Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DUAVIVE 0,45mg/20mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 0,45mg konjugeeritud östrogeene ja basedoksifeenatsetaati, mis vastab 20mg basedoksifeenile.
Teadaolevat toimet omavad abiained Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 96,9mg sahharoosi (sealhulgas 0,7mg sahharoosist on sahharoosmonopalmitaadina), 62,9mg laktoosi (monohüdraadina),0,2mg vedelat maltitooli, 0,0176mg glükoosi ja 0,0088mg sorbitooli.
Abiainetetäielik loetelu vt lõik6.1.
3. RAVIMVORM
Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.
Roosa ovaalse kujuga 12-millimeetrine toimeainet modifitseeritult vabastav tablett, mille ühele küljele on prinditud „0.45/20”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
DUAVIVE on näidustatudöstrogeenide puudusest tingitud sümptomite raviks emakaga postmenopausis naistel (viimasest menstruatsioonist vähemalt 12kuud), kellele ravi progestageene sisaldavate ravimitega ei sobi.
Üle 65-aastaste naiste ravimisekogemus on piiratud.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Postmenopausaalsete sümptomite ravi alustamisel ja jätkamisel tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt lõik4.4).
Soovitatav annus on 0,45mg konjugeeritud östrogeene(conjugated oestrogens, CE)ja 20mg basedoksifeeni(bazedoxifene, BZA). Üks suukaudne tablett võetakse üks kord ööpäevas.
Kui patsient unustab ravimit võtta, tuleb tablett võtta kohe, kui see meenub.Seejärel tuleb ravi tavapäraselt jätkata. Kui patsient unustab võtta rohkem kui ühe tableti, tuleb võtta üksnes viimane unustatud tablett –patsient ei tohi unustatud tablettide kompenseerimiseks tavapärast annust kahekordistada.
Patsientide erirühmad
Eakad
CE/BZAei ole uuritud üle 75-aastastel naistel. Olemasolevate andmete põhjal ei ole vanusepõhine annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2).Üle 65-aastastel on ravi kogemused piiratud.
Neerukahjustus CE/BZA farmakokineetikat ei ole neerukahjustusega patsientidel hinnatud.Kasutamine sellel patsiendirühmal ei ole seetõttu soovitatav (vt lõigud4.4 ja 5.2).
Maksakahjustus
CE/BZA ohutust ja efektiivsust ei ole maksakahjustusega patsientidel hinnatud.Kasutamine sellel patsiendirühmal on vastunäidustatud (vt lõigud4.3, 4.4 ja 5.2).
Lapsed
Puudub CE/BZAasjakohane kasutus lastel.
Manustamisviis
Suukaudne.
CE/BZA-dvõib võtta ükskõik millisel kellaajal koos toiduga või ilma (vt lõik5.2).Tabletid tuleb tervelt alla neelata.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeainete või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Teadaolev, kahtlustatav või varasem rinnanäärmevähk. Teadaolevad, varasemad või kahtlustatavad östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad (nt endomeetriumi vähk). Diagnoosimata genitaalne verejooks. Ravimata endomeetriumi hüperplaasia. Aktiivne või varasem venoosne trombemboolia (nt süvaveenide tromboos, kopsuarteri trombemboolia ja võrkkesta veeni tromboos). Teadaolevad trombofiilsed häired (nt proteiinC, proteiinS või antitrombiini puudulikkus, vt lõik4.4). Aktiivne või varasem arteriaalne trombemboolilinehaigus (nt müokardiinfarkt, insult). Äge maksahaigus või varasem maksahaigus, kuni maksafunktsiooni analüüside tulemused ei ole normaliseerunud. CE/BZA-dei tohi võtta fertiilses eas ega imetavadnaised (vt lõigud4.6 ja 5.3). Porfüüria.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Postmenopausaalsete sümptomite korral tohib CE/BZA-garavi alustada üksnes elukvaliteeti halvendavate sümptomite leevendamiseks.Igal juhul tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt hinnata riske ja ravist saadavat kasu ning ravi tohib jätkata vaid seni, kuni kasu on suurem kui riskid.
CE/BZA-dvõtvad naised ei tohi võtta progestiine, teisi östrogeene ega selektiivseid östrogeeni retseptori modulaatoreid.
DUAVIVE’i(CE/BZA) ei ole uuritud enneaegse menopausi ravimisel.
Arstlik läbivaatus/järelkontroll
Enne CE/BZA-garavi alustamist või selle uuesti määramist tuleb võtta põhjalik patsiendi-ja pereanamnees.Arstlikulläbivaatusel (sh vaagnapiirkonna ja rinnanäärmete uuringutel) tuleb juhinduda anamneesist ning vastunäidustustest ja ettevaatusabinõudest kasutamisel.Ravi ajal on soovitatavad regulaarsed meditsiinilised kontrollid, mille sagedus ja sisu peavad olema kohandatud
konkreetsele patsiendile.Patsientidele tuleb selgitada, millistest muutustest oma rindades peavad nad teavitama arsti või õde (vt allpool toodud lõik „Rinnanäärmevähk”).Uuringud, sealhulgas asjakohased uurimismeetodid (nt mammograafia), tuleb läbi viia kooskõlas kehtivate sõeluuringute nõuetega ja uuringud peavad vastama konkreetse patsiendi kliinilistele vajadustele. Jälgimist vajavad haigusseisundid
Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema hormoonravi ajal ägenenud mõni alljärgnevatest haigusseisunditest.Arvesse tuleb võtta seda, et eeskätt alljärgnevad haigusseisundid võivad CE/BZA-ga ravi ajal korduda või ägeneda:
- leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos; trombembooliate riskifaktorid (vt allpool); östrogeensõltuvate kasvajate riskitegurid, nt rinnanäärmevähi esinemine esimese astme sugulasel; hüpertensioon; maksahaigused (nt maksaadenoom); diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma; sapikivitõbi; migreen või (tugev) peavalu; süsteemne erütematoosne luupus; varasem endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool); epilepsia; astma; otoskleroos.
Ravi viivitamatu lõpetamise põhjused
Ravi tuleb lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel (näiteks venoosne trombemboolia, insult ja rasedus) ning järgmistel juhtudel:
- ikterus või maksafunktsiooni halvenemine; märkimisväärne vererõhu tõus; migreenitaolise peavalu esmakordne teke.
Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom
Intaktse emakaga naistel suureneb endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi tekkerisk, kui pikemate ajaperioodide vältel manustatakse ainult östrogeene.Ainult östrogeeni võtnud patsientidel on teatatud endomeetriumi vähi suurenenud riskist, mis on 2...12korda kõrgem kui patsientidel, kes ei kasuta östrogeeni, ning riski suurenemine sõltub ravi kestusest ja östrogeeni annusest.Ravi lõpetamise järgselt võib risk püsida vähemalt10aastat. CE/BZA-dvõtavad naised ei tohi võtta teisi östrogeene, sest see võib suurendada endomeetriumi hüperplaasia ja endomeetriumi kartsinoomi tekkeriski. CE/BZA koostisesselisatud basedoksifeen vähendab riski endomeetriumi hüperplaasia tekkeks, mis võib olla endomeetriumi kartsinoomi eelkäijaks.
Ravi ajal võib esineda läbilöögiveritsusi ja määrimist.Kui läbilöögiveritsus või määrimine tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi lõpetamist, tuleb selle põhjust endomeetriumi pahaloomulise kasvaja välistamiseks uurida ja vajalik võib olla endomeetriumi biopsia.
Rinnavähk
Üldised tõendid näitavad, et ainult östrogeenisisaldavathormoonasendusravisaavatel naistelsuureneb rinnavähi risk, mis sõltub hormoonasendusravi kestusest.
Uurimisprogrammi Women’s Health Initiative(WHI) uuringus ei täheldatud rinnanäärmevähi riski suurenemist ainult östrogeenravi saavatel naistel, kellele oli tehtud hüsterektoomia. Enamasti on jälgimisuuringutes teatatud rinnavähi diagnoosi saamise riski mõningasest suurenemisest ainult östrogeeni kasutajatel, mis on oluliselt madalam kui östrogeeni ja progestageeni kombinatsioonide kasutajatel täheldatud risk (vt lõik4.8).
Suuremetaanalüüsi tulemused tõendasid, et pärast ravi lõpetamistväheneb lisarisk aja jooksul lähtetasemeleja taandumisaeg oleneb eelnenud hormoonasendusravi kestusest. Kui hormoonasendusravi kasutati kauem kui 5aastat, võib risk püsida 10aastat või kauem.
Keskmiselt 22-kuulise jälgimisajaga vaatlusuuringus näidati, et rinnavähi riskivõib CE/BZA kasutajatel esineda sama sageduseganagu östrogeenija progestageenikombinatsiooniga hormoonravi kasutajatel.CE/BZA pikaajaline mõjurinnavähi riskile on veel teadmata (vt lõik5.1).
Munasarjavähk
Munasarjavähkiesineb paljuharvemkui rinnanäärmevähki.
Ulatuslikustmetaanalüüsist saadudepidemioloogilised andmednäitavad veidi suurematriski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni sisaldavat hormoonasendusravi(HAR);see risk suureneb pärast 5-aastastkasutamistjavähenebaja jooksul pärast ravi lõpetamist.
Mõned teiseduuringud, sh WHI uuring, viitavad sellele, et kombineeritud hormoonasendusravimite kasutamine võib ollaseotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik4.8).
CE/BZAkasutamise mõju munasarjavähi riskile ei oleteada.
Venoosne trombemboolia(VTE)
Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes, kus uuriti CE/BZA-dvõtvaid postmenopausis naisi, on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest (vt lõik4.8).Venoosse trombemboolia tekkimisel või selle kahtluse korral tuleb CE/BZAvõtmineviivitamatult katkestada.
Eraldi võetavad selektiivsed östrogeeni retseptori modulaatorid (shbasedoksifeen) ja östrogeenid suurendavad venoosse trombemboolia riski (vt lõik4.8).
Hormoonravi on seostatud venoosse trombemboolia 1,3...3korda suurema tekkeriskiga.Venoosse trombemboolia esinemise tõenäosus on suurem pigem hormoonasendusravi (HAR) esimesel aastal kui hiljem (vt lõik4.8). Teadaolevate trombofiilsete haigusseisunditega patsiendid kuuluvad venoosse trombemboolia kõrgemasse riskirühma ja hormoonravi võib seda riski veelgi suurendada.CE/BZAon nendele patsientidele vastunäidustatud (vt lõik4.3).
Venoosse trombemboolia üldtuntud riskifaktorite hulka kuuluvad östrogeenide kasutamine, kõrge vanus, raske operatsioon, pikaajaline liikumisvõimetus, rasvumus (kehamassiindeks >30kg/m2), rasedus / sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus ja vähkkasvaja.Puudub ühene seisukoht varikoossete veenidevõimaliku rolli kohta venoosse trombemboolia tekkes.Nagu kõigi patsientide operatsioonijärgsel perioodil, tuleb pärast operatsiooni rakendada venoosse trombemboolia ennetamiseks profülaktilisi meetmeid.Kui plaanilisele operatsioonile järgneb teadaolevalt pikaajaline liikumisvõimetus, on soovitatav 4...6nädalat enne operatsiooni CE/BZAvõtmine ajutiselt katkestada. Ravi ei tohi uuesti alustada enne, kui patsiendi liikuvus on täielikult taastunud.Lisaks tuleb CE/BZA-d võtvatel naistel soovitada reisidel, millega kaasneb pikemaajaline liikumatus, aeg-ajalt ringi liikuda.
Naistele, kelle haiguslugu ei sisalda venoosset trombembooliat, kuid kelle esimese astme sugulasel on noores eas olnud tromboos, võib pakkuda sõeluuringut, millele peab eelnema selle piirangute põhjalik
selgitamine (sõeluuringul tuvastatakse vaid osa trombofiilsetest häiretest).Kui avastatakse trombofiilne häire ja pereanamnees sisaldab tromboosi või kui häire on raske (näiteks antitrombiini, proteiinS või proteiinC puudulikkus või häirete kombinatsioon), on hormoonravi vastunäidustatud. Pidevat antikoagulantravi saavatelnaistel tuleb hoolikalt kaaluda hormoonravi kasutamise kasu-riski suhet.
Kui pärast ravi alustamist tekib venoosne trombemboolia või seda kahtlustatakse, tuleb CE/BZA võtmine viivitamatult katkestada.Naistel tuleb otsekohe võtta oma arstiga ühendust, kui nad täheldavad võimalikku trombemboolia sümptomit (näiteks jala valulik turse, äkki tekkiv valu rinnus, hingeldus).
Südame isheemiatõbi
Randomiseeritud kontrolliga uuringud ei ole andnud tõendeid, et naised, kas südame isheemiatõvega või ilma, kes said ainult östrogeenravi, oleksid kaitstud müokardiinfarkti eest.Randomiseeritud kontrolliga andmed ei viidanud südame isheemiatõve suurenenud riskile ainult östrogeenravi saavatel naistel, kellele on tehtud hüsterektoomia.
Isheemiline insult
Ainult östrogeenraviga on seostatud isheemilise insuldi kuni 1,5korda suurem risk.Suhteline risk ei sõltu vanusest ega menopausikestusest.Kuna insuldi tekkerisk on olulisel määral sõltuv vanusest, suureneb koos vanusega insuldi üldine tekkerisk hormoonravi saavatel naistel (vt lõik 4.8).
Keskmiselt 10…11-kuulise jälgimisajaga vaatlusuuringus näidati, et isheemilise insuldi riskivõib CE/BZA kasutajatel esineda sama sageduseganagu östrogeenija progestageeni kombinatsiooniga hormoonravi kasutajatel. CE/BZA pikaajaline mõjuisheemilise insuldi riskile on veel teadmata (vt lõik5.1).
Insuldi tekkimisel või selle kahtluse korral tuleb CE/BZAvõtmine viivitamatult lõpetada (vt lõik4.3).
Teised haigusseisundid
- Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb südame-või neerufunktsiooni häiretega patsiente CE/BZA-garavi ajal hoolikalt jälgida.
- Terminaalse neerupuudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest eeldada võib CE/BZA östrogeenkomponentide sisalduse tõusu vereringes.Kasutamine sellel patsiendirühmal ei ole soovitatav (vt lõigud4.2 ja 5.2).
- Olemasoleva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeenravi ajal hoolikalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on selle haigusseisundi ja östrogeenravi puhul teatatud plasma triglütseriidide olulisest tõusust, mis põhjustas pankreatiiti.CE/BZA-d ei ole uuritud naistel, kelle triglütseriidide algtasemed on >300mg/dl (>3,4mmol/l).Kuni kaheaastase kestusega kliinilistes uuringutes on CE/BZA-dseostatud seerumi triglütseriidide kontsentratsiooni tõusuga algtasemelt ligikaudu 16% võrra 12.kuul ja 20% võrra 24.kuul. Seetõttu tuleb kaaluda seerumi triglütseriidide taseme jälgimist kord aastas.
- CE/BZA-d ei ole uuritud maksafunktsiooni kahjustuse (vt lõik4.2 ja 5.2) või varasema kolestaatilise ikterusega patsientidel.Maksafunktsiooni kahjustusega naistel võib östrogeenide metabolism olla ebapiisav.Eelnenud östrogeenravi või rasedusega seotud varasema kolestaatilise ikterusega naistel tuleb rakendada ettevaatust ja kolestaatilise ikteruse taastekkimisel tuleb CE/BZAkasutamine katkestada.
- Östrogeene saavatel postmenopausis naistel on teatatud operatsiooni vajava sapipõiehaiguse 2...4korda suuremast riskist (vt lõik4.8).CE/BZA-ga ravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida sapipõiehaiguse tekke nähtude osas.
- Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini hulka, mis tingib türoidhormoonide kogusisalduse (mõõdetud valgule seotud joodina), T4 tasemete (mõõdetud kolonnkromatograafialvõi radioimmuunanalüüsil) või T3 tasemete (mõõdetud
radioimmuunanalüüsil) tõusu vereringes.Väheneb T3 resiini haare, mis viitab türoksiini siduva globuliini taseme tõusule.Vaba T4 ja vaba T3 kontsentratsioonid ei muutu.Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude (nt kortikoide siduva globuliini ja suguhormoone siduva globuliini sisaldus, mis põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide taseme tõusu vereringes.Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Suurenedavõib teiste plasmavalkude (angiotensinogeen/reniin substraat, alfa-1-antitrüpsiin, tseruloplasmiin) sisaldus. Östrogeenravi ei paranda kognitiivseid funktsioone.On mõningaid tõendeid võimalikudementsuse riskisuurenemisest naistel, kes alustavad pidevat ravi ainult östrogeeniga pärast 65.eluaastat.
CE/BZAmõju dementsuse riskile on teadmata.
Abiainete sisaldus
Ravimsisaldab laktoosi, sahharoosi, glükoosi (sisaldub polüdekstroosis ja vedelas maltitoolis) ja sorbitooli (sisaldub polüdekstroosis).
Laktoos, sahharoos ja glükoos
Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega, fruktoositalumatusega, glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga või sukraas-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.
Sorbitool
Ravim sisaldab sorbitooli, mis võib mõjutada teiste samaaegselt manustatavate ravimite biosaadavust. Tuleb arvestada sorbitooli sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Allpool on toodud kokkuvõte CE/BZA-ga läbi viidud kliinilisest ravimite koostoime uuringust ning konjugeeritud östrogeenide või basedoksifeeni monoteraapiakoostoime uuringutest.
Konjugeeritud östrogeenid
In vitroja in vivouuringud on näidanud, et östrogeenid metaboliseeritakse osaliselt tsütokroom P450ensüümide,sh CYP3A4,poolt. Kliinilises ravimite koostoimeteuuringus avaldas CYP3A4 tugeva inhibiitori itrakonasooli korduv manustamine annuses 200mg minimaalset toimet konjugeeritud östrogeenide (mõõdetuna östrooni ja ekviliiniga) jabasedoksifeeni farmakokineetikale, kui seda manustati koos CE 0,45mg/BZA 20mgühekordse annusega. Östrogeenide metabolismi võib kiirendada samaaegne teadaolevalt ravimite metabolismi indutseerivaid ensüüme sisaldavate ravimite, nt antikonvulsandid (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased preparaadid (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens), kasutamine.Kuigi ritonaviir ja nelfinaviir on teadaolevalt tugevad inhibiitorid, avalduvad steroidhormoonidega samaaegsel kasutamisel hoopis nende indutseerivad omadused.Liht- naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid võivad mõjutada östrogeenide metabolismi.Kliiniliselt võib östrogeenide kiirenenudmetabolism põhjustada toime vähenemist ja emaka veritsuste iseloomu muutusi.
Östrogeene sisaldava hormoonasendusravi toime teistele ravimpreparaatidele
Östrogeene sisaldavate hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite ja lamotrigiini samaaegsel manustamisel on täheldatud lamotrigiini kontsentratsiooni olulist vähenemist plasmas lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerimise tagajärjel. See võib vähendada kontrolli krambihoogude üle. Kuigi
hormoonasendusravi ja lamotrigiini võimalikku koostoimet ei ole uuritud, eeldatakse sarnase koostoime olemasolu, mille tõttu võib väheneda kontroll krambihoogude ülenaistel, kes võtavad koos mõlemat ravimpreparaati.
Basedoksifeen Basedoksifeeni metabolism võib tõusta kooskasutamisel nende ainetega, mis teadaolevalt indutseerivad uridiindifosfaadi-glükuronosüültransferaase (UGT-d), nagu rifampitsiin, fenobarbitaal, karbamasepiin ja fenütoiin, mis võib potentsiaalselt kaasa tuua basedoksifeeni süsteemse kontsentratsiooni vähenemise.Basedoksifeeni kontsentratsiooni vähenemine võib seostuda endomeetriumi hüperplaasia riski suurenemisega (vt lõik4.4).
Basedoksifeeni metabolism tsütokroom P450 (CYP) vahendusel on vähene või puudub.Basedoksifeen ei indutseeri ega inhibeeri põhiliste CYP-isoensüümide aktiivsust ja tõenäoliselt puudub basedoksifeenil CYP-vahendatud metabolismi kaudu koostoime samal ajal manustatavate ravimitega.
Basedoksifeenil puudusid olulised farmakokineetilised koostoimed järgmiste ravimitega:ibuprofeen, atorvastatiin, asitromütsiin või alumiiniumi ja magneesiumhüdroksiidi sisaldav antatsiid.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
CE/BZAon ette nähtud kasutamiseks üksnes postmenopausis naistel ja on rasedatele või rasestumisvõimelistele naistele vastunäidustatud (vt lõik4.3).CE/BZAkasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.Kui patsient rasestub CE/BZA-garavi ajal, tuleb ravimi kasutamine viivitamatult lõpetada.
Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole näidanud teratogeenset või fetotoksilist toimet, kui östrogeene manustati tahtmatult raseduse ajal.
Ainult basedoksifeeniga läbi viidud loomkatsed küülikutega on näidanudkahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3).Võimalik risk inimesele ei ole teada.
Imetamine
CE/BZA on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik4.3).Ei ole teada, kas basedoksifeen eritub rinnapiima.Konjugeeritud östrogeene saanud naiste rinnapiimas on leitud tuvastatavas koguses östrogeene.Östrogeenide manustamine imetavatele naistele on vähendanud rinnapiima kvantiteeti ja kvaliteeti.
Fertiilsus Loomkatseid eesmärgiga hinnata CE/BZA kombinatsiooni toimet reproduktiivsusele ei ole tehtud.
Rottidega tehtud katsetes on täheldatud basedoksifeeni kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
CE/BZAmõjutab kergeltautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
Basedoksifeeni monoteraapia kliinilistes uuringutes teatati kõrvaltoimena esinevast unisusest ning patsiente tuleb teavitada võimalikust toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Turuletulekujärgselt on basedoksifeeni monoteraapiat saanud patsientidel teatatud nägemisprobleemidest, nagu nägemisteravuse häired või hägune nägemine.Selliste sümptomite
esinemisel peavad patsiendid vältima autojuhtimist või täpset nägemist nõudvate masinate käsitsemist, kuni sümptomid on taandunud või tervishoiustöötaja on patsiendile kinnitanud, et autojuhtimine ja masinate käsitsemine on ohutu.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli kõhuvalu, mis esines kliinilistes uuringutes rohkem kui 10% patsientidest.
Harvavõib esineda raskekujulist venoosset trombembooliat (vähem kui üks juhtum 1000patsiendi kohta).
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Allpool toodud tabelis on loetletud platseeboga kontrolliga kliinilistes uuringutestäheldatud kõrvaltoimed CE/BZA kasutamisel (n=3168).Kõrvaltoimed on jaotatud järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) või harv (≥1/10000 kuni <1/1000).
Organsüsteemi Kõrvaltoimete esinemissagedus klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Vulvovaginaalne infestatsioonid kandidiaas Vaskulaarsed Venoosne häired trombemboolia Seedetrakti häired Kõhuvalu Kõhukinnisus, Maksa ja Koletsüstiit sapiteede häired Lihaste, luustiku Lihasespasmid ja sidekoe kahjustused Uuringud Triglütseriidide
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Rinnavähi risk
Paljudes uuringutes on täheldatud rinnavähi riski, mis on seotud ainult östrogeenide kasutamisega. Ainult östrogeeniga ravi saavatel patsientidel on risk madalam kui östrogeeni ja progestageeni kombinatsioonide kasutajatel.Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik4.4).Allpool on toodud absoluutse riski hinnangud, mis põhinevad suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI, Women’s Health Initiative) ja prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute suurima metaanalüüsi tulemustel.
Ameerika Ühendriikides läbi viidud WHI uuringus ainult östrogeeni saanud ravirühm –rinnavähi lisarisk pärast 5-aastast kasutamist Vanusevahemik 1000naise kohta östrogeenravi saanud (aastates) platseeborühmas 5aasta uuritava kohta 5aasta 50...79 21 0,8 (0,7...1,0) –4 (–6...0)* *WHI uuring emakata naistel, mis ei näidanud rinnanäärmevähi riski suurenemist Prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute suurimmetaanalüüs Hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 5-aastast ravinaistel kehamassiindeksiga27 (kg/m2) Vanushormoon- asendusravi alguses (aastates) 50 13,3 1,2 2,7 *Tavapäraneesinemissagedus2015.aastal Inglismaalnaistel kehamassiindeksiga27. NB! Et rinnavähi tavapärane esinemissagedus erineb EL-s riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnavähi lisajuhtude arv. Rinnavähi hinnanguline lisarisk pärast 10-aastast ravinaistel, kellekehamassiindekson27 (kg/m2) Esinemissagedus 1000 Vanus hormoon- Lisajuhud 1000 hormoonasendusravi asendusravi hormoonasendusravi kunagi mittekasutanu Riskisuhe alguses kasutaja kohta pärast 10 kohta 10aasta (aastates) aastat jooksul(50…59a)* 50 26,6 1,3 7,1 * Tavapäraneesinemissagedus 2015.aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga27. NB! Et rinnavähi tavapärane esinemissagedus erineb EL-s riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnavähi lisajuhtude arv. Endomeetriumi vähi risk Emakaga postmenopausis naised HAR-i mittesaavate emakaga naiste seas on endomeetriumi vähi risk ligikaudu viiel naisel tuhandest. Emakaga naistel ei ole ainult östrogeeni sisaldav HAR soovitatav, sest see suurendab endomeetriumi vähi riski (vt lõik4.4).Epidemioloogilistes uuringutes varieerub endomeetriumi vähi riski suurenemine vahemikus 5kuni55lisajuhtu iga 1000naise kohta vanuses 50...65aastat, sõltuvalt östrogeeni monoteraapia kestusest ja östrogeeni annusest. CE/BZAsisaldab basedoksifeeni, mis vähendab ainult östrogeeni kasutamisegakaasneda võiva endomeetriumi hüperplaasia riski (vt lõik4.4).Endomeetriumi hüperplaasia võib olla endomeetriumi vähi eelkäijaks. Munasarjavähk Ainult östrogeenisisaldavatHAR-i on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega(vt lõik4.4). Metaanalüüs, mis hõlmas 52epidemioloogilistuuringut, näitasmunasarjavähi suuremat riski
käesoleval ajal HAR-i saavatelnaistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi HAR-i saanud (RR1,43; 95% usaldusvahemik1,31…1,56). 50…54-aastastel naistel,kes on saanud HAR-i5 aastat, tähendab seeumbesühtlisajuhtu 2000kasutajakohta.50…54-aastastel naistel, kes ei saaHAR-i, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältelmunasarjavähkumbes kahel naisel2000-st. Venoosse trombemboolia risk
Basedoksifeeniga läbi viidud osteoporoosi ravi uuringus (keskmine vanus = 66,5aastat) oli venoosse trombemboolia esinemissagedus 3-aastasel uuringuperioodil 1000 naiseaasta kohta 2,86 basedoksifeeni (20mg) rühmas ja 1,76 platseeborühmas ning 5-aastasel uuringuperioodil 2,34 basedoksifeeni (20mg) rühmas ja 1,56 platseeborühmas.7aasta möödumisel oli venoosse trombemboolia esinemissagedus 1000 naiseaasta kohta 2,06 basedoksifeeni (20mg) rühmas ja 1,36 platseeborühmas.
Teadaolevalt suurendavad östrogeenid venoosse trombemboolia riski (vt lõik4.4).Sellise kõrvaltoime esinemine on kõige tõenäolisem ravi esimesel aastal.Allpool on toodud ülevaade suurima randomiseeritud uuringu andmetest.
Uurimisprogrammi WHI uuringutes ainult östrogeeni saanud ravirühm –venoosse trombemboolia riski suurenemine viieaastasel kasutamisel Vanusevahemik 1000naise kohta (aastates) platseeborühmas 5aasta 50...59 7 1,2 (0,6...2,4) 1 (–3...10) *Uuring emakata naistel Isheemilise insuldi risk Ravi ainult östrogeeniga on seostatud isheemilise insuldisuhtelise riskikuni 1,5kordse suurenemisega.See suhteline risk ei ole seotud vanuse ega kasutuskestusega, kuid kuna lähteväärtus on olulisel määral sõltuvvanusest, suureneb insuldi üldine risk östrogeenravi saavatel naistel koos vanusega (vt lõik4.4).Isheemilise insuldi lisariski viie kasutusaasta jooksul hinnati suurimas randomiseeritud uuringus (WHI) emakata 50...59-aastastel naistel. Uurimisprogrammi WHI uuringute koondandmed –isheemilise insuldi* lisarisk 5aastase kasutamise jooksul Vanusevahemik Esinemissagedus Riskisuhe ja 95% CI Lisajuhud 1000 (aastates) 1000naise kohta hormoonasendusravi 50...59 8 1,3 (1,1...1,6) 3 (1...5) *Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud
Konjugeeritud östrogeenide ja/või basedoksifeeni monoteraapia korral teatatud kõrvaltoimed
Kõrvaltoimed on jaotatud järgmistesse kategooriatesse: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Konjugeeritud östrogeenide monoteraapia korral täheldatud kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass Kõrvaltoimete esinemissagedus Infektsioonid ja Vaginiit infestatsioonid Hea-, Healoomulise Maksa pahaloomulised ja meningioomi hemangioomide täpsustamata kasvu laienemine kasvajad (sealhulgas võimendamine, tsüstid ja polüübid) fibrotsüstiline Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Angioödeem, häired anafülaktilised/ Ainevahetus-ja Glükoosi- Porfüüria toitumishäired talumatus ägenemine, Psühhiaatrilised Dementsus, Ärrituvus häired depressioon, Närvisüsteemi häired Migreen,peavalu, Epilepsia Korea ägenemine Silma kahjustused Kontaktläätsede Südame häired Müokardiinfarkt Respiratoorsed, Astma rindkere ja ägenemine mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Pankreatiit, Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia Hirsutism, Multiformne kahjustused nahalööve, erüteem, Lihaste, luustiku ja Artralgia, sidekoe kahjustused jalakrambid Reproduktiivse Rindade valu, Emakakaela Vaagnavalu süsteemi ja tundlikkus, ektroopioni ja rinnanäärme häired suurenemine, eritise muutus
Organsüsteemi klass Kõrvaltoimete esinemissagedus Uuringud Muutused Vererõhu tõus
Basedoksifeeni monoteraapia korral täheldatud kõrvaltoimed
Organsüsteemi Kõrvaltoimete esinemissagedus klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Immuunsüsteemi Ülitundlikkus häired Närvisüsteemi Unisus häired Silma kahjustused Võrkkesta Nägemisteravuse Südame häired Südamekloppimine Vaskulaarsed Kuumahood Süvaveenide häired tromboos, Respiratoorsed, Kopsuarteri rindkere ja trombemboolia mediastiinumi häired Seedetrakti häired Suukuivus Naha ja Urtikaaria, nahaaluskoe nahalööve, kahjustused sügelus Lihaste, luustiku ja Lihasespasmid sidekoe kahjustused (sh Üldised häired ja Perifeerne manustamiskoha ödeem reaktsioonid
Organsüsteemi Kõrvaltoimete esinemissagedus klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata Uuringud Suurenenud
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu.
4.9 Üleannustamine
Spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamise korral on soovitatav jälgida patsienti kõrvaltoimete mis tahes nähtude ja sümptomite osas ning alustada kohe sobivat sümptomaatilist ravi.
Östrogeeni sisaldavate ravimite üleannustamise sümptomid täiskasvanutel ja lastel võivad olla järgmised: iiveldus, oksendamine, rindade tundlikkus, peapööritus, kõhuvalu, unisus/väsimus; naistel võib esineda emaka limaskesta veritsust.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm:suguhormoonidja genitaalsüsteemi modulaatorid, östrogeenid, östrogeenide kombinatsioonid teisteainetega, ATC-kood:G03CC07
Toimemehhanism
CE/BZA-s on konjugeeritud östrogeenid kombineeritud selektiivse östrogeeni retseptori modulaatori (SERM) BZA-ga, mis on määratletud koe-selektiivse östrogeeni kompleksina.Konjugeeritud östrogeenide peamisteks toimeaineteks on östrooni sulfaatestrid, ekviliinsulfaat ja 17α/β-östradiool. Need kompenseerivad östrogeeni sekretsiooni vähenemist menopausis naistel ning leevendavad menopausi sümptomeid. Kuna östrogeenid soodustavad endomeetriumi kasvu, suureneb üksnes östrogeenide kasutamisel risk endomeetriumi hüperplaasia ja -vähi tekkeks. Basedoksifeeni, mis toimib emakas östrogeeni retseptori antagonistina, lisamine vähendab suuresti östrogeenist tingitud riski endomeetriumi hüperplaasia tekkeks naistel, kellel ei ole emakat eemaldatud.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
CE/BZA ohutust hinnati 4868 postmenopausis naisel, kes osalesid viies III faasi uuringus. Uuringutes osalejatest 1585 said CE 0,45 mg / BZA 20mg ja 1241 said platseebot. CE/BZA pikaajalist toimet hinnati kuni kahe aasta jooksul; 3322 naist võtsid CE/BZA d vähemalt ühe aasta vältel ja 1999 naist võtsid ravimeid kaks aastat.
Östrogeenipuuduse sümptomite leevendamine ja veritsusmustrid
Menopausi sümptomite leevenemine saavutati esimeste ravinädalate jooksul. 12-nädalases uuringus vähendas CE 0,45mg/BZA 20mg kasutamine märkimisväärselt kuumahoogude arvu ning raskust 4. ja 12. nädalal võrreldes platseeboga. Ühes uuringus teatati 10...12kuul amenorröast 97% naistest, kes said CE 0,45mg/BZA 20mg. Ebaregulaarsest veritsusest ja/või määrimisest teatati CE 0,45mg/BZA 20mg saanud rühmas esimese 3 ravikuu jooksul 7% naistest ning 10...12kuul 3% naistest.
Teises uuringus teatati 10...12kuul amenorröast 96% naistest, kes said CE 0,45mg/BZA 20mg. Ebaregulaarsest veritsusest ja/või määrimisest teatati CE 0,45mg/BZA 20mg saanud rühmas esimese 3kuu jooksul 8% naistest ning 10...12kuul 4% naistest.
Rindade tihedus
CE 0,45mg/BZA 20mg mõju rinnatiheduse mammograafilisele tihedusele oli platseeboga sarnane 1aasta kestnud ravi korral.
Rinnavähi risk
Ameerika Ühendriikide viie suure ravikindlustusjuhtude andmebaasi põhjal uutel kasutajatel tehtud keskmiselt 22-kuulise jälgimisperioodiga vaatlusuuringus oli rinnavähi esinemissagedus CE/BZA kasutajatel 55juhu põhjal 27,21juhtu 10000inimaasta kohta (95% usaldusvahemik: 19,91; 34,51). Östrogeenija progestageeni kombinatsiooniga hormoonravi kasutajatel oli esinemissagedus 231juhu põhjal 36,33juhtu 10000inimaasta kohta (95% usaldusvahemik: 30,42; 42,24). CE/BZA pikaajaline mõjurinnavähiriskile on veel teadmata.
Isheemilise insuldirisk
Ameerika Ühendriikide viie suure ravikindlustusjuhtude andmebaasi põhjal uutel kasutajatel tehtud keskmiselt 10…11-kuulise jälgimisperioodiga vaatlusuuringus oliisheemiliseinsuldiesinemissagedus CE/BZA kasutajatel 15juhu põhjal 14,04juhtu 10000inimaasta kohta (95% usaldusvahemik: 1,03; 27,05). Östrogeenija progestageeni kombinatsiooniga hormoonravi kasutajatel oli esinemissagedus 41juhu põhjal 13,36juhtu 10000inimaasta kohta (95% usaldusvahemik: 7,11; 19,61). CE/BZA pikaajaline mõju isheemilise insuldiriskile on veel teadmata.
Toime luu mineraalsele tihedusele
Üheaastasesuuringus näitas CE 0,45mg/BZA 20mg kasutamine märkimisväärseterinevust lähteväärtusest selgroo nimmelülide luu mineraalsestiheduses(+1,52%)12.kuul võrreldes platseeboga.Selline mineraalse tiheduse muutus oli sarnane sellele, mida täheldati ainult 20mg basedoksifeeni kasutamisel (+1,35%) ning väiksem, kui seda täheldati samas uuringus 0,45mg konjugeeritud östrogeeni / 1,5mg medroksüprogesterooni kasutamisel(+2,58%).
Eakad
III faasi kliinilistes uuringutes CE/BZA-dsaanud kõigist naistest oli 2,4%(n=77) vanus ≥65 aastat. Üle 65-aastaste ja nooremate naiste vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses või efektiivsuses, kuid välistada ei saa mõnede eakamate patsientide suuremat tundlikkust.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama CE/BZA-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta näidustuste „Östrogeenipuuduse sümptomite ravi postmenopausis naistel” korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
CE/BZAfarmakokineetilised uuringud viidi läbi tervete postmenopausis naistega, kelle menopaus ei olnud kliiniliselt indutseeritud või kellele oli tehtud bilateraalne ooforektoomia.
Alljärgnevas tabelis on toodud kokkuvõte CE 0,45mg/BZA 20mgmitme annuse järel saavutatud CE ja basedoksifeeni(algtaseme suhtes korrigeeritud östrooni koguhulga) stabiilse kontsentratsiooni keskmisedfarmakokineetilisednäitajad.
Stabiilse kontsentratsiooni farmakokineetilised näitajad (keskmine±standardhälve) (n = 24) Basedoksifeen 6,9 ±3,9 2,5 ±2,1 71 ±34 Algtaseme suhtes korrigeeritud östrooni 2,6 ±0,8 6,5 ±1,6 35 ±12 koguhulk Imendumine
Pärast CE/BZA üksikannuse manustamist oli basedoksifeeni ja algtaseme suhtes korrigeeritud östrooni koguhulga imendumise t vastavalt ligikaudu 2 tundi ja 8,5tundi. KuiCE0,625mg/BZA 20mg üksikannuseid manustati koos suure rasvasisaldusega toiduga, ei muutunud basedoksifeeni C , kuid kõveraalune pindala (area under curve, AUC)suurenes ligikaudu 25% võrra.Toit mõjutas konjugeeritud östrogeenide kontsentratsiooni vähesel määral või ei omanud sellele mingit mõju. CE/BZA-d võib manustada koos toiduga või ilma. Üksnes BZA manustamise järgselt täheldati üksikannuste 0,5mg kuni 120mg ja mitu korda ööpäevas võetavate 1mg kuni 80mg annuste korral plasmakontsentratsioonide lineaarset suurenemist. BZA absoluutne biosaadavus on ligikaudu 6%.
Konjugeeritud östrogeenid on veeslahustuvad ja pärast preparaadist vabanemist seedetraktist hästi imenduvad. Östrogeeni annuse võrdelisust hinnati kahes konjugeeritud östrogeenide uuringus. Ekviliini (konjugeeritud ja konjugeerimata) koguhulga, algtaseme suhtes korrigeeritud östrooni koguhulga ja algtaseme suhtes korrigeeritud konjugeerimata östrooni nii AUC-i kui ka C -i suurenemist annusega proportsionaalselt täheldati konjugeeritud östrogeenide annuste vahemikus 0,3mg kuni 0,625mg puhul. Jaotumine
CE/BZA manustamise järgset konjugeeritud östrogeenide ja basedoksifeeni jaotumist ei ole uuritud.
Pärast üksnes BZA 3mg annuse intravenoosset manustamist on jaotusruumala 14,7±3,9l/kg. BZA seondub ulatuslikult (98...99%) plasmavalkudega in vitro, kuid ei seondu suguhormoone siduva globuliiniga.
Eksogeensete östrogeenide jaotumine on endogeensete östrogeenidega sarnane. Östrogeenid jaotuvad kehas ulatuslikult ja üldjuhul on nende kontsentratsioonid kõrgemad suguhormoonide sihtelundites. Vereringes on östrogeenid enamjaolt seondunud suguhormoone siduvale globuliinile ja albumiinile.
Biotransformatsioon
CE/BZA manustamise järgset CE ja BZAmetaboolset dispositsiooni ei ole uuritud. Vereringes on östrogeenid metaboolsete interkonversioonidega dünaamilises tasakaalus. 17β- östradiool muudetakse pöörduvalt östrooniks ja mõlemat saab muuta östriooliks, mis on olulisim uriiniga erituv metaboliit. Postmenopausis naistel ringleb märkimisväärne osa östrogeenidest
vereringes sulfaatkonjugaatidena, eeskätt östroonsulfaadina, mis toimib vereringes täiendavate aktiivsete östrogeenide moodustamise reservuaarina. BZA metaboolne dispositsioon postmenopausis naistel määrati kindlaks pärast 20mg radiomärgistusega basedoksifeeni suukaudset manustamist. BZA metaboliseerub naistel ulatuslikult. Peamine metabolismi tee on glükuronidatsioon. Metabolism tsütokroom P450 vahendusel on vähene või puudub. Põhiline vereringes sisalduv metaboliit on basedoksifeen-5-glükuroniid. Selle glükuroniidi kontsentratsioonid on ligikaudu 10korda suuremad kui muutumatul kujul BZA kontsentratsioonid vereplasmas.
Eritumine
Pärast konjugeeritud CE/BZA üksikannuse manustamist on algtaseme suhtes korrigeeritud östrooni koguhulga eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 17tundi (iseloomulik konjugeeritud östrogeenidele). BZA eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30tundi. Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse üks kord ööpäevas manustamisel teiseks nädalaks.
Konjugeeritud östrogeenide komponendid 17β-östradiool, östroon ja östriool erituvad koos glükuroniidi ja sulfaatkonjugaatidega uriiniga.
BZA kliirens 0,4±0,1l/h/kg on määratud kindlaks intravenoossel manustamisel. Radiomärgistusega BZAeritub põhiliselt väljaheitega ja vähem kui 1% annusest eritub uriiniga.
Patsientide erirühmad
Eakad CE/BZA farmakokineetikat ei ole hinnatud üle 75-aastastel naistel. BZA 20mg üksikannuse farmakokineetikat hinnati uuringus, kus osales 26tervet postmenopausis naist. Võrreldes 51...64-aastaste naistega (n=8) suurenes 65...74-aastastel naistel (n=8) AUC keskmiselt 1,5-kordseltja üle 75-aastastel naistel (n=8) 2,6kordselt. See suurenemine on tõenäoliselt tingitud vanusega seotud muutustest maksafunktsioonis.
Neerukahjustus CE/BZA farmakokineetikat ei ole neerukahjustusega patsientidel hinnatud. Basedoksifeeni monoteraapia kohta on vähe kliinilisi andmeid, mis on kogutud mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50ml/min)uuringus osalejatelt (n=5). Neile uuringus osalejatele manustati BZA 20mg üksikannus. Ebaoluline (1%) kogus BZA-d eritub uriiniga. Neerufunktsiooni kahjustuse mõju basedoksifeeni farmakokineetikale on vähene või puudub.
Maksakahjustus CE/BZA farmakokineetikat ei ole maksakahjustusega naistel hinnatud.
Basedoksifeeni 20mg ühekordse annuse dispositsiooni maksafunktsiooni kahjustusega naistel [Child-Pugh’ klassA (n=6), B (n=6) ja C (n=6)]võrreldi normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega (n=18). Maksafunktsooni kahjustusega naistelsuurenes AUCkontrollrühmaga võrreldes keskmiselt 4,3-kordselt. Ohutust ja efektiivsust ei ole maksapuudulikkusega naistel põhjalikumalt hinnatud. CE/BZA kasutamine sellel patsiendirühmal on vastunäidustatud (vt lõigud4.2, 4.3 ja 4.4). Kehamassiindeks (KMI) Farmakokineetilises uuringus (n=24) näis KMI avaldavat kerget toimet CE ja BZAsüsteemsele kontsentratsioonile.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
CE/BZA-ga ei ole kartsinogeensuse, mutageensuse ja fertiilsust kahjustava toime uuringuid läbi viidud. Alljärgnevad andmed põhinevad basedoksifeeniga läbi viidud uuringute tulemustel.
Transgeensete hiirtega tehtud kuuekuulistes kartsinogeensuse uuringutes täheldati emasloomadel munasarja healoomuliste granuloosrakk-kasvajate suurenenud esinemissagedust ravimi manustamisel 150 või 500mg/kg ööpäevas. Basedoksifeeni süsteemne ekspositsioon (AUC) neis rühmades oli 35 ja 69korda suurem kui postmenopausis naistel, kellele manustatakse 20mg ööpäevas 14päeva vältel. Rottidega tehtud kaheaastases kartsinogeensuse uuringus täheldati emasloomadel munasarja healoomuliste granuloosrakk-kasvajate suurenenud esinemissagedust, kui kasutati kontsentratsioone, mis moodustasid söödast 0,03% ja 0,1%. Basedoksifeeni süsteemne ekspositsioon (AUC) neis rühmades oli 2,6 ja 6,6korda suurem kui postmenopausis naistel, kellele manustatakse 20mg ööpäevas 14päeva vältel.
Munasarja healoomuliste granuloosrakk-kasvajate tekkimine emastel hiirtel ja rottidel basedoksifeeni manustamisel on selektiivsete östrogeeni retseptori modulaatorite klassile omane toime, mis on seotud selle farmakoloogiaga närilistel, keda ravitakse reproduktiivses eas, kui nende munasarjad on funktsionaalsed ja reageerivad hormonaalsele stimulatsioonile.
Basedoksifeen põhjustas isastele rottidele spetsiifilisi nefropaatiaid (kortikomedullaarne nefrokaltsinoos ja tugevam spontaanne krooniline progresseeruv nefropaatia) ning raviga seotud adenoome ja kartsinoome kliinilisest annusest (20mg) 0,05…4korda suuremate kontsentratsioonisuhete ning ligikaudu 0,6…22korda suuremate annusesuhete (kehapindalapõhised, mg/m2) korral. Neid leide peetakse rottidele spetsiifilisteks ning inimestele need eeldatavalt ei kohaldu. Neerurakulisi kartsinoome täheldati eakate, eemaldatud munasarjadega Cynomolgus ahvidegatehtud 18-kuulises luudele avalduva efektiivsuse uuringus kliinilisest annusest (20mg) 0,05…16,3korda suuremate kontsentratsioonisuhete ning ligikaudu 0,2…24korda suuremate annusesuhete (kehapindalapõhised, mg/m2) korral. Neid tuumoreid esineb teadaolevalt eakatel ahvilistel ning nende esinemist eakatel ahvidel peeti spontaanseks ning inimeste puhul ebaoluliseks.
BZA ei olnud genotoksiline ega mutageenne analüüside seerias, kuhu kuulusid in vitrobakterite pöördmutatsiooni test,in vitroimetajarakkude päripidise mutatsiooni test tümidiinkinaasi (TK/–) asukohas L5178Y hiire lümfoomi rakkudes,in vitrokromosoomaberratsiooni test Hiina hamstri munasarja rakkudes ja in vivohiire mikrotuuma test.
CE/BZA-gaei ole reproduktsioonitoksilisuse ja fertiilsust kahjustava toime uuringuid läbi viidud. Alljärgnevad andmed põhinevad BZA-ga läbi viidud uuringute tulemustel.
BZA-ga tehtud katsetes küülikutega esines emasloomale toksiliste annuste ≥0,5mg/kg ööpäevas (1,5korda suurem kui plasmakontsentratsioon inimestel) juures aborte ning sagenesid loote südame anomaaliad (vatsakeste vaheseina defekt) ja luustiku anomaaliad (luustumise hilinemine, luude, eelkõige lülisamba ja kolju kuju või asendi muutumine).Rottide ravimine BZA emasloomale toksiliste annustega ≥1mg/kg ööpäevas (kehapindala põhjal ≥0,4 korda suurem inimestel kasutatavast annusest) vähendas elusate loodete arvu ja/või loote kehakaalu.Loote arengu anomaaliaid ei täheldatud. Emastele rottidele manustati enne ravi mittesaanud isasloomadega paaritamist ja paaritamise ajal annuseid 0,3...30mg/kg ööpäevas [kehapindala (mg/m2) põhjal 0,15...14,6korda suurem inimestel kasutatavast annusest (annus 20mg/kg annab inimestel kontsentratsiooni 12,3mg/m2)]. Kõikides basedoksifeeniga ravitud emasloomade rühmades kahjustas ravim innatsükleid ja viljakust.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Konjugeeritud östrogeenidega tableti tuum
Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos
Pulbristatud tselluloos Hüpromelloos 2208 (100 000 mPa•s)(E464) Magneesiumstearaat Trikaltsiumfosfaat Inertne täiteainega kate
Sahharoos Mikrokristalliline tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Hüpromelloos 2910 (6 mPa•s) (E464) Hüpromelloos 2910 (15 mPa•s)(E464) Makrogool (400)
Basedoksifeeni sisaldav tableti kate
Sahharoos Hüpromelloos 2910 (3 mPa•s)(E464) Sahharoosmonopalmitaat Askorbiinhape
Värvkate
Hüpromelloos 2910 (6 mPa•s)(E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (400) Punane raudoksiid (E172)
Läbipaistev kate
Hüdroksüetüültselluloos Povidoon (E1201) Polüdekstroos (E1200)(sisaldab glükoosija sorbitooli) Vedel maltitool Poloksameer 188
Trükivärv
Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Hüpromelloos 2910 (6 mPa•s)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3aastat.
Pärast blisterpakendi avamist kasutada 60päeva jooksul.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida originaalpakendis,niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus jasisu
PVC/Aclar/PVCblisterpakendid sisaldavad 28toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti.Iga blisterpakend on suletud alumiiniumfooliumist blisterkotti koos hapnikuabsorbendiga.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/14/960/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. detsember 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:11. november 2019
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Little Connell Newbridge County Kildare Iirimaa
B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DUAVIVE 0,45mg / 20mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid konjugeeritud östrogeenid / basedoksifeen
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 0,45mg konjugeeritud östrogeene ja basedoksifeenatsetaati, mis vastab 20mg basedoksifeenile.
3. ABIAINED
Sisaldab ka järgmisi abiaineid: laktoos, sahharoos, polüdekstroosja vedel maltitool. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
28 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Neelake tablett tervelt alla. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast blisterpakendi avamist kasutada 60 päeva jooksul.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida originaalpakendis,niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/14/960/00128 tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
DUAVIVE 0,45/20mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
BLISTERPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DUAVIVE 0,45mg / 20mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid konjugeeritud östrogeenid / basedoksifeen
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 0,45mg konjugeeritud östrogeene ja basedoksifeenatsetaati, mis vastab 20mg basedoksifeenile.
3. ABIAINED
Sisaldab ka järgmisi abiaineid: laktoos, sahharoos, polüdekstroosja vedel maltitool. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
28 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Neelake tablett tervelt alla. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Pärast blisterpakendi avamist kasutada 60 päeva jooksul.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/14/960/001 28 tabletti
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTERPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DUAVIVE 0,45mg / 20mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid konjugeeritud östrogeenid / basedoksifeen
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Pfizer