RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eribulin STADA 0,44 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab eribuliinmesilaati, mis vastab 0,44 mg eribuliinile.

Üks 2 ml viaal sisaldab eribuliinmesilaati, mis vastab 0,88 mg eribuliinile.

INN: Eribulinum

Teadaolevat toimet omav abiaine 1 ml süstelahust sisaldab 40 mg etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstelahus). Selge värvitu vesilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähiga täiskasvanud patsientide ravi, kelle haigus on progresseerunud pärast vähemalt ühte kaugelearenenud haiguse keemiaraviskeemi (vt lõik 5.1). Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliini ja taksaani kas adjuvantravina või metastaaside korral, välja arvatud juhul, kui need raviviisid ei sobinud patsientidele. Mitteopereeritava liposarkoomiga täiskasvanud patsientide ravi, kes on saanud varem antratsükliini sisaldavat ravi (välja arvatud, kui see ei sobinud) kaugelearenenud ja metastaatilise haiguse korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Eribulin STADA’t tohib määrata ainult vähivastases ravis kogenud kvalifitseeritud arst. Seda tohib manustada ainult sobiva kvalifikatsiooniga tervishoiutöötaja.

Annustamine Eribuliini soovitatav annus kasutamisvalmis lahusena on 1,23 mg/m2, mis tuleb manustada intravenoosselt 2…5 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval.

Pange tähele: ELis viitab soovitatav annus toimeaine (eribuliini) aluselise vormi sisaldusele. Patsiendile manustatava individuaalse annuse arvutamisel tuleb lähtuda 0,44 mg/ml eribuliini sisaldava kasutusvalmis lahuse tugevusest ja soovitatavast annusest 1,23 mg/m2. Allpool antud soovitused annuse vähendamiseks on esitatud samuti eribuliini manustatava annusena, lähtudes kasutusvalmis lahuse tugevusest.

Olulistes uuringutes, nende publikatsioonides ja teatavates muudes piirkondades, nt Ameerika Ühendriikides ja Šveitsis, on soovitusliku annuse aluseks soolavorm (eribuliinmesilaat).

Patsientidel võib esineda iiveldust või oksendamist. Tuleb kaaluda oksendamist ennetavat ravi, sealhulgas kortikosteroidide kasutamist.

Annuse edasilükkamine ravi ajal

Eribulin STADA manustamine 1. või 8. päeval tuleb edasi lükata järgmistel juhtudel:

• neutrofiilide absoluutarv < 1 × 109/l
• trombotsüütide arv < 75 × 109/l
• 3. või 4. astme mittehematoloogiline toksilisus

Annuse vähendamine ravi ajal Soovitused annuse vähendamiseks ravi kordamisel on esitatud järgmises tabelis.

Soovitused annuse vähendamiseks

Kõrvaltoime pärast Eribulin STADA eelmist manustamist Eribuliini soovitatav annus

Hematoloogiline:

rohkem kui 7 päeva püsinud neutrofiilide absoluutarv < 0,5 × 109/l neutropeenia neutrofiilide absoluutarvuga < 1 × 109/l, tüsistuseks palavik või infektsioon trombotsütopeenia trombotsüütide arvuga < 25 × 109/l trombotsütopeenia trombotsüütide arvuga < 50 × 109/l, tüsistuseks 0,97 mg/m2 verejooks või tekkinud vere või trombotsüütide ülekande vajadus Mittehematoloogiline: ükskõik milline 3. või 4. astme kõrvaltoime eelmises ravitsüklis Ükskõik millise eespool mainitud hematoloogilise või mittehematoloogilise kõrvaltoime kordumine Hoolimata vähendamisest 0,97 mg/m2-ni 0,62 mg/m2 Hoolimata vähendamisest 0,62 mg/m2-ni Kaaluda katkestamist

Pärast eribuliini annuse vähendamist ei tohi seda uuesti suurendada.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Metastaasidest põhjustatud maksafunktsiooni kahjustus Eribuliini soovitatav annus kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ A) on 0,97 mg/m2, mis manustatakse intravenoosselt 2…5 minuti jooksul 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Eribuliini soovitatav annus mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ B) on 0,62 mg/m2, mis manustatakse intravenoosselt 2…5 minuti jooksul 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Kasutamist raske maksakahjustuse korral (Childi-Pugh’ C) ei ole uuritud, kuid eribuliini kasutamisel neil patsientidel on eeldatavalt vaja annust märgatavalt rohkem vähendada.

Tsirroosist põhjustatud maksafunktsiooni kahjustus Seda patsiendirühma ei ole uuritud. Eeltoodud annuseid võib kasutada kerge või mõõduka kahjustuse korral, kuid patsienti on soovitatav hoolikalt jälgida, sest annus võib vajada uuesti kohandamist.

Neerukahjustusega patsiendid

Mõnedel mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) võib eribuliini ekspositsioon suureneda ja neil võib osutuda vajalikuks annust vähendada. Kõikide neerukahjustusega patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik ja patsiendi ohutust hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid Annuse spetsiaalseks kohandamiseks patsiendi vanusest lähtuvalt soovitusi ei ole (vt lõik 4.8).

Lapsed Eribulin STADA kasutamine lastel ja noorukitel ei ole rinnanäärmevähi näidustusel asjakohane.

Puudub Eribulin STADA asjakohane kasutus lastel pehmete kudede sarkoomi näidustusel (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Eribulin STADA on ette nähtud intravenoosseks kasutamiseks. Annust võib lahjendada kuni 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega. Seda ei tohi lahjendada glükoosi 5 % infusioonilahusega. Juhised ravimpreparaadi lahustamiseks vt lõik 6.6. Enne manustamist tuleb tagada patsiendil hea perifeerne või tsentraalne veenitee. Puuduvad tõendid selle kohta, et eribuliinmesilaat oleks ville tekitav või ärritav. Ekstravasatsiooni korral peab ravi olema sümptomaatiline. Teavet tsütotoksiliste ravimite käsitsemise kohta vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes
• imetamine

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogilised Müelosupressioon on annusest sõltuv ja avaldub eelkõige neutropeeniana (lõik 4.8). Kõikidel patsientidel tuleb enne iga eribuliini annust teha täisvere analüüs. Ravi eribuliiniga võib alustada ainult sel juhul, kui patsiendi neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1,5 × 109/l ja trombotsüütide arv > 100 × 109/l.

Febriilset neutropeeniat esines < 5 %-l eribuliiniga ravitud patsientidest. Febriilse neutropeenia, raskekujulise neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiente tuleb ravida lõigus 4.2 antud soovituste kohaselt. Patsientidel, kellel alaniini aminotransferaasi (ALAT) või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) tase oli > 3 × normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, esines sagedamini 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat. Kuigi selle kohta on vähe andmeid, esineb patsientidel, kelle bilirubiinitase on > 1,5 × normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, sagedamini ka 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat.

On esinenud surmaga lõppenud febriilse neutropeenia, neutropeenilise sepsise, sepsise ja septilise šoki juhtumeid.

Raske neutropeenia raviks võib kasutada arsti äranägemisel granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF) või samaväärset ainet vastavalt asjakohastele juhistele (vt lõik 5.1).

Perifeerne neuropaatia Patsiente tuleb hoolikalt jälgida perifeerse motoorse ja sensoorse neuropaatia nähtude suhtes.

Raske perifeerse neurotoksilisuse korral tuleb manustamine edasi lükata või annust vähendada (vt lõik 4.2).

Raskema kui 2. astme olemasoleva neuropaatiaga patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Olemasoleva 1. või 2. astme neuropaatiaga patsientidel ei olnud siiski sümptomite tekkimise või süvenemise tõenäosus suurem kui patsientidel, kellel see seisund uuringu algul puudus.

QT-intervalli pikenemine

Kontrollrühmata avatud EKG-uuringus 26 patsiendiga täheldati 8. päeval QT-intervalli pikenemist olenemata eribuliini kontsentratsioonist, kui 1. päeval QT-intervalli pikenemist ei täheldatud. EKG jälgimine on soovitatav patsientide puhul, kellel on ravi algul südame paispuudulikkus või bradüarütmiad või kes kasutavad samaaegselt QT-intervalli teadaolevalt pikendavaid ravimeid, sealhulgas Ia ja III klassi antiarütmikume, või kellel on elektrolüütide tasakaalu häireid. Enne ravi alustamis Eribulin STADA-ga t tuleb hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia korrigeerida ja nende elektrolüütide taset tuleb ravi ajal perioodiliselt kontrollida. Eribuliini kasutamist kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga patsientidel tuleb vältida.

Abiained See ravim sisaldab 40 mg etanooli ühes milliliitris süstelahuses, mis vastab vähem kui 1 ml õllele või 0,4 ml veinile.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eribuliin eritub põhiliselt (kuni 70 % ulatuses) sapiga. Selles protsessis osalev transportvalk ei ole teada. Eribuliin ei ole rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP), orgaaniliste anioonide (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), multiravimresistentsusega seotud valgu (MRP2, MRP4) ja sapisoolade väljavoolu pumba (bile salt export pump, BSEP) transporterite substraat.

Koostoimeid CYP3A4 inhibiitorite ega indutseerijatega ei ole oodata. CYP3A4 ja P- glükoproteiini (Pgp) inhibiitor ketokonasool ning CYP3A4 indutseerija rifampitsiin eribuliini ekspositsiooni (AUC ja C ) ei mõjutanud. Eribuliini toime teiste ravimite farmakokineetikale In vitro andmete kohaselt on eribuliin ravimeid metaboliseeriva tähtsa ensüümi CYP3A4 kerge inhibiitor. In vivo andmed selle kohta ei ole kättesaadavad. Kitsa terapeutilise vahemikuga ja põhiliselt CYP3A4-vahendatud metabolismi teel erituvate ainetega (nt alfentaniil, tsüklosporiin, ergotamiin, fentanüül, pimosiid, kinidiin, siroliimus, takroliimus) samaaegsel kasutamisel on soovitatav ettevaatus ja patsienti tuleb jälgida kõrvaltoimete suhtes. Eribuliin ei pärsi asjakohaste kliiniliste kontsentratsioonide korral CYP ensüüme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ega 2E1.

Asjakohastes kliinilistes kontsentratsioonides eribuliin ei inhibeeri BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3 transporterite vahendatud aktiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Eribuliini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Eribuliin on rottidel toksiline embrüole ja lootele ning teratogeenne. Eribuliini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui see on hädavajalik, ning kui ema vajadusi ja riske lootele on hoolikalt kaalutud.

Fertiilses eas naistele tuleb soovitada rasestumist vältida ajal, mil nemad või nende meespartnerid kasutavad eribuliini, ning nad peavad kasutama ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas eribuliin/metaboliidid erituvad inimese rinna- või looma emapiima. Riski vastsündinutele või imikutele ei saa välistada ning seetõttu ei tohi eribuliini kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Rottidel ja koertel on täheldatud munanditele avalduvat toksilisust (vt lõik 5.3). Meespatsientidel tuleb enne ravi küsida nõu sperma säilitamise kohta, sest ravi eribuliiniga võib põhjustada pöördumatut viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Eribuliin võib põhjustada selliseid kõrvaltoimeid nagu väsimus ja pearinglus, mis võivad mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Patsientidel tuleb soovitada väsimuse või pearingluse korral mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Eribuliiniga seotud kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on luuüdi supressioon, mis avaldub neutropeenia, leukopeenia, aneemia, trombotsütopeeniana, koos sellega seotud infektsioonidega. Teatatud on ka perifeerse neuropaatia tekkest või olemasoleva perifeerse neuropaatia süvenemisest. Teatatud kõrvaltoimete seas on ka seedetrakti toksilisust, mis avaldub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse ja stomatiidina. Teised kõrvaltoimed on väsimus, alopeetsia, maksaensüümide aktiivsuse tõus, sepsis ja muskuloskeletaalse valu sündroom.

Kõrvaltoimete tabel Kui ei ole märgitud teisiti, on järgmises tabelis näidatud kõrvaltoimete esinemissagedus rinnanäärmevähi ja pehmete kudede sarkoomiga patsientidel, kellele manustati soovitatavat annust 2. ja 3. faasi uuringutes. Sagedus on määratletud järgmiste kategooriatena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kui esines 3. või 4. astme kõrvaltoimeid, on näidatud 3. või 4. astme kõrvaltoimete tegelik esinemissagedus.

Organsüsteemi Kõrvaltoimed – kõik raskusastmed klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv või teadmata (sageduse %) (sageduse %) (sageduse %) Infektsioonid ja kuseteede infektsioon sepsis (0,5 %) (G3/4: infestatsioonid (8,5 %) (G3/4: 0,7 %) 0,5 %) a

Organsüsteemi Kõrvaltoimed – kõik raskusastmed klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv või teadmata (sageduse %) (sageduse %) (sageduse %)

Vere ja neutropeenia (53,6 %) lümfopeenia (5,7 %) (G3/4: * dissemineerunud lümfisüsteemi (G3/4: 46,0 %) 2.1 %) intravaskulaarne häired leukopeenia (27,9 %) febriilne neutropeenia koagulatsioon b. (G3/4: 17,0 %) (4,5 %) (G3/4: 4,4 %) a aneemia (21,8 %) trombotsütopeenia (4,2 %) (G3/4: 3,0 %) (G3/4: 0,7 %) Ainevahetus- ja söögiisu vähenemine hüpokaleemia (6,8 %) toitumishäired (22,5 %) (G3/4: (G3/4: 2,0 %) 0,7 %) d hüpomagneseemia (2,8 %)

Psühhiaatrilised unehäired häired depressioon Närvisüsteemi perifeerne neuropaatia c düsgeusia häired (35,9 %) (G3/4: 7,3 %) pearinglus (9,0 %) (G3/4: peavalu (17,5 %) 0,4 %) d (G3/4: 0,7 %) hüpasteesia

Silma suurenenud pisaravoolus kahjustused (5,8 %) (G3/4: 0,1 %) d Kõrva ja peapööritus labürindi häired Südame häired tahhükardia Vaskulaarsed kuumahood süvaveeni tromboos häired kopsuarteri trombemboolia

Respiratoorsed, düspnoe (15,2 %) a suu-neelu valu interstitsiaalne rindkere ja (G3/4: 3.5 %) a ninaverejooks kopsuhaigus (0,2 %) mediastiinumi köha (15,0 %) (G3/4: eritis ninast (G3/4: 0.1 %). häired 0,5 %) d Seedetrakti iiveldus (35,7 %) kõhuvalu suuhaavand häired (G3/4: 1,1 %) d stomatiit (11,1 %) (G3/4: pankreatiit kõhukinnisus (22,3 %) 1,0%) d (G3/4: 0,7 %) d suukuivus

Organsüsteemi Kõrvaltoimed – kõik raskusastmed klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv või teadmata (sageduse %) (sageduse %) (sageduse %) kõhulahtisus (18,7 %) düspepsia (6,5 %) (G3/4: (G3/4: 0,8 %) 0.3 %) d oksendamine (18,1 %) gastroösofageaalne (G3/4: 1,0 %). reflukshaigus

Maksa ja aspartaadi hepatotoksilisus sapiteede häired aminotransferaasi aktiivsuse (0,8 %) (G3/4: 0,6 %). Naha ja alopeetsia lööve (4,9 %) (G3/4: 0,1 %) angioödeem ** Stevensi- nahaaluskoe sügelus (3,9 %) (G3/4: Johnsoni sündroom kahjustused 0,1 %) d / toksiline Lihaste, luustiku artralgia ja müalgia luuvalu (6,7 %) (G3/4: ja sidekoe (20,4 %) (G3/4: 1,0 %) 1,2 %) kahjustused seljavalu (12,8 %) lihaskrambid (5,3 %) (G3/4: (G3/4: 1,5 %) 0,1 %) d jäsemevalu (10,0 %) lihas-skeleti valu (G3/4: 0,7 %) d lihas-skeleti valu rindkeres Neerude ja düsuuria hematuuria kuseteede häired proteinuuria Üldised häired ja väsimus/asteenia limaskestapõletik (6,4 %) manustamiskoha (53,2 %) (G3/4: 7,7 %) (G3/4: 0,9 %) d reaktsioonid püreksia (21,8 %) perifeerne turse (G3/4: 0.7 %) valu

Uuringud Kehakaalu langus (11,4 %) (G3/4: 0,4 %) d. a Sealhulgas 5. astme juhud.

b Spontaansete teadete põhjal c Hõlmab ka eelistatavaid termineid perifeerne neuropaatia, perifeerne motoorne neuropaatia, polüneuropaatia, paresteesia, perifeerne sensoorne neuropaatia, perifeerne sensomotoorne neuropaatia ja demüeliniseeriv polüneuropaatia. d

4. astme juhud puudusid

* Harv ** Esinemissagedus teadmata Rinnanäärmevähiga ja pehmete kudede sarkoomiga patsientide populatsioonide ohutusprofiilid olid üldiselt sarnased. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Neutropeenia Täheldatud neutropeenia oli pöörduv ega olnud kumulatiivne; keskmine madalaima tasemeni kulunud aeg oli 13 päeva ja keskmine aeg raskest neutropeeniast paranemiseni (< 0,5 × 109/l) oli 8 päeva. Kauem kui 7 päeva püsinud neutrofiilide arv < 0,5 × 109/l esines uuringus EMBRACE 13 %-l rinnanäärmevähiga patsientidest, keda raviti eribuliiniga. Neutropeeniat esines ravi ajal tekkinud kõrvaltoimena sarkoomiga populatsioonis 151/404 patsiendil (kõikide raskusastmetega 37,4 %) võrreldes 902/1559 patsiendiga (kõikide raskusastmetega 57,9 %) rinnanäärmevähiga populatsioonis. Ravi ajal tekkinud kõrvaltoimeid ja neutrofiilide arvu laboratoorseid kõrvalekaldeid esines vastavalt 307/404 patsiendil (76,0 %) ja 1314/1559 patsiendil (84,3 %). Ravi mediaanne kestus oli sarkoomiga patsientidel 12,0 nädalat ja rinnanäärmevähiga patsientidel 15,9 nädalat. Esines surmaga lõppenud febriilse neutropeenia, neutropeenilise sepsise, sepsise ja septilise šoki juhtumeid. 1963-st rinnanäärmevähiga ja pehmete kudede sarkoomiga patsiendist, kes kasutasid kliinilistes uuringutes soovitatud annuses eribuliini, tekkis ühel surmaga lõppenud neutropeeniline sepsis (0,1 %) ja ühel surmaga lõppenud febriilne neutropeenia (0,1 %). Lisaks neile tekkis 3 patsiendil surmaga lõppenud sepsis (0,2 %) ja ühel surmaga lõppenud septiline šokk (0,1 %). Raske neutropeenia raviks võib kasutada arsti äranägemisel G-CSF-i või samaväärset ainet vastavalt asjakohastele juhistele. Kahes 3. faasi rinnanäärmevähi uuringus (uuringud 305 ja

301) manustati G-CSF-i vastavalt 18 %-le ja 13 %-le eribuliiniga ravitud patsientidest. 3.

faasi sarkoomiuuringus (uuring 309) manustati G-CSF-i 26 %-le patsientidest. Neutropeenia tõttu katkestati ravi eribuliiniga < 1%-l patsientidest. Dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioon Dissemineerunud intravaskulaarse koagulatsiooni juhtumeid on esinenud tüüpiliselt seoses neutropeenia ja/või sepsisega.

Perifeerne neuropaatia 1559 rinnanäärmevähiga patsiendil oli kõige sagedam kõrvaltoime, mis tingis ravi katkestamise eribuliiniga, perifeerne neuropaatia (3,4 %). Mediaanne aeg 2. astme perifeerse neuropaatia tekkimiseni oli 12,6 nädalat (pärast 4 tsüklit). 404-st sarkoomiga patsiendist katkestasid 2 patsienti ravi eribuliiniga perifeerse neuropaatia tõttu. Mediaanne aeg 2. astme perifeerse neuropaatia tekkimiseni oli 18,4 nädalat. 3. või 4. astme perifeerne neuropaatia tekkis 7,4 %-l rinnanäärmevähiga patsientidest ja 3,5%-l sarkoomiga patsientidest. Kliinilistes uuringutes oli olemasoleva neuropaatiaga rinnanäärmevähiga patsientidel sümptomite tekkimise või süvenemise tõenäosus sama kui patsientidel, kellel see seisund uuringu algul puudus. Patsientidel, kellel oli olemasolev 1. või 2. astme perifeerne neuropaatia, oli ravi mõjul tekkinud 3. astme perifeerse neuropaatia esinemissagedus 14 %.

Hepatotoksilisus Maksaensüümide aktiivsuse tõusust ravi alustamisel eribuliiniga on teatatud mõnel patsiendil, kellel oli enne ravi eribuliiniga maksaensüümide aktiivsus normaalne/normist

erinev. Need tõusud toimusid ravi alustamisel eribuliiniga varakult, enamikul neist patsientidest ravi 1. kuni 2. tsüklis, ja kuigi enamikul patsientidel võis see olla maksa eribuliinraviga kohanemise nähuks ja mitte maksale avalduvaks toksilisuseks, on teatatud ka hepatotoksilisust.

Erirühmad

Eakad patsiendid 1559 rinnanäärmevähiga patsiendist, keda raviti eribuliini soovitatud annustega, olid 283 patsienti (18,2 %) ≥ 65-aastased. Sarkoomiga patsientide populatsiooni eribuliiniga ravitud 404 patsiendist olid 90 (22,3 %) patsienti ≥ 65-aastased. Eribuliini ohutusprofiil eakatel patsientidel (≥ 65 aastat) sarnanes < 65-aastaste patsientide omaga, välja arvatud asteenia/väsimuse esinemise suhtes, mille sagedus vanusega suurenes. Eakate annuste spetsiaalseks kohandamiseks soovitusi ei ole.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Patsientidel, kellel ALAT või ASAT tase oli > 3 × normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, esines sagedamini 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat. Kuigi selle kohta on vähe andmeid, esineb patsientidel, kelle bilirubiinitase on > 1,5 × normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, sagedamini ka 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2).

Lapsed Ravile mittealluvate või retsidiveerunud soliidtuumorite ja lümfoomidega (v.a kesknärvisüsteemi (KNS) kasvajad) lastel tehti kolm avatud uuringut (uuringud 113, 213 ja

223) (vt lõik 5.1).

Eribuliini monoteraapia ohutust hinnati 43 lapsel, kellele manustati kuni 1,58 mg/m2 annus 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval (uuringud 113 ja 223). Eribuliini ohutust kombinatsioonis irinotekaaniga hinnati ka 40 lapsel, kellele manustati eribuliini 1,23 mg/m2 annus 21- päevase tsükli 1. ja 8. päeval ja irinotekaani 20 või 40 mg/m2 annus 21-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval või 100 või 125 mg/m2 annus 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval (uuring 213).

Uuringus 113 (I faas) olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed vere valgeliblede arvu vähenemine, lümfotsüütide arvu vähenemine, aneemia ja neutrofiilide arvu vähenemine.

Uuringus 213 (I/II faas) olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed neutropeenia (I faasis) ja kõhulahtisus ning neutrofiilide arvu vähenemine (II faasis). Uuringus 223 (II faas) olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed neutrofiilide arvu vähenemine, aneemia ja vere valgeliblede arvu vähenemine.

Eribuliini monoteraapia või irinotekaanvesinikkloriidiga kombinatsioonravi ohutusprofiil selles laste populatsioonis langes kokku kummagi uuringuravimi teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanute populatsioonis.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ühel üleannustamise juhul manustati patsiendile tahtmatult 7,6 mg eribuliini (ligikaudu 4 korda kavandatud annusest rohkem) ja tal tekkis 3. päeval (3. astme) ülitundlikkusreaktsioon ja 7. päeval (3. astme) neutropeenia. Mõlemad kõrvaltoimed

kadusid toetava raviga. Eribuliini üleannustamisel teadaolev antidoot puudub. Üleannuse korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Üleannustamise raviks tuleb kasutada tekkivate kliiniliste nähtude toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX41

Eribuliinmesilaat on mikrotuubulite dünaamika inhibiitor, mis kuulub kasvajavastaste ainete halihondriinide klassi. See on merikäsnast Halichondria okadai’st eraldatud loodusliku toote halihondriin B lihtsustatud struktuuriga sünteetiline analoog.

Eribuliin inhibeerib mikrotuubulite kasvufaasi lühenemisfaasi kahjustamata ja eraldab tubuliini mitteproduktiivseteks agregaatideks. Eribuliini toime avaldub tubuliinil põhineva antimitootilise mehhanismi kaudu, mille tulemusena blokeeritakse G /M rakutsüklid, katkevad mitootilised käävid ja lõpuks rakud hävivad apoptoosi tagajärjel, mida põhjustab pikaajaline ja pöördumatu mitootiline blokaad. Kliiniline efektiivsus

Rinnanäärmevähk Eribuliini efektiivsust rinnanäärmevähi ravis toetavad eelkõige kaks randomiseeritud 3. faasi võrdlevat uuringut. Keskses 3. faasi uuringus EMBRACE (uuring 305) osalenud 762 patsiendil oli lokaalselt retsidiveerunud või metastaatiline rinnanäärmevähk ning nad olid varem saanud vähemalt kaks ja maksimaalselt viis keemiaraviskeemi, sealhulgas ühe antratsükliini ja ühe taksaaniga (välja arvatud, kui see oli vastunäidustatud). Patsientide haigus pidi olema progresseerunud 6 kuu jooksul pärast viimast keemiaraviskeemi. Patsientide HER2-staatus oli: 16,1 % positiivsed, 74,2 % negatiivsed ja 9,7 % teadmata, kusjuures 18,9 % patsientidest olid kolmekordselt negatiivsed. Nad randomiseeriti suhtega 2:1 kas eribuliini rühma või arsti valitud ravi rühma, mis hõlmas 97 % keemiaravi (26 % vinorelbiini, 18 % gemtsitabiini, 18 % kapetsitabiini, 16 % taksaani, 9 % antratsükliini, 10 % muud keemiaravi) ja 3 % hormoonravi. Uuringus saavutati esmane tulemusnäitaja, mille üldine elulemus oli statistiliselt oluliselt parem eribuliini rühmas kui arsti valitud ravi rühmas 55 %-l juhtudes. Seda tulemust kinnitas uuendatud üldise elulemuse analüüs, mis andis tulemuseks 77 % juhtudest.

Uuring 305 – uuendatud üldise elulemuse andmed (ravikavatsuslik populatsioon)

Sõltumatu ülevaate alusel oli eribuliini rühmas mediaanne progressioonivaba elulemus (PFS) 3,7 kuud võrreldes 2,2 kuuga arsti valitud raviga rühmas (riskitiheduste suhe 0,865; 95 % usaldusvahemik: 0,714; 1,048, p=0,137). Patsientidel, kelle ravivastust oli võimalik hinnata, oli objektiivne ravivastuse määr RECIST-kriteeriumite põhjal sõltumatu hinnangu kohaselt eribuliini ravirühmas 12,2 % (95 % usaldusvahemik: 9,4 %, 15,5 %) võrreldes 4,7 %-ga (95 % usaldusvahemik: 2,3 %, 8,4 %) arsti valitud ravi rühmas.

Positiivset mõju üldisele elulemusele täheldati nii taksaanravile mitteallunud kui ka sellele allunud patsiendirühmades. Uuendatud üldise elulemuse analüüsis oli eribuliini riskitiheduste suhe arsti valitud raviga võrreldes taksaanravile mitteallunud patsientidel 0,90 (95% usaldusvahemik: 0,71; 1,14) eribuliini kasuks ja taksaanravile allunud patsientidel 0,73 (95% usaldusvahemik: 0,56; 0,96).

Positiivset mõju üldisele elulemusele täheldati nii kapetsitabiiniga varem ravimata kui ka kapetsitabiiniga varem ravitud patsiendirühmades. Uuendatud üldise elulemuse analüüs näitas paremat elulemust eribuliini rühmas võrreldes arsti valitud raviga nii varem kapetsitabiiniga ravitud patsientidel riskitiheduste suhtega 0,787 (95% usaldusvahemik: 0,645, 0,961) kui ka varem kapetsitabiiniga ravimata patsientidel, kellel oli vastav riskitiheduste suhe 0,865 (95% usaldusvahemik: 0,606, 1,233). Teine varem ravitud metastaatilise rinnanäärmevähi 3. faasi uuring (uuring 301) oli avatud, randomiseeritud uuring lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel (n=1102), et uurida eribuliini monoteraapia efektiivsust võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse kui kaasuva esmase tulemusnäitajana aspektist. Patsiendid olid varem saanud keemiaravi kuni kolme raviskeemiga, sealhulgas nii antratsükliini kui ka taksaaniga, ja maksimaalselt kahe kaugelearenenud haiguse suhtes, kusjuures metastaatilise rinnanäärmevähi 0, 1 või 2 varasemat keemiaravi saanud patsientide osakaal oli vastavalt 20,0 %, 52,0 % või 27,2 %. Patsientide HER2 staatus oli: 15,3 % positiivsed, 68,5 % negatiivsed ja 16,2 % teadmata, sealhulgas 25,8 % patsientidest olid kolmekordselt negatiivsed.

Uuring 301 – üldine elulemus (ravikavatsuslik populatsioon)

Sõltumatu hindamise tulemusena oli progressioonivaba elulemus eribuliini ja kapetsitabiini rühmades sarnane, mediaanid olid vastavalt 4,1 kuud vs 4,2 kuud (riskitiheduste suhe 1,08; [95 % usaldusvahemik: 0,932; 1,250]). Sõltumatu hindamise tulemusena oli objektiivne ravivastuse esinemissagedus samuti eribuliinil ja kapetsitabiinil sarnane; 11,0 % (95 % usaldusvahemik: 8,5; 13,9) eribuliini rühmas ja 11,5 % (95 % usaldusvahemik: 8,9; 14,5) kapetsitabiini rühmas. HER2-negatiivsete ja HER2-positiivsete patsientide üldine elulemus uuringu 305 ja uuringu 301 eribuliini rühmas ja kontroll-rühmas oli järgmine:

Efektiivsuse parameeter Ravikavatsusliku populatsiooni uuendatud üldine elulemus uuringus 305

Sündmuste arv 285 151 66 37 Mediaan (kuudes) 13,4 10,5 11,8 8,9 Riskitiheduste suhe (95 % 0,849 (0,695; 1,036) 0,594 (0,389; 0,907) usaldusvahemik) p-väärtus (logaritmiline 0,106 0,015 astaktest)

Efektiivsuse parameeter Ravikavatsusliku populatsiooni üldine elulemus uuringus 301 Sündmuste arv 296 316 73 73 Mediaan (kuudes) 15,9 13,5 14,3 17,1 Riskitiheduste suhe (95 % 0,838 (0,715; 0,983) 0,965 (0,688; 1,355) usaldusvahemik)

p-väärtus (logaritmiline 0,030 0,837 astaktest) Märkus: samaaegset HER2-vastast ravi uuringutes 305 ja 301 ei kasutatud. Liposarkoom Eribuliini efektiivsust liposarkoomi ravis toetab keskne 3. faasi sarkoomiuuring (uuring 309). Selles uuringus osalenud patsientidel (n=452) oli lokaalselt retsidiveeruva, mitteopereeritava ja/või metastaaatilse pehmete kudede sarkoomi üks alatüüp kahest – leiomüosarkoom või liposarkoom. Patsiendid olid saanud varem vähemalt kaks keemiaraviskeemi, millest üks pidi sisaldama antratsükliini (välja arvatud, kui see on vastunäidustatud).

Patsientidel pidi olema haigus 6 kuu jooksul pärast nende eelmist keemiaraviskeemi progresseerunud. Nad randomiseeriti suhtega 1:1 kas rühma, kellele manustati eribuliini 1,23 mg/m2 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval või dakarbasiini 850 mg/m2, 1000 mg/m2 või 1200 mg/m2 (annuse määras uurija enne randomiseerimist) iga 21 päeva järel.

Uuringus 309 täheldati eribuliini rühma randomiseeritud patsientidel üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes kontrollrühmaga. See avaldus mediaanse üldise elulemuse pikenemises 2 kuu võrra (eribuliiniga ravitud patsientidel 13,5 kuud võrreldes 11,5 kuuga dakarbasiiniga ravitud patsientidel). Progressioonivaba elulemuse ega üldise ravivastuse esinemissageduse osas üldises populatsioonis ravirühmade vahel olulisi erinevusi ei olnud.

Eribuliini ravitoime piirdus liposarkoomiga patsientidega (45 % dediferentseeritud, 37 % müksoidne/ümarrakk ja 18 % pleomorfne uuringus 309) üldise elulemuse ja progressioonivaba elulemuse eelnevalt kavandatud alarühmade analüüside põhjal. Kaugelearenenud või metastaaatilise leiomüosarkoomiga patsientidel ei olnud erinevusi eribuliini ja dakarbasiini efektiivsuses.

Uuring 309 Liposarkoomi Uuring 309 Leiomüosarkoomi Uuring 309 Ravikavatsuslik alarühm alarühm populatsioon Eribuliin Dakarbasiin Eribuliin Dakarbasiin Eribuliin Dakarbasiin (n=71) (n=72) (n=157) (n=152) (n=228) (n=224) Üldine elulemus Sündmuste arv 52 63 124 118 176 181 Mediaan (kuudes) 15,6 8,4 12,7 13,0 13,5 11,5

Riskitiheduste suhe (95 % 0,511 (0,346, 0,753) 0,927 (0,714, 1,203) 0,768 (0,618, 0,954) usaldusvahemik) Nominaalne p-väärtus 0,0006 0,5730 0,0169 Progressioonivaba elulemus Sündmuste arv 57 59 140 129 197 188 Mediaan (kuudes) 2,9 1,7 2,2 2,6 2,6 2,6

Riskitiheduste suhe (95 % 0,521 (0,346, 0,784) 1,072 (0,835, 1,375) 0,877 (0,710, 1,085) usaldusvahemik) Nominaalne p-väärtus 0,0015 0,5848 0,2287

Uuring 309 – Üldine elulemus liposarkoomi alarühmas

Uuring 309 – Progressioonivaba elulemus liposarkoomi alarühmas

Lapsed

Rinnanäärmevähk Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama eribuliiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Pehmete kudede sarkoom Eribuliini efektiivsust hinnati kolmes avatud uuringus, kuid seda ei tõestatud.

Uuring 113 oli avatud mitmekeskuseline eribuliini annuse väljaselgitamise I faasi uuring ravile mittealluvate või retsidiveerunud soliidtuumorite ja lümfoomidega (v.a KNS-i kasvajad) lastel. Uuringusse registreeriti ja selles said ravi kokku 22 last (vanusevahemik 3...17 aastat). Patsientidele manustati eribuliini intravenoosselt kolmes annuses (0,97; 1,23 ja 1,58 mg/m2) 21- päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Eribuliini maksimaalseks talutavaks annuseks / II faasi soovitatavaks annuseks määrati annus 1,23 mg/m2 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval.

Uuring 223 oli avatud mitmekeskuseline II faasi uuring, milles hinnati eribuliini ohutust ja esialgset toimet ravile mittealluvate või retsidiveerunud rabdomüosarkoomi, mitte- rabdomüosarkoomina avalduva pehmete kudede sarkoomi või Ewingi sarkoomiga lastel. Uuringusse registreeriti 21 last (vanusevahemik 2...17 aastat), keda raviti eribuliini intravenoosse 1,23 mg/m2 annusega (II faasi soovitatav annus uuringus 113) 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Ühelgi patsiendil ei tekkinud kinnitatud osalist ravivastust ega täielikku ravivastust.

Uuring 213 oli avatud mitmekeskuseline I/II faasi uuring, milles hinnati eribuliini ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis irinotekaanvesinikkloriidiga retsidiveeruvate / ravile mittealluvate soliidtuumorite ja lümfoomidega (v.a KNS-i tuumorid) lastel (I faas) ja kombinatsioonravi efektiivsust retsidiveeruva / ravile mittealluva rabdomüosarkoomi, mitte-rabdomüosarkoomina avalduva pehmete kudede sarkoomi või Ewingi sarkoomiga lastel (II faas). Uuringusse registreeriti ja selles said ravi kokku 40 last. Uuringu I faasi registreeriti ja selles said ravi 13 last (vanusevahemik 4...17 aastat); II faasi soovitatavaks annuseks määrati eribuliini 1,23 mg/m2 annus 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval koos irinotekaanvesinikkloriidi 40 mg/m2 annusega 1. kuni 5. päeval. Uuringu II faasi registreeriti ja selles said II faasi soovitatava annusega ravi 27 last (vanusevahemik 4...17 aastat). Kolm patsienti saavutasid kinnitatud osalise ravivastuse (1 patsient nii rabdomüosarkoomi, mitte-rabdomüosarkoomina avalduva pehmete kudede sarkoomi kui ka Ewingi sarkoomi histoloogiaga kohordist). Objektiivne ravivastuse määr oli 11,1 %.

Kolmes lastega tehtud uuringus ei täheldatud ühtegi uut ohutussignaali (vt lõik 4.8), kuid patsiendipopulatsioonide väiksuse tõttu ei saa kindlaid järeldusi teha.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine Eribuliini farmakokineetikale on iseloomulik kiire jaotumisfaas, millele järgneb pikk eritumisfaas, keskmise lõpliku poolväärtusajaga 40 tundi. Eribuliinil on suur jaotusruumala (keskväärtuste vahemik 43…114 l/m2). Eribuliin seondub nõrgalt plasmavalkudega. Eribuliini seondumine plasmavalkudega (100…1000 ng/ml) moodustas 49%...65% inimese vereplasmast. Biotransformatsioon Eribuliin muutumatul kujul oli pärast 14C-eribuliini manustamist patsientidele põhiline vereplasmas sisalduv radionukliid. Metaboliitide kontsentratsioonid moodustasid < 0,6% lähteühendist, mis kinnitas oluliste eribuliini metaboliitide puudumist inimesel.

Eritumine Eribuliinil on aeglane kliirens (keskväärtuste vahemik 1,16…2,42 l/h/m2). Eribuliini olulist akumulatsiooni kord nädalas manustamise korral ei toimu. Farmakokineetilised omadused ei sõltu annusest ega ajast eribuliini annuste vahemikus 0,22…3,53 mg/m2.

Eribuliin eritub eelkõige sapiga. Eritumises osalev transportvalk ei ole teada. Prekliiniliste in vitro uuringute kohaselt transpordib eribuliini Pgp. Kuid on tõestatud, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei ole eribuliin Pgp inhibiitor in vitro. Peale selle in vivo Pgp inhibiitori ketokonasooli manustamine ei mõjuta eribuliini kontsentratsiooni (AUC ja C ). In vitro uuringud näitasid ka, et eribuliin ei ole OCT1 substraat.

Pärast 14C-eribuliini manustamist patsientidele eritus ligikaudu 82 % annusest roojaga ja 9 % uriiniga, mis näitab, et renaalne kliirens ei ole eribuliini oluline eritumistee.

Eribuliin muutumatul kujul moodustas enamuse kogu radioaktiivsusest roojas ja uriinis.

Maksakahjustus Uuringus hinnati eribuliini farmakokineetikat patsientidel, kellel oli maksa metastaaside tõttu kerge (Childi-Pugh’ A; n=7) või mõõdukas (Childi-Pugh’ B; n=4) maksakahjustus. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (n=6) suurenes eribuliini ekspositsioon kerge ja mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vastavalt 1,8- ja 3-kordselt. Eribuliini manustamisel annuses 0,97 mg/m2 kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ja annuses 0,62 mg/m2 mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ekspositsioon mõnevõrra suurenes võrreldes annuse 1,23 mg/m2 kasutamisega normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ aste C) patsientidega ei ole eribuliini uuringuid läbi viidud. Tsirroosist põhjustatud maksafunktsiooni kahjustusega patsiente ei ole uuritud. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2.

Neerufunktsiooni kahjustus Mõnedel mõõduka või raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel täheldati eribuliini ekspositsiooni suurenemist, kusjuures varieeruvus uuringus osalejate vahel oli suur. Eribuliini farmakokineetikat hinnati I faasi uuringus normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens: ≥ 80 ml/min; n=6) või mõõduka (30…50 ml/min; n=7) või raske (15…< 30 ml/min; n=6) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Kreatiniini kliirensit hinnati Cockrofti-Gaulti valemiga. Mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel täheldati 1,5 (90 % usaldusvahemik: 0,9…2,5) korda suuremat annusega normaliseeritud AUC -d. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2. Lapsed Eribuliini plasmakontsentratsioonid koguti 83 ravile mittealluvate / retsidiveeruvate ja uute episoodidega soliidtuumorite ja lümfoomidega lapselt (vanusevahemik 2...17 aastat), kes manustasid uuringutes 113, 213 ja 223 eribuliini. Eribuliini farmakokineetika oli lastel ja pehmete kudede sarkoomiga täiskasvanud patsientidel ning muud tüüpi kasvajatega patsientidel võrreldav. Eribuliini ekspositsioon oli lastel ja täiskasvanud patsientidel sarnane. Ravile mittealluvate / retsidiveeruvate ja uute episoodidega soliidtuumoritega lastel ei avaldanud irinotekaani samaaegne manustamine toimet eribuliini farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eribuliin ei olnud in vitro mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni testis (Amesi test). Eribuliin andis positiivse tulemuse hiire lümfoomi mutageneesi testis ning oli klastogeenne in vivo roti mikrotuumade testis. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole eribuliiniga läbi viidud.

Fertiilsuse uuringut ei ole eribuliiniga läbi viidud, kuid korduva annusega tehtud mittekliiniliste uuringute tulemuste põhjal, kus nii rottidel kui ka koertel täheldati munanditele avalduvat toksilisust (seemnetorukeste epiteelkoe hüpotsellulaarsust koos hüpospermia/aspermiaga), võib ravi eribuliiniga kahjustada meeste fertiilsust. Rottide embrüo ja loote arengu uuring kinnitas eribuliini toksilisust arengule ja potentsiaalset teratogeensust. Tiineid rotte raviti eribuliinmesilaadiga, mis vastab eribuliini annusele 0,009; 0,027; 0,088 ja 0,133 mg/kg tiinuse 8., 10. ja 12. päeval. Annuste ≥ 0,088 mg/kg puhul sagenesid seoses annusega resorptsioonid ja loote kaalu vähenemised ning annuste 0,133 mg/kg puhul sagenesid väärarengud (alalõua, keele, mao ja põrna puudumine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

veevaba etanool süstevesi lahjendatud vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 2 aastat

Kõlblikkusaeg kasutamisel Süstlas paikneva lahjendamata lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25° C ja 96 tunni jooksul temperatuuril 2…8° C.

Lahjendatud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2…8 °C. Mikrobioloogilisest saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitustingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist ja esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Halobutüülkummist punnkorgi, alumiiniumkatte ja plastikust eemaldatava kattega selgest klaasist viaal, mis sisaldab 2 ml lahust.

[Iga viaal on pakendatud plastikust kokkutõmbuvasse ümbrisesse, millel on PVC-vaba aluskate.]

Pakendiks on karp, milles on 1 või 6 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Eribuliin on tsütotoksiline vähiravim ja selle käsitsemisel peab olema ettevaatlik nagu teistegi toksiliste ühendite puhul. Soovitatav on kasutada kindaid, kaitseprille ja kaitserõivastust. Naha kokkupuutumisel lahusega tuleb nahka kohe ja hoolikalt pesta seebi ja veega. Kokkupuutumisel limaskestadega tuleb limaskesti põhjalikult veega loputada. Eribuliini võivad ette valmistada ja manustada ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemiseks nõuetekohase väljaõppe saanud töötajad. Rasedad töötajad ei tohi eribuliini käsitseda.

Eribuliini võib lahjendada aseptilisi võtteid kasutades 100 ml-ni naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega. Pärast manustamist on soovitatav loputada intravenoosset manustamissüsteemi naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, et tagada kogu annuse manustamine. Seda ei tohi

segada teiste ravimitega ega lahjendada glükoosi 5 % infusioonilahuses.

Kui ravimi manustamiseks kasutatakse kanüüli, siis tuleb lugeda seadme tootja kasutusjuhendit. Eribulin STADA viaalidel on 20 mm punnkorgid. Valitud seade peab sobima viaalide väikeste punnkorkidega. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 - 18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1131123

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2024