Diabremet – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidele: - lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist või kes saavad juba ravi sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga. - kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist. - kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARgamma) agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPARgamma agonistiga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist. - ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (st kombineeritud kolmikravi) koos dieedi ja füüsilise koormusega parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ainult stabiilses annuses insuliini ja metformiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Diabremet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Diabremet 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Diabremet ja milleks seda kasutatakse

Diabremet sisaldab kahte erinevat ravimit: sitagliptiini ja metformiini.

• Sitagliptiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas-4)

inhibiitoriteks.

• Metformiin kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse biguaniidideks.

Koos toimides langetavad need veresuhkru sisaldust 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel. See ravim aitab tõsta pärast sööki toodetava insuliini taset ja vähendab organismis toodetava suhkru kogust.

Koos dieedi ja kehalise aktiivsusega aitab see ravim langetada veresuhkru taset. Seda ravimit võib kasutada üksinda või koos teatud teiste diabeediravimitega (insuliin, sulfonüüluurea derivaadid või glitasoonid).

Mis on 2. tüüpi suhkurtõbi? 2. tüüpi suhkurtõbi ehk 2. tüüpi diabeet on haigus, mille korral organism ei tooda piisavalt insuliini ning organismis toodetav insuliin ei toimi nii hästi kui vaja. Teie organism võib toota ka liiga palju suhkrut. Sellisel juhul kuhjub suhkur (glükoos) veres. See võib viia tõsiste terviseprobleemide tekkeni, nagu südamehaigus, neeruhaigus, pimedaksjäämine ja amputatsioon.

2. Mida on vaja teada enne Diabremeti võtmist

Diabremeti ei tohi võtta

• kui olete sitagliptiini või metformiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6)

suhtes allergiline;

• kui teie neerufunktsioon on oluliselt langenud;
• kui teil on kontrollimata diabeet, millega kaasneb nt raske hüperglükeemia (kõrge veresuhkru

sisaldus veres), iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kiire kehakaalu langus, laktatsidoos (vt

• lõik allpool, „Laktatsidoosi risk“) või ketoatsidoos. Ketoatsidoos on seisund, kui „ketokehad“

veres kuhjuvad; see võib viia diabeetilise prekooma tekkeni. Sümptomiteks on muu hulgas

kõhuvalu, kiire ja sügav hingamine, unisus või ebatavaline puuviljalõhnaline hingeõhk.kui teil on raske infektsioon või te olete veetustunud (esineb dehüdratsioon);

• kui teile plaanitakse teha röntgenuuring või kompuutertomograafiline uuring, millega kaasneb

kontrastaine süstimine. Diabremeti võtmine tuleb katkestada uuringu ajaks ning kaheks või enamaks päevaks pärast uuringut vastavalt teie arsti juhistele sõltuvalt sellest, kui hästi töötavad teie neerud;

• kui te olete hiljuti põdenud südamelihaseinfarkti või teil esinevad rasked vereringehäired

(nt „šokk“) või hingamisraskused;

• kui teil on probleeme maksaga;
• kui te tarvitate liiga palju alkoholi (kas iga päev või aeg-ajalt);
• kui te toidate last rinnaga.

Kui midagi eelnevalt loetletust kehtib teie kohta, siis ärge Diabremeti võtke ja pidage nõu oma arstiga diabeedi teiste ravimeetodite osas. Kui te ei ole kindel, pidage enne Diabremeti võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Diabremeti saavatel patsientidel on kirjeldatud kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) juhtusid (vt lõik 4).

Kui teie nahale ilmuvad villid, siis võib see viidata seisundile nimega villpemfigoid (ehk bulloosne pemfigoid). Arst võib soovitada teil lõpetada Diabremeti võtmise.

Laktatsidoosi risk Diabremet võib põhjustada väga harva esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks, eriti juhul, kui teie neerud ei funktsioneeri hästi. Laktatsidoosi tekkeriski suurendab kontrollimata diabeet, rasked infektsioonid, pikaajaline paastumine või alkoholi tarbimine, dehüdratsioon (vt lisateavet allpool), maksaprobleemid ja mis tahes meditsiinilised seisundid, mille puhul on mõne kehaosa hapnikuga varustatus vähenenud (nt äge raske südamehaigus). Kui mõni eelpool nimetatust kehtib teie kohta, rääkige oma arstiga lisateabe saamiseks.

Katkestage Diabremeti võtmine lühiajaliselt, kui teil on seisund, mis võib põhjustada dehüdratsiooni (märkimisväärne kehavedelike kadu), nagu tugev oksendamine, kõhulahtisus, palavik, kuuma käes viibimine või kui te tarbite normaalsest vähem vedelikku. Lisateabe saamiseks rääkige oma arstiga.

Katkestage Diabremeti võtmine ja võtke otsekohe ühendust oma arstiga või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kui teil tekivad mis tahes laktatsidoosi sümptomid, kuna see võib viia kooma tekkeni. Laktatsidoosi sümptomid on:

• oksendamine
• kõhuvalu
• lihaskrambid
• üldine halb enesetunne koos tugeva väsimusega
• hingamisraskused
• kehatemperatuuri langus ja südamerütmi aeglustumine

Laktatsidoos on meditsiiniliselt raske seisund, mida tuleb ravida haiglas.

Enne Diabremeti võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on või on olnud kõhunäärmehaigus (nt kõhunäärmepõletik);
• kui teil on või on olnud sapikivitõbi, alkoholisõltuvus või väga kõrge triglütseriidide (rasvaliik)

tase veres. Nende haigusseisundite korral võib suureneda võimalus pankreatiidi tekkeks (vt lõik 4);

• kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi. Seda nimetatakse mõnikord ka insuliinsõltuvaks suhkurtõveks;
• kui teil tekib või on tekkinud allergiline reaktsioon sitagliptiini, metformiini või Diabremeti suhtes

(vt lõik 4);

• kui te võtate diabeediravimeid sulfonüüluureat või insuliini koos Diabremetiga, kuna sellisel juhul

võib teil tekkida madal veresuhkru tase (hüpoglükeemia). Teie arst võib vähendada sulfonüüluurea või insuliini annust.

Kui teil seisab ees suurem operatsioon, peate te lõpetama Diabremeti võtmise operatsiooni ajaks ja mõneks ajaks pärast protseduuri. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja millal tohite uuesti alustada ravi Diabremetiga.

Kui te ei ole kindel, kas midagi eespool loetletust kehtib ka teie kohta, pidage enne Diabremeti võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi ajal Diabremetiga kontrollib arst teie neerufunktsiooni vähemalt üks kord aastas või sagedamini, kui te olete eakas ja/või teie neerufunktsioon halveneb.

Lapsed ja noorukid Lapsed ja alla 18-aastased noorukid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim ei ole efektiivne 10...17- aastastel lastel ja noorukitel. Ei ole teada, kas ravim on ohutu ja efektiivne kasutamisel alla 10- aastastel lastel.

Muud ravimid ja Diabremet Kui teile on vaja süstida kontrastainet, mis sisaldab joodi, nt röntgenuuringu või kompuutertomograafilise uuringu (KT-uuringu) jaoks, peate te lõpetama Diabremeti võtmise enne kontrastaine süstimist ja/või mõneks ajaks pärast seda. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja tohite uuesti alustada ravi Diabremetiga.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Teile võib olla vajalik teostada sagedamini veresuhkru sisalduse ja neerufunktsiooni analüüse või kohandada Diabremeti annust. Eriti oluline on rääkida:

• põletikuga kulgevate haiguste (nt astma ja artriidi) korral kasutatavatest (suu kaudu võetavad,

sissehingatavad või süstitavad) ravimitest (kortikosteroidid);

• ravimitest, mis suurendavad uriini eritumist (diureetikumid);
• valu ja põletiku ravimitest (MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid, nagu ibuprofeen ja tselekoksiib);
• teatud kõrgvererõhutõve ravimitest (AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori antagonistid);
• teatud bronhiaalastma ravimitest (β-sümpatomimeetikumid);
• joodi sisaldavatest kontrastainetest või alkoholi sisaldavatest ravimitest;
• teatud ravimitest, mida kasutatakse mao probleemide raviks, nagu tsimetidiin;
• ranolasiinist, ravimist, mida kasutatakse stenokardia raviks;
• dolutegraviirist, ravimist, mida kasutatakse HIV infektsiooni raviks;
• vandetaniibist, ravimist, mida kasutatakse spetsiifilist tüüpi kilpnäärmevähi raviks (medullaarne

kilpnäärmevähk);

• digoksiinist (südame rütmihäirete ja teiste südamehaiguste raviks). Vajalik võib olla digoksiini
• taseme kontrollimine teie veres, kui seda võetakse koos Diabremetiga.

Diabremet koos alkoholiga Vältige alkoholi tarbimist Diabremeti võtmise ajal, kuna see võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Seda ravimit ei tohi võtta raseduse ega imetamise ajal. Vt lõik 2, „Diabremeti ei tohi võtta“.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on sitagliptiini kasutamisel kirjeldatud pearingluse ja unisuse esinemist, mis võivad mõjutada teie võimet juhtida autot ja käsitseda masinaid.

Selle ravimi võtmine koos sulfonüüluurea derivaatideks nimetatud ravimite või insuliiniga võib põhjustada hüpoglükeemiat, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise või ilma kindla toeta töötamise võimet.

Diabremet sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Diabremeti võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Võtke üks tablett:
• kaks korda ööpäevas suukaudselt;
• koos toiduga, et vähendada maoärrituse tekkevõimalust.

• Arst võib ravimi annust suurendada, et saavutada piisav veresuhkru taseme langus.

• Kui teie neerufunktsioon on halvenenud, võib arst määrata teile väiksema annuse.

Ravi ajal selle ravimiga peate jätkama oma arsti poolt soovitatud dieeti ja jaotama süsivesikute tarbimise ühtlaselt päeva peale.

See ravim üksinda ei põhjusta suure tõenäosusega liiga madalat veresuhkru taset (hüpoglükeemiat). Kui seda ravimit kasutatakse koos sulfonüüluurea või insuliiniga, võib tekkida madal veresuhkru tase ning arst võib sulfonüüluurea või insuliini annust vähendada.

Kui te võtate Diabremeti rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate seda ravimit suuremas annuses, kui teile on seda määratud, võtke otsekohe ühendust oma arstiga. Minge haiglasse, kui teil ilmnevad laktatsidoosi sümptomid, nagu külma- või ebamugavustunne, tugev iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, ebaselge põhjusega kehakaalu langus, lihaskrambid või hingeldus (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Kui te unustate Diabremeti võtta Kui te unustate annuse võtmata, võtke see niipea kui meelde tuleb. Kui see meenub alles siis, kui on käes järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus võtmata ja jätkake tavalise skeemi alusel. Ärge võtke selle ravimi kahekordset annust.

Kui te lõpetate Diabremeti võtmise Jätkake selle ravimi võtmist senikaua, kui arst on määranud, et püsiks kontroll veresuhkru väärtuste üle. Te ei tohi selle ravimi võtmist lõpetada, ilma et räägiksite kõigepealt oma arstiga. Kui te lõpetate Diabremeti võtmise, võib suhkrusisaldus teie veres jälle tõusta. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

LÕPETAGE Diabremeti võtmine ja võtke otsekohe ühendust arstiga, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest:

• koos iivelduse ja oksendamisega või ilma nendeta tugev ja püsiv kõhuvalu (maopiirkonnas), mis

võib kiirguda selga, sest need võivad olla kõhunäärmepõletiku (pankreatiidi) nähud.

Diabremet võib põhjustada väga harva (võib esineda kuni 1-l inimesel 10 000-st) esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Kui see juhtub, peate te lõpetama Diabremeti võtmise ja võtma otsekohe ühendust arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kuna laktatsidoos võib viia kooma tekkeni. Kui teil tekib tõsine allergiline reaktsioon (esinemissagedus teadmata), sh lööve, nõgeslööve, villid nahal / naha ketendus ning näo-, huulte, keele- ja kõriturse, mis võib põhjustada raskust hingamisel või neelamisel, lõpetage selle ravimi võtmine ja helistage kohe oma arstile. Teie arst võib teile määrata ravimi allergilise reaktsiooni raviks ja suhkurtõve raviks teise ravimi.

Mõnedel metformiini kasutavatel patsientidel on pärast sitagliptiini lisamist tekkinud järgmised kõrvaltoimed. Sage (võib tekkida kuni ühel inimesel 10st): madal suhkrusisaldus veres, iiveldus, kõhupuhitus, oksendamine Aeg-ajalt (võib tekkida kuni ühel inimesel 100st): kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, uimasus

Mõnedel patsientidel on sitagliptiini ja metformiini koosmanustamise alguses tekkinud kõhulahtisus, iiveldus, kõhupuhitus, kõhukinnisus, kõhuvalu või oksendamine (esinemissagedus on sage).

Mõnedel patsientidel on selle ravimi ja sulfonüüluurea (nt glimepiriid) kooskasutamisel tekkinud järgmised kõrvaltoimed: väga sage (võib tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st): madal veresuhkru tase; sage: kõhukinnisus.

Mõnedel patsientidel on selle ravimi võtmisel koos pioglitasooniga tekkinud järgmised kõrvaltoimed: sage: käte või jalgade turse.

Mõnedel patsientidel on selle ravimi kasutamisel koos insuliiniga tekkinud järgmised kõrvaltoimed: väga sage: madal veresuhkru tase; aeg-ajalt: suukuivus, peavalu.

Mõnedel patsientidel on kliinilistes uuringutes ainult sitagliptiini (üks Diabremetis sisalduvatest toimeainetest) võtmisel või turuletulekujärgselt sitagliptiini/metformiini tablettide või ainult sitagliptiini manustamisel või manustamisel koos teiste diabeediravimitega tekkinud järgmised kõrvaltoimed: sage: madal veresuhkru tase, peavalu, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninakinnisus või vesine nohu ja kurguvalu, osteoartroos, käe- või jalavalu aeg-ajalt: pearinglus, kõhukinnisus, sügelus harv: vereliistakute (trombotsüütide) arvu vähenemine Esinemissagedus teadmata: neeruprobleemid (mõnedel juhtudel vajalik dialüüs), oksendamine, liigesevalu, lihasvalu, seljavalu, interstitsiaalne kopsuhaigus, bulloosne pemfigoid (teatud tüüpi nahavillid). Ainult metformiini võtmisel on mõnedel patsientidel tekkinud järgmised kõrvaltoimed: väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus. Need sümptomid võivad ilmneda metformiini võtmise alustamisel ja seejärel tavaliselt kaovad. sage: metallimaitse suus, B -vitamiini sisalduse vähenemine veres või vaegus (sümptomite hulka võivad kuuluda äärmine väsimus (kurnatus), valus ja punetav keel (glossiit), torkimistunne (paresteesia) või kahvatu või kollakas nahk). Arst võib teha teile mõned analüüsid, et leida teie sümptomite põhjused, sest mõned neist võivad olla tekkinud ka diabeedi või teiste haiguste tagajärjel. väga harv: hepatiit (maksapõletik), nõgeslööve, naha punetus (lööve) või sügelus Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Diabremeti säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C originaalpakendis. Hoida blistrid välispakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Diabremet sisaldab

• Toimeained on sitagliptiin ja metformiin.

Diabremet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,47 mg sitagliptiinvesinikkloriidi, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Diabremet 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,47 mg sitagliptiinvesinikkloriidi, mis vastab 50 mg sitagliptiinile, ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

• Teised koostisosad on:

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos 102 (E460), naatriumkroskarmelloos, povidoon K30 (E1201), naatriumlaurüülsulfaat ja naatriumstearüülfumaraat. Tableti kate: polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b), punane raudoksiid (E172) ja must raudoksiid (E172). Vt lõik 2, „Diabremet sisaldab naatriumi“.

Kuidas Diabremet välja näeb ja pakendi sisu

Diabremet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid: roosad, kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „L50“ ja teine külg on sile. Mõõtmed: 20,2 mm × 9,9 mm ±5%. Diabremet 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid: punased, kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „H50“ ja teine külg on sile. Mõõtmed: 21,4 mm × 10,5 mm ±5%.

Pakendi suurused Diabremet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid: alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrid, mis on pakendatud pappkarpidesse: pakendis on 14, 28, 56 või 196 õhukese polümeerikattega tabletti, mitmikpakendites on 196 (kaks pakendit 98 tabletiga) või 168 õhukese polümeerikattega tabletti (kaks pakendit 84 tabletiga). Igas karbis on pakendi infoleht.

Diabremet 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid: alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrid, mis on pakendatud pappkarpidesse: pakendis on 14, 28, 56 või 196 õhukese polümeerikattega tabletti, mitmikpakendites on 196 (kaks pakendit 98 tabletiga) või 168 õhukese polümeerikattega tabletti (kaks pakendit 84 tabletiga). Igas karbis on pakendi infoleht.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate 3056 Limassol Küpros

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Eesti Diabremet Küpros Diabremet 50 mg/850 mg film-coated tablets Diabremet 50 mg/1000 mg film-coated tablets Malta Diabremet 50 mg/850 mg film-coated tablets Diabremet 50 mg/1000 mg film-coated tablets

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diabremet 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Diabremet 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Diabremet 50 mg/850 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,47 mg sitagliptiinvesinikkloriidi, mis vastab 50 mg sitagliptiinile ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,6927 mg naatriumi.

Diabremet 50 mg/1000 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,47 mg sitagliptiinvesinikkloriidi, mis vastab 50 mg sitagliptiinile ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,0394 mg naatriumi.

INN. Sitagliptinum, metforminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Diabremet 50 mg/850 mg: Roosad, kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „L50“ ja teine külg on sile. Mõõtmed: 20,2 mm × 9,9 mm ±5%.

Diabremet 50 mg/1000 mg: Punased, kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „H50“ ja teine külg on sile. Mõõtmed: 21,4 mm × 10,5 mm ±5%.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidele:

• lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist või kes saavad juba ravi sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga.

• kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

• kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARgamma) agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPARgamma agonistiga ei ole saavutatud glükoosisisalduse piisavat vähenemist.

• ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (st kombineeritud kolmikravi) koos dieedi ja füüsilise koormusega parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ainult stabiilses annuses insuliini ja metformiiniga ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Diabremeti glükoosisisaldust vähendav annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt kasutatavale raviskeemile, efektiivsusele ja taluvusele, mitte ületades sitagliptiini maksimaalset soovitatavat ööpäevast annust 100 mg.

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min)

Patsiendid, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapiaga saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist, peab tavaline algannus sisaldama 50 mg sitagliptiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) pluss juba kasutatavat metformiini annust.

Patsiendid, kes viiakse Diabremetile üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi preparaatidena Patsientidel, kes viiakse Diabremetile üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi preparaatidena, peab Diabremetiga ravi alustama juba kasutatava sitagliptiini ja metformiini annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureat, saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Diabremeti kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga, võib vajalik olla sulfonüüluurea väiksema annuse kasutamine, vähendamaks hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPARɣ agonisti, saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab insuliini ja maksimaalses talutavas annuses metformiini, saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist Annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus 100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Diabremeti kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga, võib vajalik olla insuliini väiksema annuse kasutamine, vähendamaks hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Metformiini erinevate annuste kasutamiseks on Diabremet saadaval tugevustena, mis sisaldavad 50 mg sitagliptiini ja 850 mg või 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Kõik patsiendid peavad jätkama soovitatud dieeti, kus süsivesikute tarbimine on ühtlaselt päeva peale jaotatud.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus

Kerge neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [GFR] ≥ 60 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega ja edaspidi vähemalt üks kord aastas tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR). Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatult jagada 2...3 annuseks. Patsientidel, kelle GFR on alla 60 ml/min, tuleb enne ravi alustamist metformiiniga üle vaadata riskitegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4).

Kui puudub Diabremeti sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annusega kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

GFR ml/ml Metformiin Sitagliptiin

60…89 Maksimaalne ööpäevane annus on 3000 mg. Maksimaalne ööpäevane annus on 45…59 Maksimaalne ööpäevane annus on 2000 mg. Maksimaalne ööpäevane annus on 30…44 Maksimaalne ööpäevane annus on 1000 mg. Maksimaalne ööpäevane annus on < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Maksimaalne ööpäevane annus on

Maksakahjustus Diabremeti ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid Kuna metformiin ja sitagliptiin erituvad neerude kaudu, peab vanematel patsientidel Diabremeti kasutama ettevaatusega. Vajalik on neerufunktsiooni jälgimine, mis aitab ennetada metformiiniga seotud laktatsidoosi teket, eriti eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed Diabremeti ei tohi kasutada 10...17-aastastel lastel ja noorukitel ebapiisava efektiivsuse tõttu. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Alla 10-aastastel lastel ei ole Diabremeti kasutamist uuritud.

Manustamisviis Diabremeti manustatakse kaks korda ööpäevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimete esinemist.

4.3 Vastunäidustused

Diabremet on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8);
• mistahes tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos);
• diabeetiline prekooma;
• raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min) (vt lõik 4.4);
• ägedad haigusseisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, näiteks:
• dehüdratsioon,
• raske infektsioon,
• šokk,
• joodi sisaldavate kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4);

• äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, näiteks:
• südame- või hingamispuudulikkus,
• hiljuti põetud müokardiinfarkt,
• šokk;
• maksakahjustus;
• äge alkoholimürgistus, alkoholism;
• imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Diabremeti ei tohi kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv tugev kõhuvalu. Pärast sitagliptiini ärajätmist on täheldatud pankreatiidi taandumist (toetava ravi abil või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on teatatud nekrotiseeriva või hemorraagilise pankreatiidi teket ja/või surmaga lõppenud juhtudest. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada Diabremeti ja teiste seda potentsiaalselt põhjustada võivate ravimpreparaatide kasutamine; ägeda pankreatiidi kinnitatud diagnoosi korral ei tohi Diabremeti kasutamist jätkata. Pankreatiidi anamneesiga patsientide korral tuleb olla ettevaatlik.

Laktatsidoos Laktatsidoos on harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedelikutarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni ägeda kahjustamise potentsiaaliga ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Muud riskitegurid, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholitarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite kahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorseteks näitajateks on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l) ning anioonivaeguse ja laktaadi/püruvaadi suhte suurenemine.

Neerufunktsioon Enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), vt lõik 4.2. Diabremet on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutada võivate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Hüpoglükeemia Patsientidel, kes saavad Diabremeti kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib olla oht hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võib vajalikuks osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamine.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Sitagliptiiniga ravitud patsientidel on ravimi turuletulekujärgselt kirjeldatud tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone. Sellised reaktsioonid on muu hulgas anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh Stevensi-Johnsoni sündroom. Need reaktsioonid ilmnesid esimese kolme kuu jooksul pärast sitagliptiinravi alustamist, mõningatel juhtudel esimese annuse manustamise järgselt. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Diabremetiga lõpetada, hinnata muid võimalikke ülitundlikkusreaktsiooni põhjuseid ja alustada muud sobivat diabeediravi (vt lõik 4.8).

Bulloosne pemfigoid Turuletulekujärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidist patsientidel, kes võtsid DPP-4 inhibiitoreid, sh sitagliptiini. Kui kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, tuleb ravi Diabremetiga lõpetada.

Kirurgia Ravi Diabremetiga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või suukaudse toitumise taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib põhjustada kontrastainetekkelist nefropaatiat, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste kontrastainega uuringute korral tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada enne ja/või mõneks ajaks pärast uuringut ning seda ei tohi uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi, eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus Eelnevalt Diabremetiga ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsiente, kellel tekivad kõrvalekalded analüüsides või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane või raskesti iseloomustatav haigus), tuleb kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. Hindamine peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketokehade, vere glükoosisisalduse ning vajaduse korral vere pH, laktaadi-, püruvaadi- ja metformiinisisalduse määramist. Kui tekib atsidoosi ükskõik kumb vorm, tuleb ravi otsekohe lõpetada ning alustada muud sobivat ravi.

B -vitamiini vaegus Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini sisalduse vähenemise risk suureneb koos metformiini annuse suurenemisega, ravi kestuse pikenemisega ja/või B -vitamiini vaegust soodustavate riskiteguritega patsientidel. Juhul kui kahtlustatakse B -vitamiini vaegust (nt aneemia või neuropaatia tõttu), tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientide korral võib olla vajalik B -vitamiini sisalduse regulaarne jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata, kuni see on talutav ega ole vastunäidustatud, ning patsient peab saama asjakohast korrigeerivat B -vitamiini vaeguse ravi kehtiva ravijuhendi järgi. Diabremet sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sitagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) ja metformiini (1000 mg kaks korda öpäevas) korduvate annuste koosmanustamisel ei muutunud oluliselt sitagliptiini ega metformiini farmakokineetika II tüüpi diabeediga patsientidel. Diabremetiga ei ole farmakokineetilisi ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud; samas on sellised uuringud läbi viidud individuaalsete toimeainete sitagliptiini ja metformiiniga. Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol

Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Jodeeritud kontrastained Jodeeritud kontrastaineid kasutavate uuringute korral tuleb Diabremeti kasutamine ajutiselt katkestada enne ja/või mõneks ajaks pärast uuringut ning seda ei tohi uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi, eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Mõned ravimid võivad kahjustada neerufunktsiooni ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Nende ravimite koos metformiiniga kasutamise alustamisel ja jätkamisel on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Samaaegne kasutamine ravimpreparaatidega, mis häirivad metformiini renaalses eritumises osalevaid ühiseid tubulaarse transportsüsteeme (nt orgaaniliste katioonide transporter-2 [OCT2] / hulgiravimite ja -toksiinide väljavoolu [multidrug and toxin extrusion, MATE] inhibiitorid, nagu ranolasiin, vandetaniib, dolutegraviir ja tsimetidiin), võib suurendada süsteemset ekspositsiooni metformiinile ja võib suurendada laktatsidoosi riski. Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta kasu ja riske. Selliste ravimpreparaatide koosmanustamisel tuleb kaaluda glükeemilise kontrolli hoolikat jälgimist, annuste kohandamist soovitatavates piirides ning diabeediravi muutmist.

Glükokortikosteroididel (nii süsteemsed kui paiksed), beeta-2-adrenomimeetikumidel ja diureetikumidel on olemuslik hüperglükeemiline aktiivsus. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti nende preparaatidega ravi alustades. Vajaduse korral tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi annust.

AKE inhibiitorite toimel võib langeda veresuhkru tase. Vajaduse korral tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi annust.

Teiste ravimite toime sitagliptiinile Allpool kirjeldatud in vitro uuringute ja kliinilised andmed lubavad arvata, et teiste ravimite samaaegsel manustamisel on risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks madal. In vitro uuringud viitavad, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutab peamiselt ensüüm CYP3A4 ja vähemal määral CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul on metabolismil (sh CYP3A4 kaudu toimuval) vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Seetõttu võivad tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) muuta raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel sitagliptiini farmakokineetikat. Tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaaniliste anioonide transporter-3 (OAT3) substraat. Sitagliptiini OAT3-vahendatud transporti inhibeeris in vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3 inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.

Tsüklosporiin: viidi läbi uuring, et hinnata p-glükoproteiini tugevatoimelise inhibiitori tsüklosporiini toimet sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud max kliiniliselt olulisteks. Sitagliptiini renaalne kliirens märkimisväärselt ei muutunud. Selle alusel ei eeldata märkimisväärseid koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega.

Sitagliptiini toime teistele ravimitele Digoksiin: sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast 0,25 mg digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas 10 päeva vältel suurenes digoksiini plasma AUC keskmiselt 11% ja plasma C keskmiselt 18%. Digoksiini annuse kohandamist ei soovitata. Siiski tuleb sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel jälgida neid näitajaid patsientidel, kellel on risk digoksiinimürgistuse tekkeks. In vitro andmed viitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini, rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaaniliste katioonide transporteri (OCT) substraatidega. Sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor in vivo.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust sitagliptiini suurte annuste kasutamise korral (vt lõik 5.3).

Piiratud andmed viitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei viita kahjulikele toimetele seoses raseduse, embrüo/loote arengu, sünnituse ega sünnijärgse arenguga (vt ka lõik 5.3).

Diabremeti ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi lõpetada ning viia patsient võimalikult kiiresti üle insuliinravile.

Imetamine Selle ravimi kombineeritud toimeainetega ei ole lakteerivatel loomadel uuringuid tehtud. Individuaalsete toimeainete uuringutes eritusid nii sitagliptiin kui ka metformiin lakteerivate rottide piimaga. Metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiimaga. Ei ole teada, kas sitagliptiin eritub inimese rinnapiimaga. Seetõttu ei tohi Diabremeti imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsed ei viita, et ravi sitagliptiiniga avaldaks toimet meeste ega naiste fertiilsusele. Andmed inimeste kohta puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Diabremet ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sellele vaatamata tuleb autot juhtides või masinaid käsitsedes arvestada, et sitagliptiini kasutamisel võib esineda pearinglust ja somnolentsust.

Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia tekkeriski eest, kui Diabremeti kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Sitagliptiini/metformiini tablettidega ei ole kliinilisi ravimiuuringuid läbi viidud, kuid samas on tõendatud sitagliptiini/metformiini tablettide bioekvivalentsus samaaegselt manustatava sitagliptiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2).

Teatatud on tõsistest kõrvaltoimetest, sh kõhunäärmepõletikust ja ülitundlikkusreaktsioonidest. Koos sulfonüüluureaga (13,8%) või insuliiniga (10,9%) manustamise korral on teatatud hüpoglükeemiast.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Sitagliptiin ja metformiin Kõrvaltoimed on toodud allpool MedDRA eelistatud termineid kasutades organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi (tabel 1). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: Eraldi kasutatava sitagliptiini ja metformiini platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired trombotsütopeenia Harv

Immuunsüsteemi häired ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised Esinemissagedus teadmata reaktsioonid*,†

Ainevahetus- ja toitumishäired hüpoglükeemia† Sage B -vitamiini sisalduse vähenemine / vaegus† Sage Närvisüsteemi häired somnolentsus Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired interstitsiaalne kopsuhaigus* Esinemissagedus teadmata

Seedetrakti häired kõhulahtisus Aeg-ajalt iiveldus Sage kõhupuhitus Sage kõhukinnisus Aeg-ajalt ülakõhuvalu Aeg-ajalt oksendamine Sage äge pankreatiit*,†,‡ Esinemissagedus teadmata surmaga lõppev ja surmaga mittelõppev hemorraagiline Esinemissagedus teadmata ning nekrootiline pankreatiit*,†

Naha ja nahaaluskoe kahjustused kihelus* Aeg-ajalt angiödeem*,† Esinemissagedus teadmata lööve*,† Esinemissagedus teadmata urtikaaria*,† Esinemissagedus teadmata kutaanne vaskuliit*,† Esinemissagedus teadmata eksfoliatiivsed nahareaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni Esinemissagedus teadmata sündroom*,† bulloosne pemfigoid* Esinemissagedus teadmata

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused artralgia* Esinemissagedus teadmata müalgia* Esinemissagedus teadmata valu jäsemes* Esinemissagedus teadmata seljavalu* Esinemissagedus teadmata artropaatia* Esinemissagedus teadmata

Neerude ja kuseteede häired neerufunktsiooni häire* Esinemissagedus teadmata äge neerupuudulikkus* Esinemissagedus teadmata * Kõrvaltoimeid täheldati turuletulekujärgse jälgimise käigus. † Vt lõik 4.4.

‡ Vt lõik „Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS“ allpool.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mõningaid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini uuringutes, kus sitagliptiini ja metformiini kasutati kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, võrreldes uuringutega, kus kasutati sitagliptiini ja metformiini eraldi. Sellised kõrvaltoimed olid muu hulgas hüpoglükeemia (koos sulfonüüluurea või insuliiniga kasutamise korral väga sageli), kõhukinnisus (koos sulfonüüluureaga kasutamise korral sageli), perifeerne ödeem (koos pioglitasooniga kasutamise korral sageli) ning peavalu ja suukuivus (koos insuliiniga kasutamise korral aeg-ajalt).

Sitagliptiin Monoteraapia uuringutes, kus võrreldi üks kord ööpäevas kasutatavat 100 mg sitagliptiini platseeboga, kirjeldati kõrvaltoimetena peavalu, hüpoglükeemiat, kõhukinnisust ja pearinglust.

Nende patsientide seas kirjeldati vähemalt 5%-l esinevate kõrvaltoimetena ülemiste hingamisteede infektsiooni ja nasoarüngiiti, sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga. Lisaks kirjeldati aeg-ajalt esinevat osteoartroosi ja jäsemevalu (esinemissagedus oli sitagliptiini kasutajate seas > 0,5% suurem kui kontrollrühmas).

Metformiin Metformiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kasutamise käigus teatati väga sageli seedetrakti sümptomitest. Seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, tekivad kõige sagedamini ravi alguses ning taanduvad enamikul juhtudel spontaanselt. Lisaks on metformiiniga seotud kõrvaltoimed metallimaitse suus (sage), laktatsidoos, maksafunktsiooni häired, hepatiit, urtikaaria, erüteem ja sügelus (väga harv). Esinemissageduse kategooriad põhinevad metformiini Euroopa Liidus kehtival ravimi omaduste kokkuvõttel.

Lapsed Sitagliptiini/metformiini tablettide kliinilistes uuringutes 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel oli kõrvaltoimete profiil üldiselt võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Lastel seostati sitagliptiini suurenenud hüpoglükeemia riskiga, sõltumata sellest, kas baasravisse kuulus insuliin või mitte.

Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS Sitagliptiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate hindamise uuringu (TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) ravikavatsuslik populatsioon hõlmas 7332 patsienti, kes said raviks 100 mg sitagliptiini ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR jäi vahemikku ≥ 30 kuni < 50 ml/min/1,73 m2), ning 7339 platseebot saanud patsienti. Mõlemal juhul lisati see ravi HbA ja kardiovaskulaarsete riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanutega. Ravikavatsusliku populatsiooni eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate kasutavate patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 2,7% ja 2,5%; patsientide seas, kes eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate ei kasutanud, oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 1,0% ja 0,7%. Kinnitatud diagnoosiga pankreatiidijuhtude esinemus oli sitagliptiini ja platseeboravi patsientidel vastavalt 0,3% ja 0,2%. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervete isikutega läbiviidud kontrolliga kliinilistes uuringutes manustati kuni 800 mg sitagliptiini üksikannuseid. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse korral QTc-aja minimaalset pikenemist, mida ei loetud kliiniliselt oluliseks. Suuremate kui 800 mg annuste manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. Korduvate annuste manustamise I faasi uuringutes ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini manustamisel annuses kuni 600 mg ööpäevas kuni 10 päeva jooksul ega annuses 400 mg ööpäevas kuni 28 päeva jooksul.

Metformiini olulise üleannustamise (või kaasuva laktatsidoosi riski) korral võib tekkida laktatsidoos, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

Kliinilistes uuringutes eemaldati 3...4-tunnise hemodialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole teada, kas sitagliptiin on eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.

Üleannustamise korral tuleb rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiograafia) ja vajaduse korral toetava ravi alustamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD07

Diabremet ühendab endas kaks antihüperglükeemilise toimega ravimit, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli II tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks on dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor sitagliptiinvesinikkloriid ja biguaniidide rühma kuuluv metformiinvesinikkloriid.

Sitagliptiin Toimemehhanism Sitagliptiinvesinikkloriid on 2. tüüpi diabeedi raviks kasutatav suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja väga selektiivne dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor. DPP-4 inhibiitorid on ravimite rühm, mis suurendavad inkretiinhormoonide sisaldust. Ensüümi DPP-4 inhibeerimise teel suurendab sitagliptiin kahe teadaoleva aktiivse inkretiinhormooni, glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) ja glükoos-sõltuva insulinotroopse polüpeptiidi (GIP) sisaldust. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või tõusnud, suurendavad GLP-1 ja GIP insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest. Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest, mis viib glükoosi vähenenud tootmiseni maksas. Kui vere glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise stimulatsiooni ega glükagooni sekretsiooni pärssimist. Sitagliptiin on tugevatoimeline ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor ega inhibeeri terapeutilistes kontsentratsioonides sellele sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9. Sitagliptiinil on erinev keemiline struktuur ja farmakoloogiline toime kui GLP-1 analoogidel, insuliinil, sulfonüüluurea derivaatidel ning meglitiniididel, biguaniididel, peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARgamma) agonistidel, alfa-glükosidaasi inhibiitoritel ja amüliini analoogidel. Tervete inimestega kahepäevases uuringus suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1 kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte metformiini toimel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Üldiselt viis sitagliptiin parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni, kui seda kasutati monoteraapiana või kombinatsioonravis II tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidel.

Kliinilistes uuringutes viis sitagliptiini monoteraapia parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni

koos hemoglobiin A1c (HbA vähenemisega. Paastuplasma glükoosisisalduse (paastuglükoosi, fasting plasma glucose, FPG) vähenemist täheldati 3 nädala möödudes, mis oli esimene FPG mõõtmise ajamoment. Sitagliptiinravi saanud patsientidel oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboravi saanud patsientidega. Sitagliptiiniga ravi korral ei suurenenud kehakaal ravieelse tasemega võrreldes. Täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite (sh HOMA-β, Homeostasis Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude standardeine tolerantsustestile reageerimise näitajate paranemist. Sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni uuringud 24-nädalases platseebokontrollitud kliinilises uuringus, kus hinnati käimasolevale metformiiniga ravile sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) lisamise efektiivsust ja ohutust, viis sitagliptiin glükeemiliste näitajate olulise paranemiseni võrreldes platseeboga. Kehakaalu muutus ravieelse tasemega võrreldes oli sitagliptiiniga ja platseeboga ravitud patsientidel sarnane. Selles uuringus oli hüpoglükeemia esinemissagedus sitagliptiiniga ja platseeboga ravitud patsientidel sarnane. 24-nädalases platseebokontrolliga faktoriaalses esialgse ravi uuringus viis sitagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas) glükeemiliste näitajate olulise paranemiseni võrreldes kummagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel täheldatuga; ainult sitagliptiini saanud patsientidel ei esinenud muutust ravieelse tasemega võrreldes. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli kõikides ravirühmades sarnane. Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, et hinnata glimepiriidile (ainult glimepiriidile või glimepiriidi ja metformiini kombinatsioonile) lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust. Sitagliptiini lisamine glimepiriidile ja metformiinile viis glükeemiliste näitajate olulise paranemiseni. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel tekkis kehakaalu mõõdukas suurenemine (+1,1 kg) võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja PPARgamma agonistiga Viidi läbi 26-nädalane platseebokontrollitud uuring, et hinnata pioglitasooni ja metformiini kombinatsioonile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust. Sitagliptiini lisamine pioglitasoonile ja metformiinile viis glükeemiliste näitajate olulise paranemiseni. Kehakaalu muutus ravieelse tasemega võrreldes oli sitagliptiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel sarnane. Samuti oli sitagliptiiniga ja platseeboga ravitud patsientidel sarnane hüpoglükeemia esinemissagedus.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, et hinnata hinnati insuliinile (vähemalt 10 nädala jooksul stabiilse annusega), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg), lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) efektiivsust ja ohutust. Patsientidel, kes võtsid eelsegatud insuliini, oli keskmine ööpäevane annus 70,9 ühikut. Patsientidel, kes võtsid eelsegamata (keskmise toimeajaga või pikatoimelist) insuliini, oli keskmine ööpäevane annus 44,3 ühikut. Tabelis 2 on toodud andmed 73% patsientide kohta, kes võtsid ka metformiini. Sitagliptiini lisamine insuliinile viis glükeemiliste näitajate olulise paranemiseni. Kummaski rühmas ei muutunud kehakaal ravieelse tasemega võrreldes olulisel määral.

Tabel 2: HbA tulemused sitagliptiini ja metformiini kombinatsioonravi platseebokontrolliga 1c uuringutest* Uuring algväärtus (%) algväärtusest (%) keskmine muutus (%) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna –0,7† –0,7†,‡ käimasolevale ravile 8,0 (–0,8, –0,5) metformiiniga|| (N=453) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna –0,9†,‡ käimasolevale 8,3 –0,6† (–1,1, –0,7) ravile glimepiriidi + metformiiniga|| (N=115) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna –0,7†,‡ käimasolevale ravile 8,8 –1,2† (–1,0, –0,5) pioglitasooni + metformiiniga¶ (N=152) Sitagliptiin 100 mg üks kord ööpäevas, lisatuna –0,5§,‡ käimasolevale 8,7 –0,7§ (–0,7, –0,4) ravile insuliini + metformiiniga|| (N=223) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas) ||: sitagliptiin 50 mg –1,4† –1,6†,‡ + metformiin 500 mg 8,8 (–1,8, –1,3) (N=183) Esmane ravi (kaks korda ööpäevas) ||: sitagliptiin 50 mg 8,8 –1,9† –2,1†,‡ + (–2,3, -1,8) metformiin 1000 mg (N=178) * Kõik patsiendid said ravi (ravikavatsuslik analüüs). † Keskmised väärtused vähimruutude meetodil, kohandatuna varasema antihüperglükeemilise ravi ja algväärtuse järgi. ‡ p < 0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga. || HbA (%) 24. nädalal. 1c ¶ HbA (%) 26. nädalal. 1c § Keskmised väärtused vähimruutude meetodil, kohandatuna insuliini kasutamise järgi 1. visiidil (eelsegatud vs eelsegamata [keskmise toimeajaga või pikatoimeline] insuliin) ja algväärtuse järgi. 52-nädalases uuringus, mis võrdles 100 mg sitagliptiini üks kord ööpäevas või glipisiidi (sulfonüüluurea) efektiivsust ja ohutust, kui see lisada patsientide raviskeemi, kes ei olnud saavutanud metformiini monoteraapiaga piisavat glükeemilist kontrolli, oli sitagliptiin HbA taseme langetamiselglipisiidiga sarnane(–0,7% keskmine muutus algväärtusest 52. nädalal, HbA algväärtus ligikaudu 7,5% mõlemas rühmas). Võrdlusrühmas kasutatav keskmine glipisiidi annus oli 10 mg ööpäevas ja ligikaudu 40% patsientidest vajasid kogu uuringu jooksul glipisiidi annuses ≤ 5 mg ööpäevas. Sitagliptiini rühmas katkestas vähese efektiivsuse tõttu ravi aga rohkem patsiente kui glipisiidi rühmas. Sitagliptiinravi saanud patsientidel täheldati kehakaalu märkimisväärset keskmist langust algväärtusest (–1,5 kg), samal ajal kui glipisiidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu tõusu (+1,1 kg). Selles uuringus paranes proinsuliini ja insuliini suhe (insuliini sünteesi ja

vabanemise tõhususe näitaja) sitagliptiini toimel ja halvenes glipisiidi raviga. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini rühmas oluliselt madalam (4,9%) kui glipisiidi rühmas (32,0%).

24-nädalase 660 patsiendi osalusega platseebokontrolliga uuringu eesmärk oli hinnata glargiin- insuliinile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas), mida kasutati koos metformiiniga (vähemalt 1500 mg) või ilma, insuliini säästvat toimet ja ohutust insuliinravi intensiivistamise ajal. Metformiini saanud patsientidel oli HbA algväärtus 8,70% ja insuliini algannus 37 RÜ/ööpäevas. Patsiente juhendati tiitrima insuliinglargiini annust sõrmeotsa verest mõõdetud tühja kõhu glükoosiväärtuste põhjal. Metformiini saanud patsientidel oli HbA algväärtus 8,70% ja insuliini algannus 37 RÜ ööpäevas. Patsiente juhendati tiitrima insuliinglargiini annust glükomeetriga sõrme otsast mõõdetavate paastuglükoosi väärtuste alusel. Metformiini saanud patsientide hulgas täheldati sitagliptiinravi saanutel 24. nädalal ööpäevase insuliiniannuse suurenemist 19 RÜ võrra ja platseebot saanutel 24 RÜ võrra. HbA vähenemine oli sitagliptiini, metformiini ja insuliini saanud patsientidel −1,35% võrreldes −0,90%-ga platseebot, metformiini ja insuliini saanud patsientidel; erinevus −0,45% (95% CI: −0,62; −0,29). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sitagliptiini, metformiini ja insuliini saanud patsientidel 24,9% ning platseebot, metformiini ja insuliini saanud patsientidel 37,8%. Erinevus oli tingitud peamiselt suuremast patsientide protsendist platseeborühmas, kellel esines kolm või enam hüpoglükeemia episoodi (9,1% vs 19,8%). Raske hüpoglükeemia esinemissageduse osas erinevust ei olnud. Metformiin Toimemehhanism Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seega ei põhjusta ka hüpoglükeemiat. Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

• maksas glükoosi produktsiooni vähendamine glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;
• lihaste insuliinitundlikkuse mõõdukas suurendamine, parandades glükoosi perifeerset tagasihaaret

ja utiliseerimist;

• glükoosi imendumise aeglustamine seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeeni süntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste rakumembraani glükoositransporterite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Inimestel on metformiinili glükeemilisest toimest sõltumatult soodne toime ka lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud terapeutiliste annuste juures keskmise kestusega või pikaajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes: metformiin vähendab üldkolesterooli, LDL- kolesterooli ja triglütseriidide taset. Prospektiivses randomiseeritud uuringus (UKPDS) leidis kinnitust efektiivse glükoosisisalduse kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• diabeediga seotud mis tahes tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas

(29,8 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta), võrreldes ainult dieediga ravitud rühmaga (43,3 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0023) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,0034);

• diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini rühmas 7,5 sündmust

1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieediga ravitud rühmas 12,7 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,017);

• üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini rühmas 13,5 sündmust

1000 patsiendiaasta kohta, võrreldes ainult dieediga ravitud rühmaga (20,6 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,011) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,021);

• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini rühmas 11 sündmust

1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieediga ravitud rühmas 18 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

TECOS oli randomiseeritud uuring ravikavatsusliku populatsiooni 14 671 patsiendil, kellel oli diagnoositud kardiovaskulaarne haigus ja HbA1c väärtus ≥ 6,5% kuni 8,0%. Patsiendid (7332 patsienti) said sitagliptiini 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR jäi vahemikku ≥ 30 kuni < 50 ml/min/1,73 m2) või platseebot (7339 patsienti), mis lisati HbA1c ja kardiovaskulaarsete riskitegurite regionaalsetele standarditele suunatud tavaravile. Sellesse uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle eGFR oli < 30 ml/min/1,73 m2. Uuringupopulatsiooni kuulus 2004 patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 3324 neerukahjustusega patsienti (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Kogu uuringu kestel oli HbA väärtuste keskmine üldine hinnanguline erinevus (SD) sitagliptiini ja platseebo rühmade vahel 0,29% (0,01), 95% CI (–0,32; –0,27); p < 0,001. Esmane kardiovaskulaarne tulemusnäitaja koondas kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti, mittefataalse insuldi ja ebastabiilse stenokardia tõttu hospitaliseerimise esmajuhud. Teiseste kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate hulka kuulusid kardiovaskulaarse surma, mittefataalse müokardiinfarkti ja mittefataalse insuldi esmajuhud, esmase liittulemusnäitaja üksikkomponentide esmajuhud, üldsuremus ning südame paispuudulikkuse tõttu haiglaravile sattumise juhud.

Pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 3 aastat ei suurendanud tavaravile lisatud sitagliptiin riski raskete kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks ega riski südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiseks, võrreldes tavaravi saanud 2. tüübi diabeediga patsientidega, kes sitagliptiini ei saanud (tabel 3).

Tabel 3: Kardiovaskulaarse liittulemusnäitaja ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate määrad

Ravikavatsusliku populatsiooni analüüs Patsientide arv 7332 7339 Esmane liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult või hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia 839 (11,4) 851 (11,6) 0,98 (0,89…1,08) tõttu) 4,1 4,2 < 0,001 Teisene liittulemusnäitaja (Kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt või mittefataalne insult) 0,99 (0,89…1,10) Teisene tulemusnäitaja Kardiovaskulaarne surm 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89...1,19) 0,711 Kõik müokardiinfarktid (fataalsed ja 0,95 (0,81…1,11) mittefataalsed) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,487 Kõik insuldid (fataalsed ja mittefataalsed) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79…1,19) 0,760

Hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia 0,90 (0,70…1,16) tõttu 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,419 Surm mis tahes põhjusel 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90…1,14) 0,875 Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse 1,00 (0,83…1,20) tõttu‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 0,983 * Esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta arvestati järgnevalt: 100 × (patsientide koguarv, kellel esines sobival ekspositsiooniperioodil ≥ 1 sündmus juhtum, jälgimisperioodi patsientdiaastate koguarvu kohta). † Põhineb piirkondlikult stratifitseeritud Cox mudelil. Liittulemusnäitajate p-väärtused vastavad mittehalvemuse testile, millega sooviti näidata, et riskimäär oli alla 1,3. Kõigi teiste tulemusnäitajate puhul vastavad p-väärtused riskimäärade erinevuste testile. ‡ Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste analüüs kohandati vastavalt ravieelsele südamepuudulikkuse anamneesile. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sitagliptiini/metformiini tablettidega läbi viidud uuringute tulemusi 2. tüüpi diabeediga laste populatsiooni ühegi alarühma kohta (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). Sitagliptiini raviskeemile lisamise ohutust ja efektiivsust 10...17-aastastel 2. tüüpi diabeediga lastel, kellel ei saavutatud metformiiniga (koos insuliiniga või ilma) piisavat glükeemilist kontrolli, hinnati kahes uuringus 54 nädala jooksul. Sitagliptiini lisamist (manustatuna kas sitagliptiini + metformiinina või sitagliptiini + toimeainet aeglaselt vabastavat metformiinina (XR)) võrreldi platseebo lisamisega metformiinile või metformiin XR-ile.

Ehkki nende kahe uuringu koondanalüüsis näidati 20. nädalal sitagliptiini + metformiini / sitagliptiini + metformiin XR-i paremust HbA vähendamisel võrreldes metformiiniga, olid üksikuuringute tulemused ebaühtlased. Lisaks ei täheldatud 54. nädalal sitagliptiini + metformiini / sitagliptiini + metformiin XR-i rühmades metformiiniga võrreldes suuremat efektiivsust. Seega ei tohi Diabremeti 10...17-aastastel lastel kasutada ebapiisava efektiivsuse tõttu (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Diabremet Tervete inimestega läbiviidud bioekvivalentsuse uuring näitas, et sitagliptiin/metformiinvesinikkloriid kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed samaaegselt manustatavate sitagliptiinfosfaadi ja metformiinvesinikkloriidi eraldi tablettidega.

Järgnevalt on toodud Diabremeti individuaalsete toimeainete farmakokineetilised omadused.

Sitagliptiin Imendumine Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele inimestele imendus sitagliptiin kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas (mediaanne T ) saabus 1...4 tundi pärast ravimi manustamist, sitagliptiini keskmine plasma AUC oli 8,52 μM•h ja C 950 nM. Sitagliptiini absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 87%. Kuna sitagliptiini manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei olnud mõju ravimi farmakokineetikale, võib sitagliptiini manustada nii koos toiduga kui ka ilma. Sitagliptiini plasma AUC suurenemine oli annusega proportsionaalne. C ja C suurenemise annusega proportsionaalsust ei näidatud (C suurenemine ületas annusega proportsionaalset määra ja C suurenemine oli sellest väiksem). 24h Jaotumine

Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele inimestele oli keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni faasis ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%).

Biotransformatsioon Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Uriiniga eritub muutumatul kujul ligikaudu 79% sitagliptiinist.

Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi minimaalne sisaldus, mis ei osale eeldatavasti sitagliptiini plasma DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud viitasid, et sitagliptiini piiratud metabolism toimib peamiselt ensüümi CYP3A4 ja vähemal määral CYP2C8 vahendusel.

In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 või 2B6 inhibiitor ega CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Eritumine Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 100% manustatud radioaktiivsusest roojaga (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist. Terminaalne poolväärtusaeg pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli ligikaudu 12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli ligikaudu 350 ml/min.

Sitagliptiini eliminatsioon toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaaniliste anioonide transporter-3 (hOAT-3) substraat, mis võib osaleda sitagliptiini renaalses eliminatsioonis. hOAT-3 kliiniline tähtsus sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka p-glükoproteiini substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalse eliminatsiooni vahendamises. Samas ei aeglustanud p-glükoproteiini inhibiitor tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transporterite substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3 (IC50 = 160 μM) ega p- glükoproteiini (kuni 250 μM) vahendatud transporti terapeutiliselt asjakohaste plasmakontsentratsioonide juures. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab sellele, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor.

Patsientide erirühmad Sitagliptiini farmakokineetika oli tervetel inimestel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel üldiselt sarnane. Neerukahjustus Viidi läbi üksikannuste avatud uuring, et hinnata sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg) farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustusega patsientidel, võrreldes tervete kontrollisikutega. Uuringus osalesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsiendid ning hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid. Lisaks hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil neerukahjustuse mõju sitagliptiini farmakokineetikale 2. tüüpi diabeediga ning kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (sh lõppstaadiumis neeruhaigus) patsientidel.

Võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega suurenes sitagliptiini plasma AUC kerge neerukahjustusega (GFR ≥ 60 kuni < 90 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min) patsientidel vastavalt ligikaudu 1,2 ja 1,6 korda. Kuna selline suurenemise määr ei ole kliiniliselt oluline, siis ei ole nendel patsientidel vaja annuseid kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 30 kuni < 45 ml/min) patsientidel suurenes sitagliptiini plasma AUC ligikaudu 2 korda ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min), sh hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ligikaudu 4 korda. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav hemodialüüsi teel (13,5% 3...4-tunnise hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor ≤ 9) ei ole vaja sitagliptiini annust muuta. Puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus raske maksapuudulikkuse korral (Childi-Pugh’ skoor > 9). Ent kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei mõjuta raske maksakahjustus eeldatavasti sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad Vanuse põhjal ei ole vaja annust kohandada. I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel (65...80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% kõrgem kui noorematel uuritavatel.

Lapsed Sitagliptiini (ühekordsed annused 50 mg, 100 mg või 200 mg) farmakokineetikat uuriti 2. tüüpi diabeediga lastel (10...17-aastased). Selles patsiendirühmas oli sitagliptiini annuse järgi kohandatud AUC plasmas ligikaudu 18% väiksem kui 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel 100 mg annuse korral. Alla 10-aastastel lastel ei ole sitagliptiini kasutamist uuritud.

Patsientide erirühmad Annust ei ole vaja muuta soo, rassi ega kehamassi indeksi (KMI) põhjal. I faasi farmakokineetiliste andmete ühendatud analüüsi ning I faasi ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline toime sitagliptiini farmakokineetikale.

Metformiin Imendumine Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub T 2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on metformiini 500 mg tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%. Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide korral saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 µg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) 5 µg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul. Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähenemist 40% võrra, AUC vähenemist 25% võrra ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja pikenemist 35 min võrra. Muutuste kliiniline tähtsus on teadmata. Jaotumine Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saavutatakse ligikaudu samal ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine jaotusruumala on 63...276 l.

Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on eliminatsiooni terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning seeläbi pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sitagliptiini/metformiini tablettidega ei ole loomkatseid teostatud.

16-nädalastes uuringutes, kus koeri raviti ainult metformiiniga või metformiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga, ei täheldatud ravimite kombinatsiooniga seotud täiendavat toksilisust. Nendes uuringutes oli täheldatavat toimet mitteavaldav annus (NOEL) selline, mille puhul saavutatud sitagliptiini ekspositsioon oli ligikaudu 6 korda suurem ning metformiini ekspositsioon ligikaudu 2,5 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist.

Järgnevad andmed on saadud sitagliptiini või metformiiniga eraldi läbiviidud uuringutest.

Sitagliptiin Nefro- ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist; vastav toime puudus inimesel saavutatavast ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist; täheldatavat toimet mitteavaldava annuseni jõuti 58 korda suuremate väärtuste puhul rottidel läbiviidud 14-nädalases uuringus. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata. Mööduvaid raviga seotud füüsilisi nähtusid, millest mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse, ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu 23 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Nende leidude osas jõuti täheldatavat toimet mitteavaldava annuseni kliinilisest ekspositsioonist 6 korda suuremate väärtuste puhul.

Mittekliinilistes uuringutes ei ole tõestust leidnud sitagliptiini genotoksiline toime. Hiirtel ei olnud sitagliptiin kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja -kartsinoomide suuremat esinemissagedust süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis oli 58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Kuna hepatotoksilisus on rottidel korrelatsioonis maksakasvajate tekkega, oli rottidel täheldatud maksakasvajate suurenenud esinemissagedus tõenäoliselt sekundaarne kroonilisele maksakahjustusele vastavate suurte annuste kasutamise tagajärjel. Kuna neoplastilisi muutusi ei tekkinud 19 korda suuremate ekspositsiooniväärtuste puhul, ei loeta neid leide inimesele olulisteks.

Raviga seotud toimet viljakusele ei täheldatud isastel ja emastel rottidel, kes said sitagliptiini enne paaritumist ja paaritumise ajal. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud sitagliptiinil kõrvaltoimeid.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roideväärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist. Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikutel inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda suuremate väärtuste puhul. Seetõttu ei näita need leiud asjakohast riski inimese reproduktsioonile. Sitagliptiin eritub märkimisväärsetes kogustes lakteerivate rottide piima (ravimi sisalduse suhe piimas/plasmas: 4 : 1).

Metformiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos 102 (E460) Naatriumkroskarmelloos Povidoon K30 (E1201) Naatriumlaurüülsulfaat Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

12 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C originaalpakendis. Hoida blistrid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrid, mis on pakendatud pappkarpidesse. Pakendis on 14, 28, 56 või 196 õhukese polümeerikattega tabletti, mitmikpakendites on 196 (kaks pakendit 98 tabletiga) või 168 õhukese polümeerikattega tabletti (kaks pakendit 84 tabletiga). Igas karbis on pakendi infoleht. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Remedica Ltd Aharnon Street, Limassol Industrial Estate 3056 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

50 mg/850 mg: 1241326 50 mg/1000 mg: 1241426

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.03.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026