RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Enzalutamide Norameda 40 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 40 mg ensalutamiidi. INN. Enzalutamidum

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Üks pehmekapsel sisaldab 91,6 mg sorbitooli

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel. Valged kuni valkjad piklikud märgistuseta, 22,0 (± 2,5) mm pikkused ja 9,5 (± 2,5) mm laiused pehmekapslid, mis sisaldavad värvitut kuni kergelt kollakat läbipaistvat vedelikku.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ensalutamiid on näidustatud:

• monoteraapiana või kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga kõrge riskiga biokeemilise retsidiveeruva mittemetastaatilise hormoontundliku eesnärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kellele ei sobi päästev kiiritusravi (vt lõik 5.1).
• kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel (vt lõik 5.1).
• kõrge riskiga mittemetastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel (vt lõik 5.1).
• metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kes on pärast androgeen-deprivatsioonravi asümptomaatilised või kergelt sümptomaatilised ning kellel kemoteraapia ei ole veel kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1).
• metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kelle haigus on dotsetakseeliga ravi ajal või järgselt progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ensalutamiidiga peab alustama ja jälgima eesnäärmevähi ravi kogemustega eriarst.

Annustamine Soovitatav annus on 160 mg ensalutamiidi (neli 40 mg pehmekapslit) üks kord ööpäevas suukaudu.

Kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga (castration-resistant prostate cancer, CRPC) või metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga (metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) patsientidel, kellel ei ole teostatud kirurgiliselt kastratsiooni, tuleb ravi ajal jätkata meditsiinilist kastratsiooni luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (LHRH) analoogiga.

Kõrge riskiga biokeemilise retsidiveeruva (biochemical recurrent, BCR) mittemetastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga (non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer, nmHSPC) patsiente võib ravida Enzalutamide Norameda’ga koos LHRH analoogiga või ilma. Patsientidel, kes saavad Enzalutamide Norameda’t koos LHRH analoogiga või ilma, võib ravi peatada, kui PSA on mittemääratav (< 0,2 ng/ml) pärast 36-nädalast ravi. Ravi tuleb uuesti alustada, kui PSA on suurenenud ≥ 2,0 ng/ml-ni patsientidel, kellel oli eelnevalt teostatud radikaalne prostatektoomia, või ≥ 5,0 ng/ml-ni patsientidel, kes said eelnevalt esmast kiiritusravi. Kui PSA on määratav (≥ 0,2 ng/ml) pärast 36 ravinädalat, tuleb ravi jätkata (vt lõik 5.1).

Kui patsient unustab Enzalutamide Norameda’t võtta tavapärasel ajal, tuleb ettenähtud annus võtta tavapärasele ajale võimalikult lähedasel ajal. Kui patsient unustab annuse võtmise terveks päevaks, tuleb ravi jätkata järgmisel päeval tavapärase ööpäevase annusega.

Kui patsiendil tekib ≥ 3. taseme toksilisus või talumatu kõrvaltoime, tuleb annuse võtmine katkestada üheks nädalaks või kuni sümptomid vähenevad kuni ≤ 2. tasemeni ning seejärel vajadusel jätkata kas sama või vähendatud annusega (120 mg või 80 mg).

Kasutamine koos tugevate CYP2C8 inhibiitoritega Kasutamist koos tugevate CYP2C8 inhibiitoritega tuleb võimalusel vältida. Kui patsiendile tuleb samaaegselt manustada tugevat CYP2C8 inhibiitorit, tuleb ensalutamiidi annust vähendada 80 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui tugeva CYP2C8 inhibiitori samaaegne manustamine katkestatakse, tuleb ensalutamiidi annus tõsta uuesti selle väärtuseni, mida võeti enne tugeva CYP2C8 inhibiitori manustamise algust (vt lõik 4.5).

Eakad Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A, B või C) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski on raske maksakahjustusega patsientidel täheldatud ensalutamiidi poolväärtusaja suurenemist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Kerge kuni keskmise neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega või lõppfaasis neeruhaigusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Lapsed Ensalutamiid on näidustatud CRPC-ga, mHSPC-ga ja kõrge riskiga BCR nmHSPC-ga täiskasvanud meestele ning sellel puudub asjakohane kasutus lastel.

Manustamisviis Enzalutamide Norameda on suukaudseks kasutamiseks. Pehmekapsleid ei tohi närida, lahustada ega avada, vaid tuleb alla neelata tervelt koos veega ning neid võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Naised, kes on rasedad või võivad rasestuda (vt lõigud 4.6 ja 6.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Krambihoogude oht Ensalutamiidi kasutamist on seostatud krambihoogude tekkega (vt lõik 4.8). Ravi jätkamine patsientidel, kellel esinevad krambihood, tuleb otsustada iga ravijuhu korral eraldi.

Pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom

Ensalutamiidiga ravi saanud patsientidel on harva kirjeldatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES) teket (vt lõik 4.8). PRES on harvaesinev pöörduv neuroloogiline häire, mis võib avalduda kiiresti arenevate sümptomitena, muuhulgas krambihood, peavalu, segasus, pimedus ning muud nägemis- ja neuroloogilised häired koos kaasuva hüpertensiooniga või ilma. PRES diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika, eelistatavalt magnetresonantstomograafia (MRI). Patsientidel, kellel tekib PRES, on soovitatav Enzalutamide Norameda ravi lõpetada.

Teised esmased pahaloomulised kasvajad Kliinilistes uuringutes on ensalutamiidiga ravitud patsientidel teatatud teise primaarse pahaloomulise kasvaja juhtudest. 3. faasi kliinilistes uuringutes olid ensalutamiidiga ravitud patsientide kõige sagedamini teatatud, ja platseebost suurema esinemissagedusega, põievähk (0,3%), jämesoole adenokartsinoom (0,2%), üleminekurakk-kartsinoom (0,2%) ja pahaloomuline melanoom (0,2%). Patsientidele tuleb soovitada pöörduda viivitamatult arsti poole, kui nad avastavad seedetrakti veritsuse märke, makroskoopilise hematuuria või muid sümptomeid, nagu düsuuria või urineerimispakitsus.

Kasutamine koos teiste ravimitega Ensalutamiid on tugev ensüümide indutseerija ja võib põhjustada paljude levinud ravimite toime vähenemist (vt näiteid lõigus 4.5). Seetõttu on ensalutamiidi ravi alustamisel vajalik ülevaade teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest. Üldiselt tuleb vältida samaaegset ensalutamiidi kasutamist koos ravimitega, mis on paljude metabolismis osalevate ensüümide või transporterite suhtes tundlikud substraadid (vt lõik 4.5), kui nende ravitoime on patsiendi jaoks väga oluline ning kui annust ei saa kas tõhususe jälgimise või plasmakontsentratsioonide tõttu kergesti kohandada.

Vältida tuleb kooskasutamist varfariini ja kumariinisarnaste antikoagulantidega. Kui Enzalutamide Norameda’t manustatakse koos antikoagulandiga, mis metaboliseerub CYP2C9 vahendusel (nt varfariin või atsenokumarool), tuleb läbi viia täiendav rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) jälgimine (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, sest selles patsiendirühmas ei ole ensalutamiidi uuritud.

Raske maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidel on täheldatud ensalutamiidi poolväärtusaja suurenemist, mis võib olla seotud ravimi suurenenud jaotumisega kudedes. Selle nähtuse kliiniline olulisus ei ole teada. Siiski on tasakaalukontsentratsiooni saavutamise, maksimaalse farmakoloogilise toime kui ka ensüüminduktsiooni tekke ja kahanemise aeg (vt lõik 4.5) pikenenud. Hiljutine kardiovaskulaarne haigus III faasi uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli hiljuti olnud müokardi infarkt (viimase 6 kuu jooksul) või ebastabiilne stenokardia (viimase 3 kuu jooksul), südamerike New Yorgi Südameliidu klass (NYHA) III või IV, v.a juhul kui vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) ≥ 45%, bradükardia või ravi mittesaanud hüpertensioon. Enzalutamide Norameda’t sellistele patsientidele välja kirjutades tuleb seda arvesse võtta.

Androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli Patsientidel, kellel on esinenud või esinevad QT-intervalli pikenemise riskifaktorid ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli (vt lõik 4.5) tuleb arstidel hinnata kasu/riski suhet, sealhulgas võimalikku torsades de pointes’i esinemist enne ravi alustamist Enzalutamide Noramedaga.

Kasutamine koos keemiaraviga Ensalutamiidi ja tsütotoksilise keemiaravi samaaegse kasutamise ohutus ja tõhusus ei ole tõestatud. Ensalutamiidi koosmanustamisel puudub kliiniliselt oluline toime intravenoosselt manustatava dotsetakseeli farmakokineetikale (vt lõik 4.5); sellegipoolest ei saa välistada dotsetakseeli indutseeritud neutropeenia esinemissageduse suurenemist.

Rasked nahaga seotud kõrvaltoimed Ensalutamiidi raviga seoses on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest (SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist, mis võib olla eluohtlik või lõppeda surmaga.

Ravimi väljakirjutamisel tuleb patsiente teavitada nähtudest ja sümptomitest ja neid tuleb hoolikalt jälgida nahareaktsioonide suhtes.

Kui tekivad sellele reaktsioonile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ensalutamiidi kasutamine viivitamatult lõpetada ja kaaluda sobiva alternatiivse ravi kasutamist.

Ülitundlikkusreaktsioonid Ensalutamiidi kasutamisel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, mis avalduvad selliste sümptomitena nagu (kuid mitte ainult) lööve või näo, keele, huulte või neelu turse (vt lõik 4.8).

Enzalutamide Norameda monoteraapiana kõrge riskiga BCR nmHSPC patsientidel EMBARK uuringu tulemused viitavad sellele, et ensalutamiid monoteraapiana ja kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga ei ole samaväärsed ravivõimalused kõrge riskiga BCR nmHSPC patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ensalutamiidi kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga peetakse eelistatud ravivõimaluseks, välja arvatud juhtudel, kui androgeen-deprivatsioonravi lisamine võib põhjustada vastuvõetamatut toksilisust või riski.

Abiained Enzalutamide Norameda sisaldab sorbitooli (E420). Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite võimalik mõju ensalutamiidi toimele

CYP2C8 inhibiitorid CYP2C8 mängib tähtsat rolli ensalutamiidi eliminatsioonis ja selle aktiivse metaboliidi tekkes. Tugeva CYP2C8 inhibiitori gemfibrosiili suukaudse manustamise järel (600 mg kaks korda ööpäevas) täiskasvanud tervetele meestele tõusis ensalutamiidi AUC 326%, C aga alanes 18%. Sidumata ensalutamiidi ja sidumata aktiivse metaboliidi summas tõusis AUC 77% ja C vähenes 19%. Tugevaid CYP2C8 inhibiitoreid (nt gemfibrosiil) tuleb ensalutamiidiga ravi ajal vältida või kasutada ettevaatlikult. Kui patsiendile tuleb samaaegselt manustada tugevat CYP2C8 inhibiitorit, tuleb ensalutamiidi annust vähendada 80 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). CYP3A4 inhibiitorid CYP3A4 mängib ensalutamiidi metabolismis vähetähtsat rolli. Tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooli suukaudse manustamise järel (200 mg kaks korda ööpäevas) täiskasvanud tervetele meestele tõusis ensalutamiidi AUC 41%, C aga jäi samaks. Sidumata ensalutamiidi ja sidumata aktiivse metaboliidi summas tõusis AUC 27% ja C jäi taas samaks. Ensalutamiidi samaaegsel manustamisel CYP3A4 inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine vajalik. CYP2C8 ja CYP3A4 indutseerijad Mõõduka CYP2C8 ja tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiini (600 mg üks kord ööpäevas) suukaudse manustamise järel tervetele meestele vähenes ensalutamiidi ja aktiivse metaboliidi AUC 37%, samas kui C jäi muutumatuks. Annuse kohandamine ei ole vajalik, kui Enzalutamide max Norameda´t manustatakse koos CYP2C8 või CYP3A4 indutseerijatega. Ensalutamiidi potentsiaalne mõju teiste ravimite toimele Ensüümide induktsioon

Ensalutamiid on tugev ensüümide indutseerija ning suurendab paljude ensüümide ja transporterite sünteesi; seetõttu on võimalik selle koostoime nende ensüümide või transporterite substraatideks olevate paljude levinud ravimitega. Plasmakontsentratsioonide vähenemine võib olla märkimisväärne ning põhjustada kliinilise toime kadumist või vähenemist. Esineb ka aktiivsete metaboliitide kontsentratsiooni suurenemise risk. Ensüümid, mis võivad olla indutseeritud, on muuhulgas CYP3A maksas ja sooles, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ja uridiin-5’-disfosfo-glukuronosüültransferaas (UGT-d – glukuroniidi konjugeerivad ensüümid). Indutseerida võidakse ka mõningaid transportereid, nt multiresistentsusega seostatavat valku 2 (MRP2) ja orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1).

In vivo uuringud on näidanud, et ensalutamiid on tugev CYP3A4 indutseerija ning CYP2C9 ja CYP2C19 mõõdukas indutseerija. Ensalutamiidi koosmanustamine (160 mg kord ööpäevas) sensitiivsete CYP substraatide ühekordsete suukaudsete annustega eesnäärmevähiga patsientidele andis tulemuseks 86% vähenemise midasolaami (CYP3A4 substraat) AUC-s, 56% vähenemise S- varfariini (CYP2C9 substraat) AUC-s ning 70% vähenemise omeprasooli (CYP2C19 substraat) AUC- s. Indutseerida võidakse ka UGT1A1. Metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidega läbi viidud kliinilises uuringus puudus Enzalutamide Norameda’l (160 mg üks kord ööpäevas) kliiniliselt oluline toime intravenoosselt manustatud dotsetakseeli (75 mg/m2infusioonina iga 3 nädala järel) farmakokineetikale. Dotsetakseeli AUC vähenes 12% [geomeetriliste keskmiste suhe (GMR) = 0,882 (90% usaldusvahemik: 0,767; 1,02)], samas kui C vähenes 4% [GMR = 0,963 (90% usaldusvahemik: 0,834; 1,11)]. Eeldatavasti tekivad koostoimed teatud ravimitega, mis elimineeritakse metaboolselt või aktiivse transpordi teel. Kui nende ravitoime on patsiendi jaoks väga oluline ning annust ei saa kas tõhususe jälgimise või plasmakontsentratsioonide tõttu kergesti kohandada, siis tuleb neid ravimeid vältida või kasutada ettevaatusega. Paratsetamooli manustamise järel tekkiv maksakahjustuse risk on ilmselt suurem patsientidel, keda samaaegselt ravitakse ensüüme indutseerivate ravimitega.

Ravimirühmad, mida see võib mõjutada, on teiste hulgas:

• valuvaigistid (nt fentanüül, tramadool)
• antibiootikumid (nt klaritromütsiin, doksütsükliin)
• vähivastased ained (nt kabasitakseel)
• antiepileptikumid (nt karbamasepiin, klonasepaam, fenütoiin, primidoon, valproehape)
• antipsühhootikumid (nt haloperidool)
• antitrombootikumid (nt atsenokumarool, varfariin, klopidogreel)
• beetablokaatorid (bisoprolool, propranolool)
• kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem, felodipiin, nikardipiin, nifedipiin, verapamiil)
• südameglükosiidid (nt digoksiin)
• kortikosteroidid (nt deksametasoon, prednisoloon)
• HIV-viirusevastased ained (nt indinaviir, ritonaviir)
• hüpnootikumid (diasepaam, midasolaam, zolpideem)
• immunosupressandid (nt takroliimus)
• prootonpumba inhibiitorid (nt omeprasool)
• CYP3A4 poolt metaboliseeritavad statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin)
• kilpnäärmehormoonid (nt levotüroksiin)

Ensalutamiidi täielik indutseeriv potentsiaal ei pruugi avalduda enne kui ligikaudu 1 kuu pärast ravi algust, kui saavutatakse ensalutamiidi stabiilne plasmakontsentratsioon, ehkki mõned indutseerivad toimed võivad avalduda ka varem. Patsiente, kes võtavad CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1 substraadiks olevaid ravimeid, tuleb hinnata farmakoloogilise toime võimaliku kao (aktiivsete metaboliitide tekke korral ka suurenemise) osas esimese kuu jooksul alates ensalutamiidiga ravi algusest ning vajadusel tuleb kaaluda annuse kohandamist. Ensalutamiidi pikka poolväärtusaega (5,8 päeva, vt lõik 5.2) arvestades võib toime ensüümidele kesta kuu aega või kauemgi pärast ensalutamiidi võtmise lõpetamist. Ensalutamiidiga ravi lõpetamisel võib osutuda vajalikuks samaaegselt võetava ravimi annuse järkjärguline vähendamine.

CYP1A2 ja CYP2C8 substraadid

Ensalutamiid (160 mg üks kord ööpäevas) ei põhjustanud kliiniliselt olulist toimet kofeiini (CYP1A2 substraat) ega pioglitasooni (CYP2C8 substraat) AUC ega C näitajates. Pioglitasooni AUC tõusis 20%, C vähenes 18%. Kofeiini AUC ja C vähenesid vastavalt 11% ja 4%. CYP1A2 või CYP2C8 max max substraadi samaaegsel manustamisel Enzalutamide Norameda’ga ei ole vajalik annuse kohandamine. P-gp substraadid In vitro andmed näitavad, et ensalutamiid võib olla väljavoolutransporteri P-gp inhibiitor. Uuringus eesnäärmevähiga patsientidel, kellele manustati valitud P-gp substraadi digoksiini ühekordne suukaudne annus enne ensalutamiidi ning samaaegselt koos ensalutamiidiga (samaaegne manustamine toimus pärast vähemalt 55-päevast 160 mg üks kord ööpäevas ensalutamiidi manustamist), täheldati ensalutamiidil tasakaalukontsentratsiooni juures kerget inhibeerivat toimet P-gp-le. Plasma digoksiinisisaldust mõõdeti valideeritud vedelikkromatograafia ja tandemmassispektromeetriaga. Digoksiini AUC ja C suurenesid vastavalt 33% ja 17%. Kitsa terapeutilise vahemikuga ravimeid, mis on P-gp substraadid (nt kolhitsiin, dabigatraaneteksilaat, digoksiin), tuleb kasutada ettevaatlikult, kui neid manustatakse Enzalutamide Norameda’ga koos, ja nende optimaalsete plasmakontsentratsioonide säilitamiseks võib olla vajalik annuse kohandamine. Laborianalüüsi häirimine Plasma digoksiinisisalduse näilist suurenemist täheldati kemoluminestsentse mikroosakeste immuunanalüüsil (CMIA) ensalutamiidiga ravitavatel patsientidel, sõltumata ravist digoksiiniga. CMIA-ga saadud plasma digoksiinisisalduse vastuseid tuleb seepärast tõlgendada ettevaatlikult ja kinnitada muud tüüpi analüüsiga enne mis tahes otsuste tegemist digoksiini annuse kohta. BCRP substraadid Tasakaalukontsentratsioonil ei põhjustanud ensalutamiid valitud rinnavähiresistentse valgu (BCRP) substraadi rosuvastatiini kontsentratsioonis kliiniliselt olulist muutust eesnäärmevähiga patsientidel, kellele manustati valitud BCRP substraadi rosuvastatiini ühekordne suukaudne annus enne ensalutamiidi ning samaaegselt koos ensalutamiidiga (samaaegne manustamine toimus pärast vähemalt 55-päevast 160 mg üks kord ööpäevas ensalutamiidi manustamist). Rosuvastatiini AUC vähenes 14% ja C suurenes 6%. BCRP substraadi manustamisel koos ensalutamiidiga ei ole annuse max kohandamine vajalik. MRP2, OAT3 ja OCT1 substraadid In vitro andmete põhjal ei saa välistada MRP2 (sooles), samuti orgaanilise anioonide transporteri 3 (OAT3) ja orgaanilise katioonide transporteri 1 (OCT1) (süsteemset) inhibeerimist. Teoreetiliselt on võimalik ka nende transporterite induktsioon ning koondtoime on hetkel teadmata. Ravimid, mis pikendavad QT-intervalli Kuna androgeen-deprivatsioonravi võib pikendada QT-intervalli, siis tuleb Enzalutamide Norameda samaaegset kasutamist koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või ravimitega, mis võivad põhjustada torsade de pointes‘t, näiteks nagu IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne, hoolikalt kaaluda (vt lõik 4.4).

Toidu mõju ensalutamiidi toimele Toidul ei ole kliiniliselt olulist mõju ensalutamiidi toime ulatusele. Kliinilistes katsetes manustati ensalutamiidi toiduga arvestamata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Puuduvad andmed Enzalutamide Norameda kasutamisest rasedatel ning see ravim ei ole mõeldud kasutamiseks fertiilses eas naistel. See ravim võib kahjustada sündimata last või põhjustada raseduse katkemist rasedatel naistel (vt lõigud 4.3, 5.3 ja 6.6).

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Ei ole teada, kas ensalutamiid või selle metaboliidid esinevad seemnevedelikus. Kui patsient on seksuaalsuhtes raseda naisega, tuleb ensalutamiidiga ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast selle lõppu kasutada kondoomi. Kui patsient astub seksuaalsuhtesse fertiilses eas naisega, tuleb ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast selle lõppu kasutada kondoomi ja veel mõnd rasestumisvastast vahendit. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Rasedus Ensalutamiid ei ole mõeldud kasutamiseks naistel. Ensalutamiid on vastunäidustatud naistele, kes on rasedad või võivad rasestuda (vt lõigud 4.3, 5.3 ja 6.6).

Imetamine Ensalutamiid ei ole mõeldud kasutamiseks naistel. Ei ole teada, kas ensalutamiid eritub inimese rinnapiima. Ensalutamiid ja/või selle metaboliidid erituvad roti piima (vt lõik 5.3).

Fertiilsus Loomkatsed on näidanud ensalutamiidi toimet isaste rottide ja koerte reproduktiivsüsteemile (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ensalutamiid võib mõjutada mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna on teatatud psühhiaatrilistest ja neuroloogilistest juhtudest, sh krambihoogudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada psühhiaatriliste või neuroloogiliste nähtude tekkevõimalusest ja masinatega töötamise ajal. Uuringuid ensalutamiidi toime hindamise kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed on asteenia/väsimus, kuumahood, hüpertensioon, luumurrud ja kukkumine. Teised olulised kõrvaltoimed on südame isheemiatõbi ja krambihoog.

Krambihooge esines 0,6% ensalutamiidiga ravi saanud patsientidest, 0,1% platseebot saanud patsientidest ja 0,3% bikalutamiidiga ravi saanud patsientidest.

Ensalutamiidiga ravitud patsientidel on harva kirjeldatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi juhtusid (vt lõik 4.4). Ensalutamiidiga ravi ajal on teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomist (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed tabeli kujul

Kliiniliste uuringute käigus täheldatud kõrvaltoimed on allpool toodud esinemissageduse järgi. Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsidusevähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoime ja sagedus klass Vere ja lümfisüsteemihäired Aeg-ajalt: leukopeenia, neutropeenia Immuunsüsteemi häired Teadmata*: näo turse, keele turse, huulte turse, neeluturse Psühhiaatrilisedhäired Sage: ärevus

Närvisüsteemihäired Sage: peavalu, mälu halvenemine, amneesia, tähelepanuhäire, Südame häired Sage: südame isheemiatõbi† Vaskulaarsed häired Väga sage: kuumahood, hüpertensioon Seedetraktihäired Teadmata*: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: maksaensüümide aktiivsuse tõus Naha ja nahaaluskoe Sage: kuiv nahk, pruritus kahjustused Teadmata*: multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage: luumurrud‡ kahjustused Teadmata*: müalgia, lihasspasmid, lihasnõrkus, seljavalu Reproduktiivse süsteemi ja Sage: günekomastia, rinnanibu valu#, rindade tundlikkus# rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage: asteenia, väsimus manustamiskoha reaktsioonid Vigastus,mürgistus ja Väga sage: kukkumine protseduuri tüsistused * Turuletulekujärgsed spontaansed teatised. ¥ Vastavalt kitsa standardiseeritud MedDRA päringu hinnangule „krambid“, sealhulgas krambid, grand mal krambid, komplekssed partsiaalsed krambihood, partsiaalsed krambihood ja status epilepticus. See hõlmab harvad juhud, kus krambihood koos tüsistustega põhjustasid surma. † Vastavalt kitsa standardiseeritud MedDRA päringu hinnnangule „müokardi infarkt“ ja „muud isheemilised südamehaigused“, sealhulgas järgmised eelistatud terminid, mida täheldati vähemalt kahel patsiendil randomiseeritud platseebokontrolliga 3. faasi uuringus: stenokardia, koronaararteri haigus, müokardiinfarkt, äge müokardiinfarkt, äge koronaarsündroom, ebastabiilne stenokardia, müokardi isheemia ja ateroskleroosne koronaararter. ‡ Hõlmab kõiki eelistatud termineid sõnaga "luumurd" luudes. # Ensalutamiidi monoteraapia kõrvaltoime. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Krambihood Kontrolliga kliinilistes uuringutes osalenud 5110-st patsiendist, keda raviti ensalutamiidi annusega 160 mg ööpäevas, esines krambihooge 31 patsiendil (0,6%); platseebot saanud patsientidest esines krambihooge neljal patsiendil (0,1%) ja bikalutamiidi saanud patsientidest ühel patsiendil (0,3%). Annus näib olevat krambihooriski puhul oluline näitaja, nagu näitavad prekliinilised andmed ja annuse suurendamise uuringu andmed. Patsiendid, kellel olid anamneesis krambihood või krambivalmidus, jäeti mõlemast kontrolliga kliinilisest uuringust välja.

9785-CL-0403 (UPWARD) üheharulises uuringus, milles hinnati krambihoogude esinemist patsientidel, kellel olid soodustavad tegurid krambihoogude tekkeks (1,6% olid varasemalt esinenud krambihood), esinesid krambihood kaheksal patsiendil 366-st (2,2%) ensalutamiidiga ravitud patsientidest. Ravi mediaan kestus oli 9,3 kuud.

Mehhanism, mille abil ensalutamiid krambiläve alandada võib, ei ole teada, aga see võib olla seotud in vitro uuringutest saadud andmetega, mis näitavad, et ensalutamiid ja selle aktiivne metaboliit seonduvad gammaaminovõihappe (GABA) poolt vahendatud kloriidikanaliga ja võivad selle tegevust inhibeerida.

Südame isheemiatõbi Randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes esines südame isheemiatõbi 3,5% ensalutamiidiga ja ADT-ga ravitud patsientidest võrreldes 2% platseebo ja ADT-ga ravitud patsientidega. 14 (0,4%) ensalutamiidi ja ADT-ga ravitud patsiendil ja 3 (0,1%) platseebot ja ADT-d saanud patsiendil esines südame isheemiatõbi, mis tõi kaasa surma.

Uuringus EMBARK esines südame isheemiatõbi 5,4%-l patsientidest, kes said ensalutamiidi koos leuproliidiga, ja 9%-l patsientidest, kes said ensalutamiidi monoteraapiana. Mitte ühelgi ensalutamiidi koos leuproliidiga saanud patsiendist ja ühel ensalutamiidi monoteraapiana saanud patsiendil (0,3%) oli südame isheemiatõbi, mis põhjustas surma.

Günekomastia Uuringus EMBARK täheldati günekomastiat (kõik raskusastmed) 29 patsiendil 353-st (8,2%), kes said ensalutamiidi koos leuproliidiga, ja 159 patsiendil 354-st (44,9%), kes said ensalutamiidi monoteraapiana. 3. või kõrgema raskusastmega günekomastiat ei täheldatud patsientidel, kes said ensalutamiidi koos leuproliidiga, ja seda täheldati 3 patsiendil (0,8%), kes said ensalutamiidi monoteraapiana.

Rinnanibu valu Uuringus EMBARK täheldati rinnanibu valu (kõik raskusastmed) 11 patsiendil 353-st (3,1%), kes said ensalutamiidi koos leuproliidiga, ja 54 patsiendil 354-st (15,3%), kes said ensalutamiidi monoteraapiana. 3. või kõrgema raskusastmega rinnanibu valu ei täheldatud ühelgi patsiendil, kes said ensalutamiidi koos leuproliidiga või ensalutamiidi monoteraapiana.

Rindade tundlikkus Uuringus EMBARK täheldati rindade tundlikkust (kõik raskusastmed) 5 patsiendil 353-st (1,4%), kes said ensalutamiidi koos leuproliidiga, ja 51 patsiendil 354-st (14,4%), kes said ensalutamiidi monoteraapiana. 3. või kõrgema raskusastmega rindade tundlikkust ei täheldatud ühelgi patsiendil, kes said ensalutamiidi koos leuproliidiga või ensalutamiidi monoteraapiana.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ensalutamiidi jaoks puuduvad antidoodid. Üleannustamise korral tuleb ravi ensalutamiidiga lõpetada ning rakendada üldiseid toetavaid meetmeid, arvestades 5,8 päevase poolväärtusajaga. Üleannustamise järgselt võib patsientidel olla suurenenud risk krambihoogude tekkeks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hormoonide antagonistid ja sarnased ained, antiandrogeenid, ATC-kood: L02BB04.

Toimemehhanism Eesnäärmevähk on teadaolevalt androgeentundlik ning reageerib androgeeniretseptorite signaalide inhibeerimisele. Hoolimata madalast või isegi tuvastamatust seerumi androgeenisisaldusest jätkab androgeeniretseptori signaal haiguse progresseerimist. Kasvajarakkude kasvu stimuleerimine androgeeniretseptori kaudu nõuab tuumalokalisatsiooni ja DNA sidumist. Ensalutamiid on androgeeniretseptori signaalide tugev inhibiitor, mis blokeerib mitu etappi androgeeniretseptori signaalteest. Ensalutamiid inhibeerib konkureerivalt androgeenide seondumise androgeeniretseptoritega ja sellest tulenevalt inhibeerib aktiveeritud retseptorite tuumatranslokatsiooni ning inhibeerib aktiveeritud androgeeniretseptori liitumist DNA-ga isegi androgeeniretseptorite üleekspressiooni ning antiandrogeenidele resistentsete eesnäärmevähi rakkude korral. Ensalutamiidiga ravi vähendab eesnäärmevähi rakkude kasvu ja võib indutseerida vähirakkude surma ja kasvaja regressiooni. Prekliinilistes uuringutes näitas ensalutamiid vähest androgeeniretseptorite agonistide tegevust.

Farmakodünaamilised toimed III faasi kliinilistes uuringutes (AFFIRM) patsientidega, kellel varasem dotsetakseeliga kemoteraapia tulemusi ei andnud, vähenes 54%-l ensalutamiidiga ravitud patsientidel eesnäärmespetsiifilise antigeeni (PSA) tase algtasemega võrreldes vähemalt 50%; platseebot saanud patsientidest esines see vaid 1,5%- l.

Teises III faasi kliinilises uuringus (PREVAIL) varem kemoteraapiat mittesaanud patsientidel esines ensalutamiidi saavatel patsientidel oluliselt kõrgem PSA ravivastuse määr (määratletud kui ≥ 50% langus võrreldes algnäitajatega), võrreldes platseebot saavate patsientidega 78,0% versus 3,5% (erinevus = 74,5%, p < 0,0001).

II faasi kliinilises uuringus (TERRAIN) varem kemoteraapiat mittesaanud patsientidel esines ensalutamiidi saavatel patsientidel oluliselt kõrgem PSA ravivastuse määr (määratletud kui ≥ 50% langus võrreldes algnäitajatega), võrreldes bikalutamiidi saavate patsientidega 82,1% versus 20,9% (erinevus = 61,2%, p < 0,0001).

Üheharulises uuringus (9785-CL-0410) oli eelnevalt vähemalt 24 nädalat abiraterooniga (pluss prednisooniga) ravitud patsientidel 22,4%-l ≥ 50% PSA tasemete langus algnäitajatest. Vastavalt eelnevale kemoteraapia anamneesile oli patsientide tulemuse osakaal ≥ 50% langus PSA tasemetes 22,1% ja 23,2% vastavalt eelnevalt kemoteraapiat mittesaanud ja saanud patsientide rühmas.

Mittemetastaatilise ja metastaatilise CRPC kliinilises uuringus MDV3100-09 (STRIVE) ilmnes ensalutamiidi saanud patsientidel oluliselt kõrgem üldine kinnitatud PSA ravivastuse määr (mida määratleti kui ≥ 50% vähenemist võrreldes algväärtusega) kui bikalutamiidi saanud patsientidel, 81,3% versus 31,3% (erinevus = 50,0%, p < 0,0001).

Mittemetastaatilise CRPC kliinilises uuringus MDV3100-14 (PROSPER) ilmnes ensalutamiidi saanud patsientidel oluliselt kõrgem kinnitatud PSA ravivastuse määr (mida määratleti kui ≥ 50% vähenemist võrreldes algväärtusega) kui platseebot saanud patsientidel, 76,3% versus 2,4% (erinevus = 73,9%, p < 0,0001).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Ensalutamiidi efektiivsus tõestati kolmes randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)], kus osalesid progressiivse eesnäärmevähiga patsiendid, kellel oli haiguse progresseerumine androgeen-deprivatsioonraviga [LHRH analoog või pärast bilateraalset orhidektoomiat]. Uuringusse PREVAIL kaasati metastaatilise CRPC-ga varem kemoteraapiat mittesaanud patsiendid, samas kui uuringusse AFFIRM kaasati metastaatilise CRPC-ga patsiendid, kes olid varem dotsetakseeli saanud, ning uuringusse PROSPER kaasati mittemetastaatilise CRPC-ga patsiendid. Ravimi efektiivsus mHSPC-ga patsientidel leidis tõestust ka ühes randomiseeritud platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Teises randomiseeritud, platseebokontrolliga mitmekeskuselises 3. faasi kliinlises uuringus [MDV3100-13 (EMBARK)] määrati kindlaks efektiivsus kõrge riskiga BCR nmHSPC-ga patsientidel. Kõik patsiendid said ravi LHRH analoogiga või neile tehti kahepoolne orhidektoomia, kui ei olnud teisiti määratud.

Aktiivse ravi rühmades manustati suukaudselt ensalutamiidi annuses 160 mg ööpäevas. Viies kliinilises uuringus (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM ja PREVAIL) anti kontrollrühma patsientidele platseebot ning patsientidel ei nõutud võtta prednisooni.

Ainuüksi PSA sisalduse muutus seerumis ei anna veel põhjust eeldada kliinilist kasu. Seetõttu soovitati viies uuringus osalenud patsientidel jätkata uuringuravimi kasutamist kuni ravi peatamise või katkestamise kriteeriumitele vastamiseni (üksikasjad mõlema uuringu kohta allpool).

MDV3100-13 (EMBARK) uuring (kõrge riskiga BCR mittemetastaatilise HSPC-ga patsiendid) Uuringus EMBARK osales 1068 kõrge riskiga BCR nmHSPC patsienti, kes randomiseeriti 1 : 1 : 1, saama ravi ensalutamiidiga suu kaudu annuses 160 mg üks kord ööpäevas samaaegselt ADT-ga (N = 355), ensalutamiidiga suu kaudu annuses 160 mg üks kord ööpäevas avatud monoteraapiana (N = 355) või platseebot suu kaudu üks kord ööpäevas samaaegselt ADT-ga (N = 358) (ADT määratletud kui leuproliid). Kõik patsiendid olid eelnevalt saanud lõpliku ravi radikaalse prostatektoomia või kiiritusravi (sh brahhüteraapia) või mõlemaga paranemise eesmärgil. Patsientidel pidi olema sõltumatu tsentraliseeritud pimemeetodil ülevaatamise (BICR) teel kinnitatud mittemetastaatiline haigus ja kõrge riskiga biokeemiline retsidiveerumine (määratletud PSA kahekordistumise ajana ≤ 9 kuud). Patsientidel pidid olema samuti PSA väärtused ≥ 1 ng/ml, kui neil oli eelnev radikaalne prostatektoomia (kiiritusraviga või ilma) eesnäärmevähi esmase ravina, või PSA väärtused vähemalt 2 ng/ml üle madalaima väärtuse, kui nad said eelnevalt ainult kiiritusravi. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli eelnevalt teostatud prostatektoomia ja kes olid uuringuarsti hinnangul sobivad kiiritusravi kandidaadid.

Patsiendid stratifitseeriti PSA skriinimise (≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), PSA kahekordistumise aja (≤ 3 kuud vs. > 3 kuud kuni ≤ 9 kuud) ja eelneva hormoonravi (eelnev hormoonravi vs. puudub eelnev hormoonravi) alusel. Patsientidel, kelle PSA väärtused olid mittemääratavad (< 0,2 ng/ml) 36. nädalal, katkestati ravi 37. nädalal ja seejärel taasalustati, kui PSA väärtus saavutas ≥ 2,0 ng/ml eelneva prostatektoomiaga patsientidel või ≥ 5,0 ng/ml eelneva prostatektoomiata patsientidel. Patsientidel, kelle PSA väärtused olid määratavad 36. nädalal (≥ 0,2 ng/ml), jätkus ravi katkestuseta kuni püsiva ravi lõpetamise kriteeriumi täitmiseni. Ravi lõpetati püsivalt, kui tsentraliseeritud ülevaatamise teel kinnitati radiograafilise progressiooni arenemine pärast esialgset lokaalset leidu.

Demograafilised ja ravieelsed tunnused olid kolme ravigrupi vahel hästi tasakaalus. Üldine mediaan vanus randomiseerimisel oli 69 aastat (vahemik: 49,0...93,0). Enamik patsiente kogupopulatsioonis olid europiidid (83,2%), 7,3% asiaadid ja 4,4% negriidid. PSA kahekordistumise mediaanaeg oli 4,9 kuud. 74% patsientidest oli eelnev lõplik ravi radikaalse prostatektoomiaga, 75% patsientidest olid eelnevalt saanud kiiritusravi (sh brahhüteraapia) ja 49% patsientidest oli eelnevalt saanud mõlemat ravi. 32% patsientidest oli Gleasoni skoor ≥ 8. Onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG PS) süsteemi skoor uuringusse kaasamisel oli 0 92%-l patsientidest ja 1 8%-l patsientidest.

Metastaasivaba elumus (metastasis-free survival, MFS) patsientidel, kes said randomiseeritult ensalutamiidi ja ADT-d, võrreldes patsientidega, kes said randomiseeritult platseebot ja ADT-d, oli esmane tulemusnäitaja. Metastaasivaba elumus määratleti ajana randomiseerimisest radiograafilise progresseerumiseni või surmani uuringuperioodil, olenevalt sellest, milline sündmus toimus esimesena. Kordsustestitud teisesed tulemusnäitajateks olid aeg PSA progresseerumiseni, aeg uue antineoplastilise ravi alustamiseni ja üldine elumus. Teine kordsustestitud teisene tulemusnäitaja oli MFS patsientidel, kes randomiseeriti saama ensalutamiidi monoteraapiana, võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti saama platseebot koos ADT-ga.

Ensalutamiid koos ADT-ga ja ensalutamiid monoteraapiana näitasid statistiliselt olulist MFS-i paranemist võrreldes platseebo koos ADT-ga. Põhilised efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. EMBARK-i uuringu efektiivsuse tulemuste kokkuvõte patsientidel, kes said ensalutamiidi koos ADT-ga või ensalutamiidi monoteraapiana (ravikavatsuslik analüüs).

Metastaasivaba elumus1 Juhtude arv (%)2 45 (12,7) 92 (25,7) 63 (17,7)

Mediaan, kuud (95% CI)3 NR (NR, NR) NR (85,1; NR) NR (NR, NR)

Riskitiheduste suhe võrreldes platseebo + ADT-ga 0,42 (0,30; 0,61) -- 0,63 (0,46; 0,87) (95% CI)4

P-väärtus võrdluses platseebo + ADT-ga5 Aeg PSA progresseerumiseni6 Juhtude arv (%)2 8 (2,3) 93 (26,0) 37 (10,4) Mediaan, kuud (95% CI)3 NR (NR, NR) NR (NR, NR) NR (NR, NR) Riskitiheduste suhe võrreldes

platseebo + ADT-ga 0,07 (0,03; 0,14) -- 0,33 (0,23; 0,49) (95% CI)4 P-väärtus võrdluses platseebo + ADT-ga5 Aeg uue kasvajavastase ravi alustamiseni Juhtude arv (%)7 58 (16,3) 140 (39,1) 84 (23,7) Mediaan, kuud (95% CI)3 NR (NR, NR) 76,2 (71,3; NR) NR (NR, NR)

Riskitiheduste suhe võrreldes platseebo + ADT-ga 0,36 (0,26; 0,49) -- 0,54 (0,41; 0,71) (95% CI)4 P-väärtus võrdluses platseebo + ADT-ga5 Üldine elumus8 Juhtude arv (%) 33 (9,3) 55 (15,4) 42 (11,8)

Mediaan, kuud (95% CI)3 NR (NR, NR) NR (NR, NR) NR (NR, NR) Riskitiheduste suhe võrreldes platseebo + ADT-ga 0,59 (0,38; 0,91) -- 0,78 (0,52; 1,17) (95% CI)4 P-väärtus võrdluses platseebo + ADT-ga5 NR = saavutamata. 1. Järelravi mediaanaeg 61 kuud. 2. Varaseima soodustava sündmuse alusel (radiograafiline progressioon või surm). 3. Kaplani-Meieri hinnangute alusel. 4. Riskitiheduste suhe põhineb Cox'i regressioonimudelil, mis on stratifitseeritud, PSA skriinimise, PSA kahekordistumise aja ja eelneva hormoonravi alusel. 5. Kahepoolne P-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil, PSA skriinimise, PSA kahekordistumise aja ja eelneva hormoonravi alusel. 6. Eesnäärmevähi kliiniliste uuringute töörühma 2 kriteeriumidele vastava PSA progressiooni alusel. 7. Eesnäärmevähi antineoplastilise ravi esimese kasutuse pärast nullpunkti. 8. Varem kindlaksmääratud vaheanalüüsi andmete lõppkuupäevaga 31. jaanuar 2023 ja järelravi mediaanaja 65 kuu alusel. 9. Tulemus ei vastanud varem kindlaksmääratud kahepoolse testi olulisuse nivoole p ≤ 0,0001.

Joonis 1. EMBARK uuringu MFS-i Kaplan-Meieri kõverad ravirühmade ensalutamiid koos ADT-ga vs. platseebo koos ADT-ga (ravikavatsuslik analüüs) kohta

Joonis 2. EMBARK uuringu MFS-i Kaplan-Meieri kõverad ravirühmade ensalutamiidi monoteraapia vs. platseebo koos ADT-ga (ravikavatsuslik analüüs) kohta

Pärast ADT manustamist ravirühmades ensalutamiid koos ADT-ga või platseebo koos ADT-ga vähenes testosterooni sisaldus kiiresti kastratsiooni tasemeni ja jäi madalaks ravi katkestamiseni 37. nädalal. Pärast katkestust tõusis testosterooni sisaldus järk-järgult peaaegu algtaseme lähedale. Ravi uuesti alustamisel langes see uuesti kastratsiooni tasemeni. Ensalutamiidi monoteraapia ravirühmas suurenes testosterooni sisaldus pärast ravi alustamist ja langes algtasemele ravi katkestamisel. See suurenes veel kord pärast ensalutamiidiga ravi uuesti alustamist.

Uuring 9785-CL-0335 (ARCHES) (metastaatilise HSPC-ga patsiendid) Uuringusse ARCHES kaasatud 1150 mHSPC-ga patsienti randomiseeriti vahekorras 1:1 saama ensalutamiidi pluss ADT või platseebo pluss ADT raviskeemi (ADT määratleti kui LHRH analoogi või kahepoolset orhidektoomiat). Patsiendid said ensalutamiidi annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N = 574) või platseebot (N = 576).

Uuringusse sobisid metastaatilise eesnäärmevähiga patsiendid, kellel esinesid luumetastaasid luustiku uuringul (luude haaratus) või metastaatilised kolded KT või MRT uuringul (pehmete kudede haaratus). Uuringusse ei sobinud patsiendid, kelle haiguse levik piirdus vaagnapiirkonna regionaalsete lümfisõlmedega. Lubatud oli kuni 6 ravitsüklit dotsetakseeliga, kui viimane ravi toimus 2 kuu jooksul enne 1. päeva ning dotsetakseeliga ravi ajal või pärast selle lõppu puudusid haiguse progresseerumise ilmingud. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid teadaolevad või kahtlustatavad ajumetastaasid või aktiivne leptomeningeaalne haigus või anamneesis krambid või seisundid, mille puhul esineb eelsoodumus krampide tekkeks.

Demograafilised ja ravieelsed tunnused olid kahe ravirühma vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan randomiseerimise ajal oli mõlemas ravirühmas 70 aastat. Enamik uuringupopulatsiooni kuuluvaid patsiente olid valge rassi esindajad (80,5%), 13,5% asiaadid ja 1,4% mustanahalised. Uuringuga liitumise ajal oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime (Performance Status, PS) skoor 78%-l patsientidest 0 ja 22%-l 1. Patsiendid stratifitseeriti haiguse väikese või suure mahu ja eelneva eesnäärmevähi dotsetakseelravi järgi. Kolmkümmend seitse protsenti patsientidest oli haiguse väikese mahuga ja 63% patsientidest olid suure haiguse mahuga. Kaheksakümmend kaks protsenti patsientidest ei olnud varem dotsetakseeliga ravi saanud, 2% said 1- 5 tsüklit ja 16% said eelnevalt 6 tsüklit. Samaaegne ravi dotsetakseeliga ei olnud lubatud.

Sõltumatul tsentraalsel hindamisel põhinev radiograafiline progressioonivaba elumus (rPFS) oli esmane tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega alates randomiseerimisest kuni radiograafilise haiguse progresseerumise esimese objektiivse tunnuse või surma (mis tahes põhjusel alates randomiseerimisest kuni 24 nädala möödumiseni uuringuravimi ärajätmisest) tekkeni, ükskõik kumb saabus esimesena.

Ensalutamiidi kasutamisel näidati rPFS juhtumi riski statistiliselt olulist 61% vähenemist võrreldes platseeboga [HR = 0,39 (95% CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Ühesuguseid rPFS tulemusi täheldati suure- või väikesemahulise kasvajaga patsientidel ning eelnevalt dotsetakseeliga ravi saanud ja mittesaanud patsientidel. rPFS juhtumi tekkeni kulunud aja mediaani ensalutamiidi rühmas ei saavutatud ja platseeborühmas oli see 19,0 kuud (95% CI: 16,6; 22,2).

Tabel 3. Efektiivsustulemuste kokkuvõte ensalutamiidi või platseeboga ravitud patsientidel uuringus ARCHES (ravikavatsuslik analüüs)

Radiograafiline progressioonivaba elumus Juhtumite arv (%) 91 (15,9) 201 (34,9) Mediaan, kuud (95% CI)1 NR 19,0 (16,6; 22,2) Riskitiheduse suhe (95% CI)2 0,39 (0,30; 0,50) P-väärtus2 p < 0,0001 NR=saavutamata

1. Arvutatud Brookmeyer and Crowley meetodil

2. Stratifitseeritud kasvaja mahu (väike vs. suur) ja dotsetakseeli eelneva kasutuse (jah või ei) alusel.

Joonis 3. rPFS-i Kaplan-Meieri kõver uuringus ARCHES (ravikavatsuslik analüüs)

Uuringus hinnatud peamised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid aeg PSA progresseerumiseni, aeg uue kasvajavastase ravi alustamiseni, PSA tuvastamatu määr (langus < 0,2 μg/l) ja objektiivse ravivastuse määr (RECIST 1.1 sõltumatu ülevaate põhjal). Kõigi nende teiseste tulemusnäitajate puhul näidati ensalutamiidiga ravitud patsientide statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Veel üks uuringus hinnatud peamine teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elumus. Üldise elumuse eelnevalt kindlaksmääratud lõppanalüüsis, mis tehti 356 surmajuhtumi täitumisel, tõestati suremuse riski statistiliselt oluline 34% vähenemine rühmas, mis oli randomiseeritud saama ravi ensalutamiidiga, võrreldes platseeborühmaga [riskitiheduste suhe = 0,66, (95% usaldusvahemik: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Üldise elumuse mediaanaega kummaski rühmas ei saavutatud. Hinnanguline järelkontrolli mediaanaeg oli kõigil patsientidel 44,6 kuud (vt joonis 4).

Joonis 4. Üldise elumuse Kaplan-Meieri kõverad uuringus ARCHES (ravikavatsuslik analüüs)

Uuring MDV3100-14 (PROSPER) (mittemetastaatilise CRPC-ga patsiendid)

Uuringusse PROSPER kaasati 1401 asümptomaatilist kõrge riskiga mittemetastaatilise CRPC-ga patsienti, kes jätkasid androgeen-deprivatsioonravi (ADT; määratleti kui LHRH analoogi või eelnevat kahepoolset orhiektoomiat). Patsientidel pidi PSA kahekordistumise aeg olema ≤ 10 kuud, PSA ≥ 2 ng/ml ja pimendatud sõltumatu tsentraalse ülevaate (BICR) mittemetastaatilise haiguse kinnitus.

Kerge kuni mõõduka südamepuudulikkusega (NYHA I või II klass) patsiendid ja krambiläve langetavaid ravimeid võtvad patsiendid olid uuringusse kaasatud. Patsiendid, kellel oli anamneesis krambihood või, kelle seisund võis soodustada krambihooge või nad olid saanud eelnevalt teatud eesnäärmevähi ravi (s.o. kemoteraapia, ketokonasool, abirateroonatsetaat, aminoglutetimiid ja/või ensalutamiid) jäeti uuringust välja.

Patsiendid randomiseeriti 2:1 saama kas ensalutamiidi annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N = 933) või platseebot (N = 468). Patsiendid stratifitseeriti prostata spetsiifilise antigeeni (PSA) kahekordistumise aja (PSADT) (< 6 kuud või ≥ 6 kuud) ja luutihedust suurendavate ainete kasutamise (jah või ei) järgi.

Demograafilised ja ravieelsed tunnused olid kahe ravirühma vahel hästi tasakaalus. Mediaanvanus randomiseerimise ajal oli 74 aastat ensalutamiidi rühmas ja 73 aastat platseeborühmas. Enamik uuringus osalenud patsiente (ligikaudu 71%) olid valge rassi esindajad, 16% asiaadid ja 2% mustanahalised. Kaheksakümne ühel protsendil (81%) patsientidest oli ECOG-i tulemuslikkuse skoor 0 ja 19% patsientidest oli ECOG tulemuslikkuse staatus 1.

Metastaasivaba elumus (MFS) oli esmane tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega randomiseerimisest kuni radioloogilise progresseerumise või surmani 112 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist ilma radioloogilise progresseerumise tunnusteta, ükskõik kumb saabus varem. Põhilised teisesed uuringus hinnatud tulemusnäitajad olid aeg PSA progressioonini, aeg uue antineoplastilise ravi esmakordse kasutamiseni (TTA), üldine elumus (OS). Täiendavad teisesed tulemusnäitajad olid aeg tsütotoksilise kemoteraapia esmakordse kasutamiseni ja kemoteraapiavaba elumus. Tulemused on toodud allpool (tabel 4).

Ensalutamiidi puhul näidati radioloogilise progresseerumise või surma suhtelise riski statistiliselt olulist 71% vähenemist võrreldes platseeboga [HR = 0,29 (95% CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. MFS-i mediaan oli 36,6 kuud (95% CI: 33,1; NR) ensalutamiidi rühmas ja 14,7 kuud (95% CI: 14,2; 15,0) platseeborühmas. Kestvaid MFS tulemusi täheldati ka kõigis eelnevalt kindlaksmääratud patsientide alarühmades, sealhulgas PSAD (< 6 kuud või ≥ 6 kuud), demograafiline piirkond (Põhja-Ameerika, Euroopa, muu maailm), vanus (< 75 või ≥ 75), eelnev luutihedust suurendava aine kasutamine (jah või ei) (vt joonis 5). Tabel 4. Uuringu PROSPER efektiivsustulemuste kokkuvõte (ravikavatsuslik analüüs)

Esmane tulemusnäitaja Metastaasivaba elumus Juhtumite arv (%) 219 (23,5) 228 (48,7) Mediaan, kuud (95% CI)1 36,6 (33,1; NR) 14,7 (14,2; 15,0) Riskitiheduste suhe (95% CI)2 0,29 (0,24; 0,35) P-väärtus3 p < 0,0001 Põhilised teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad Üldine elumus4 Juhtumite arv (%) 288 (30,9) 178 (38,0) Mediaan, kuud (95% CI)1 67,0 (64,0; NR) 56,3 (54,4; 63,0) Riskitiheduse suhe (95% CI)2 0,734 (0,608; 0,885) P-väärtus3 p = 0,0011 PSA progressiooni aeg Juhtumite arv (%) 208 (22,3) 324 (69,2)

Mediaan, kuud (95% CI)1 37,2 (33,1; NR) 3,9 (3,8; 4,0) Riskitiheduse suhe (95% CI)2 0,07 (0,05; 0,08) P-väärtus3 p < 0,0001 Aeg uue antineoplastilise ravi esmakordse kasutamiseni Juhtumite arv (%) 142 (15,2) 226 (48,3) Mediaan, kuud (95% CI)1 39,6 (37,7; NR) 17,7 (16,2; 19,7) Riskitiheduse suhe (95% CI)2 0,21 (0,17; 0,26) P-väärtus3 p < 0,0001 NR=saavutamata. 1. Põhineb Kaplani-Meieri hinnangutel. 2. Riskitiheduste suhe (HR) põhineb Coxi regressioonimudelil (kus ravi on ainus kovariant), stratifitseerituna PSA kahekordistumise aja ja luutihedust suurendava ravimi eelneva või samaaegse kasutuse järgi. 3. P-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil PSA kahekordistumise aja (< 6 kuud, ≥ 6 kuud) ja luutihedust suurendava ravimi eelneva või samaaegse kasutuse (jah, ei) järgi. 4. Põhineb etteantud vaheanalüüsil, mille andmete lõppkuupäev on 15. oktoober 2019.

Joonis 5. Metastaasivaba elumuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus PROSPER (ravikavatsuslik analüüs)

Üldise elumuse lõppanalüüsis, mis viidi läbi pärast 466 surmajuhtumi täheldamist, näitas ravi ensalutamiidi ravirühma randomiseeritud patsientidel platseebo ravirühma randomiseeritud patsientide raviga võrreldes statistiliselt olulist paranemist üldises elumuses; suremuse risk vähenes 26,6% [HR = 0,734 (95% usaldusintervall: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (vt joonis 6). Järelkontrolli mediaanaeg oli vastavalt 48,6 ja 47,2 kuud. 33% ensalutamiidiga ravitud ja 65% platseebot saanud patsientidest said vähemalt ühe järgneva antineoplastilise ravi, mis võib pikendada üldist elumust.

Joonis 6. Metastaasivaba elumuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus PROSPER (ravikavatsuslik analüüs)

Ensalutamiidi puhul näidati PSA progressiooni suhtelise riski statistiliselt olulist 93% vähenemist võrreldes platseeboga [HR = 0,07 (95% CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Mediaanaeg PSA progressioonini oli 37,2 kuud (95% CI: 33,1; NR) ensalutamiidi rühmas ja 3,9 kuud (95% CI: 3,8; 4,0) platseeborühmas.

Ensalutamiidi puhul näidati uue antineoplastilise ravi esmakordse kasutamiseni kulunud aja statistiliselt olulist pikenemist võrreldes platseeboga [HR = 0,21 (95% CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Mediaanaeg uue antineoplastilise ravi esmakordse kasutamiseni oli 39,6 kuud (95% CI: 37,7; NR) ensalutamiidi rühmas ja 17,7 kuud (95% CI: 16,2; 19,7) platseeborühmas (vt joonis 7).

Joonis 7. Uue antineoplastilise ravi esmakordse kasutamiseni kulunud aja Kaplani-Meieri kõverad uuringus PROSPER (ravikavatsuslik analüüs)

MDV3100-09 (STRIVE) (kemoteraapiat mittesaanud mittemetastaatilise/metastaatilise CRPC-ga patsiendid) Uuringusse STRIVE kaasati 396 mittemetastaatilise või metastaatilise CRPC-ga patsienti, kellel esines esmasest androgeen-deprivatsioonravist hoolimata haiguse seroloogiline või radioloogiline progresseerumine ning kes randomiseeriti saama kas ensalutamiidi annuses 160 mg üks kord ööpäevas

(N = 198) või bikalutamiidi annuses 50 mg üks kord ööpäevas (N = 198). Progressioonivaba elumus (PFS) oli esmane tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega randomiseerimisest kuni radioloogilise progresseerumise varaseima objektiivse leiu, PSA progressiooni või surmani uuringu ajal. PFS-i mediaan oli 19,4 kuud (95% CI: 16,5; saavutamata) ensalutamiidi rühmas ja 5,7 kuud (95% CI: 5,6; 8,1) bikalutamiidi rühmas [HR = 0,24 (95% CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Ensalutamiini püsivat tõhusamat toimet PFS-ile kui bikalutamiinil täheldati kõigis eelnevalt kindlaksmääratud patsientide alamrühmades. Mittemetastaatilise haiguse alamrühmas (N = 139) ilmnesid PFS juhtumid kokku 19-l ensalutamiidiga ravitud patsiendil 70-st (27,1%) ja 49-l bikalutamiidiga ravitud patsiendil 69-st (71,0%) (kokku 68 juhtumit). Riskitiheduste suhe oli 0,24 (95% CI: 0,14; 0,42) ja mediaanaeg PFS juhtumi tekkeni oli ensalutamiidi rühmas saavutamata ja bikalutamiidi rühmas 8,6 kuud (vt joonis 8).

Joonis 8. Progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus STRIVE (ravikavatsuslik analüüs)

9785-CL-0222 (TERRAIN) study (metastaatilise CRPC-ga varem kemoteraapiat mittesaanud patsiendid) Uuringusse TERRAIN kaasati 375 kemo- ja antiandrogeenravi mittesaanud metastaatilise CRPC-ga patsienti, kes randomiseeriti saama kas ensalutamiidi annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N = 184) või bikalutamiidi annuses 50 mg üks kord ööpäevas (N = 191). Ensalutamiidi saanud patsientidel oli PFS-i mediaan 15,7 kuud ja bikalutamiidi saanud patsientidel 5,8 kuud [HR = 0,44 (95% CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Progressioonivaba elumust määratleti kui sõltumatul tsentraalsel hinnangul põhinevat haiguse radioloogilise progresseerumise objektiivset leidu, skeletiga seotud juhtumeid, uue antineoplastilise ravi alustamist või mis tahes põhjusel surma, ükskõik mis saabus esimesena. Püsivat PFS kasu täheldati kõikides eelnevalt kindlaksmääratud patsientide alamrühmades. MDV3100-03 (PREVAIL) uuring (metastaatilise CRPC-ga varem kemoteraapiat mittesaanud patsiendid) Kokku 1717 asümptomaatilist või kergelt sümptomaatilist varem kemoteraapiat mittesaanud patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 saama kas suukaudset ensalutamiidi annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N =

872) või suukaudset platseebot üks kord ööpäevas (N = 845). Osaleda lubati patsientidel, kellel oli

siseelundite haigus, anamneesis kerge või mõõdukas südamepuudulikkus (NYHA klass I või II) ja neil, kes võtsid krambiläve alandamisega seotud ravimpreparaate. Patsiente, kellel oli anamneesis krambihoog või seisund, mille puhul esineb eelsoodumus krambihoogude tekkeks ja patsiente, kellel eesnäärmevähk põhjustas mõõdukat või tugevat valu, uuringusse ei kaasatud. Uuringuravi jätkus kuni haiguse progresseerumiseni (tõendid radiograafilisest progresseerumisest, luustikuga seotud tüsistus või kliiniline progressioon) ja kas tsütotoksilise kemoteraapia või uuringuravimi kasutamise alustamiseni või lubamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Mõlema ravirühma patsientide demograafilised näitajad ning algsed haiguse tunnused olid tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 71 aastat (vahemikus 42...93) ja rassid jaotusid järgnevalt: valgenahalisi 77%, asiaate 10%, mustanahalisi 2% ning teisi või teadmata rasse 11%. Kuuekümne

kaheksal protsendil (68%) patsientidest oli ECOG jõudlusskoor 0 ja 32% patsientidest oli ECOG jõudlusskoor 1. Ravieelne valu oli 67% patsientidest hinnanguliselt 0...1 (asümptomaatiline) ning 32% patsientidest 2...3 (kergelt sümptomaatiline), defineeritud valu mõõteskaala kinnitatud lühivormi alusel (tugevaim valu viimase 24 tunni jooksul skaalal 0...10). Ligikaudu 45% patsientidest oli uuringu alguses mõõdetav pehmete kudede haigus ja 12% patsientidest olid vistseraalsed (kopsus ja/või maksas) metastaasid.

Esmased tulemusnäitajad olid üldine elumus ja radiograafiline progressioonivaba elumus (rPFS). Lisaks esmastele tulemusnäitajatele vaadeldi kasu hindamisel ka aega tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni, pehmete kudede parimat üldist ravivastust, aega luustikuga seotud esimese tüsistuseni, PSA ravivastust (≥ 50% langus võrreldes algnäitajatega), aega PSA progresseerumiseni ning aega FACT-P koguskoori degradeerumiseni.

Radiograafilist progressiooni hinnati järjestikuste tomograafia uuringute abil lähtuvalt „Eesnäärmevähi kliiniliste uuringute töörühm 2” [Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2)] ja/või „Ravivastuse hindamiskriteeriumid soliidtuumorites” [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v 1.1)] kriteeriumide (pehmete kudede haiguskolletele) definitsioonist. rPFS abil tsentraalselt ülevaadatud radiograafiline progressiooni hinnangu analüüs.

Eelnevalt kindlaksmääratud üldise elumuse vaheanalüüsis, mis viidi läbi pärast 540 surmajuhtumi täheldamist, näitas ravi ensalutamiidiga platseeboga võrreldes statistiliselt olulist paranemist üldises elumuses; suremuse risk vähenes 29,4% [HR = 0,706 (95% usaldusintervall: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Uuendatud elumusanalüüs viidi läbi siis, kui täheldatud oli 784 surmajuhtumit. Selle analüüsi tulemused olid kooskõlas vaheanalüüsi tulemustega (tabel 5). Uuendatud analüüsi ajaks olid 52% ensalutamiidiga ravitud ja 81% platseebot saanud patsientidest saanud järgnevat metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi ravi, mis võib pikendada üldist elumust.

5 aasta PREVAIL andmete lõplik analüüs näitas üldise elumuse statistiliselt olulise pikenemise püsimist ensalutamiidiga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes [HR = 0,835 (95% CI: 0,75; 0,93); p-väärtus = 0,0008] vaatamata sellele, et 28% platseebot saanud patsientidest läks üle ensalutamiidile. 5 aasta üldise elumuse määr oli ensalutamiidi rühmas 26% ja platseeborühmas 21%.

Tabel 5. Üldine elumus patsientidel, keda raviti uuringus PREVAIL ensalutamiidi või platseeboga (ravikavatsuse alusel) Eelnevalt kindlaksmääratud vaheanalüüs Surmajuhtumite arv (%) 241 (27,6%) 299 (35,4%) Elumuse mediaan, kuudes (95% usaldusintervall) p-väärtus1 p < 0,0001 Riskitiheduse suhe (95% usaldusintervall)2 0,71 (0,60; 0,84) Uuendatud elumusanalüüs Surmajuhtude arv (%) 368 (42,2%) 416 (49,2%) Elumuse mediaan kuudes (95% usaldusintervall) 35,3 (32,2; NR) 31,3 (28,8; 34,2) p-väärtus1 p=0,0002 Riskitiheduse suhe (95% usaldusintervall)2 0,77 (0,67; 0,88) 5-aasta elumuse analüüs Surmajuhtumite arv (%) 689 (79) 693 (82) Elumuse mediaan kuudes (95% usaldusintervall) 35,5 (33,5; 38,0) 31,4 (28,9; 33,8) p-väärtus1 p=0,0008 Riskitiheduse suhe (95% usaldusintervallCI)2 0,835 (0,75; 0,93) NR=saavutamata. 1. P- väärtus on saadud stratifitseerimata logaritmilisest astaktestist. 2. Riskitiheduste suhe on saadud stratifitseerimata võrdeliste riskide mudelist. Riskitiheduste suhe < 1 näitab ensalutamiidi paremust.

Joonis 9. 5-aasta elumuse analüüsil põhineva üldise elumuse Kaplan-Meieri kõverad uuringus PREVAIL (ravikavatsuslik analüüs)

Joonis 10. 5-aasta üldise elumuse analüüs alamrühmade järgi: riskitiheduste suhe ja 95% usaldusvahemik uuringus PREVAIL (ravikavatsuslik analüüs)

Eelnevalt kindlaksmääratud rPFS analüüsis ilmnes ravirühmade lõikes statistiliselt oluline paranemine; radiograafilise progressiooni või suremuse risk vähenes 81,4% võrra [HR = 0,19 (95% usaldusintervall: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Tüsistusi tekkis ühesaja kaheksateistkümnel (14%) ensalutamiidiga ravi saanud patsiendil ja 321 (40%) platseebot saanud patsiendil. rPFS mediaan jäi saavutamata ensalutamiidiga ravi saanud rühmas (95% usaldusintervall: 13,8; saavutamata) ning oli platseebo rühmas 3,9 kuud (95% usaldusintervall: 3,7; 5,4) (joonis 11). Kõigi eelnevalt kindlaksmääratud patsientide alarühmade lõikes täheldati järjepidevat rPFS paranemist (nt vanus, ravieelne ECOG jõudlusskoor, ravieelne PSA ja LDH, Gleasoni näit diagnoosimisel ning siseelundite haigus sõeluuringul). Eelnevalt kindlaksmääratud, uurija radiograafilise progressiooni hinnangul tuginevas järelkontrolli rPFS analüüsis ilmnes ravirühmade lõikes statistiliselt oluline paranemine; radiograafilise progressiooni või suremuse risk vähenes 69,3% võrra [HR = 0,31 (95% usaldusintervall: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Ensalutamiidi rühmas oli rPFS mediaan 19,7 kuud ja platseebo rühmas 5,4 kuud.

Esmase analüüsi ajaks oli randomiseeritud 1633 patsienti. Joonis 11. Radioloogilise progressioonivaba elumuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus PREVAIL (ravikavatsuslik analüüs)

Lisaks esmastele tulemusnäitajatele ilmnes statistiliselt olulist paranemist ka järgmistes eeldatavalt defineeritud tulemusnäitajates.

Ensalutamiidi saavatel patsientidel oli tsütotoksilise kemoteraapia alustamiseni kulunud aja mediaan 28,0 kuud ja platseebot saavatel patsientidel 10,8 kuud [HR = 0,35 (95% usaldusintervall: 0,30; 0,40), p < 0,0001].

Mõõdetava haigusega, ensalutamiidiga ravi saanud patsientide osakaal, kellel tekkis pehmete kudede objektiivne ravivastus, oli 58,8% (95% usaldusintervall: 53,8; 63,7) võrreldes 5,0%-ga (95% usaldusintervall: 3,0; 7,7) platseebot saanud patsientidest. Absoluutne erinevus pehmete kudede objektiivses ravivastuses ensalutamiidi ja platseebo rühmade vahel oli [53,9% (95% usaldusintervall: 48,5; 59,1), p < 0,0001]. Täielikust ravivastusest teatati 19,7% ensalutamiidiga ravi saanud patsientidel võrreldes 1,0%-ga platseebot saanud patsientidel ning osalisest ravivastusest teatati 39,1% ensalutamiidiga ravi saanud patsientidel vs 3,9%-ga platseebot saanud patsientidel. Ensalutamiid vähendas oluliselt (28%) luustikuga seotud esimese tüsistuse tekkeriski [HR = 0,718 (95% usaldusintervall: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Luustikuga seotud tüsistust määratleti kui eesnäärmevähi ravimise eesmärgil tehtud kiiritusravi või luuoperatsiooni, patoloogilist luumurdu, selgroo kompressiooni või muutust luuvaluvastases antineoplastilises ravis. Analüüs hõlmas 587 luustikuga seotud tüsistust, millest 389 tüsistust (66,3%) olid seotud luu kiiritusega, 79 tüsistust (13,5%) selgroo kompressioonid, 70 tüsistust (11,9%) patoloogilised luumurrud, 45 tüsistust (7,6%) muutused luuvaluvastases antineoplastilises ravis ja 22 tüsistust (3,7%) seotud luuoperatsiooniga.

Ensalutamiidi saavatel patsientidel esines oluliselt kõrgem PSA ravivastuse määr (määratletud kui ≥ 50% langus võrreldes algnäitajatega) kui platseebot saanud patsientidel – 78,0% vs 3,5% (erinevus = 74,5%; p < 0,0001).

PCWG2 kriteeriumide alusel oli ensalutamiidiga ravi saanud patsientidel PSA progressioonini kulunud aja mediaan 11,2 kuud ja platseebot saanud patsientidel 2,8 kuud [HR = 0,17; (95% usaldusintervall: 0,15; 0,20), p < 0,0001].

Võrreldes platseeboga vähendas ensalutamiidiga ravi FACT-P degradeerumise riski 37,5% võrra (p < 0,0001). Ensalutamiidi rühmas oli FACT-P degradeerumiseni kulunud aja mediaan 11,3 kuud ja platseeborühmas 5,6 kuud.

CRPC2 (AFFIRM) uuring (metastaatilise CRPC-ga patsiendid, kes said eelnevalt kemoteraapiat) Ensalutamiidi tõhusust ja ohutust metastaatilise CRPC-ga patsientidel, kes olid varem saanud dotsetakseeli ja kasutasid LHRH analoogi või läbinud orhidektoomia, hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus. 1199 patsienti randomiseeriti vahekorras 2:1 saama kas ensalutamiidi suukaudselt annuses 160 mg üks kord ööpäevas (N = 800) või platseebot üks kord ööpäevas (N = 399). Patsientidel lubati võtta prednisooni, aga see ei olnud nõutav (maksimaalne lubatud ööpäevane annus oli 10 mg prednisooni või selle ekvivalenti). Kummassegi harusse randomiseeritud patsiendid pidid jätkama ravi kuni haiguse progressioonini (määratletud kui kinnitatud radiograafiline progressioon või luuline juhtum) ning uue süsteemse antineoplastilise ravi alguseni, talumatu toksilisuse või uuringust eemaldamiseni.

Raviharud olid sarnased patsientide demograafiliste andmete ja algtaseme haigusnäitajate osas. Vanuse mediaan oli 69 aastat (vahemik 41...92) ning rassiline jaotumine 93% valge rass, 4% must rass, 1% asiaadid ning 2% muu. ECOG jõudlusskoor oli 91,5% patsientide puhul 0...1 ning 8,5% patsientide puhul 2; 28% patsientidest näitas lühiajalise valu skoori ≥ 4 (patsiendi poolt teatatud viimase 24 tunni tugevaima valu keskmine, arvutatud seitse päeva enne randomiseerimist). Suuremal osal patsientidest (91%) olid luumetastaasid ning 23% patsientidest hõlmatud kopsud ja/või maks. Uuringusse sisenemisel oli 41% patsientidest vaid PSA progressioon, 59% patsientidest radiograafiline progressioon. Viiskümmend üks protsenti (51%) patsientidest sai algtasemel bisfosfonaate.

Uuringusse AFFIRM ei kaasatud patsiente, kelle meditsiiniline seisund soodustas krambihoogude teket (vt lõik 4.8) ning kes võtsid ravimeid, mis teadaolevalt alandavad krambiläve, samuti patsiente, kellel oli kliiniliselt oluline kardiovaskulaarne haigus, nt ravimata hüpertensioon, hiljutine müokardi infarkt või ebastabiilne stenokardia, New Yorgi Südameliidu III või IV klassi südamepuudulikkus (v.a väljutusfraktsiooniga ≥ 45%), kliiniliselt olulised ventrikulaarsed arütmiad või AV-blokaad (ilma püsiva südamerütmurita).

Pärast 520 surmajuhtumit läbi viidud uuringuplaanipõhine eelnevalt määratletud vaheanalüüs näitas statistiliselt olulist paremust üldises elumuses neil patsientidel, keda raviti ensalutamiidiga, võrreldes nendega, kes said platseebot (tabel 6 ja joonised 12 ja 13).

Tabel 6. Üldine elumus patsientidel, keda raviti uuringus AFFIRM ensalutamiidi või platseeboga (analüüs ravikavatsuse alusel) Surmajuhtumid (%) 308 (38,5%) 212 (53,1%) Elumuse mediaan (kuudes) (95% usaldusintervall) P-väärtus1 p < 0,0001 Riskitiheduste suhe (95% usaldusintervall)2 NR=saavutamata. 1. P- väärtus on saadud ECOG sooritusvõime skoori (0...1 vs. 2) a keskmise valuskoori (< 4 vs. ≥ 4) järgi stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist. 2. Riskitiheduste suhe on saadud stratifitseeritud võrdeliste riskide mudelist. Riskitiheduste suhe < 1 näitab ensalutamiidi paremust.

Joonis 12. Üldise elumuse Kaplani-Meieri kõverad uuringus AFFIRM (ravikavatsuslik analüüs)

ECOG: Ida Onkoloogia Koostöögrupp (Eastern Cooperative Oncology Group); BPS-SF: lühiajalise valu lühiküsimustik (Brief Pain Inventory-Short Form); PSA: eesnäärmespetsiifiline antigeen (Prostate Specific Antigen) Joonis 13. Üldine elumus alamrühmade järgi uuringus AFFIRM – riskitiheduste suhe 95% usaldusvahemik

Lisaks täheldatud paranemisele üldistes elumusnäitajates oli ensalutamiid parem ka oluliste teiseste tulemusnäitajate osas (PSA progressioon, radiograafilise progressioonita elumus, aeg esimese luulise juhtumini) ning näitajad olid statistiliselt olulised ka pärast kohandamist mitmekordsele analüüsile.

Radiograafilise progressioonita elumus (hinnatuna uurija poolt RECIST v1.1 alusel kui ilmnemine pehmekoes ning 2 või mitme luukahjustuse esinemine luuskaneerimisel) oli 8,3 kuud ensalutamiidiga ravitud patsientide puhul ning 2,9 kuud platseebot saanud patsientide puhul [HR = 0,40 (95% usaldusintervall: 0,35, 0,47]; p < 0,0001]. Analüüsi kaasati 216 surmajuhtumit ilma dokumenteeritud progressioonita ning 645 dokumenteeritud progressioonijuhtu, millest 303 (47%) tekkis pehmekoes, 268 (42%) luukahjustustena ning 74 (11%) nii pehmekoes kui ka luukahjustustena.

Kinnitatud PSA vähenemine 50% või 90% esines vastavalt 54,0% või 24,8% neil patsientidest, kes said ensalutamiidi, ja 1,5% või 0,9% neil patsientidest, kes said platseebot (p < 0,0001). PSA progressioonini kulunud aja mediaan oli 8,3 kuud ensalutamiidi saavatel patsientidel ja 3,0 kuud platseebot saanud patsientidel [HR = 0,25 (95% usaldusintervall: 0,20, 0,30), p < 0,0001].

Esimese luulise juhtumini kulunud aja mediaan oli 16,7 kuud ensalutamiidi saavatel patsientidel ja 13,3 kuud platseebot saanud patsientidel [HR = 0,69 (95% usaldusintervall: 0,57, 0,84), p < 0,0001]. Luuline juhtum määratleti kui luu kiiritusravi või kirurgia, patoloogiline luumurd, lülisamba kompressioon või luuvalu ravimiseks kasutatava antineoplastilise ravi muutus. Analüüsi kaasati 488 luulist juhtumit, millest 277 juhtu (62%) tähendasid luu kiiritusravi, 95 juhtu (21%) lülisamba kompressiooni, 47 juhtu (10%) olid patoloogilised murrud, 36 juhtu (8%) muutused luuvaluvastases antineoplastilises ravis ning 7 juhtu (2%) olid luukirurgia.

9785-CL-0410 uuring (ensalutamiid pärast abiraterooni metastaatilise CRPC-ga patsientidel) Üheharuline uuring hõlmas 214 patsienti progresseeruva metastaatilise CRPC-ga, kes said ensalutamiidi (160 mg üks kord ööpäevas) pärast vähemalt 24 nädalat kestnud ravi abirateroonatsetaadi ja prednisooniga. Uuringu esmane tulemusnäitaja , rPFS’i (radioloogiline progressioonivaba elumus) mediaan oli 8,1 kuud (95% CI: 6,1; 8,3). Üldise elumuse mediaani ei saavutatud. PSA ravivastus (defineeritud kui ≥ 50% langus algnäitajatest) oli 22,4% (95% CI: 17,0; 28,6). Varem kemoteraapiat saanud 69 patsiendi rPFS’i mediaan oli 7,9 kuud (95% CI: 5,45; 10,84). PSA ravivastus oli 23,2% (95% CI: 13,9; 34,9). 145 kemoteraapiat mittesaanud patsiendi rPFS’i mediaan oli 8,1 kuud (95% CI: 5,7; 8,3). PSA ravivastus oli 22,1% (95% CI: 15,6; 29,7).

Kuigi mõnede patsientide ravivastus ensalutamiidile pärast abirateroonravi oli piiratud, on selle põhjus praegu teadmata. Uuringu ülesehitus ei võimalda tuvastada tõenäoliselt kasu saanud patsiente ega ka ensalutamiidi ja abiraterooni optimaalse kasutamise järjestust.

Eakad Kontrolliga kliinilistes uuringutes osalenud 5110-st patsiendist, kes said ensalutamiidi, 3988 patsienti (78%) olid 65-aastased ja vanemad ning 1703 patsienti (33%) olid 75-aastased ja vanemad. Nende eakate patsientide ja nooremate patsientide ohutuses ega efektiivsuses üldisi erinevusi ei täheldatud. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ensalutamiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade eesnäärmevähi ravi kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ensalutamiid on vees halvasti lahustuv. Ensalutamiidi lahustuvust on tõstetud emulgeerijate/pindaktiivsete ainetena kasutatavate kaprülokaproüülmakrogoolglütseriididega. Prekliinilistes uuringutes suurenes ensalutamiidi imendumine, kui see oli lahustatud kaprülokaproüülmakrogoolglütseriidides.

Ensalutamiidi farmakokineetikat on hinnatud eesnäärmevähiga patsientidel ja tervetel meessoost patsientidel. Ensalutamiidi keskmine lõplik poolväärtusaeg (t ) pärast ühekordset suukaudset annust fon 5,8 päeva (vahemik 2,8...10,2 päeva) ning tasakaalukontsentratsioon saavutatakse umbes ühe kuuga. Igapäevase suukaudse manustamise korral akumuleerib ensalutamiid ühekordse annusega võrreldes umbes 8,3-kordselt. Igapäevased kõikumised plasmakontsetratsioonis on madalad

(maksimaalse - minimaalse suhe 1,25). Ensalutamiidi eritumine toimub peamiselt maksa kaudu, selle käigus tekib aktiivne metaboliit, mis on sama aktiivne kui ensalutamiid ning esineb ligikaudu samasugusel plasmakontsentratsioonil kui ensalutamiidki.

Imendumine Ensalutamiidi maksimaalseid plasmakonsentratsioone (C ) patsientidel on täheldatud 1...2 tundi pärast manustamist. Inimestel läbi viidud massi-tasakaalu uuringutes hinnati ensalutamiidi suukaudne imendumine olevat vähemalt 84,2%. Ensalutamiid ei ole väljavoolutransporterite P-gp või BCRP substraat. Tasakaalukontsentratsioonide puhul on ensalutamiidi ja selle aktiivse metaboliidi keskmised C väärtused vastavalt 16,6 μg/ml (23% variatsioonikoefitsient [CV]) ja 12,7 μg/ml (30% CV). max Toidul ei ole kliiniliselt olulist mõju imendumise ulatusele. Kliinilistes uuringutes manustati ensalutamiidi toiduga arvestamata. Jaotumine Ensalutamiidi keskmine näiv jaotusmaht (V/F) patsientidel pärast ühekordset suukaudset annust on 110 l (29% CV). Ensalutamiidi jaotusruumala on suurem kui keha veesisaldus, osutades laiaulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Närilistega läbi viidud uuringud näitavad, et ensalutamiid ja selle aktiivne metaboliit läbivad hematoentsefaalbarjääri.

Ensalutamiid on 97...98% seotud plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Aktiivne metaboliit on 95% seotud plasmavalkudega. In vitro andmetel valguseonduvusest tingitud väljatõrjumist ensalutamiidi ja teiste kõrge valguseonduvusega ravimite (varfariin, ibuprofeen ja salitsüülhape) vahel ei esinenud.

Biotransformatsioon Ensalutamiid metaboliseeritakse laiaulatuslikult. Inimplasmas on kaks peamist metaboliiti: N- desmetüül-ensalutamiid (aktiivne) ja karboksüülhappe derivaat (inaktiivne). Ensalutamiidi metaboliseerib CYP2C8 ja vähemal määral ka CYP3A4/5 (vt lõik 4.5), millest mõlemad mängivad rolli aktiivse metaboliidi tekkel. In vitro metaboliseeritakse N-desmetüül-ensalutamiid karboksüülesteraas 1 abil karboksüülhappe metaboliidiks; karboksüülesteraas 1 mängib väheolulist rolli ka ensalutamiidi metaboliseerumisel karboksüülhappe metaboliidiks. In vitro andmetel N- desmetüül-ensalutamiid CYP-de vahendusel ei metaboliseerunud.

Kliinilistes kasutustingimustes on ensalutamiid CYP3A4 tugev indutseerija, keskpärane CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerija ning ei oma kliiniliselt olulist toimet CYP2C8-le (vt lõik 4.5). Eritumine Ensalutamiidi keskmine näiv kliirens (CL/F) patsientidel jääb vahemikku 0,520...0,564 l/h.

Pärast 14C-ensalutamiidi suukaudset manustamist eritub 84,6% radioaktiivsusest 77 päeva jooksul pärast annustamist: 71,0% eritub uriini teel (peamiselt inaktiivse metaboliidina, sisaldades väga väikeses koguses ensalutamiidi ja selle aktiivset metaboliiti) ning 13,6% roojaga (0,39% annusest muutumata kujul ensalutamiidina).

In vitro andmed näitavad, et ensalutamiid ei ole OATP1B1, OATP1B3 ega OCT1 substraat ja N- desmetüülensalutamiid ei ole P-gp ega BCRP substraat.

In vitro andmed näitavad, et ensalutamiid ja selle peamised metaboliidid ei inhibeeri kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides järgmisi transportereid: OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1.

Lineaarsus Annusevahemikus 40...160 mg ei ole täheldatud suuri hälbeid annuse proportsionaalsusest. Ensalutamiidi ja aktiivse metaboliidi stabiilse oleku C väärtused individuaalsetes patsientides jäid püsivaks enam kui ühe aasta pikkuse kroonilise ravi vältel, näidates aeglineaarset farmakokineetikat pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist.

Neerukahjustus Ensalutamiidiga ei ole läbi viidud ametlikke neerukahjustuse uuringuid. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kelle seerumi kreatiniin oli > 177 μmol/l (2 mg/dl). Populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei ole vajalik annuse kohandamine patsientidel, kelle arvestuslik kreatiniini kliirensi (CrCl) väärtus on ≥ 30 ml/min (vastavalt Cockcrofti ja Gaulti valemile). Ensalutamiidi ei ole hinnatud raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) ega lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ning nende patsientide ravimisel on soovitatav olla ettevaatlik. Ei ole tõenäoline, et ensalutamiidi saaks suuremahuliselt eemaldada regulaarse hemodialüüsiga või pideva ambulatoorse peritoneaalse dialüüsiga.

Maksakahjustus Maksakahjustusel puudus märgatav mõju ensalutamiidi või selle aktiivse metaboliidi kogu ekspositsioonile. Ensalutamiidi poolväärtusaeg kahekordistus raske maksakahjustusega patsientidel võrreldes tervete kontrollisikutega (10,4 päeva võrreldes 4,7 päevaga), mis võib olla seotud ravimi suurenenud jaotumisega kudedes.

Ensalutamiidi farmakokineetikat uuriti isikutel, kellel oli uuringu alguses kerge (N = 6), keskmine (N = 8) või raske (N = 8) maksakahjustus (Child-Pugh’ klass A, B või C) ning 22 sobitatud kontrollisikul, kelle maksafunktsioon oli normaalne. Pärast ensalutamiidi ühekordset suukaudset 160 mg annust tõusis kerge kahjustusega uuritavatel ensalutamiidi AUC 5% ja C 24%, ning keskmise kahjustusega uuritavatel vastavalt tõusis 29% ja vähenes 11% ja ensalutamiidi AUC ja C suurenes vastavalt 5% ja vähenes 41% raske kahjustusega isikutel võrreldes tervete kontrollisikutega. Sidumata ensalutamiidi pluss sidumata aktiivse metaboliidi koondarvestuses suurenes kerge kahjustusega uuritavatel ensalutamiidi AUC 14% ja C 19%, ning keskmise kahjustusega uuritavatel vastavalt suurenes 14% ja vähenes 17% AUC ja C suurenes vastavalt 34% ja vähenes 27% raske kahjustusega isikutel võrreldes tervete kontrollisikutega. Rass Suurem osa kontrolliga kliinilistes uuringutes osalenud patsiente (> 75%) olid valgest rassist. Eesnäärmevähiga jaapani ja hiina päritolu patsientidega läbi viidud uuringu farmakokineetika andmetel puudusid kliiniliselt olulised erinevused populatsioonide ekspositsioonis. Ensalutamiidi farmakokineetika võimalike erinevuste hindamiseks teistel rassidel on andmed puudulikud. Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei leitud vanuse kliiniliselt olulist toimet ensalutamiidi farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ensalutamiidiga ravitud tiinetel hiirtel suurenes embrüofetaalse surma ning väliste ja luustiku muutuste esinemissagedus. Ensalutamiidiga ei ole läbi viidud fertiilsuse uuringuid, aga uuringutes, mis viidi läbi rottidega (4 ja 26 nädalat) ja koertega (4 , 13 ja 39 nädalat) täheldati reproduktiivsüsteemi atroofiat, aspermiat/hüpospermiat ning hüpertroofiat/hüperplaasiat, mis vastasid ensalutamiidi farmakoloogilisele toimele. Hiirte (4 nädalat), rottide (4 ja 26 nädalat) ja koertega (4 , 13 ja 39 nädalat) läbi viidud uuringutes täheldati ensalutamiidiga seoses reproduktiivorganite muutusi, milleks olid organi massi vähenemine, eesnäärme ning munandite atroofia. Hiirtel (4 nädalat) ja koertel (39 nädalat) täheldati Leydigi rakkude hüpertroofiat ja/või hüperplaasiat. Teised muutused reproduktiivorganite koes olid muu hulgas hüpofüüsi hüpertroofia/hüperplaasia ning seemnepõiekeste atroofia rottidel ning munandite hüpospermia ja seemnejuhade degeneratsioon koertel. Soolisi erinevusi täheldati rottide piimanäärmetes (isastel atroofia ja emastel sagarike hüperplaasia). Reproduktiivorganite muutused mõlemal liigil vastasid ensalutamiidi farmakoloogilisele toimele ning olid pöörduvad või osaliselt kaduvad pärast 8-nädalast taastusperioodi. Teistes organsüsteemides, sh maksas, ei leitud kummalgi liigil teisi olulisi muutusi ei kliinilises patoloogias ega histopatoloogias. Uuringud tiinete rottidega näitasid ensalutamiidi ja/või selle metaboliitide levikut lootesse. Pärast radioaktiivselt märgistatud 14C ensalutamiidi manustamist rottidele tiinuse 14 päeval annuses 30 mg/kg ( ̴1,9-kordne maksimaalne annus inimesel) avaldus maksimaalne radioaktiivsuse tase lootes 4

tundi pärast manustamist ja oli madalam kui ema vereplasmas (suhe kude/vereplasma on 0,27). 72 tundi pärast manustamist vähenes radioaktiivsuse tase lootes 0,08 korda maksimaalsest kontsentratsioonist.

Uuringud imetavatel rottidel näitasid, et ensalutamiid ja/või selle metaboliidid erituvad roti piima. Pärast radioaktiivselt märgistatud 14C ensalutamiidi manustamist imetavatele rottidele annuses 30 mg/kg ( ̴1,9-kordne maksimaalne annus inimesel) avaldus maksimaalne radioaktiivsuse tase piimas 4 tundi pärast manustamist ja oli kuni 3,54 korda kõrgem kui ema vereplasmas. Uuringu tulemused näitasid, et ensalutamiid ja/või selle metaboliidid liiguvad roti järglaste kudedesse piima kaudu ja eemaldatakse hiljem.

Ensalutamiid oli genotoksilisuse suhtes negatiivne in vitro ja in vivo standardanalüüsi testides transgeensete rasH2 hiirtega läbi viidud 6-kuulises uuringus ei ilmnenud ensalutamiidi kartsinogeenset potentsiaali (neoplastilised leiud puudusid) annuste kuni 20 mg/kg manustamisel ööpäevas (AUC ~317 μg h/ml), mille tulemusena saavutatud plasmakontsentratsioonid olid sarnased kliinilise ekspositsiooniga (AUC ~322 μg h/ml), mida täheldati 160 mg ööpäevas saanud metastaatilise CRPC-ga patsientidel. Ensalutamiidi igapäevane annustamine rottidele kahe aasta jooksul põhjustas neoplastiliste leidude sagenemist. Nende hulka kuulusid healoomuline tümoom, fibroadenoom piimanäärmetes, healoomulised Leydigi raku kasvajad munandites ning uroteeliumi papilloom ja kusepõie kartsinoom meestel; healoomuline granuloosrakkude kasvaja munasarjades naistel ja adenoom hüpofüüsi pars distalis’es mõlemal sool. Ei saa välistada tümoomi, hüpofüüsi adenoomi ja piimanäärme fibroadenoomi, samuti uroteeliumi papilloomi ja kusepõie kartsinoomi olulisust inimesele. In vitro ei olnud ensalutamiid fototoksiline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Kaprülokaproüülmakrogoolglütseriidid Butüülhüdroksüanisool (E320) Butüülhüdroksütolueen (E321) Kapsli kest Želatiin 160 Sorbitool, osaliselt dehüdreeritud lahus (E420) Glütserool (E422) Titaandioksiid (E171) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pappkarp sisaldab PVC/ACLAR-alumiiniumblistreid, igas blistris on 4 kapslit.

Pakendi suurus: 28, 112, 120 kapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enzelutamide Norameda’t ei tohi käsitseda muud isikud peale patsiendi või tema hooldajate. Tulenevalt toimemehhanismist ja hiirtel täheldatud embrüo/loote toksilisusest võib Enzalutamide Norameda kahjustada arenevat loodet. Naised, kes on rasedad või võivad rasestuda, ei tohi käsitseda kahjustatud või avatud Enzalutamide Norameda kapsleid ilma kaitsevahendeid, nt kindaid kasutamata. Vt lõik 5.3 “Prekliinilised ohutusandmed”.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda Meistru 8A LT-02189 Vilnius Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1119323

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.06.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025