RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Descovy 200 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 10 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Hallid ristkülikukujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 12,5 mm x 6,4 mm, tableti ühel küljel on pimetrükk “GSI” ja tableti teisel küljel “210“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Descovy on näidustatud kombinatsioonis muude retroviirusvastaste ravimitega inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja noorukitel (vanuses 12 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 35 kg) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Descovy’t tuleb manustada tabelis 1 antud juhiste kohaselt.

Tabel 1: Descovy annus HIV-raviskeemi kolmanda ravimi järgi

Descovy annus HIV-raviskeemi kolmas ravim (vt lõik 4.5) Descovy 200/10 mg üks kord atasanaviir koos ritonaviiri või kobitsistaadiga ööpäevas darunaviir koos ritonaviiri või kobitsistaadiga1 Descovy 200/25 mg üks kord dolutegraviir, efavirens, maravirok, nevirapiin, rilpiviriin, raltegraviir ööpäevas 1 Varem ravimata osalejatel uuriti Descovy 200/10 mg kombinatsiooni 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaadiga, mida manustati fikseeritud annustes kombineeritud tabletina, vt lõik 5.1. Vahelejäänud annused Juhul kui patsient jätab ühe Descovy annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 18 tundi, peab ta võimalikult ruttu võtma Descovy’t ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui Descovy võtmise tavapärasest ajast on möödunud rohkem kui 18 tundi, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui patsient oksendab kuni 1 tund pärast Descovy võtmist, tuleb võtta veel üks tablett.

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel ei ole vaja Descovy annust korrigeerida (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Täiskasvanutel ega noorukitel (vanuses vähemalt 12 aastat ja kehakaaluga vähemalt 35 kg), kelle hinnanguline kreatiniini kliirens (CrCl) on ≥ 30 ml/min, ei ole vaja Descovy annust korrigeerida. Patsientidel, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens langeb ravi ajal alla 30 ml/min, tuleb Descovy kasutamine lõpetada (vt lõik 5.2). Kroonilist hemodialüüsi saavatel täiskasvanutel, kellel on lõppstaadiumis neeruhaigus (hinnanguline CrCl < 15 ml/min), ei ole Descovy annuse kohandamine vajalik. Descovy kasutamist neil patsientidel tuleb siiski üldjuhul vältida, kuid seda võib ettevaatlikult kasutada, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab potentsiaalseid riske (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hemodialüüsi päevadel tuleb Descovy’t manustada pärast hemodialüüsi lõpetamist.

Descovy kasutamist tuleb vältida patsientidel, kelle hinnanguline CrCl on ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min, või < 15 ml/min nendel, kes ei saa kroonilist hemodialüüsi, kuna Descovy ohutus nendel patsiendirühmadel ei ole kindlaks tehtud.

Puuduvad andmed annustamissoovituste tegemiseks lõppstaadiumis neeruhaigusega alla 18-aastaste laste puhul.

Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Descovy annust korrigeerida.

Lapsed Descovy ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta või kehakaaluga < 35 kg ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Descovy’t tuleb manustada üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kibeda maitse tõttu on soovitatav õhukese polümeerikattega tabletti mitte närida ega purustada.

Kui patsient ei ole suuteline tabletti tervelt alla neelama, siis võib selle pooleks teha ning mõlemad pooled järjest manustada, nii et kogu annus saab kohe võetud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Samaaegse B- või C-viirushepatiidiga nakatunud HIV-patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Descovy ohutus ja efektiivsus samaaegse HIV-1- ja C-viirushepatiidi (HCV) nakkusega patsientidel ei ole tõestatud.

Tenofoviiralafenamiid on B-viirushepatiidi (HBV) vastase toimega. Descovy ravi katkestamine võib samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel tuleb Descovy ravi katkestamisel hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist.

Maksahaigused Descovy ohutust ja efektiivsust maksafunktsiooni olulise kahjustusega patsientidel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavate näidete hulka kuuluvad tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni tingimustes on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Mutatsioonidega HIV-1-infektsiooniga patsiendid

Descovy kasutamisest tuleb hoiduda retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kelle HIV-1-l esineb K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

Kolmikravi nukleosiididega Tenofoviirdisoproksiili kombineerimisel lamivudiini ja abakaviiriga ning ka lamivudiini ja didanosiiniga raviskeemis üks kord ööpäevas on teatatud viroloogilise ebaõnnestumise suurest määrast ja resistentsuse tekkimisest varajases faasis. Samad probleemid võivad seetõttu ilmneda Descovy manustamisel koos kolmanda nukleosiidi analoogiga.

Oportunistlikud infektsioonid

Descovy’t või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad nad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Nefrotoksilisus

Turuletulekujärgselt on tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite kasutamisel teatatud neerukahjustuse, sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse ja neerude proksimaalse tubulopaatia juhtudest. Tenofoviiralafenamiidi manustamise tõttu ei saa välistada potentsiaalset nefrotoksilisuse riski, mis on tingitud tenofoviiri pikaajalistest madalatest kontsentratsioonidest (vt lõik 5.3).

Enne Descovy’ga ravi alustamist või ravi alustades on soovitatav hinnata kõikidel patsientidel neerufunktsiooni ning ka ravi jooksul seda kõikidel patsientidel jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele. Patsientidel, kellel neerufunktsioon oluliselt väheneb või ilmnevad proksimaalse renaalse tubulopaatia sümptomid, tuleb kaaluda Descovy’ga ravi katkestamist.

Kroonilist hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid

Lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) tuleb Descovy kasutamist üldjuhul vältida, kuid seda võib ettevaatlikult kasutada, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab potentsiaalseid riske (vt lõik 4.2). Uuringus, milles kasutati kroonilist hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis elvitegraviiri + kobitsistaadi fikseeritud annustega kombineeritud tabletina (E/C/F/TAF), püsis efektiivsus 48 nädala jooksul, kuid emtritsitabiini kontsentratsioon oli oluliselt kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kuigi uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud, ei ole emtritsitabiini kontsentratsiooni tõusu tähendused teada (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Koosmanustamine teiste ravimitega

Descovy’t ei ole soovitatav koosmanustada teatud krambivastaste ravimitega (nt karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin), mükobakterite vastaste ravimitega (nt rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin), naistepuna ja HIV-i proteaasi inhibiitoritega (PI), v.a atasanaviir, lopinaviir ja darunaviir (vt lõik 4.5).

Descovy’t ei tohi manustada samaaegselt tenofoviiralafenamiidi, tenofoviirdisoproksiili, emtritsitabiini, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Descovy’t ei tohi manustada samaaegselt tenofoviiralafenamiidi, tenofoviirdisoproksiili, emtritsitabiini, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega.

Emtritsitabiin

In vitro ja kliinilistes farmakokineetilistes ravimite koostoimete uuringutes on ilmnenud, et CYP-vahendatud koostoimete tõenäosus emtritsitabiini ja muude ravimite vahel on väike. Emtritsitabiini koosmanustamine ravimitega, mis erituvad aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel, võib suurendada emtritsitabiini ja/või koosmanustatud ravimi kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni aeglustavad ravimid võivad suurendada emtritsitabiini kontsentratsiooni.

Tenofoviiralafenamiid

Tenofoviiralafenamiidi transporterid on P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentne valk (BCRP). Ravimid, mis mõjutavad tugevalt P-gp ja BCRP aktiivsust, võivad põhjustada muutusi tenofoviiralafenamiidi imendumises. Eeldatakse, et P-gp aktiivsust indutseerivad ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, fenobarbitaal) vähendavad tenofoviiralafenamiidi imendumist, mille tagajärjel väheneb tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioon, mis võib kaasa tuua Descovy ravitoime kadumise ja resistentsuse väljakujunemise. Eeldatakse, et Descovy koosmanustamine muude P-gp ja BCRP aktiivsust inhibeerivate ravimitega (nt kobitsistaat, ritonaviir, tsüklosporiin) suurendab tenofoviiralafenamiidi imendumist ja plasmakontsentratsiooni. In vitro uuringu andmete põhjal ei suurenda tenofoviiralafenamiidi ja ksantiinoksüdaasi inhibiitorite (nt febuksostaat) koosmanustamine in vivo tenofoviiri süsteemset plasmakontsentratsiooni.

Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 in vitro. See ei ole CYP3A inhibiitor ega indutseerija in vivo. Tenofoviiralafenamiid on OATP1B1 ja OATB1B3 substraat in vitro. OATP1B1 ja OATB1B3 toime võib mõjutada tenofoviiralafenamiidi jaotumist organismis.

Muud koostoimed Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri inimese uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 in vitro. Ei ole teada, kas tenofoviiralafenamiid inhibeerib muid UGT ensüüme. Emtritsitabiin ei inhibeerinud määratlemata UGT-substraadi glükuronidatsioonireaktsiooni in vitro.

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud Descovy komponentide koostoimed võimalike samaaegselt manustatavate ravimitega (tõus on näidatud kui “↑”, langus kui “↓”, muutusteta kui “↔”). Kirjeldatud koostoimed põhinevad Descovy’ga või Descovy komponentidega eraldi ja/või nende kombinatsioonidega läbiviidud uuringutel või on Descovy kasutamisel tekkida võivad ravimite koostoimed.

Tabel 2: Koostoimed Descovy üksikute toimeainete ja teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Seenevastased ained Ketokonasool Koostoimeid kummagi Descovy Descovy soovitatav annus on Itrakonasool komponendiga ei ole uuritud. 200/10 mg üks kord ööpäevas. Flukonasool Koostoimeid kummagi Descovy Descovy’t annustada vastavalt Isavukonasool komponendiga ei ole uuritud. samaaegselt manustatavale Mükobakterite vastased ravimid Rifabutiin Koostoimeid kummagi Descovy Descovy ja rifabutiini, rifampitsiini Rifampitsiin komponendiga ei ole uuritud. või rifapentiini koosmanustamine ei Rifapentiin ole soovitatav. C-viirushepatiidi vastased ravimid Ledipasviir (90 mg üks kord Ledipasviir: Ledipasviiri ega sofosbuviiri ööpäevas) / sofosbuviir (400 mg AUC: ↑ 79% annuse kohandamine ei ole vajalik, üks kord ööpäevas), emtritsitabiin C : ↑ 65% Descovy’t annustada vastavalt (200 mg üks kord ööpäevas) / C : ↑ 93% samaaegselt manustatavale tenofoviiralafenamiid (10 mg üks retroviirusvastasele ravimile kord ööpäevas)3 Sofosbuviir: (vt lõik 4.2).

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta Ledipasviir (90 mg üks kord Ledipasviir: Ledipasviiri ega sofosbuviiri ööpäevas) / sofosbuviir (400 mg AUC: ↔ annuse kohandamine ei ole vajalik, üks kord ööpäevas), emtritsitabiin C : ↔ Descovy’t annustada vastavalt (200 mg üks kord ööpäevas) / C : ↔ samaaegselt manustatavale tenofoviiralafenamiid (25 mg üks retroviirusvastasele ravimile kord ööpäevas)4 Sofosbuviir: (vt lõik 4.2). Sofosbuviir (400 mg üks kord Sofosbuviir: Sofosbuviiri, velpatasviiri ega ööpäevas)/velpatasviir (100 mg üks AUC: ↑ 37% voksilapreviiri annuse kord ööpäevas), emtritsitabiin C : ↔ kohandamine ei ole vajalik, (200 mg üks kord Descovy’t annustada vastavalt ööpäevas)/tenofoviiralafenamiid Sofosbuviiri metaboliit GS-331007: samaaegselt manustatavale (10 mg üks kord ööpäevas)3 AUC: ↑ 48% retroviirusvastasele ravimile

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: voksilapreviir AUC: ↔ (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg C : ↑ 27% üks kord ööpäevas)7/ emtritsitabiin (200 mg üks kord Sofosbuviiri metaboliit GS-331007: ööpäevas) / tenofoviiralafenamiid AUC: ↑ 43% (10 mg üks kord ööpäevas)3 C : ↔ Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Sofosbuviiri, velpatasviiri ega voksilapreviir AUC: ↔ voksilapreviiri annuse (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg C : ↔ kohandamine ei ole vajalik. üks kord ööpäevas)7/ Descovy’t annustada vastavalt emtritsitabiin (200 mg üks kord Sofosbuviiri metaboliit GS-331007: samaaegselt manustatavale ööpäevas) / tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ retroviirusvastasele ravimile (vt (25 mg üks kord ööpäevas)4 C : ↔ lõik 4.2).

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID HIV-i proteaasi inhibiitorid Atasanaviir/kobitsistaat Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on (300 mg/150 mg üks kord AUC: ↑ 75% 200/10 mg üks kord ööpäevas. ööpäevas), tenofoviiralafenamiid C : ↑ 80% (10 mg) Atasanaviir/ritonaviir (300/100 mg Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on üks kord ööpäevas), AUC: ↑ 91% 200/10 mg üks kord ööpäevas. tenofoviiralafenamiid (10 mg) C : ↑ 77% Darunaviir/kobitsistaat Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on (800/150 mg üks kord ööpäevas), AUC: ↔ 200/10 mg üks kord ööpäevas. tenofoviiralafenamiid (25 mg üks C : ↔ kord ööpäevas)5 Darunavir/ritonaviir (800/100 mg Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on üks kord ööpäevas), AUC: ↔ 200/10 mg üks kord ööpäevas. tenofoviiralafenamiid (10 mg üks C : ↔ kord ööpäevas) Lopinaviir/ritonaviir (800/200 mg Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on üks kord ööpäevas), AUC: ↑ 47% 200/10 mg üks kord ööpäevas. tenofoviiralafenamiid (10 mg üks C : ↑ 119% kord ööpäevas)

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta Tipranaviir/ritonaviir Koostoimeid kummagi Descovy Koosmanustamine Descovy’ga ei Muud proteaasi inhibiitorid Puuduvad andmed Muud HIV-i retroviirusvastased ravimid Dolutegraviir (50 mg üks kord Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on ööpäevas), tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ 200/25 mg üks kord ööpäevas. (10 mg üks kord ööpäevas)3 C : ↔ Rilpiviriin (25 mg üks kord Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on ööpäevas), tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ 200/25 mg üks kord ööpäevas. (25 mg üks kord ööpäevas) C : ↔ Efavirens (600 mg üks kord Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on ööpäevas), tenofoviiralafenamiid AUC: ↓ 14% 200/25 mg üks kord ööpäevas. (40 mg üks kord ööpäevas)4 C : ↓ 22% Maravirok Koostoimeid kummagi Descovy Descovy soovitatav annus on Nevirapiin komponendiga ei ole uuritud. 200/25 mg üks kord ööpäevas. Raltegraviir KRAMBIVASTASED RAVIMID Okskarbasepiin Koostoimeid kummagi Descovy Descovy ja okskarbasepiini, Fenobarbitaal komponendiga ei ole uuritud. fenobarbitaali või fenütoiini Fenütoiin koosmanustamine ei ole soovitatav.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta Karbamasepiin (titreerituna Tenofoviiralafenamiid: Descovy ja karbamasepiini annuselt 100 mg annusele 300 mg AUC: ↓ 55% koosmanustamine ei ole soovitatav. kaks korda ööpäevas), C : ↓ 57% emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid (200 mg/25 mg üks kord Karbamasepiini (P-gp-indutseerija) ööpäevas)5,6 koosmanustamine vähendab ANTIDEPRESSANDID Sertraliin (50 mg üks kord Tenofoviiralafenamiid: Sertraliini annuse kohandamine ei ööpäevas), tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ ole vajalik. Descovy’t annustada (10 mg üks kord ööpäevas)3 C : ↔ vastavalt samaaegselt TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Koostoimeid kummagi Descovy Descovy ja naistepuna perforatum) komponendiga ei ole uuritud. koosmanustamine ei ole soovitatav. IMMUNOSUPPRESSANDID Tsüklosporiin Koostoimeid kummagi Descovy Descovy soovitatav annus on SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat Norelgestromiin: Norgestimaadi/etünüülöstradiooli (0,180/0,215/0,250 mg üks kord AUC: ↔ annuse kohandamine ei ole vajalik. ööpäevas), etünüülöstradiool C : ↔ Descovy’t annustada vastavalt (0,025 mg üks kord ööpäevas), C : ↔ samaaegselt manustatavale emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid retroviirusvastasele ravimile (200/25 mg üks kord ööpäevas)5 Norgestreel: (vt lõik 4.2).

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta SEDATIIVID/HÜPNOOTIKUMID Suukaudne midasolaam (ühekordne Midasolaam: Midasolaami annuse kohandamine annus 2,5 mg), AUC: ↔ ei ole vajalik. Descovy’t annustada tenofoviiralafenamiid (25 mg üks C : ↔ vastavalt samaaegselt kord ööpäevas) manustatavale retroviirusvastasele Intravenoosselt manustatav Midasolaam: ravimile (vt lõik 4.2). midasolaam (ühekordne annus AUC: ↔ 1 mg), tenofoviiralafenamiid C : ↔ (25 mg üks kord ööpäevas) 1 Kui annused on toodud, pärinevad need kliinilistest ravimite koostoimeuuringutest. 2 Kui ravimite koostoimeuuringute andmed on saadaval. 3 Uuring viidi läbi fikseeritud annustes elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi kombineeritud tabletiga. 4 Uuring viidi läbi fikseeritud annustes emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi kombineeritud tabletiga. 5 Uuring viidi läbi Descovy’ga. 6 Selles uuringus võeti emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi koos toiduga. 7 Uuring, mis viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HCV-infektsiooniga patsientidel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud Descovy või selle komponentide kohta rasedatel puuduvad. Tenofoviiralafenamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Sellegipoolest, suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiiniga ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsuse parameetritele, rasedusele, loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule. Tenofoviiralafenamiidiga läbi viidud loomkatsetes ei ole ilmnenud tõendeid kahjulikust toimest fertiilsuse parameetritele, rasedusele ega loote arengule (vt lõik 5.3). Descovy’t võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas tenofoviiralafenamiid eritub rinnapiima. Emtritsitabiin eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et tenofoviir eritub piima.

Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Descovy’t kasutada rinnaga toitmise ajal.

Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Descovy toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiidi toimet paaritumisele ega fertiilsuse parameetritele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Descovy võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Descovy’ga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete hindamisel võeti aluseks kogutud ohutusandmed kõigist II ja III faasi uuringutest, kus HIV-1-infektsiooniga patsientidele manustati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi sisaldavaid ravimeid, ning turuletulekujärgne teave. Kliinilistes uuringutes varem ravimata patsientidel, kes said 144 nädala kestel emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, mis sisaldas 150 mg elvitegraviiri / 150 mg kobitsistaati / 200 mg emtritsitabiini / 10 mg tenofoviiralafenamiidi (fumaraadina) (E/C/F/TAF), olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed diarröa (7%), iiveldus (11%) ja peavalu (6%).

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 3 toodud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Tabel 3: Kõrvaltoimete koondtabel1

Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: aneemia2 Psühhiaatrilised häired Sage: ebaharilikud unenäod Närvisüsteemi häired Sage: peavalu, pearinglus Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus Sage: diarröa, oksendamine, kõhuvalu, soolegaasid Aeg-ajalt: düspepsia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve Aeg-ajalt: angioödeem3, 4, sügelus, urtikaaria4 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: artralgia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: väsimus 1 Kõik kõrvaltoimed, v.a angioödeem, aneemia ja urtikaaria (vt allmärkused 2, 3 ja 4), tuvastati kliinilistes uuringutes F/TAF-i sisaldavate ravimitega. Sagedused tuletati E/C/F/TAF-i III faasi kliinilistest uuringutest 866 varem ravimata patsiendil 144 ravinädala jooksul (GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111). 2 Seda kõrvaltoimet ei täheldatud kliinilistes uuringutes F/TAF-i sisaldavate ravimitega; see esines kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsetes kogemustes emtritsitabiiniga, kasutatuna koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. 3 See kõrvaltoime esines emtritsitabiini sisaldavate ravimite turuletulekujärgsel jälgimisel. 4 See kõrvaltoime esines tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite turuletulekujärgsel jälgimisel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4). Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Muutused lipiidide laboratoorsetes analüüsides Varem ravimata patsientidega tehtud kliinilistes uuringutes täheldati 144. nädalal nii tenofoviiralafenamiidfumaraati kui ka tenofoviirdisoproksiilfumaraati saavas ravirühmas järgmiste tühja kõhu lipiidiparameetrite tõusu võrreldes ravieelsete näitajatega: üldkolesterool, otsene madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterool, kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) kolesterool ja triglütseriidid. Nende parameetrite tõusu mediaan võrreldes ravieelsete näitajatega oli 144. nädalal E/C/F/TAF-i rühmas suurem kui 150 mg elvitegraviiri / 150 mg kobitsistaadi / 200 mg emtritsitabiini / 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) (E/C/F/TDF) rühmas (p < 0,001 erinevus ravirühmade vahel tühja kõhu üldkolesterooli, direktse LDL- ja HDL-kolesterooli ja triglütseriidide näitajates). Üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhte muutuse mediaan (Q1, Q3) võrreldes ravieelsete näitajatega oli 144. nädalal E/C/F/TAF-i rühmas 0,2 (-0,3; 0,7) ja 0,1 (-0,4; 0,6) E/C/F/TDF rühmas (p = 0,006 erinevus ravirühmade vahel). Uuringus viroloogilise supressiooniga patsientidel, kes viidi üle ravilt emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravile Descovy’ga, säilitades ravi kolmanda retroviirusvastase ainega (uuring GS-US-311-1089), täheldati tühja kõhuga mõõdetud lipiidide parameetrite, üldkolesterooli, direktse LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse suurenemist algtasemega võrreldes Descovy rühmas võrreldes vähese muutusega emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas (rühmadevaheline erinevus muutustes algtasemega võrreldes p ≤ 0,009). Mediaansetes tühja kõhuga HDL-kolesterooli ja glükoosi tasemetes ning tühja kõhuga mõõdetud üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhtes oli mõlemas ravirühmas tekkinud 96. nädalaks algtasemega võrreldes vähe muutusi. Ühtki muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks.

Uuringus viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientidel, kes ravilt abakaviiri/lamivudiiniga viidi üle ravile Descovy’ga, säilitades ravi kolmanda retroviirusvastase ainega (uuring GS-US-311- 1717), täheldati minimaalseid muutusi lipiidiväärtustes.

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lapsed

Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust hinnati 48 nädala jooksul avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-0106), kus HIV-1-infektsiooniga, varem ravimata lapsed vanuses 12 kuni < 18 aastat said emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. 50 noorukile koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga manustatud emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutusprofiil sarnanes täiskasvanute omaga (vt lõik 5.1). Muud erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-0112) hinnati 144 nädala jooksul emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust 248-l HIV-1-infektsiooniga patsiendil, kes olid kas varem ravimata (n = 6) või viroloogilise supressiooniga (n = 242) ja kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus arvestatuna Cockrofti-Gaulti meetodil [eGFR ]: 30…69 ml/min), kes said emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis CG fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ohutusprofiil sarnanes normaalse neerufunktsiooniga patsientide omaga (vt lõik 5.1). Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust hinnati 48 nädala jooksul üksiku grupi avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1825), kus 55 viroloogiliselt supresseeritud HIV-1’ga nakatunud patsienti, kellel oli lõppstaadiumis neeruhaigus (eGFR < 15 ml/min) ja kes olid kroonilisel hemodialüüsil, said emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis fikseeritud annusega

elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi koos elvitegraviiri + kobitsistaadiga fikseeritud annustega kombineeritud tabletina saanud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud (vt lõik 5.2). Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1249) hinnati koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga manustatud emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi (elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid [E/C/F/TAF]) fikseeritud annustes kombineeritud tableti ohutust 72-l HBV-ga nakatunud HIV patsiendil, kes said HIV-ravi kuni 48. nädalani, mil patsiendid viidi teiselt retroviirusvastaselt ravilt (mis sisaldas 69-l patsiendil 72-st tenofoviirdisoproksiilfumaraati [TDF]) üle E/C/F/TAF-i kasutamisele. Nende piiratud andmete põhjal oli emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombinatsioon elvitegraviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletina HBV-ga nakatunud HIV patsientidel ohutusprofiililt sarnane ainult HIV-1-infektsiooniga patsientide omaga (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8). Descovy üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

Emtritsitabiini saab eemaldada hemodialüüsiga, mis 3-tunnise dialüüsi kestel eemaldab ligikaudu 30% emtritsitabiini annusest kui alustada 1,5 tunni jooksul pärast emtritsitabiini annustamist. Tenofoviiri saab edukalt eemaldada hemodialüüsiga; väljutuskoefitsient on ligikaudu 54%. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks. ATC-kood: J05AR17. Toimemehhanism

Emtritsitabiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NRTI) ja 2’-deoksütsütidiini nukleosiidanaloog. Emtritsitabiin fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt emtritsitabiintrifosfaadiks. Emtritsitabiintrifosfaat inhibeerib HIV replikatsiooni, inkorporeerudes HIV-pöördtranskriptaasi vahendusel viiruse desoksüribonukleiinhappesse (DNA), mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Emtritsitabiinil on toime HIV-1-le, HIV-2-le ja HBV-le.

Tenofoviiralafenamiid on nukleotiidpöördtranskriptaasi inhibiitor (NtRTI) ja tenofoviiri fosfonamidaadi eelravim (2’- deoksüadenosiinmonofosfaadi analoog). Tenofoviiralafenamiid läbistab rakke ning on plasma suurenenud stabiilsuse ja katepsiin A hüdrolüüsi vahendatud rakkudevahelise aktiveerumise tõttu tenofoviiri kontsentreerimisel perifeerse vere mononukleaarsetesse rakkudesse (PBMC-d) või HIV-i sihtrakkudesse, sh lümfotsüüdid, ja makrofaagidesse tõhusam kui tenofoviirdisoproksiilfumaraat. Rakusisene tenofoviir fosforüülitakse seejärel farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Tenofoviirdifosfaat inhibeerib HIV-replikatsiooni

inkorporeerudes HIV-pöördtranskriptaasi vahendusel viiruslikku DNA-sse, mille tulemuseks on DNA-ahela katkemine. Tenofoviiril on toime HIV-1, HIV-2 ja HBV vastu.

Viirusvastane toime in vitro

Emtritsitabiin ning tenofoviiralafenamiid on näidanud sünergilist viirusvastast toimet rakukultuurides. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombineerimisel muude viirusvastaste ravimitega antagonismi ei täheldatud.

Emtritsitabiini viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI-CCR5 rakuliinis ja PBMC-des. Emtritsitabiini 50% efektiivse kontsentratsiooni (EC ) väärtused olid vahemikus 0,0013...0,64 mikroM. Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusvastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,007...0,075 mikroM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 0,007...1,5 mikroM). Tenofoviiralafenamiidi viirusvastast toimet HIV-1 B alatüübi laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, PBMC-des, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+-T lümfotsüütides. Tenofoviiralafenamiidi EC väärtused olid vahemikus 2,0…14,7 μm Tenofoviiralafenamiid näitas rakukultuuris viirusvastast toimet kõigile HIV-1 rühmadele (M, N ja O), sh alatüübid A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,10...12,0 μm) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 0,91...2,63 μm). Resistentsus In vitro Vähenenud tundlikkust emtritsitabiinile seostatakse M184V/I mutatsioonidega HIV-1-pöördtranskriptaasis. Tenofoviiralafenamiidile vähenenud tundlikkusega HIV-1 isolaadid ekspresseerivad HIV-1-pöördtranskriptaasis K65R mutatsiooni; lisaks sellele on HIV-1-pöördtranskriptaasis ajutiselt täheldatud K70E mutatsiooni. Varem ravimata patsiendid III faasi uuringute GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 koondanalüüsis retroviirusvastase raviga ravimata patsientidest, kes said emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi (10 mg) koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, teostati plasma HIV-1 isolaatide genotüpiseerimine kõigil patsientidel, kellel oli HIV-1 RNA-sisaldusega ≥ 400 koopiat/ml ravi kinnitatud viroloogilise ebaõnnestumise hetkel, 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Kuni 144. nädalani täheldati 12 patsiendil 22-st [hinnatavate genotüüpiliste andmetega ravieelselt ja E/C/F/TAF-ravile mitteallunud isolaatidelt (12 patsienti 866-st, 1,4%)] ühte või enamat primaarset, elvitegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi resistentsusega seotud mutatsiooni võrreldes 12 isolaadiga 20-st ravile mitteallunud isolaadist E/C/F/TDF-rühma kuulunud hinnatavate genotüüpiliste andmetega patsientidel (12 patsienti 867-st, 1,4%). E/C/F/TAF-rühma kuulunud patsientidel tekkisid mutatsioonid M184V/I (n = 11) ja K65R/N (n = 2) pöördtranskriptaasis ning T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ja N155H (n = 2) integraasis. E/C/F/TDF-rühma kuulunud 12 väljakujunenud resistentsusega patsiendi HIV-1 isolaatides tekkisid mutatsioonid M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) ja L210W (n = 1) pöördtranskriptaasis ning E92Q/V (n = 4) ja Q148Q/R (n = 2) ning N115H/S (n = 3) integraasis. Mõlema ravirühma patsientidel, kellel tekkisid enamike HIV-1 isolaatide resistentsuse mutatsioonid elvitegraviirile integraasis, tekkisid resistentsuse mutatsioonid emtritsitabiinile ka pöördtranskriptaasis. Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Kliinilises uuringus HIV viroloogiliselt supresseeritud patsientidega, kellel oli samaaegne krooniline B-hepatiidi infektsioon ja kellele manustati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi koos elvitegraviiri

ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletina (E/C/F/TAF) 48 nädala jooksul (GS-US-292-1249, n = 72), vastasid kaks patsienti resistentsusanalüüsi tingimustele. Neil kahel patsiendil ei leitud HIV-1 ega HBV puhul aminohapete asendusi seoses resistentsusega E/C/F/TAF-i ühegi komponendi suhtes. Ristresistentsus HIV-1-infektsiooniga, varem ravimata või viroloogilise supressiooniga patsientidel Emtritsitabiinresistentsed M184V/I substitutsiooniga viirused on ristresistentsed lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes.

K65R ja K70E mutatsioonide tulemusel väheneb tundlikkus abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes, kuid säilub tundlikkus zidovudiini suhtes.

T69S topeltinsertsiooni mutatsiooni või Q151M mutatsioonikompleksiga (sh K65R) mitme nukleosiidi suhtes resistentsel HIV-1-l oli vähenenud tundlikkus tenofoviiralafenamiidile.

Kliinilised andmed

Descovy efektiivsus- ja ohutusuuringuid varem ravimata patsientidel ei ole läbi viidud.

Descovy kliiniline efektiivsus tehti kindlaks uuringutes, kus emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi manustati koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga E/C/F/TAF.

Varem ravimata HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 randomiseeriti patsiendid suhtes 1:1 saama kas 200 mg emtritsitabiini ja 10 mg tenofoviiralafenamiidi (n = 866) üks kord ööpäevas või 200 mg emtritsitabiini + 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) (n = 867) üks kord ööpäevas, mõlemat anti koos 150 mg elvitegraviiri + 150 mg kobitsistaadi fikseeritud annustes kombineeritud tabletiga. Keskmine vanus oli 36 aastat (vahemikus 18...76), 85% olid meessoost, 57% valgenahalised, 25% mustanahalised ja 10% asiaadid. Üheksateist protsenti patsientidest määratleti kui hispaanlased/latiinod. Keskmine uuringueelne HIV-1 RNA-sisaldus vereplasmas oli 4,5 log koopiat/ml (vahemik 1,3...7,0) ja 23% oli uuringueelne viiruskoormus > 100 000 koopiat/ml. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 427 rakku/mm3 (vahemik 0...1360) ja 13% oli CD4+ rakkude arv < 200 rakku/mm3. Võrrelduna E/C/F/TDF-iga, demonstreeris E/C/F/TAF HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutamisel statistilist paremust 144. nädalal. Erinevus oli 4,2% (95% usaldusvahemik: 0,6% kuni 7,8%). Ravitulemuste koondandmed 48. ja 144. nädalal on toodud tabelis 4.

Tabel 4. Uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 48. ja 144.a,b nädalal kogutud viroloogiliste tulemusnäitajate koondandmed HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 92% 90% 84% 80% Ravirühmade erinevus 2,0% (95% usaldusvahemik: 4,2% (95% usaldusvahemik: HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/mlc 4% 4% 5% 4%

48. ja 144. nädalal 4% 6% 11% 16%

viroloogilised andmed puuduvad Uuringuravimi võtmine 1% 2% 1% 3% katkestatud kõrvaltoime või surma tõttud Uuringuravimi võtmine 2% 4% 9% 11% katkestatud muudel põhjustel ja viimane saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mle

Andmete kogumise hetkel 1% < 1% 1% 1% andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub Patsientide osakaal (%), kelle HIV-1 RNA oli < 50 koopiat/ml, alarühmade lõikes Vanus < 50 aastat 716/777 (92%) 680/753 (90%) 647/777 (83%) 602/753 (80%) ≥ 50 aastat 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 92/114 (81%) Sugu Mees 674/733 (92%) 673/740 (91%) 616/733 (84%) 603/740 (81%) Naine 126/133 (95%) 111/127 (87%) 113/133 (85%) 91/127 (72%) Rass Mustanahaline 197/223 (88%) 177/213 (83%) 168/223 (75%) 152/213 (71%) Mitte-mustanahaline 603/643 (94%) 607/654 (93%) 561/643 (87%) 542/654 (83%) Ravieelne viiruskoormus ≤ 100 000 koopiat/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 567/670 (85%) 537/672 (80%) > 100 000 koopiat/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)

Ravieelne CD4+ rakkude arv < 200 rakku/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 94/117 (80%) ≥ 200 rakku/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 635/753 (84%) 600/750 (80%) HIV-1 RNA < 20 koopiat/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8% Ravi erinevus 0,4% (95% usaldusvahemik: -3,0% 5,4% (95% usaldusvahemik: 1,5% kuni E/C/F/TAF = elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid E/C/F/TDF = elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat a 48. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 294...377. päev (kaasaarvatud); 144. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 966…1049. päev (kaasa arvatud). b Mõlemas uuringus klassifitseeriti patsiendid ravieelse HIV-1 RNA (≤ 100 000 koopiat/ml, > 100 000 koopiat/ml kuni ≤ 400 000 koopiat/ml või > 400 000 koopiat/ml), CD4+ rakkude arvu (< 50 rakku/μl, 50...199 rakku/μl või ≥ 200 rakku/μl) ja piirkonna (Ameerika Ühendriikides või väljaspool) põhjal. c Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. või 144. nädalal≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. d Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. e Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. CD4+ rakkude arvu keskmine tõus võrreldes ravieelsete näitajatega oli 48. nädalal E/C/F/TAF-i saanud patsientidel 230 rakku/mm3 ja E/C/F/TDF-i saanud patsientidel 211 rakku/mm3 (p = 0,024) ning 144. nädalal E/C/F/TAF-i saanud patsientidel 326 rakku/mm3 ja E/C/F/TDF-i saanud patsientidel 305 rakku/mm3 (p = 0,06). Descovy kliiniline efektiivsus varem ravimata patsientidel tehti kindlaks ka uuringus emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidiga (10 mg), mida anti koos fikseeritud annustes darunaviiri (800 mg) ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga (D/C/F/TAF). Uuringus GS-US-299-0102 randomiseeriti patsiendid suhtes 2:1 saama kas fikseeritud annuses D/C/F/TAF-i kombinatsiooni üks kord ööpäevas (n = 103) või darunaviiri ja kobitsistaati ja emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati üks kord ööpäevas (n = 50). Patsientide osakaalud, kes saavutasid HIV-1 RNA sisalduse plasmas < 50 koopiat/ml ja < 20 koopiat/ml on toodud tabelis 5.

Tabel 5: Uuringu GS-US-299-0102 viroloogilised tulemusnäitajad 24. ja 48. nädalala

HIV-1 RNA 75% 74% 77% 84% < 50 koopiat/ml Ravirühmade erinevus 3,3% (95% usaldusvahemik: -6,2% (95% usaldusvahemik: HIV-1 RNA 20% 24% 16% 12% ≥ 50 koopiat/mlb

48. nädalal viroloogilised 5% 2% 8% 4%

andmed puuduvad Uuringuravimi võtmine 1% 0 1% 2% katkestatud kõrvaltoime või surma tõttuc Uuringuravimi võtmine katkestatud muudel põhjustel ja viimane 4% 2% 7% 2% saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mld Andmete kogumise 0 0 0 0 hetkel andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub HIV-1 RNA 55% 62% 63% 76% ≥ 20 koopiat/ml Ravirühmade erinevus -3,5% (95% usaldusvahemik: -10,7% (95% usaldusvahemik: D/C/F/TAF = darunaviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid a 48. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 294...377. päev (kaasaarvatud). b Siia kuuluvad muu hulgas patsiendid, kellel oli 48. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. c Siia kuuluvad muu hulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. d Siia kuuluvad muu hulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, vaid nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuringu GS-US-311-1089 raames toimunud randomiseeritud topeltpimedas uuringus viroloogiliselt supresseeritud HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel (n = 663) hinnati emtritsitabiinilt/tenofoviirdisoproksiilfumaraadilt Descovy’le ülemineku efektiivsust ja ohutust kolmanda retroviirusvastase ravimi jätkuval kasutamisel. Patsiendid pidid olema uuringueelse raviskeemiga stabiilselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud ja enne uuringusse registreerumist oli neil HIV-1 ilma resistentsuse mutatsioonideta emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi suhtes. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 kas uuringueelselt Descovy’le üleminekurühma (n = 333) või jääma uuringueelse emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava raviskeemi juurde (n = 330). Patsiendid stratifitseeriti eelneva raviskeemi kolmanda ravimi klassi alusel. Uuringueelselt said 46% patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati kombinatsioonis võimendatud PI-ga ja 54% patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati kombinatsioonis võimendamata kolmanda ravimiga. Uuringu GS-US-311-1089 tulemusnäitajad 48 ja 96 nädala jooksul on esitatud tabelis 6.

Tabel 6: Uuringu GS-US-311-1089 viroloogilised tulemusnäitajad 48. nädalala ja 96. nädalalb

HIV-1 RNA 94% 93% 89% 89% < 50 koopiat/ml Ravirühmade erinevus 1,3% (95% usaldusvahemik: -2,5…5,1%) -0,5% (95% usaldusvahemik: HIV-1 RNA < 1% 2% 2% 1% ≥ 50 koopiat/mlc

48. või 96. nädalal 5% 5% 9% 10%

viroloogilised andmed puuduvad Uuringuravimi võtmine 2% 1% 2% 2% katkestatud kõrvaltoime või surma tõttud Uuringuravimi võtmine 3% 5% 7% 9% katkestatud muudel põhjustel ja viimane saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mle Andmete kogumise < 1% 0 0 < 1% hetkel andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub Patsientide osakaal (%), kelle HIV-1 RNA oli eelneva raviskeemi tulemusel < 50 koopiat/ml Võimendatud PI-d 142/155 (92%) 140/151 (93%) 133/155 (86%) 133/151 (88%) Muud kolmandad 172/178 (97%) 167/179 (93%) 162/178 (91%) 161/179 (90%) ravimid PI = proteaasi inhibiitor a 48. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 294...377. päev (kaasaarvatud). b 96. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 630...713. päev (kaasaarvatud). c Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. või 96. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. d Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. e Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. Uuringus GS-US-311-1717 randomiseeriti abakaviiri/lamivudiini sisaldava raviskeemiga vähemalt 6 kuud viroloogiliselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) patsiendid suhtes 1:1 kas Descovy’le üleminekurühma koos uuringueelse kolmanda ravimi jätkuva kasutamisega (n = 280) või jääma uuringueelse abakaviiri/lamivudiini sisaldava raviskeemi juurde (n = 276). Patsiendid stratifitseeriti eelneva raviskeemi kolmanda ravimi klassi alusel. Uuringueelselt said 30% patsientidest abakaviiri/lamivudiini kombinatsioonis võimendatud proteaasi inhibiitoriga ja 70% patsientidest abakaviiri/lamivudiini kombinatsioonis võimendamata kolmanda ravimiga. 48. nädala viroloogilised tulemusnäitajad olid järgmised. Descovy’t sisaldava raviskeemiga patsiendid: 89,7% (227 patsienti 253-st); abakaviiri/lamivudiini sisaldava raviskeemiga patsiendid: 92,7% (230 patsienti 248-st). Üleminek Descovy’t sisaldavale raviskeemile ei olnud 48. nädalal HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml säilitamise osas halvem, kui jäämine esialgsele abakaviiri/lamivudiini sisaldavale raviskeemile.

Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuringu GS-US-292-0112 raames hinnati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi efektiivsust ja ohutust avatud kliinilises uuringus, milles 242 HIV-1-infektsiooni ja kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR : 30…69 ml/min) patsienti viidi üle emtritsitabiinile ja tenofoviiralafenamiidile (10 mg), mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Patsiendid olid viroloogiliselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud enne üleminekut. Keskmine vanus oli 58 aastat (vahemikus 24...82), kusjuures 63 patsienti (26%) olid ≥ 65-aastased. Seitsekümmend üheksa protsenti olid meessoost, 63% valgenahalised, 18% mustanahalised ja 14% asiaadid. Kolmteist protsenti patsientidest määratleti kui hispaanlased/latiinod. Uuringueelne eGFR-i mediaan oli 56 ml/min ja 33%-l patsientidest oli eGFR 30…49 ml/min. Uuringueelne keskmine CD4+ rakkude arv oli 664 rakku/mm3 (vahemikus 126...1813). 144. nädalal püsis 83,1% patsientidest (197/237) pärast üleminekut emtritsitabiinile ja tenofoviiralafenamiidile, mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml.

Uuringus GS-US-292-1825 hinnati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi efektiivsust ja ohutust, manustades neid koos fikseeritud annusega elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga üksiku grupi avatud kliinilises uuringus, milles osalesid 55 HIV-1’ga nakatunud täiskasvanut, kellel oli lõppstaadiumis neeruhaigus (eGFRCG < 15 ml/min) ja kes said kroonilist hemodialüüsi vähemalt 6 kuud, enne kui toimus üleminek emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi manustamisele koos fikseeritud annusega elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Patsiente supresseeriti viroloogiliselt (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud enne üleminekut.

Keskmine vanus oli 48 aastat (vahemik 23…64). Seitsekümmend kuus protsenti olid mehed, 82% olid mustanahalised ja 18% heledanahalised. Viisteist protsenti patsientidest identifitseeriti hispaanlaste/latiinodena. Keskmine algne CD4 + rakkude arv oli 545 rakku/mm3 (vahemik 205…1473). 48. nädalal säilis 81,8%-l (45/55 patsienti) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml pärast üleminekut emtritsitabiinile ja tenofoviiralafenamiidile, mida manustati koos fikseeritud annusega elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Patsientidel, kellel toimus üleminek, ei esinenud kliiniliselt olulisi muutusi tühja kõhu lipiidide laboratoorsetes testides.

Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Avatud uuringus GS-US-292-1249 hinnati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi efektiivsust ja ohutust manustamisel koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletina (E/C/F/TAF) täiskasvanud patsientidel, kellel oli samaaegne HIV-1 ja kroonilise B-hepatiidi infektsioon. 69 patsienti 72-st sai eelnevalt TDF-i sisaldavat retroviirusvastast ravi. Ravi alustamisel E/C/F/TAF-iga oli 72-l patsiendil olnud HIV supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuu jooksul koos HBV DNA supressiooniga või ilma ja kompenseeritud maksafunktsioon. Keskmine vanus oli 50 aastat (vahemikus 28...67), 92% patsientidest olid meessoost, 69% valgenahalised, 18% mustanahalised ja 10% asiaadid. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 636 rakku/mm3 (vahemikus 263...1498). 86%-l patsientidest (62/72) oli HBV supresseeritud (HBV DNA < 29 RÜ/ml) ja 42% (30/72) olid uuringueelselt HBeAg-positiivsed. Uuringueelselt HBeAg-positiivsetest patsientidest saavutas 1/30-st (3,3%) 48. nädalaks serokonversiooni anti-HBe-le. Uuringueelselt HBsAg-positiivsetest patsientidest saavutasid 3/70-st (4,3%) 48. nädalaks serokonversiooni anti-HBs-ile.

48. nädalal püsis 92%-l patsientidest (66/72) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml pärast üleminekut ravile emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidiga, mida manustati koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletina. CD4+ rakkude arvu keskmine muutus uuringueelsega võrreldes oli 48. nädalaks -2 rakku/mm3. 92%-l patsientidest (66/72 patsienti) oli HBV DNA < 29 RÜ/ml, kasutades 48. nädalal analüüsi põhimõttel puudumine = ebaõnnestumine. 62-st patsiendist, kellel oli olnud HBV uuringueelselt supresseeritud, püsis 59-l supressioon ja kolme patsiendi andmed puudusid. 10-st patsiendist, kellel ei olnud uuringueelselt olnud HBV

supresseeritud (HBV DNA ≥ 29 RÜ/ml), tekkis 7-l supressioon, kahel jäi haigus tuvastatuks ja ühe andmed puudusid. Kliinilised andmed E/C/F/TAF-i kasutamise kohta samaaegse HIV/HBV-infektsiooniga patsientidel, keda ei ole varem ravitud, on piiratud.

Muutused luu mineraalse tiheduse näitajates Uuringutes varem ravimata patsientidega seostati emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi, mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, luu mineraalse tiheduse (LMT), mõõdetud puusast (keskmine muutus: -0,8% vs. -3,4%, p < 0,001) ja lülisamba lumbaalosast (keskmine muutus: -0,9% vs. -3,0%, p < 0,001) kahe footoniga röntgenabsorptsiomeetriaga (DXA-analüüs) väiksema vähenemisega pärast 144-nädalast ravi, võrreldes E/C/F/TDF-iga. Eraldi uuringus, milles emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi anti koos darunaviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletiga, seostati samuti LMT-näitajate väikest paranemist (mõõdetud puusast ja lülisamba lumbaalosast DXA-analüüsi abil) 48 ravinädala jooksul võrreldes darunaviiri, kobitsistaadi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.

Viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientide uuringus täheldati LMT-näitajate paranemist 96 nädala jooksul pärast üleminekut TDF-i sisaldavalt raviskeemilt Descovy’t sisaldavale raviskeemile võrreldes minimaalsete muutustega TDF-i sisaldava raviskeemi jätkamisel; seda mõõdeti puusa (keskmine muutus algtasemega võrreldes 1,9% vs -0,3%, p < 0,001) ja lülisamba nimmepiirkonna (keskmine muutus algtasemega võrreldes 2,2% vs -0,2%, p < 0,001) DXA-analüüsiga.

Viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientide uuringus ei täheldatud LMT-näitajate olulist muutust 48 nädala jooksul pärast abakaviiri/lamivudiini sisaldavalt raviskeemilt Descovy’le üleminekul võrreldes abakaviiri/lamivudiini sisaldava raviskeemi jätkamisel; seda mõõdeti puusaluu (keskmine muutus algtasemega võrreldes 0,3% vs 0,2%, p = 0,55) ja lülisamba (keskmine muutus algtasemega võrreldes 0,1% vs < 0,1%, p = 0,78) DXA-analüüsiga.

Muutused neerufunktsiooni näitajates Uuringutes varem ravimata patsientidega seostati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi, mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga 144 nädala jooksul, väiksemat toimet neerufunktsiooni ohutusparameetritele (pärast 144-nädalast ravi mõõdetud eGFR ning uriini valgusisalduse ja kreatiniini suhe ning pärast 96-nädalast ravi uriini albumiinisisalduse ja kreatiniini suhe), võrreldes E/C/F/TDF-iga. 144 ravinädala jooksul ei katkestanud ükski uuringus osaleja E/C/F/TDF-ravi ravist tingitud neerufunktsiooni kõrvalnähu tõttu võrreldes 12 uuringus osalejaga, kes katkestasid E/C/F/TDF-ravi (p < 0,001). Eraldi uuringus varem ravimata patsientidega seostati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi, mida anti koos fikseeritud annustes darunaviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, väiksema toimega neerufunktsiooni ohutusparameetritele 48 ravinädala jooksul võrreldes darunaviiri ja kobitsistaadiga, mida anti koos emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (vt ka lõik 4.4). Viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientide uuringus olid tubulaarse proteinuuria esialgsed näitajad sarnased patsientidel, kes viidi üle Descovy’t sisaldavale raviskeemile, ja patsientidel, kes jäid abakaviiri/lamivudiini sisaldavale raviskeemile. 48. nädalal oli uriini retinooli siduva valgu ja kreatiniini suhte mediaanne muutus 4% Descovy rühma patsientidel ja 16% patsientidel, kes jäid abakaviiri/lamivudiini sisaldavale raviskeemile, ning uriini beeta-2 mikroglobuliini ja kreatiniini suhe oli 4% vs 5%.

Lapsed

Uuringu GS-US-292-0106 raames hinnati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat avatud uuringus, kus 50 HIV-1-infektsiooniga, varem ravimata noorukid said emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi (10 mg), mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Patsientide keskmine vanus oli 15 aastat (vahemikus 12...17) ja

56% olid naissoost, 12% olid asiaadid ja 88% olid mustanahalised. Uuringueelne HIV-1 RNA plasmasisalduse mediaan oli 4,7 log koopiat/ml, CD4+ rakkude arvu mediaan oli 456 rakku/mm3 (vahemikus 95...1110) ja CD4+% mediaan 23% (vahemikus 7...45%). Kokku 22% patsientidest oli uuringueelne HIV-1 RNA plasmas > 100 000 koopiat/ml. 48. nädalaks saavutas 92% (46/50) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml, sarnaselt varem ravimata HIV-1-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel läbiviidud uuringutes saadud ravivastustega. 48. nädalal oli keskmine tõus CD4+ rakkude arvus võrreldes ravieelsete näitajatega 224 rakku/mm3. 48 nädala jooksul viroloogilise resistentsuse tekkimist E/C/F/TAF-ile ei tuvastatud. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Descovy’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta HIV-1-infektsiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub emtritsitabiin kiiresti ja ulatuslikult, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 1…2 tundi pärast manustamist. Pärast emtritsitabiini mitme annuse suukaudset manustamist 20 HIV-1-infektsiooniga patsiendile, oli (keskmine ± standardhälve) emtritsitabiini maksimaalne tasakaalukontsentratsioon vereplasmas (C ) 1,8 ± 0,7 μg/ml ja süsteemne ekspositsioon 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (AUC) oli 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. 24 tundi pärast manustamist võrdus keskmine minimaalne tasakaalukontsentratsioon vereplasmas HIV-1-vastase aktiivsuse keskmise IC90 väärtusega in vitro või oli sellest suurem. Emtritsitabiini manustamine koos toiduga ei mõjutanud emtritsitabiini süsteemset ekspositsiooni.

Pärast toidu manustamist täheldati tervetel patsientidel maksimaalseid plasmakontsentratsioone ligikaudu 1 tund pärast tenofoviiralafenamiidi manustamist F/TAF-i (25 mg) või E/C/F/TAF-i (10 mg) kujul. Täis kõhuga, pärast 25 mg tenofoviiralafenamiidi üksikannuse manustamist Descovy osana, oli keskmine C ja AUC (keskmine ± standardhälve) vastavalt 0,21 ± 0,13 μg/ml ja max last 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Pärast 10 mg tenofoviiralafenamiidi üksikannuse manustamist E/C/F/TAF-i osana, oli keskmine C ja AUC vastavalt 0,21 ± 0,10 μg/ml ja 0,25 ± 0,08 μg•h/ml. Võrreldes paastutingimustega vähenes tenofoviiralafenamiidi manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega (~800 kcal, 50% rasva) tenofoviiralafenamiidi C (15…37%) ja suurenes AUC (17…77%). last Jaotumine In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 mikrogrammi/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni hetkel oli keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe ~ 1,0 ja keskmine seemnevedeliku ja plasma ravimikontsentratsioonide suhe ~ 4,0. In vitro on tenofoviiri seondumine inimese plasmavalkudega < 0,7% ja ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,01...25 mikrogrammi/ml. Kliiniliste uuringute käigus kogutud proovides oli tenofoviiralafenamiidi ex vivo seondumine inimese plasmavalkudega ligikaudu 80%. Biotransformatsioon

In vitro uuringud on näidanud, et emtritsitabiin ei inhibeeri inimese CYP ensüüme. Pärast [14C]-emtritsitabiini manustamist väljus kogu emtritsitabiini annus uriiniga (~ 86%) ja väljaheidetega (~ 14%). Kolmteist protsenti annusest väljus uriiniga kolme oletatava metaboliidina. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Teisi metaboliite ei tuvastatud.

Inimestel on tenofoviiralafenamiidi peamine eritumistee metabolism; selle vahendusel eritub > 80% suukaudsest annusest. In vitro uuringutes on selgunud, et tenofoviiralafenamiid metaboliseerub PBMC-des (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagides katepsiin A vahendusel ning hepatotsüütides karboksüülesteraas-1 vahendusel tenofoviiriks (peamine metaboliit). In vivo, tenofoviiralafenamiid hüdrolüüsitakse rakkudesiseselt tenofoviiriks (peamine metaboliit), mis fosforüülitakse seejärel aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Inimestel läbi viidud kliinilistes uuringutes oli pärast 10 mg tenofoviiralafenamiidi suukaudset manustamist (koos emtritsitabiini ja elvitegraviiri ja kobitsistaadiga) tenofoviirdifosfaadi kontsentratsioon PBMC-des > 4 korda kõrgem ja tenofoviiri kontsentratsioon plasmas > 90% madalam kui E/C/F/TDF osana 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) suukaudsel manustamisel (koos emtritsitabiini ja elvitegraviiri ja kobitsistaadiga). In vitro, tenofoviiralafenamiid ei metaboliseeru CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 vahendusel. Tenofoviiralafenamiid metaboliseerub minimaalselt CP3A4 vahendusel. Koosmanustamine mõõduka tugevusega CYP3A proovindutseerija efaviirensiga ei mõjutanud oluliselt tenofoviiralafenamiidi kontsentratsiooni. Pärast tenofoviiralafenamiidi manustamist ilmnes plasma [14C]-radioaktiivsuse ajast sõltuv profiil tenofoviiralafenamiidi kui kõige arvukama liigiga esimese mõne tunni jooksul ja kusihappega kogu ülejäänud ajal.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes 14% roojaga. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Intaktse tenofoviiralafenamiidi eritumine neerude kaudu on vähemtähtis metaboolne rada; < 1% annusest eritub uriiniga. Tenofoviiralafenamiid eritub peamiselt pärast tenofoviiriks metaboliseerumist. Tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri plasma poolväärtusaja mediaan on vastavalt 0,51 ja 32,37 tundi. Tenofoviir eritub renaalselt nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni vahendusel.

Farmakokineetika erirühmadel

Vanus, sugu ja etniline kuuluvus Emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikas ei ole täheldatud vanusest, soost ega etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi. Lapsed

Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi (manustatuna koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga) kontsentratsioonid 24 noorukil vanuses 12 kuni < 18 aastat, kes said uuringus GS-US-292-0106 emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi, mida manustati koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga, sarnanesid varem ravimata täiskasvanute kontsentratsioonidele (tabel 7).

Tabel 7. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi farmakokineetika retroviirusvastase raviga varem ravimata noorukitel ja täiskasvanutel

FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVc AUCtau 14,424,4 (23,9) 242,8 (57,8) 275,8 (18,4) (ng•h/ml) (16,6) (27,4) Cmax 2,265,0 (22,5) 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2,056,3 (20,2) 162,2 (51,1) 15,2 (26,1) (ng/ml) Ctau (ng/ml) 102,4 (38,9)b N/A 10,0 (19,6) 95,2 (46,7) N/A 10,6 (28,5) E/C/F/TAF = elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidfumaraat FTC = emtritsitabiin; TAF = tenofoviiralafenamiidfumaraat; TFV = tenofoviir N/A = ei ole kohaldatav Andmed on väljendatud keskmistena (% CV). a n = 24 noorukit (GS-US-292-0106); n = 19 täiskasvanut (GS-US-292-0102) b n = 23 noorukit (GS-US-292-0106, rühma farmakokineetiline analüüs) c n = 539 (TAF) või 841 (TFV) täiskasvanut (GS-US-292-0111 ja GS-US-292-0104, rühma farmakokineetiline analüüs) Neerufunktsiooni kahjustus Tervete patsientide ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) patsientide võrdlusel tenofoviiralafenamiidi 1. faasi uuringus ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ei tenofoviiralafenamiidi ega tenofoviiri farmakokineetikas. Eraldi ainult emtritsitabiini 1. faasi uuringus oli raske neerukahjustusega (hinnanguline CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) patsientidel keskmine süsteemne emtritsitabiini ekspositsioon suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (11,8 μg•h/ml). Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) ei ole tõestatud. Emtritsitabiini ja tenofoviiri ekspositsioonid 12 lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) ja kroonilisel hemodialüüsil olevatel patsientidel, kes said emtritsitabiini ja tenofoviirialafenamiidi fikseeritud annusega elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga (E/C/F/TAF) uuringus GS-US-292-1825, olid oluliselt kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikas võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi koos elvitegraviiri + kobitsistaadiga fikseeritud annustega kombineeritud tabletina saanud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud (vt lõik 4.8). Emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi kasutamise kohta lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) patsientidel, kes ei saa kroonilist hemodialüüsi, ei ole farmakokineetilisi andmeid. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust nende patsientide puhul ei ole tõestatud. Maksafunktsiooni kahjustus Emtritsitabiini farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustustega patsientidel ei ole uuritud, kuid kuna emtritsitabiini maksaensüümide poolt oluliselt ei metaboliseerita, on maksafunktsiooni kahjustuse mõju arvatavalt piiratud. Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi või selle metaboliidi tenofoviiri farmakokineetika kliiniliselt olulisi muutusi. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonid vereplasmas kokku väiksemad kui normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel. Valkudega seonduvuse suhtes korrigeerituna on seondumata (vaba) tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioonid raske maksakahjustuse ja normaalse maksafunktsiooni korral sarnased. Samaaegne B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon Samaaegse HBV- või HCV-ga patsientidel ei ole emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikat põhjalikult uuritud

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Hiirtel ja rottidel on emtritsitabiini kasutamisel täheldatud vähest kartsinogeenset potentsiaali.

Tenofoviiralafenamiidi mittekliinilistes uuringutes rottide ja koertega selgus, et toksilisuse peamised sihtorganid olid luud ja neerud. Luutoksilisust täheldati LMT vähenemisena rottidel ja koertel tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vähemalt neli korda suuremad kui eeldatavad Descovy manustamisjärgsed kontsentratsioonid. Koertel ilmnes silmas minimaalne histiotsüütide infiltratsioon tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vastavalt ligikaudu 4 ja 17 korda suuremad kui eeldatavad Descovy manustamisjärgsed kontsentratsioonid.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi mutageensust ega klastogeensust.

Kuna rottidel ja hiirtel on tenofoviiri kontsentratsioon pärast tenofoviiralafenamiidi kasutamist madalam kui tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel, viidi kartsinogeensuse uuringud ja peri- postnataalse toksilisuse uuring läbi ainult tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse konventsionaalsed uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas emasloomale toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiilfumaraat peri-postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kaalu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid Makrogool 3350 Talk Raudoksiid, must (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla keermekorgiga, suletud alumiiniumfooliumist kattega ja sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pudel sisaldab desikanti (silikageel) ja polüesterspiraali.

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tabletiga, ja välispakendid, mis sisaldavad 60 (2 pudelit, igas 30) ja 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1099/001 EU/1/16/1099/002 EU/1/16/1099/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. aprill 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. veebruar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Descovy 200 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinised ristkülikukujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtmetega 12,5 mm x 6,4 mm, tableti ühel küljel on pimetrükk “GSI” ja tableti teisel küljel “225“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Descovy on näidustatud kombinatsioonis muude retroviirusvastaste ravimitega inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja noorukitel (vanuses 12 aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 35 kg) (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Descovy’t tuleb manustada tabelis 1 antud juhiste kohaselt.

Tabel 1: Descovy annus HIV-raviskeemi kolmanda ravimi järgi

Descovy annus HIV-raviskeemi kolmas ravim (vt lõik 4.5) Descovy 200/10 mg üks kord atasanaviir koos ritonaviiri või kobitsistaadiga ööpäevas darunaviir koos ritonaviiri või kobitsistaadiga1 Descovy 200/25 mg üks kord dolutegraviir, efavirens, maravirok, nevirapiin, rilpiviriin, raltegraviir ööpäevas 1 Varem ravimata osalejatel uuriti Descovy 200/10 mg kombinatsiooni 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaadiga, mida manustati fikseeritud annustes kombineeritud tabletina, vt lõik 5.1. Vahelejäänud annused Juhul kui patsient jätab ühe Descovy annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 18 tundi, peab ta võimalikult ruttu võtma Descovy’t ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui Descovy võtmise tavapärasest ajast on möödunud rohkem kui 18 tundi, ei tohi patsient vahele jäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Juhul kui patsient oksendab kuni 1 tund pärast Descovy võtmist, tuleb võtta veel üks tablett.

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel ei ole vaja Descovy annust korrigeerida (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Täiskasvanutel ega noorukitel (vanuses vähemalt 12 aastat ja kehakaaluga vähemalt 35 kg), kelle hinnanguline kreatiniini kliirens (CrCl) on ≥ 30 ml/min , ei ole vaja Descovy annust korrigeerida. Patsientidel, kelle hinnanguline kreatiniini kliirens langeb ravi ajal alla 30 ml/min, tuleb Descovy kasutamine lõpetada (vt lõik 5.2). Kroonilist hemodialüüsi saavatel täiskasvanutel, kellel on lõppstaadiumis neeruhaigus (hinnanguline CrCl < 15 ml/min), ei ole Descovy annuse kohandamine vajalik; Descovy kasutamist neil patsientidel tuleb siiski üldjuhul vältida, kuid seda võib ettevaatlikult kasutada, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab potentsiaalseid riske (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Hemodialüüsi päevadel tuleb Descovy’t manustada pärast hemodialüüsi lõpetamist.

Descovy kasutamist tuleb vältida patsientidel, kelle hinnanguline CrCl on ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min, või < 15 ml/min nendel, kes ei saa kroonilist hemodialüüsi, kuna Descovy ohutus nendel patsiendirühmadel ei ole kindlaks tehtud.

Puuduvad andmed annustamissoovituste tegemiseks lõppstaadiumis neeruhaigusega alla 18-aastaste laste puhul.

Maksafunktsiooni kahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja Descovy annust korrigeerida.

Lapsed Descovy ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 12 aasta või kehakaaluga < 35 kg ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Descovy’t tuleb manustada üks tablett üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kibeda maitse tõttu on soovitatav õhukese polümeerikattega tabletti mitte närida ega purustada.

Kui patsient ei ole suuteline tabletti tervelt alla neelama, siis võib selle pooleks teha ning mõlemad pooled järjest manustada, nii et kogu annus saab kohe võetud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Samaaegse B- või C-viirushepatiidiga nakatunud HIV-patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks.

Descovy ohutus ja efektiivsus samaaegse HIV-1- ja C-viirushepatiidi (HCV) nakkusega patsientidel ei ole tõestatud.

Tenofoviiralafenamiid on aktiivne B-viirushepatiidi (HBV) vastu. Descovy ravi katkestamine võib samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. Samaaegse HIV- ja HBV-nakkusega patsientidel tuleb Descovy ravi katkestamisel hoolikalt jälgida nii kliinilisi kui ka laboratoorseid näitajaid vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist.

Maksahaigused Descovy ohutust ja efektiivsust maksafunktsiooni olulise kahjustusega patsientidel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Olemasoleva maksakahjustusega, kaasa arvatud aktiivse kroonilise hepatiidiga, patsientidel esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambihood, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavate näidete hulka kuuluvad tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni tingimustes on teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Mutatsioonidega HIV-1-infektsiooniga patsiendid

Descovy kasutamisest tuleb hoiduda retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kelle HIV-1-l esineb K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

Kolmikravi nukleosiididega Tenofoviirdisoproksiili kombineerimisel lamivudiini ja abakaviiriga ning ka lamivudiini ja didanosiiniga raviskeemis üks kord ööpäevas on teatatud viroloogilise ebaõnnestumise suurest määrast ja resistentsuse tekkimisest varajases faasis. Samad probleemid võivad seetõttu ilmneda Descovy manustamisel koos kolmanda nukleosiidi analoogiga.

Oportunistlikud infektsioonid

Descovy’t või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad nad jääma HIV-ga seotud haigusi põdevate patsientide ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

Nefrotoksilisus

Turuletulekujärgselt on tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite kasutamisel teatatud neerukahjustuse, sealhulgas ägeda neerupuudulikkuse ja neerude proksimaalse tubulopaatia juhtudest. Tenofoviiralafenamiidi manustamise tõttu ei saa välistada potentsiaalset nefrotoksilisuse riski, mis on tingitud tenofoviiri pikaajalistest madalatest kontsentratsioonidest (vt lõik 5.3).

Enne Descovy’ga ravi alustamist või ravi alustades on soovitatav hinnata kõikidel patsientidel neerufunktsiooni ning ka ravi jooksul seda kõikidel patsientidel jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele. Patsientidel, kellel neerufunktsioon oluliselt väheneb või ilmnevad proksimaalse renaalse tubulopaatia sümptomid, tuleb kaaluda Descovy’ga ravi katkestamist.

Kroonilist hemodialüüsi saavad lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid

Lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) tuleb Descovy kasutamist üldjuhul vältida, kuid seda võib ettevaatlikult kasutada, kui sellest saadav potentsiaalne kasu ületab potentsiaalseid riske (vt lõik 4.2). Uuringus, milles kasutati kroonilist hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis elvitegraviiri + kobitsistaadi fikseeritud annustega kombineeritud tabletina (E/C/F/TAF), püsis efektiivsus 48 nädala jooksul, kuid emtritsitabiini kontsentratsioon oli oluliselt kõrgem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kuigi uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud, ei ole emtritsitabiini kontsentratsiooni tõusu tähendused teada (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Koosmanustamine teiste ravimitega

Descovy’t ei ole soovitatav koosmanustada teatud krambivastaste ravimitega (nt karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin), mükobakterite vastaste ravimitega (nt rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin), naistepuna ja HIV-i proteaasi inhibiitoritega (PI), v.a atasanaviir, lopinaviir ja darunaviir (vt lõik 4.5).

Descovy’t ei tohi manustada samaaegselt tenofoviiralafenamiidi, tenofoviirdisoproksiili, emtritsitabiini, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Descovy’t ei tohi manustada samaaegselt tenofoviiralafenamiidi, tenofoviirdisoproksiili, emtritsitabiini, lamivudiini või adefoviirdipivoksiili sisaldavate ravimitega.

Emtritsitabiin

In vitro ja kliinilistes farmakokineetilistes ravimite koostoimete uuringutes on ilmnenud, et CYP-vahendatud koostoimete tõenäosus emtritsitabiini ja muude ravimite vahel on väike. Emtritsitabiini koosmanustamine ravimitega, mis erituvad aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel, võib suurendada emtritsitabiini ja/või koosmanustatud ravimi kontsentratsiooni. Neerufunktsiooni aeglustavad ravimid võivad suurendada emtritsitabiini kontsentratsiooni.

Tenofoviiralafenamiid

Tenofoviiralafenamiidi transporterid on P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentne valk (BCRP). Ravimid, mis mõjutavad tugevalt P-gp ja BCRP aktiivsust, võivad põhjustada muutusi tenofoviiralafenamiidi imendumises. Eeldatakse, et P-gp aktiivsust indutseerivad ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, karbamasepiin, fenobarbitaal) vähendavad tenofoviiralafenamiidi imendumist, mille tagajärjel väheneb tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioon, mis võib kaasa tuua Descovy ravitoime kadumise ja resistentsuse väljakujunemise. Eeldatakse, et Descovy koosmanustamine muude P-gp ja BCRP aktiivsust inhibeerivate ravimitega (nt kobitsistaat, ritonaviir, tsüklosporiin) suurendab tenofoviiralafenamiidi imendumist ja plasmakontsentratsiooni. In vitro uuringu andmete põhjal ei suurenda tenofoviiralafenamiidi ja ksantiinoksüdaasi inhibiitorite (nt febuksostaat) koosmanustamine in vivo tenofoviiri süsteemset plasmakontsentratsiooni.

Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri ensüüme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 in vitro. See ei ole CYP3A inhibiitor ega indutseerija in vivo. Tenofoviiralafenamiid on OATP1B1 ja OATB1B3 substraat in vitro. OATP1B1 ja OATB1B3 toime võib mõjutada tenofoviiralafenamiidi jaotumist organismis.

Muud koostoimed Tenofoviiralafenamiid ei inhibeeri inimese uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaasi (UGT) 1A1 in vitro. Ei ole teada, kas tenofoviiralafenamiid inhibeerib muid UGT ensüüme. Emtritsitabiin ei inhibeerinud määratlemata UGT-substraadi glükuronidatsioonireaktsiooni in vitro.

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud Descovy komponentide koostoimed võimalike samaaegselt manustatavate ravimitega (tõus on näidatud kui “↑”, langus kui “↓”, muutusteta kui “↔”). Kirjeldatud koostoimed põhinevad Descovy’ga või Descovy komponentidega eraldi ja/või nende kombinatsioonidega läbiviidud uuringutel või on Descovy kasutamisel tekkida võivad ravimite koostoimed.

Tabel 2: Koostoimed Descovy üksikute toimeainete ja teiste ravimite vahel

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID Seenevastased ained Ketokonasool Koostoimeid kummagi Descovy Descovy soovitatav annus on Itrakonasool komponendiga ei ole uuritud. 200/10 mg üks kord ööpäevas. Flukonasool Koostoimeid kummagi Descovy Descovy’t annustada vastavalt Isavukonasool komponendiga ei ole uuritud. samaaegselt manustatavale Mükobakterite vastased ravimid Rifabutiin Koostoimeid kummagi Descovy Descovy ja rifabutiini, rifampitsiini Rifampitsiin komponendiga ei ole uuritud. või rifapentiini koosmanustamine ei Rifapentiin ole soovitatav. C-viirushepatiidi vastased ravimid Ledipasviir (90 mg üks kord Ledipasviir: Ledipasviiri ega sofosbuviiri ööpäevas) / sofosbuviir (400 mg AUC: ↑ 79% annuse kohandamine ei ole vajalik, üks kord ööpäevas), emtritsitabiin C : ↑ 65% Descovy’t annustada vastavalt (200 mg üks kord ööpäevas) / C : ↑ 93% samaaegselt manustatavale tenofoviiralafenamiid (10 mg üks retroviirusvastasele ravimile kord ööpäevas)3 Sofosbuviir: (vt lõik 4.2).

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta Ledipasviir (90 mg üks kord Ledipasviir: Ledipasviiri ega sofosbuviiri ööpäevas) / sofosbuviir (400 mg AUC: ↔ annuse kohandamine ei ole vajalik, üks kord ööpäevas), emtritsitabiin C : ↔ Descovy’t annustada vastavalt (200 mg üks kord ööpäevas) / C : ↔ samaaegselt manustatavale tenofoviiralafenamiid (25 mg üks retroviirusvastasele ravimile kord ööpäevas)4 Sofosbuviir: (vt lõik 4.2). Sofosbuviir (400 mg üks kord Sofosbuviir: Sofosbuviiri, velpatasviiri ega ööpäevas)/velpatasviir (100 mg üks AUC: ↑ 37% voksilapreviiri annuse kord ööpäevas), emtritsitabiin C : ↔ kohandamine ei ole vajalik, (200 mg üks kord Descovy’t annustada vastavalt ööpäevas)/tenofoviiralafenamiid Sofosbuviiri metaboliit GS-331007: samaaegselt manustatavale (10 mg üks kord ööpäevas)3 AUC: ↑ 48% retroviirusvastasele ravimile

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: voksilapreviir AUC: ↔ (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg C : ↑ 27% üks kord ööpäevas)7/ emtritsitabiin (200 mg üks kord Sofosbuviiri metaboliit GS-331007: ööpäevas) / tenofoviiralafenamiid AUC: ↑ 43% (10 mg üks kord ööpäevas)3 C : ↔ Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviir: Sofosbuviiri, velpatasviiri ega voksilapreviir AUC: ↔ voksilapreviiri annuse (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg C : ↔ kohandamine ei ole vajalik. üks kord ööpäevas)7/ Descovy’t annustada vastavalt emtritsitabiin (200 mg üks kord Sofosbuviiri metaboliit GS-331007: samaaegselt manustatavale ööpäevas) / tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ retroviirusvastasele ravimile (25 mg üks kord ööpäevas)4 C : ↔ (vt lõik 4.2).

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID HIV-i proteaasi inhibiitorid Atasanaviir/kobitsistaat Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on (300 mg/150 mg üks kord AUC: ↑ 75% 200/10 mg üks kord ööpäevas. ööpäevas), tenofoviiralafenamiid C : ↑ 80% (10 mg) Atasanaviir/ritonaviir (300/100 mg Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on üks kord ööpäevas), AUC: ↑ 91% 200/10 mg üks kord ööpäevas. tenofoviiralafenamiid (10 mg) C : ↑ 77% Darunaviir/kobitsistaat Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on (800/150 mg üks kord ööpäevas), AUC: ↔ 200/10 mg üks kord ööpäevas. tenofoviiralafenamiid (25 mg üks C : ↔ kord ööpäevas)5 Darunavir/ritonaviir (800/100 mg Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on üks kord ööpäevas), AUC: ↔ 200/10 mg üks kord ööpäevas. tenofoviiralafenamiid (10 mg üks C : ↔ kord ööpäevas) Lopinaviir/ritonaviir (800/200 mg Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on üks kord ööpäevas), AUC: ↑ 47% 200/10 mg üks kord ööpäevas. tenofoviiralafenamiid (10 mg üks C : ↑ 119% kord ööpäevas)

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta Tipranaviir/ritonaviir Koostoimeid kummagi Descovy Koosmanustamine Descovy’ga ei Muud proteaasi inhibiitorid Puuduvad andmed Muud HIV-i retroviirusvastased ravimid Dolutegraviir (50 mg üks kord Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on ööpäevas), tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ 200/25 mg üks kord ööpäevas. (10 mg üks kord ööpäevas)3 C : ↔ Rilpiviriin (25 mg üks kord Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on ööpäevas), tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ 200/25 mg üks kord ööpäevas. (25 mg üks kord ööpäevas) C : ↔ Efavirens (600 mg üks kord Tenofoviiralafenamiid: Descovy soovitatav annus on ööpäevas), tenofoviiralafenamiid AUC: ↓ 14% 200/25 mg üks kord ööpäevas. (40 mg üks kord ööpäevas)4 C : ↓ 22% Maravirok Koostoimeid kummagi Descovy Descovy soovitatav annus on Nevirapiin komponendiga ei ole uuritud. 200/25 mg üks kord ööpäevas. Raltegraviir KRAMBIVASTASED RAVIMID Okskarbasepiin Koostoimeid kummagi Descovy Descovy ja okskarbasepiini, Fenobarbitaal komponendiga ei ole uuritud. fenobarbitaali või fenütoiini Fenütoiin koosmanustamine ei ole soovitatav.

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta Karbamasepiin (titreerituna Tenofoviiralafenamiid: Descovy ja karbamasepiini annuselt 100 mg annusele 300 mg AUC: ↓ 55% koosmanustamine ei ole soovitatav. kaks korda ööpäevas), C : ↓ 57% emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid (200 mg/25 mg üks kord Karbamasepiini (P-gp-indutseerija) ööpäevas)5,6 koosmanustamine vähendab ANTIDEPRESSANDID Sertraliin (50 mg üks kord Tenofoviiralafenamiid: Sertraliini annuse kohandamine ei ööpäevas), tenofoviiralafenamiid AUC: ↔ ole vajalik. Descovy’t annustada (10 mg üks kord ööpäevas)3 C : ↔ vastavalt samaaegselt TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Koostoimeid kummagi Descovy Descovy ja naistepuna perforatum) komponendiga ei ole uuritud. koosmanustamine ei ole soovitatav. IMMUNOSUPPRESSANDID Tsüklosporiin Koostoimeid kummagi Descovy Descovy soovitatav annus on SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Norgestimaat Norelgestromiin: Norgestimaadi/etünüülöstradiooli (0,180/0,215/0,250 mg üks kord AUC: ↔ annuse kohandamine ei ole vajalik. ööpäevas), etünüülöstradiool C : ↔ Descovy’t annustada vastavalt (0,025 mg üks kord ööpäevas), C : ↔ samaaegselt manustatavale emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid retroviirusvastasele ravimile (200/25 mg üks kord ööpäevas)5 Norgestreel: (vt lõik 4.2).

Ravim terapeutilise Toime ravimi sisaldusele. Soovitus Descovy kategooria järgi1 AUC, Cmax, Cmin 2 keskmine koosmanustamise kohta SEDATIIVID/HÜPNOOTIKUMID Suukaudne midasolaam (ühekordne Midasolaam: Midasolaami annuse kohandamine annus 2,5 mg), AUC: ↔ ei ole vajalik. Descovy’t annustada tenofoviiralafenamiid (25 mg üks C : ↔ vastavalt samaaegselt kord ööpäevas) manustatavale retroviirusvastasele Intravenoosselt manustatav Midasolaam: ravimile (vt lõik 4.2). midasolaam ( ühekordne annus AUC: ↔ 1 mg), tenofoviiralafenamiid C : ↔ (25 mg üks kord ööpäevas) 1 Kui annused on toodud, pärinevad need kliinilistest ravimite koostoimeuuringutest. 2 Kui ravimite koostoimeuuringute andmed on saadaval. 3 Uuring viidi läbi fikseeritud annustes elvitegraviiri/kobitsistaadi/emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi kombineeritud tabletiga. 4 Uuring viidi läbi fikseeritud annustes emtritsitabiini/rilpiviriini/tenofoviiralafenamiidi kombineeritud tabletiga. 5 Uuring viidi läbi Descovy’ga. 6 Selles uuringus võeti emtritsitabiini/tenofoviiralafenamiidi koos toiduga. 7 Uuring, mis viidi läbi täiendava voksilapreviiriga 100 mg, et saavutada voksilapreviiri ekspositsioon, mida eeldatakse HCV-infektsiooniga patsientidel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud Descovy või selle komponentide kohta rasedatel puuduvad. Tenofoviiralafenamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või neid on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Sellegipoolest, suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiiniga ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsuse parameetritele, rasedusele, loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule. Tenofoviiralafenamiidiga läbi viidud loomkatsetes ei ole ilmnenud tõendeid kahjulikust toimest fertiilsuse parameetritele, rasedusele ega loote arengule (vt lõik 5.3). Descovy’t võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas tenofoviiralafenamiid eritub rinnapiima. Emtritsitabiin eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et tenofoviir eritub piima.

Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Descovy’t kasutada rinnaga toitmise ajal.

Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Descovy toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiidi toimet paaritumisele ega fertiilsuse parameetritele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Descovy võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal Descovy’ga võib tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimete hindamisel võeti aluseks kogutud ohutusandmed kõigist II ja III faasi uuringutest, kus HIV-1-infektsiooniga patsientidele manustati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi sisaldavaid ravimeid, ning turuletulekujärgne teave. Kliinilistes uuringutes varem ravimata patsientidel, kes said 144 nädala kestel emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, mis sisaldas 150 mg elvitegraviiri / 150 mg kobitsistaati / 200 mg emtritsitabiini / 10 mg tenofoviiralafenamiidi (fumaraadina) (E/C/F/TAF), olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed diarröa (7%), iiveldus (11%) ja peavalu (6%).

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 3 toodud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Tabel 3: Kõrvaltoimete koondtabel1

Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: aneemia2 Psühhiaatrilised häired Sage: ebaharilikud unenäod Närvisüsteemi häired Sage: peavalu, pearinglus Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus Sage: diarröa, oksendamine, kõhuvalu, soolegaasid Aeg-ajalt: düspepsia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve Aeg-ajalt: angioödeem3, 4, sügelus, urtikaaria4 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: artralgia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: väsimus 1 Kõik kõrvaltoimed, v.a angioödeem, aneemia ja urtikaaria (vt allmärkused 2, 3 ja 4), tuvastati kliinilistes uuringutes F/TAF-i sisaldavate ravimitega. Sagedused tuletati E/C/F/TAF-i III faasi kliinilistest uuringutest 866 varem ravimata patsiendil 144 ravinädala jooksul (GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111). 2 Seda kõrvaltoimet ei täheldatud kliinilistes uuringutes F/TAF-i sisaldavate ravimitega; see esines kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsetes kogemustes emtritsitabiiniga, kasutatuna koos teiste retroviirusvastaste ravimitega. 3 See kõrvaltoime esines emtritsitabiini sisaldavate ravimite turuletulekujärgsel jälgimisel. 4 See kõrvaltoime esines tenofoviiralafenamiidi sisaldavate ravimite turuletulekujärgsel jälgimisel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunsetest häiretest (nagu Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit), nende avaldumisaeg aga varieerub ning need sündmused võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4). Osteonekroos Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Muutused lipiidide laboratoorsetes analüüsides Varem ravimata patsientidega tehtud kliinilistes uuringutes täheldati 144. nädalal nii tenofoviiralafenamiidfumaraati kui ka tenofoviirdisoproksiilfumaraati saavas ravirühmas järgmiste tühja kõhu lipiidiparameetrite tõusu võrreldes ravieelsete näitajatega: üldkolesterool, otsene madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterool, kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) kolesterool ja triglütseriidid. Nende parameetrite tõusu mediaan võrreldes ravieelsete näitajatega oli 144. nädalal E/C/F/TAF-i rühmas suurem kui 150 mg elvitegraviiri / 150 mg kobitsistaadi / 200 mg emtritsitabiini / 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) (E/C/F/TDF) rühmas (p < 0,001 erinevus ravirühmade vahel tühja kõhu üldkolesterooli, direktse LDL- ja HDL-kolesterooli ja triglütseriidide näitajates). Üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhte muutuse mediaan (Q1, Q3) võrreldes ravieelsete näitajatega oli 144. nädalal E/C/F/TAF-i rühmas 0,2 (-0,3; 0,7) ja 0,1 (-0,4; 0,6) E/C/F/TDF-rühmas (p = 0,006 erinevus ravirühmade vahel). Uuringus viroloogilise supressiooniga patsientidel, kes viidi üle ravilt emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravile Descovy’ga, säilitades ravi kolmanda retroviirusvastase ainega (uuring GS-US-311-1089), täheldati tühja kõhuga mõõdetud lipiidide parameetrite, üldkolesterooli, direktse LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse suurenemist algtasemega võrreldes Descovy rühmas võrreldes vähese muutusega emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas (rühmadevaheline erinevus muutustes algtasemega võrreldes p ≤ 0,009). Mediaansetes tühja kõhuga HDL-kolesterooli ja glükoosi tasemetes ning tühja kõhuga mõõdetud üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhtes oli mõlemas ravirühmas tekkinud 96. nädalaks algtasemega võrreldes vähe muutusi. Ühtki muutust ei peetud kliiniliselt oluliseks.

Uuringus viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientidel, kes ravilt abakaviiri/lamivudiiniga viidi üle ravile Descovy’ga, säilitades ravi kolmanda retroviirusvastase ainega (uuring GS-US-311- 1717), täheldati minimaalseid muutusi lipiidiväärtustes.

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lapsed

Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust hinnati 48 nädala jooksul avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-0106), kus HIV-1-infektsiooniga, varem ravimata lapsed vanuses 12 kuni < 18 aastat said emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. 50 noorukile koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga manustatud emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutusprofiil sarnanes täiskasvanute omaga (vt lõik 5.1). Muud erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-0112) hinnati 144 nädala jooksul emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust 248-l HIV-1-infektsiooniga patsiendil, kes olid kas varem ravimata (n = 6) või viroloogilise supressiooniga (n = 242) ja kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus arvestatuna Cockrofti-Gaulti meetodil [eGFR ]: 30…69 ml/min), kes said emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis CG fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ohutusprofiil sarnanes normaalse neerufunktsiooniga patsientide omaga (vt lõik 5.1). Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust hinnati 48 nädala jooksul üksiku grupi avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1825), kus 55 viroloogiliselt supresseeritud HIV-1’ga nakatunud patsienti, kellel oli lõppstaadiumis neeruhaigus (eGFR < 15 ml/min) ja kes olid kroonilisel hemodialüüsil, said emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombinatsioonis fikseeritud annusega

elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi koos elvitegraviiri + kobitsistaadiga fikseeritud annustega kombineeritud tabletina saanud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud (vt lõik 5.1). Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Avatud kliinilises uuringus (GS-US-292-1249) hinnati koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga manustatud emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi (elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid [E/C/F/TAF]) fikseeritud annustes kombineeritud tableti ohutust 72-l HBV-ga nakatunud HIV patsiendil, kes said HIV-ravi kuni 48. nädalani, mil patsiendid viidi teiselt retroviirusvastaselt ravilt (mis sisaldas 69-l patsiendil 72-st tenofoviirdisoproksiilfumaraati [TDF]) üle E/C/F/TAF-i kasutamisele. Nende piiratud andmete põhjal oli emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombinatsioon elvitegraviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletina HBV-ga nakatunud HIV patsientidel ohutusprofiililt sarnane ainult HIV-1-infektsiooniga patsientide omaga (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse suhtes (vt lõik 4.8). Descovy üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid, sh eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

Emtritsitabiini saab eemaldada hemodialüüsiga, mis 3-tunnise dialüüsi kestel eemaldab ligikaudu 30% emtritsitabiini annusest kui alustada 1,5 tunni jooksul pärast emtritsitabiini annustamist. Tenofoviiri saab edukalt eemaldada hemodialüüsiga; väljutuskoefitsient on ligikaudu 54%. Ei ole teada, kas emtritsitabiini või tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks. ATC-kood: J05AR17. Toimemehhanism

Emtritsitabiin on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor (NRTI) ja 2’-deoksütsütidiini nukleosiidanaloog. Emtritsitabiin fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt emtritsitabiintrifosfaadiks. Emtritsitabiintrifosfaat inhibeerib HIV replikatsiooni, inkorporeerudes HIV-pöördtranskriptaasi vahendusel viiruse desoksüribonukleiinhappesse (DNA), mille tulemuseks on DNA ahela katkemine. Emtritsitabiinil on toime HIV-1-le, HIV-2-le ja HBV-le.

Tenofoviiralafenamiid on nukleotiidpöördtranskriptaasi inhibiitor (NtRTI) ja tenofoviiri fosfonamidaadi eelravim (2’- deoksüadenosiinmonofosfaadi analoog). Tenofoviiralafenamiid läbistab rakke ning on plasma suurenenud stabiilsuse ja katepsiin A hüdrolüüsi vahendatud rakkudevahelise aktiveerumise tõttu tenofoviiri kontsentreerimisel perifeerse vere mononukleaarsetesse rakkudesse (PBMC-d) või HIV-i sihtrakkudesse, sh lümfotsüüdid, ja makrofaagidesse tõhusam kui tenofoviirdisoproksiilfumaraat. Rakusisene tenofoviir fosforüülitakse seejärel farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Tenofoviirdifosfaat inhibeerib HIV-replikatsiooni

inkorporeerudes HIV-pöördtranskriptaasi vahendusel viiruslikku DNA-sse, mille tulemuseks on DNA-ahela katkemine. Tenofoviiril on toime HIV-1, HIV-2 ja HBV vastu.

Viirusvastane toime in vitro

Emtritsitabiin ning tenofoviiralafenamiid on näidanud sünergilist viirusvastast toimet rakukultuurides. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi kombineerimisel muude viirusvastaste ravimitega antagonismi ei täheldatud.

Emtritsitabiini viirusvastast toimet HIV-1 laboratoorsetele ja kliinilistele isolaatidele hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, MAGI-CCR5 rakuliinis ja PBMC-des. Emtritsitabiini 50% efektiivse kontsentratsiooni (EC ) väärtused olid vahemikus 0,0013...0,64 mikroM. Emtritsitabiin näitas rakukultuuris viirusvastast toimet HIV-1 alatüüpidele A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,007...0,075 mikroM) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 0,007...1,5 mikroM). Tenofoviiralafenamiidi viirusvastast toimet HIV-1 B alatüübi laboratoorsete ja kliiniliste isolaatide suhtes hinnati lümfoblastoidsetes rakuliinides, PBMC-des, primaarsetes monotsüütides/makrofaagides ja CD4+-T lümfotsüütides. Tenofoviiralafenamiidi EC väärtused olid vahemikus 2,0…14,7 μm Tenofoviiralafenamiid näitas rakukultuuris viirusvastast toimet kõigile HIV-1 rühmadele (M, N ja O), sh alatüübid A, B, C, D, E, F ja G (EC väärtused olid vahemikus 0,10...12,0 μm) ning tüvespetsiifilist toimet HIV-2-le (EC väärtused olid vahemikus 0,91...2,63 μm). Resistentsus In vitro Vähenenud tundlikkust emtritsitabiinile seostatakse M184V/I mutatsioonidega HIV-1-pöördtranskriptaasis. Tenofoviiralafenamiidile vähenenud tundlikkusega HIV-1 isolaadid ekspresseerivad HIV-1-pöördtranskriptaasis K65R mutatsiooni; lisaks sellele on HIV-1-pöördtranskriptaasis ajutiselt täheldatud K70E mutatsiooni. Vrem ravimata patsiendid III faasi uuringute GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 koondanalüüsis retroviirusvastase raviga ravimata patsientidest, kes said emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi (10 mg) koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, teostati plasma HIV-1 isolaatide genotüpiseerimine kõigil patsientidel, kellel oli HIV-1 RNA-sisaldusega ≥ 400 koopiat/ml ravi kinnitatud viroloogilise ebaõnnestumise hetkel, 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. Kuni 144. nädalani täheldati 12 patsiendil 22-st [hinnatavate genotüüpiliste andmetega ravieelselt ja E/C/F/TAF-ravile mitteallunud isolaatidelt (12 patsienti 866-st, 1,4%)] ühte või enamat primaarset, elvitegraviiri, emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi resistentsusega seotud mutatsiooni võrreldes 12 isolaadiga 20-st ravile mitteallunud isolaadist E/C/F/TDF-rühma kuulunud hinnatud genotüüpiliste andmetega patsientidel (12 patsienti 867-st, 1,4%). E/C/F/TAF-rühma kuulunud patsientidel tekkisid mutatsioonid M184V/I (n = 11) ja K65R/N (n = 2) pöördtranskriptaasis ning T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ja N155H (n = 2) integraasis. E/C/F/TDF-rühma kuulunud 12 väljakujunenud resistentsusega patsiendi HIV-1 isolaatides tekkisid mutatsioonid M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) ja L210W (n = 1) pöördtranskriptaasis ning E92Q/V (n = 4) ja Q148Q/R (n = 2) ning N155H/S (n = 3) integraasis. Mõlema ravirühma patsientidel, kellel tekkisid enamike HIV-1 isolaatide resistentsuse mutatsioonid elvitegraviirile integraasis, tekkisid resistentsuse mutatsioonid emtritsitabiinile ka pöördtranskriptaasis. Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Kliinilises uuringus HIV viroloogiliselt supresseeritud patsientidega, kellel oli samaaegne krooniline B-hepatiidi infektsioon ja kellele manustati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi koos elvitegraviiri

ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletina (E/C/F/TAF) 48 nädala jooksul (GS-US-292-1249, n = 72), vastasid kaks patsienti resistentsusanalüüsi tingimustele. Neil kahel patsiendil ei leitud HIV-1 ega HBV puhul aminohapete asendusi seoses resistentsusega E/C/F/TAF-i ühegi komponendi suhtes. Ristresistentsus HIV-1-infektsiooniga, varem ravimata või viroloogilise supressiooniga patsientidel Emtritsitabiinresistentsed M184V/I substitutsiooniga viirused on ristresistentsed lamivudiini suhtes, kuid säilub tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes.

K65R ja K70E mutatsioonide tulemusel väheneb tundlikkus abakaviiri, didanosiini, lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes, kuid säilub tundlikkus zidovudiini suhtes.

T69S topeltinsertsiooni mutatsiooni või Q151M mutatsioonikompleksiga (sh K65R) mitme nukleosiidi suhtes resistentsel HIV-1-l oli vähenenud tundlikkus tenofoviiralafenamiidile.

Kliinilised andmed

Descovy efektiivsus- ja ohutusuuringuid varem ravimata patsientidel ei ole läbi viidud.

Descovy kliiniline efektiivsus tehti kindlaks uuringutes, kus emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi manustati koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga E/C/F/TAF.

Varem ravimata HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 randomiseeriti patsiendid suhtes 1:1 saama kas 200 mg emtritsitabiini ja 10 mg tenofoviiralafenamiidi (n = 866) üks kord ööpäevas või 200 mg emtritsitabiini + 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) (n = 867) üks kord ööpäevas, mõlemat anti koos 150 mg elvitegraviiri + 150 mg kobitsistaadi fikseeritud annustes kombineeritud tabletiga. Keskmine vanus oli 36 aastat (vahemikus 18...76), 85% olid meessoost, 57% valgenahalised, 25% mustanahalised ja 10% asiaadid. Üheksateist protsenti patsientidest määratleti kui hispaanlased/latiinod. Keskmine uuringueelne HIV-1 RNA-sisaldus vereplasmas oli 4,5 log koopiat/ml (vahemik 1,3...7,0) ja 23% oli uuringueelne viiruskoormus > 100 000 koopiat/ml. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 427 rakku/mm3 (vahemik 0...1360) ja 13% oli CD4+ rakkude arv < 200 rakku/mm3. Võrrelduna E/C/F/TDF-iga, demonstreeris E/C/F/TAF HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml saavutamisel statistilist paremust 144. nädalal. Erinevus oli 4,2% (95% usaldusvahemik: 0,6% kuni 7,8%). Ravitulemuste koondandmed 48. ja 144. nädalal on toodud tabelis 4.

Tabel 4. Uuringutes GS-US-292-0104 ja GS-US-292-0111 48. ja 144.a,b nädalal kogutud viroloogiliste tulemusnäitajate koondandmed HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 92% 90% 84% 80% Ravirühmade erinevus 2,0% (95% usaldusvahemik: 4,2% (95% usaldusvahemik: HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/mlc 4% 4% 5% 4%

48. ja 144. nädalal 4% 6% 11% 16%

viroloogilised andmed puuduvad Uuringuravimi võtmine 1% 2% 1% 3% katkestatud kõrvaltoime või surma tõttud Uuringuravimi võtmine 2% 4% 9% 11% katkestatud muudel põhjustel ja viimane saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mle

Andmete kogumise hetkel 1% < 1% 1% 1% andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub Patsientide osakaal (%), kelle HIV-1 RNA oli < 50 koopiat/ml, alarühmade lõikes Vanus < 50 aastat 716/777 (92%) 680/753 (90%) 647/777 (83%) 602/753 (80%) ≥ 50 aastat 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 92/114 (81%) Sugu Mees 674/733 (92%) 673/740 (91%) 616/733 (84%) 603/740 (81%) Naine 126/133 (95%) 111/127 (87%) 113/133 (85%) 91/127 (72%) Rass Mustanahaline 197/223 (88%) 177/213 (83%) 168/223 (75%) 152/213 (71%) Mitte-mustanahaline 603/643 (94%) 607/654 (93%) 561/643 (87%) 542/654 (83%) Ravieelne viiruskoormus ≤ 100 000 koopiat/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 567/670 (85%) 537/672 (80%) > 100 000 koopiat/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)

Ravieelne CD4+ rakkude arv < 200 rakku/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 94/117 (80%) ≥ 200 rakku/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 635/753 (84%) 600/750 (80%) HIV-1 RNA < 20 koopiat/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8% Ravi erinevus 0,4% (95% usaldusvahemik: -3,0% 5,4% (95% usaldusvahemik: 1,5% kuni E/C/F/TAF = elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid E/C/F/TDF = elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat a 48. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 294...377. päev (kaasaarvatud); 144. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 966…1049. päev (kaasa arvatud). b Mõlemas uuringus klassifitseeriti patsiendid ravieelse HIV-1 RNA (≤ 100 000 koopiat/ml, > 100 000 koopiat/ml kuni ≤ 400 000 koopiat/ml või > 400 000 koopiat/ml), CD4+ rakkude arvu (< 50 rakku/μl, 50...199 rakku/μl või ≥ 200 rakku/μl) ja piirkonna (Ameerika Ühendriikides või väljaspool) põhjal. c Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. või 144. nädalal≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. d Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. e Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. CD4+ rakkude arvu keskmine tõus võrreldes ravieelsete näitajatega oli 48. nädalal E/C/F/TAF-i saanud patsientidel 230 rakku/mm3 ja E/C/F/TDF-i saanud patsientidel 211 rakku/mm3 (p = 0,024) ning 144. nädalal E/C/F/TAF-i saanud patsientidel 326 rakku/mm3 ja E/C/F/TDF-i saanud patsientidel 305 rakku/mm3 (p = 0,06). Descovy kliiniline efektiivsus varem ravimata patsientidel tehti kindlaks ka uuringus emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidiga (10 mg), mida anti koos fikseeritud annustes darunaviiri (800 mg) ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga (D/C/F/TAF). Uuringus GS-US-299-0102 randomiseeriti patsiendid suhtes 2:1 saama kas fikseeritud annuses D/C/F/TAF-i kombinatsiooni üks kord ööpäevas (n = 103) või darunaviiri ja kobitsistaati ja emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati üks kord ööpäevas (n = 50). Patsientide osakaalud, kes saavutasid HIV-1 RNA sisalduse plasmas < 50 koopiat/ml ja < 20 koopiat/ml on toodud tabelis 5.

Tabel 5: Uuringu GS-US-299-0102 viroloogilised tulemusnäitajad 24. ja 48. nädalala

HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml 75% 74% 77% 84% Ravirühmade erinevus 3,3% (95% usaldusvahemik: -6,2% (95% usaldusvahemik: HIV-1 RNA ≥ 50 koopiat/mlb 20% 24% 16% 12%

48. nädalal viroloogilised 5% 2% 8% 4%

andmed puuduvad Uuringuravimi võtmine 1% 0 1% 2% katkestatud kõrvaltoime või surma tõttuc Uuringuravimi võtmine katkestatud muudel põhjustel ja viimane 4% 2% 7% 2% saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mld Andmete kogumise hetkel 0 0 0 0 andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub HIV-1 RNA ≥ 20 koopiat/ml 55% 62% 63% 76% Ravirühmade erinevus -3,5% (95% usaldusvahemik: -10,7% (95% usaldusvahemik: D/C/F/TAF = darunaviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid a 48. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 294...377. päev (kaasaarvatud). b Siia kuuluvad muu hulgas patsiendid, kellel oli 48. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. c Siia kuuluvad muu hulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. d Siia kuuluvad muu hulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, vaid nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. Viroloogilise supressiooniga HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuringu GS-US-311-1089 raames toimunud randomiseeritud topeltpimedas uuringus viroloogiliselt supresseeritud HIV-1-infektsiooniga täiskasvanutel (n = 663) hinnati emtritsitabiinilt/tenofoviirdisoproksiilfumaraadilt Descovy’le ülemineku efektiivsust ja ohutust kolmanda retroviirusvastase ravimi jätkuval kasutamisel. Patsiendid pidid olema uuringueelse raviskeemiga stabiilselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud ja enne uuringusse registreerumist oli neil HIV-1 ilma resistentsuse mutatsioonideta emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi suhtes. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 kas uuringueelselt Descovy’le üleminekurühma (n = 333) või jääma uuringueelse emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati sisaldava raviskeemi juurde (n = 330). Patsiendid stratifitseeriti eelneva raviskeemi kolmanda ravimi klassi alusel. Uuringueelselt said 46% patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati kombinatsioonis võimendatud PI-ga ja 54% patsientidest emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati kombinatsioonis võimendamata kolmanda ravimiga. Uuringu GS-US-311-1089 tulemusnäitajad 48 ja 96 nädala jooksul on esitatud tabelis 6.

Tabel 6: Uuringu GS-US-311-1089 viroloogilised tulemusnäitajad 48. nädalala ja 96. nädalalb

HIV-1 RNA 94% 93% 89% 89% < 50 koopiat/ml Ravirühmade erinevus 1,3% (95% usaldusvahemik: -0,5% (95% usaldusvahemik: HIV-1 RNA < 1% 2% 2% 1% ≥ 50 koopiat/mlc

48. või 96. nädalal 5% 5% 9% 10%

viroloogilised andmed puuduvad Uuringuravimi võtmine 2% 1% 2% 2% katkestatud kõrvaltoime või surma tõttud Uuringuravimi võtmine 7% 9% katkestatud muudel põhjustel ja viimane 3% 5% saadaolev HIV-1 RNA < 50 koopiat/mle Andmete kogumise < 1% 0 0 < 1% hetkel andmed puuduvad, kuid uuringuravimi kasutamine jätkub Patsientide osakaal (%), kelle HIV-1 RNA oli eelneva raviskeemi tulemusel < 50 koopiat/ml Võimendatud PI-d 142/155 (92%) 140/151 (93%) 133/155 (86%) 133/151 (88%) Muud kolmandad 172/178 (97%) 167/179 (93%) 162/178 (91%) 161/179 (90%) ravimid PI = proteaasi inhibiitor a 48. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 294...377. päev (kaasaarvatud). b 96. nädala andmete kogumise aeg jäi vahemikku 630...713. päev (kaasaarvatud). c Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kellel oli 48. või 96. nädalal ≥ 50 koopiat/ml; patsiendid, kelle varajane katkestamine oli tingitud tõhususe puudumisest või kadumisest; patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine ja kelle viraalne väärtus katkestamise ajal oli ≥ 50 koopiat/ml. d Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kes katkestasid osalemise kõrvaltoime või surma tõttu mis tahes ajahetkel, alates 1. päevast kogu andmete kogumise ajal, kui spetsifitseeritud andmete kogumise ajal ei tuvastatud ravi viroloogilisi andmeid. e Siia kuuluvad muuhulgas patsiendid, kelle katkestamise põhjus ei olnud kõrvaltoime, surm ega tõhususe puudumine või kadumine, nt nõusoleku tagasivõtmine, järelkontrollile mitteilmumine jne. Uuringus GS-US-311-1717 randomiseeriti abakaviiri/lamivudiini sisaldava raviskeemiga vähemalt 6 kuud viroloogiliselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) patsiendid suhtes 1:1 kas Descovy’le üleminekurühma koos uuringueelse kolmanda ravimi jätkuva kasutamisega (n = 280) või jääma uuringueelse abakaviiri/lamivudiini sisaldava raviskeemi juurde (n = 276). Patsiendid stratifitseeriti eelneva raviskeemi kolmanda ravimi klassi alusel. Uuringueelselt said 30% patsientidest abakaviiri/lamivudiini kombinatsioonis võimendatud proteaasi inhibiitoriga ja 70% patsientidest abakaviiri/lamivudiini kombinatsioonis võimendamata kolmanda ravimiga. 48. nädala viroloogilised tulemusnäitajad olid järgmised. Descovy’t sisaldava raviskeemiga patsiendid: 89,7% (227 patsienti 253-st); abakaviiri/lamivudiini sisaldava raviskeemiga patsiendid: 92,7% (230 patsienti 248-st). Üleminek Descovy’t sisaldavale raviskeemile ei olnud 48. nädalal HIV-1 RNA

< 50 koopiat/ml säilitamise osas halvem, kui jäämine esialgsele abakaviiri/lamivudiini sisaldavale raviskeemile. Kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1-infektsiooniga patsiendid Uuringu GS-US-292-0112 raames hinnati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi efektiivsust ja ohutust avatud kliinilises uuringus, milles 242 HIV-1-infektsiooni ja kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (eGFR : 30…69 ml/min) patsienti viidi üle emtritsitabiinile ja tenofoviiralafenamiidile (10 mg), mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Patsiendid olid viroloogiliselt supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud enne üleminekut. Keskmine vanus oli 58 aastat (vahemikus 24...82), kusjuures 63 patsienti (26%) olid ≥ 65-aastased. Seitsekümmend üheksa protsenti olid meessoost, 63% valgenahalised, 18% mustanahalised ja 14% asiaadid. Kolmteist protsenti patsientidest määratleti kui hispaanlased/latiinod. Uuringueelne eGFR-i mediaan oli 56 ml/min ja 33%-l patsientidest oli eGFR 30…49 ml/min. Uuringueelne keskmine CD4+ rakkude arv oli 664 rakku/mm3 (vahemikus 126...1813).

144. nädalal püsis 83,1% patsientidest (197/237) pärast üleminekut emtritsitabiinile ja tenofoviiralafenamiidile, mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml.

Uuringus GS-US-292-1825 hinnati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi efektiivsust ja ohutust, manustades neid koos fikseeritud annusega elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga üksiku grupi avatud kliinilises uuringus, milles osalesid 55 HIV-1’ga nakatunud täiskasvanut, kellel oli lõppstaadiumis neeruhaigus (eGFR < 15 ml/min) ja kes said kroonilist hemodialüüsi vähemalt 6 kuud, enne kui toimus üleminek emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi manustamisele koos fikseeritud annusega elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Patsiente supresseeriti viroloogiliselt (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuud enne üleminekut. Keskmine vanus oli 48 aastat (vahemik 23-64). Seitsekümmend kuus protsenti olid mehed, 82% olid mustanahalised ja 18% heledanahalised. Viisteist protsenti patsientidest identifitseeriti hispaanlaste/latiinodena. Keskmine algne CD4 + rakkude arv oli 545 rakku/mm3 (vahemik 205-1473). 48. nädalal säilis 81,8%-l (45/55 patsienti) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml pärast üleminekut emtritsitabiinile ja tenofoviiralafenamiidile, mida manustati koos fikseeritud annusega elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Patsientidel, kellel toimus üleminek, ei esinenud kliiniliselt olulisi muutusi tühja kõhu lipiidide laboratoorsetes testides.. Samaaegse HIV- ja HBV-infektsiooniga patsiendid Avatud uuringus GS-US-292-1249 hinnati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi efektiivsust ja ohutust manustamisel koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletina (E/C/F/TAF) täiskasvanud patsientidel, kellel oli samaaegne HIV-1 ja kroonilise B-hepatiidi infektsioon. 69 patsienti 72-st sai eelnevalt TDF-i sisaldavat retroviirusvastast ravi. Ravi alustamisel E/C/F/TAF-iga oli 72-l patsiendil olnud HIV supresseeritud (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml) vähemalt 6 kuu jooksul koos HBV DNA supressiooniga või ilma ja kompenseeritud maksafunktsioon. Keskmine vanus oli 50 aastat (vahemikus 28...67), 92% patsientidest olid meessoost, 69% valgenahalised, 18% mustanahalised ja 10% asiaadid. Keskmine uuringueelne CD4+ rakkude arv oli 636 rakku/mm3 (vahemikus 263...1498). 86%-l patsientidest (62/72) oli HBV supresseeritud (HBV DNA < 29 RÜ/ml) ja 42% (30/72) olid uuringueelselt HBeAg-positiivsed.

Uuringueelselt HBeAg-positiivsetest patsientidest saavutas 1/30-st (3,3%) 48. nädalaks serokonversiooni anti-HBe-le. Uuringueelselt HBsAg-positiivsetest patsientidest saavutasid 3/70-st (4,3%) 48. nädalaks serokonversiooni anti-HBs-ile.

48. nädalal püsis 92%-l patsientidest (66/72) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml pärast üleminekut ravile emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidiga, mida manustati koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga fikseeritud annustes kombineeritud tabletina. CD4+ rakkude arvu keskmine muutus uuringueelsega võrreldes oli 48. nädalaks -2 rakku/mm3. 92%-l patsientidest (66/72 patsienti) oli HBV

DNA < 29 RÜ/ml, kasutades 48. nädalal analüüsi põhimõttel puudumine = ebaõnnestumine. 62-st patsiendist, kellel oli olnud HBV ravieelselt supresseeritud, püsis 59-l supressioon ja kolme patsiendi andmed puudusid. 10-st patsiendist, kellel ei olnud uuringueelselt olnud HBV supresseeritud (HBV DNA ≥ 29 RÜ/ml), tekkis 7-l supressioon, kahel jäi haigus tuvastatuks ja ühe andmed puudusid. Kliinilised andmed E/C/F/TAF-i kasutamise kohta samaaegse HIV/HBV-infektsiooniga patsientidel, keda ei ole varem ravitud, on piiratud.

Muutused luu mineraalse tiheduse näitajates Uuringutes varem ravimata patsientidega seostati emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi, mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, luu mineraalse tiheduse (LMT) mõõdetud puusast (keskmine muutus: -0,8% vs. -3,4%, p < 0,001) ja lülisamba lumbaalosast (keskmine muutus: -0,9% vs -3,0%, p < 0,001) kahe footoniga röntgenabsorptsiomeetriaga DXA-analüüsi abil) väiksema vähenemisega pärast 144-nädalst ravi, võrreldes E/C/F/TDF-iga. Eraldi uuringus, milles emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi anti koos darunaviiri ja kobitsistaadi fikseeritud annustes kombineeritud tabletiga, seostati samuti LMT-näitajate väikest paranemist (mõõdetud puusast ja lülisamba lumbaalosast DXA-analüüsi abil) 48 ravinädala jooksul võrreldes darunaviiri, kobitsistaadi,emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.

Viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientide uuringus täheldati LMT-näitajate paranemist 96 nädala jooksul pärast üleminekut TDF-i sisaldavalt raviskeemilt Descovy’t sisaldavale raviskeemile võrreldes minimaalsete muutustega TDF-i sisaldava raviskeemi jätkamisel; seda mõõdeti puusa (keskmine muutus algtasemega võrreldes 1,9% vs -0,3%, p < 0,001) ja lülisamba nimmepiirkonna (keskmine muutus algtasemega võrreldes 2,2% vs -0,2%, p < 0,001) DXA-analüüsiga.

Viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientide uuringus ei täheldatud LMT-näitajate olulist muutust 48 nädala jooksul pärast abakaviiri/lamivudiini sisaldavalt raviskeemilt Descovy’le üleminekul võrreldes abakaviiri/lamivudiini sisaldava raviskeemi jätkamisel; seda mõõdeti puusaluu (keskmine muutus algtasemega võrreldes 0,3% vs 0,2%, p = 0,55) ja lülisamba (keskmine muutus algtasemega võrreldes 0,1% vs < 0,1%, p = 0,78) DXA-analüüsiga.

Muutused neerufunktsiooni näitajates Uuringutes varem ravimata patsientidega seostati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi, mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga 144 nädala jooksul, väiksemat toimet neerufunktsiooni ohutusparameetritele (mõõdetud eGFR ning uriini valgusisalduse ja kreatiniini suhe pärast 144 ravinädalat ja uriini albumiinisisalduse ja kreatiniini suhe pärast 96 ravinädalat), võrreldes E/C/F/TDF-iga. 144 ravinädala jooksul ei katkestanud ükski uuringus osaleja E/C/F/TAF-i ravist tingitud neerufunktsiooni kõrvalnähu tõttu võrreldes 12 uuringus osalejaga, kes katkestasid E/C/F/TDF-ravi (p < 0,001). Eraldi uuringus varem ravimata patsientidega seostati emtritsitabiini ja tenofoviiralalafenamiidi, mida anti koos fikseeritud annustes darunaviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga, väiksema toimega neerufunktsiooni ohuparameetritele 48 ravinädala jooksul võrreldes darunaviiri ja kobitsistaadiga, mida anti koos emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga (vt ka lõik 4.4). Viroloogilise supressiooniga täiskasvanud patsientide uuringus olid tubulaarse proteinuuria esialgsed näitajad sarnased patsientidel, kes viidi üle Descovy’t sisaldavale raviskeemile, ja patsientidel, kes jäid abakaviiri/lamivudiini sisaldavale raviskeemile. 48. nädalal oli uriini retinooli siduva valgu ja kreatiniini suhte mediaanne muutus 4% Descovy rühma patsientidel ja 16% patsientidel, kes jäid abakaviiri/lamivudiini sisaldavale raviskeemile, ning uriini beeta-2 mikroglobuliini ja kreatiniini suhe oli 4% vs 5%.

Lapsed

Uuringu GS-US-292-0106 raames hinnati emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat avatud uuringus, kus 50 HIV-1-infektsiooniga, varem ravimata noorukid said

emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi (10 mg), mida anti koos fikseeritud annustes elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga. Patsientide keskmine vanus oli 15 aastat (vahemikus 12...17) ja 56% olid naissoost, 12% olid asiaadid ja 88% olid mustanahalised. Uuringueelne HIV-1 RNA plasmasisalduse mediaan oli 4,7 log koopiat/ml, CD4+ rakkude arvu mediaan oli 456 rakku/mm3 (vahemikus 95...1110) ja CD4+% mediaan 23% (vahemikus 7...45%). Kokku 22% patsientidest oli uuringueelne HIV-1 RNA plasmas > 100 000 koopiat/ml. 48. nädalaks saavutas 92% (46/50) HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml, sarnaselt varem ravimata HIV-1-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel läbiviidud uuringutes saadud ravivastustega. 48. nädalal oli keskmine tõus CD4+ rakkude arvus võrreldes ravieelsete näitajatega 224 rakku/mm3. 48 nädala jooksul viroloogilise resistentsuse tekkimist E/C/F/TAF-ile ei tuvastatud. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Descovy’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta HIV-1-infektsiooni ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub emtritsitabiin kiiresti ja ulatuslikult, maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 1…2 tundi pärast manustamist. Pärast emtritsitabiini mitme annuse suukaudset manustamist 20 HIV-1-infektsiooniga patsiendile, oli (keskmine ± standardhälve) emtritsitabiini maksimaalne tasakaalukontsentratsioon vereplasmas (C ) 1,8 ± 0,7 μg/ml ja süsteemne ekspositsioon 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (AUC) oli 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. 24 tundi pärast manustamist võrdus keskmine minimaalne tasakaalukontsentratsioon vereplasmas HIV-1-vastase aktiivsuse keskmise IC90 väärtusega in vitro või oli sellest suurem. Emtritsitabiini manustamine koos toiduga ei mõjutanud emtritsitabiini süsteemset ekspositsiooni.

Pärast toidu manustamist täheldati tervetel patsientidel maksimaalseid plasmakontsentratsioone ligikaudu 1 tund pärast tenofoviiralafenamiidi manustamist F/TAF-i (25 mg) või E/C/F/TAF-i (10 mg) kujul. Täis kõhuga, pärast 25 mg tenofoviiralafenamiidi üksikannuse manustamist Descovy osana, oli keskmine C ja AUC (keskmine ± standardhälve) vastavalt 0,21 ± 0,13 μg/ml ja max last 0,25 ± 0,11 μg•h/ml. Pärast 10 mg tenofoviiralafenamiidi üksikannuse manustamist E/C/F/TAF-i osana, oli keskmine C ja AUC vastavalt 0,21 ± 0,10 μg/ml ja 0,25 ± 0,08 μg•h/ml. Võrreldes paastutingimustega vähenes tenofoviiralafenamiidi manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega (~800 kcal, 50% rasva) tenofoviiralafenamiidi C (15…37%) ja suurenes AUC (17…77%). last Jaotumine In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 mikrogrammi/ml. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni hetkel oli keskmine plasma ja vere ravimikontsentratsioonide suhe ~ 1,0 ja keskmine seemnevedeliku ja plasma ravimikontsentratsioonide suhe ~ 4,0. In vitro on tenofoviiri seondumine inimese plasmavalkudega < 0,7% ja ei sõltu kontsentratsioonist vahemikus 0,01...25 mikrogrammi/ml. Kliiniliste uuringute käigus kogutud proovides oli tenofoviiralafenamiidi ex vivo seondumine inimese plasmavalkudega ligikaudu 80%. Biotransformatsioon

In vitro uuringud on näidanud, et emtritsitabiin ei inhibeeri inimese CYP ensüüme. Pärast [14C]-emtritsitabiini manustamist väljus kogu emtritsitabiini annus uriiniga (~ 86%) ja väljaheidetega (~ 14%). Kolmteist protsenti annusest väljus uriiniga kolme oletatava metaboliidina. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad

3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). Teisi metaboliite ei tuvastatud. Inimestel on tenofoviiralafenamiidi peamine eritumistee metabolism; selle vahendusel eritub > 80% suukaudsest annusest. In vitro uuringutes on selgunud, et tenofoviiralafenamiid metaboliseerub PBMC-des (sh lümfotsüüdid ja muud HIV sihtrakud) ja makrofaagides katepsiin A vahendusel ning hepatotsüütides karboksüülesteraas-1 vahendusel tenofoviiriks (peamine metaboliit). In vivo, tenofoviiralafenamiid hüdrolüüsitakse rakkudesiseselt tenofoviiriks (peamine metaboliit), mis fosforüülitakse seejärel aktiivseks metaboliidiks – tenofoviirdifosfaadiks. Inimestel läbi viidud kliinilistes uuringutes oli pärast 10 mg tenofoviiralafenamiidi suukaudset manustamist (koos emtritsitabiini ja elvitegraviiri ja kobitsistaadiga) tenofoviirdifosfaadi kontsentratsioon PBMC-des > 4 korda kõrgem ja tenofoviiri kontsentratsioon plasmas > 90% madalam kui E/C/F/TDF osana 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) suukaudsel manustamisel (koos emtritsitabiini ja elvitegraviiri ja kobitsistaadiga).

In vitro, tenofoviiralafenamiid ei metaboliseeru CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega CYP2D6 vahendusel. Tenofoviiralafenamiid metaboliseerub minimaalselt CP3A4 vahendusel. Koosmanustamine mõõduka tugevusega CYP3A proovindutseerija efaviirensiga ei mõjutanud oluliselt tenofoviiralafenamiidi kontsentratsiooni. Pärast tenofoviiralafenamiidi manustamist ilmnes plasma [14C]-radioaktiivsuse ajast sõltuv profiil tenofoviiralafenamiidi kui kõige arvukama liigiga esimese mõne tunni jooksul ja kusihappega kogu ülejäänud ajal.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures umbes 86% annusest eritub uriini ja umbes 14% roojaga. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Intaktse tenofoviiralafenamiidi eritumine neerude kaudu on vähemtähtis metaboolne rada; < 1% annusest eritub uriiniga. Tenofoviiralafenamiid eritub peamiselt pärast tenofoviiriks metaboliseerumist. Tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri plasma poolväärtusaja mediaan on vastavalt 0,51 ja 32,37 tundi. Tenofoviir eritub renaalselt nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni vahendusel.

Farmakokineetika erirühmadel

Vanus, sugu ja etniline kuuluvus Emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikas ei ole täheldatud vanusest, soost ega etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulisi erinevusi. Lapsed

Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi (manustatuna koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga) kontsentratsioonid 24 noorukil vanuses 12 kuni < 18 aastat, kes said uuringus GS-US-292-0106 emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi, mida manustati koos elvitegraviiri ja kobitsistaadiga, sarnanesid varem ravimata täiskasvanute kontsentratsioonidele (tabel 7).

Tabel 7. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi farmakokineetika retroviirusvastase raviga varem ravimata noorukitel ja täiskasvanutel

FTCa TAFb TFVb FTCa TAFc TFVc AUCtau 14,424,4 242,8 275,8 11,714,1 206,4 292,6 (ng•h/ml) (23,9) (57,8) (18,4) (16,6) (71,8) (27,4) Cmax 2,265,0 (22,5) (ng/ml) (46,2) (20,2) (51,1) (26,1) Ctau 102,4 (38,9)b N/A 10,0 (19,6) 95,2 (46,7) N/A (ng/ml) (28,5) E/C/F/TAF = elvitegraviir/kobitsistaat/emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidfumaraat FTC = emtritsitabiin; TAF = tenofoviiralafenamiidfumaraat; TFV = tenofoviir N/A = ei ole kohaldatav Andmed on väljendatud keskmistena (% CV) a n = 24 noorukit (GS-US-292-0106); n = 19 täiskasvanut (GS-US-292-0102) b n = 23 noorukit (GS-US-292-0106, rühma farmakokineetiline analüüs) c n = 539 (TAF) või 841 (TFV) täiskasvanut (GS-US-292-0111 ja GS-US-292-0104, rühma farmakokineetiline analüüs) Neerufunktsiooni kahjustus Tervete patsientide ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (hinnanguline CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) patsientide võrdlusel tenofoviiralafenamiidi 1. faasi uuringus ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi ei tenofoviiralafenamiidi ega tenofoviiri farmakokineetikas. Eraldi ainult emtritsitabiini 1. faasi uuringus oli raske neerukahjustusega (hinnanguline CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) patsientidel keskmine süsteemne emtritsitabiini ekspositsioon suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (11,8 μg•h/ml). Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) ei ole tõestatud. Emtritsitabiini ja tenofoviiri ekspositsioonid 12 lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) ja kroonilisel hemodialüüsil oleval patsiendil, kes said emtritsitabiini ja tenofoviirialafenamiidi fikseeritud annusega elvitegraviiri ja kobitsistaadi kombineeritud tabletiga (E/C/F/TAF) uuringus GS-US-292-1825, olid oluliselt kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikas võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Emtritsitabiini + tenofoviiralafenamiidi koos elvitegraviiri + kobitsistaadiga fikseeritud annustega kombineeritud tabletina saanud lõppstaadiumis neeruhaigusega ja kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud (vt lõik 4.8). Emtritsitabiini või tenofoviiralafenamiidi kasutamise kohta lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline CrCl < 15 ml/min) patsientidel, kes ei saa kroonilist hemodialüüsi, ei ole farmakokineetilisi andmeid. Emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidi ohutust nende patsientide puhul ei ole tõestatud. Maksafunktsiooni kahjustus Emtritsitabiini farmakokineetikat maksafunktsiooni kahjustustega patsientidel ei ole uuritud, kuid kuna emtritsitabiini maksaensüümide poolt oluliselt ei metaboliseerita, on maksafunktsiooni kahjustuse mõju arvatavalt piiratud. Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi või selle metaboliidi tenofoviiri farmakokineetika kliiniliselt olulisi muutusi. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonid vereplasmas kokku väiksemad kui normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatel. Valkudega seonduvuse suhtes korrigeerituna on seondumata (vaba) tenofoviiralafenamiidi plasmakontsentratsioonid raske maksakahjustuse ja normaalse maksafunktsiooni korral sarnased. Samaaegne B- või C-hepatiidi viirusinfektsioon Samaaegse HBV- või HCV-ga patsientidel ei ole emtritsitabiini ega tenofoviiralafenamiidi farmakokineetikat põhjalikult uuritud

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Hiirtel ja rottidel on emtritsitabiini kasutamisel täheldatud vähest kartsinogeenset potentsiaali.

Tenofoviiralafenamiidi mittekliinilistes uuringutes rottide ja koertega selgus, et toksilisuse peamised sihtorganid olid luud ja neerud. Luutoksilisust täheldati LMT vähenemisena rottidel ja koertel tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vähemalt neli korda suuremad kui eeldatavad Descovy manustamisjärgsed kontsentratsioonid. Koertel ilmnes silmas minimaalne histiotsüütide infiltratsioon tenofoviiralafenamiidi ja tenofoviiri kontsentratsioonide juures, mis on vastavalt ligikaudu 4 ja 17 korda suuremad kui eeldatavad Descovy manustamisjärgsed kontsentratsioonid.

Konventsionaalsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud tenofoviiralafenamiidi mutageensust ega klastogeensust.

Kuna rottidel ja hiirtel on tenofoviiri kontsentratsioon pärast tenofoviiralafenamiidi kasutamist madalam kui tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kasutamisel, viidi kartsinogeensuse uuringud ja peri- postnataalse toksilisuse uuring läbi ainult tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse konventsionaalsed uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas emasloomale toksilisust põhjustavates annustes tenofoviirdisoproksiilfumaraat peri-postnataalse toksilisuse uuringus järglaste elulemusindeksit ja kaalu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid Makrogool 3350 Talk Indigokarmiini alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on varustatud polüpropüleenist lastekindla keermekorgiga, suletud alumiiniumfooliumist kattega ja sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti. Iga pudel sisaldab desikanti (silikageel) ja polüesterspiraali.

Saadaval on järgmised pakendi suurused: välispakendid, mis sisaldavad 1 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tabletiga, ja välispakendid, mis sisaldavad 60 (2 pudelit, igas 30) ja 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1099/003 EU/1/16/1099/004 EU/1/16/1099/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. aprill 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. veebruar 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Gilead Sciences Ireland UC IDA Business & Technology Park Carrigtohill County Cork Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA PAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Descovy 200 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 10 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

60 (2 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1099/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1099/002 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1099/005 60 (2 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Descovy 200 mg/10 mg [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI JA PAKENDI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Descovy 200 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja tenofoviiralafenamiidfumaraati, mis vastab 25 mg tenofoviiralafenamiidile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

60 (2 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakenis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Ιirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1099/003 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1099/004 90 (3 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/16/1099/006 60 (2 pudelit, igas 30) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Descovy 200 mg/25 mg [Ainult välispakendil]

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}