Defevix – Ravimi omaduste kokkuvõte (pehmekapsel 0,266 mg, First Pharma OÜ)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Defevix 0,266 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 0,266 mg kaltsifedioolmonohüdraati, mis vastab 0,255 mg kaltsifedioolile. INN. Calcifediolum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks pehmekapsel sisaldab 5 mg etanooli, 22 mg sorbitooli (E420) ja 1 mg päikeseloojangukollast (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel. Oranž ovaalne pehme želatiinkapsel, 15 mm × 9 mm, mis on täidetud selge, väikese viskoossusega ja tahkete osakesteta vedelikuga.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

D-vitamiini vaeguse (st 25(OH)D sisaldus < 25 nmol/l) ravi täiskasvanutel. D-vitamiini vaeguse ennetamine olemasolevate riskidega, nagu malabsorptsiooni sündroom, kroonilise neeruhaigusega kaasnevate mineraalainete tasakaalu häired ja luuhaigus või muude olemasolevate riskidega täiskasvanud patsientidel. Täiendava ravimina lisaks osteoporoosi spetsiifilisele ravile D-vitamiini vaegusega või D-vitamiini vaeguse riskiga täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Annuse ning ravi sageduse ja kestuse määrab raviarst lähtuvalt 25(OH)D sisaldusest plasmas, patsiendi tüübist ja tervislikust seisundist ning teistest kaasuvatest haigustest, nt rasvumine, imendumishäire ja ravi kortikosteroididega.

D-vitamiini vaeguse raviks ja ennetamiseks olemasolevate riskidega patsientidel: üks kapsel (0,266 mg kaltsifedioolmonohüdraati) üks kord kuus.

Täiendava ravimina lisaks osteoporoosi spetsiifilisele ravile: üks kapsel (0,266 mg kaltsifedioolmonohüdraati) üks kord kuus.

Suuremaid annuseid võivad vajada patsiendid, kellel on vitamiinivaeguse ulatus analüüsidega kinnitatud. Nimetatud juhtudel ei tohi maksimaalne manustatav annus ületada ühte kapslit nädalas. Kui 25(OH)D sisaldus plasmas on soovitud vahemikus stabiliseerunud, tuleb ravi lõpetada või manustamisintervalli pikendada.

Defevixi ei tohi manustada igapäevaselt. Defevixi on soovitatav kasutada juhul, kui ravimit eelistatakse manustada harva.

Pärast ravi alustamist (tavaliselt 3…4 kuu möödudes) tuleb kontrollida 25(OH)D kontsentratsiooni seerumis. Selle ravimpreparaadi tugevus on mõnikord väljendatud rahvusvahelistes ühikutes. Need ühikud ei ole samaväärsed ühikutega, mida kasutatakse kolekaltsiferooli (D-vitamiin) preparaatide tugevuse väljendamiseks (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Kroonilise neeruhaigusega patsientidel tuleb ravi ajal Defevixiga perioodiliselt jälgida seerumi kaltsiumi- ja fosforisisaldust ning ennetada hüperkaltseemia teket (vt. lõik 4.4).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Defevixi efektiivsus ja ohutus lastel ning alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Hüperkaltseemia (kaltsiumisisaldus seerumis > 2,6 mmol/l) või hüperkaltsiuuria.
• Kaltsiumikivid.
• D-hüpervitaminoos.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüperkaltseemia ja hüperfosfateemia Suukaudselt manustatud kaltsifedioolmonohüdraadile piisava kliinilise ravivastuse tekkeks on vajalik ka kaltsiumi asjakohane tarbimine toiduga. Seetõttu tuleb ravitoime kontrollimiseks lisaks 25(OH)D sisaldusele jälgida ka järgmiseid parameetreid: kaltsiumi- ja fosforisisaldus seerumis, aluseline fosfataas ning samuti ka kaltsiumi- ja fosforisisaldus 24 tunni uriinis. Hüperkaltseemia tekkele eelneb üldjuhul aluselise fosfataasi aktiivsuse vähenemine seerumis. Kui näitajad on stabiliseerunud ja patsient on jäänud säilitusravile, tuleb regulaarselt teha ülal loetletud hindamisi, eeskätt hinnata 25(OH)D ja kaltsiumi sisaldust seerumis.

Neerukahjustus Manustamisel tuleb olla ettevaatlik. Kui seda ravimit kasutatakse kroonilise neeruhaigusega patsiendil, tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida kaltsiumi- ja fosforisisaldust seerumis ning ennetada hüperkaltseemia teket. Muundumine kaltsitriooliks toimub neerudes, seega võib raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) põhjustada farmakoloogilise toime üliolulist vähenemist.

Südamepuudulikkus Vajalik on eriline ettevaatus. Kaltsiumisisaldust patsiendi seerumis tuleb pidevalt jälgida, seda eriti digitaalisega ravitavate patsientide puhul, kuna võivad tekkida hüperkaltseemia ja rütmihäired. Ravi alguses on soovitatav teha hindamisi kaks korda nädalas.

Hüpoparatüreoidism 1-alfa-hüdroksülaasi aktiveerib kõrvalkilpnäärmehormoon. Seetõttu võib kõrvalkilpnäärme puudulikkuse korral kaltsifediooli toime väheneda.

Neerukivid Kaltseemiat tuleb jälgida, kuna D-vitamiin suurendab kaltsiumi imendumist, mis võib haigusseisundit süvendada. Sellistele patsientidele võib D-vitamiini lisandeid manustada vaid juhul, kui kasu ületab riskid.

Pikaajaline liikumatus Pikaajaliselt liikumatutel patsientidel võib hüperkaltseemia vältimiseks vajalikuks osutuda annuse

vähendamine.

Sarkoidoos, tuberkuloos või muud granulomatoossed haigused Manustamisel tuleb olla ettevaatlik, kuna need haigusseisundid suurendavad tundlikkust D-vitamiini suhtes ning lisaks suureneb kõrvaltoimete tekkerisk soovitatust väiksemate annuste kasutamise korral. Neil patsientidel tuleb jälgida kaltsiumi kontsentratsiooni seerumis ja uriinis. Laboratoorsed analüüsid Toime laboratoorsetele analüüsidele: kaltsifediool võib avaldada toimet kolesterooli määramisele (Zlatkise-Zaki meetod), põhjustades seerumi kolesteroolisisalduse vale suurenemise. Hoiatused abiainete kohta Ravim sisaldab 5 mg alkoholi (etanool) ühes pehmekapslis. Alkoholi sisaldus selle ravimi ühes kapslis on väiksem kui 1 ml-s õlles või 1 ml-s veinis. Väike kogus alkoholi selles ravimis ei oma märkimisväärset toimet.

Ravim sisaldab 22 mg sorbitooli ühes pehmekapslis.

Ravim sisaldab värvainet päikeseloojangukollane (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Kaltsifediooli annuse määramiseks ei tohi kasutada rahvusvahelisi ühikuid (RÜ), sest see võib viia üleannustamiseni. Selle asemel tuleb järgida lõigus 4.2 toodud annustamissovitusi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

• Fenütoiin, fenobarbitaal, primidoon ja muud ensüümide indutseerijad: ensüümide indutseerijad võivad vähendada kaltsifediooli plasmakontsentratsiooni ning indutseerides ravimi metabolismi maksas, inhibeerida selle toimet. Seetõttu, kui kaltsifediooli tuleb manustada koos CYP3A4 indutseeriva toimega antiepileptikumidega, on üldjuhul soovitatav jälgida 25(OH)D sisaldust plasmas, et kaaluda täiendavat lisamist.
• Südameglükosiidid: kaltsifediool võib põhjustada hüperkaltseemiat, mis omakorda võib võimendada digoksiini inotroopset toimet ja toksilisust ning kutsuda esile südame rütmihäireid.
• Ravimid, mis vähendavad kaltsifediooli imendumist, nagu kolestüramiin, kolestipool või orlistaat, võivad põhjustada toime vähenemist. Soovitatav on jätta nende ravimite ja D-vitamiini lisandite vahele vähemalt 2-tunnine vahe.
• Parafiin ja mineraalõli: kuna kaltsifediool on rasvlahustuv, võib see parafiinis lahustuda, mis omakorda vähendab imendumist soolestikus. Soovitatav on kasutada muud tüüpi lahtisteid või vähemalt jätta vahe manustamiste vahele.
• Tiasiiddiureetikumid: hüpoparatüreoidismiga patsientidel võib tiasiiddiureetikumide (hüdroklorotiasiid) manustamine koos D-vitamiini lisanditega põhjustada hüperkaltseemiat, mis võib olla ajutine või nõuda D-vitamiini analoogiga ravi katkestamist.
• Mõned antibiootikumid, nt penitsilliin, neomütsiin ja klooramfenikool võivad suurendada kaltsiumi imendumist.
• Fosfaate siduvad ained, nagu magneesiumisoolad: kuna D-vitamiin avaldab toimet fosfaatide transpordile soolestikus, neerudes ja luudes, võib tekkida hüpermagneseemia. Fosfaate siduvate ainete annuseid kohandatakse vastavalt fosfaadisisaldusele seerumis.
• Verapamiil: mõned uuringud näitavad stenokardiavastase toime võimalikku pärssimist ravimitevahelise antagonismi tõttu.
• D-vitamiin: manustamist koos mis tahes D-vitamiini analoogiga tuleb vältida, kuna see võib põhjustada aditiivset toimet ja hüperkaltseemiat.
• Kaltsiumilisandid: muude kaltsiumi sisaldavate ravimpreparaatide kontrollimatut kasutamist tuleb vältida.
• Kortikosteroidid: need neutraliseerivad D-vitamiini analoogravimite, nagu kaltsifediooli toime.

Koostoime toidu ja joogiga Arvestada tuleb toitudega, millele on lisatud D-vitamiini, kuna võib tekkida aditiivne toime.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rasedatel ei ole kontrolliga uuringuid kaltsifediooliga tehtud.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seda ravimit ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine Kaltsifediool eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Kui ema tarbib suures koguses kaltsifediooli, võib tekkinud kaltsitriooli sisaldus rinnapiimas olla väga suur ja põhjustada imikul hüperkaltseemiat. Rinnaga toitmise ajal ei tohi seda ravimit kasutada.

Fertiilsus Puuduvad andmed kaltsifedioolmonohüdraadi toime kohta fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kaltsifedioolmonohüdraat ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Esinemissagedused jaotuvad järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kaltsifedioolmonohüdraadi kõrvaltoimed on seotud kaltsiumisisalduse suurenemisega, mis võib tekkida kaltsifedioolmonohüdraadi liigtarbimisel, nt üleannustamisel või pikaajalise ravikuuri tõttu. Hüpervitaminoosi jaoks vajalikud D-vitamiini analoogide annused on erinevatel inimestel väga erinevad. Kõrvaltoimed, mis tekivad suurenenud kaltsiumisisalduse tõttu võivad tekkida ravi alguses või hiljem (vt lõik 4.9). Immuunsüsteem Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): ülitundlikkusreaktsioonid (nagu anafülaksia, angioödeem, düspnoe, lööve, paikne turse/paistetus ja erüteem).

Ainevahetus- ja toitumishäired Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): hüperkaltseemia ja hüperkaltsiuuria.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid D-vitamiini manustamine suurtes annustes või pika perioodi jooksul võib põhjustada hüperkaltseemiat, hüperkaltsiuuriat, hüperfosfateemiat ja neerupuudulikkust. Üleannustamise varased sümptomid võivad olla nõrkus, väsimus, unisus, peavalu, anoreksia, suukuivus, metallimaitse, iiveldus, oksendamine, kõhukrambid, polüuuria, polüdipsia, noktuuria, kõhukinnisus või kõhulahtisus, pearinglus, tinnitus, ataksia, nahalööve, hüpotoonia (eriti lastel), valu lihastes või luudes ning ärrituvus.

Hüperkaltseemia hilisemad sümptomid on muu hulgas nohu, sügelus, sugutungi vähenemine, nefrokaltsinoos, neerupuudulikkus, osteoporoos täiskasvanutel, kasvupeetus lastel, kehakaalu langus, aneemia, konjunktiviit koos lupjumisega, fotofoobia, pankreatiit, jääklämmastiku sisalduse suurenemine veres, albuminuuria, hüperkolesteroleemia, transaminaaside (seerumi glutamaatoksaloatsetaadi transaminaasi ja seerumi glutamaatpüruvaadi transaminaasi) aktiivsuse suurenemine, hüpertermia, üldine veresoonte lupjumine, krambid, pehmete kudede lupjumine. Patsientidel võivad harva tekkida hüpertensioon või psühhootilised sümptomid, aluseline fosfataas seerumis võib väheneda; elektrolüütide tasakaaluhäired koos mõõduka atsidoosiga võivad põhjustada südame rütmihäireid.

Kõige raskematel juhtudel, kus kaltsiumisisaldus seerumis ületab 3 mmol/l, võib tekkida sünkoop, metaboolne atsidoos ja kooma. Ehkki üleannustamise sümptomid on üldjuhul pöörduvad, võib üleannustamine põhjustada neeru- või südamepuudulikkust.

Sedalaadi üleannustamisele on tüüpilised kaltsiumi, fosfaatide, albumiini ja jääklämmastiku sisalduse suurenemine veres ning samuti kolesteroolisisalduse ja vere transaminaaside aktiivsuse suurenemine.

Ravi Kaltsifedioolmonohüdraadi üleannustamise ravi hõlmab järgmist. 1. Ravi peatamine (kaltsifedioolmonohüdraadiga) ning mis tahes kaltsiumipreparaadi manustamise lõpetamine. 2. Vähese kaltsiumisisaldusega dieedi järgimine. Kaltsiumi eritumise kiirendamiseks on soovitatav manustada vedelikke suurtes kogustes, nii suu kaudu kui ka parenteraalselt. Vajadusel võib manustada steroide ja tekitada forsseeritud diurees lingudiureetikumidega, nt furosemiidiga. 3. Kui ravimit võeti eelneva 2 tunni jooksul, on soovitatav mao tühjendamine ja oksendamise esilekutsumine. Kui D-vitamiin on maost juba väljunud, võib manustada lahtistit (parafiin- või mineraalõli). Kui D-vitamiin on juba imendunud, võib teha hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi kaltsiumivaba dialüüsilahusega.

Kaltsifedioolmonohüdraadi pikaajalisest manustamisest tingitud hüperkaltseemia püsib ligikaudu 4 nädalat pärast ravi lõpetamist. Hüperkaltseemia nähud ja sümptomid on üldjuhul pöörduvad. Sellegipoolest võib pika-ajalise hüperkaltseemia tagajärjel tekkinud lupjumine põhjustada rasket neeru- või südamepuudulikkust ja surma.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vitamiin D ja selle analoogid, ATC-kood: A11CC06

Toimemehhanism D-vitamiinil on kaks põhivormi: D2 (ergokaltsiferool) ja D3 (kolekaltsiferool). D3-vitamiini sünteesitakse nahas kokkupuutel päikesevalgusega (ultraviolettkiirgus) ja omandatakse toiduga. Aktiveerumiseks peab D3-vitamiin läbima kaheastmelise metaboolse protsessi; esimene etapp toimub maksa mikrosomaalses fraktsioonis, kus D-vitamiin hüdroksüülitakse positsioonis 25 (25-hüdroksükolekaltsiferool või kaltsifediool); teine etapp toimub neerudes, kus ensüümi 25-hüdroksükolekaltsiferool-1-hüdroksülaasi toimel moodustub 1,25-dihüdroksükolekaltsiferool või kaltsitriool; muundumist 1,25-dihüdroksükolekaltsiferooliks reguleerib aine oma kontsentratsioon, kõrvalkilpnäärmehormoon ning kaltsiumi ja fosfaatide kontsentratsioon seerumis. On ka teisi, teadmata funktsiooniga metaboliite. Spetsiifiliste plasmavalkudega seonduv 1,25-dihüdroksükolekaltsiferool transporditakse neerudest sihtkudedesse (soolestikku, luusse ning võimalik, et ka neerudesse ja kõrvalkilpnäärmesse).

Farmakodünaamilised toimed D-vitamiin suurendab kaltsiumi ja fosfori imendumist soolestikus ning parandab luude moodustumist ja mineraliseerumist ning toimib kolmel tasandil. Soolestikus: D-vitamiin soodustab kaltsiumi ja fosfori imendumist peensooles. Luudes: kaltsitriool soodustab luude moodustumist, suurendades kaltsiumi ja fosfaatide sisaldust ning stimuleerides osteoblastide tööd. Neerudes: kaltsitriool suurendab kaltsiumi tagasiimendumist neerutorukestest. Kõrvalkilpnäärmes: D-vitamiin inhibeerib kõrvalkilpnäärmehormooni sekretsiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kaltsifedioolmonohüdraadi 0,266 mg pehmekapslite efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas uuringus postmenopausis naistel, kelle seerumi 25(OH)D sisaldus oli < 50 nmol/l. Randomiseeriti 303 isikut ja 298 moodustasid ravikavatsusliku populatsiooni. Patsiendid said raviks kaltsifedioolmonohüdraati 0,266 mg kuus (N = 200) või kolekaltsiferooli (N = 98) annuses 0,625 mg kuus (25 000 RÜ). Kaltsifediooli grupis said 98 patsienti ravi 4 kuud, ülejäänud patsiendid (N = 102) ning kolekaltsiferooli grupp said ravi 12 kuud.

Ühe kuu möödudes oli 13,5%-l kaltsifedioolmonohüdraadiga ravitud patsientidest 25(OH)D sisaldus suurenenud üle 30 ng/ml (75 nmol/l) ja nelja kuu möödudes oli protsent suurenenud 35%-ni. Kaltsifedioolmonohüdraadi kasutamisel saavutati suurim 25(OH)D sisaldus pärast 4 kuud kestnud ravi, mis näitab kumulatiivse toime puudumist. Alltoodud tabel näitab 25(OH)D kontsentratsiooni suurenemist algväärtusest ng/ml, keskmised väärtused (SD).

Algväärtus 12,8 (3,9) 13,2 (3,7) Suurenemine algväärtusest:

1. kuu 9,7 (6,7) 5,1 (3,5)

4. kuu 14,9 (8,1) 9,9 (5,7)

12. kuu 11,4 (7,4) 9,2 (6,1)

* Tulemused on toodud keskmiste väärtustena (SD).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kaltsifedioolmonohüdraat imendub kiiresti soolestikus, ligikaudu 75...80% ravimist imendub sel teel. Kaltsifediooli suukaudsel manustamisel saavutatakse 25-OH-kolekaltsiferooli maksimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 4 tunni möödumisel.

Biotransformatsioon Kaltsitriooli tootmist kaltsifedioolist katalüüsib ensüüm 1-alfa-hüdroksülaas, CYP27B1, mis paikneb neerudes ja kõigis D-vitamiinile vastuvõtlikes kudedes. CYP24A1, mis paikneb nendes kudedes, kataboliseerib mõlemad, nii kaltsifedooli kui kaltsitriooli inaktiivseteks metaboliitideks.

Jaotumine Kaltsifediool ringleb veres seondununa spetsiifilise α-globuliiniga (DBP). Ladestub pikaajaliselt rasvkoes ja lihastes. Rasvkudedesse ladestub ravimit oluliselt vähemal määral kui D-vitamiini, kuna selle rasvlahustuvus on väiksem. Eritumine Kaltsifedioolmonohüdraadi poolväärtusaeg on ligikaudu 18…21 päeva ning see eritub peamiselt sapiga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel. D-vitamiini suured annused (4...15 korda suurem kui inimestele soovitatav annus) on olnud loomadele teratogeense toimega, kuid inimestega tehtud uuringuid on vähe. Rasedatel võib D-vitamiin põhjustada hüperkaltseemiat, mille tagajärjel võib imikutel ja vastsündinutel tekkida supravalvulaarne aordi stenoos, retinopaatia ja vaimne puue.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba etanool Keskmise ahelaga triglütseriidid Želatiin Glütserool Sorbitool (70%) (E420) Titaandioksiid (E171) Päikeseloojangukollane (E110)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravim on pakendatud PVC/PVDC/Alu blistritesse, igas 5 või 10 kapslit. Blistrid on pakitud pappkarpi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

First Pharma OÜ Härgmäe 20 13525 Tallinn Eesti

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1262126

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

29.06.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026