ATC Kood: L02BB05

Toimeaine: apalutamiid

Tootja: Janssen - Cilag International

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.  Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.  Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.  Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.  Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Erleadaja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Erleada Erleada on vähivastane ravim, mis sisaldab toimeainet apalutamiidi.

Milleks Erleada’t kasutatakse Seda kasutatakse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellel:  ontekkinud metastaase teistesse kehaosadesse jakes veel alluvad medikamentoossele või kirurgilisele testosteroonitaset alandavale ravile (seda nimetatakse ka hormoontundlikuks eesnäärmevähiks);  ei ole tekkinud metastaase teistesse kehaosadesse ja kes ei allu enam medikamentoossele või kirurgilisele testosteroonitaset alandavale ravile (seda nimetatakse ka kastratsioonresistentseks eesnäärmevähiks).

Kuidas Erleada toimib Erleada toimib, blokeerides androgeenideks nimetatavate hormoonide (nagutestosteroon) aktiivsust. Androgeenid võivad põhjustada vähi kasvamist. Blokeerides androgeenide toime, peatab apalutamiid eesnäärmevähirakkude kasvamise ja jagunemise.

2. Mida on vaja teada enne Erleadavõtmist

Erleada’tei tohi võtta  kui olete apalutamiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline;  kui olete naine, kes on rase või kes võibrasestuda (rohkem teavet vt allpool lõik „Rasedus ja rasestumisvastased vahendid“).

Ärge võtke seda ravimit, kui midagi eelnevast kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimivõtmist pidage nõu oma arstivõi apteekriga:  kui teil on kunagi olnud tõmblusi või krampe.

 kui te võtate mis tahes ravimit verehüüvete ennetamiseks (naguvarfariin, atsenokumarool).  kui teil on mis tahes südame-või veresoonkonna haigus, sh südame rütmihäired (arütmia).  kui teil on kunagi pärast Erleada või teiste sarnaste ravimite võtmist olnudulatuslik nahalööve, kõrge kehatemperatuur ja suurenenud lümfisõlmed (eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon ehk DRESS) võiraske nahalööve või naha irdumine, villistumine ja/või suuhaavandid(Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs ehk SJS/TEN). Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Kukkumised ja luumurrud Erleada’t võtvatel patsientidel on esinenud kukkumisi. Olge eriti hoolikas, et vähendada kukkumise ohtu. Seda ravimitvõtvatel patsientidel on esinenud luumurde.

Südamehaigus, insult või mini-insult Mõnedel inimestel on ravi ajal Erleada’ga tekkinud arterite ummistus südamesvõi peaajuosas, mis võib lõppeda surmaga.

Ravi ajalselle ravimigajälgib teie arstteid südamevõipeaajuprobleemide nähtude jasümptomite suhtes.

Helistage oma arstilevõi minge kohe lähimahaiglaerakorralise meditsiini osakonda, kui teiltekib:  valu või ebamugavustunne rinnus kas rahuolekus või füüsilisel pingutusel või  hingeldusvõi  lihasnõrkus või -halvatus mis tahes kehaosas või  kõnetakistus.

Kui võtate mis tahes ravimeid, rääkige sellest oma arstile või apteekrile, et saada teada, kas nendega kaasneb suurenenud risk krambihoogude, verejooksu või südamehaiguse tekkeks.

Rasked nahakõrvaltoimed(Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR) Erleada kasutamisel on teatatudrasketest naha kõrvaltoimetest (SCAR), sh eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) võiStevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs (SJS/TEN). DRESS võib avalduda ulatusliku lööbe, kõrge kehatemperatuuri ja suurenenud lümfisõlmedena. SJS/TEN võib algul avalduda kehatüvel tekkivate punetavatemärklauataoliste täppide või ringjatelaikudena, mille keskel on tihti vill. Samuti võivad tekkida haavandid suus, kurgus, ninas, suguelunditel ja silmades (punetavad ja paistes silmad). Neile tõsistele nahalöövetele eelnevad tihti palavik ja/või gripilaadsed sümptomid. Lööve võib progresseeruda naha laialdase irdumiseni ja eluohtlike tüsistuste või surmani.

Kui teil tekib tõsine lööve või mõni muuneist nahasümptomitest, lõpetage selle ravimivõtmine ja pöörduge otsekohe oma arsti poole või otsige kohe arstiabi.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne selle ravimivõtmist nõu oma arsti või apteekriga.Lisainfot vt lõik4, „Tõsised kõrvaltoimed“ lõigu4 alguses.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Erleada’t võtvatel patsientidel on täheldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse(mittenakkuslik põletik kopsudes, mis võib põhjustadapüsivatkahjustust)juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. Interstitsiaalse kopsuhaiguse sümptomid on köha ja hingeldus, mõnikordkoos palavikuga, mis ei ole tingitud füüsilisest aktiivsusest. Otsige kohe arstiabi, kui teil tekivad sümptomid, mis võivadolla interstitsiaalse kopsuhaiguse nähud. Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei kasutata alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Kui laps või noor inimene võtab kogemata seda ravimit:

 pöörduge kohe haiglasse  võtke see pakendi infoleht endaga kaasa, et näidata seda valvearstile. Muud ravimid ja Erleada Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sest Erleada võib mõjutada viisi, kuidas mõned ravimid toimivad. Samuti võivad mõned teised ravimid mõjutada Erleada toimet.

Eeskätt rääkige oma arstile, kui te võtate ravimeid, mis:  langetavad veres kõrget rasvade taset (nagugemfibrosiil)  ravivad bakteriaalseid infektsioone (nagumoksifloksatsiin, klaritromütsiin)  ravivad seeninfektsioone(naguitrakonasool, ketokonasool)

 ravivad HIV infektsiooni (naguritonaviir, efavirens, darunaviir)  ravivad ärevust (nagumidasolaam, diasepaam)  ravivad epilepsiat (nagufenütoiin, valproehape)  ravivad mao-söögitoru reflukshaigust (seisund, kui maos on liiga palju hapet) (nagu omeprasool)  ennetavad verehüüvete teket (naguvarfariin, klopidogreel, dabigatraaneteksilaat)  ravivad heinanohu ja allergiaid(nagufeksofenadiin)  alandavad kolesteroolitaset (nagustatiinid, nagu rosuvastatiin, simvastatiin)  ravivadsüdamehaigusivõi langetavad vererõhku (nagudigoksiin, felodipiin)  ravivad südame rütmihäireid (nagukinidiin, disopüramiid, amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid)  ravivad kilpnäärmehaigust (nagulevotüroksiin)  ravivad podagrat (nagukolhitsiin)  alandavad veresuhkru taset (nagurepagliniid)  ravivad vähki (nagulapatiniib, metotreksaat)  ravivad opioidsõltuvust või valu (nagumetadoon)  ravivad tõsiseid vaimseid haigusi (naguhaloperidool).

Te peate koostama enda poolt võetavate ravimite loetelu ja näitama seda nimekirja oma arstile või apteekrile, kui alustate uue ravimi kasutamist. Mainige oma arstile, et te võtate Erleada’t, kui arst soovib teil alustada ravi mis tahes uue ravimiga. Võimalik, et tuleb muuta Erleada või teie teiste ravimite annuseid.

Rasedus ja rasestumisvastasedvahendid –teavemeesteleja naistele

Teave naistele  Erleada’t ei tohi võtta naised, kes on rasedad, võivad rasestuda või toidavad last rinnaga. See ravimvõib kahjustada teie sündimata last.

Teave meestele –järgige seda soovitust ravi ajal ja 3kuu jooksul pärast ravi lõpetamist  Kui olete vahekorras raseda naisega –kasutage kondoomi, et kaitsta sündimata last.  Kui olete vahekorras naisega, kes võib rasestuda –kasutage kondoomi ja teist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

Kasutage rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 3kuud pärast ravi lõpetamist. Kui teil on küsimusi rasestumisvastaste vahendite kohta, pidage nõu oma arstiga.

See ravimvõib vähendada meeste viljakust. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Erleadaei mõjuta tõenäoliselt teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Selle ravimikõrvaltoimena võivad tekkida krambihood. Kui teil on suurem krambirisk (vt lõik2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“), pidage nõu oma arstiga.

Erleadasisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes 240mg annuses(4tabletti), see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Erleada’tvõtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teie arst võib teile määrata ka teisi ravimeid samal ajal, kui te võtate Erleada’t.

Kui palju ravimit võtta Selle ravimi soovitatav annus on 240mg (neli 60mg tabletti) üks kord ööpäevas.

Raske maksahaigus Kui teil on raske maksahaigus, on selle ravimi soovitatav annus 120mg (kaks60mg tabletti) üks kord ööpäevas.

Erleada võtmine  Võtke seda ravimit suu kaudu.  Te võite seda ravimitvõtta koos toiduga või toidukordade vahel.  Neelake iga tablettterveltalla, et tagada kogu annuse manustamine. Ärge purustage ega poolitage tablette.

Kui te ei ole võimeline tablettetervelt alla neelama  Kui te ei suuda seda ravimit tervelt alla neelata, siis saate teha järgmist: o Segage tabletid järgmisel viisil ühega järgmisest gaseerimata joogivõi pehme toidu valikust: apelsinimahl, roheline tee, õunakaste, joogijogurt või veel vett:  Asetage tassi kogu määratud Erleada annus. Ärge purustage ega poolitage tablette.  Lisage ligikaudu 20ml (4teelusikatäit) gaseerimata vett, nii et tabletid jäävad üleni vette.  Oodake 2minutit, kuni tabletid on lagunenud ja vees laiali läinud, seejärel segage.  Lisage 30ml (6teelusikatäit või 2supilusikatäit) ühte järgmisest gaseerimata joogi või pehmetoiduvalikust: apelsinimahl, roheline tee, õunakaste, joogijogurt või veel vett, ning segage läbi.  Neelake segu kohe alla.  Loputage tassi piisava koguse veega, et saada kätte kogu annus, ning jooge see kohe ära.  Ärge hoidke ravimi/toidu segu alles hilisemaks kasutamiseks. o Toitmissond:seda ravimit saab manustada ka teatud toitmissondide kaudu. Küsige oma arstilt täpseid juhiseid, kuidas õigesti tablettetoitmissondi kaudu manustada. Kui te võtate Erleada’trohkem,kui ette nähtud Kui te võtate ravimit rohkem kui ette nähtud, lõpetage selle ravimivõtmine ja pöörduge oma arsti poole. Teil võib olla suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks.

Kui te unustate Erleada’tvõtta  Kui te unustate seda ravimitvõtta, võtke tavaline annus samal päevalniipea kui see meelde tuleb.  Kui unustate selle ravimivõtmata kogu päeva jooksul –võtke järgmisel päeval oma tavaline annus.  Kui unustate selle ravimivõtmata rohkem kui ühe päeva jooksul –rääkige sellest kohe oma arstile.

 Ärge võtke kahekordset annust, kui annusjäi eelmisel korral võtmata. Kui te lõpetate Erleadavõtmise Ärge lõpetage selle ravimivõtmist, enne kui olete sellest esmalt oma arstiga rääkinud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Lõpetage Erleada võtmine ja otsige kohe arstiabi, kui märkate mõnda järgmistest sümptomitest:  ulatuslik lööve, kõrge kehatemperatuur ja suurenenud lümfisõlmed (eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon ehk DRESS);  punetavad nahaga samal tasapinnal olevad märklauakujulised või ringjad laigud kehatüvel, mille keskel on tihti villid, nahaketendamine, haavandid suus, kurgus, ninas, suguelunditel ja silmades. Neile tõsistele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja gripitaolised sümptomid (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs).

Rääkige kohe oma arstile, kui te märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest –teie arst võib ravi lõpetada.

Väga sage: võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st  kukkumised või luumurrud. Teie arst võib jälgida teid hoolikamalt, kui teil on risk luumurdude tekkeks.

Sage: võivad esineda kuni 1inimesel 10-st  südamehaigus, insult või mini-insult. Teie arst jälgib teid ravi ajal südame või peaaju probleemide nähtude ja sümptomite suhtes. Helistage oma arstile või minge kohe lähimahaigla erakorralise meditsiini osakonda, kui ravi ajal Erleada’ga tekib valu või ebamugavustunne rinnus kas rahuolekus või füüsilisel pingutuselvõi kui tekib hingeldus või kui teil tekib lihasnõrkus või -halvatus mis tahes kehaosas või kõnetakistus.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni 1inimesel 100-st  tõmblusedvõi krambihood.Teie arst lõpetab teie ravi selle ravimiga, kui teil tekivad ravi ajal krambihood;  rahutute jalgade sündroom (tungiv vajadus jalgu liigutada, et leevendada valulikku või ebatavalisttunnet, mis tekib tihti öösiti).

Teadmata:esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel  köhimine ja hingelduskoosvõimalikupalavikuga, mis ei ole tingitudfüüsilisestaktiivsusest (põletik kopsudes, mida nimetatakse interstitsiaalsekskopsuhaiguseks).

Rääkige kohe oma arstile, kui te märkate midagieespool loetletud kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimed on järgmised Teatage oma arstile, kui märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st):  suur väsimustunne  liigesevalu  nahalööve  vähenenud söögiisu  kõrge vererõhk

 kuumahood  kõhulahtisus  luumurrud  kukkumised  kehakaalu langus.

Sage(võivad esineda kuni 1inimesel 10-st):  lihasspasmid  sügelus  juuste väljalangemine  maitsetundlikkuse muutus  vereanalüüsis nähtav kõrge kolesterooli taseveres  vereanalüüsis nähtav kõrge teatud tüüpi vererasvade (triglütseriidide)taseveres  südamehaigus  insult või mini-insult peaaju piirkonna verevoolu takistuse tagajärjel  kilpnäärme alatalitlus, mis võib suurendada väsimustunnetja põhjustada teil raskusi hommikuti virgumisel; ka vereanalüüsid võivad näidata kilpnäärme alatalitlust  teatud vere valgeliblede väike arv (neutropeenia), mis võib muuta teid infektsioonidele vastuvõtlikumaks.

Aeg-ajalt(võivad esineda kuni 1inimesel 100-st):  krambihood/tõmblused  lööve nahal või limaskestadel (lihhenoidne lööve).

Teadmata(esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):  kõrvalekalded südame elektrokardiogrammil (EKG)  ulatuslik lööve, kõrge kehatemperatuur ja suurenenud lümfisõlmed (eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon ehk DRESS)  punetavad tasapinnalised märklauakujulised või ringjad laigud kehatüvel, mille keskel on tihti vill, naha irdumine, haavandid suus, kurgus, ninas, suguelunditel ja silmades, millele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid. Need tõsised nahalööbed võivad olla potentsiaalselt eluohtlikud (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs)  teatud vere valgeliblede väga väikearv (agranulotsütoos), mis võib muuta teid infektsioonidele vastuvõtlikumaks.

Teatage oma arstile, kui märkate mõndaeespool loetletud kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Erleada’tsäilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil (fooliumblistrid, sisetasku, ümbris, pudel ja karp)pärast „Kõlblik kuni/EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Erleadasisaldab  Toimeaine onapalutamiid. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60mg apalutamiidi.  Teised koostisosad tableti tuumas on kolloidne veevaba ränidioksiid,naatriumkroskarmelloos, hüpromelloosatsetaatsuktsinaat, magneesiumstearaat,mikrokristalliline tselluloos ja mikrokristalliline tselluloosränidioksiidiga. Õhuke polümeerikate sisaldab musta raudoksiidi (E172), kollast raudoksiidi (E172), makrogooli, osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkoholi, talki ja titaandioksiidi (E171)(vt lõik2 „Erleada sisaldab naatriumi“).

Kuidas Erleadavälja näeb ja pakendi sisu Erleada õhukese polümeerikattega tabletid on kergelt kollakas-kuni hallikasrohelised pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tabletid (pikkus 17mmxlaius 9mm), mille ühel küljel on märgistus „AR60“.

Tabletid on saadaval kaspudelis võivoldikpakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Pudel Tabletid tarnitakse plastpudelis, millel on lapsekindel kork. Igas pudelis on 120tabletti ja kokku 6g desikanti. Igas karbis on üks pudel. Hoida originaalpakendis. Desikanti ei tohi alla neelata ega ära visata.

28-päevane karp Üks 28-päevane karp sisaldab 112õhukese polümeerikattega tabletti 4kartongist voldikpakendis, igas 28õhukese polümeerikattega tabletti.

30-päevane karp Üks 30-päevane karp sisaldab 120õhukese polümeerikattega tabletti 5kartongist voldikpakendis, igas 24õhukese polümeerikattega tabletti.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Tootja Janssen Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele Latina 04100, Itaalia Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: 0800 93 377 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: 800 29 504 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: 0800 242 42 42 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.:+48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistor ehf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Kõige ajakohasema pakendi infolehe saamiseks skaneerige QR-kood kas siit või karbilt. Sama teave on saadaval ka järgmisel veebilehel: https://epi.jnj.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Erleada ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Erleada Erleada on vähivastane ravim, mis sisaldab toimeainet apalutamiidi.

Milleks Erleada’t kasutatakse Seda kasutatakse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellel:  on tekkinud metastaaseteistesse kehaosadesse ja kes veel alluvad medikamentoossele või kirurgilisele testosteroonitaset alandavale ravile (seda nimetatakse ka hormoontundlikuks eesnäärmevähiks);  ei ole tekkinud metastaase teistesse kehaosadesse ja kes ei allu enam medikamentoossele või kirurgilisele testosteroonitaset alandavale ravile (seda nimetatakse ka kastratsioonresistentseks eesnäärmevähiks).

Kuidas Erleada toimib Erleada toimib, blokeerides androgeenideks nimetatavate hormoonide (nagu testosteroon) aktiivsust. Androgeenid võivad põhjustada vähi kasvamist. Blokeerides androgeenide toime, peatab apalutamiid eesnäärmevähi rakkude kasvamise ja jagunemise.

2. Mida on vaja teada enne Erleada võtmist

Erleada’t ei tohi võtta  kui olete apalutamiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline;  kui olete naine, kes on rase või kes võib rasestuda (rohkem teavet vt allpool lõik „Rasedus ja rasestumisvastased vahendid“).

Ärge võtke seda ravimit, kui midagi eelnevast kehtib teie kohta. Kui te ei ole kindel, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne selle ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:  kui teil on kunagi olnud tõmblusi või krampe.

 kui te võtate mis tahes ravimit verehüüvete ennetamiseks (naguvarfariin, atsenokumarool).  kui teil on mis tahes südame-või veresoonkonna haigus, sh südame rütmihäired (arütmia).  kui teil on kunagi pärast Erleada või teiste sarnaste ravimite võtmist olnud ulatuslik nahalööve, kõrge kehatemperatuur ja suurenenud lümfisõlmed (eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon ehk DRESS) või raske nahalööve või naha irdumine, villistumine ja/või suuhaavandid (Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs ehk SJS/TEN). Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Kukkumised ja luumurrud Erleada’t võtvatel patsientidel on esinenud kukkumisi. Olge eriti hoolikas, et vähendada kukkumise ohtu. Seda ravimitvõtvatel patsientidel on esinenud luumurde.

Südamehaigus, insult või mini-insult Mõnedel inimestel on ravi ajal Erleada’ga tekkinud arterite ummistus südames või peaaju osas, mis võib lõppeda surmaga.

Ravi ajal selle ravimigajälgib teie arst teidsüdame või peaaju probleemide nähtude ja sümptomite suhtes.

Helistage oma arstile või minge kohe lähimahaiglaerakorralise meditsiini osakonda, kui teiltekib:  valu või ebamugavustunne rinnus kas rahuolekus või füüsilisel pingutusel või  hingeldus või  lihasnõrkus või -halvatus mis tahes kehaosas või  kõnetakistus.

Kui võtate mis tahes ravimeid, rääkige sellest oma arstile või apteekrile, et saada teada, kas nendega kaasneb suurenenud risk krambihoogude, verejooksu või südamehaiguse tekkeks.

Rasked nahakõrvaltoimed(Severe Cutaneous Adverse Reactions,SCAR) Erleada kasutamisel on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (SCAR), sh eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) või Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs (SJS/TEN). DRESS võib avalduda ulatusliku lööbe, kõrge kehatemperatuuri ja suurenenud lümfisõlmedena. SJS/TEN võib algul avalduda kehatüvel tekkivate punetavate märklauataoliste täppide või ringjate laikudena, mille keskel on tihti vill. Samuti võivad tekkida haavandid suus, kurgus, ninas, suguelunditel ja silmades (punetavad ja paistes silmad). Neile tõsistele nahalöövetele eelnevad tihti palavik ja/või gripilaadsed sümptomid. Lööve võib progresseeruda naha laialdase irdumiseni ja eluohtlike tüsistuste või surmani.

Kui teil tekib tõsine lööve või mõni muu neist nahasümptomitest, lõpetage selle ravimi võtmine ja pöörduge otsekohe oma arsti poole või otsige kohe arstiabi.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne selle ravimivõtmist nõu oma arsti või apteekriga.Lisainfot vt lõik4, „Tõsised kõrvaltoimed“ lõigu4 alguses.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Erleada’t võtvatel patsientidel on täheldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (mittenakkuslik põletik kopsudes, mis võibpõhjustadapüsivatkahjustust) juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. Interstitsiaalse kopsuhaiguse sümptomid on köha ja hingeldus, mõnikord koos palavikuga, mis ei ole tingitud füüsilisest aktiivsusest. Otsige kohe arstiabi, kui teil tekivad sümptomid, mis võivad olla interstitsiaalse kopsuhaiguse nähud. Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei kasutata alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Kui laps või noor inimene võtab kogemata seda ravimit:

 ravivad HIV infektsiooni (naguritonaviir, efavirens, darunaviir)  ravivad ärevust (nagumidasolaam, diasepaam)  ravivad epilepsiat (nagufenütoiin, valproehape)  ravivad mao-söögitoru reflukshaigust (seisund, kui maos on liiga palju hapet) (nagu omeprasool)  ennetavad verehüüvete teket (naguvarfariin, klopidogreel, dabigatraaneteksilaat)  ravivad heinanohu ja allergiaid (nagufeksofenadiin)  alandavad kolesteroolitaset (nagustatiinid, nagu rosuvastatiin, simvastatiin)  ravivad südamehaigusi või langetavad vererõhku (nagudigoksiin, felodipiin)  ravivad südame rütmihäireid (nagukinidiin, disopüramiid, amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid)  ravivad kilpnäärmehaigust (nagulevotüroksiin)  ravivad podagrat (nagukolhitsiin)  alandavad veresuhkru taset (nagurepagliniid)  ravivad vähki (nagulapatiniib, metotreksaat)  ravivad opioidsõltuvust või valu (nagumetadoon)  ravivad tõsiseid vaimseid haigusi (naguhaloperidool).

Rasedus ja rasestumisvastased vahendid –teave meestele ja naistele

Teave naistele  Erleada’t ei tohi võtta naised, kes on rasedad, võivad rasestuda või toidavad last rinnaga. See ravimvõib kahjustada teie sündimata last.

Kasutage rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 3kuud pärast ravi lõpetamist. Kui teil on küsimusi rasestumisvastaste vahendite kohta, pidage nõu oma arstiga.

See ravimvõib vähendada meeste viljakust. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Erleadaei mõjuta tõenäoliselt teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Selle ravimikõrvaltoimena võivad tekkida krambihood. Kui teil on suurem krambirisk (vt lõik2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“), pidage nõu oma arstiga.

Erleada sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes 240mg annuses (1tablett), see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Erleada’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teie arst võib teile määrata ka teisi ravimeid samal ajal, kui te võtate Erleada’t.

Kui palju ravimit võtta Selle ravimi soovitatav annus on 240mg (ükstablett) üks kord ööpäevas.

Raske maksahaigus Kui teil on raske maksahaigus, on selle ravimi soovitatav annus 120mg (kaks60mg tabletti) üks kord ööpäevas.

Erleada võtmine  Võtke seda ravimit suu kaudu.  Te võite seda ravimitvõtta koos toiduga või toidukordade vahel.  Neelake tabletttervelt alla, et tagada kogu annuse manustamine. Ärge purustage ega poolitage tabletti.

Kui te ei ole võimeline tabletti tervelt alla neelama  Kui te ei suuda seda ravimittervelt alla neelata, siis saate teha järgmist: o Segage tablett järgmisel viisil ühega järgmisest gaseerimata joogivõi pehmetoidu valikust:apelsinimahl, roheline tee, õunakaste,joogijogurtvõi veel vett:  Asetage tassi terve tablett. Ärge purustage ega poolitage tabletti.  Lisage ligikaudu10ml(2teelusikatäit) gaseerimata vett, nii et tablett jääb üleni vette.  Oodake2minutit, kuni tablett on lagunenud ja vees laiali läinud, seejärel segage läbi.  Lisage 30ml (6teelusikatäit või 2supilusikatäit) ühte järgmisest gaseerimata joogi või pehmetoiduvalikust: apelsinimahl, rohelinetee, õunakaste,joogijogurtvõi veel vett, ning segage läbi.  Neelake segu kohe alla.  Loputage tassi piisava koguse veega, et saada kätte kogu annus, ning jooge see kohe ära.  Ärge hoidke ravimi/toidu segu alles hilisemaks kasutamiseks. o Toitmissond:seda ravimit saab manustada ka teatud toitmissondide kaudu.Küsige oma arstilt täpseid juhiseid, kuidas õigesti tabletti toitmissondi kaudu manustada. Kui te võtate Erleada’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate ravimit rohkem kui ette nähtud, lõpetage selle ravimivõtmine ja pöörduge oma arsti poole. Teil võib olla suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks.

 Kui unustate selle ravimivõtmata rohkem kui ühe päeva jooksul –rääkige sellest kohe oma arstile.  Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te lõpetate Erleada võtmise Ärge lõpetage selle ravimivõtmist, enne kui olete sellest esmalt oma arstiga rääkinud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed Lõpetage Erleada võtmine ja otsige kohe arstiabi, kui märkate mõnda järgmistest sümptomitest:  ulatuslik lööve, kõrge kehatemperatuur ja suurenenud lümfisõlmed (eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon ehk DRESS);  punetavad nahaga samal tasapinnal olevad märklauakujulised või ringjad laigud kehatüvel, mille keskel on tihti villid, naha ketendamine, haavandid suus, kurgus, ninas, suguelunditel ja silmades. Neile tõsistele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja gripitaolised sümptomid (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs).

Rääkige kohe oma arstile, kui te märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest –teie arst võib ravi lõpetada.

Väga sage: võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st)  kukkumised või luumurrud. Teie arst võib jälgida teid hoolikamalt, kui teil on risk luumurdude tekkeks.

Sage: võivad esineda kuni 1inimesel 10-st)  südamehaigus, insult või mini-insult. Teie arstjälgib teid ravi ajal südame või peaaju probleemide nähtude ja sümptomite suhtes. Helistage oma arstile või minge kohe lähimahaigla erakorralise meditsiini osakonda, kui ravi ajal Erleada’ga tekib valu või ebamugavustunne rinnus kas rahuolekus või füüsilisel pingutuselvõi kui tekib hingeldus või kui teil tekib lihasnõrkus või -halvatus mis tahes kehaosas või kõnetakistus.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni 1inimesel 100-st)  tõmblusedvõi krambihood. Teie arst lõpetab teie ravi selle ravimiga, kui teil tekivad ravi ajal krambihood;  rahutute jalgade sündroom (tungiv vajadus jalgu liigutada, et leevendada valulikku või ebatavalisttunnet, mis tekib tihti öösiti).

Teadmata:esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel  köhimine ja hingelduskoos võimalikupalavikuga, mis ei ole tingitudfüüsilisestaktiivsusest (põletik kopsudes, mida nimetatakse interstitsiaalsekskopsuhaiguseks).

Rääkige kohe oma arstile, kui te märkate midagi eespool loetletud kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimed on järgmised Teatage oma arstile, kui märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1inimesel 10-st):  suur väsimustunne  liigesevalu  nahalööve

 vähenenud söögiisu  kõrge vererõhk  kuumahood  kõhulahtisus  luumurrud  kukkumised  kehakaalu langus.

Sage(võivad esineda kuni 1inimesel 10-st):  lihasspasmid  sügelus  juuste väljalangemine  maitsetundlikkuse muutus  vereanalüüsis nähtav kõrge kolesterooli tase veres  vereanalüüsis nähtav kõrge teatud tüüpi vererasvade (triglütseriidide) tase veres  südamehaigus  insult või mini-insult peaaju piirkonna verevoolu takistuse tagajärjel  kilpnäärme alatalitlus, mis võib suurendada väsimustunnet ja põhjustada teil raskusi hommikuti virgumisel; ka vereanalüüsid võivad näidata kilpnäärme alatalitlust  teatud vere valgeliblede väike arv (neutropeenia), mis võib muuta teid infektsioonidele vastuvõtlikumaks.

Aeg-ajalt(võivad esineda kuni 1inimesel 100-st):  krambihood/tõmblused  lööve nahal või limaskestadel (lihhenoidne lööve).

Teadmata(esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):  kõrvalekalded südame elektrokardiogrammil (EKG)  ulatuslik lööve, kõrge kehatemperatuur ja suurenenud lümfisõlmed (eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon ehk DRESS)  punetavad tasapinnalised märklauakujulised või ringjad laigud kehatüvel, mille keskel on tihti vill, naha irdumine, haavandid suus, kurgus, ninas, suguelunditel ja silmades, millele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid. Need tõsised nahalööbed võivad olla potentsiaalselt eluohtlikud (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs)  teatud vere valgeliblede väga väike arv (agranulotsütoos), mis võib muuta teid infektsioonidele vastuvõtlikumaks.

Teatage oma arstile, kui märkate mõndaeespool loetletud kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Erleada’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil (fooliumblistrid, sisetasku, ümbris, pudel ja karp) pärast „Kõlblik kuni/EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Erleada sisaldab  Toimeaine on apalutamiid. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240mg apalutamiidi.  Teised koostisosad tableti tuumas on kolloidne veevaba ränidioksiid, naatriumkroskarmelloos, hüpromelloosatsetaatsuktsinaat, magneesiumstearaat ja mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga. Õhuke polümeerikate sisaldabglütseroolmonokaprülokapraati,musta raudoksiidi (E172), polüvinüülalkoholi, talki,titaandioksiidi (E171)ja makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeeri(vt lõik2 „Erleada sisaldab naatriumi“).

Kuidas Erleada välja näebja pakendi sisu Erleada õhukese polümeerikattega tabletid on sinakashallid kuni hallid ovaalsekujuga õhukese polümeerikattega tabletid (pikkus 21mmxlaius 10mm), mille ühel küljel on märgistus „E240“.

Tabletid on saadaval kas pudelis või voldikpakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Pudel Tabletid tarnitakse plastpudelis, millel on lapsekindel kork. Igas pudelis on 30tabletti ja kokku 2g desikanti. Igas karbis on üks pudel. Hoida originaalpakendis. Desikanti ei tohi alla neelata ega ära visata.

28-päevane karp Üks 28-päevane karp sisaldab 28õhukese polümeerikattega tabletti 2kartongist voldikpakendis, igas 14õhukese polümeerikattega tabletti.

30-päevane karp Üks 30-päevane karp sisaldab 30õhukese polümeerikattega tabletti 3kartongist voldikpakendis, igas 10õhukese polümeerikattega tabletti.

84-päevane karp(3x28päeva) Üks 84-päevane karp (3x28päeva) sisaldab 84õhukese polümeerikattega tabletti 6kartongist voldikpakendis, igas 14õhukese polümeerikattega tabletti.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia Tootja Janssen Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele Latina 04100, Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 5000

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Kõige ajakohasema pakendi infolehe saamiseks skaneerige QR-kood kas siit või karbilt. Sama teave on saadaval ka järgmisel veebilehel: https://epi.jnj.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60mg apalutamiidi(apalutamidum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kergelt kollakas kuni hallikasrohelised pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tabletid (pikkus 17mm x laius 9mm), mille ühel küljel on pimetrükk „AR60“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erleada on näidustatud:  mittemetastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellel on suur risk metastaatilise haiguse tekkeks (vt lõik5.1).  metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestelkombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi apalutamiidiga peab alustama ja jälgima eesnäärme vähi medikamentoosse ravi kogemusega arst- spetsialist.

Annustamine

Soovitatav annus on 240mg (neli 60mg tabletti) ööpäevas ühekordse suukaudse annusena.

Patsientidel, kellel ei ole tehtud kirurgilistkastratsiooni, tuleb ravi ajal jätkata medikamentoosset kastratsiooni gonadotropiini vabastava hormooni analoogiga (gonadotropin releasing hormone analogue, GnRHa). Kui annus jääb võtmata, tuleb see võtta nii kiiresti kui võimalik sama päeva jooksul ning jätkata ravimi tavapärast võtmist järgmisel päeval. Vahelejäänud annuse kompenseerimiseks ei tohivõtta lisatablette.

Kui patsiendil esineb ≥3.astme toksilisus või talumatu kõrvaltoime, tulebravi püsiva lõpetamise asemel pigem annustamine ajutiselt katkestada, kuni sümptomid on paranenud ≤1.astmeni või algtasemeni, ning seejäreltulebjätkata ravi sama annusega või vähendatud annusega (180mg või 120mg), kui see on põhjendatud. Kõige sagedamad kõrvaltoimed (vt lõik4.8).

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõigud5.1 ja5.2).

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Raske neerukahjustusega patsientide puhul on nõutav ettevaatus, sest apalutamiidi ei ole selles patsiendirühmas uuritud (vt lõik5.2). Kui ravi alustatakse, tuleb patsientejälgida lõigus4.8 loetletud kõrvaltoimete suhtes ja vähendada annuseid, nagu on kirjeldatud lõigus4.2 „Annustamine ja manustamisviis“.

Maksakahjustus

Ravieelsekerge või mõõduka (vastavalt Childi-Pugh’klass A või B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’klassC) patsientidel on soovitatav annus 120mg (kaks 60mg tabletti), mis manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas(vt lõik5.2).

Lapsed

Puudub apalutamiidiasjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Suukaudne. Tabletid tuleb tervelt alla neelata, et tagada kogu ettenähtud annuse manustamine. Tablette ei tohi purustada ega poolitada. Tablettevõib võtta koos toiduga või ilma.

Erleada võtmine gaseerimata joogi või pehmetoiduga

Patsientidele, kes ei suuda tablettetervelt alla neelata, saab Erleada dispergeerida gaseerimata vees ja seejärel segada järgmisel viisil ühega järgmisest gaseerimata joogivõi pehmetoiduvalikust: apelsinimahl, roheline tee, õunakaste, joogijogurt või veel vett: 1. Asetage tassi kogu Erleada määratud annus. Ärge purustage ega poolitage tablette. 2. Lisage ligikaudu 20ml (4teelusikatäit) gaseerimata vett, nii et tabletid jäävad üleni vee alla. 3. Oodake 2minutit, kuni tabletid on lagunenud ja vees laiali läinud, seejärel segage. 4. Lisage 30ml (6teelusikatäit või 2supilusikatäit) ühte järgmisest gaseerimata joogivõi pehme toiduvalikust: apelsinimahl, roheline tee, õunakaste, joogijogurt või veel vett, ning segage. 5. Neelake segu kohe alla. 6. Loputage tassi piisava koguse veega, et saada kätte kogu annus, ning jooge see kohe ära. 7. Ärge hoidke ravimpreparaadi/toidu segu alles hilisemaks kasutamiseks. Manustamine nasogastraalse toitmissondi kaudu

Erleada’t saab manustada ka läbi nasogastraalse toitmissondi, mille suurus on vähemalt 8French, järgmisel viisil: 1. Asetage kogu Erleadamääratud annussüstla silindrisse (kasutage vähemalt 50ml süstalt) ja tõmmake süstlasse kuni 20ml gaseerimatavett. 2. Oodake 10minutit ja seejärel loksutage jõuliselt, et süstla sisu seguneks täielikult. 3. Manustage kohe nasogastraalse toitmissondi kaudu. 4. Täitke süstal taas gaseerimata veega ja manustage süstla sisu. Korrake seda, kuni süstlas ja toitmissondis ei ole enam tabletijääke.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Naised, kes on rasedad või võivad rasestuda (vt lõik4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Krambihood

Erleada’tei ole soovitatav kasutada patsientidel, kellel on anamneesis krambihood või muud krambihoogudeteket soodustavad tegurid, sh näiteks (loetelu ei ole lõplik) olemasolev peaaju kahjustus, hiljutine insult (viimase aasta jooksul), primaarsed peaaju kasvajad või peaaju metastaasid. Kui ravi ajal Erleada’ga tekivad krambihood, tuleb ravi jäädavalt lõpetada. Patsientidel, kes samaaegselt võtavad krambiläve alandavaid ravimpreparaate, võib krambihoogude risk olla suurenenud.

Kahes randomiseeritud uuringus (SPARTAN ja TITAN)esines krambihooge0,6% apalutamiidiga ravi saanudpatsientidestja 0,2% platseeboga ravitud patsientidest. Neist uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis krambihood või krambihoogude teket soodustavad tegurid.

Puudub kliiniline kogemus Erleada’ga ravi taasalustamise kohta patsientidel, kellel tekkisid krambihood.

Kukkumised ja luumurrud

Apalutamiidiga ravi saavatelpatsientidel on esinenud kukkumisi ja luumurde (vt lõik4.8).Patsiente tuleb hinnata kukkumiste ja luumurdude riski suhtesenne ravi alustamist Erleada’ganingjätkata jälgimist ja ravi vastavalt kehtivatele ravijuhenditele ningkaaluda osteoporoosivastasteravimite kasutamist.

Südame isheemiatõbija tserebrovaskulaarsed isheemilised häired

Apalutamiidiga ravitud patsientidel on esinenud südame isheemiatõbeja tserebrovaskulaarseid isheemilisi häireid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud (vt lõik4.8). Enamikul patsientidest oli südamehaiguse/tserebrovaskulaarse isheemiatõveriskitegureid. Patsiente tuleb jälgida südame isheemiatõveningtserebrovaskulaarsete isheemiliste häiretenähtude ja sümptomite suhtes. Riskitegurite, nagu hüpertensioon, diabeet või düslipideemia, juhtimist tuleb optimeerida tavapraktika alusel.

Samaaegne kasutamine koos teiste ravimpreparaatidega Apalutamiidon tugev ensüümide indutseerija, misvõib põhjustada paljude sageli kasutatavate ravimpreparaatide efektiivsuse vähenemist(vt lõik4.5). Seetõttu tuleb üle vaadata samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid, kui alustatakse ravi apalutamiidiga. Üldiselt tuleb hoiduda apalutamiidi samaaegsest kasutamisest koos ravimpreparaatidega, mis on paljude ainevahetuses osalevate ensüümide ja transportvalkude tundlikud substraadid(vt lõik4.5), kui nende ravitoime on patsiendile suure tähtsusega ning annuse muutmine efektiivsuse jälgimise või plasmakontsentratsioonide alusel ei ole lihtsasti teostatav.

Tuleb hoiduda apalutamiidisamaaegsest manustamisest koos varfariinigaja kumariini tüüpi antikoagulantidega. KuiErleada’t manustatakse samaaegselt antikoagulandiga, mille metabolism toimub CYP2C9 vahendusel (nagu varfariin või atsenokumarool), tuleb täiendavalt jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (International Normalised Ratio,INR) (vt lõik4.5).

Hiljutine kardiovaskulaarne haigus

Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli viimase 6kuu jooksul olnud kliiniliselt oluline kardiovaskulaarne haigus, sh raske/ebastabiilne stenokardia, müokardiinfarkt, avaldunud sümptomitega südame paispuudulikkus, arteriaalse või venoosse trombemboolia sündmused(nt kopsuemboolia, tserebrovaskulaarne sündmus, sh transitoorse isheemia atakid)või kliiniliselt olulised

ventrikulaarsed arütmiad. Seetõttuei ole apalutamiidi ohutus nende patsientide puhul tõestatud. Erleada määramisel tulebkliiniliselt olulise kardiovaskulaarse haigusega patsiente jälgidaselliste riskitegurite suhtes, nagu hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia või muudkardiometaboolsed häired(vt lõik4.8). Vajadusel tuleb pärast Erleada’ga ravi alustamist ravida patsientidel neid seisundeid vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli

Patsientidepuhul, kellel on anamneesis QT-intervalli pikeneminevõi esinevad selleriskitegurid, ning patsientidepuhul, kes saavad samaaegselt teisi ravimpreparaate, mis võivad pikendada QT-intervalli (vt lõik4.5), peavad arstid hindama riski-kasu suhet, sh võimalust torsade de pointes’i tekkeks, enne kui alustavad raviErleada’ga.

Rasked naha kõrvaltoimed (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR-id)

Turuletulekujärgselt on seoses Erleada kasutamisega teatatudSCAR-idest, sh eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ja Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs (SJS/TEN), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik4.8).

Patsiente tuleb teavitada DRESS-ile või SJS/TEN-ile viitavatest nähtudest ja sümptomitest. Nende sümptomite märkamisel tuleb ravi Erleada’ga otsekohe lõpetada ja patsiendid peavad kohe pöörduma abi saamiseks arsti poole.

Patsientidel, kellel on Erleada võtmise ajal esinenud DRESS või SJS/TEN, ei tohi ravi Erleada’ga enam kunagi taasalustada ja tuleb kaaluda alternatiivset ravi.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Apalutamiidiga ravitud patsientidelon täheldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. Ägeda algusega ja/või ebaselge põhjusega halvenenudkopsusümptomite puhul tuleb ravi apalutamiidiga katkestada nende sümptomite täiendava uurimise ajaks. Interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoosimisel tuleb ravi apalutamiidiga lõpetada ja alustada asjakohast ravi vastavalt vajadusele (vt lõik4.8).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi 240mg annuses(4tabletti), see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Apalutamiidi eliminatsioon ja aktiivse metaboliidi N-desmetüülapalutamiidimoodustuminetoimub tasakaaluseisundis nii CYP2C8 kui ka CYP3A4 vahendusel sarnases ulatuses. Ravimikoostoimed CYP2C8 või CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega ei põhjusta eeldatavalt kliiniliselt olulisi muutusi üldistes ekspositsioonides. Apalutamiid on ensüümide ja transporterite indutseerija ning võib põhjustada paljude sageli kasutatavate ravimite eliminatsiooni suurenemist.

Teiste ravimpreparaatide võimalik mõju apalutamiidi ekspositsioonidele

Ravimpreparaadid, mis inhibeerivadCYP2C8

CYP2C8 osaleb apalutamiidi eliminatsioonis ja selle aktiivse metaboliidi moodustumisel. Ühes ravimikoostoimeuuringus vähenes apalutamiidiC 21% võrra;samal ajal suurenesAUC 68%võrra pärast seda, kui apalutamiidi ühekordne 240mg annus manustatisamaaegselt gemfibrosiiliga(tugev CYP2C8 inhibiitor). Aktiivsete osade(apalutamiid ja efektiivsusega korrigeeritud aktiivne metaboliit kokku) C vähenes21%võrra, samal ajalkuiAUC suurenes 45%võrra. Erleada samaaegsel max

manustamisel tugeva CYP2C8inhibiitoriga(nt gemfibrosiil, klopidogreel) ei ole vajalik algne annuse kohandamine, kuid tuleb kaaluda Erleada annuse vähendamist ravimitalutavuse alusel(vt lõik4.2). Nõrgad või mõõdukad CYP2C8 inhibiitorid ei mõjuta eeldatavasti apalutamiidi ekspositsiooni.

Ravimpreparaadid,mis inhibeerivad CYP3A4

CYP3A4 osaleb apalutamiidi eliminatsioonis ja aktiivse metaboliidi moodustumisel. Ühes ravimikoostoimeuuringus vähenes apalutamiidi C 22% võrra, samal ajal jäiAUC sarnaseks pärast seda, kui Erleada ühekordne 240mg annus manustati samaaegselt koos itrakonasooliga(tugev CYP3A4 inhibiitor). Aktiivsete osade (apalutamiid ja efektiivsusega korrigeeritud aktiivne metaboliit kokku) C vähenes 22% võrra, samal ajalkui AUC jäi taas sarnaseks. Erleada samaaegsel max manustamisel koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (ntketokonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) ei ole vajalik algne annuse kohandamine, kuid tuleb kaaluda Erleada annuse vähendamist ravimitalutavuse alusel (vt lõik4.2). Nõrgad või mõõdukadCYP3A4 inhibiitorid ei mõjuta eeldatavasti apalutamiidi ekspositsiooni. Ravimpreparaadid, mis indutseerivadCYP3A4 võiCYP2C8 CYP3A4 võiCYP2C8 indutseerijate mõju apalutamiidi farmakokineetikale ei ole hinnatud in vivo. Tugeva CYP3A4 inhibiitori või tugeva CYP2C8 inhibiitori ravimikoostoime uuringu tulemuste alusel ei ole CYP3A4 võiCYP2C8 indutseerijate puhul oodata kliiniliselt olulist mõju apalutamiidi ja selle aktiivsete metaboliitide farmakokineetikale, seetõttuei ole vajalik kohandada Erleada annust samaaegsel manustamisel CYP3A4 võiCYP2C8indutseerijatega.

Apalutamiidi võimalik mõju teiste ravimpreparaatide ekspositsioonidele

Apalutamiidon võimas ensüümide indutseerija, mis suurendab paljude ensüümide ja transporterite sünteesi.Seetõttu on oodata koostoimeid paljude sageli kasutatavate ravimpreparaatidega, mis on ensüümide või transporterite substraadid. Plasma kontsentratsioonide vähenemine võib olla oluline ja põhjustada kliinilise toime vähenemistvõi kadumist. Samuti esineb risk, et suureneb aktiivsete metaboliitide moodustumine.

Ravimi metabolismis osalevad ensüümid

In vitrouuringutes näidati, et apalutamiid ja N-desmetüülapalutamiidon mõõdukad kuni tugevad CYP3A4 ja CYP2B6 indutseerijad, mõõdukad CYP2B6 ja CYP2C8inhibiitorid ja nõrgadCYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4inhibiitorid. Apalutamiid ja N-desmetüülapalutamiidei mõjutaCYP1A2 ja CYP2D6 terapeutiliselt asjakohastekontsentratsioonide juures. Apalutamiidi mõjuCYP2B6 substraatidele ei ole hinnatudin vivoning puhasmõju on praegu teadmata. CYP2B6 substraatide (nt efavirens) manustamisel koosErleada’ga tuleb jälgida patsienti kõrvaltoimete suhtesjahinnata substraadi toime kaotust,ning optimaalsete plasmakontsentratsioonide säilitamiseks võib olla vajalik kohandada substraadi annust. Inimestel on apalutamiidtugevCYP3A4 ja CYP2C19indutseerija ja nõrk CYP2C9indutseerija. Ühes kokteili meetodil läbiviidudravimikoostoimeuuringus põhjustasapalutamiidijatundlike CYP substraatide ühekordsete suukaudsete annuste samaaegne manustamine midasolaami (CYP3A4 substraat) AUC92% vähenemist, omeprasooli (CYP2C19 substraat) AUC 85% vähenemistja S- varfariini (CYP2C9 substraat)AUC46% vähenemist. Apalutamiidei põhjustanud CYP2C8 substraadi ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi. Erleada samaaegne kasutamine koos ravimpreparaatidega, mille metabolism toimub peamiselt CYP3A4 (ntdarunaviir, felodipiin, midasolaam, simvastatiin), CYP2C19 (ntdiasepaam, omeprasool)võiCYP2C9 (ntvarfariin, fenütoiin)vahendusel, võib põhjustada nende ravimpreparaatide väiksemaid ekspositsioone. Võimalusel on soovitatav asendada need ravimpreparaadid teistega või tuleb hinnata toime kadumist, kui nende ravimpreparaatide kasutamist jätkatakse.Manustamisel koos varfariiniga tuleb jälgida INR väärtusi Erleada-ravi jooksul.

CYP3A4indutseerimine apalutamiidi poolt viitab sellele, et võimalik on ka UDP-glükuronosüültransferaasi(UGT) indutseerimine pregnaan X tuumaretseptori (nuclear pregnane

X receptor, PXR) aktiveerimise kaudu. Erleada samaaegne manustamine koos ravimpreparaatidega, mis on UGT substraadid (ntlevotüroksiin, valproehape) võib põhjustada nende ravimpreparaatide väiksemaid ekspositsioone. Kui UGT substraate manustatakse samaaegselt Erleada’ga, tuleb hinnata substraadi toime kadumist ja vajalik võib olla substraadi annuse kohandamine optimaalsete plasmakontsentratsioonide säilitamiseks.

Ravimi transporterid

On näidatud, et kliiniliselt on apalutamiid P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) ja orgaaniliseanioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) nõrk indutseerija. Ravimikoostoime uuringus, milles kasutati kokteili meetodit, näidati, et apalutamiidisamaaegne manustamine koos transporterite tundlike substraatide ühekordsete suukaudsete annustega põhjustas feksofenadiini (P-gp substraat) AUC 30% vähenemist ja rosuvastatiini (BCRP/OATP1B1 substraat) AUC 41% vähenemist, kuid ei mõjutanud C . Erleadasamaaegne kasutamine koos ravimpreparaatidega, mison P-gp(nt max kolhitsiin, dabigatraaneteksilaat, digoksiin), BCRP võiOATP1B1 (ntlapatiniib, metotreksaat, rosuvastatiin, repagliniid) substraadid, võib põhjustada nende ravimpreparaatide väiksemaid ekspositsioone. Kui P-gp, BCRP võiOATP1B1 substraate manustatakse samaaegselt Erleada’ga, tuleb hinnata substraadi toime kadumist ja vajalik võib olla substraadi annuse kohandamine optimaalsete plasmakontsentratsioonide säilitamiseks. In vitroandmete alusel ei saa välistada orgaanilise katioontransporter2 (OCT2), orgaanilise anioontransporter3 (OAT3) ja mitme ravimi ja toksiliste ühendite ekstrusiooni transporterite (multidrug and toxin extrusiontransporters, MATEd) inhibeerimist apalutamiidi ja selle N-desmetüülmetaboliidi poolt. In vitroei oletäheldatud orgaanilise anioontransporter1 (OAT1) inhibeerimist.

GnRH analoog

Leuproliidatsetaadiga (GnRH analoog) ravi saavatel metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel ei põhjustanudsamaaegne apalutamiidi manustamine näivatmõju leuproliidi tasakaalukontsentratsiooni seisundi ekspositsioonile.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele

Apalutamiidiga ravitud patsientidel on täheldatud digoksiini plasmasisalduse eksitavalt suuritulemusi magnetiliste mikroosakestega kemoluminestsents immuunmeetodil(chemiluminescent microparticle immunoassay, CMIA) tehtud uuringul, sõltumata sellest, kas neid raviti digoksiiniga. Seetõttu tuleb CMIA meetodil saadud digoksiini plasmasisalduse väärtusi tõlgendada ettevaatusega ja kinnitada teist tüüpi uuringuga, enne kui hakatakse mingil viisil muutma digoksiini annuseid. QT-intervalli pikendavad ravimpreparaadid

Androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli. Seetõttu tuleb hoolikalt kaaluda Erleada samaaegset kasutamist teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimpreparaatidega või ravimpreparaatidega, mis on võimelised indutseerimatorsade de pointes’i,nagu IA klassi (ntkinidiin, disopüramiid) võiIIIklassi(ntamiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) arütmiavastased ravimpreparaadid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid (nt haloperidool)jne(vt lõik4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Ei ole teada, kas apalutamiid või selle metaboliididerituvad spermasse. Erleadavõib olla kahjulik loote arengule. Patsientidel, kes on seksuaalvahekorras viljakas eas naispartneriga, tulebkasutada kondoomi koos teise kõrge usaldusväärsusega rasestumisvastase meetodiga ravi ajal ja 3kuujooksul pärast Erleada viimase annuse manustamist.

Rasedus

Erleada on vastunäidustatud naistele, kes on rasedad või võivad rasestuda(vt lõik4.3). Põhinedes reproduktiivsuse uurimiseks läbi viidudloomkatseleja selle toimemehhanismile,võib Erleada manustamine rasedalenaisele põhjustada lootekahjustusija raseduse katkemist. Puuduvad andmed Erleada kasutamise kohta rasedatel naistel.

Imetamine

Ei ole teada, kas apalutamiid/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Erleada’t ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Loomkatsete alusel võibErleada vähendada reproduktsioonivõimeliste isasloomade fertiilsust(vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Erleadaei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid Erleada’t võtvatel patsientidel on teatatud krambihoogudest. Patsiente tuleb teavitada sellest riskist seoses autojuhtimise ja masinate käsitsemisega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on väsimus(26%), nahalööve(26% mis tahes raskusastmega ja6% 3.või4.raskusastmega), hüpertensioon (22%), kuumahood (18%), liigesevalu(17%), kõhulahtisus (16%),kukkumised(13%)ja kehakaalu vähenemine (13%). Teisteks olulisteks kõrvaltoimeteks on luumurrud(11%), söögiisu vähenemine (11%)ja hüpotüreoos(8%). Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kliiniliste uuringute jooksulja/või turuletulekujärgselttäheldatud kõrvaltoimed on allpool loetletud esinemissageduse kategooriatejärgi.Esinemissageduste kategooriad on defineeritud järgmiselt: väga sage(≥1/10); sage(≥1/100 kuni<1/10); aeg-ajalt(≥1/1000 kuni<1/100); harv(≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv(<1/10000) jateadmata(esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed on igas esinemissageduste rühmas loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel1. Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Kõrvaltoime ja esinemissagedus Vere ja lümfisüsteemi häired sage: neutropeenia Endokriinsüsteemi häired sage: hüpotüreoosa Ainevahetus-ja toitumishäired väga sage: vähenenud söögiisu

Närvisüsteemi häired sage: düsgeusia, tserebrovaskulaarsed isheemilised Südame häired sage: südame isheemiatõbid Vaskulaarsed häired väga sage: kuumahood, hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja teadmata: interstitsiaalne kopsuhaiguse mediastiinumi häired Seedetrakti häired väga sage: kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused väga sage: nahalöövef Lihaste, luustiku ja sidekoe väga sage: luumurdg, liigesevalu kahjustused sage: lihasspasm Üldised häired ja manustamiskoha väga sage: väsimus reaktsioonid Uuringud väga sage: kehakaalulangus Vigastus, mürgistus ja protseduuri väga sage: kukkumine tüsistused a Siia kuuluvadhüpotüreoos, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemineveres, türoksiini sisalduse vähenemine, autoimmuuntüreoidiit, vaba türoksiini sisalduse vähenemine, trijoodtüroniini sisalduse vähenemine b Kaasa arvatud transitoorne isheemiline atakk, tserebrovaskulaarne sündmus, tserebrovaskulaarne häire, isheemiline insult, unearteri arterioskleroos, unearteri stenoos, hemiparees, lakunaarne infarkt, lakunaarne insult, trombootiline ajuinfarkt, vaskulaarne entsefalopaatia, väikeajuinfarkt, ajuinfarkt ja ajuisheemia c Kaasa arvatud keelde hammustamine d Kaasa arvatud stenokardia, ebastabiilne stenokardia, müokardiinfarkt, äge müokardiinfarkt, koronaararterite oklusioon, koronaararterite stenoos, äge koronaarsündroom, koronaararterite arterioskleroos, kõrvalekalded südame koormustestis, troponiini sisalduse suurenemine, müokardi isheemia e Vtlõik4.4 f Vt„Nahalööve“ alalõigus „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ g Siia kuuluvad roidemurd, lumbaallüli murd, lülisamba kompressioonmurd, lülisamba murd, jalalaba murd, reieluu proksimaalse osa murd, õlavarreluu murd, torakaallüli murd, ülajäseme murd,ristluu murd, käeluu murd, häbemeliiduse murd, puusanapa murd, hüppeliigese murd, kompressioonmurd, roidekõhre murd, näo luumurd, alajäseme murd, osteoporootiline murd, randmemurd, avulsioonmurd, pindluu murd, sakrumi murd, vaagnaluu murd, kodarluu murd, rinnaku murd, stressmurd, vigastusluumurd, kaelalüli murd,reieluu kaela murd, sääreluu murd. Vt allpool. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Nahalööve Apalutamiidiga seotud nahalööbeidon kõige sagedamini kirjeldatud makuloosse või makulopapuloossenahalööbena. Nahalööve hõlmas mõisteid lööve, makulopapuloosne lööve, generaliseerunud lööve, urtikaaria, pruriitiline lööve, makuloosne lööve, konjunktiviit, multiformne erüteem, papuloosne lööve, naha ketendamine, lööve suguelunditel, erütematoosne lööve, stomatiit, ravimilööve,suu haavandumine, pustuloosne lööve, vill, paapul, pemfigoid, nahaerosioon, dermatiitja vesikulaarne lööve. Nahalööbest teatati kõrvaltoimena 26% apalutamiidiga ravi saanudpatsientidest. 3.astme nahalöövetest(defineeritud kui lööve, mis katab >30% kehapindalast [body surface area, BSA]) teatati 6% apalutamiidiga ravi saanudpatsientidest.

Mediaanne päevade arv nahalööbe avaldumiseni oli 83päeva. Seitsmekümne kaheksalprotsendil patsientidest taandus lööve mediaanselt 78päevaga. Kasutatud ravimpreparaatide hulka kuulusid paiksed kortikosteroidid,suukaudsed antihistamiinid ja 19% patsientidest saidsüsteemseid

kortikosteroide. Nahalööbega patsientidest katkestas annustamise 28% ja annust vähendati 14%-l(vt lõik4.2). Pärast ravi taasalustamist kordus nahalööve 59%patsientidest, kes olid annustamise katkestanud. Nahalööbe tõttu lõpetas ravi apalutamiidiga 7% patsientidest, kellel nahalööve tekkis.

Kukkumised ja luumurrud

UuringusARN-509-003teatati luumurdudest11,7% apalutamiidiga ravi saavatestpatsientidest ja 6,5% platseeboravi saavatestpatsientidest. Mõlemas ravirühmas olid pooled patsiendid kukkunud 7päeva jooksul enne luumurru sündmust. Kukkumistest teatati 15,6% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest, võrreldes 9,0%-gaplatseeboravi saanudpatsientidest(vt lõik4.4).

Südame isheemiatõbija tserebrovaskulaarsed isheemilised häired

nmCRPCpatsientidel läbiviidud randomiseeritud uuringus (SPARTAN) esines südame isheemiatõbi 4% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest ja 3% platseeboga ravitud patsientidest. Metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel läbiviidud randomiseeritud uuringus (TITAN) esines südame isheemiatõbi 4% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest ja 2% platseeboga ravitud patsientidest. Uuringutes SPARTAN ja TITAN suri südame isheemiatõve tagajärjel 6patsienti (0,5%) apalutamiidigaravi saanud patsientidestja 2patsienti (0,2%) platseebot saanud patsientidest(vt lõik4.4).

Uuringus SPARTAN, kusapalutamiidi ja platseebo ekspositsioonide mediaanid olidvastavalt 32,9kuud ja 11,5kuud,esines tserebrovaskulaarseid isheemilisi häireid 4%-l apalutamiidiga ravitud patsientidest ja 1%-l platseebot saanud patsientidest (vt eespool). Uuringus TITAN esines tserebrovaskulaarseidisheemilisihäireid sarnasel osal patsientidest apalutamiidi (1,5%) ja platseebo (1,5%) rühmades. Uuringutes SPARTAN ja TITAN suri tserebrovaskulaarse isheemilise häire tagajärjel 2patsienti (0,2%)apalutamiidiga ravi saanud patsientidest ja platseeborühmas ei surnud selle tagajärjel ühtegi patsienti(vt lõik4.4).

Hüpotüreoos

Hüpotüreoosist teatati8% apalutamiidiga ravi saanudpatsientidest ja 2% platseeboravi saanud patsientidest, põhinedes kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) määramistel iga 4kuu järel. 3.või 4.astme kõrvaltoimeidei esinenud. Hüpotüreoosesines30%apalutamiidiga ravi saanudpatsientidest, kes juba said kilpnäärmehormooni asendusravi, ja 3% platseeborühma patsientidest. Nende patsientide seas, kes ei saanud kilpnäärmehormooni asendusravi, esines hüpotüreoos7%apalutamiidiga ravi saanudpatsientidest ja 2% platseeboravi saanudpatsientidest. Kui see on kliiniliselt näidustatud, tuleb alustada kilpnäärmehormooni asendusravi või kohandada annust(vt lõik4.5). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apalutamiidi üleannustamisejaokspuudub teadaolevaltspetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral tuleb lõpetada Erleada võtmineningtuleb rakendada üldisi toetavaid meetmeid, kuni kliiniline toksilisus on vähenenud või taandunud. Üleannustamiselei ole kõrvaltoimeid veel täheldatud; eeldatavasti esinevadsarnased kõrvaltoimed, nagu on loetletud lõigus4.8.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, antiandrogeenid, ATC-kood:L02BB05

Toimemehhanism

Apalutamiidon suukaudselt manustatav selektiivne androgeeni retseptorite (Androgen Receptor,AR) inhibiitor, mis seondub otse AR ligand-seonduvale domeenile. Apalutamiidhoiab ära AR tuuma translokatsiooni, pärsib liitumist DNA-ga, pidurdab AR poolt vahendatud transkriptsiooni egaoma androgeeni retseptori agonisti aktiivsust. Apalutamiid-ravi vähendab kasvajaraku proliferatsiooni ja suurendab apoptoosi, mis viib tugeva kasvajavastase aktiivsuseni. Peamine metaboliit N-desmetüülapalutamiidnäitas ühte kolmandikku apalutamiidi in vitroaktiivsusest.

Prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) vähenemine

Metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel vähendas 240mg apalutamiidi ööpäevas kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (uuringus TITAN) 68%-l patsientidest PSA sisaldust mittemääratava tasemeni (<0,2ng/ml) mis tahes ajahetkel, võrreldes 32%-ga patsientidest, kes said ainult androgeen-deprivatsioonravi. Aja mediaan mittemääratava PSA tasemeni apalutamiidi kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga saavatel patsientidel oli 1,9kuud. Apalutamiid kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga põhjustas 90%-l patsientidest PSA sisalduse vähenemise ≥50% võrreldes ravieelsega mis tahes ajahetkel, võrreldes 55%-ga patsientidel, kes said ainult androgeen-deprivatsioonravi.

Mittemetastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientidel vähendas 240mg apalutamiidi ööpäevas kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (uuringus SPARTAN) 38%-l patsientidest PSA sisaldust mittemääratava tasemeni (<0,2ng/ml) mis tahes ajahetkel, võrreldes mitte ühegi patsiendiga (0%) nendest, kes said ainult androgeen-deprivatsioonravi. Aja mediaan mittemääratava PSA tasemeni apalutamiidi kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga saavatel patsientidel oli 2,8kuud. Apalutamiid kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga põhjustas 90%-l patsientidest PSA sisalduse vähenemise ≥50% võrreldes ravieelsega mis tahes ajahetkel, võrreldes 2,2%-ga patsientidel, kes said ainult androgeen-deprivatsioonravi.

Südame elektrofüsioloogia Üks kord ööpäevas manustatava 240mg apalutamiidimõju QTc-intervallile hinnati avatud kontrollrühmata mitmekeskuselises üheharulises QT-intervalli sihtuuringus 45kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsiendil. Tasakaaluseisundis oli maksimaalne keskmine QTcF-intervalli muutus võrreldes ravieelsega 12,4millisekundit(2-poolne90% ülemine usalduspiir: 16,0millisekundit). Ekspositsiooni/QT-intervallianalüüs näitas kontsentratsioonist sõltuvat QTcF-intervalli suurenemist apalutamiidi ja selle aktiivse metaboliidi puhul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Apalutamiidi efektiivsus ja ohutus on tõestatud kahes IIIfaasi randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus –uuringud ARN-509-003 (nmCRPC) ja 56021927PCR3002 (metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk).

TITAN: metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk (Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer, mHSPC)

TITAN oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolligamitmerahvuseline mitmekeskuseline kliinilineuuring, milles 1052mHSPC-ga patsienti randomiseeriti (1:1) saama kas apalutamiidi suukaudset annust 240mg üks kord ööpäevas (N=525) või platseebot üks kord ööpäevas (N=527). Kõigi patsientidepuhul olieeltingimuseksvähemalt ühe luumetastaasi tuvastaminetehneetsium99m

luuskaneeringul. Uuringust välistati patsiendid, kellemetastaasid asusidainult lümfisõlmedesvõi olid vistseraalsed (nt maksas või kopsus). Kõik TITAN uuringus osalevad patsiendid said samaaegselt GnRH analoogi või olid eelnevalt läbinud bilateraalse orhidektoomia. Ligikaudu 11% patsientidest said eelnevalt ravi dotsetakseeliga (maksimaalselt 6tsüklit, viimane annus ≤2kuud enne randomiseerimist ja ravivastus oli säilinud randomiseerimiseni). Välistamiskriteeriumiteks olid teadaolevad peaaju metastaasid; eelnev ravi mõne teise järgmisepõlvkonna antiandrogeeniga (nt ensalutamiid), CYP17 inhibiitoritega (nt abirateroonatsetaat), eelnev immunoteraapia (nt sipuleutseel- T), radiofarmatseutiliste ainete kasutaminevõi teised eesnäärmevähi ravid; anamneesis krambihood või seisund, mis võib soodustada krambihoo teket. Patsiendid stratifitseeriti Gleasoni skoori järgi diagnoosimise ajal, eelneva dotsetakseeli kasutamise järgi ning geograafilise piirkonna järgi. Uuringusse sobisid nii suure-kui ka väikesemahulise mHSPC-ga patsiendid.Suuremahulise haigusena defineeriti kas vistseraalsed metastaasid koos vähemalt ühe luukoldega või vähemalt 4luukollet, millestvähemalt 1luukolle mujal kui lülisambas või vaagnaluus. Väikesemahulise haigusena defineeriti luukolde/-kolletega haigus, mis ei vastanud suuremahulise haiguse definitsioonile.

Raviharud tasakaalustati patsientide järgmiste demograafiliste ja haiguse ravieelsete omaduste järgi. Mediaanne vanus oli 68aastat (vahemik 43...94) ja 23% patsientidest olid 75-aastased või vanemad. Rassiline jaotus oli järgmine: 68% europiidid, 22% aasia päritolu ja 2% mustanahalised. Kuuekümne kolmel protsendil (63%) patsientidest oli suuremahuline haigus ja 37%-l oli väikesemahuline haigus. Kuusteist protsenti (16%) patsientidest oli eelnevalt saanud eesnäärme kirurgilistvõiradioloogilist ravi või mõlemat. Enamikul patsientidest oli Gleasoni skoor7 või rohkem (92%). Kuuskümmend kaheksa protsenti (68%) patsientidest sai eelnevalt ravi esimese põlvkonna antiandrogeeniga mittemetastaatilise haiguse raviks. Kuigi ravieelselt ei olnud määratletud kastratsioonresistentsuse kriteeriume, esines 94% patsientidest prostataspetsiifilise antigeeni (prostate specific antigen, PSA) sisalduse vähenemine ajavahemikul alates androgeen-deprivatsioonravi (androgen deprivation therapy, ADT) alustamisest kuni apalutamiidi või platseeboesimese annuseni. Ühe erandiga oli kõigi platseeborühma patsientide Ida Onkoloogiaalase Koostöörühma sooritusvõime staatuse (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) skoor uuringusse sisenemisel 0 või 1. Neilpatsientidel,kes katkestasid uuringuravi (N=271 platseebo ja N=170 Erleada harus), oli kõige sagedam katkestamise põhjus mõlemas harushaiguse progressioon. Järgnevat vähivastast ravi sai suurem protsent platseeborühma patsiente (73%) võrreldes Erleada’ga ravitud patsientidega (54%).

Uuringu põhilisteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja radiograafilise progressiooni vaba elulemus (radiographic progression-free survival, rPFS). Uuringu TITAN efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis2 ja joonistel1ja2.

Tabel2. Kokkuvõte efektiivsustulemustest -mHSPC ravikavatsuslik populatsioon (TITAN) Tulemusnäitaja Esmane üldine elulemusa Surmad (%) 83 (16%) 117 (22%) Mediaan, kuud (95% CI) NE (NE, NE) NE (NE; NE) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,671 (0,507; 0,890) p-väärtusc 0,0053 Ajakohastatud üldine elulemusd Surmad (%) 170 (32%) 235 (45%) Mediaan, kuud (95% CI) NE (NE; NE) 52 (42; NE) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,651 (0,534; 0,793) p-väärtusc,e <0,0001 Radiograafilise progressiooni vaba elulemus Haiguse progressioon või surm (%) 134 (26%) 231 (44%) Mediaan, kuud (95% CI) NE (NE; NE) 22,08 (18,46; 32,92) Riskitiheduste suhe (95% CI)b 0,484 (0,391; 0,600) p-väärtusc <0,0001

a See põhineb eelnevalt määratletud vaheanalüüsil jälgimisperioodi mediaaniga 22kuud. b Riskitiheduste suhe on saadud stratifitseeritud proportsionaalsest riskide mudelist. Riskitiheduste suhe <1 on toimeainet sisaldava ravi kasuks. c p-väärtus on saadud logaritmilisest astaktestist, mis on stratifitseeritud vastavalt Gleasoni skoorile diagnoosimise ajal (≤7 või >7), geograafilisele piirkonnale (NA/EU või teised riigid) ja varasemale dotsetakseeli kasutamisele (jah või ei). d Jälgimisperioodimediaan 44kuud. e See p-väärtus on nominaalne, selle asemel et kasutada sedaametlikuksstatistiliseks testimiseks. NE=ei ole hinnatav

Esmases analüüsis näidati Erleadaravile randomiseeritud patsientidel statistiliselt olulist OS ja rPFS paranemist võrreldes platseeboharusse randomiseeritud patsientidega. Ajakohastatud OS analüüs viidi läbi uuringu lõppanalüüsi ajal, kui jälgimisperioodil kestuse mediaaniga 44kuud oli esinenud 405surma. Selle ajakohastatud analüüsi tulemused olid kooskõlas eelnevalt määratletud vaheanalüüsiga. Tõestati OS paranemist, ehkki39% platseeborühma patsientidest viidi üle Erleada rühma, ravi kestuse mediaaniga 15kuud pärast Erleadale üleminekut. rPFS püsivat paranemist täheldati kõigis patsiendialarühmades, kaasa arvatud suure-või väikesemahuline haigus, metastaatiline staadium diagnoosimise hetkel (M0 või M1), eelnevravi dotsetakseeliga(jah või ei), vanus (<65, ≥65 või ≥75aastat), ravieelne PSA väärtus üle mediaani (jah või ei) ning luukahjustuste arv (≤10 või >10).

ÜhtlastOS paranemist täheldati kõigis patsientide alamrühmades, kaasa arvatud suure-või väikesemahuline haigus, metastaatiline staadium diagnoosimise hetkel (M0 või M1) ja Gleasoni skoor diagnoosimisel (≤7 vs. >7).

Joonis1. Ajakohastatud üldise elulemuse (OS) Kaplan-Meieri kõverad; ravikavatsuslik mHSPC populatsioon (TITAN)

Joonis2. Radiograafilise progressiooni vaba elulemuse (rPFS) Kaplan-Meieri kõverad; ravikavatsuslik mHSPC populatsioon (TITAN)

Ravi Erleada’ga lükkas statistiliselt olulisel määral edasi tsütotoksilise kemoteraapia alustamist (HR=0,391; CI=0,274; 0,558; p<0,0001), mille tulemuseks oli riski vähenemine 61% võrra raviharu patsientidel võrreldes platseeboharuga.

SPARTAN: mittemetastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk (Non-Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC)

Kokku 1207nmCRPC patsienti randomiseeriti suhtega 2:1 saama kas suukaudselt 240mg apalutamiidi üks kord ööpäevas kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga(androgen deprivation therapy,ADT) (meditsiiniline kastratsioon või eelnevkirurgilinekastratsioon) või platseebotkoosADT-ga ühes mitmekeskuselises topeltpimedas kliinilises uuringus (uuringARN-509-003). Kaasatud patsientidel oli prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) kahekordistumise aeg (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) ≤10kuud, mida loetakse metastaatilise haiguse ja eesnäärme vähi tõttu suremise kõrgriskiks. Kõik patsiendid, kes ei olnud kirurgiliselt kastreeritud, said kogu uuringu jooksul pidevalt ADT. PSA tulemused pimendatija neist ei lähtutudravi lõpetamisel. Mõlemasse rühma randomiseeritud patsiendid pidid jätkama ravi kuni haiguse progressioonini, mis defineeriti pimendatud tsentraalse radioloogilise ülevaatuse (blinded central imaging review,BICR)järgi, uue ravi alustamiseni, mittevastuvõetava toksilisuseni või ravilt lahkumiseni.

Raviharud tasakaalustati patsientide järgmiste demograafiliste ja haiguse ravieelsete omaduste järgi. Mediaanne vanus oli 74aastat(vahemik48...97) ja 26% patsientidest olid 80-aastased või vanemad. Rassiline jaotus oli järgmine:66% europiidid, 5,6% mustanahalised, 12% aasiaja 0,2% muud päritolu. Mõlemas ravirühmas oli seitsmekümne seitsmel protsendil(77%) patsientidest eelnevalt tehtud eesnäärme kirurgilist või radioloogilist ravi. Enamusel patsientidest oli Gleasoni skoor7 või rohkem

(81%). Viieteistkümnel protsendil(15%) patsientidest oli uuringusse sisenemisel <2cm vaagnapiirkonna lümfisõlmi. Seitsekümmend kolm protsenti(73%) patsientidest sai eelnevalt ravi esimese põlvkonna antiandrogeeniga:69% patsientidest sai bikalutamiidi ja 10% patsientidest sai flutamiidi. Kõigi kaasatud patsientide puhul oli metastaatilise haiguse puudumine kinnitatud pimendatud tsentraalse radioloogilise ülevaatuse abil ning nende Ida Onkoloogiaalase Koostöörühma sooritusvõime staatuse (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOG PS) skoor oli uuringusse sisenemisel 0 või 1.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli metastaasidevaba elulemus (metastasis-free survival, MFS), mis defineeriti kui aeg randomiseerimisest kuni esimese BICR poolt kinnitatud luu või pehme koe kaugmetastaasi või surmani mis tahes põhjusel, sõltuvalt sellest, mis saabus esimesena. Erleada-ravi parandas MFS märkimisväärselt. Erleadavähendas kaugmetastaaside või surma suhtelist riski 70% võrra võrreldes platseeboga (HR=0,30; 95% CI: 0,24;0,36; p<0,0001). MFS mediaan oli Erleada puhul41kuud ja platseebo puhul16kuud(vt joonis3).MFS ühtlast paranemist Erleada kasutamisel täheldati kõigis alarühmades, mis olideelnevalt määratletud vanuse,rassi, geograafilise piirkonna, lümfisõlmede staatuse, eelnevate hormoonravide arvu, ravieelse PSA, PSA kahekordistumise aja, ravieelse ECOG staatuse ja osteoporoosivastaste ravimite kasutamise alusel.

Joonis3. Metastaasidevaba elulemuse (MFS) Kaplan-Meieri kõver uuringusARN-509-003

Arvestades kõiki andmeid, täheldati Erleada ja ADT-ga ravitud patsientidel märkimisväärset paranemist võrreldes nendega, kes said ravi ainult ADT-ga, järgmiste teiseste tulemusnäitajate osas: aeg metastaasi avastamiseni(HR=0,28; 95% CI: 0,23;0,34; p<0,0001), progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) (HR=0,30; 95% CI: 0,25;0,36; p<0,0001); aeg sümptomite progressioonini(HR=0,57; 95% CI: 0,44;0,73; p<0,0001); üldine elulemus (overall survival,OS) (HR=0,78; 95% CI: 0,64;0,96; p=0,0161)ja aeg tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni (HR=0,63; 95% CI: 0,49; 0,81; p=0,0002). Aeg sümptomite progressioonini defineeriti kui aeg randomiseerimisest kuni luustikuga seotud sündmuseni, uue süsteemse vähivastase ravi alustamist vajanud valu/sümptomiteni või lokaalse- regionaalse kasvaja progressioonini, mis vajas kiiritust/kirurgilist ravi. Ehkkisündmuste koguarv oli väike, esinesidkahe raviharu vahelpiisavalt suured erinevused, et ollastatistiliselt olulised. Võrreldes platseeboga vähendas ravi Erleada’gasümptomiteprogressiooni riski 43% võrra (HR=0,567; 95%

% ,didneistap atedisaatsatem amli aj sulE Riskiga patsiendid Platseebo Apalutamiid

CI: 0,443; 0,725; p<0,0001).Mediaanne aeg sümptomaatilise progressioonini ei saabunud kummaski ravirühmas.

Jälgimisperioodil mediaaniga 52,0kuud näitasid uuringutulemused, et ravi Erleada’ga vähendas surma riski märkimisväärselt,22% võrra võrreldes platseeboga (HR=0,784; 95% CI: 0,643; 0,956; 2-poolne p=0,0161). OS mediaan oli Erleada harus 73,9kuud ja platseeboharus 59,9kuud. Ületati eelnevalt määratletud alfapiir(p≤0,046) ja saavutatistatistiliselt märkimisväärnetulemus. Paranemist näidati isegi vaatamata sellele, et 19%platseeboharupatsientidest said Erleada’t järgmiseravina.

Joonis4. Üldise elulemuse (OS) Kaplan-Meieri kõver uuringusARN-509-003 lõpliku analüüsi ajal

Ravi Erleada’ga vähendas tsütotoksilise kemoteraapia alustamise riski märkimisväärselt, 37% võrra võrreldes platseeboga (HR=0,629; 95% CI: 0,489;0,808; p=0,0002), mis näitab statistiliselt olulist paranemist Erleada puhul võrreldes platseeboga. Aja mediaan tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni ei saabunudkummaski ravirühmas.

PFS-2,mis defineeriti kui aegsurmanivõi haiguse progressiooniniPSA-, radiograafilise või sümptomaatilise progressiooni kujul või pärast esimest järgmist ravi, oli Erleada’ga ravi saanud patsientidel pikem kui platseeboravi saanudpatsientidel.Uuringutulemused näitasid PFS-2 riski vähenemist44%võrra Erleada puhul võrreldes platseeboga (HR=0,565; 95% CI: 0,471; 0,677; p<0,0001).

Erleada lisamisel ADT-le puudusidkahjulikud toimedüldisele tervisega seotud elukvaliteedile ning eesnäärmevähi ravi funktsionaalse hinnangu (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P) koguskoori või mis tahes alaskaaladeanalüüsisesines väike, ehkkikliiniliselt ebaoluline erinevus Erleada kasuks muutuses võrreldes ravieelsega.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Erleada’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohtakaugelearenenud eesnäärmevähi näidustuse korral(teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast korduvat manustamist üks kord ööpäevas suurenes apalutamiidi ekspositsioon (C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala[AUC]) annusega proportsionaalselt kogu annusevahemikus 30...480mg. 240mg apalutamiidi manustamisel üks kord ööpäevas saabus tasakaaluseisund 4nädala pärast ning keskmine akumulatsiooni määr oli ligikaudu 5-kordne võrreldes ühekordse annusega. Tasakaaluseisundis olid apalutamiidi keskmised(CV%) C ja AUC väärtusedvastavalt 6µg/ml (28%) ja 100µg.h/ml(32%). Apalutamiidi plasmakontsentratsioonide ööpäevased kõikumised olid väiksed, keskmise maksimaalse/minimaalse kontsentratsiooni suhtega1,63. Korduval annustamisel täheldati näiva kliirensi (CL/F) suurenemist, mis tõenäoliselt tulenes apalutamiidi enda metabolismi indutseerimisest. Tasakaaluseisundis olid peamise aktiivse metaboliidi N-desmetüülapalutamiidi keskmised(CV%) C ja AUC väärtused vastavalt5,9µg/ml(18%) ja 124µg.h/ml(19%). N-desmetüülapalutamiidile max on iseloomulik lame aja-kontsentratsiooni kõvera profiil tasakaaluseisundis, mille keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe on 1,27. N-desmetüülapalutamiidi keskmine (CV%) AUC metaboliidi/eelravimi suhe pärast korduvateannuste manustamist oli ligikaudu 1,3 (21%). Süsteemse ekspositsiooni, suhtelise tugevuse ja farmakokineetiliste omaduste alusel toetab N-desmetüülapalutamiidtõenäoliselt apalutamiidi kliinilist aktiivsust. Imendumine Pärast suukaudset manustamist oli keskmine aeg plasma maksimaalse kontsentratsiooni (t ) saabumiseni2tundi(vahemik: 1kuni5tundi). Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on ligikaudu100%, mis näitab, et apalutamiidimendub pärast suukaudset manustamist täielikult. Apalutamiidi manustamine tervetele isikutele tühja kõhu seisundis ja koos rasvarikka einega ei põhjustanud C ja AUCkliiniliselt olulisi muutusi. Koos toiduga manustamisel pikenes mediaanne max aeg t saabumiseni ligikaudu 2tundi(vt lõik4.2). max Apalutamiidei ole ioniseeritav asjakohase füsioloogilise pH juures, mistõttu happesust vähendavad toimeained(nt prootonpumba inhibiitor, H -retseptori antagonist, antatsiid)ei mõjuta eeldatavasti apalutamiidi lahustuvust ja biosaadavust. Apalutamiid ja selleN-desmetüülmetaboliiton P-gpsubstraadidin vitro. Kuna apalutamiid imendub täielikult pärast suukaudset manustamist,ei piira P-gp apalutamiidi imendumist ja seetõttu ei mõjuta P-gpinhibeerimine või indutseerimine eeldatavasti apalutamiidi biosaadavust. Jaotumine Apalutamiidi keskmine näiv jaotusruumala tasakaaluseisundis on ligikaudu 276l. Apalutamiidi jaotusruumala on suurem kui kogu organismis oleva vee maht, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarselejaotumisele.

Plasmavalkudega seondub vastavalt 96% ja 95% apalutamiidistja N-desmetüülapalutamiidist. Põhiliselt toimub seondumine seerumi albumiiniga, olenemata kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

Pärast 14C-märgistatud apalutamiidi ühekordse suukaudse 240mg annuse manustamist moodustasid enamuse plasmaradioaktiivsusestapalutamiid, aktiivne metaboliitN-desmetüülapalutamiidja inaktiivne karboksüülhappemetaboliit, esindades vastavalt 45%, 44%ja 3%totaalsest14C-AUC-st.

Metabolism on apalutamiidi põhiline eliminatsioonitee. Metabolism toimub põhiliselt CYP2C8 ja CYP3A4 vahenduselja sellekäigusmoodustub N-desmetüülapalutamiid. Apalutamiid ja N-desmetüülapalutamiidmetaboliseeritakse edasi inaktiivse karboksüülhappemetaboliidi vormi karboksüülesteraasi vahendusel. CYP2C8 ja CYP3A4 osalus apalutamiidi metabolismis on hinnanguliselt 58% ja 13% pärast ühekordse annuse manustamist, kuid tasakaaluseisundis osaluse tase eeldatavasti muutub, mis tuleneb CYP3A4 indutseerimisest pärast apalutamiidi korduvat annustamist.

Eritumine

Apalutamiideritub põhiliselt metaboliitidena ja peamiselt uriiniga. Pärast radioaktiivselt märgistatud apalutamiidi ühekordse suukaudse annuse manustamist tuvastati89% radioaktiivsusest kuni 70päeva jooksul pärast annuse manustamist: 65% leiti uriinis(1,2% annusest muutumatu apalutamiidina ja 2,7% N-desmetüülapalutamiidina) ja 24% leiti roojas(1,5% annusest muutumatu apalutamiidina ja 2% N-desmetüülapalutamiidina).

Apalutamiidinäiv oraalne kliirens (CL/F)on pärast ühekordse annuse manustamist 1,3l/h ja suureneb 2,0l/h-nitasakaaluseisundis pärast üks kord ööpäevas manustamist. Tasakaaluseisundis on patsientidel apalutamiidi keskmine efektiivne poolväärtusaeg ligikaudu 3päeva.

In vitroandmed viitavad sellele, et apalutamiid ja selle N-desmetüülmetaboliit ei ole BCRP, OATP1B1 egaOATP1B3substraadid.

Patsientide erirühmad

Allpool on ülevaade neerukahjustuse, maksakahjustuse, vanuse, rassi ja teiste väliste tegurite mõjust apalutamiidifarmakokineetikale.

Neerukahjustus

Spetsiaalseid neerukahjustuse uuringuid ei ole apalutamiidiga läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsil kasutati kastratsioonresistentse eesnäärme vähiga (CRPC) patsientidelt ja tervetelt isikutelt kogutud kliiniliste uuringute andmeid; selle alusel ei täheldatud olulisi erinevusi apalutamiidi süsteemsesekspositsioonisolemasoleva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega isikutel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr[eGFR] vahemikus30...89ml/min/1,73m2; N=585) võrreldes ravieelseltnormaalse neerufunktsiooniga isikutega(eGFR≥90ml/min/1,73m2; N=372). Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse (eGFR≤29ml/min/1,73m2) võimalik mõju ei ole teada, sest puuduvad piisavad andmed. Maksakahjustus

Spetsiaalses maksakahjustuse uuringus võrreldi apalutamiidi ja N-desmetüülapalutamiidi süsteemseid ekspositsioone isikutel, kellel oli ravi alustamisel kerge maksakahjustus(N=8, Childi-Pugh’klassA, keskmine skoor=5,3) või mõõdukas maksakahjustus(N=8, Childi-Pugh’klassB, keskmine skoor=7,6), võrreldes tervete, normaalse maksafunktsiooniga isikute kontrollrühmaga(N=8). Pärast apalutamiidi ühekordse suukaudse 240mg annusemanustamist olid apalutamiidi AUC ja C geomeetrilised keskmised suhted(GMR) kerge maksakahjustusega patsientidel vastavalt95% ja 102% ning apalutamiidi AUC ja C GMR mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid vastavalt 113% ja 104% võrreldes tervete kontrollisikutega. Teises spetsiaalses maksakahjustuse uuringus võrreldi apalutamiidi ja N-desmetüülapalutamiidi süsteemseid ekspositsioone isikutel, kellel oli ravi alustamisel raske maksakahjustus (N=10,

Childi-Pugh’klassC, keskmine skoor=10,9), võrreldes tervete, normaalse maksafunktsiooniga isikute kontrollrühmaga (N=8). Pärast apalutamiidi ühekordse suukaudse annuse 120mg või 240mg manustamist vastavalt raske maksakahjustusega või normaalse maksafunktsiooniga isikutele olid seondumata apalutamiidiannuse suhtes normaliseeritudAUC ja C geomeetrilised keskmised suhted (GMR) raskemaksakahjustusega isikutelvastavalt 206% ja 156% (vt lõik4.2). Etniline kuuluvus ja rass

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel puudusid kliiniliselt olulised erinevused apalutamiidi farmakokineetikas valgetel (euroopa või hispaania või ladina-ameerikapäritolu; N=761), mustanahalistel(aafrika või afroameerika päritolu; N=71), aasia (mitte-jaapani päritolu; N=58) ja jaapani(N=58)päritolu isikutel.

Vanus

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et vanus (vahemikus 18kuni 94aastat) ei oma kliiniliselt olulist mõju apalutamiidi farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Apalutamiidil puudus genotoksiline toime in vitroja in vivotestide standardseerias. Apalutamiid ei olnud kartsinogeenne 6-kuulises uuringus isastel transgeensetel (Tg.rasH2) hiirtel annustes kuni 30mg/kg ööpäevas, mis vastab 1,2-kordsele apalutamiidi ja 0,5-kordsele N-desmetüülapalutamiidi kliinilisele ekspositsioonile (AUC) soovitatava kliinilise annuse 240mg ööpäevas puhul.

Ühes 2-aastase kestusegakartsinogeensuse uuringus manustati isasteleSprague-Dawley liini rottidele suukaudse sondi kaudu apalutamiidi annuseid5, 15ja 50mg/kg ööpäevas (ületavad vastavalt 0,2, 0,7 ja 2,5korda patsientide ekspositsioone AUCalusel(inimese ekspositsioon soovitatava annusega 240mg)). Täheldati kasvajalisi muutusi, sh suurenesid järgmiste seisundite esinemissagedused: munandiLeydigi-rakulineadenoom ja kartsinoom annustega ≥5mg/kg ööpäevas, rinnanäärme adenokartsinoom ja fibroadenoom annustega 15mg/kg ööpäevas või 50mg/kg ööpäevas ja kilpnäärme follikulaarrakuline adenoom annusega 50mg/kg ööpäevas. Neid leidusid peeti spetsiifiliselt rottidega seotuteksjaseetõttuon nende asjakohasusinimeste jaokspiiratud.

Ravi apalutamiidiga kahjustab tõenäoliselt meeste fertiilsust, nagu näitavad korduvtoksilisuse uuringute tulemused, mis on kooskõlas apalutamiidi farmakoloogilise aktiivsusega. Korduvtoksilisuse uuringutes isastel rottidel ja koertel täheldati reproduktiivse süsteemi atroofiat, aspermiat/hüpospermiat, degeneratsiooni ja/või hüperplaasiat või hüpertroofiat annuste juures, mis vastasid ligikaudu samaväärsetele ekspositsioonidele inimesel AUC alusel. Fertiilsusuuringutes isastel rottidel täheldati pärast 4-nädalast annustamist spermatosoidide kontsentratsiooni ja liikuvuse vähenemist, paaritumis-ja fertiilsusmäärade vähenemist (paaritudes ravimata emastega) koos sekundaarsete sugunäärmete ja munandimanuste massi vähenemisega ekspositsioonide juures, mis vastasid ligikaudu samaväärsetele ekspositsioonidele inimesel AUC alusel. Mõju isastele rottideleoli pöörduv pärast 8nädalat viimase apalutamiidi annuse manustamisest.

Prekliinilises embrüofetaalsuse arengutoksilisuse uuringus rottidel põhjustas apalutamiid arengutoksilisust,manustatuna suukaudsetes annustes 25, 50 või 100mg/kg ööpäevas kogu organogeneesi perioodi jooksul (gestatsioonipäevad6…20). Need annused põhjustasid AUC põhjal vastavalt ligikaudu 2-, 4-ja 6-kordseid süsteemseid ekspositsioone, misinimestelvastab ekspositsioonile240mg ööpäevas. Leidude hulka kuulusid mitte tiinestunud emasloomad annuste juures 100mg/kg ööpäevas ja embrüofetaalne letaalsus (resorptsioonid) annuste juures ≥50mg/kg ööpäevas, loote anogenitaalse kaugusevähenemineja moondunud (kujult palju ümaram) hüpofüüs annuste juures ≥25mg/kg ööpäevas. Skeleti variatsioone (luustumata varbalülid, liigne lühike torakolumbaarne roie (liigsed lühikesed torakolumbaarsed roided), ja/või kõrvalekalded keeleluus) täheldati ka annuste juures ≥25mg/kg ööpäevas;need ei põhjustanudmõju loote keskmisele kaalule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Mikrokristalliline tselluloosränidioksiidiga

Tableti kate

Must raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Makrogool Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol Talk Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge läbipaistmatu suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on polüpropüleenist (PP) lapsekindel kork. Igas pudelis on 120õhukese polümeerikattega tabletti ja kokku 6g ränigeelist desikanti.

Läbisurutava alumiiniumfooliumist kattega PVC-PCTFE fooliumblister, mis onlapsekindlas voldikpakendis.  Üks 28-päevane pakend sisaldab 112õhukese polümeerikattega tabletti 4kartongist voldikpakendis, igas 28õhukese polümeerikattega tabletti.  Üks 30-päevane pakend sisaldab 120õhukese polümeerikattega tabletti 5kartongist voldikpakendis, igas 24õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseksja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/001 EU/1/18/1342/002 EU/1/18/1342/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. jaanuar 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:22. september 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240mg apalutamiidi (apalutamidum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Sinakashallid kuni hallid ovaalsekujuga õhukese polümeerikattega tabletid (pikkus 21mm x laius 10mm), mille ühel küljel on pimetrükk „E240“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erleada on näidustatud:  mittemetastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellel on suur risk metastaatilise haiguse tekkeks (vt lõik5.1).  metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi apalutamiidiga peab alustama ja jälgima eesnäärme vähi medikamentoosse ravi kogemusega arst- spetsialist.

Annustamine

Soovitatav annus on 240mg (üks 240mg tablett) ööpäevas ühekordse suukaudse annusena.

Patsientidel, kellel ei ole tehtud kirurgilist kastratsiooni, tuleb ravi ajal jätkata medikamentoosset kastratsiooni gonadotropiini vabastava hormooni analoogiga (gonadotropin releasing hormone analogue, GnRHa). Kui annus jääb võtmata, tuleb see võtta nii kiiresti kui võimalik sama päeva jooksul ning jätkata ravimi tavapärast võtmist järgmisel päeval. Vahelejäänud annuse kompenseerimiseks ei tohi võtta lisatablette.

Kui patsiendil esineb ≥3.astme toksilisus või talumatu kõrvaltoime, tuleb ravi püsiva lõpetamise asemel pigem annustamine ajutiselt katkestada, kuni sümptomid on paranenud ≤1.astmeni või algtasemeni, ning seejärel tuleb jätkata ravi sama annusega või vähendatud annusega (180mg või 120mg), kui see on põhjendatud. Kõige sagedamadkõrvaltoimed (vt lõik4.8).

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõigud5.1 ja5.2).

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Raske neerukahjustusega patsientide puhul on nõutav ettevaatus, sest apalutamiidi ei ole selles patsiendirühmas uuritud (vt lõik5.2). Kui ravi alustatakse, tuleb patsiente jälgida lõigus4.8 loetletud kõrvaltoimete suhtes ja vähendada annuseid, nagu on kirjeldatud lõigus4.2 „Annustamineja manustamisviis“.

Maksakahjustus

Ravieelse kerge või mõõduka (vastavalt Childi-Pugh’klass A või B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’klassC) patsientidel on soovitatav annus 120mg (kaks 60mg tabletti), mis manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas(vt lõik5.2).

Lapsed

Puudub apalutamiidi asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis

Suukaudne. Tabletttuleb tervelt alla neelata, et tagada kogu ettenähtud annuse manustamine. Tablettiei tohi purustada ega poolitada. Tabletivõib võtta koos toiduga või ilma.

Erleada võtmine gaseerimata joogi või pehmetoiduga

Patsientidele, kes ei suuda tabletti tervelt alla neelata, saabErleadadispergeeridagaseerimata vees ja seejärel segada järgmisel viisil ühega järgmisest gaseerimata joogivõi pehmetoiduvalikust: apelsinimahl, roheline tee, õunakaste,joogijogurtvõi veel vett: 1. Asetagetassi terveErleada 240mg tablett. Ärge purustage ega poolitage tabletti. 2. Lisage ligikaudu10ml(2teelusikatäit) gaseerimata vett, nii et tablett jääb üleni vee alla. 3. Oodake2minutit, kuni tablett on lagunenud ja vees laiali läinud, seejärel segage. 4. Lisage30ml(6teelusikatäit või 2supilusikatäit) ühte järgmisest gaseerimata joogivõi pehme toiduvalikust: apelsinimahl, roheline tee, õunakaste,joogijogurtvõi veel vett, ning segage. 5. Neelake segu kohe alla. 6. Loputage tassi piisava koguse veega, et saada kätte kogu annus, ning jooge see kohe ära. 7. Ärge hoidke ravimpreparaadi/toidu segu alles hilisemaks kasutamiseks. Manustamine nasogastraalse toitmissondikaudu

Erleada 240mg tableti saab manustada ka läbi nasogastraalse toitmissondi, mille suurus onvähemalt 8French, järgmisel viisil: 1. Asetageterve Erleada240mg tablett süstla silindrisse(kasutage vähemalt20ml süstalt) ja tõmmake süstlasse kuni 10ml gaseerimata vett. 2. Oodake10minutit ja seejärel loksutage jõuliselt, et süstla sisu seguneks täielikult. 3. Manustage kohe nasogastraalsetoitmissondi kaudu. 4. Täitke süstal taas gaseerimata veega ja manustage süstla sisu. Korrake seda, kuni süstlas ja toitmissondis ei ole enam tabletijääke.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Naised, kes on rasedad või võivad rasestuda (vt lõik4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Krambihood

Erleada’t ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kellel on anamneesis krambihood või muud krambihoogude teket soodustavad tegurid, sh näiteks (loetelu ei ole lõplik) olemasolev peaaju kahjustus, hiljutine insult (viimase aasta jooksul), primaarsed peaaju kasvajad või peaaju metastaasid. Kui ravi ajal Erleada’ga tekivad krambihood, tuleb ravi jäädavalt lõpetada. Patsientidel, kes samaaegselt võtavad krambiläve alandavaid ravimpreparaate, võib krambihoogude risk olla suurenenud.

Kahes randomiseeritud uuringus (SPARTAN ja TITAN) esines krambihooge 0,6% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest ja 0,2% platseeboga ravitud patsientidest. Neist uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis krambihood või krambihoogude teket soodustavad tegurid.

Puudub kliiniline kogemus Erleada’ga ravi taasalustamise kohta patsientidel, kellel tekkisid krambihood.

Kukkumised ja luumurrud

Apalutamiidiga ravi saavatel patsientidel on esinenud kukkumisi ja luumurde (vt lõik4.8). Patsiente tuleb hinnata kukkumiste ja luumurdude riski suhtes enne ravi alustamist Erleada’ga ning jätkata jälgimist ja ravi vastavalt kehtivatele ravijuhenditele ning kaaluda osteoporoosivastaste ravimite kasutamist.

Südame isheemiatõbi ja tserebrovaskulaarsed isheemilised häired

Apalutamiidiga ravitud patsientidel on esinenud südame isheemiatõbe ja tserebrovaskulaarseid isheemilisi häireid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud (vt lõik4.8). Enamikul patsientidest oli südamehaiguse/tserebrovaskulaarse isheemiatõve riskitegureid. Patsiente tuleb jälgida südame isheemiatõve ning tserebrovaskulaarsete isheemiliste häirete nähtude ja sümptomite suhtes. Riskitegurite, nagu hüpertensioon, diabeet või düslipideemia, juhtimist tuleb optimeerida tavapraktika alusel.

Samaaegne kasutamine koos teiste ravimpreparaatidega Apalutamiid on tugev ensüümide indutseerija, mis võib põhjustada paljude sageli kasutatavate ravimpreparaatide efektiivsuse vähenemist (vt lõik4.5). Seetõttu tuleb üle vaadata samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid, kui alustatakse ravi apalutamiidiga. Üldiselt tuleb hoiduda apalutamiidi samaaegsest kasutamisest koos ravimpreparaatidega, mis on paljude ainevahetuses osalevate ensüümide ja transportvalkude tundlikud substraadid (vt lõik4.5), kui nende ravitoime on patsiendile suure tähtsusega ning annuse muutmine efektiivsuse jälgimise või plasmakontsentratsioonide alusel ei ole lihtsasti teostatav.

Tuleb hoiduda apalutamiidi samaaegsest manustamisest koos varfariiniga ja kumariini tüüpi antikoagulantidega. Kui Erleada’t manustatakse samaaegselt antikoagulandiga, mille metabolism toimub CYP2C9 vahendusel (nagu varfariin või atsenokumarool), tuleb täiendavalt jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (International Normalised Ratio, INR) (vt lõik4.5).

Hiljutine kardiovaskulaarne haigus

Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli viimase 6kuu jooksul olnud kliiniliselt oluline kardiovaskulaarne haigus, sh raske/ebastabiilne stenokardia, müokardiinfarkt, avaldunud sümptomitega südame paispuudulikkus, arteriaalse või venoosse trombemboolia sündmused (nt kopsuemboolia, tserebrovaskulaarne sündmus, sh transitoorse isheemia atakid) või kliiniliselt olulised

ventrikulaarsed arütmiad. Seetõttu ei ole apalutamiidi ohutus nende patsientide puhul tõestatud. Erleada määramisel tuleb kliiniliselt olulise kardiovaskulaarse haigusega patsiente jälgida selliste riskitegurite suhtes, nagu hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia või muud kardiometaboolsed häired (vt lõik4.8). Vajadusel tuleb pärast Erleada’ga ravi alustamist ravida patsientidel neid seisundeid vastavalt kehtivatele ravijuhenditele.

Androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli

Patsientide puhul, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemine või esinevad selle riskitegurid, ning patsientide puhul, kes saavad samaaegselt teisi ravimpreparaate, mis võivad pikendada QT-intervalli (vt lõik4.5), peavad arstid hindama riski-kasu suhet, sh võimalust torsade de pointes’i tekkeks, enne kui alustavad ravi Erleada’ga.

Rasked naha kõrvaltoimed (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR-id)

Turuletulekujärgselt on seoses Erleada kasutamisega teatatud SCAR-idest, sh eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ja Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs (SJS/TEN), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik4.8).

Patsientidel, kellel on Erleada võtmise ajal esinenud DRESS või SJS/TEN, ei tohi ravi Erleada’ga enam kunagi taasalustada ja tuleb kaaluda alternatiivset ravi.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Apalutamiidiga ravitud patsientidelon täheldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtusid, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. Ägeda algusega ja/või ebaselgepõhjusegahalvenenudkopsusümptomite puhul tuleb ravi apalutamiidiga katkestada nende sümptomite täiendava uurimise ajaks. Interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoosimisel tuleb ravi apalutamiidiga lõpetada ja alustada asjakohast ravi vastavalt vajadusele (vt lõik4.8).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi 240mg annuses(1tablett), see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Apalutamiidi eliminatsioon ja aktiivse metaboliidi N-desmetüülapalutamiidi moodustumine toimub tasakaaluseisundis nii CYP2C8 kui ka CYP3A4 vahendusel sarnases ulatuses. Ravimikoostoimed CYP2C8 või CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega ei põhjusta eeldatavalt kliiniliselt olulisi muutusi üldistes ekspositsioonides. Apalutamiid on ensüümide ja transporterite indutseerija ning võib põhjustada paljude sageli kasutatavate ravimite eliminatsiooni suurenemist.

Teiste ravimpreparaatide võimalik mõju apalutamiidi ekspositsioonidele

Ravimpreparaadid, mis inhibeerivad CYP2C8

CYP2C8 osaleb apalutamiidi eliminatsioonis ja selle aktiivse metaboliidi moodustumisel. Ühes ravimikoostoime uuringus vähenes apalutamiidi C 21% võrra; samal ajal suurenes AUC 68% võrra pärast seda, kui apalutamiidi ühekordne 240mg annus manustati samaaegselt gemfibrosiiliga (tugev CYP2C8 inhibiitor). Aktiivsete osade (apalutamiid ja efektiivsusega korrigeeritud aktiivne metaboliit kokku) C vähenes 21% võrra, samal ajal kui AUC suurenes 45% võrra. Erleada samaaegsel max

manustamisel tugeva CYP2C8 inhibiitoriga (nt gemfibrosiil, klopidogreel) ei ole vajalik algne annuse kohandamine, kuid tuleb kaaluda Erleada annuse vähendamist ravimi talutavusealusel (vt lõik4.2). Nõrgad või mõõdukad CYP2C8 inhibiitorid ei mõjuta eeldatavasti apalutamiidi ekspositsiooni.

Ravimpreparaadid, mis inhibeerivad CYP3A4

CYP3A4 osaleb apalutamiidi eliminatsioonis ja aktiivse metaboliidi moodustumisel. Ühes ravimikoostoime uuringus vähenes apalutamiidi C 22% võrra, samal ajal jäi AUC sarnaseks pärast seda, kui Erleada ühekordne 240mg annus manustati samaaegselt koos itrakonasooliga (tugev CYP3A4 inhibiitor). Aktiivsete osade (apalutamiid ja efektiivsusega korrigeeritud aktiivne metaboliit kokku) C vähenes 22% võrra, samal ajal kui AUC jäi taas sarnaseks. Erleada samaaegsel max manustamisel koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (nt ketokonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) ei ole vajalik algne annuse kohandamine, kuid tuleb kaaluda Erleada annuse vähendamist ravimi talutavuse alusel (vt lõik4.2). Nõrgad või mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid ei mõjuta eeldatavasti apalutamiidi ekspositsiooni. Ravimpreparaadid, mis indutseerivad CYP3A4 või CYP2C8 CYP3A4 või CYP2C8 indutseerijate mõju apalutamiidi farmakokineetikale ei ole hinnatud in vivo. Tugeva CYP3A4 inhibiitori või tugeva CYP2C8 inhibiitori ravimikoostoime uuringu tulemuste alusel ei ole CYP3A4 või CYP2C8 indutseerijate puhul oodata kliiniliselt olulist mõju apalutamiidi ja selle aktiivsete metaboliitide farmakokineetikale, seetõttu ei ole vajalik kohandada Erleada annust samaaegsel manustamisel CYP3A4 või CYP2C8 indutseerijatega.

Apalutamiidi võimalik mõju teiste ravimpreparaatide ekspositsioonidele

Apalutamiid on võimas ensüümide indutseerija, mis suurendab paljude ensüümide ja transporterite sünteesi. Seetõttu on oodata koostoimeid paljude sageli kasutatavate ravimpreparaatidega, mis on ensüümide või transporterite substraadid. Plasma kontsentratsioonide vähenemine võib olla oluline ja põhjustada kliinilise toime vähenemist või kadumist. Samuti esineb risk, et suureneb aktiivsete metaboliitide moodustumine.

Ravimi metabolismis osalevad ensüümid

In vitrouuringutes näidati, et apalutamiid jaN-desmetüülapalutamiid on mõõdukad kuni tugevad CYP3A4 ja CYP2B6 indutseerijad, mõõdukad CYP2B6 ja CYP2C8 inhibiitorid ja nõrgad CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitorid. Apalutamiid ja N-desmetüülapalutamiid ei mõjuta CYP1A2 ja CYP2D6 terapeutiliselt asjakohaste kontsentratsioonide juures. Apalutamiidi mõju CYP2B6 substraatidele ei ole hinnatud in vivoning puhasmõju on praegu teadmata. CYP2B6 substraatide (nt efavirens) manustamisel koos Erleada’ga tuleb jälgida patsienti kõrvaltoimete suhtes ja hinnata substraadi toime kaotust, ning optimaalsete plasmakontsentratsioonide säilitamiseks võib olla vajalik kohandada substraadi annust. Inimestel on apalutamiid tugev CYP3A4 ja CYP2C19 indutseerija ja nõrk CYP2C9 indutseerija. Ühes kokteili meetodil läbi viidud ravimikoostoime uuringus põhjustas apalutamiidi ja tundlike CYP substraatide ühekordsete suukaudsete annuste samaaegne manustamine midasolaami (CYP3A4 substraat) AUC 92% vähenemist, omeprasooli (CYP2C19 substraat) AUC 85% vähenemist ja S- varfariini (CYP2C9substraat) AUC 46% vähenemist. Apalutamiid ei põhjustanud CYP2C8 substraadi ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi. Erleada samaaegne kasutamine koos ravimpreparaatidega, mille metabolism toimub peamiselt CYP3A4 (nt darunaviir, felodipiin, midasolaam, simvastatiin), CYP2C19 (nt diasepaam, omeprasool) või CYP2C9 (nt varfariin, fenütoiin) vahendusel, võib põhjustada nende ravimpreparaatide väiksemaid ekspositsioone. Võimalusel on soovitatav asendada need ravimpreparaadid teistega või tuleb hinnata toimekadumist, kui nende ravimpreparaatide kasutamist jätkatakse. Manustamisel koos varfariiniga tuleb jälgida INR väärtusi Erleada-ravi jooksul.

CYP3A4 indutseerimine apalutamiidi poolt viitab sellele, et võimalik on ka UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) indutseerimine pregnaan X tuumaretseptori (nuclear pregnane

X receptor, PXR) aktiveerimise kaudu. Erleada samaaegne manustamine koos ravimpreparaatidega, mis on UGT substraadid (nt levotüroksiin, valproehape) võib põhjustada nende ravimpreparaatide väiksemaid ekspositsioone. Kui UGT substraate manustatakse samaaegselt Erleada’ga, tuleb hinnata substraadi toime kadumist ja vajalik võib olla substraadi annuse kohandamine optimaalsete plasmakontsentratsioonide säilitamiseks.

Ravimi transporterid

On näidatud, et kliiniliselt on apalutamiid P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) ja orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) nõrk indutseerija. Ravimikoostoime uuringus, milles kasutati kokteili meetodit, näidati, et apalutamiidi samaaegne manustamine koos transporterite tundlike substraatide ühekordsete suukaudsete annustega põhjustas feksofenadiini (P-gp substraat) AUC 30% vähenemist ja rosuvastatiini (BCRP/OATP1B1 substraat) AUC 41% vähenemist, kuid ei mõjutanud C . Erleada samaaegne kasutamine koos ravimpreparaatidega, mis on P-gp (nt max kolhitsiin, dabigatraaneteksilaat, digoksiin), BCRP või OATP1B1 (nt lapatiniib, metotreksaat, rosuvastatiin, repagliniid) substraadid, võib põhjustada nende ravimpreparaatide väiksemaid ekspositsioone. Kui P-gp, BCRP või OATP1B1 substraate manustatakse samaaegselt Erleada’ga, tuleb hinnata substraadi toime kadumist ja vajalik võib olla substraadi annuse kohandamine optimaalsete plasmakontsentratsioonide säilitamiseks. In vitroandmete alusel eisaa välistada orgaanilise katioontransporter2 (OCT2), orgaanilise anioontransporter3 (OAT3) ja mitme ravimi ja toksiliste ühendite ekstrusiooni transporterite (multidrug and toxin extrusion transporters, MATEd) inhibeerimist apalutamiidi ja selle N-desmetüülmetaboliidi poolt. In vitroei ole täheldatud orgaanilise anioontransporter1 (OAT1) inhibeerimist.

GnRH analoog

Leuproliidatsetaadiga (GnRH analoog) ravi saavatel metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel ei põhjustanud samaaegne apalutamiidi manustamine näivat mõju leuproliidi tasakaalukontsentratsiooni seisundi ekspositsioonile.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele

Apalutamiidiga ravitud patsientidel on täheldatud digoksiini plasmasisalduse eksitavalt suuri tulemusi magnetiliste mikroosakestega kemoluminestsents immuunmeetodil(chemiluminescent microparticle immunoassay, CMIA) tehtud uuringul, sõltumata sellest, kas neid raviti digoksiiniga. Seetõttu tuleb CMIA meetodil saadud digoksiini plasmasisalduse väärtusi tõlgendada ettevaatusega ja kinnitada teist tüüpi uuringuga, enne kui hakatakse mingil viisil muutma digoksiini annuseid. QT-intervalli pikendavad ravimpreparaadid

Androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli. Seetõttu tuleb hoolikalt kaaluda Erleada samaaegset kasutamist teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimpreparaatidega või ravimpreparaatidega, mis on võimelised indutseerima torsade de pointes’i, nagu IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid)arütmiavastased ravimpreparaadid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid (nt haloperidool) jne (vt lõik4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Ei ole teada, kas apalutamiid või selle metaboliidid erituvad spermasse. Erleada võib olla kahjulik loote arengule. Patsientidel, kes on seksuaalvahekorras viljakas eas naispartneriga, tuleb kasutada kondoomi koos teise kõrge usaldusväärsusega rasestumisvastase meetodiga ravi ajal ja 3kuu jooksul pärast Erleada viimase annuse manustamist.

Rasedus

Erleada on vastunäidustatud naistele, kes on rasedad või võivad rasestuda (vt lõik4.3). Põhinedes reproduktiivsuse uurimiseks läbi viidud loomkatsele jaselle toimemehhanismile, võib Erleada manustamine rasedale naisele põhjustada lootekahjustusi ja raseduse katkemist. Puuduvad andmed Erleada kasutamise kohta rasedatel naistel.

Imetamine

Ei ole teada, kas apalutamiid/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Erleada’t ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Loomkatsete alusel võib Erleada vähendada reproduktsioonivõimeliste isasloomade fertiilsust (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Erleada eimõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid Erleada’t võtvatel patsientidel on teatatud krambihoogudest. Patsiente tuleb teavitada sellest riskist seoses autojuhtimise ja masinate käsitsemisega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on väsimus (26%), nahalööve (26% mis tahes raskusastmega ja 6% 3.või 4.raskusastmega), hüpertensioon (22%), kuumahood (18%), liigesevalu (17%), kõhulahtisus (16%), kukkumised (13%) ja kehakaalu vähenemine (13%). Teisteks olulisteks kõrvaltoimeteks on luumurrud (11%), söögiisu vähenemine (11%)ja hüpotüreoos (8%). Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Kliiniliste uuringute jooksul ja/või turuletulekujärgselttäheldatud kõrvaltoimed on allpool loetletud esinemissageduse kategooriate järgi. Esinemissageduste kategooriad on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000) ja teadmata (esinemissagedustei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed on igas esinemissageduste rühmas loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Närvisüsteemi häired sage: düsgeusia, tserebrovaskulaarsed isheemilised Südame häired sage: südame isheemiatõbid Vaskulaarsed häired väga sage: kuumahood, hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja teadmata: interstitsiaalne kopsuhaiguse mediastiinumi häired Seedetrakti häired väga sage: kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused väga sage: nahalöövef Lihaste, luustiku ja sidekoe väga sage: luumurdg, liigesevalu kahjustused sage: lihasspasm Üldised häired ja manustamiskoha väga sage: väsimus reaktsioonid Uuringud väga sage: kehakaalu langus Vigastus, mürgistus ja protseduuri väga sage: kukkumine tüsistused a Siia kuuluvad hüpotüreoos, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemine veres, türoksiini sisalduse vähenemine, autoimmuuntüreoidiit, vaba türoksiini sisalduse vähenemine, trijoodtüroniini sisalduse vähenemine b Kaasa arvatud transitoorne isheemiline atakk, tserebrovaskulaarne sündmus, tserebrovaskulaarne häire, isheemiline insult, unearteri arterioskleroos, unearteri stenoos, hemiparees, lakunaarne infarkt, lakunaarne insult, trombootiline ajuinfarkt, vaskulaarne entsefalopaatia, väikeaju infarkt, ajuinfarkt ja ajuisheemia c Kaasa arvatud keelde hammustamine d Kaasa arvatud stenokardia, ebastabiilne stenokardia, müokardiinfarkt, äge müokardiinfarkt, koronaararterite oklusioon, koronaararterite stenoos, äge koronaarsündroom, koronaararterite arterioskleroos, kõrvalekalded südame koormustestis, troponiini sisalduse suurenemine, müokardi isheemia e Vt lõik4.4 f Vt„Nahalööve“ alalõigus „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ g Siia kuuluvad roidemurd, lumbaallüli murd, lülisamba kompressioonmurd, lülisamba murd, jalalaba murd, reieluu proksimaalse osa murd, õlavarreluu murd, torakaallüli murd, ülajäseme murd, ristluu murd, käeluu murd, häbemeliiduse murd, puusanapa murd, hüppeliigese murd, kompressioonmurd, roidekõhre murd, näo luumurd, alajäseme murd, osteoporootiline murd, randmemurd, avulsioonmurd, pindluu murd, sakrumi murd, vaagnaluu murd, kodarluu murd, rinnaku murd, stressmurd, vigastusluumurd, kaelalüli murd, reieluu kaela murd, sääreluu murd. Vt allpool. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Nahalööve Apalutamiidiga seotud nahalööbeid on kõige sagedamini kirjeldatud makuloosse või makulopapuloosse nahalööbena. Nahalööve hõlmas mõisteid lööve, makulopapuloosne lööve, generaliseerunud lööve, urtikaaria, pruriitiline lööve, makuloosne lööve, konjunktiviit, multiformne erüteem, papuloosne lööve, naha ketendamine, lööve suguelunditel, erütematoosne lööve, stomatiit, ravimilööve, suu haavandumine, pustuloosne lööve, vill, paapul, pemfigoid, nahaerosioon, dermatiit ja vesikulaarne lööve. Nahalööbest teatati kõrvaltoimena 26% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest. 3.astme nahalöövetest (defineeritud kui lööve, mis katab >30% kehapindalast [body surface area, BSA]) teatati 6% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest.

Mediaanne päevade arv nahalööbe avaldumiseni oli 83päeva. Seitsmekümne kaheksal protsendil patsientidest taandus lööve mediaanselt 78päevaga. Kasutatud ravimpreparaatide hulka kuulusid paiksed kortikosteroidid, suukaudsed antihistamiinid ja 19% patsientidest said süsteemseid

kortikosteroide. Nahalööbega patsientidest katkestas annustamise 28% ja annust vähendati 14%-l (vt lõik4.2). Pärast ravi taasalustamist kordus nahalööve 59% patsientidest, kes olid annustamise katkestanud. Nahalööbe tõttu lõpetas ravi apalutamiidiga 7% patsientidest, kellel nahalööve tekkis.

Kukkumised ja luumurrud

UuringusARN-509-003teatati luumurdudest 11,7% apalutamiidiga ravi saavatest patsientidest ja 6,5% platseeboravi saavatest patsientidest. Mõlemas ravirühmas olid pooled patsiendid kukkunud 7päeva jooksul enne luumurru sündmust. Kukkumistest teatati 15,6% apalutamiidiga ravisaanud patsientidest, võrreldes 9,0%-ga platseeboravi saanud patsientidest (vt lõik4.4).

Südame isheemiatõbi ja tserebrovaskulaarsed isheemilised häired

nmCRPCpatsientidel läbi viidud randomiseeritud uuringus (SPARTAN) esines südame isheemiatõbi 4% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest ja 3% platseeboga ravitud patsientidest. Metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel läbi viidud randomiseeritud uuringus (TITAN) esines südame isheemiatõbi 4% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest ja 2% platseeboga ravitud patsientidest. Uuringutes SPARTAN ja TITAN suri südame isheemiatõve tagajärjel 6patsienti (0,5%) apalutamiidiga ravi saanud patsientidest ja 2patsienti (0,2%) platseebot saanud patsientidest (vt lõik4.4).

Uuringus SPARTAN, kusapalutamiidi ja platseebo ekspositsioonide mediaanid olid vastavalt 32,9kuud ja 11,5kuud, esines tserebrovaskulaarseid isheemilisi häireid 4%-l apalutamiidiga ravitud patsientidest ja 1%-l platseebot saanud patsientidest (vt eespool). Uuringus TITAN esines tserebrovaskulaarseid isheemilisi häireid sarnasel osal patsientidest apalutamiidi (1,5%) ja platseebo (1,5%) rühmades. Uuringutes SPARTAN ja TITAN suri tserebrovaskulaarse isheemilise häire tagajärjel 2patsienti (0,2%) apalutamiidiga ravi saanud patsientidest ja platseeborühmas ei surnud selle tagajärjel ühtegi patsienti (vt lõik4.4).

Hüpotüreoos

Hüpotüreoosist teatati 8% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest ja 2% platseeboravi saanud patsientidest, põhinedes kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) määramistel iga 4kuu järel. 3.või 4.astme kõrvaltoimeid ei esinenud. Hüpotüreoos esines 30% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest, kes juba said kilpnäärmehormooni asendusravi, ja 3% platseeborühma patsientidest. Nende patsientide seas, kes ei saanud kilpnäärmehormooni asendusravi, esines hüpotüreoos 7% apalutamiidiga ravi saanud patsientidest ja 2% platseeboravi saanud patsientidest. Kui see on kliiniliselt näidustatud, tuleb alustada kilpnäärmehormooni asendusravi või kohandada annust (vt lõik4.5). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Apalutamiidi üleannustamise jaoks puudub teadaolevalt spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral tuleb lõpetada Erleada võtmine ning tuleb rakendada üldisi toetavaid meetmeid, kuni kliiniline toksilisus on vähenenud või taandunud. Üleannustamisel ei ole kõrvaltoimeid veel täheldatud; eeldatavasti esinevad sarnased kõrvaltoimed, nagu on loetletud lõigus4.8.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, antiandrogeenid, ATC-kood: L02BB05

Toimemehhanism

Apalutamiid on suukaudselt manustatav selektiivne androgeeni retseptorite (Androgen Receptor, AR) inhibiitor, mis seondub otse AR ligand-seonduvale domeenile. Apalutamiid hoiab ära AR tuuma translokatsiooni, pärsib liitumist DNA-ga, pidurdab AR poolt vahendatud transkriptsiooni ega oma androgeeni retseptori agonisti aktiivsust. Apalutamiid-ravi vähendab kasvajaraku proliferatsiooni ja suurendab apoptoosi, mis viib tugeva kasvajavastase aktiivsuseni. Peamine metaboliit N-desmetüülapalutamiid näitas ühte kolmandikku apalutamiidi in vitroaktiivsusest.

Prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) vähenemine

Mittemetastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientidel vähendas 240mg apalutamiidi ööpäevaskombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (uuringus SPARTAN) 38%-l patsientidest PSA sisaldust mittemääratava tasemeni (<0,2ng/ml) mis tahes ajahetkel, võrreldes mitte ühegi patsiendiga (0%) nendest, kes said ainult androgeen-deprivatsioonravi. Aja mediaan mittemääratava PSA tasemeni apalutamiidi kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga saavatel patsientidel oli 2,8kuud. Apalutamiid kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga põhjustas 90%-l patsientidest PSA sisalduse vähenemise ≥50% võrreldes ravieelsega mis tahes ajahetkel, võrreldes 2,2%-ga patsientidel, kes said ainult androgeen-deprivatsioonravi.

Südame elektrofüsioloogia Üks kord ööpäevas manustatava 240mg apalutamiidi mõju QTc-intervallile hinnati avatud kontrollrühmata mitmekeskuselises üheharulises QT-intervalli sihtuuringus 45kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsiendil. Tasakaaluseisundis oli maksimaalne keskmine QTcF-intervalli muutus võrreldes ravieelsega 12,4millisekundit (2-poolne 90% ülemine usalduspiir: 16,0millisekundit). Ekspositsiooni/QT-intervalli analüüs näitas kontsentratsioonist sõltuvat QTcF-intervalli suurenemist apalutamiidi ja selle aktiivse metaboliidi puhul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

TITAN: metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk (Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer, mHSPC)

TITAN oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga mitmerahvuseline mitmekeskuseline kliiniline uuring, milles 1052mHSPC-ga patsienti randomiseeriti (1:1) saama kas apalutamiidi suukaudset annust 240mg üks kord ööpäevas (N=525) või platseebot üks kord ööpäevas (N=527). Kõigi patsientide puhul oli eeltingimuseks vähemalt ühe luumetastaasi tuvastamine tehneetsium99m

luuskaneeringul. Uuringust välistati patsiendid, kelle metastaasid asusid ainult lümfisõlmedes või olid vistseraalsed (ntmaksas või kopsus). Kõik TITAN uuringus osalevad patsiendid said samaaegselt GnRH analoogi või olid eelnevalt läbinud bilateraalse orhidektoomia. Ligikaudu 11% patsientidest said eelnevalt ravi dotsetakseeliga (maksimaalselt 6tsüklit, viimane annus ≤2kuud enne randomiseerimist ja ravivastus oli säilinud randomiseerimiseni). Välistamiskriteeriumiteks olid teadaolevad peaaju metastaasid; eelnev ravi mõne teise järgmise põlvkonna antiandrogeeniga (nt ensalutamiid), CYP17 inhibiitoritega (nt abirateroonatsetaat), eelnev immunoteraapia (nt sipuleutseel- T), radiofarmatseutiliste ainete kasutamine või teised eesnäärmevähi ravid; anamneesis krambihood või seisund, mis võib soodustada krambihoo teket. Patsiendid stratifitseeriti Gleasoni skoori järgi diagnoosimise ajal, eelneva dotsetakseeli kasutamise järgi ning geograafilise piirkonna järgi. Uuringusse sobisid nii suure-kui ka väikesemahulise mHSPC-ga patsiendid. Suuremahulise haigusena defineeriti kas vistseraalsed metastaasid koos vähemalt ühe luukoldega või vähemalt 4luukollet, millest vähemalt 1luukolle mujal kui lülisambas või vaagnaluus. Väikesemahulise haigusena defineeriti luukolde/-kolletega haigus, mis ei vastanud suuremahulise haiguse definitsioonile.

Raviharud tasakaalustati patsientide järgmiste demograafiliste ja haiguse ravieelsete omaduste järgi. Mediaanne vanus oli 68aastat (vahemik 43...94) ja 23% patsientidest olid 75-aastased või vanemad. Rassiline jaotus oli järgmine: 68% europiidid, 22% aasia päritolu ja 2% mustanahalised. Kuuekümne kolmel protsendil (63%) patsientidest oli suuremahuline haigus ja 37%-l oli väikesemahuline haigus. Kuusteist protsenti (16%) patsientidest oli eelnevalt saanud eesnäärme kirurgilist või radioloogilist ravi või mõlemat. Enamikul patsientidest oli Gleasoni skoor7 või rohkem (92%). Kuuskümmend kaheksa protsenti (68%) patsientidest sai eelnevalt ravi esimese põlvkonna antiandrogeeniga mittemetastaatilise haiguse raviks. Kuigi ravieelselt ei olnud määratletud kastratsioonresistentsuse kriteeriume, esines 94% patsientidest prostataspetsiifilise antigeeni (prostate specific antigen, PSA) sisalduse vähenemine ajavahemikul alates androgeen-deprivatsioonravi (androgen deprivation therapy, ADT) alustamisest kuni apalutamiidi või platseebo esimese annuseni. Ühe erandiga oli kõigi platseeborühma patsientide Ida Onkoloogiaalase Koostöörühma sooritusvõime staatuse (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) skoor uuringusse sisenemisel 0 või 1. Neil patsientidel, kes katkestasid uuringuravi (N=271 platseebo ja N=170 Erleada harus), oli kõige sagedam katkestamise põhjus mõlemas harus haiguse progressioon. Järgnevat vähivastast ravi sai suurem protsent platseeborühma patsiente (73%) võrreldes Erleada’ga ravitud patsientidega (54%).

a See põhineb eelnevaltmääratletud vaheanalüüsil jälgimisperioodi mediaaniga 22kuud. b Riskitiheduste suhe on saadud stratifitseeritud proportsionaalsest riskide mudelist. Riskitiheduste suhe <1 on toimeainet sisaldava ravi kasuks. c p-väärtus on saadud logaritmilisest astaktestist, mis on stratifitseeritud vastavalt Gleasoni skoorile diagnoosimise ajal (≤7 või >7), geograafilisele piirkonnale (NA/EU või teised riigid) ja varasemale dotsetakseeli kasutamisele (jah või ei). d Jälgimisperioodimediaan 44kuud. e See p-väärtus on nominaalne, selle asemel et kasutada sedaametlikuksstatistiliseks testimiseks. NE=ei ole hinnatav

Esmases analüüsis näidati Erleada ravile randomiseeritud patsientidel statistiliselt olulist OS ja rPFS paranemist võrreldes platseeboharusse randomiseeritud patsientidega. Ajakohastatud OS analüüs viidi läbi uuringu lõppanalüüsi ajal, kui jälgimisperioodil kestuse mediaaniga 44kuud oli esinenud 405surma. Selle ajakohastatud analüüsi tulemused olid kooskõlas eelnevalt määratletud vaheanalüüsiga. Tõestati OS paranemist, ehkki 39% platseeborühma patsientidest viidi üle Erleada rühma, ravi kestuse mediaaniga 15kuud pärast Erleadale üleminekut. rPFS püsivat paranemist täheldati kõigis patsiendialarühmades, kaasa arvatud suure-või väikesemahulinehaigus, metastaatiline staadium diagnoosimise hetkel (M0 või M1), eelnev ravi dotsetakseeliga (jah või ei), vanus (<65, ≥65 või ≥75aastat), ravieelne PSA väärtus üle mediaani (jah või ei) ning luukahjustuste arv (≤10 või >10).

ÜhtlastOS paranemisttäheldati kõigis patsientide alamrühmades, kaasa arvatud suure-või väikesemahuline haigus, metastaatiline staadium diagnoosimise hetkel (M0 või M1) ja Gleasoni skoor diagnoosimisel (≤7 vs. >7).

Joonis1. Ajakohastatud üldise elulemuse (OS) Kaplan-Meieri kõverad; ravikavatsuslik mHSPC populatsioon (TITAN)

Joonis2. Radiograafilise progressiooni vaba elulemuse (rPFS) Kaplan-Meieri kõverad; ravikavatsuslik mHSPC populatsioon (TITAN)

SPARTAN: mittemetastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk (Non-Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC)

Kokku 1207nmCRPC patsienti randomiseeriti suhtega 2:1 saama kas suukaudselt 240mg apalutamiidi üks kord ööpäevas kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga (androgen deprivation therapy, ADT) (meditsiiniline kastratsioon või eelnev kirurgiline kastratsioon) või platseebot koos ADT-ga ühes mitmekeskuselises topeltpimedas kliinilises uuringus (uuringARN-509-003). Kaasatud patsientidel oli prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) kahekordistumise aeg (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) ≤10kuud, mida loetakse metastaatilise haiguse ja eesnäärme vähi tõttu suremise kõrgriskiks. Kõik patsiendid, kes ei olnud kirurgiliselt kastreeritud, said kogu uuringu jooksul pidevalt ADT. PSA tulemused pimendati ja neist ei lähtutud ravi lõpetamisel. Mõlemasse rühma randomiseeritud patsiendid pidid jätkama ravi kuni haiguse progressioonini, mis defineeriti pimendatud tsentraalse radioloogilise ülevaatuse (blinded central imaging review,BICR) järgi, uue ravi alustamiseni, mittevastuvõetava toksilisuseni või ravilt lahkumiseni.

Raviharud tasakaalustati patsientide järgmiste demograafiliste ja haiguse ravieelsete omaduste järgi. Mediaanne vanus oli 74aastat (vahemik48...97) ja 26% patsientidest olid 80-aastased või vanemad. Rassiline jaotus oli järgmine: 66% europiidid, 5,6% mustanahalised, 12% aasia ja 0,2% muud päritolu. Mõlemas ravirühmas oli seitsmekümne seitsmel protsendil (77%) patsientidest eelnevalt tehtud eesnäärme kirurgilist või radioloogilist ravi. Enamusel patsientidest oli Gleasoni skoor7 või rohkem

(81%). Viieteistkümnel protsendil (15%) patsientidest oli uuringusse sisenemisel <2cm vaagnapiirkonna lümfisõlmi. Seitsekümmend kolm protsenti (73%) patsientidest sai eelnevalt ravi esimese põlvkonna antiandrogeeniga: 69% patsientidest sai bikalutamiidi ja 10% patsientidest sai flutamiidi. Kõigi kaasatud patsientide puhul oli metastaatilise haiguse puudumine kinnitatud pimendatud tsentraalse radioloogilise ülevaatuse abil ning nende Ida Onkoloogiaalase Koostöörühma sooritusvõime staatuse (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) skoor oli uuringusse sisenemisel 0 või 1.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli metastaasidevaba elulemus (metastasis-free survival, MFS), mis defineeriti kui aeg randomiseerimisest kuni esimese BICR poolt kinnitatud luu või pehme koe kaugmetastaasi või surmani mis tahes põhjusel, sõltuvalt sellest, mis saabus esimesena. Erleada-ravi parandas MFS märkimisväärselt. Erleada vähendas kaugmetastaaside või surma suhtelist riski 70% võrra võrreldes platseeboga (HR=0,30; 95% CI: 0,24; 0,36; p<0,0001). MFS mediaan oli Erleada puhul 41kuud ja platseebo puhul 16kuud (vt joonis3). MFS ühtlast paranemist Erleada kasutamisel täheldati kõigis alarühmades, mis olid eelnevalt määratletud vanuse, rassi, geograafilise piirkonna, lümfisõlmede staatuse, eelnevate hormoonravide arvu, ravieelse PSA, PSA kahekordistumise aja, ravieelse ECOG staatuse ja osteoporoosivastaste ravimite kasutamise alusel.

Joonis3. Metastaasidevaba elulemuse (MFS) Kaplan-Meieri kõver uuringusARN-509-003

Arvestades kõiki andmeid, täheldati Erleada ja ADT-ga ravitud patsientidel märkimisväärset paranemist võrreldes nendega, kes said ravi ainult ADT-ga, järgmiste teiseste tulemusnäitajate osas: aeg metastaasi avastamiseni (HR=0,28; 95% CI: 0,23; 0,34; p<0,0001), progressioonivabaelulemus (progression-free survival, PFS) (HR=0,30; 95% CI: 0,25; 0,36; p<0,0001); aeg sümptomite progressioonini (HR=0,57; 95% CI: 0,44; 0,73; p<0,0001); üldine elulemus (overall survival, OS) (HR=0,78; 95% CI: 0,64; 0,96; p=0,0161) ja aeg tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni (HR=0,63; 95% CI: 0,49; 0,81; p=0,0002). Aeg sümptomite progressioonini defineeriti kui aeg randomiseerimisest kuni luustikuga seotud sündmuseni, uue süsteemse vähivastase ravi alustamist vajanud valu/sümptomiteni või lokaalse- regionaalse kasvaja progressioonini, mis vajas kiiritust/kirurgilist ravi. Ehkki sündmuste koguarv oli väike, esinesid kahe raviharu vahel piisavalt suured erinevused, et olla statistiliselt olulised. Võrreldes platseeboga vähendas ravi Erleada’ga sümptomite progressiooni riski 43% võrra (HR=0,567; 95%

% ,didneistap atedisaatsatem amli aj sulE Riskiga patsiendid Platseebo Apalutamiid

CI: 0,443; 0,725; p<0,0001). Mediaanne aeg sümptomaatilise progressioonini ei saabunud kummaski ravirühmas.

Jälgimisperioodil mediaaniga 52,0kuud näitasid uuringutulemused, et ravi Erleada’ga vähendas surma riski märkimisväärselt, 22% võrra võrreldes platseeboga (HR=0,784; 95% CI: 0,643; 0,956; 2-poolne p=0,0161). OS mediaan oli Erleada harus 73,9kuud ja platseeboharus 59,9kuud. Ületati eelnevalt määratletud alfa piir (p≤0,046) ja saavutati statistiliselt märkimisväärne tulemus. Paranemist näidati isegi vaatamata sellele, et 19% platseeboharu patsientidest said Erleada’t järgmise ravina.

Joonis4. Üldise elulemuse (OS) Kaplan-Meieri kõver uuringusARN-509-003 lõpliku analüüsi ajal

Ravi Erleada’ga vähendas tsütotoksilise kemoteraapia alustamise riski märkimisväärselt, 37% võrra võrreldes platseeboga (HR=0,629; 95% CI: 0,489; 0,808; p=0,0002), mis näitab statistiliselt olulist paranemist Erleada puhul võrreldes platseeboga. Ajamediaan tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni ei saabunudkummaski ravirühmas.

PFS-2, mis defineeriti kui aeg surmani või haiguse progressioonini PSA-, radiograafilise või sümptomaatilise progressiooni kujul või pärast esimest järgmist ravi, oli Erleada’ga ravi saanud patsientidel pikem kui platseeboravi saanud patsientidel. Uuringutulemused näitasid PFS-2 riski vähenemist 44% võrra Erleada puhul võrreldes platseeboga (HR=0,565; 95% CI: 0,471; 0,677; p<0,0001).

Erleada lisamisel ADT-le puudusid kahjulikud toimed üldisele tervisega seotud elukvaliteedile ning eesnäärmevähi ravi funktsionaalse hinnangu (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P) koguskoori või mis tahes alaskaalade analüüsisesines väike, ehkki kliiniliselt ebaoluline erinevus Erleada kasuks muutuses võrreldes ravieelsega.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Erleada’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kaugelearenenud eesnäärmevähi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast korduvat manustamist üks kord ööpäevas suurenes apalutamiidi ekspositsioon (C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala [AUC]) annusega proportsionaalselt kogu annusevahemikus 30...480mg. 240mg apalutamiidi manustamisel üks kord ööpäevas saabus tasakaaluseisund 4nädala pärast ning keskmine akumulatsiooni määr oli ligikaudu 5-kordne võrreldes ühekordse annusega. Tasakaaluseisundis olid apalutamiidi keskmised (CV%) C ja AUC väärtused vastavalt 6µg/ml (28%) ja 100µg.h/ml (32%). Apalutamiidi plasmakontsentratsioonide ööpäevased kõikumised olid väiksed, keskmise maksimaalse/minimaalse kontsentratsiooni suhtega 1,63. Korduval annustamisel täheldati näiva kliirensi (CL/F) suurenemist, mis tõenäoliselt tulenes apalutamiidi enda metabolismi indutseerimisest. Tasakaaluseisundis olid peamise aktiivse metaboliidi N-desmetüülapalutamiidi keskmised (CV%) C ja AUC väärtused vastavalt 5,9µg/ml (18%) ja 124µg.h/ml (19%). N-desmetüülapalutamiidile max on iseloomulik lame aja-kontsentratsiooni kõvera profiil tasakaaluseisundis, mille keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe on 1,27. N-desmetüülapalutamiidi keskmine (CV%) AUC metaboliidi/eelravimisuhe pärast korduvate annuste manustamist oli ligikaudu 1,3 (21%). Süsteemse ekspositsiooni, suhtelise tugevuse ja farmakokineetiliste omaduste alusel toetab N-desmetüülapalutamiid tõenäoliselt apalutamiidi kliinilist aktiivsust. Imendumine Pärast suukaudset manustamist oli keskmine aeg plasma maksimaalse kontsentratsiooni (t ) saabumiseni 2tundi (vahemik: 1 kuni 5tundi). Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on ligikaudu 100%, mis näitab, et apalutamiid imendub pärast suukaudset manustamist täielikult. Apalutamiidi manustamine tervetele isikutele tühja kõhu seisundis ja koos rasvarikka einega ei põhjustanud C ja AUC kliiniliselt olulisi muutusi. Koos toiduga manustamisel pikenes mediaanne max aeg t saabumiseni ligikaudu 2tundi (vt lõik4.2). max Apalutamiid ei ole ioniseeritav asjakohase füsioloogilise pH juures, mistõttu happesust vähendavad toimeained (nt prootonpumba inhibiitor, H -retseptori antagonist, antatsiid) ei mõjuta eeldatavasti apalutamiidi lahustuvust ja biosaadavust. Apalutamiid ja selle N-desmetüülmetaboliit on P-gp substraadidin vitro. Kuna apalutamiid imendub täielikult pärast suukaudset manustamist, ei piira P-gp apalutamiidi imendumist ja seetõttu ei mõjuta P-gp inhibeerimine või indutseerimine eeldatavasti apalutamiidi biosaadavust. Jaotumine Apalutamiidi keskmine näiv jaotusruumala tasakaaluseisundis on ligikaudu 276l. Apalutamiidi jaotusruumala on suurem kui kogu organismis oleva vee maht, mis viitab ulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele.

Plasmavalkudega seondub vastavalt 96% ja 95% apalutamiidist ja N-desmetüülapalutamiidist. Põhiliselt toimub seondumine seerumi albumiiniga, olenemata kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

Pärast 14C-märgistatud apalutamiidi ühekordse suukaudse 240mg annuse manustamist moodustasid enamuse plasma radioaktiivsusest apalutamiid, aktiivne metaboliit N-desmetüülapalutamiid ja inaktiivne karboksüülhappemetaboliit, esindades vastavalt 45%, 44% ja 3% totaalsest 14C-AUC-st.

Metabolism on apalutamiidi põhiline eliminatsioonitee. Metabolism toimub põhiliselt CYP2C8 ja CYP3A4 vahendusel ja selle käigus moodustub N-desmetüülapalutamiid. Apalutamiid ja N-desmetüülapalutamiid metaboliseeritakse edasi inaktiivse karboksüülhappemetaboliidi vormi karboksüülesteraasi vahendusel. CYP2C8 ja CYP3A4 osalus apalutamiidi metabolismis on hinnanguliselt 58% ja 13% pärast ühekordse annuse manustamist, kuid tasakaaluseisundis osaluse tase eeldatavasti muutub, mis tuleneb CYP3A4 indutseerimisest pärast apalutamiidi korduvat annustamist.

Eritumine

Apalutamiid eritub põhiliselt metaboliitidena ja peamiselt uriiniga. Pärast radioaktiivselt märgistatud apalutamiidi ühekordse suukaudse annuse manustamist tuvastati 89% radioaktiivsusest kuni 70päeva jooksul pärast annuse manustamist: 65% leiti uriinis (1,2% annusest muutumatu apalutamiidina ja 2,7% N-desmetüülapalutamiidina) ja 24% leiti roojas (1,5% annusest muutumatu apalutamiidina ja 2% N-desmetüülapalutamiidina).

Apalutamiidi näiv oraalne kliirens (CL/F) on pärast ühekordse annuse manustamist 1,3l/h ja suureneb 2,0l/h-ni tasakaaluseisundis pärast üks kord ööpäevas manustamist. Tasakaaluseisundis on patsientidel apalutamiidi keskmine efektiivne poolväärtusaeg ligikaudu 3päeva.

In vitroandmed viitavad sellele, et apalutamiid ja selle N-desmetüülmetaboliit ei ole BCRP, OATP1B1 ega OATP1B3 substraadid.

Patsientide erirühmad

Allpool on ülevaade neerukahjustuse, maksakahjustuse, vanuse, rassi ja teiste väliste tegurite mõjust apalutamiidi farmakokineetikale.

Neerukahjustus

Spetsiaalseid neerukahjustuse uuringuid ei ole apalutamiidiga läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetika analüüsil kasutati kastratsioonresistentse eesnäärme vähiga (CRPC) patsientidelt ja tervetelt isikutelt kogutud kliiniliste uuringute andmeid; selle alusel ei täheldatud olulisi erinevusi apalutamiidi süsteemses ekspositsioonis olemasoleva kerge kuni mõõduka neerukahjustusega isikutel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr [eGFR] vahemikus 30...89ml/min/1,73m2; N=585) võrreldes ravieelselt normaalse neerufunktsiooniga isikutega (eGFR≥90ml/min/1,73m2; N=372). Raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse (eGFR≤29ml/min/1,73m2) võimalik mõju ei ole teada, sest puuduvad piisavad andmed. Maksakahjustus

Spetsiaalses maksakahjustuse uuringus võrreldi apalutamiidi ja N-desmetüülapalutamiidi süsteemseid ekspositsioone isikutel, kellel oli ravi alustamisel kerge maksakahjustus (N=8, Childi-Pugh’klassA, keskmine skoor=5,3) või mõõdukas maksakahjustus (N=8, Childi-Pugh’klassB, keskmine skoor=7,6), võrreldes tervete, normaalse maksafunktsiooniga isikute kontrollrühmaga (N=8). Pärast apalutamiidi ühekordse suukaudse 240mg annuse manustamist olid apalutamiidi AUC ja C geomeetrilised keskmised suhted (GMR) kerge maksakahjustusega patsientidel vastavalt 95% ja 102% ning apalutamiidi AUC ja C GMR mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid vastavalt 113% ja 104% võrreldes tervete kontrollisikutega. Teises spetsiaalses maksakahjustuse uuringus võrreldi apalutamiidi ja N-desmetüülapalutamiidi süsteemseid ekspositsioone isikutel, kellel oli ravi alustamisel raske maksakahjustus (N=10,

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel puudusid kliiniliselt olulised erinevused apalutamiidi farmakokineetikas valgetel (euroopa või hispaania või ladina-ameerika päritolu; N=761), mustanahalistel (aafrika või afroameerika päritolu; N=71), aasia (mitte-jaapani päritolu; N=58) ja jaapani (N=58) päritolu isikutel.

Vanus

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et vanus (vahemikus 18kuni 94aastat) ei oma kliiniliselt olulist mõju apalutamiidi farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Apalutamiidil puudus genotoksiline toime in vitroja in vivotestide standardseerias. Apalutamiid ei olnud kartsinogeenne 6-kuulises uuringus isastel transgeensetel (Tg.rasH2) hiirtel annustes kuni30mg/kg ööpäevas, mis vastab 1,2-kordsele apalutamiidi ja 0,5-kordsele N-desmetüülapalutamiidi kliinilisele ekspositsioonile (AUC) soovitatava kliinilise annuse 240mg ööpäevas puhul.

Ühes 2-aastase kestusega kartsinogeensuse uuringus manustati isasteleSprague-Dawley liini rottidele suukaudse sondi kaudu apalutamiidi annuseid 5, 15ja 50mg/kg ööpäevas (ületavad vastavalt 0,2, 0,7 ja 2,5korda patsientide ekspositsioone AUC alusel (inimese ekspositsioon soovitatava annusega 240mg)). Täheldati kasvajalisi muutusi, sh suurenesid järgmiste seisundite esinemissagedused: munandi Leydigi-rakuline adenoom ja kartsinoom annustega ≥5mg/kg ööpäevas, rinnanäärme adenokartsinoom ja fibroadenoom annustega 15mg/kg ööpäevas või 50mg/kg ööpäevas ja kilpnäärme follikulaarrakuline adenoom annusega 50mg/kg ööpäevas. Neid leidusid peeti spetsiifiliselt rottidega seotuteks ja seetõttu on nende asjakohasus inimeste jaoks piiratud.

Ravi apalutamiidiga kahjustab tõenäoliselt meeste fertiilsust, nagu näitavad korduvtoksilisuse uuringute tulemused, mis on kooskõlas apalutamiidi farmakoloogilise aktiivsusega. Korduvtoksilisuse uuringutes isastel rottidel ja koertel täheldati reproduktiivse süsteemi atroofiat, aspermiat/hüpospermiat, degeneratsiooni ja/või hüperplaasiat või hüpertroofiat annuste juures, mis vastasid ligikaudu samaväärsetele ekspositsioonidele inimesel AUC alusel. Fertiilsusuuringutes isastel rottidel täheldati pärast 4-nädalast annustamist spermatosoidide kontsentratsiooni ja liikuvuse vähenemist, paaritumis-ja fertiilsusmäärade vähenemist (paaritudes ravimata emastega) koos sekundaarsete sugunäärmete ja munandimanuste massi vähenemisega ekspositsioonide juures, mis vastasid ligikaudu samaväärsetele ekspositsioonidele inimesel AUC alusel. Mõju isastele rottidele oli pöörduv pärast 8nädalat viimase apalutamiidi annuse manustamisest.

Prekliinilises embrüofetaalsuse arengutoksilisuse uuringus rottidel põhjustas apalutamiid arengutoksilisust, manustatuna suukaudsetes annustes 25, 50 või 100mg/kg ööpäevas kogu organogeneesi perioodi jooksul (gestatsioonipäevad6…20). Need annused põhjustasid AUC põhjal vastavalt ligikaudu 2-, 4-ja 6-kordseid süsteemseid ekspositsioone, mis inimestel vastab ekspositsioonile 240mg ööpäevas. Leidude hulka kuulusid mitte tiinestunud emasloomad annuste juures 100mg/kg ööpäevas ja embrüofetaalne letaalsus (resorptsioonid) annuste juures ≥50mg/kg ööpäevas, loote anogenitaalse kauguse vähenemine ja moondunud (kujult palju ümaram) hüpofüüs annuste juures ≥25mg/kg ööpäevas. Skeleti variatsioone (luustumata varbalülid, liigne lühike torakolumbaarne roie (liigsed lühikesed torakolumbaarsed roided), ja/või kõrvalekalded keeleluus) täheldati ka annuste juures ≥25mg/kg ööpäevas; need ei põhjustanud mõju loote keskmisele kaalule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga

Tableti kate

Glütseroolmonokaprülokapraat Must raudoksiid (E172) Polüvinüülalkohol Talk Titaandioksiid (E171) Makrogooli japolüvinüülalkoholi pook-kopolümeer

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on polüpropüleenist (PP) lapsekindel kork. Igas pudelis on 30õhukese polümeerikattega tablettija kokku 2g ränigeelist desikanti.

Läbisurutava alumiiniumfooliumist kattega läbipaistev PVC-PCTFE kilest blister, mis onlapsekindlas voldikpakendis.  Üks 28-päevane pakend sisaldab 28õhukese polümeerikattega tabletti 2kartongist voldikpakendis, igas14õhukese polümeerikattega tabletti.  Üks 30-päevane pakend sisaldab 30õhukese polümeerikattega tabletti 3kartongist voldikpakendis, igas 10õhukese polümeerikattega tabletti.  Üks 84-päevane pakend (3x28päeva) sisaldab 84õhukese polümeerikattega tabletti 6kartongist voldikpakendis, igas 14õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseksja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/004 EU/1/18/1342/005 EU/1/18/1342/006 EU/1/18/1342/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. jaanuar 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:22. september 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Janssen Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele Latina 04100, Itaalia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 60mg (PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

120õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Neelake tabletid tervelt alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Desikanti ei tohi alla neelata ega ära visata. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata pakendi sisutuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Erleada 60mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT 60mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 60mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

120tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Neelake tabletid terveltalla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 60mg (28päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

112õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Neelake tabletid tervelt alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata pakendi sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Erleada 60mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 60mg (30päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

120õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Neelake tabletid tervelt alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata pakendi sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternational NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Erleada 60mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS60mg (28päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28õhukese polümeerikattegatablettivoldikpakendis

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Neelake tabletid terveltalla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

(1) Vajutageja hoidke all

(2) Tõmmake välja

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata pakendi sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Erleada 60mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS60mg (30päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

24õhukese polümeerikattega tablettivoldikpakendis

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Neelake tabletidterveltalla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

(1) Vajutage ja hoidke all

(2) Tõmmake välja

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata pakendi sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Erleada 60mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNEIDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

SISETASKU 60mg (28päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag International NV

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Sulgemiseks murdke kokku

Avamiseks voltige lahti

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

SISETASKU 60mg (30päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag International NV

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Sulgemiseks murdke kokku

Avamiseks voltige lahti

Märkige nädalapäevad

Alguskuupäev:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 60mg (12pesa) (blister on sisetaskus)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag International NV

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 60mg (16pesa) (blister on sisetaskus)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 60mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag International NV

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 240mg (PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üks tablett ööpäevas Neelake tabletttervelt alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Desikanti ei tohi alla neelata ega ära visata. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata pakendi sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Erleada 240mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT 240mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 240mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üks tablett ööpäevas Neelake tabletttervelt alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 240mg (28päevavõi 84päeva (3x28päeva))

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28õhukese polümeerikattega tabletti

84õhukese polümeerikattega tabletti (3x28päeva)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üks tablett ööpäevas Neelake tabletttervelt alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata pakendi sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/004: 28tabletti EU/1/18/1342/007: 84tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Erleada 240mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP 240mg (30päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üks tablett ööpäevas Neelake tabletttervelt alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata pakendi sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Erleada 240mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS 240mg (28päevavõi 84päeva (3x28päeva))

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14õhukese polümeerikattega tabletti voldikpakendis

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üks tablett ööpäevas Neelake tabletttervelt alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

(1) Vajutage ja hoidke all

(2) Tõmmake välja

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata pakendi sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/004: 28tabletti EU/1/18/1342/007: 84tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Erleada 240mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜMBRIS 240mg (30päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 240mg apalutamiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10õhukese polümeerikattega tabletti voldikpakendis

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Üks tablett ööpäevas Neelake tabletttervelt alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

(1) Vajutage ja hoidke all

(2) Tõmmake välja

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata pakendi sisu tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1342/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Erleada 240mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

SISETASKU 240mg (28päevavõi 84päeva (3x28päeva))

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag International NV

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Alustamise kuupäev: ____/_____/____ Üks tablett ööpäevas

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

SISETASKU 240mg (30päeva)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag International NV

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Alustamise kuupäev: ____/_____/____ Üks tablett ööpäevas

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 240mg (14pesa) (blisteron sisetaskus)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag International NV

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER 240mg (10pesa) (blister on sisetaskus)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erleada 240mg õhukese polümeerikattega tabletid apalutamidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag International NV