphokinase, CPK) tase, mis on > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, siis tuleb otsekohe lõpetada esetimiibi, iga statiini ja kõikide teiste samaaegselt kasutatavate ravimite manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad ravi esetimiibiga tuleb teavitada müopaatia tekke ohust ning paluda neil otsekohe teatada igast seletamatust lihasevalust, -tundlikkusest või –nõrkusest (vt lõik 4.8).

Uuringus IMPROVE-IT randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumiga patsienti saama kas 10/40 mg esetimiibi/simvastatiini ööpäevas (n = 9067) või 40 mg simvastatiini ööpäevas (n = 9077). 6,0 aastase mediaanse jälgimisperioodi jooksul oli müopaatia esinemissagedus 0,2 % esetimiibi/simvastatiini ja 0,1 % simvastatiini saanute korral. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või -valu koos seerumi kreatiinkinaasi (CK) tõusuga ≥ 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri või CK ≥ 5 ja < 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri kahel järjestikusel mõõtmisel. Rabdomüolüüsi esinemissagedus oli 0,1 % esetimiibi/simvastatiini ja 0,2 % simvastatiini saanute hulgas. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või -valu koos seerumi CK tõusuga ≥ 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri koos tõendatud neerukahjustusega, ≥ 5 korda üle normväärtuse ülemise piiri ja < 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri kahel järjestikusel korral koos tõendatud neerukahjustusega või CK ≥ 10 000 RÜ/l ilma tõendatud neerukahjustuseta (vt lõik 4.8). Kliinilises uuringus randomiseeriti üle 9000 kroonilise neeruhaigusega patsiendi saama ööpäevas 10 mg esetimiibi koos 20 mg simvastatiiniga (n = 4650) või platseebot (n = 4620) (mediaanne jälgimisperiood 4,9 aastat), oli müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus esetimiibi koos simvastatiini saanute rühmas 0,2 % ja platseeborühmas 0,1 % (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus Kuna mõõduka või raske maksakahjustuse korral ei ole esetimiibi suurenenud mõju toimed teada, siis esetimiibi nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Lapsed Esetimiibi efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga 6 kuni 10-aastastel patsientidel on hinnatud 12-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus. Üle 12 nädala kestnud esetimiibiga ravi ei ole selles vanuserühmas uuritud (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Esetimiibi kasutamist ei ole uuritud alla 6 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 10 kuni 17-aastastel patsientidel on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus, kus osalesid teismelised poisid (puberteedi aste Tanneri skaalal II või üle selle) ja tüdrukutel, kellel oli menstruatsioonide algusest möödunud vähemalt aasta.

Selles piiratud kontrollitud uuringus ei täheldatud üldjuhul mõju kasvule või sugulisele küpsemisele teismelistel poistel või tüdrukutel ega menstruaaltsükli pikkusele tüdrukutel. Samas ei ole uuritud üle 33 nädala kestnud esetimiibi ravi toimet kasvule ja sugulisele küpsemisele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud lastel vanuses 10 kuni 17 aastat.

Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Ei ole uuritud esetimiibi ravi pikaajalist efektiivsust patsientidel vanuses alla 17 aasta, et vähendada haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud.

Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Tsüklosporiin Esetimiibi lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Esetimiibi ja tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid Kui varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooni ravile lisatakse esetimiib, siis tuleb vastavalt jälgida INR-i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5).

Abiaine Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ezetimibe Olpha sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimit metaboliseerivaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad järgmised tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Antatsiidid Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55 %. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (LDL-C) langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Fibraadid Fenofibraati ja esetimiibi kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsiooni (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda).

Esetimiibi ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud.

Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Statiinid Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiiniga, simvastatiiniga, pravastatiiniga, lovastatiiniga, fluvastatiiniga või rosuvastatiiniga.

Tsüklosporiin Uuringus, milles osales 8 neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kes said stabiilset tsüklosporiini annust ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC 3,4 korda (2,3…7,9 korda), võrreldes terve kontrollgrupiga teisest uuringust (n = 17), kus saadi ainult esetimiibi. Erinevas uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerukahjustus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda võrreldes kontrollgrupiga, kus saadi ainult esetimiibi. Kaheperioodilises ristuva ülesehitusega uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos 100 mg tsüklosporiini ühekordse annusega suurenes 7. päeval keskmine tsüklosporiini AUC 15 % (vahemik: vähenemine 10 %...suurenemine 51 %) võrreldes ainult 100 mg tsüklosporiini üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrollitud uuringuid esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini kontsentratsioonile nende koosmanustamisel. Esetimiibi lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Esetimiibi ja tsüklosporiini samaaegselt saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4). Antikoagulandid Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR-ist patsientidel, kellel lisati esetimiib ravile varfariini või fluindiooniga. Kui esetimiib lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Raseduse ja imetamise ajal on esetimiibi kasutamine koos statiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3), palun lugeda vastava statiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Rasedus Esetimiibi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Esetimiibi kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapia loomkatsed ei näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Esetimiibi ei tohi imetamise ajal kasutada. Uuringud rottidel on näidanud, et esetimiib eritub piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimestel rinnapiima.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Vaatamata sellele tuleb autot juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse esinemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete loetelu tabelina (kliinilised uuringud ja turuletulekujärgne kogemus) Kliinilised uuringud kestusega kuni 112 nädalat, kus esetimiibi 10 mg ööpäevas manustati monoteraapiana 2396 patsiendile, koos statiiniga 11308 patsiendile või koos fenofibraadiga 185 patsiendile, näitasid, et kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ning mööduvad. Üldine kõrvaltoimete esinemissagedus oli esetimiibi ja platseebo kasutamisel sarnane. Samuti oli esetimiibi ja platseebo korral võrreldav kõrvaltoimete tõttu ravimi kasutamise katkestamise määr.

Esetimiib monoteraapiana või koosmanustamisel statiiniga:

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati esetimiibiga ravitud patsientidel (N = 2396) suurema esinemissagedusega kui platseebo puhul (N = 1159) või esetimiibiga ja statiini koosmanustamisel (N = 11 308) suurema esinemissagedusega kui ainult statiini kasutamisel (N = 9361). Andmed turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta saadi teadetest, kus esetimiibi manustati üksi või koos statiiniga. Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida on täheldatud esetimiibi kliinilistes uuringutes (kas monoteraapiana või koosmanustamisel statiiniga) või teatatud esetimiibi turuletulekujärgsel kasutamisel monoteraapiana või koos statiiniga. Need kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1 Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Teadmata ülitundlikkus, sh lööve; urtikaaria; anafülaksia ja Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Teadmata depressioon Närvisüsteemi häired

Sage peavalu Aeg-ajalt paresteesia Teadmata pearinglus Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt kuumahood; hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt köha Teadmata düspnoe Seedetrakti häired Sage kõhuvalu; kõhulahtisus; kõhupuhitus Aeg-ajalt düspepsia; gastroösofageaalne reflukshaigus; Teadmata pankreatiit; kõhukinnisus Maksa ja sapiteede häired Teadmata hepatiit; kolelitiaas; koletsüstiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt kihelus; lööve; urtikaaria Teadmata multiformne erüteem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage lihasevalu Aeg-ajalt liigesevalu; lihasespasmid; kaelavalu; seljavalu; Teadmata müopaatia/rabdomüolüüs(vt lõik 4.4) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage väsimus Aeg-ajalt rindkerevalu; valu; asteenia; perifeerne turse Uuringud Sage ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine

Esetimiib koosmanustamisel fenofibraadiga Seedetrakti häired: kõhuvalu (sage).

Mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel said 625 patsienti ravi kuni 12 nädala ja 576 patsienti kuni ühe aasta jooksul. Selles uuringus raviti esetimiibi ja fenofibraadiga 172 patsienti 12 nädala jooksul ja 230 patsienti (sealhulgas 109 patsienti, kes said esimese 12 nädala jooksul ainult esetimiibi) ühe aasta jooksul. Selle uuringu eesmärk ei olnud võrrelda harvade kõrvaltoimete esinemist ravigruppides. Maksaensüümide aktiivsuse kliiniliselt olulise suurenemise (> 3 x kõrgem normivahemiku ülempiirist, järjestikused mõõtmised) esinemissagedus (95 % CI) oli 4,5 % (1,9; 8,8) ja 2,7 % (1,2; 5,4) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning esetimiibi ja fenofibraadi koosmanustamise puhul (kohandatud ravi kestuse järgi). Koletsüstektoomia sagedus oli 0,6% (0,0; 3,1) ja 1,7% (0,6; 4,0) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning esetimiibi ja fenofibraadi koosmanustamise puhul (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Lapsed (vanuses 6 kuni 17 aastat) Uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed (6 kuni 10 aastased) (n = 138), täheldati ALATi ja/või ASATi aktiivsuse suurenemist (≥ 3 x üle normivahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1 %-l (1 patsient) esetimiibi saanud patsientidest ja 0 %-l platseeborühmas. Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist (≥ 10 x üle normivahemiku ülempiiri) ei täheldatud. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Eraldi uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelised patsiendid (10 kuni 17 aastased) (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (≥ 3 x

üle normivahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 3 % (4 patsiendil) esetimiibi/simvastatiini saanud patsientidest ja 2 % (2 patsiendil) simvastatiini monoteraapia grupis; vastavad väärtused kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemise kohta olid 2 % (2 patsiendil) ja 0 %. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Need uuringud ei sobinud harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks.

Südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS juhtumiga patsiendid Uuring IMPROVE-IT (vt lõik 5.1) hõlmas 18 144 patsienti, kes said raviks kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg (n = 9067, kellest 6 %-l tiitriti esetimiibi/simvastatiini annus 10/80 mg-ni) või simvastatiini 40 mg (n = 9077, kellest 27 %-l tiitriti simvastatiini annus 80 mg-ni), olid ohutusprofiilid mediaanse jälgimisperiood (6,0 aastat) ajal sarnased. Kõrvatoimete tõttu ravi katkestanuid oli esetimiibi/simvastatiini rühmas 10,6 % ja simvastatiini rühmas 10,1 %.. Müopaatia esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,2 % ja simvastatiini rühmas 0,1 %. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või -valu koos seerumi CK aktiivsuse tõusuga ≥ 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri või CK ≥ 5 ja < 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri kahel järjestikusel mõõtmisel. Rabdomüolüüsi esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,1 % ja simvastatiini rühmas 0,2 %. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu lihasnõrkus või -valu koos seerumi CK aktiivsuse tõusuga ≥ 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri koos tõendatud neerukahjustusega, ≥ 5 korda üle normväärtuse ülemise piiri ja < 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri kahel järjestikusel mõõtmisel koos tõendatud neerukahjustusega või CK ≥ 10 000 RÜ/l ilma tõendatud neerukahjustuseta. Transaminaaside aktiivsuse järjepideva suurenemise (≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini rühmas 2,5 % ja simvastatiini rühmas 2,3 % (vt lõik 4.4) Sapipõiega seotud toimetest teatati esetimiibi/simvastatiini ja simvastatiini saanud patsientidest vastavalt 3,1 % vs. 3,5 %. Koletsüstektoomiaga seotud hospitaliseerimiste sagedus oli mõlemas ravirühmas 1,5 %. Kasvajat (määratletud kui mis tahes uus pahaloomuline moodustis) diagnoositi uuringu ajal vastavalt 9,4 % vs. 9,5 % patsientidest.

Kroonilise neeruhaigusega patsiendid Uuringus The Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vt lõik 5.1), milles osales üle 9000 patsiendi, kes said fikseeritud annusega kombinatsioonis esetimiibi 10 mg ja simvastatiini 20 mg ööpäevas (n = 4650) või platseebot (n = 4620), olid ohutusandmed 4,9-aastase mediaanse jälgimisperioodi jooksul sarnased. Selles uuringus dokumenteeriti ainult tõsised kõrvaltoimed ja mis tahes kõrvaltoime tõttu toimunud ravi katkestamised. Kõrvaltoimete tõttu toimunud ravi katkestamiste määr oli sarnane (esetimiibi ja simvastatiiniga ravitud patsientidel 10,4 %, , ja platseebot saanud patsientidel 9,8 %). Müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus oli esetimiibi ja simvastatiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel 0,2 % ja platseebot saanud patsientidel 0,1 %. Transaminaaside aktiivsuse järjestikust suurenemist (> 3 korral üle normväärtuse ülemise piiri) ilmnesid 0,7 %-l esetimiibi ja simvastatiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel ja 0,6 %-l platseebot saanud patsientidel (vt lõik 4.4). Selles uuringus ei täheldatud statistiliselt olulist esinemissageduse suurenemist eelnevalt määratletud kõrvaltoimete, sealhulgas kasvaja (9,4 % esetimiibi ja simvastatiini rühmas ja 9,5 % platseeborühmas), hepatiidi, koletsüstektoomia ega sapikivide või pankreatiidi tüsistuste osas. Laboratoorsete analüüside väärtused Monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 korral üle normväärtuse ülemise piiri) kliiniliselt olulise tõusu esinemine esetimiibi (0,5 %) ja platseebo (0,3 %) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3 % ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4 %. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist normväärtus taastus (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes teatati CPKst, mis oli > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, neljal patsiendil 1674st (0,2 %), kes said ainult esetimiibi vs. ühe patsiendiga 786st (0,1 %), kes said platseebot ja ühe patsiendiga 917st (0,1 %), kes said esetimiibi koos statiiniga vs. nelja patsiendiga 929st (0,4 %), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. Loomkatsetes ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi ühekordsete suukaudsete annuste 5000 mg/kg manustamist rottidele ja hiirtele ning 3000 mg/kg koertele.

On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest; enamikku neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised. Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX09

Toimemehhanism Esetimiib on uude klassi kuuluv lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Esetimiib on suukaudsel manustamisel aktiivne ning sellel on teistest kolesterooli sisaldust vähendavatest ravimitest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid (resiinid), fibraadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soolestiku kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib soolestiku kolesterooli imendumist 54 % võrreldes platseeboga. Farmakodünaamilised toimed Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis 14C-ga märgistatud kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D- vitamiinide imendumist.

Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse haigestumus ja suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja LDL-C (madala tihedusega lipoproteiin kolesterool, low- density lipoprotein cholesterol) tasemest ning pöördvõrdeliselt HDL-C (suure tihedusega lipoproteiiniga kolesterool, high-density lipoprotein cholesterol) tasemest. Esetimiibimanustamine koos statiiniga on efektiivne südame isheemiatõve ja anamneesis ägeda koronaarsündroomi juhtumitega patsientidel kardiovaskulaarsete juhtumite riski vähendamisel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kontrolliga kliinilistes uuringutes langetas esetimiib manustatuna kas monoteraapiana või koos statiiniga hüperkolesteroleemiaga patsientidel tunduvalt üldkolesterooli (ÜK), väikese tihedusega lipoproteiini kolestrooli (LDL-C), apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide (TG) hulka veres ning tõstis suure tihedusega lipoproteiini kolesterooli (HDL-C) sisaldust.

Primaarne hüperkolesteroleemia Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, mis hõlmas 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud rahvusvaheliselt aktsepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l ehk 100...160 mg/dl, sõltuvalt algväärtusest) vastavalt programmile National Cholesterol Education Program (NCEP), randomiseeriti saama esetimiibi 10 mg või platseebot lisaks juba käimasolevale statiinravile.

Statiinravi saanud patsientide hulgast, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~82 %), saavutas uuringu lõpus sihtväärtuse oluliselt enam haigeid nende hulgast, kes randomiseeriti esetimiibi gruppi, võrreldes platseebot saanutega, vastavalt 72 % ja 19 %. LDL-C langus oli märkimisväärselt erinev (25 % ja 4 % vastavalt esetimiib vs platseebo). Lisaks sellele vähendas käimasolevale statiinravile lisatud esetimiib platseeboga võrreldes tunduvalt ÜK, Apo B, TG ning tõstis HDL-C väärtusi. Statiinravile lisatud esetimiib või platseebo vähendas C-reaktiivse valgu väärtusi keskmiselt vastavalt 10 % või 0 % algväärtusest.

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas esetimiib annuses 10 mg platseeboga võrreldes märkimisväärselt ÜK (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) ja TG (8 %) ning tõstis HDL-C (3 %) väärtusi. Lisaks ei olnud esetimiibil toimet rasvlahustuvate A-, D- ja E-vitamiinide plasmakontsentratsioonidele ega protrombiini ajale ning sarnaselt teistele lipiidide sisaldust vähendavatele ravimitele ei kahjustanud neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni.

Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrolliga kliinilises uuringus (ENHANCE) randomiseeriti 720 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti saama 2 aasta jooksul esetimiibi annuses 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga (n = 357) või 80 mg simvastatiini (n = 363). Uuringu esmane eesmärk oli hinnata esetimiibi/simvastatiini kombinatsioonravi toimet unearterite intima-meedia paksusele (intima-media thickness, IMT) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga. Selle surrogaatmarkeri mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole veel tõestatud.

Esmane tulemusnäitaja, kahemõõtmelise ultraheli abil mõõdetud kõigi kuue unearteri segmendi keskmise IMT muutus, ei erinenud oluliselt (p = 0,29) kahe ravigrupi vahel. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 80 mg simvastatiini kasutamisel suurenes intima-meedia paksus uuringu 2-aastase kestuse jooksul vastavalt 0,0111 mm ja 0,0058 mm (uuringueelne keskmine unearterite IMT oli vastavalt 0,68 mm ja 0,69 mm).

10 mg esetimiibi kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga langetas LDL-kolesterooli, üldkolesterooli, Apo B ja triglütseriidide sisaldust oluliselt enam kui simvastatiin 80 mg. HDL-kolesterooli protsentuaalne tõus oli sarnane kahe ravigrupi puhul. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombineeritud kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga. Lapsed Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrolliga uuringus randomiseeriti 138 heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti (59 poissi ja 79 tüdrukut) vanuses 6 kuni 10 aastat (keskmine vanus 8,3 aastat), kellel oli LDL-kolesterooli algväärtus vahemikus 3,74...9,92 mmol/l, saama esetimiibi annuses 10 mg või platseebot 12 nädala jooksul.

12. nädalal olid esetimiibi toimel oluliselt vähenenud üldkolesterooli (‒21 % vs 0 %), LDL- kolesterooli (‒28 % vs ‒1 %), Apo B (‒22 % vs ‒1 %) ja mitte-HDL-kolesterooli väärtused (‒26 % vs 0 %) võrreldes platseeboga. Mõlemast ravirühmast saadud triglütseriidide ja HDL-kolesterooli tulemused olid sarnased (vastavalt ‒6 % vs +8 % ja +2 % vs +1 %).

Mitmekeskuselises, topeltpimedas, kontrolliga uuringus randomiseeriti 142 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (HePH) poissi (puberteedi aste Tanneri skaalal II või enam) ja 106 tüdrukut (kellel olid menstruatsioonid alanud) vanuses 10 kuni 17 aastat (keskmine vanus 14,2 aastat), kellel oli LDL-kolesterooli algväärtus vahemikus 4,1...10,4 mmol/l, saama esetimiibi annuses 10 mg koos simvastatiiniga (10, 20 või 40 mg) või simvastatiini monoteraapiat (10, 20 või 40 mg) 6 nädala vältel, esetimiibi ja 40 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 40 mg simvastatiini

järgneva 27 nädala vältel ning seejärel esetimiibi ja simvastatiini (10 mg, 20 mg või 40 mg) avatud kombinatsiooni 20 nädala jooksul.

6. nädalal olid koosmanustatud esetimiibi ja simvastatiini (kõik annused) toimel oluliselt vähenenud üldkolesterooli (38 % vs. 26 %), LDL-kolesterooli (49 % vs. 34 %), Apo B (39 % vs 27 %) ja mitte- HDL-kolesterooli väärtused (47 % vs 33 %) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (kõik annused). Mõlemast ravirühmast saadud triglütseriidide ja HDL-kolesterooli tulemused olid sarnased (vastavalt –17 % vs –12 % ja +7 % vs +6 %). 33. nädala tulemused ühtisid 6. nädala tulemustega ning LDL- kolesterooli NCEP AAP ideaalse sihtväärtuse (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) saavutas oluliselt rohkem esetimiibi ja 40 mg simvastatiini saanud patsiente (62 %) 40 mg simvastatiini saanud patsientidega (25 %) võrreldes. 53. nädalal (avatud jätku-uuringu lõppedes) püsis toime lipiidide parameetritele.

Koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud lastel vanuses 10 kuni 17 aastat. Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel. Esetimiibi ravi pikaajalist efektiivsust ei ole uuritud alla 17-aastastel patsientidel, et vähendada haigestumust ja suremust täiskasvanueas.

Kardiovaskulaarsete juhtumite ennetamine Uuring IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime aktiivravi võrdlusrühmaga uuring, kus kaasati 18 144 ägeda koronaarsündroomi (äge müokardi infarkt või ebastabiilne stenokardia) tõttu hospitaliseeritud patsienti 10 päeva jooksul pärast hospitaliseerimist. Ägeda koronaarsündroomi avaldumise ajal oli patsientide LDL-kolesterool ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), kui nad ei olnud saanud lipiidide sisaldust vähendavat ravi või ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l), kui nad olid saanud lipiidide sisaldust vähendavat ravi. Kõik patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg (n = 9067) või simvastatiini 40 mg (n = 9077) ja neid jälgiti mediaanselt 6,0 aastat.

Patsientide keskmine vanus oli 63,6 aastat; 76 % olid meessoost, 84 % europiidid ja 27 % diabeediga patsiendid. Uuringusse kvalifitseeruva sündmuse ajal oli LDL-kolesterooli keskmine väärtus 80 mg/dl (2,1 mmol/l) lipiidisisaldust vähendavat ravi saanutel (n = 6390) ja 101 mg/dl (2,6 mmol/l) eelnevalt lipiidisisaldust vähendavat ravi mittesaanutel (n = 11594). Enne uuringusse kvalifitseeruva ÄKSi tõttu hospitaliseerimist oli 34% patsientidest statiinravil. Ühe aasta möödudes oli uuringuravi jätkavate patsientide keskmine LDL-kolesterooli sisaldus esetimiibi/simvastatiini rühmas 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) ja simvastatiini monoteraapia rühmas 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l). Lipiidide sisaldused määrati üldiselt patsientidel, kes jätkasid uuringuravi. Esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mille hulka kuulusid kardiovaskulaarne surm, rasked isheemilised seisundid (defineeritud kui mitteletaalne müokardi infarkt, dokumenteeritud ja haiglaravi vajanud ebastabiilne stenokardia või mis tahes revaskularisatsiooni protseduur 30 päeva jooksul pärast randomiseeritud ravi määramist) ja mitteletaalne insult. Uuringus näidati, et simvastatiiniga ravile lisatud esetimiib andis järk-järgulise kasu vähendades esmast liittulemusnäitajat (kardiovaskulaarne surm, rasked isheemilised seisundid ja mitteletaalne insult) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (suhteline riski vähenemine 6,4 %, p = 0,016). Esmane tulemusnäitaja saavutati 2572 patsiendil 9067- st (Kaplani - Meieri [KM] määr 7 aasta kohta 32,72 %) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 2742 patsiendil 9077-st (KM määr 7 aasta kohta 34,67 %) simvastatiini monoteraapia rühmas (vt joonis 1 ja tabel 2). See järk-järguline kasu on eeldatavasti sarnane teiste kardiovaskulaarseid juhtumeid tõhusalt vähendavate statiinide koosmanustamisel. Selles kõrgriskiga rühmas üldsuremus ei muutunud (vt tabel 2).

Üldist kasu täheldati kõigi insultide puhul; samas esines ka väike statistiliselt mitteoluline hemorraagilise insuldi esinemissageduse suurenemine esetimiibi/simvastatiini rühmas võrreldes ainult simvastatiiniga (vt tabel 2). Hemorraagilise insuldi riski esetimiibi manustamisel koos tugevamatoimeliste statiinidega ei ole uuritud pikaajaliste tulemuste suhtes.

Esetimiibi/simvastatiini raviefekt oli üldiselt sarnane paljude alarühmade (sealhulgas sugu, vanus, rass, diabeet anamneesis, ravieelne lipiidide sisaldus, eelnev statiinidega ravi, eelnev insult ja

hüpertensioon) üldiste tulemustega.

Joonis 1: Esetimiibi/simvastatiini toime esmasele liittulemusnäitajale, mille hulka kuuluvad kardiovaskulaarne surm, raske isheemiline seisund ja mitteletaalne insult

Tabel 2 IMPROVE-IT uuringus randomiseeritud patsientide rasked kardiovaskulaarsed juhtumid ravirühmade kaupa

Tulemusnäitaja us Efektiivsuse esmane liittulemusnäitaja Kardiovaskulaarne surm, rasked isheemilised seisundid ja mitteletaalne 2572 32,72 % 2742 34,67 % 0,936 0,016 insult (0,887; 0,988) Efektiivsuse teisesed liittulemusnäitajad Isheemiatõvega seotud surmajuhud, mitteletaalne müokardi infarkt, 1322 17,52 % 1 448 18,88 % 0,912 0,016 erakorraline koronaaride (0,847; 0,983) revaskulariseerimine pärast 30 päeva Raske isheemiline seisund, mitteletaalne insult, surm (kõik põhjused) 3089 38,65 % 3 246 40,25 % 0,948 0,035 Kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardi infarkt, ebastabiilne stenokardia, mis vajab hospitaliseerimist, 2716 34,49 % 2 869 36,20 % 0,945 0,035 mis tahes revaskularisatsioon, (0,897; 0,996) mitteletaalne insult

Esmase liittulemusnäitaja komponendid ja valitud efektiivsuse tulemusnäitajad (vastava juhtumi avaldumine mis tahes ajal) Kardiovaskulaarne surm 537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 0,997

Rasked isheemilised seisundid: Mitteletaalne müokardi infarkt 945 12,77 % 1 083 14,41 % 0,871 (0,798; 0,002 Ebastabiilne stenokardia, mis vajab hospitaliseerimist 156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 0,618 Koronaaride revaskulariseerimine 1690 21,84 % 1 793 23,36 % 0,947 0,107 pärast 30 päeva (0,886; 1,012) Mitteletaalne insult 245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 0,010 Kõik müokardi infarkti juhud (letaalsed ja 977 13,13 % 1 118 14,82 % 0,872 0,002 mitteletaalsed) (0,800; 0,950) Kõik insuldi juhud (letaalsed ja mitteletaalsed) 296 4,16 % 345 4,77 % 0,857 0,052 Mittehemorraagiline insult d Hemorraagiline insult 59 0,77 % 43 0,59 % 1,377 0,110 Mis tahes põhjusel surm 1215 15,36 % 1 231 15,28 % 0,989 0,782 a 6 %-l tiitriti esetimiibi/simvastatiini annused 10/80 mg-ni. b 27 %-l tiitriti simvastatiini annus 80 mg-ni. c Kaplan-Meier’i hinnanguline väärtus 7 aasta möödudes. d Kaasa arvatud isheemiline insult ja määramata insult. Tõsiste vaskulaarsete juhtude ennetamine kroonilise neeruhaiguse korral Uuring SHARP (The Study of Heart and Renal Protection) oli mitmerahvuseline, randomiseeritud, platseebokontrolliga topeltpime uuring, mis viidi läbi 9438 kroonilise neeruhaigusega patsiendiga, kellest kolmandik oli uuringu alguses dialüüsravil. Kokku sai 4650 patsienti fikseeritud annusega kombinatsioonravi 10 mg esetimiibi koos 20 mg simvastatiinigaja 4620 patsiendile manustati platseebot ning neid jälgiti mediaanselt 4,9 aasta jooksul. Patsientide keskmine vanus oli 62 aastat, 63 % olid meessoost, 72 % europiidid, 23 % diabeetikud ja nendel, kes ei saanud dialüüsi, oli keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Uuringusse valimisel puudusid kriteeriumid lipiidide osas. Keskmine LDL—kolesterooli algväärtus oli 108 mg/dl. Ühe aasta möödumisel, sealhulgas uuringuravimit enam mittevõtvatel patsientidel vähenes LDL-C võrreldes platseeboga 26% ainult 20 mg simvastatiini saanutel ja 38% 10 mg esetimiibi koosmanustamisel 20 mg simvastatiiniga. SHARP protokolli esmane võrdlus oli "tõsiste vaskulaarsete juhtude" ravikavatsuslik analüüs ("major vascular events" MVE; defineeritud kui mitteletaalne südameinfarkt või kardiaalne surm, insult või mis tahes revaskularisatsiooni protseduur) üksnes patsientidel, kes said esetimiibi koos simvastatiiniga (n = 4193) või platseebot (n = 4191). Teisene analüüs hõlmas sama liitnäitaja ja selle üksiknäitajate analüüsimist kogu kohordi suhtes, kes randomiseeriti (uuringu alguses või 1. aasta täitumisel) kes randomiseeriti (ravi alguses või 1. aasta täitumisel) esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni (n = 4650) või platseebo (n = 4620) rühma. Esmase tulemusnäitaja analüüs näitas, et esetimiib kombinatsioonis simvastatiiniga vähendas oluliselt tõsiseid vaskulaarseid juhtumeid (749 juhtu platseeborühmas vs 639 juhtu eserimiibi/simvastatiini rühmas), suhteline risk vähenes 16 % (p = 0,001).

Kuid selline uuringu ülesehitus ei võimaldanud eraldi hinnata esetimiibi efektiivsust monokomponendina tõsiste vaskulaarsete juhtude tekkeriski olulisel vähenemisel kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Tõsiste vaskulaarsete juhtude üksiknäitajad kõikide randomiseeritud patsientide kohta on toodud

tabelis 3. Esetimiib koos simvastatiiniga vähendas oluliselt insuldi ja mis tahes revaskularisatsiooni riski ilma oluliste arvuliste erinevusteta esetimiibi/simvastatiini kombinatsiooni kasuks mitteletaalse müokardiinfarkti ja kardiaalse surma osas.

Tabel 3 Tõsised vaskulaarsed juhud ravirühmade kaupa kõigil randomiseeritud patsientidel SHARP uuringusa

Tulemusnäitaja kombinatsioon (N = 4620) suhe

Rasked vaskulaarsed juhud 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77...0,94) 0,001 Mitteletaalne müokardi 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66...1,05) 0,12 infarkt

Kardiaalne surm 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78...1,10) 0,38 Mis tahes insult 171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66...0,99) 0,038

Mittehemorraagiline insult 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60...0,94) 0,011

Hemorraagiline insult 45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78...1,86) 0,40

Mis tahes revaskularisatsioon 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68...0,93) 0,004 Tõsised ateroskleroosi juhud 526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74...0,94) 0,002 (Major Atherosclerotic Events, MAE)b a Ravikavatsuslik analüüs kõigil SHARP uuringus osalevatel esetimiibi koos simvastatiiniga või platseebot kasutavatel patsientidel kas ravi alguses või 1. aastal b Rasked aterosklerootilised juhtumid olid määratletud kui mitteletaalse müokardiinfarkti, kardiaalse surma, mittehemorraagilise insuldi või mis tahes revaskularisatsiooni liitnäitajana. Esetimiibi/simvastatiini kombineeritud raviga saavutatud LDL-kolesterooli sisalduse absoluutne vähenemine oli väiksem patsientidel, kellel oli uuringu alguses madalam LDL-kolesterooli sisaldus (< 2,5 mmol/l) ja kes olid uuringu alguses dialüüsravil, võrreldes teiste patsientidega ning vastavad riski vähenemised nendes rühmades väiksemad.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH) Topeltpimedasse, randomiseeritud 12 nädalat kestnud uuringusse kaasati 50 kliinilise ja/või geneetilise HoPH diagnoosiga patsienti, kes said eelnevalt atorvastatiini või simvastatiini (40 mg) koos samaaegse LDL afereesiga või ilma. Esetimiib manustatuna koos atorvastatiiniga (40 või 80 mg) või simvastatiiniga (40 mg või 80 mg), vähendas oluliselt LDL-C taset (15 %) võrreldes simvastatiini või atorvastatiini monoteraapia annuse suurendamisega 40 mg-lt 80 mg-le.

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia) Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus randomiseeriti 37 homosügootse sitosteroleemiaga patsienti saama esetimiibi 10 mg (n = 30) või platseebot (n = 7). Mõned patsiendid said lisaks teisi ravimeid (nt statiinid, resiinid). Esetimiib vähendas märkimisväärselt kahe peamise taimse sterooli, sitosterooli ja kampesterooli, taset vastavalt 21 % ja 24 % algtasemest. Sitosterooli vähenemise mõju haigestumusele ja suremusele selles populatsioonis ei ole teada. Aordistenoos Uuring SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) oli mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrolliga uuring, mis kestis keskmiselt 4,4 aastat ja kus osales 1873 patsienti asümptomaatilise aordistenoosiga (AS), mida dokumenteeriti kui Doppleriga

mõõdetud maksimaalset verevoolu kiirust aordis vahemikus 2,5...4,0 m/s. Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kes ei vajanud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse riski vähendamise eesmärgil statiinravi. Patsiendid randomiseeriti 1 : 1 saama platseebot või samaaegselt manustatud 10 mg esetimiibi ja 40 mg simvastatiini ööpäevas.

Esmane kombineeritud tulemusnäitaja hõlmas olulisi kardiovaskulaarseid juhtumeid, milleks olid kardiovaskulaarne surm, aordiklapi asendamise operatsioon, kongestiivne südamepuudulikkus aordistenoosi süvenemise tulemusena, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaararteri šunteerimine, perkutaanne koronaarangioplastika, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu ja mittehemorraagiline insult. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitaja kategooriate alamgruppide kombineeritud näitajad.

Platseeboga võrreldes 10 mg esetimiibi/40 mg simvastatiini ei vähendanud märkimisväärselt oluliste kardiovaskulaarsete juhtude riski. Esmane tulemusnäitaja ilmnes 333 patsiendil (35,3 %) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 355 patsiendil (38,2 %) platseebogrupis (riskide suhe esetimiibi/simvastatiini grupis 0,96; 95 % usaldusvahemik 0,83...1,12; p = 0,59). Aordiklapi asendamine tehti 267 patsiendile (28,3 %) esetimiibi/simvastatiini grupis ja 278 patsiendile (29,9 %) platseebogrupis (riskitiheduste suhe 1,00; 95 % CI 0,84...1,18; p = 0,97). Esetimiibi/simvastatiini grupis (n = 148) esinesid isheemilised kardiovaskulaarsed tüsistused väiksemal arvul patsientidest kui platseebogrupis (n = 187) (riskitiheduste suhe 0,78; 95 % CI 0,63...0,97; p = 0,02), põhiliselt väiksema arvu patsientide tõttu, kellele tehti koronaararteri šunteerimine.

Vähk tekkis sagedamini esetimiibi/simvastatiini rühmas (105 vs 70, p = 0,01). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindel, kuna suuremas SHARP uuringus mis tahes vähiga patsientide koguarv ei erinenud (438 esetimiibi/simvastatiini grupis vs 439 platseebogrupis). Lisaks ei olnud uuringus IMPROVE-IT olulisi erinevusi mis tahes uue pahaloomulise kasvajaga patsientide koguarvudes (853 esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 863 simvastatiini rühmas) ja seetõttu ei saanud SEAS uuringu tulemusi kinnitada SHARP ega IMPROVE-IT uuringu tulemustega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole lahustatav süstelahustele sobivas vesikeskkonnas. Samaaegne toidu manustamine (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust, kui esetimiibi manustati 10 mg tabletina. Esetimiibi võib manustada nii toiduga kui ilma. Jaotumine Esetimiib ja esetimiibglükuroniid seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7 % ja 88...92 %.

Biotransformatsioon Esetimiib metaboliseeritakse primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning järgnevalt eritub sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20 % ja 80...90 % kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eliminatsioon plasmast on aeglane olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Eritumine Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas

ligikaudu 93 % kogu radioaktiivsusest plasmas. Ligikaudu 78 % ja 11 % manustatud radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt väljaheidetes ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Patsientide erirühmad Lapsed Esetimiibi farmakokineetika on sarnane lastel alates 6 aasta vanusest ja täiskasvanutel. Farmakokineetilised andmed alla 6-aastastel lastel puuduvad. Kliiniline kogemus laste ja noorukitega on saadud HoPH või HePH või sitosteroleemia patsientidega.

Eakad Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (65-aastased ja vanemad) ligikaudu 2 korda suurem kui noorematel täiskasvanutel (18- kuni 45-aastased). Esetimiibiga ravitud eakate ja nooremate patsientide seas on LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil sarnased. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust kohandada.

Maksakahjustus Võrreldes tervete inimestega tõusis kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ skaalal 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala 1,7 korda. Kahenädalasel korduvate annustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skaalal 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skaalal > 9) tekkiva esetimiibi kõrge kontsentratsiooni toime ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine kontsentratsioonikõvera alune (AUC) pindala ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist.

Ühel selle uuringu patsiendil (siirdatud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem.

Sugu Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20 %) kui meestel. LDL-C vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad. Seetõttu ei ole soost tulenevalt ravimi annuse kohandamine vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel, keda raviti 4 nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas) suurenes kolesterooli sisaldus sapis faktorilt 2,5 kuni 3,5-ni. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega üle 300 mg/kg ööpäevas sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide kontsentratsioonikõvera alune ala (AUC) ligikaudu 20 korda suurem ja aktiivsete metaboliitide AUST väärtustest 500…2000 korda suuremad).

Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutel monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud. Esetimiibi kantserogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ja küülikutele, samuti puudus mõju pre- ja postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel esines mõnel juhul skeleti deformatsioone (torakaal- ja sabalülide kahjustus, sabalülide vähenenud arv). Esetimiibi ja lovastatiini koos manustamisel esines embrüo surma.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos Povidoon (K-30) Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat (E470b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurused: 28 (2x14), 56 (4x14), 100 (10x10) tabletti Alu-OPA/Alu/PVC fooliumblisterpakendis pappkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1245426

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026