RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deferasirox Accord 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Deferasirox Accord 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid Deferasirox Accord 360 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Deferasirox Accord 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg deferasiroksi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks 90 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ka 27 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 2,95 mg riitsinusõli.

Deferasirox Accord 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg deferasiroksi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks 180 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ka 54 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 5,9 mg riitsinusõli.

Deferasirox Accord 360 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 360 mg deferasiroksi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks 360 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ka 108 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 11,8 mg riitsinusõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett) Deferasirox Accord 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased, õhukese polümeerikattega ovaalsed, kaksikkumerad, kaldservadega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „D“ ja teisel küljel „90“. Tableti ligikaudsed mõõtmed on 11,0 mm x 4,20 mm.

Deferasirox Accord 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased, õhukese polümeerikattega ovaalsed, kaksikkumerad, kaldservadega tabletid, mille ühele küljele on pressitud tähis „D“ ja teisele küljele „180“. Tableti ligikaudsed mõõtmed on 14,0 mm x 5,50 mm.

Deferasirox Accord 360 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollased, õhukese polümeerikattega ovaalsed, kaksikkumerad, kaldservadega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „D“ ja teisel küljel „360“. Tableti ligikaudsed mõõtmed on 17,0 mm x 6,80 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Deferasirox Accord on näidustatud sagedastest vereülekannetest (erütrotsüütide mass 7 ml/kg/kuus) tingitud raua kroonilise ülekoormuse raviks, raske beetatalasseemiaga patsientidel alates 6 aasta vanusest.

Deferasirox Accord on näidustatud ka vereülekannetest tingitud raua kroonilise ülekoormuse raviks, kui ravi deferoksamiiniga on vastunäidustatud või ebapiisav järgmistel patsiendirühmadel:

• sagedastest vereülekannetest (erütrotsüütide mass  7 ml/kg kuus) tingitud raua ülekoormuse raviks 2...5-aastastel raske beetatalasseemiaga lastel,
• mittesagedastest vereülekannetest (erütrotsüütide mass < 7 ml/kg kuus) tingitud raua ülekoormuse raviks raske beetatalasseemiaga täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest,
• teiste aneemiatega täiskasvanutel ja lastel alates 2 aasta vanusest.

Deferasirox Accord on näidustatud kelatsiooni nõudva raua ülekoormuse raviks 10-aastastel ja vanematel vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomiga patsientidel, kui ravi deferoksamiiniga on vastunäidustatud või ebapiisav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi deferasiroksiga peab alustama ja jälgima arst, kellel on raua kroonilise ülekoormuse ravi kogemused.

Deferasirox Accord on saadaval ainult õhukese polümeerikattega tablettidena. Kõik viited dispergeeruvale tabletile ravimi omaduste kokkuvõttes tuginevad viidatava ravimpreparaadi dispergeeruvatele tablettidele.

Annustamine

Annustamine on vereülekannetest tingitud raua ülekoormuse ning vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomi raviks erinev. Kõik Deferasirox Accordi määravad arstid peavad olema saanud ja tutvunud teabematerjalidega arstidele (juhend tervishoiutöötajatele ning arsti kontroll-leht).

Vereülekannetest tingitud raua ülekoormus

Annused (mg/kg kehakaalu kohta) tuleb arvutada ja ümardada lähima terve tableti suuruseni.

Kõikidel patsientidel on ülekelaatimise riski minimeerimiseks kelaativa ravi ajal vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Euroopa Liidus on deferasiroksi sisaldavad ravimid saadaval õhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettidena, mida turustatakse geneeriliste ravimitena erinevate tootenimedega. Erineva farmakokineetilise profiili tõttu on deferasiroksi õhukese polümeerikattega tablette vaja 30% madalamas annuses võrreldes deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega (vt lõik 5.1). Algannus

Ravi on soovitatav alustada pärast ligikaudu 20 ühiku (ligikaudu 100 ml/kg) erütrotsüütide massi ülekannet või kui kliinilise jälgimise käigus on tõendeid kroonilise raua ülekoormuse kohta (nt seerumi ferritiin >1000 µg/l; vt tabel 1).

Tabel 1 Soovitatavad algannused vereülekandest tingitud raua ülekoormuse korral

Soovitatav algannus

Seerumi Pastientide populatsioon Soovitatav algannus ferritiin > 1000 μg/l või Patsiendid kes on juba saanud ligikaudu 14 mg/kg ööpäevas Alternatiivsed algannused Patsientide populatsioon Alternatiivne algannus Patsiendid, kes ei vaja organismi rauasisalduse vähendamist ning 7 mg/kg ööpäevas kes saavad ka erütrotsüütide massi < 7 ml/kg kuus (ligikaudu < 2 ühikut kuus täiskasvanu puhul). Tuleb jälgida patsiendi ravivastust ning piisava toime puudumisel kaaluda annuse suurendamist.. Patsiendid, kes vajavad organismi suurenenud rauasisalduse 21 mg/kg ööpäevas vähendamist ning kes saavad ka erütrotsüütide massi > 14 ml/kg kuus (ligikaudu > 4 ühikut kuus täiskasvanu puhul). Patsiendid, kes alluvad hästi ravile deferoksamiiniga. Üks kolmandik deferoksamiini *Algannuse, mis on arvuliselt üks kolmandik deferoksamiini annusest (nt deferoksamiini annuse 40 mg/kg ööpäevas 5 päeval nädalas (või samaväärne), võib asendada Deferasirox Accordi õhukese polümeerikattega tablettidega algannusega 14 mg/kg ööpäevas). Kui selle tulemuseks on ööpäevane annus <14 mg/kg kehakaalu kohta, tuleb jälgida patsiendi ravivastust ning piisava toime puudumisel kaaluda annuse suurendamist (vt lõik 5.1). Annuse kohandamine Soovitatav on seerumi ferritiinisisalduse igakuine kontroll ja vajadusel Deferasirox Accordi õhukese polümeerikattega tablettide annuse kohandamine iga 3...6 kuu järel sõltuvalt seerumi ferritiinisisaldusest (vt tabel 2). Annust võib kohandada 3,5...7 mg/kg ööpäevas kaupa, lähtudes patsiendi individuaalsest ravivastusest ja ravieesmärkidest (rauasisalduse säilitamine või vähendamine).

Tabel 2 Soovitatav annuse kohandamine vereülekandest tingitud raua ülekoormuse korral

Seerumi ferritiin Soovitatav annuse kohandamine (igakuine jälgimine) Püsivalt > 2500 µg/l, mis Suurendada annust iga 3 kuni 6 kuu järel 3,5…7 mg/kg ööpäevas aja jooksul ei lange võrra.

> 1000 µg/l, aga püsivalt Vähendada annust iga 3 kuni 6 kuu järel 3,5…7 mg/kg ööpäevas võrra ≤ 2500 µg/l ja patsientidel, kes saavad ravi annustega > 21 mg/kg ööpäevas, kuni langustrendiga eesmärkväärtuste 500...1000 µg/l saavutamiseni. 500…1000 µg/l Vähendada annust 3,5…7 mg/kg ööpäevas võrra iga 3 kuni 6 kuu järel, (eesmärkväärtus) et säilitada seerumi ferritiini taseme soovitud väärtust ja minimeerida Püsivalt <500 µg/l Kaaluda ravi katkestamist (vt lõik 4.4)

Kliinilistest uuringutest saadud pikaajalise toime ja ohutuse andmed deferasiroksi dispergeeruvate tablettide kasutamise kohta annustes, mis ületavad 30 mg/kg (võrdne 21 mg/kg õhukese

polümeerikattega tablettide kasutamisel), on praegusel hetkel piiratud (annuse tõstmise järgselt on jälgitud 264 patsienti keskmiselt 1 aasta jooksul). 28 mg/kg ööpäevas ületavaid annuseid ei soovitata, kuna suuremate annuste kasutamiskogemus on piiratud (vt lõik 5.1).

Vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroom

Kelaativat ravi võib alustada ainult juhul, kui on tõestatud raua ülekoormus (raua kontsentratsioon maksas [liver iron concentration, LIC] ≥ 5 mg Fe/g kuivkaalu kohta [dry weight, dw] või seerumi ferritiini tase püsivalt > 800 µg/l). LIC on eelistatuim meetod raua ülekoormuse määramiseks, mida tuleks võimalusel kasutada. Kõikidel patsientidel on ülekelaatimise riski minimeerimiseks kelaativa ravi ajal vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Euroopa Liidus on deferasiroksi sisaldavad ravimid saadaval õhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettidena, mida turustatakse geneeriliste ravimitena erinevate tootenimedega. Erineva farmakokineetilise profiili tõttu on deferasiroksi õhukese polümeerikattega tablette vaja 30% madalamas annuses kui deferasiroksi dispergeeruvaid tablette (vt lõik 5.1).

Algannus Deferasirox Accord õhukese polümeerikattega tablettide soovitatav päevane algannus vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomi korral on 7 mg/kg ööpäevas kehakaalu kohta.

Annuse kohandamine Soovitatav on seerumi ferritiini taset iga kuu jälgida, et hinnata patsiendi ravivastust ja minimeerida ülekelaatimise riski (vt lõik 4.4). Annuse kohandamine vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomi korral on toodud tabelis 3.

Tabel 3 Annuse kohandamine vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomi korral

Seerumi Raua kontsentratsioon maksas Annuse kohandamine ferritiin (LIC)* (igakuine jälgimine) Püsivalt või ≥ 7 mg Fe/g kuivkaalu kohta Suurendada annust iga 3 kuni 6 kuu > 2000 µg/l järel 3,5...7 mg/kg ööpäevas võrra, kui ega näita patsient talub ravimpreparaati hästi. langustrendi ≤ 2000 µg/l või < 7 mg Fe/g kuivkaalu kohta Vähendada annust iga 3 kuni 6 kuu < 300 μg/l või < 3 mg Fe/g kuivkaalu kohta Kui soovitud rauasisaldus kehas on Andmed puuduvad ravi taasalustamise kohta patsientidel, kellel tekib uuesti raua ülekoormus pärast soovitud rauasisalduse saavutamist ja seetõttu ei saa ravi taasalustamist soovitada. *LIC on eelistatuim meetod raua ülekoormuse määramiseks. Lastel ja täiskasvanud patsientidel, kellel ei ole määratud LIC ja kelle seerumi ferritiin on ≤ 2000 µg/l, ei tohi Deferasirox Accord õhukese polümeerikattega tablettide annus ületada 7 mg/kg ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased) Annustamissoovitused eakatele patsientidele on samasugused nagu eespool kirjeldatud. Kliinilistes uuringutes esines eakatel patsientidel kõrvaltoimeid sagedamini kui noorematel patsientidel (eriti kõhulahtisus) ning esimesel kuul tuleb neid patsiente iga 2 nädala tagant hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tekkimise suhtes, mille puhul võib olla vajalik annuse kohandamine.

Lapsed

Vereülekannetest tingitud raua ülekoormus: Annustamissoovitused vereülekannetest tingitud raua ülekoormusega lastele vanuses 2…17 aastat on samasugused nagu täiskasvanutel (vt lõik 4.2). Soovitatav on seerumi ferritiini taset iga kuu jälgida, et hinnata patsiendi ravivastust ja minimeerida ülekelaatimise riski (vt lõik 4.4). Annuse arvutamisel tuleb arvesse võtta lapse aja jooksul muutuvat kehakaalu.

Vereülekannetest tingitud raua ülekoormusega lastel vanuses 2...5 aastat on ravimi ekspositsioon väiksem kui täiskasvanutel (vt lõik 5.2). Antud vanusegrupp võib seetõttu vajada täiskasvanutest suuremaid annuseid. Algannus peab siiski olema samasugune nagu täiskasvanutel ning sellele järgneb individuaalne annuse tiitrimine.

Vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroom: Vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomiga lastel ei tohi deferasiroksi õhukese polümeerikattega tablettide annus ületada 7 mg/kg ööpäevas. Nendel patsientidel on ülekelaatimise vältimiseks väga oluline põhjalik LIC ja seerumi ferritiini jälgimine (vt lõik 4.4). Kui seerumi ferritiini tase on ≤ 800 µg/l, tuleb lisaks igakuisele seerumi ferritiini määramisele jälgida LIC iga kolme kuu järel.

Lapsed sünnist kuni 23 kuu vanuseni: Deferasiroksi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 23 kuud ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid Deferasiroksi ei ole uuritud neerukahjustusega patsientidel ja seetõttu on ravim vastunäidustatud patsientidele, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Deferasiroksi ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass B) tuleb annust märkimisväärselt vähendada, suurendades seda seejärel astmeliselt kuni 50%-ni normaalse maksafunktsiooniga patseintidele soovitatavast annusest (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Deferasiroksi tuleb neil patsientidel kasutada ettevaatusega. Kõigil patsientidel tuleb maksafunktsiooni kontrollida ravieelselt, esimesel kuul iga 2 nädala tagant ja seejärel igakuiselt (vt lõik 4.4). Manustamisviis

Suukaudne.

Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. Kui patsient ei suuda tabletti tervelt alla neelata, võib õhukese polümeerikattega tableti purustada ning lisada kogu annus purustatult pehme toidu sisse, nt jogurti või õunapüree sisse. Sellisel kujul tuleb annus kohe ja tervenisti sisse võtta, mitte säilitada edaspidiseks kasutamiseks.

Õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta üks kord ööpäevas, eelistatavalt iga päev samal ajal ning tablette võib võtta tühja kõhuga või koos kerge einega (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kombinatsioon muu rauda kelaativa raviga, kuna selliste kombinatsioonide ohutus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel kreatiniini kliirens on < 60 ml/min.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsioon

Deferasiroksi kasutamist on uuritud vaid patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus ravi alustamisel oli eale vastava normivahemiku piires.

Ligikaudu 36% patsientidest täheldati kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisalduse tõusu > 33% ≥ 2 järgneval korral, mõnel juhul ületas see normivahemiku ülempiiri. Need suurenemised olid annusest sõltuvad. Ligikaudu kahel kolmandikul patsientidest, kellel täheldati kreatiniinisisalduse suurenemist seerumis, vähenes see allapoole mainitud 33% taset ilma annust kohandamata. Ülejäänud kolmandik patsiente, kellel esines seerumi kreatiniini suurenemine, ei reageerinud alati ka annuse vähendamisele või ravi katkestamisele. Mõnel juhul täheldati pärast annuse vähendamist ainult seerumi kreatiniinisisalduse stabiliseerumist. Turuletulekujärgselt on deferasiroksi kasutamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Mõnel juhul on turuletulekujärgselt esinenud neerufunktsiooni halvenemine põhjustanud neerupuudulikkust, mille tõttu vajati lühiajalist või püsivat dialüüsi.

Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise põhjused ei ole välja selgitatud. Seetõttu tuleb pöörata erilist tähelepanu nende patsientide seerumi kreatiniinisisalduse jälgimisele, kes saavad neerufunktsiooni pärssivaid ravimeid ning kes saavad deferasiroksi suuri annuseid ja/või mittesagedasi vereülekandeid (erütrotsüütide mass < 7 ml/kg kuus või < 2 ühikut kuus täiskasvanutel). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud renaalseid kõrvaltoimeid pärast deferasiroksi dispergeeruvate tablettide annuse tõstmist üle 30 mg/kg, ei saa õhukese polümeerikattega tablettide üle 21 mg/kg annuste korral välistada renaalsete kõrvaltoimete tekkeriski suurenemist.

Seerumi kreatiniinisisaldust on soovitatav enne ravi alustamist hinnata kaks korda. Seerumi kreatiniinisisaldust, kreatiniini kliirensit (kasutades täiskasvanutel Cockcroft-Gaulti või MDRD valemit ja lastel Schwartzi valemit) ja/või plasma tsüstatiin C taset tuleb hinnata enne ravi alustamist, seejärel üks kord nädalas deferasiroksiga ravi esimesel kuul või ravi muutmise järgselt (sealhulgas ravimvormi vahetamine) ning edaspidi üks kord kuus. Tüsistuste risk võib olla suurem juba olemasolevate neeruprobleemidega patsientidel ning patsientidel, kes saavad neerufunktsiooni pärssivaid ravimeid. Adekvaatne hüdratsioon tuleb tagada patsientidel, kellel ilmneb kõhulahtisus või oksendamine.

Turuletulekujärgselt on teatatud deferasiroksiga ravi ajal tekkinud metaboolse atsidoosi juhtudest. Nendest patsientidest oli enamikul neerukahjustus, renaalne tubulopaatia (Fanconi sündroom) või kõhulahtisus või seisundid, mille korral on teadaolev tüsistus happe-aluse tasakaaluhäire. Happe-aluse tasakaalu tuleb nendes populatsioonides jälgida vastavalt kliinilisele vajadusele. Metaboolse atsidoosi väljakujunemisel tuleb patsiendil kaaluda deferasiroksiga ravi katkestamist.

Deferasiroksiga ravi saanud patsientidel, peamiselt lastel, on turuletulekujärgselt teatatud rasketest renaalse tubulopaatia vormidest (nagu Fanconi sündroom) ja neerupuudulikkusest, millega kaasnesid hüperammoneemilisest entsefalopaatiast tingitud teadvushäired. Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal Deferasirox Accord’iga seletamatud vaimse seisundi muutused, tuleb arvestada hüperammoneemilise entsefalopaatia ohuga ning hinnata ammoniaagi taset.

Tabel 4 Annuse kohandamine ja ravi katkestamine neerufunktsiooni alusel

Enne ravi alustamist Kaks korda (2x) ja Üks kord (1x) Vastunäidustatud < 60 ml/min Jälgimine

• Esimesel kuul pärast ravi Üks kord nädalas ja Üks kord nädalas alustamist või annuse muutmist (sealhulgas ravimvormi vahetamine)
• Edaspidi Üks kord kuus ja Üks kord kuus

Ööpäevase annuse vähendamine 7 mg/kg ööpäevas võrra (õhukese polümeerikattega tablettide korral), Kui neerufunktsiooni näitajad on määratud kahel järjestikusel visiidil ning need ei ole seletatavad teiste põhjustega Täiskasvanud > 33% üle ravieelse ja Väheneb Lapsed > vanusele vastav ULN** ja/või Väheneb Pärast annuse vähendamist katkesta ravi, kui Täiskasvanud ja lapsed Jätkuvalt >33% üle ja/või Väheneb *LLN: normi alumine piir Ravi võib uuesti alustada sõltuvalt individuaalsest kliinilisest seisundist. **ULN: normi ülemine piir Annuse vähendamist või ravi katkestamist võib samuti kaaluda, kui täheldatakse kõrvalekaldeid neerude tubulaarfunktsiooni markerite sisalduses ja/või vastavalt kliinilisele vajadusele:

• Proteinuuria (analüüs tuleb teha enne ravi alustamist ja seejärel üks kord kuus).
• Glükosuuria mittediabeetikutel ja madal seerumi kaaliumi-, fosfaadi-, magneesiumi-või kusihappesisaldus, fosfatuuria, aminoatsiduuria (jälgida vastavalt vajadusele).
• Renaalse tubulopaatia teket on kirjeldatud peamiselt deferasiroksiga ravitavatel

beetatalasseemiaga lastel ja noorukitel.

Kaaluda tuleb patsientide suunamist nefroloogi konsultatsioonile ning teha täiendavaid uuringuid (nt neerubiopsia), kui vaatamata annuse vähendamisele ja ravi katkestamisele:

• jääb seerumi kreatiniinisisaldus märkimisväärselt kõrgeks ja
• esineb mõne muu neerufunktsiooni markeri püsiv normist erinev väärtus (nt proteinuuria, Fanconi sündroom).

Maksafunktsioon

Deferasiroksiga ravi saavatel patsientidel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Turuletulekujärgselt on teatatud maksapuudulikkuse juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Deferasiroksiga ravi saanud patsientidel, peamiselt lastel, võivad esineda maksapuudulikkuse rasked vormid, millega võivad kaasneda hüperammoneemilisest entsefalopaatiast tingitud teadvushäired. Patsientidel, kellel tekivad ravi ajal deferasiroksiga seletamatud vaimse seisundi muutused, tuleb arvestada hüperammoneemilise entsefalopaatia ohuga ning hinnata ammoniaagi taset organismis. Patsientidel, kellel on tekkinud organismi veetasakaalu ohustavad nähud (nt kõhulahtisus või oksendamine), eriti lastel ägeda haiguse perioodil, tuleb tähelepanu pöörata hüdratsiooni hoidmisele vajalikus mahus. Enim kirjeldati maksapuudulikkust oluliste kaasuvate haiguste, sealhulgas eelnevate krooniliste maksahaigustega (sh tsirroos ja C-hepatiit) ning multiorganpuudulikkusega patsientidel. Välistada ei saa deferasiroksi osa kaasaaitava või raskendava tegurina (vt lõik 4.8).

Enne ravi algust on soovitatav esimesel kuul iga kahe nädala tagant ning seejärel iga kuu kontrollida transaminaaside-, bilirubiini- ja alkaalse fosfataasi sisaldust seerumis. Kui esineb püsiv ja progresseeruv transaminaaside aktiivsuse suurenemine, millel puudub muu teadaolev põhjus, tuleb deferasiroksi kasutamine katkestada. Kui maksafunktsiooni häirete põhjus on selgunud või väärtused normaliseerunud, võib kaaluda ravi ettevaatlikku uuesti alustamist väiksema annusega, millele järgneb järkjärguline annuse suurendamine.

Deferasiroksi ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) (vt lõik 5.2).

Tabel 5 Ohutusalase jälgimise soovituste kokkuvõte

Uuringud Sagedus Seerumi kreatiniin Enne ravi alustamist hinnata kaks korda. Kreatiniini kliirens ja/või plasma Enne ravi alustamist. tsüstatiin C Ravi esimesel kuul või pärast annuse Proteinuuria Enne ravi alustamist. Teised neerude tubulaarfunktsiooni Vajadusel. markerid (nt glükosuuria mittediabeetikutel ning kaaliumi, fosfaadi, magneesiumi või kusihappe madal sisaldus seerumis või fosfatuuria, aminoatsiduuria) Seerumi transaminaaside, bilirubiini ja Enne ravi algust. alkaalse fosfataasi sisaldus Ravi esimesel kuul iga kahe nädala tagant. Kuulmise ja nägemise kontroll Enne ravi algust. Kehakaal, pikkus ja seksuaalne areng Enne ravi alustamist.

Patsientidel, kellel on eeldatav lühike eluiga (nt kõrge riskiga müelodüsplastilised sündroomid), eriti kui kaasnevad haigused võivad suurendada kõrvaltoimete riski, võib deferasiroksiga saadav kasu olla piiratud ja võib olla väiksem riskidest. Selle tulemusena ei soovitata nendele patsientidele ravi deferasiroksiga.

Ettevaatlik tuleb olla eakate patsientidega kõrvaltoimete suurema esinemissageduse tõttu (eriti kõhulahtisus).

Andmed vereülekannetest mittesõltuva talasseemiaga lastel on väga piiratud (vt lõik 5.1). Seetõttu on deferasiroksiga ravi ajal vajalik laste tähelepanelik jälgimine, et avastada kõrvaltoimete esinemist ja raua liiga. Lisaks peab arst olema teadlik enne raske raua ülekoormusega vereülekannetest mittesõltuva talasseemiaga lastele ravi alustamist deferasiroksiga, et pikaajalise ekspositsiooni mõju sellistel patsientidel ei ole hetkel teada.

Seedetrakti häired

Deferasiroksi saavatel patsientidel, kaasa arvatud lastel ja noorukitel, on kirjeldatud seedetrakti ülemise osa haavandeid ja hemorraagiat. Mõnedel patsientidel on täheldatud rohkete haavandite esinemist (vt lõik 4.8). Teatatud on haavanditest, mille tüsistusena on tekkinud seedetrakti perforatsioon. Samuti on kirjeldatud surmaga lõppenud seedetrakti verejooksu juhtudest, eriti eakatel patsientidel, kellel on hematoloogilised pahaloomulised haigused ja/või madal trombotsüütide arv. Ravi ajal deferasiroksiga peavad arstid ja patsiendid olema valvsad seedetrakti haavandi ja hemorraagia tunnuste või sümptomite ilmnemise osas. Seedetrakti haavandi ja hemorraagia korral tuleb deferasiroksi kasutamine katkestada ja viivitamatult alustada täiendava hindamise ja raviga. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes kasutavad deferasiroksiga samaaegselt haavandi riski suurendavaid toimeaineid, nagu MSPVA-d, kortikosteroidid, suukaudsed bisfosfonaadid või antikoagulandid ja patsientide puhul, kelle trombotsüütide arv on alla 50 000/mm3 (50 x 109/l) (vt lõik 4.5).

Nahalööbed

Ravi ajal deferasiroksiga võivad tekkida nahalööbed. Lööbed taanduvad enamikul juhtudel spontaanselt. Kui vajalik on ravi katkestamine, võib ravi pärast lööbe taandumist uuesti alustada väiksema annusega, millele järgneb järkjärguline annuse suurendamine. Rasketel juhtudel võib ravi uuesti alustamisel kasutada lühiajaliselt suukaudset hormoonravi. Teatatud on rasketest naha kõrvaltoimetest (SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), toksilise epidermaalse nekrolüüsi (TEN) ja eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsiooni (DRESS) esinemisest, mis võivad olla eluohtlikud. Raske naha kõrvaltoime kahtluse korral tuleb ravi deferasiroksiga kohe katkestada ning seda ei tohi uuesti alustada. Ravimi väljakirjutamisel tuleb patsientidele selgitada raskete nahareaktsioonide nähte ja sümptomeid ning patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Deferasiroksi saanud patsientidel on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest (nt anafülaksia ja angioödeem), millest enamusel juhtudest algas reaktsioon ravi esimesel kuul (vt lõik 4.8). Kui sellised reaktsioonid tekivad, tuleb deferasiroksi kasutamine katkestada ning rakendada sobivat meditsiinilist abi. Anafülaktilise šoki riski tõttu ei tohi ravi deferasiroksiga uuesti alustada patsientidel, kellel on varasemalt esinenud ülitundlikkusreaktsioon (vt lõik 4.3).

Nägemine ja kuulmine

Teatatud on kuulmise (kuulmislangus) ja silma (läätse hägustumine) kahjustustest (vt lõik 4.8). Kuulmise ja nägemise uuringud (sh fundoskoopia) on soovitatav teha enne ravi alustamist ja pärast seda regulaarsete intervallide järel (iga 12 kuu järel). Kui ravi ajal täheldatakse kõrvalekaldeid, võib kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Vere häired

Turuletulekujärgselt on deferasiroksiga ravi saavatel patsientidel kirjeldatud leukopeeniat, trombotsütopeeniat või pantsütopeeniat (või nende tsütopeeniate süvenemist) ja aneemia süvenemist. Enamikul nendest patsientidest esinesid olemasolevad hematoloogilised häired, mis on sageli seotud luuüdi puudulikkusega. Siiski ei saa välistada soodustavat või raskendavat rolli. Ebaselge põhjusega tsütopeenia tekkimisel tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Muud kaalutlused

Soovitatav on seerumi ferritiinisisalduse igakuine kontroll, et hinnata patsiendi ravivastust ja vältida ülekelaatimist (vt lõik 4.2). Ravi ajal suurte annustega ja juhul, kui seerumi ferritiinisisaldus läheneb eesmärkväärtuseni, on soovitatav annuste vähendamine või neeru- ja maksafunktsiooni hoolikam jälgimine. Kui seerumi ferritiinisisaldus langeb püsivalt alla 500 µg/l (vereülekannetest tingitud raua

ülekoormuse korral) või alla 300 µg/l (vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomi korral), tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Seerumi kreatiniini, ferritiini ja transaminaaside sisalduse määramise tulemused peab registreerima ning nende muutuste suunda tuleb regulaarselt hinnata.

Kolmes kliinilises uuringus ei muutunud deferasiroksiga ravitud laste kasv ega suguline areng 5 aasta jooksul (vt lõik 4.8). Kuid üldise ettevaatusabinõuna vereülekannetest tingitud raua ülekoormusega laste ravimisel tuleb enne ravi alustamist ja seejärel regulaarsete intervallide (iga 12 kuu) järel mõõta laste kehakaalu, pikkust ja sugulist arengut.

Raua raske ülekoormuse teadaolev tüsistus on südametalitluse häired. Pikaajalise ravi ajal deferasiroksiga tuleb raua raske ülekoormusega patsientidel kontrollida südametalitlust.

Abiained

Deferasirox Accord sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimpreparaati kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

Deferasirox Accord sisaldab riitsinusõli. See ravim võib põhjustada kõhuvalu ja kõhulahtisust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Deferasiroksi ohutust kasutamisel koos teiste rauda kelaativate ainetega ei ole uuritud. Seetõttu ei tohi seda kasutada koos teiste rauda kelaativate ravimitega (vt lõik 4.3).

Koostoime toiduga

Koos kõrge rasvasisaldusega toiduga manustamisel suurenes deferasiroksi õhukese polümeerikattega tablettide C (29% võrra). Seetõttu peab õhukese polümeerikattega tablette võtma kas tühja kõhuga max või koos kerge einega, eelistatult iga päev samal kellaajal (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Ravimid, mis võivad vähendada deferasiroksi plasmakontsentratsiooni Deferasiroksi metabolism sõltub UGT ensüümidest. Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus vähenes deferasiroksi (30 mg/kg ühekordne annus, dispergeeruvad tabletid) ja tugeva UGT indutseerija rifampitsiini (600 mg ööpäevas korduv annus) samaaegse manustamise tulemusena deferasiroksi ekspositsioon 44% (90% CI: 37...51%). Seetõttu võib deferasiroksi ja tugevate UGT indutseerijate (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, ritonaviir) samaaegne kasutamine viia deferasiroksi efektiivsuse vähenemiseni. Nimetatud ravimite koosmanustamisel ja pärast seda tuleb kontrollida patsiendi seerumi ferritiinisisaldust ning vajadusel kohandada deferasiroksi annust.

Enterohepaatilise metabolismi ulatuse määramiseks läbi viidud uuringus vähendas kolestüramiin oluliselt deferasiroksi ekspositsiooni (vt lõik 5.2).

Koostoime midasolaami ja teiste CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus vähenes deferasiroksi dispergeeruvate tablettide ja midasolaami (CYP3A4 inhibiitori substraat) koosmanustamise tulemusena midasolaami ekspositsioon 17% (90% CI: 8%...26%). Kliiniliselt võib see mõju tugevam olla. Seega peab võimaliku mõju vähenemise tõttu olema ettevaatlik, kui deferasiroksi kombineeritakse koos ainetega, mis

metaboliseeritakse läbi CYP3A4 (nt tsüklosporiin, simvastatiin, hormonaalsed kontratseptiivid, bepridiil, ergotamiin).

Koostoime repagliniidi ja teiste CYP2C8 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuring näitas, et deferasiroksi kui keskmise tugevusega CYP2C8 inhibiitori (30 mg/kg/ööpäevas, dispergeeruvad tabletid) ja repagliniidi, CYP2C8 substraadi, mida anti ühekordse annusena 0,5 mg, koosmanustamine suurendas repagliniidi AUC ja C vastavalt ligikaudu 2,3 korda (90% CI [2,03...2,63]) ja 1,6 korda (90% CI [1,42...1,84]). Deferasiroksi ja repagliniidi samaaegset kasutamist tuleb vältida, kuna nende koostoimet repagliniidi kõrgema annusega kui 0,5 mg ei ole uuritud. Kui selline kombinatsioon on vältimatu, tuleb läbi viia hoolikas kliinilise seisundi ja vere glükoositaseme jälgimine (vt lõik 4.4). Välistada ei saa deferasiroksi ja teiste CYP2C8 substraatide, nagu paklitakseel, koostoimeid. Koostoime teofülliini ja teiste CYP1A2 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega

Tervetel vabatahtlikel teostatud uuringus suurendas deferasiroksi kui CYP1A2 inhibiitori (korduvad annused suuruses 30 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas, dispergeeruvad tabletid) ja CYP1A2 substraadi teofülliini (120 mg suurune üksikannus) samaaegne manustamine teofülliini AUC väärtust 84% (90% CI: 73...95%). Üksikannuse C ei muutunud, kuid kroonilise annustamise korral tuleb eeldada teofülliini C väärtuse suurenemist. Seetõttu ei ole deferasiroksi ja teofülliini samaaegne max manustamine soovitatav. Kui deferasiroksi ja teofülliini kasutatakse samaaegselt, on soovitatav jälgida teofülliini kontsentratsiooni ja vajadusel teofülliini annust vähendada. Koostoimeid deferasiroksi ja teiste CYP1A2 substraatide vahel ei saa välistada. Ravimite puhul, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP1A2 kaudu ning millel on kitsas terapeutiline indeks (nt klosapiin, tisanidiin), kehtivad samad soovitused kui teofülliini puhul. Muu teave Deferasiroksi samaaegset kasutust koos alumiiniumi sisaldavate antatsiididega ei ole uuritud. Kuigi deferasiroks on alumiiniumi suhtes madalama afiinsusega kui raua suhtes, ei ole soovitatav võtta deferasiroksi tablette koos alumiiniumi sisaldavate antatsiididega.

Deferasiroksi samaaegne kasutamine koos teadaolevalt haavandeid tekitava toimega ravimitega, nt mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (sh suures annuses atsetüülsalitsüülhape), kortikosteroididega või suukaudsete bisfosfonaatidega, võib suurendada seedetrakti toksilisuse ohtu (vt lõik 4.4). Deferasiroksi samaaegne kasutamine koos antikoagulantidega võib samuti seedetrakti verejooksu ohtu suurendada. Kombineerides deferasiroksi nimetatud ravimitega, tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

Deferasiroksi samaaegsel kasutamisel koos busulfaaniga tõusis busulfaani kontsentratsioon (AUC), selle koostoime mehhanism on ebaselge. Kui võimalik, tuleb esmalt kasutada busulfaani testannust, et hinnata farmakokineetikat (AUC, kliirens) kasutatava annuse määramiseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Deferasiroksi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed on näidanud mõningat kahjulikku toimet reproduktiivsusele emasloomale toksiliste annuste manustamisel (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Ettevaatusabinõuna ei olesoovitatav kasutada Deferasirox Accord’i raseduse ajal, välja arvatud äärmise vajaduse korral.

Deferasirox Accord võib vähendada hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust (vt lõik 4.5). Rasestumisvõimelistel naistel on soovitatav Deferasirox Accord’iga ravi ajal kasutada täiendavaid või alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetmeid.

Imetamine

Loomkatsetes eritus deferasiroks kiiresti ja suurtes kogustes emaslooma piima. Mõju järglastele ei täheldatud. Ei ole teada, kas deferasiroks eritub inimese rinnapiima. Deferasirox Accord’iga ravi ajal ei soovitata last rinnaga toita.

Fertiilsus

Inimeste kohta vastavad andmed puuduvad. Loomadel ei ole leitud ebasoodsat toimet isas- või emaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Deferasirox Accord mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kellel tekib aeg-ajalt esinev kõrvaltoime pearinglus, peavad olema ettevaatlikud autojuhtimisel või masinatega töötamisel (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes on kõige sagedamad deferasiroksi dispergeeruvate tablettide pikaajalise ravi käigus kirjeldatud kõrvaltoimed nii täiskasvanutel kui lastel seedetrakti häired (peamiselt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu) ja nahalööve. Kõhulahtisusest teatatakse sagedamini 2...5 aasta vanustel lastel ja eakatel. Need reaktsioonid on annusest sõltuvad, enamasti kerge või keskmise raskusega, üldjuhul mööduvad ja taanduvad tavaliselt isegi ravi jätkumise korral.

Kliinilistes uuringutes tekkis ligikaudu 36% patsientidest annusest sõltuv seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine, kuigi enamikel jäi näitaja normivahemikku. Keskmise kreatiniini kliirensi vähenemist täheldati nii beetatalasseemiaga ja raua ülekoormusega lastel kui ka täiskasvanutel esimese raviaasta jooksul, kuid andmed näitavad, et järgnevate raviaastate jooksul väärtus edasi ei lange. Teatatud on maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisest. Soovitatav on neeru- ja maksafunktsiooni näitajate ohutusalane jälgimine. Aeg-ajalt esineb kuulmise (kuulmislangus) ja silmahäireid (läätse hägustumine) ning soovitatav on iga-aastane läbivaatus (vt lõik 4.4). Teatatud on rasketest naha kõrvaltoimetest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), toksilise epidermaalse nekrolüüsi (TEN) ja eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsiooni (DRESS) esinemisest (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 6: kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata: Pantsütopeenia1, trombotsütopeenia1, aneemia Immuunsüsteemi häired

Teadmata: Ülitundlikkusreaktsioonid (sh anafülaktilised reaktsioonid ja Ainevahetus- ja toitumishäired Teadmata: Metaboolne atsidoos1 Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: Ärevus, unehäired Närvisüsteemi häired Sage: Peavalu Aeg-ajalt: Pearinglus Silma kahjustused Aeg-ajalt: Katarakt, makulopaatia Harv: Nägemisnärvi põletik Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: Kurtus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: Kõri valu Seedetrakti häired Sage: Kõhulahtisus, kõhukinnisus, oksendamine, iiveldus, Aeg-ajalt: Seedetrakti hemorraagia, maohaavand (kaasa arvatud mitme Harv: Ösofagiit Teadmata: Seedetrakti perforatsioon1, äge pankreatiit1 Maksa ja sapiteede häired Sage: Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt: Hepatiit, sapikivitõbi Teadmata: Maksapuudulikkus1,2 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: Lööve, kihelus Aeg-ajalt: Pigmentatsiooni häire Harv: Ravimi reaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega Teadmata: Stevensi-Johnsoni sündroom1, allergiline vaskuliit1, urtikaaria1, Neerude ja kuseteede häired Väga sage: Kreatiniinitaseme tõus veres Sage: Proteinuuria Aeg-ajalt: Neerutorukeste funktsioonihäire2 (omandatud Fanconi Teadmata: Äge neerupuudulikkus1,2, tubulointerstitsiaalne nefriit1, Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: Püreksia, ödeem, väsimus 1 Kõrvaltoimetest on teatatud turuletulekujärgselt. Need on pärit spontaansetest teadetest, mille puhul pole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks teha esinemissagedust ega põhjuslikku seost ravimi kasutamisega. 2 Teatatud on rasketest vormidest, millega võivad kaasneda hüperammoneemilise entsefalopaatiaga seotud teadvushäired. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Sapikive ja sellega seotud sapiteede häireid teatati ligikaudu 2% patsientidest. Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist kirjeldati ravimi kõrvaltoimena 2% patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist rohkem kui 10 korda üle normivahemiku ülempiiri, mis viitab hepatiidile, täheldati aeg-

ajalt (0,3%). Turuletulekujärgselt on deferasiroksi kasutavatel patsientidel kirjeldatud maksapuudulikkust, mis on mõnikord lõppenud surmaga (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on teatatud metaboolse atsidoosi juhtudest. Nendest patsientidest oli enamikul neerukahjustus, renaalne tubulopaatia (Fanconi sündroom) või kõhulahtisus või seisundid, mille korral on teadaolev tüsistus happe-aluse tasakaaluhäire (vt lõik 4.4). Täheldatud on raskeid ägeda pankreatiidi juhtusid patsientidel, kellel ei olnud varem esinenud sapiteede häireid. Raske äge pankreatiit võib tekkida sapikivide (ja seoses sapiteede häirete) tüsistusena. Sarnaselt muu rauda kelaativa raviga on deferasiroksiga ravitud patsientidel aeg-ajalt täheldatud kuulmise halvenemist kõrgsageduslike helide suhtes ja läätse hägustumist (varajane katarakt) (vt lõik 4.4).

Kreatiniini kliirens vereülekannetest tingitud raua ülekoormuse korral

Retrospektiivses metaanalüüsis, kus uuriti vereülekandest tingitud raua ülekoormusega beetatalasseemiaga 2102 täiskasvanut ja last, keda raviti deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega kahes randomiseeritud kliinilises uuringus ning neljas avatud uuringus kestusega kuni viis aastat, vähenes keskmine kreatiniini kliirens täiskasvanud patsientidel 13,2% (95% CI –14,4 kuni –12,1%; n=935) ja lastel 9,9% (95% CI –11,1 kuni –8,6%; n=1142), keda jälgiti esimese raviaasta jooksul. 250 patsiendil, keda jälgiti kuni viis aastat, ei täheldatud edasist keskmise kreatiniini kliirensi taseme langust järgnevate aastate jooksul.

Kliiniline uuring vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomiga patsientidel

1 aasta kestnud randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus (dispergeeruvate tablettide annus 10 mg/kg ööpäevas) vereülekandest mittesõltuva talasseemia sündroomi ja raua ülekoormusega patsientidel olid kõige sagedamini esinevateks uuringuravimiga seotud kõrvaltoimeteks kõhulahtisus (9,1%), lööve (9,1%) ja iiveldus (7,3%). Normist kõrvalekalduvatest seerumi kreatiniini ja kreatiniini kliirensi väärtustest teatati vastavalt 5,5% ja 1,8%-l patsientidest. Maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine rohkem kui 2 korda võrreldes algväärtusega ja 5 korda üle normivahemiku ülempiiri esines 1,8%-l patsientidest.

Lapsed

Kolmes kliinilises uuringus ei muutunud deferasiroksiga ravitud laste kasv ega suguline areng 5 aasta jooksul (vt lõik 4.4). Kõhulahtisusest teatati sagedamini lastel vanuses 2…5 aastat kui vanematel patsientidel.

Renaalsest tubulopaatiast on teatatud peamiselt beetatalasseemiaga lastel ja noorukitel, keda raviti deferasiroksiga. Turuletulekujärgsetes teadetes on suurem osa lastel esinenud metaboolse atsidoosi juhtudest seotud Fanconi sündroomiga. Lastel ja noorukitel on teatatud ägedast pankreatiidist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise varasteks nähtudeks on seedetrakti häired, nt kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Teatatud on maksa- ja neeruhäiretest, sealhulgas maksaensüümide tõusnud aktiivsusest ja suurenenud kreatiniinisisalduse juhtudest, mis taandusid pärast ravi katkestamist. Ekslikult manustatud ühekordne 90 mg/kg annus põhjustas Fanconi sündroomi, mis taandus pärast ravi katkestamist.

Deferasiroksile ei ole kindlat antidooti. Näidustatud on nii üleannustamise standardprotseduurid kui sümptomaatiline ravi, vastavalt meditsiinilisele vajadusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: raudkelaate moodustavad ained, ATC-kood: V03AC03.

Toimemehhanism

Deferasiroks on suukaudselt manustatav kelaativ aine, mis on väga selektiivne kolmevalentse raua suhtes. See on tridentaat-ligand, mis seob rauda suure afiinsusega suhtes 2:1. Deferasiroks soodustab raua eritumist, peamiselt väljaheitega. Deferasiroksil on väike afiinsus tsingi ja vase suhtes ning see ei põhjusta nende metallide püsivalt madalat sisaldust seerumis.

Farmakodünaamilised toimed

Rauatasakaalu metaboolses uuringus talasseemiaga täiskasvanud patsientidel, kellel esines raua ülekoormus, kutsus deferasiroks ööpäevastes annustes 10, 20 ja 40 mg/kg (dispergeeruvad tabletid) esile raua keskmise eritumise vastavalt 0,119; 0,329 ja 0,445 mg Fe/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilise efektiivsuse uuringutes kasutati deferasiroksi dispergeeruvaid tablette. Võrreldes deferasiroksi dispergeeruva tabletiga on deferasiroksi õhukese polümeerikattega tablettide annus 30% väiksem deferasiroksi dispergeeruvate tablettide annusest, ümardatuna lähima tabletini (vt lõik 5.2).

Deferasiroksi kasutamist on uuritud 411 täiskasvanul (vanuses ≥ 16 aastat) ja 292 lapsel (vanuses 2...< 16 aastat), kellel esines vereülekannetest tingitud raua krooniline ülekoormus. 52 last olid vanuses 2...5 aastat. Vereülekandeid vajanud haigusseisundid oli beetatalasseemia, sirprakuline aneemia ning muud kaasasündinud ja omandatud aneemiad (müelodüsplastilised sündroomid [MDS], Diamond-Blackfani sündroom, aplastiline aneemia ja muud väga harva esinevad aneemiad).

Igapäevane ravi deferasiroksi dispergeeruvate tablettide annustega 20 ja 30 mg/kg ühe aasta jooksul viis sageli vereülekandeid saavatel beetatalasseemiaga täiskasvanutel ja lastel organismi kogu rauasisalduse näitajate vähenemiseni; maksa rauasisaldus vähenes keskmiselt ligikaudu -0,4 ja -8,9 mg Fe/g maksa kohta (biopsia kuivkaal) ja seerumi ferritiinisisaldus keskmiselt ligikaudu -36 ja -926 µg/l (vastavalt 20 ja 30 mg/kg annuse puhul). Samade annuste puhul oli raua eritumise : raua manustamise suhe vastavalt 1,02 (näitab neto rauatasakaalu) ja 1,67 (näitab neto raua eemaldamist). Deferasiroks kutsus esile raua ülekoormusega patsientidel sarnase ravivastuse ka teiste aneemiate korral. Ööpäevased annused 10 mg/kg (dispergeeruvad tabletid) ühe aasta jooksul võivad säilitada maksa raua- ja seerumi ferritiinisisaldust ning esile kutsuda neto rauatasakaalu patsientidel, kes saavad harva vereülekandeid või verevahetust. Igakuine seerumi ferritiinisisalduse kontroll peegeldas maksa rauasisalduse muutusi näidates, et seerumi ferritiinisisalduse muutusi saab kasutada ravivastuse jälgimiseks. Piiratud kliiniline kogemus MRI kasutamisel (29 patsiendil oli ravi alustamisel normikohane südamefunktsioon) näitab, et ravi deferasiroksi annustega 10...30 mg/kg ööpäevas (dispergeeruvad tabletid) 1 aasta jooksul võib vähendada ka rauasisaldust südames (MRI T2* suurenes keskmiselt 18,3-lt 23,0 millisekundini).

Keskse võrdlusuuringu põhianalüüs, kus osales 586 beetatalasseemia ja vereülekannetest tingitud raua ülekoormusega patsienti, ei demonstreerinud deferasiroksi dispergeeruvate tablettide samaväärsust deferoksamiiniga, kui analüüsiti kogu patsientide populatsiooni. Selle uuringu post-hoc analüüsist ilmnes, et samaväärsuse kriteeriumid saavutati deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega (20 ja 30 mg/kg) või deferoksamiiniga (35...≥50 mg/kg) ravitud patsientide alagrupis, kellel raua

kontsentratsioon maksas oli ≥7 mg Fe/g kuivkaalu kohta. Kuid deferasiroksi dispergeeruvate

tablettidega (5 ja 10 mg/kg) või deferoksamiiniga (20...35 mg/kg) ravitud patsientidel, kelle raua kontsentratsioon maksas oli <7 mg Fe/g kuivkaalu kohta, samaväärsust ei saavutatud tasakaalu puudumise tõttu kahe kelaativa ravimi annustamise vahel. See tekkis sellepärast, et deferoksamiini kasutanud patsientidel lubati jätkata uuringueelse annuse kasutamist, isegi kui see oli suurem protokollis määratletud annusest. Selles keskses uuringus osales 56 alla 6-aastast patsienti, neist 28 said deferasiroksi dispergeeruvaid tablette. Mittekliinilistest ja kliinilistest uuringutest ilmnes, et deferasiroksi dispergeeruvad tabletid võivad olla sama efektiivsed kui deferoksamiin, kui neid annustatakse suhtes 2:1 (st et deferasiroksi

dispergeeruvate tablettide annus on arvuliselt poole väiksem deferoksamiini annusest). Deferasiroksi õhukese polümeerikattega tablettide korral tuleb kaaluda annustamist suhtes 3:1 (st deferasiroksi õhukese polümeerikattega tablettide annust, mis on arvuliselt üks kolmandik deferoksamiini annusest). Kuid seda annustamissoovitust ei ole kliinilistes uuringutes prospektiivselt hinnatud. Erinevate harvaesinevate aneemiate või sirprakulise aneemiaga patsientidel, kelle raua

kontsentratsioon maksas oli ≥ 7 mg Fe/g kuivkaalu kohta, viisid deferasiroksi dispergeeruvad tabletid annustes kuni 20 ja 30 mg/kg maksa rauasisalduse ja seerumi ferritiinisisalduse vähenemiseni, mis oli võrreldav patsientidega, kellel esines beetatalasseemia. Platseebokontrolliga randomiseeritud uuring viidi läbi 225 patsiendiga, kellel oli MDS (madal/keskmine-1 risk) ja vereülekannetest tingitud raua ülekoormus. Selle uuringu tulemused viitavad sellele, et deferasiroksil on positiivne mõju sündmustevabale elulemusele (EFS, kombineeritud tulemusnäitaja, mis hõlmab mittefataalseid südame- või maksasündmusi) ja seerumi ferritiinitasemele. Ohutusprofiil oli kooskõlas varasemate täiskasvanud MDS-patsientide uuringutega.

5-aastases vaatlusuuringus, kuhu oli kaasatud deferasiroksiga ravitud 267 vereülekandest tingitud hemosideroosiga last vanuses 2 kuni <6 aastat (uuringusse kaasamise hetkel), ei täheldatud ühtegi kliiniliselt olulist erinevust Deferasirox Accord’i ohutuses ja ravi taluvuses, võrreldes 2 kuni <6 aasta vanuseid lapsi täiskasvanutega ja vanemate lastega, sealhulgas seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine >33% ja normivahemiku ülempiiri ületamine ≥2 järjestikusel korral (3,1%) ning seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisalduse suurenemine 5-kordselt üle normivahemiku ülempiiri (4,3%). Üksikuid ALAT ja aspartaataminotransferaasi sisalduse suurenemise juhte teatati vastavalt 20,0%-l ja 8,3%-l uuringus osalenud 145-st patsiendist.

Deferasiroksi õhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettide ohutuse uuringus raviti 24 nädala vältel 173 vereülekandest tingitud talasseemiaga või müelodüsplastilise sündroomiga täiskasvanud patsienti ja last. Leiti, et õhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettide ohutusprofiil on sarnane.

Avatud 1:1-le randomiseeritud uuringus, mis hõlmas 224 vereülekandest tingitud aneemia ja raua ülekoormusega lapspatsienti vanuses 2...< 18 aastat, hinnati deferasiroksi graanulite ravisoostumust, efektiivsust ja ohutust võrreldes dispergeeruvate tablettidega. Enamusel uuringupatsientidest (142, 63,4%) oli diagnoositud beetatalasseemia raske vorm, 108 (48,2%) patsienti ei olnud rauda kelaativat ravi varem saanud (mediaanne vanus 2 aastat; 96,2% vanuses 2...< 10 aastat), samal ajal kui 116 (51,8%) patsienti olid rauda kelaativat ravi varem saanud (mediaanvanus 7,5 aastat; 71,6% vanuses 2...< 10 aastat), kellest 68,1% oli eelnevalt ravitud deferasiroksiga. Rauda kelaativat ravi eelnevalt mittesaanute 24. nädala tulemuste esmasel analüüsil oli ravisoostumuse määr 84,26% ja 86,84% vastavalt deferasiroksi dispergeeruvate tablettide ning deferasiroksi graanulite ravirühmades ilma statistiliselt olulise erinevuseta. Ravirühmade vahel ei leitud statistiliselt olulist erinevust ka seerumi ferritiini taseme keskmises muutuses algväärtusest (-171,52 µg/l [95% CI: -517,40; 174,36] dispergeeruvate tablettide rühmas ning 4,84 µg/l [95% CI: -333,58; 343,27] graanulite rühmas; graanulite ja dispergeeruvate tablettide rühmade keskväärtuste erinevus 176,36 µg/l [95% CI: -129,00; 481,72], kahepoolne p-väärtus=0,25). Uuringust ilmnes, et deferasiroksi graanulite ja dispergeeruvate tablettide ravisoostumus ja efektiivsus ei erinenud kummalgi mõõdetud ajahetkel (24. ja 48. nädalal). Graanulite ja dispergeeruvate tablettide ohutusprofiil on sarnane.

Vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomiga ja raua ülekoormusega patsientidel hinnati ravi deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega 1 aasta kestnud, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus. Uuringus võrreldi kahte erinevat deferasiroksi dispergeeruvate tablettide raviskeemi (algannused 5 ja 10 mg/kg ööpäev, 55 patsienti mõlemas grupis) ja sobitatud platseebot (56 patsienti). Uuringus osales 145 täiskasvanud patsienti ja 21 last. Peamine efektiivsusnäitaja oli maksa rauakontsentratsiooni (LIC) muutus võrreldes esialgse tasemega pärast 12-kuulist ravi. Üks teisestest efektiivusnäitajatest oli seerumi ferritiini taseme muutus, kui võrreldi esialgset ja neljanda kvartali taset. Algannuses 10 mg/kg ööpäevas vähendasid deferasiroksi dispergeeruvad tabletid organismi üldist rauataset. Keskmiselt vähenes deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega ravitud patsientidel raua kontsentratsioon maksas 3,80 mg Fe/g dw võrra (algannus 10 mg/kg ööpäev) ja tõusis platseeboga ravitud patsientidel 0,38 mg Fe/g dw võrra (p<0,001). Keskmiselt vähenes seerumi ferritiini tase deferasiroksi dispergeeruvate tablettidega ravitud patsientidel 222,9 µg/l (algannus 10 mg/kg/päev) ja tõusis platseeboga ravitud patsientidel 115 µg/l (p<0,001).

5-aastases vaatlusuuringus, kuhu oli kaasatud 45 deferasiroksiga ravitud vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomiga ja raua ülekoormusega last vanuses 10...< 18 aastat, ei tuvastatud uusi pikaajalisi ohutusprobleeme. Uuringuandmete analüüs näitab, et deferasiroks ei mõjuta selles laste vanuserühmas kasvu ega seksuaalset arengut, kuid tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega patsientide piiratud arvu ja olemasolevate andmete tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Deferasiroksi õhukese polümeerikattega tablettidel on suurem biosaadavus kui deferasiroksi dispergeeruvatel tablettidel. Pärast annuse kohandamist on õhukese polümeerikattega tableti tugevus (360 mg) vastav deferasiroksi dispergeeruva tableti tugevusele (500 mg), arvestades ravimi plasmakontsentratiooni kõveraalust keskmist pindala (AUC) tühja kõhu tingimustes. C suurenes 30% (90% CI: 20,3%...40,0%) võrra; siiski kliinilise ekspositsiooni/ravivastuse analüüsis ei ilmnenud, et sellisel väärtuse suurenemisel oleks kliiniliselt oluline mõju. Imendumine

Deferasiroksi (dispergeeruvad tabletid) suukaudse manustamise järgselt on maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni kulunud aja mediaan (t ) ligikaudu 1,5…4 tundi. Deferasiroksi (dispergeeruvad tabletid) absoluutne biosaadavus (AUC) on ligikaudu 70% võrreldes intravenoosse annusega. Õhukese polümeerikattega tablettide absoluutset biosaadavust ei ole kindlaks tehtud. Õhukese polümeerikattega tablettide biosaadavus on 36% suurem võrreldes dispergeeruvate tablettidega. Toidu mõju biosaadavusele uuriti manustades õhukese polümeerikattega tablette tervetele vabatahtlikele, kes paastusid ja kasutasid madala rasvasisaldusega (rasvasisaldus <10% kaloraažist) või kõrge rasvasisaldusega (rasvasisaldus >50% kaloraažist) toitu ning tulemused näitasid, et madala rasvasisaldusega toidu korral vähenesid veidi AUC ja C (vastavalt 11% ja 16%). Kõrge rasvasisaldusega toidu korral suurenesid AUC ja C (vastavalt 18% ja 29%). C suurenemine võib olla aditiivne tulenevalt ravimvormist ja toidu rasvasisaldusest ning seetõttu on soovitatav õhukese polümeerikattega tablette võtta kas tühja kõhuga või koos kerge einega. Jaotumine Deferasiroks seondub ulatuslikult (99%) plasmavalkudega (peaaegu ainult seerumi albumiiniga) ning sellel on väike jaotusruumala – täiskasvanutel ligikaudu 14 liitrit.

Biotransformatsioon

Deferasiroks metaboliseerub peamiselt glükuronisatsiooni teel, millele järgneb eritumine sapiga. Tõenäoliselt esineb glükuronidaatide dekonjugatsioon sooles ning sellele järgneb reabsorptsioon (enterohepaatiline retsirkulatsioon): tervete vabatahtlikega uuringus alanes deferasiroksi kontsentratsioon (AUC) kolestüramiini manustamisel pärast ühekordset deferasiroksi annust 45% võrra.

Deferasiroksi glükuronisatsioon toimub peamiselt UGT1A1 ning vähemal määral UGT1A3 vahendusel. Deferasiroksi CYP450 poolt katalüüsitav (oksüdatiivne) metabolism on inimestel minimaalne (ligikaudu 8%). In vitro ei ole täheldatud deferasiroksi metabolismi inhibeerimist hüdroksüuurea poolt.

Eritumine

Deferasiroks ja tema metaboliidid erituvad peamiselt väljaheitega (84% annusest). Deferasiroksi ja tema metaboliitide eritumine neerude kaudu on minimaalne (8% annusest). Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) jäi vahemikku 8...16 tundi. Deferasiroksi sapiga eritumises osalevad 1/2 kandjavalgud MRP2 ja MXR (BCRP). Lineaarsus/mittelineaarsus

Tasakaalukontsentratsiooni seisundis suurenevad deferasiroksi C ja AUC ligikaudu lineaarselt annusega. Korduval manustamisel suurenes ekspositsioon akumulatsioonifaktori 1,3...2,3 võrra. Patsientide iseloomustus Lapsed Pärast ühekordsete ja korduvannuste manustamist oli deferasiroksi üldine ekspositsioon noorukitel (12...≤ 17-aastased) ja lastel (2...< 12-aastased) väiksem kui täiskasvanud patsientidel. Alla 6-aastastel lastel oli ekspositsioon ligikaudu 50% väiksem kui täiskasvanutel. Kuna annust kohandatakse individuaalselt vastavalt ravivastusele, ei ole oodata selle kliinilisi tagajärgi.

Sugu Naistel on deferasiroksi kliirens mõõdukalt aeglasem (17,5% võrra) kui meestel. Kuna annust kohandatakse individuaalselt vastavalt ravivastusele, ei ole oodata selle kliinilisi tagajärgi.

Eakad Eakatel (65-aastastel ja vanematel) patsientidel ei ole deferasiroksi farmakokineetikat uuritud.

Neeru- või maksakahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole deferasiroksi farmakokineetikat uuritud. Transaminaaside aktiivsuse suurenemine kuni 5 korda üle normivahemiku ülempiiri ei mõjutanud deferasiroksi farmakokineetikat.

Kliinilises uuringus, kus kasutati üksikuid deferasiroksi dispergeeruvate tablettide annuseid 20 mg/kg, suurenes deferasiroksi keskmine plasmakontsentratsioon kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh klass A) 16% ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh klass B) 76% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Deferasiroksi keskmine C suurenes kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel 22%. Ühel raske maksakahjustusega patsiendil (Childi- Pugh klass C) suurenes plasmakontsentratsioon 2,8 korda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Põhilisteks leidudeks olid nefrotoksilisus ja läätse hägustumine (katarakt). Sarnaseid leide täheldati vastsündinutel ja noortel loomadel.

Nefrotoksilisus arvatakse olevat peamiselt tingitud raua kaotusest loomadel, kellel ei esinenud

eelnevalt raua ülekoormust. In vitro genotoksilisuse testid olid negatiivsed (Amesi test, kromosoomide aberratsiooni test), samas

kui deferasiroks põhjustas in vivo mikrotuumade moodustumist luuüdis, kuid mitte maksas, kui seda manustati surmavates annustes raua ülekoormuseta rottidele. Selliseid toimeid ei täheldatud eelneva raua ülekoormusega rottidel. Deferasiroks ei olnud kartsinogeenne, kui seda manustati rottidele 2- aastat kestnud uuringus ja transgeensetele p53+/- heterosügootsetele hiirtele 6-kuulises uuringus. Reproduktsioonitoksilisust hinnati rottidel ja küülikutel. Deferasiroks ei olnud teratogeenne, kuid

põhjustas rottidel skeletivariatsioonide ja surnultsündide suurenenud esinemissagedust, kui raua ülekoormuseta emasloomale manustati suuri, tugevalt toksilisi annuseid. Deferasiroks ei põhjustanud muid toimeid fertiilsusele või reproduktiivsele funktsioonile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskaramelloos Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Povidoon Poloksameer Laktoosmonohüdraat Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumstearüülfumaraat Hüdrogeenitud riitsinusõli

Tableti kate

Hüpromelloos (E464) Propüleenglükool (E1520) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVdC-alumiiniumblistrid.

Deferasirox Accord 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid ja Deferasirox Accord 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid

28 x 1, 30 x 1, 56 x 1 või 90 x 1 õhukese polümeerikattega tablett üksikpakendis.

Deferasirox Accord 360 mg õhukese polümeerikattega tabletid 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 90 x 1 või 300 x 1 õhukese polümeerikattega tablett üksikpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta Barcelona 08039 Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Deferasirox Accord 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/19/1412/001 EU/1/19/1412/002 EU/1/19/1412/003 EU/1/19/1412/004

Deferasirox Accord 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/19/1412/005 EU/1/19/1412/006 EU/1/19/1412/007 EU/1/19/1412/008 Deferasirox Accord 360 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/19/1412/009 EU/1/19/1412/010 EU/1/19/1412/011 EU/1/19/1412/012 EU/1/19/1412/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09. jaanuar 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. november 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

VASTUTAV TOOTJA B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. Ul. Lutomierska 50 96-200 Pabianice Poola

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000 Malta

LABORATORI FUNDACIÓ DAU C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca Barcelona 08040 Barcelona Hispaania

Trükitud ravimi infolehel peab olema märgitud asjaomase partii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Deferasirox Accord’i turuletulekut peab müügiloa hoidja saavutama igas liikmesriigis kokkuleppe kohaliku ravimiametiga õppeprogrammi lõpliku sisu, vormi osas, sealhulgas ka kommunikatsiooni- ja jaotuskanali ning teiste programmide üksikasjade suhtes.

Õppeprogrammi eesmärk on läbi tervishoiutöötajate ja patsientide teavitamise minimeerida järgmisi riske:

• Mittevastavus annustamise ja bioloogilise seirega

• Ravivead, mis võivad tekkida üleminekust Deferasirox Accord õhukese polümeerikattega tablettide/graanulite ja geneerilise deferasiroksi dispergeeruvate tablettide vahel.

Ravivea risk tuleneb üleminekust Deferasirox Accord õhukese polümeerikattega tablettide/graanulite ja turul saadaolevate erinevate müügiloa hoidjate geneerilise deferasiroksi dispergeeruvate tablettide vahel ning vastavalt vajadusele sõltuvalt nende ravimvormide turulolekust riiklikul tasandil. Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Deferasirox Accord'i turustatakse, tagatakse ligipääs/jagatakse kõikidele tervishoiutöötajatele ja patsientidele, kes Deferasirox Accord’i kas ordineerivad, väljastavad või kasutavad, järgmised teabematerjalid kõikide saadaolevate ravimvormide (nt Deferasirox Accord dispergeeruvad tabletid, õhukese polümeerikattega tabletid ja graanulid) kõikide näidustuste puhul:

• Arsti õppematerjal
• Patsiendimaterjal

Neid materjale tuleb perioodiliselt jagada, eriti pärast olulisi ohutusalaseid muudatusi ravimiinfodes, mille tagajärjel on õigustatud teabematerjalide uuendamine.

Arstile mõeldud õppematerjal peab sisaldama:

• Ravimi omaduste kokkuvõtet
• Juhendit tervishoiutöötajatele (mis sisaldab ka kontrollnimekirja retsepti väljakirjutajatele)

Juhend tervishoiutöötajatele peab sisaldama järgmisi põhielemente, mis on asjakohane sõltuvalt deferasiroksi ravimvormide kooseksisteerimisest riiklikul tasandil:

• Turulolevate deferasiroksi ravimvormide (Deferasirox Accord dispergeeruvad tabletid, õhukese polümeerikattega tabletid ja graanulid) kirjeldus Euroopa Liidus o Erinevad annustamisrežiimid o Erinevad manustamistingimused o Deferasirox Accord õhukese polümeerikattega tablettide/graanulite ja Deferasirox Accord dispergeeruvate tablettide annuse teisendamise tabel annuse arvutamiseks üleminekul Deferasirox Accord õhukese polümeerikattega tablettide/graanulite ja geneerilise deferasiroksi dispergeeruvate tablettide vahel
• Soovitatavad annused ja ravi alustamise eeskirjad
• Vajadus jälgida igakuiselt seerumi ferritiinisisaldust.

• Deferasiroksi kasutamine võib mõnedel patsientidel põhjustada seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise o Seerumi kreanitiinisisalduse monitoorimise vajadus ▪ Kahel korral enne ravi alustamist ▪ Igal nädalal esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist või ravi muutmist ▪ Sellele järgnevalt üks kord kuus

o Vajadus vähendada annust 7 mg/kg, kui seerumi kreatiniinisisaldus suureneb: ▪ Täiskasvanud: >33% võrreldes ravieelsega ja kreatiniini kliirens <LLN (alla 90 ml/min) ▪ Lapsed: kas >ULN (üle normaalväärtuse ülemise piiri) või kui kreatiniini kliirens langeb <LLN kahel järjestikusel visiidil.

o Vajadus katkestada ravi, kui pärast annuse vähendamist seerumi kreatiniinisisaldus suureneb: ▪ Täiskasvanud ja lapsed: jääb >33% ravieelsest väärtusest või kreatiniini kliirens <LLN (90 ml/min)

o Neerubiopsia võib osutuda vajalikuks:

▪ Kui seerumi kreatiniinisisaldus on suurenenud ning lisaks sellele esineb mingi muu normist kõrvalekalle (nt proteinuuria, Fanconi sündroomi tunnused).

• Kreatiniini kliirensi mõõtmise olulisus
• Lühiülevaade kreatiniini kliirensi mõõtmise meetoditest

• Deferasirox Accord’iga ravi saanud patsientidel võib esineda seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist o Vajadus teha maksafunktsiooni testid enne ravi määramist, seejärel igakuiselt või ka sagedamini, kui see osutub kliiniliselt vajalikuks o Ravimit ei määrata raske maksahaigusega patsientidele o Vajadus katkestada ravi, kui täheldatakse püsivat progresseeruvat maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.
• Vajadus igaaastaseks kuulmise ja nägemisfunktsiooni kontrolliks
• Vajadus ülevaatliku tabeli järele, milles on toodud seerumi kreatiniini, kreatiniini kliirensi, proteinuuria, maksaensüümide, ferritiini ravieelsed väärtused järgmise skeemi kohaselt:

Enne ravi alustamist Seerumi kreatiniinisisaldus päeval – X Väärtus 1 Seerumi kreatiniinisisaldus päeval – Y Väärtus 2 X ja Y on päevad (määratakse kindlaks), millal tehakse ravi alustamise eelsed uuringud.

• Hoiatus ülekelaatimise riski ja vajaduse kohta jälgida hoolikalt seerumi ferritiini taset ning neeru- ja maksafunktsiooni.

• Raviannuse kohandamise ja katkestamise eeskiri, kui soovitud seerumi ferritiini tase +/– raua kontsentratsioon maksas on saavutatud.

• Ravisoovitused vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomi korral: o Teave, et vereülekannetest mittesõltuva talasseemia sündroomi korral on soovitatav ainult üks ravikuur o Hoiatus, et laste puhul on vajalik maksas raua kontsentratsiooni ja seerumi ferritiini taseme hoolikas jälgimine o Hoiatus, et hetkel puuduvad ohutusalased andmed pikaajalise ravi kohta lastel

Patsiendimaterjalid peavad sisaldama:

• Patsiendi infolehte
• Juhendit patsiendile

Patsiendile antav juhend peab sisaldama järgmisi põhielemente: o Informatsiooni seerumi kreatiniinisisalduse, kreatiniini kliirensi, proteinuuria, maksaensüümide aktiivsuse ja ferritiini laboratoorsete analüüside tulemuste regulaarse jälgimise ja selle sageduse kohta o Informatsioon selle kohta, et neerufunktsiooni tõsiste häirete korral võib vajalikuks osutuda neerubiopsia o Informatsioon selle kohta, et saadaval on mitu suukaudset ravimvormi (nt dispergeeruvad tabletid, õhukese polümeerikattega tabletid ja graanulid) koos nende ravimvormide peamiste erinevustega (s.o erinev annustamisrežiim, erinevad manustamistingimused, eriti koos toiduga).

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välimine karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deferasirox Accord 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid deferasiroxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg deferasiroksi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja riitsinusõli. Lisainformatsiooni saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

28 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 30 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 56 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 90 x 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta Barcelona 08039 Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1412/001 EU/1/19/1412/002 EU/1/19/1412/003 EU/1/19/1412/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Deferasirox Accord 90 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blistrite etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deferasirox Accord 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid deferasiroxum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välimine karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deferasirox Accord 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid deferasiroxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 180 mg deferasiroksi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja riitsinusõli. Lisainformatsiooni saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

28 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 30 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 56 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 90 x 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta Barcelona 08039 Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1412/005 EU/1/19/1412/006 EU/1/19/1412/007 EU/1/19/1412/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Deferasirox Accord 180 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blistrite etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deferasirox Accord 180 mg õhukese polümeerikattega tabletid deferasiroxum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Välimine karp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deferasirox Accord 360 mg õhukese polümeerikattega tabletid deferasiroxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 360 mg deferasiroksi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi ja riitsinusõli. Lisainformatsiooni saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tabletid

28 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 30 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 56 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 90 x 1 õhukese polümeerikattega tablett 300 x 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta Barcelona 08039 Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1412/009 EU/1/19/1412/010 EU/1/19/1412/011 EU/1/19/1412/012 EU/1/19/1412/013

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Deferasirox Accord 360 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blistrite etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deferasirox Accord 360 mg õhukese polümeerikattega tabletid deferasiroxum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne