Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Daurismo ja milleks seda kasutatakse

Daurismo on vähiravim, mille toimeaine on glasdegiib.

Daurismot kasutatakse koos teise vähiravimi tsütarabiiniga, et ravida täiskasvanud patsiente, kellel on äsja diagnoositud verevähi vorm äge müeloidne leukeemia (ÄML).

Kuidas Daurismo toimib

ÄML-i korral toodavadvähirakud, mida nimetatakse tüvirakkudeks, pidevalt uusi leukeemilisi vähirakke. Daurismo toimib nii, et blokeerib neis tüvirakkudes olulist protsessi, Hedgehogi (Hh) signaalirada. See vähendab tüvirakkude võimet uusi vähirakke toota. Hh-signaaliraja blokeerimise teel muudab Daurismo vähirakud ka tundlikumaks ÄML-i raviks kasutatava ravimitsütarabiini suhtes. Daurismo kombineerimine tsütarabiiniga võib pikendada patsientide oodatavat eluiga, aeglustades vähi kasvamist ja tõenäoliselt ka soodustades vähirakkude surma.

Kui teil on küsimusi Daurismo toime kohta või selle kohta, miks see ravim teile välja on kirjutatud, pöörduge oma arsti poole.

2. Mida on vaja teada enne Daurismo võtmist

Daurismot ei tohi võtta

• kui olete glasdegiibi või selle ravimi mistaheskoostisosade(vtlõik6„Pakendi sisu ja muu teave“) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Daurismo võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teie või teie partner on rasestumisvõimeline (vt lõik2„Rasedus, imetamine ja viljakus“);
• kui teil on kunagi olnud QT-intervalli pikenemist (südame elektrilise aktiivsuse muutus, mis võib põhjustada rasket südame rütmihäiret) või kui teate, et teil on risk selle seisundi tekkeks;
• kui võtate muid ravimeid, mille kohta on teile öeldud, et need võivad pikendadaQT-intervalli (vt lõik2 „Muud ravimid ja Daurismo“);

• kui vereanalüüsid näitavad, et teil on elektrolüütide (nt kaltsium, magneesium, kaalium) sisalduse kõrvalekaldeid;
• kui teil esineb probleeme neerudega;
• kui teil on esinenud lihasekrampe või -nõrkust.

Teavitage oma arsti viivitamatult antud ravimi kasutamise osas:

• kui teil esineb Daurismo võtmise ajal lihasevalu või seletamatuid lihasekrampe või –nõrkust. Teie arst võib pidada vajalikuks annuse muutmist või ravi ajutist või püsivat katkestamist.

Enne ravi alustamist ja ravi ajal tuleb teile teha elektrolüütide sisalduse, hemogrammi, kreatiniini kinaasi aktiivsusening neeru-ja maksatalitluse kontrollimiseks vereanalüüse, samuti tuleb teha elektrokardiogramme.

Lapsed ja noorukid Daurismot ei tohi kasutada alla 18-aastased patsiendid.

Muud ravimid ja Daurismo Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. See hõlmab käsimüügiravimeid ja taimseid ravimeid. Daurismo võib mõjutada teiste ravimite toimet. Mõned muud ravimid võivad mõjutada Daurismo toimet.

Eriti võivad koos Daurismoga võtmisel suurendada kõrvaltoimete riski järgmised ravimid:

• botsepreviir –C-hepatiidi ravim;
• kobitsistaat, ritonaviir, telapreviir–HIV-infektsiooni ravimid;
• itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool –seeninfektsioonide ravimid;
• troleandomütsiin –bakteriaalsete infektsioonide ravim;
• konivaptaan –vee ja soolade tasakaaluhäire ravim;
• amiodaroon, disopüramiid, dofetiliid, ibutiliid, sotalool, kinidiin –südamerütmihäirete ravimid;
• droperidool, haloperidool, pimosiid –psühhootiliste haiguste ravimid;
• moksifloksatsiin –teatud tüüpi bakteriaalsete infektsioonide ravim;
• metadoon –valu ja opioidsõltuvuse ravim.

Järgmised ravimid võivad vähendada Daurismo efektiivsust:

• karbamasepiin, fenütoiin–epilepsia või krampide ravimid;
• rifampitsiin –tuberkuloosi (TB) ravim;
• naistepuna (Hypericum perforatum) –kerge depressiooni ja ärevuse ravis kasutatav taimne ravim;
• ensalutamiid –eesnäärmevähi ravim;
• mitotaan –neerupealise vähi ravim;
• bosentaan –kõrge vererõhuravim;
• efavirens, etraviriin –HIV-infektsiooni ravimid;
• modafiniil –unehäirete ravim;
• naftsilliin –teatud tüüpi bakteriaalsete infektsioonide ravim;
• digoksiin –südamehaiguste ravim.

Daurismo koos toidu ja joogiga Ärge jooge ravi ajal Daurismoga greibimahlaega sööge greipfruuti, kuna see võib mõjutada Daurismo sisaldust teie kehas.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus Daurismo võtmise ajal ei tohi rasestuda ning te ei tohi võtta Daurismot raseduse ajal. Daurismo võib põhjustada teie lastel raskeid sünnidefekte või loote surma.

Teie arst edastab lisateavet Daurismo mõju kohta lootele ning teebrasedustestienne, kui alustate selle ravimivõtmist.

Öelge oma arstile kohe, kui ravi ajal Daurismoga või 30päeva jooksul pärast viimast Daurismo annust rasestute või kui teie partner rasestub või kui seda kahtlustate.Kui te olete rase või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasestumisvastased vahendidnaistel ja meestel Naised Peate ravi ajal Daurismoga ja vähemalt 30päeva jooksul pärast viimast Daurismo annust kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (kontratseptsiooni). Konsulteerige oma arstiga,leidmaks teie ja teie partneri jaoks sobivaim rasestumisvastane meetod.

Mehed Mehedpeavad alati ravi ajal Daurismoga ja vähemalt 30päeva jooksul pärast viimast Daurismo annust kasutama iga vahekorra ajal tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, sealhulgas kondoomi (võimaluse korral spermitsiidiga), isegi kui neile on tehtud vasektoomia.

Daurismo võtmise ajal ning vähemalt 30päeva pärast viimast Daurismo annust ei tohi loovutada seemnerakke.

See teave on kokkuvõtlikult esitatud patsiendikaardil, mille peate saama oma arstilt ravimi määramisel.

Imetamine Ärge imetage Daurismo võtmise ajal ega ühe nädala jooksul pärast Daurismo viimase annuse võtmist. Pole teada, kas Daurismo eritub teie rinnapiimaga ja kas see võib teie last kahjustada.

Viljakus Daurismo võib mõjutada nii meeste kui ka naiste viljakust. Enne Daurismo võtmist pidage viljakuse säilitamise osas nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui tunnete end ravi ajal Daurismoga väsinult või kui teil tekivad lihasekrambid, valu või iiveldus, olge autojuhtimise ja masinatega töötamise ajal eriti ettevaatlik.

Daurismo sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui1mmol(23mg)naatriumi tabletis, seetähendabpõhimõtteliselt „naatriumivaba“. Daurismo sisaldab laktoosi See ravim sisaldab laktoosi (mida leidub ka piimas ja piimatoodetes). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas Daurismot võtta

Võtke Daurismot üks kord ööpäevas iga päevligikaudusamal kellaajal. Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatavannus on üks 100mg tablett üks kord ööpäevas suukaudselt koos toiduga või ilma.

Arst võib annust vähendada või ravikas ajutiselt võitäielikultpeatada, kui:

• teil tekivad Daurismo võtmise ajal teatud kõrvaltoimed(vt lõik4 „Võimalikud kõrvaltoimed“);

• teie vereanalüüside tulemustes täheldatakse kõrvalekaldeid (vt lõik2„Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);
• te võtate ravimeid, mis võivad mõjutada Daurismo toimimist(vt lõik2„Muud ravimid ja Daurismo“).

Kui te pärast Daurismo võtmist oksendate Kui te pärast Daurismo annuse võtmist oksendate, ärge võtke lisaannust, vaid võtke lihtsalt järgmine annus tavalisel ajal.

Kui te võtate Daurismot rohkem, kui ette nähtud Kui võtate kogemata liiga palju tablette, öelge seda kohe oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele. Te võite vajada erakorralist abi.

Kui te unustate Daurismot võtta Kui te unustate tableti võtta, võtke see niipea kui meelde tuleb, välja arvatud siis, kui annuse võtmise tavalisest kellaajast on möödas üle 10tunni, mispuhul jätke see annus vahele. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Daurismo võtmise Ärge lõpetage Daurismo võtmist ilma arsti korralduseta.

Daurismot on tähtis võtta iga päev seni, kuniks arst selle teile välja on kirjutanud. Kuite ei saa ravimit arsti määratud viisil võtta või kui tunnete, et te seda enam ei vaja, pidage kohe nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Daurismo võib põhjustada raskeid sünnidefekte. See võib põhjustada ka loote või vastsündinu surma. Te ei tohi selle ravimi võtmise ajal rasestuda (vt lõik2 „Mida onvaja teada enne Daurismo võtmist“).

Teised võimalikud kõrvaltoimed Daurismo kombineerimisel tsütarabiiniga on muu hulgas järgmised. Väga sage: võib esineda rohkem kui ühelinimesel 10-st

• vere võime hapnikku transportida on vähenenud (väikehemoglobiinisisaldus)
• verekaotus (verejooks)
• normaalsest kõrgem kehatemperatuur (palavik)
• vajadus oksendada (iiveldus)
• isutus(anoreksia)
• lihasevalu(müalgia)
• väsimus
• vereliistakute (trombotsüütide)arvu vähenemine veres(trombotsütopeenia)
• vedel või vesine roe (kõhulahtisus)
• kopsuinfektsioonehk -nakkus, mis muudab hingamise raskeks (kopsupõletik)
• maitsemeelemuutused
• käte ja jalgade turse
• raskus roojamisel (kõhukinnisus)
• kõhuvalu
• lööve
• õhupuudus/hingeldus(düspnoe)
• oksendamine
• kehakaaluvähenemine
• vere valgeliblede (leukotsüütide)arvuvähenemine(leukopeenia)

• teatud tüüpi vere valgeliblede (neutrofiilide)arvu vähenemine(neutropeenia)
• liigesevalu
• juuste väljalangemine(alopeetsia)

Sage: võib esineda kuni ühelinimesel 10-st

• südame elektrilise aktiivsuse muutused(elektrokardiogramm)
• südame löögisagedus on väga suur, süda lööb väga tugevasti või jätab lööke vahele (südamepekslemine)
• vereinfektsioon
• põletustunne urineerimisel ning sagedane ja kiireloomuline urineerimisevajadus (võivad olla kuseteede infektsiooni sümptomid)
• suu ärritus

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetestvõite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infotravimi ohutusest.

5. Kuidas Daurismot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja fooliumist blistril või pudelil pärast märget „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate pakendi kahjustumist või rikutust.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Daurismo sisaldab

• Toimeaine on glasdegiib. Daurismo 25mg õhukese polümeerikattega tabletid: üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab glasdegiibmaleaatikoguses, mis vastab 25mg glasdegiibile. Daurismo 100mg õhukese polümeerikattega tabletid: üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab glasdegiibmaleaatikoguses, mis vastab100mg glasdegiibile.

• Teised koostisosad on: Tableti tuum: naatriumtärklisglükolaat, mikrokristalliline tselluloos, kaltsiumvesinikfosfaat ja magneesiumstearaat. Vt lõik2 „Daurismo sisaldab naatriumi“. Õhuke polümeerikate: laktoosmonohüdraat, hüpromelloos, titaandioksiid, makrogool, triatsetiin, kollane raudoksiid ja punane raudoksiid (ainult 100mg tabletid). Vt lõik2 „Daurismo sisaldab laktoosi“.

Kuidas Daurismo välja näeb ja pakendi sisu

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Daurismo 25mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Ümmargusedkollased õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „Pfizer“ ja teisel küljel „GLS25“.
• Karbis on 10tabletiga blistrid. Iga pakend sisaldab 60tabletti kas 6 blistris või ühes plastpudelis.

Daurismo 100mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Ümmargusedheleoranžid õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „Pfizer“ ja teisel küljel „GLS100“.
• Karbis on 10tabletiga blistrid. Iga pakend sisaldab 30tabletti kas 3 blistris või ühes plastpudelis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

Tootja Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108FreiburgIm Breisgau Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimiselselle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Luxembourg/Luxemburg Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Pfizer NV/SA Tel. + 370 52 51 4000 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: +36-1-488-37-00

Česká republika Malta Pfizer, spol. s r.o. Vivian Corporation Ltd. Tel.: +420 283 004 111 Tel. +356 21344610 Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf.: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)800 63 34 636

Deutschland Norge Pfizer Pharma GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055 51000 Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel.: +372 666 7500 Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα Polska Pfizer Ελλάς A.E. Pfizer Polska Sp.zo.o. Τηλ.: +30 210 6785 800 Tel.:+48 22 335 61 00

España Portugal Pfizer, S.L. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500

France România Pfizer Pfizer Romania S.R.L. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Hrvatska Slovenija Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer Luxembourg SARL Tel: +385 1 3908 777 Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

Ireland Slovenská republika Pfizer Healthcare IrelandUnlimited Company Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: 1800 633 363 (toll free) Tel.: + 421 2 3355 5500 +44 (0)1304 616161

Ísland Suomi/Finland Icepharma hf. Pfizer Oy Sími: +354 540 8000 Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Italia Sverige Pfizer S.r.l. Pfizer AB Tel: +39 06 33 18 21 Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος Pfizer ΕλλάςΑ.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22 817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud KK.AAAA. Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daurismo 25mg õhukese polümeerikattega tabletid Daurismo 100mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Daurismo 25mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab glasdegiibmaleaatikoguses, mis vastab25mg glasdegiibile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1,3mg laktoosmonohüdraati.

Daurismo 100mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab glasdegiibmaleaatikoguses, mis vastab100mg glasdegiibile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Daurismo 25mg õhukese polümeerikattega tabletid

7mm läbimõõduga ümmargunekollane õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk„Pfizer“ ja teisel küljel „GLS25“.

Daurismo 100mg õhukese polümeerikattega tabletid 11mm läbimõõduga ümmarguneheleoranž õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk„Pfizer“ ja teisel küljel „GLS100“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Daurismo koos väikese annuse tsütarabiiniga on näidustatud äsja diagnoositud de novovõi sekundaarse ägeda müeloidse leukeemia raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole standardse induktsioon-keemiaravi kandidaadid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Daurismot tohib välja kirjutada ainultkasvajavastaste ravimite kasutamises kogenud arstvõi ravi peab toimuma vaid sellise arsti järelevalve all.

Annustamine

Soovitatav annus on 100mg glasdegiibi üks kord ööpäevas koos väikese annuse tsütarabiiniga (vt lõik5.1).Ravi glasdegiibiga tuleb jätkata seni, kuni patsient saab sellest kliinilist kasu.

Glasdegiibi hilinenud või vahele jäänud annused Kui patsient annuse välja oksendab, ei tohi manustada asendusannust; patsiendid peavad ootama kuni järgmise plaanilise annustamiskorrani. Kui annus jääb vahele või kui seda tavalisel ajal eivõeta, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meelde tuleb, välja arvatud juhul kui plaanitud annustamisajast on möödas üle 10tunni, mispuhul ei tohi patsient vahelejäänud annust võtta. Patsiendid ei tohi vahelejäänud annuse kompenseerimiseks võtta 2annust korraga.

Annuse muutmine Patsiendi individuaalse ohutus-ja taluvusprofiili alusel võib olla vajalik annuse muutmine. Kui vajalik on annuse vähendamine, tuleb glasdegiibi annust vähendada suukaudse annuseni 50mg üks kord ööpäevas.

Juhised annuse muutmiseksja spetsiifiliste kõrvaltoimete korral toimimisekson toodud tabelites1, 2, 3ja 4.

Patsiendi vanuse, rassi, soo ega kehakaalu alusel ei pea algannust muutma (vt lõik5.2).

Laborianalüüside ja QT-intervalli kõrvalekallete hindamineenne ravi alustamist Enne ravi alustamist ja esimese kuu jooksul vähemalt kord nädalas tuleb määrata hemogramm ning teha elektrolüütide, neerufunktsiooni ja maksafunktsiooni analüüsid(vtlõik4.4). Seerumi kreatiini kinaasi (creatinine kinase, CK) aktiivsust tuleb mõõta enne ravi alustamist ja seejärel vastavalt kliinilisele vajadusele (nt lihastega seotud nähtudeja sümptomite tekkimisel, vt lõik4.4). Elektrokardiogramm (EKG) tuleb teha enne ravi alustamist, ligikaudu üks nädal pärast ravi alustamist ja seejärel järgmise kahe kuu jooksul üks kordkuus, et hinnata südamelöögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervalli (QTc) pikenemist(vt lõik4.4).

Tabel1. Annuse muutmisesoovitusedja tegevusjuhised kõrvaltoimete korral–QT-intervalli pikenemine(südamelöögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervalli (QTc) pikenemine vähemalt kahel erineval elektriokardiogrammil (EKG-l)) Kõrvaltoime: Annuse muutmise soovitusedja tegevusjuhised EKG-QTc-intervalli pikenemine QTc-intervall vahemikus Hinnake elektrolüütide sisaldust ja kliinilise näidustuse korral 480...500ms manustage lisa.

Kõrvaltoime: Annuse muutmise soovitusedja tegevusjuhised EKG-QTc-intervalli pikenemine QTc-intervall üle 500ms Hinnake elektrolüütide sisaldust ja kliinilise näidustuse korral

QTc-intervalli pikenemine ja Lõpetage ravi Daurismoga püsivalt. eluohtlik arütmia

Tabel2. Annuse muutmisesoovitusedja tegevusjuhised CK väärtuse tõusu ning lihastega seotud kõrvaltoimete korral Kõrvaltoime: Annuse muutmisesoovitusedja tegevusjuhised CK tõusu raskusaste 1.raskusaste Jätkake ravi Daurismo sama annusega ja jälgige CK taset üks [CKtõus >ULN–2,5×ULN] kord nädalas kuni ravieelsete väärtuste taastumisenining

2.raskusaste ilma Katkestage ravi Daurismogaja jälgige CK taset üks kord nädalas neerukahjustuseta kuni ravieelsete väärtuste taastumiseni. (seerumi Cr≤ULN) [CKtõus Jälgige lihassümptomeid muutuste suhtes kuni ravieelse seisundi >2,5×ULN–5×ULN] taastumiseni. Pärast seda alustage uuestiravi Daurismo sama

3.või 4.raskusaste ilma Katkestage ravi Daurismogaja jälgige CK taset üks kord nädalas neerukahjustuseta kuni kuni ravieelsete väärtuste taastumiseni. Jälgige (seerumi Cr≤ULN) lihassümptomeid muutuste suhtes kuni ravieelse seisundi [3.raskusaste (CK tõus taastumiseni. >5×ULN–10×ULN)] [4.raskusaste (CKtõus Kontrollige regulaarselt neerufunktsiooni (seerumi kreatiniini) ja >10×ULN)] tagage patsiendi piisav hüdreeritus.

Kõrvaltoime: Annuse muutmisesoovitusedja tegevusjuhised CK tõusu raskusaste 2., 3.või 4.raskusaste koos Kui neerufunktsioon on halvenenud, katkestage ravi neerukahjustusega Daurismoga, tagage patsiendi piisav hüdreeritus ja hinnake (seerumi Cr >ULNCTCAE 4.0 neerukahjustuse teisisekundaarseidpõhjuseid. alusel)

Lühendid: CK (creatine kinase)=kreatiini kinaas; Cr (creatinine)=kreatiniin; ULN (upper limit of normal)=normivahemikuülempiir; CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)=kõrvalnähtude terminoloogia ühised kriteeriumid.

Tabel3. Annuse muutmisesoovitusedja tegevusjuhised kõrvaltoimete korral–hematoloogiline toksilisus Kõrvaltoime: Annuse muutmise soovitused ja tegevusjuhised hematoloogiline toksilisus Trombotsüütide arv <10×109/l kauem kui Lõpetage ravi Daurismogaja väikese annuse 42päeva, kui pole seda põhjustavat haigust tsütarabiiniga püsivalt. Neutrofiilide arv <0,5×109/l kauem kui Lõpetage ravi Daurismogaja väikese annuse 42päeva, kui pole seda põhjustavat haigust tsütarabiiniga püsivalt.

Tabel4. Annuse muutmisesoovitusedja tegevusjuhised kõrvaltoimete korral–mittehematoloogiline toksilisus Kõrvaltoime: Annuse muutmise soovitused ja tegevusjuhised mittehematoloogiline toksilisus Kui kõrvaltoime põhjuseks arvatakse olevat väikese annusena tsütarabiin 3.raskusaste* Katkestage ravi Daurismogaja/või väikese annuse tsütarabiiniga, kuni

4.raskusaste* Katkestage ravi Daurismoga, kuni sümptomid ≤1.raskusastmeni

*Raskusastmed CTCAE4.0 järgi: 1.raskusaste on kerge, 2.raskusaste mõõdukas, 3.raskusaste raske ning 4.raskusaste eluohtlik. †Kui tehakse otsus väikese annuse tsütarabiini püsivakasutamiselõpetamiseks, tuleb lõpetada ka ravi Daurismoga, välja arvatud juhul, kui patsient saab kliinilist kasu ravist Daurismoga ja talubravi. Lühendid: CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)=kõrvalnähtude terminoloogia ühised kriteeriumid. Annuse muutmine mõõdukate CYP3A4 indutseerijate samaaegse kasutamise korral Daurismo samaaegsetkasutamist mõõdukate CYP3A4 indutseerijategatuleb vältida. Kui mõõdukate CYP3A4 indutseerijate samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb Daurismo annust suurendada lubatud piirini, nagu on näidatud tabelis5. Kui ravi mõõduka CYP3A4 indutseerijaga on lõpetatud 7päeva tagasi, võib jätkata ravi Daurismo selle annusega, mida kasutati enne mõõduka CYP3A4 indutseerijaga ravi alustamist (vt lõik4.5).

Tabel5. Daurismo annuse muutmise soovitused mõõdukate CYP3A4 indutseerijate samaaegse kasutamise korral

Käesolev annus Kohandatud annus 100mg suukaudselt üks kord ööpäevas 200mg suukaudselt üks kord ööpäevas 50mg suukaudselt üks kord ööpäevas 100mg suukaudselt üks kord ööpäevas

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Kerge, mõõduka ega raske maksakahjustusegapatsientidelei ole vaja annustkohandada(vt lõik5.2). Neerukahjustus Kerge, mõõduka ega raske neerukahjustusegapatsientidelei ole vaja annustkohandada. Hemodialüüs- ravi vajavate patsientide kohta andmed puuduvad(vt lõik5.2).

Eakad (≥65-aastased) Eakatelpatsientidelei ole vaja annustkohandada(vt lõik5.2).

Lapsed Daurismo ohutus ja efektiivsus lastel (vanuses <18aastat)ei ole tõestatud. Daurismot ei tohi kasutada lastel, kuna selle eeldatav kasu pole oluliselt suurem teiste lastel kasutamiseks heakskiidetud ravimite omast (vt lõik5.1).

Manustamisviis

Daurismo on ette nähtudsuukaudseks kasutamiseks. Seda võib võtta koos toiduga või ilma.

Patsiente tuleb juhendada võtma annust iga päev ligikaudu samal kellaajal.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainetesuhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Embrüofetaalne toksilisus

Toimemehhanismi ja embrüofetaalse arengulise toksilisuse loomkatsete alusel võib Daurismo rasedatele manustamisel põhjustada embrüofetaalset surma või raskeid sünnidefekte. Rasedaid tuleb teavitada potentsiaalsest ohust lootele (vt lõik4.6).

Daurismot ei tohi kasutada raseduse ajal ega fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Enne ravi alustamist Daurismoga tuleb fertiilses eas naisi raseduse suhtes kontrollida. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Daurismoga ja vähemalt 30päeva jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid(vt lõik4.6).

Mehed Glasdegiib võib erituda spermaga. Naispartneritega meespatsiente tuleb teavitada potentsiaalsest ravimiga kokkupuute ohust sperma kaudu ja neil tuleb soovitada kasutada ravi ajal Daurismoga ning vähemalt 30päeva pärast viimast annust iga vahekorra ajal efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, sealhulgas kondoomi (võimaluse korral spermitsiidiga), ja seda isegi vasektoomiajärgselt, et vältida raseda partneri või fertiilses eas naispartneri kokkupuudet ravimiga(vt lõik4.6).

Kui naispatsient või meespatsiendi naispartner ravi ajal Daurismoga või 30päeva jooksul pärast viimast annust rasestub või arvab, et võib olla rasestunud, tuleb sellest viivitamatult teavitada oma tervishoiutöötajat(vt lõik4.6).

Mittekliiniliste ohutuse uuringute alusel võib glasdegiib kahjustada meeste reproduktiivset funktsiooni. Mehed peaksid enne ravi alustamist Daurismoga pöörduma nõustamiselefertiilsuse efektiivse säilitamiseosas(vt lõik4.6).

QT-intervalli pikenemine

Randomiseeritud uuringus (uuring1)ägeda müeloidse leukeemia(ÄML)ja suure riskiga müelodüsplastilise sündroomiga (MDS) patsientidel, keda raviti Daurismo ning väikese annuse tsütarabiini või ainult väikese annuse tsütarabiiniga, teatati EKG QT-intervalli pikenemisest 3./4.raskusastme kõrvaltoimeni3,5%-lDaurismo javäikese annuse tsütarabiniigaravitud patsientidel võrreldes 2,4%vaid väikese annuse tsütarabiniigaravitud patsientidega. Enne ravi alustamist Daurismoga, esimese kuu jooksul vähemalt korra nädalas ja seejärel kogu ravi ajal korra kuus tuleb teha elektrolüütide analüüs. Elektrolüütide kõrvalekalded tuleb korrigeerida.

Hinnata tuleb samaaegselt manustatavaid ravimeid. Ravimitele, millel on teada QT-intervalli pikendav ja/või tugev CYP3A4 inhibeeriv toime, peabkaaluma alternatiive.

EKG tuleb teha enne Daurismoga ravi alustamist, ligikaudu nädal pärast ravi alustamist ja seejärel järgmise kahe kuu jooksul korra kuus, et hinnata QTc-intervalli pikenemist. Kaasasündinud pika QT sündroomi, südame paispuudulikkuse, elektrolüütide kõrvalekallete ja QT-intervalli teadaolevalt pikendavate ravimite võtmise korral soovitatakse sagedamaid EKG-sid. Kõrvalekallete korral tuleb EKG-d korrata. Kõrvalekalletega tuleb kiiresti tegeleda ja kaaluda tuleb annuse muutmist (vt lõik4.2 ja 4.5).

Hemogrammija maksafunktsiooni jälgimine

Enne ravi alustamist ja esimese kuu jooksul vähemalt kord nädalas tuleb määrata hemogramm ning hinnatamaksafunktsiooni.Seejärel tuleb maksafunktsiooni ja hemogrammijälgida kliinilise vajaduse kohaselt, aga vähemalt üks kord kuus. Maksa-või hematoloogilise toksilisuse esinemise korral võib olla vajaannust muuta(vt lõik4.2).

Lihastega seotud kõrvaltoimed

Uuringus1 täheldati lihasespasme 30,9% patsientidel, keda raviti nii Daurismo kui ka väikese annuse tsütarabiiniga, võrreldes mitte ühegi patsiendiga, keda raviti vaid väikese annuse tsütarabiiniga.

Kõiki Daurismoga ravi alustavaid patsiente tuleb teavitada lihastega seotud kõrvaltoimete riskist. Neid tuleb juhendada teatama viivitamatult mis tahes seletamatust lihasevalust, -hellusest või -nõrkusest, mis tekib ravi ajal Daurismoga või jääb pärast ravi lõppu püsima.

Seerumi CK aktiivsust tuleb mõõta enne ravi alustamist Daurismoga ja seejärel vastavalt kliinilisele vajadusele(nt lihastega seotud nähtudeja sümptomite tekkimisel).CK aktiivsuse suure raskusastme tõusu soovitatakse käsitleda kohalikele ravistandarditele ja ravijuhistele tuginedes. Järgida tuleb annuse muutmise soovitusi ja tegevusjuhised(vt lõik4.2).

Neerukahjustus

Olemasoleva neerukahjustuse või neerude talitlushäire riskiteguritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Neerufunktsiooni tuleb hinnata enne ravi alustamist Daurismoga ja seejärel esimese kuu jooksul vähemalt korra nädalas. Elektrolüüte ja neerufunktsioonituleb ravi ajal jälgida ühe korra kuus (vt lõik4.2).

Abiained Laktoositalumatus Harvaesineva pärilikugalaktoositalumatusega, täielikulaktaasipuudulikkusegavõi glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendidei tohi seda ravimit kasutada.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldabvähem kui 1mmol (23mg)naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide mõju glasdegiibi farmakokineetikale

In vitrotagabCYP3A4 enamikuglasdegiibi kõrvaldamisening osaleb teistevähemtähtsate oksüdatiivsete metaboliitide moodustumises;CYP2C8-lja UGT1A9-l onglasdegiibi metabolismis väike roll.

Ained, mis võivad suurendada glasdegiibi plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibiitorid Ketokonasooli, mis on CYP3A4 tugev inhibiitor, 7päeva jooksul üks kordööpäevas manustatav 400mg annus suurendas tervetel uuritavatel glasdegiibi ühe 200mg suukaudse annuse kõveraalust

keskmistpindala (AUC ) 2,4korda ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) 40% võrra. Ravimi manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt botsepreviir, kobitsistaat, konivap- taan, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, telapreviir, troleandomütsiin, vorikonasool, ritonaviir, greip või greibimahl) tuleb olla ettevaatlik, kuna glasdegiibi plasmakontsentratsioon võib suureneda. Võimaluse korral soovitatakse valida alternatiivne kaasuv ravim, millel ei ole CYP3A4 inhibeerimise potentsiaali või millel on see minimaalne(vt lõik4.4). Mao pH-dmõjutavad ravimid Glasdegiibi ühekordse 100mg annuse manustamine tühja kõhuga koos prootonpumba inhibiitori (PPI) rabeprasooli mitme annusega ei põhjustanud glasdegiibi plasmaekspositsioonimuutust (AUC suhe: 100,6%). Glasdegiibi tohib manustada koos happelisust vähendavate ravimitega (sh PPI-d, H -retseptori antagonistid ja lokaalse toimega antatsiidid). Ained, mis võivad vähendada glasdegiibi plasmakontsentratsiooni CYP3A4 indutseerijad Rifampitsiini, mis on CYP3A4 tugev indutseerija, 11päeva jooksul üks kord ööpäevas manustatav 600mg annus vähendas tervetel uuritavatel glasdegiibi ühe 100mg annuse kõveraalust keskmist pindala (AUC ) 70% võrra ja C ’i 35% võrra. Tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, inf max karbamasepiin, ensalutamiid, mitotaan, fenütoiin ja naistepuna) samaaegset kasutamist tuleb vältida, kuna see vähendab tõenäoliselt glasdegiibi plasmakontsentratsiooni. Simulatsioonid füsioloogial põhinevate farmakokineetiliste mudelitega viitasid, et efavirensi (CYP3A4 mõõduka indutseerija) manustamine koos glasdegiibiga vähendab glasdegiibi AUC ’i 55% võrra ja C ’i 25% võrra. Mõõdukate CYP3A4 indutseerijate (nt bosentaan, efavirens, etraviriin, max modafiniil, naftsilliin) samaaegset kasutamist tuleb vältida, kuna need võivad samutivähendada glasdegiibi plasmakontsentratsiooni(vt lõik4.4). Kui mõõdukate CYP3A4 indutseerijate kasutamist ei saa vältida, tuleb Daurismo annust suurendada (vt lõik4.2). Glasdegiibi mõju teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale Farmakodünaamilised koostoimed Teadaolevalt QT-intervalli pikendavad ravimpreparaadid Glasdegiib võib pikendada QT-intervalli. Seetõttu tuleb glasdegiibi kasutamist koos teiste QT-intervalli teadaolevalt pikendavate või torsaadi (torsades de pointes) indutseerivate ravimpreparaatidega (nt amiodaroon, disopüramiid, dofetiliid, ibutiliid, sotalool, kinidiin, droperidool, haloperidool, metadoon, moksifloksatsiin, pimosiid) hoolikalt kaaluda (vt lõik4.2 ja 4.4). Farmakokineetilised koostoimed Ravimitetransporterid In vitrouuringud on näidanud, et glasdegiibil võib olla potentsiaal inhibeerida kliiniliselt asjakohases kontsentratsioonis P-glükoproteiini (P-gp, seedetraktis) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP, süsteemselt ning seedetraktis) vahendatud transportimist. Seetõttu on glasdegiibiga kasutamisel koos P-gp ja BCRP kitsa terapeutilise indeksiga substraatidega(nt digoksiin) vajalik ettevaatus.

Transporterite inhibitsiooni in vitro uuringud In vitrouuringud on näidanud, et glasdegiibil võib olla potentsiaal inhibeerida kliiniliselt asjakohases kontsentratsioonis (MATE)1 ja MATE2K-d.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised / rasestumisvastased vahendid meestelja naistel

Kui Daurismot kasutatakse rasestumisvõimelistelnaistel, tuleb neil soovitada rasestumist vältida. Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisinaisi raseduse suhtes kontrollida. Kui patsient Daurismoga ravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada potentsiaalsest ohust lootele.

Toimemehhanismi ja embrüofetaalse arengu loomkatsete alusel võib Daurismo rasedatele naistele manustamisel loodet kahjustada. Seda ravimpreparaati võtvad rasestumisvõimelisednaised peavad ravi ajal Daurismoga ja vähemalt 30päeva jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui naispatsient ravi ajal Daurismoga või 30päeva jooksul pärast viimast annust rasestub või arvab, et võib olla rasestunud, tuleb sellest viivitamatult teavitada oma tervishoiutöötajat (vt lõik4.4).

Mehed Glasdegiib võib erituda spermaga. Meespatsiendid ei tohi olla spermadoonorid ravi ajal Daurismoga ja vähemalt 30päeva pärast viimast annust. Naispartneritega meespatsiente tuleb teavitada potentsiaalsest ravimiga kokkupuute ohust sperma kaudu ja neil tuleb soovitada kasutada ravi ajal Daurismoga ning vähemalt 30päeva pärast viimast annust iga vahekorra ajal efektiivseid rasestumis- vastaseid vahendeid, sealhulgas kondoomi (võimaluse korral spermitsiidiga), ja seda isegi vasektoomiajärgselt, et vältida raseda partneri või fertiilses eas naispartneri kokkupuudet ravimiga. Meespatsiendid peavad teavitama oma tervishoiutöötajatviivitamatult, kui nende naispartner ravi ajal Daurismoga või 30päeva jooksul pärast viimast annust rasestub (vt lõik4.4).

Rasedus

Andmed Daurismo kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Toimemehhanismi ja embrüofetaalse arengulise toksilisuse loomkatsete alusel võib glasdegiib rasedatele naistele manustamisel loodet kahjustada (vt lõik5.3). Daurismot ei tohi kasutada raseduse ajal ega fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid(vt lõik4.4).

Imetamine

Glasdegiibi toimet rinnapiima tootmisele, selle eritumist rinnapiimaga ja selle toimet rinnaga toidetavale lapsele ei ole inimestel uuritud. Ei ole teada, kas glasdegiib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Glasdegiibi võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu rinnaga toidetavatele lastele ei soovitata ravi ajal Daurismoga ja vähemalt ühe nädala jooksul pärast viimast annust last rinnaga toita (vt lõik5.3).

Fertiilsus

Mittekliiniliste ohutuse uuringute alusel võib glasdegiib kahjustada meeste reproduktiivset funktsiooni. Mehed peaksid enne ravi alustamist Daurismoga pöörduma nõustamiselefertiilsuse säilitamiseefektiivsetemeetmetesuhtes. Toimemehhanismi alusel võib Daurismo vähendada naiste fertiilsust (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Daurismo mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiendid, kellel tekivad Daurismo võtmise ajal väsimus või muud sümptomid (nt lihasekrambid, valu, iiveldus), mis mõjutavad reaktsioonikiirust, peavad olema autojuhtimise ja masinate käsitsemise ajal ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Daurismo üldine ohutusprofiil põhineb kliiniliste uuringute, sh uuringu1 andmetel, kus osales 84patsienti, kellel oli ÄML (N=75) või suure riskiga MDS (N=9). Daurismo ekspositsiooni mediaan kogu andmestiku kohta oli 75,5päeva.

Kõige sagedasemad (≥20%) kõrvaltoimed, millest teatasid Daurismot võtvad patsiendid, olid aneemia (45,2%), hemorraagiad (45,2%), febriilne neutropeenia (35,7%), iiveldus (35,7%), söögiisu vähenemine (33,3%), väsimus (30,9%), lihasespasmid (30,9%), trombotsütopeenia (30,9%), püreksia

(29,7%), kõhulahtisus (28,5%), düsgeusia (26,1%), perifeersed tursed (26,1%), kõhukinnisus (25%), kõhuvalu (25%), lööve (25%), düspnoe (25%),oksendamine (21,4%)ja kehakaalu vähenemine (20,2%).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis viisid Daurismot võtvatel patsientidel annuse vähendamiseni, olid lihasespasmid (4,7%), väsimus (3,5%),febriilne neutropeenia (3,5%), aneemia (2,3%), trombotsütopeenia (2,3%), ja QT-intervalli pikenemine elektrokardiograafial (2,3%).Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis viisidDaurismot võtvatel patsientidel ravi püsiva lõpetamiseni, olidpneumoonia (5,9%), febriilne neutropeenia (3,5%), ja iiveldus (2,3%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis6on esitatud ravi ajal Daurismoga teatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse rühmade alusel. Esinemissageduse rühmad on väga sage (≥1/10) ja sage (≥1/100 kuni <1/10). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud kahanevas järjekorras kõigi raskusastmete esinemissageduse järgi.

Tabel6. Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed(N=84) Organsüsteemi klass Eelistermin Infektsioonid ja Pneumoonia Väga sage 28,5 23,8 infestatsioonid Sepsis Sage 5,9 5,9 Vere ja Aneemia Väga sage 45,2 41,6 lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia Väga sage 35,7 35,7 Ainevahetus-ja Söögiisu vähenemine Väga sage 33,3 3,5 toitumishäired Närvisüsteemi häired Düsgeusiaa Väga sage 26,1 0 Südamehäired QT-intervalli pikenemine Sage 8,3 3,5 Vaskulaarsed häired Hemorraagiadc Väga sage 45,2 11,9 Respiratoorsed, Düspnoe Väga sage 25 7,1 rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage 35,7 2,3 Naha ja nahaaluskoe Löövee Väga sage 25 2,3 kahjustused Alopeetsia Väga sage 10,7 0 Lihaste, luustiku ja Lihasespasmidf Väga sage 30,9 5,9 sidekoe kahjustused Artralgia Väga sage 11,9 0 Üldised häired ja Väsimus Väga sage 30,9 14,2 manustamiskoha Kehakaalu vähenemine Väga sage 20,2 2,3 reaktsioonid Püreksia Väga sage 29,7 2,3

Organsüsteemi klass Eelistermin Uuringud Trombotsüütide arvu Väga sage 16,6 16,6 a. Düsgeusia hõlmab järgmisi eelistermineid: düsgeusia, ageusia. b. QT-intervalli pikenemine elektrokardiograafial hõlmab järgmisi eelistermineid: QT-intervalli pikenemine elektrokardiograafial, ventrikulaarne tahhükardia. c.Hemorraagiadhõlmavadjärgmisi eelistermineid: petehhiad, ninaverejooks, verevalum, hematoom, intrakraniaalneverejooks, purpura, rektaalneverejooks, anaalneverejooks, ekhümoos, seedetrakti verejooks, igemete verejooks, hematuuria, verejooks, verejookssuust, ajuverejooks, silma sidekesta verejooks, silma verevalum, silma verejooks, mao verejooks, veriokse,veriköha, verejooks hemorroididest, implantaadi piirkonna hematoom, süste piirkonna hematoom, retroperitoneaalneverejooks, subarahnoidaalneverejooks, trombootilinetrombotsütopeenilinepurpura, söögitoruverejooks, kusejuhaverejooks. d.Kõhuvalu hõlmab järgmisi eelistermineid: kõhuvalu, ülakõhuvalu, alakõhuvalu. e.Lööve hõlmab järgmisi eelistermineid: erüteem, kihelus, lööve, makulaarne lööve, makulopapulaarne lööve, kihelev lööve. f.Lihasespasmid hõlmavad järgmisi eelistermineid: lihase tahtmatud kokkutõmbed, lihasespasmid, lihasepinge, luu-ja lihaskonna valu, lihasevalu. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lihasespasmid Uuringus1 teatati lihasespasmidest (kõik raskusastmed) 22,6% patsientidel, keda raviti nii Daurismo kui ka väikese annuse tsütarabiiniga, võrreldes 4,8% patsientidega, keda raviti vaid väikese annuse tsütarabiiniga. 3.ja 4.raskusastme lihasespasmidest teatati 4,7% patsientidel, keda raviti nii Daurismo kui ka väikese annuse tsütarabiiniga, võrreldes mitte ühegi patsiendiga, keda raviti vaid väikese annuse tsütarabiiniga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Daurismole pole spetsiifilist antidooti. Daurismo üleannustamise ravi peab hõlmama sümptomaatilist ravija EKG jälgimist. Kliinilistes uuringutes on glasdegiibi manustatud kuni 640mg ööpäevas. Teatatud annust piiravad toksilised toimed olid iiveldus, oksendamine, dehüdratsioon, hüpotensioon, väsimus, peapööritus, hüpoksia, pleuraefusioon ja perifeerne turse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XJ03

Toimemehhanism

Glasdegiib inhibeerib Hedgehogi (Hh) signaalirada, mis seondub transmembraanse valguga Smoothened (SMO), vähendades glioomiga seotud onkogeeni (glioma-associated oncogene, GLI) nimelisetranskriptsioonifaktori ja alanevasignaaliraja aktiivsust. Hh-signaalirada on vajalik leukeemiliste tüvirakkude (leukaemic stem cell, LSC) populatsiooni säilitamiseks, mistõttu vähendab glasdegiibi seondumine SMO-ga ja selle inhibeerimine GLI1 sisaldust ÄML-i rakkudes ning ÄML-i rakkude leukeemia aktiveerimise potentsiaali. Hh-signaalirada arvatakse olevat seotud ka resistentsusega keemiaravile ja suunatud ravile. ÄML-i prekliinilises mudelis inhibeeris glasdegiib koos väikese annuse tsütarabiiniga kasvaja suurenemist rohkem kui glasdegiib või väikese annusena tsütarabiin eraldi. Nende kombinatsiooni toimemehhanismi täielikult aga ei tunta.

Südame elektrofüsioloogia

Patsientidel, keda raviti Daurismo supraterapeutilise annusega >270mg, täheldati südame löögisageduse järgi korrigeeritud QT-intervalli (QTc) pikenemist. Glasdegiibi manustamise mõju QTc-intervallile hinnati randomiseeritud ühe annusega topeltpimedas4rühmagaristuva ülesehitusega platseebokontrollitud ja moksifloksatsiiniga kontrollitud avatud uuringus, kus osales 36tervet uuritavat. Terapeutilise plasmakontsentratsiooni juures (mis saavutati ühekordse 150mg annusega) oli platseebo ja algtaseme suhtes korrigeeritud QTc-intervalli suurim muutus 8,03ms (90% usaldus- vahemik: 5,85;10,22ms). Terapeutilisest kontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni juures (supraterapeutiline kontsentratsioon, mis saavutati ühekordse 300mg annusega) oli QTc-intervalli muutus 13,43ms (95% usaldusvahemik: 11,25;15,61ms). Positiivse kontrollina kasutatud moksifloksatsiini (400mg) korral oli QTc-intervalli keskmine muutus algtasemega võrreldes 13,87ms. Mitte ükski uuritav ei vastanud pärast ühtki ravi absoluutse QTc-intervalli ≥480ms ega QTc-intervalli algtaseme ≥30ms võrra muutumise kategooria kriteeriumidele. Uurijad ei pidanud mitte ühtki EKG kõrvalekallet kliiniliselt oluliseks ega teatanud neist kui kõrvaltoimetest (vt lõik4.4).

Lisaks tehti pärast ühe ja mitme annuse manustamist kolmeste seeriatena EKG-sid, et hinnata üksi manustatava glasdegiibi mõju QTc-intervallile 70kaugelearenenud vähiga patsiendil (5mg kuni 640mg üks kord ööpäevas). Annuse-reaktsiooni seose analüüsi alusel muutus QTc-intervall algtasemega võrreldes hinnanguliselt keskmiselt 5,30ms (95% usaldusvahemik: 4,40;6,24ms) keskmise täheldatud C ’i juures tasakaaluolekus pärast glasdegiibi soovitusliku annuse manustamist (100mg üks kord ööpäevas). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Daurismot koos väikese annuse tsütarabiiniga uuriti mitmekeskuselises randomiseeritud avatud IIfaasi uuringus (uuring1) kokku 132patsiendil, kelle hulka kuulusid 116patsienti varemravimata de novo või sekundaarse ÄML-iga, kes ei olnud intensiivse keemiaravi kandidaadid ehk vastasid vähemalt ühele järgmistest kriteeriumidest: a) vanus≥75aastat, b)raske südamehaigus, c) ravieelne Ida onkoloogiaalasekoostöörühma(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) sooritusvõime skoor2 või d) seerumi kreatiniini algtase >1,3mg/dl. Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:1 rühma, kes said Daurismot (100mg suukaudselt üks kord ööpäevas) koos väikese annuse tsütarabiiniga (20mg subkutaanselt kaks korda ööpäevas28-päevase tsükli1.kuni 10.päeval) (n=78), ning rühma, kes said ainult väikese annusena tsütarabiini (n=38) 28-päevaste tsüklitena, kuni tekkis haiguse progressioon või vastuvõetamatu toksilisus. Patsiendid stratifitseeriti randomiseerimise ajal tsütogeneetiliste prognostiliste riskitegurite järgi (madal/keskmine või kõrge risk). Ravieelsed demograafilised andmed ja haiguse omadused on esitatud tabelis7. Kaks ravirühma olid ravieelsete demograafiliste andmete ja haiguse omaduste alusel üldjoontes tasakaalus. Mõlemas rühmas oli 40%-l ÄML-iga patsientidest kõrgetsütogeneetiline risk ja 60%-l madal/keskmine tsütogeneetiline risk.

Efektiivsust tõestas see, et üldine elulemus (overall survival, OS, mis oli määratletud kui elulemus alates randomiseerimise kuupäevast kuni mis tahes põhjusel suremiseni) paranes rühmas, kes said

Daurismot koos väikese annuse tsütarabiiniga, võrreldes rühmaga, kes said vaid väikese annusena tsütarabiini. Pärast järelkontrolli perioodi mediaanpikkusega ligikaudu 20kuud, mille jooksul täheldati 81% surmajuhtudest, leiti, et Daurismo koos väikese annuse tsütarabiiniga oli ÄML-iga patsientide ravimisel tõhusam kui vaid väikese annusena tsütarabiin (joonis1). Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis8.

Tabel7. ÄML-iga patsientide ravieelsed demograafilised andmed ja haiguse omadused Demograafilised andmed ja haiguse Daurismo koos väikese Ainult väikese omadused annuse tsütarabiiniga annusena tsütarabiin Demograafilised andmed Vanus Mediaan (min, max) (aastat) 77 (64, 92) 76 (58, 83) ≥75 aastat N (%) 48 (62) 23 (61) Sugu, N (%) Mehed 59 (76) 23 (61) Naised 19 (24) 15 (39) Rass, N (%) Valged 75 (96) 38 (100) Mustanahalised või afroameeriklased 1 (1) 0 (0) Aasialased 2 (3) 0 (0) Haiguse omadused Haiguse anamnees, N (%) De novoÄML 38 (49) 18 (47) Sekundaarne ÄML 40 (51) 20 (53)

Hüpometüleeriva ravimi (detsitabiin või 11 (14) 6 (16) asatsitidiin) varasem kasutamine, N (%) ECOG PSa, N (%) 0...1 36(46) 20 (53) 2 41 (53) 18 (47) Tsütogeneetilinerisk, N (%) Kõrge/keskmine 49 (63) 21 (55) Madal 29 (37) 17 (45) Ravieelne raske südamehaigus, N (%) 52 (67) 20 (53) Ravieelne seerumi kreatiniin >1,3mg/dl, 15 (19) 5 (13) N (%) Lühendid: ÄML=äge müeloidne leukeemia; ECOG PS(Eastern Cooperative Oncology Groupperformance status)=Ida onkoloogiaalasekoostöörühmasooritusvõime skoor; N=patsientide arv. aRavieelset ECOG PS-i ei teatatud ühe patsiendi kohta rühmas, kes said Daurismot koos väikese annuse tsütarabiiniga.

Tabel8. ÄML-i ravi efektiivsuse tulemused uuringust1 Tulemusnäitaja/uuringupopulatsioon Daurismo koos väikese Ainult väikese OS ÄML-iga uuringupopulatsioonis N=78 N=38 Mediaanelulemus, kuud (95% CI) 8,3 (4,7;12,2) 4,3 (1,9;5,7) Riskitiheduste suhe (95% CI)a 0,463 (0,299;0,717) p-väärtusb 0,0002 OS de novoÄML-iga uuringupopulatsioonis N=38 N=18 Mediaanelulemus, kuud (95% CI) 6,6(3,7;12,4) 4,3 (1,3;10,7) Riskitiheduste suhe (95% CI)a 0,670 (0,362;1,239) p-väärtusb 0,0991 OS sekundaarse ÄML-iga uuringupopulatsioonis Mediaanelulemus, kuud (95% CI) 9,1(4,4;16,5) 4,1(1,5;6,4) Riskitiheduste suhe (95% CI)a 0,287 (0,151;0,548) p-väärtusb <0,0001 Madala/keskmise tsütogeneetilise riskiga rühm Mediaanelulemus, kuud (95% CI) 11,1 (7,1;14,9) 4,4 (1,8;8,7) Riskitiheduste suhe (95% CI)a 0,417 (0,233;0,744) p-väärtusb 0,0011 Kõrgetsütogeneetilise riskiga rühm N=29 N=17 Mediaanelulemus, kuud (95% CI) 4,4 (3,4;9,1) 3,1 (1,1;6,4) Riskitiheduste suhe (95% CI)a 0,528 (0,273;1,022) p-väärtusb 0,0269 Lühendid: ÄML=äge müeloidne leukeemia; CI(confidence interval)=usaldusvahemik; N=patsientide arv; OS(overall survival)=üldine elulemus. a.Riskitiheduste suhe (Daurismo koos väikese annuse tsütarabiiniga / ainult väikese annusena tsütarabiin) Coxi võrdeliste riskide mudel, stratifitseerituna prognoosikihi järgi. b.1-suunaline p-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti alusel, mis põhinebtsütogeneetilisel riskil.

Joonis1. ÄML-iga patsientide üldise elulemuse Kaplani-Meieri graafik

Lühendid: CI(confidence interval)=usaldusvahemik; LDAC(low-dose cytarabine)=väikese annusena tsütarabiin; OS(overall survival)=üldine elulemus.

OS-i paranemine tsütogeneetilise riski järgi eelmääratud alarühmades oli järjepidev.

Uurijate teatatud ravivastuse alusel saavutati Daurismot koos väikese annuse tsütarabiiniga saavatel ÄML-iga patsientidel arvuliselt suurem täieliku ravivastuse (complete response,CR) määr (mis oli määratletud kui neutrofiilide absoluutarv ≥1000/μl, trombotsüütide arv≥100000/μl, <5% blaste luuüdis, vereülekandest sõltumatus ja ekstramedullaarse haiguse puudumine) (17,9% [95%usaldus- vahemik: 9,4%, 26,5%]), võrreldes ainult väikese annusena tsütarabiini saavate patsientidega (2,6% [95%usaldusvahemik: 0,0%, 7,7%]).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Daurismoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta ÄML-i ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast 100mg glasdegiibi ühekordset manustamist saabub tippkontsentratsioon plasmas kiiresti T ’i mediaaniga 2tundi. Pärast korduvaid 100mg üks kord ööpäevas manustatmist kunitasakaaluolekuni oli glasdegiibi T ’i mediaan ligikaudses vahemikus 1,3…1,8tundi. max Toidu toime Pärast glasdegiibi tablettide suukaudset manustamist oli keskmine absoluutne biosaadavus 77,1% võrreldes intravenoosse manustamisega. Glasdegiibi manustamisel koos suure rasvasisaldusega kaloririkka einega oli ekspositsioon 16% võrra väiksem (AUC ) kui üleöö paastumise korral. Toidu mõju glasdegiibi farmakokineetikale ei peeta kliiniliselt oluliseks. Glasdegiibi võib manustada koos toiduga võiilma.

Pärast 100mg glasdegiibi üks kord ööpäevas manustamistoli vähiga patsientide glasdegiibi C ’i keskmine (variatsioonikordaja, %CV) 1252ng/ml (44%) ja AUC 17210ng•h/ml (54%). Jaotumine Glasdegiibiseondumine inimese plasmavalkudega in vitroon 91%. Keskmine (%CV) näiline jaotusruumala (Vz/F) oli 188(20)l pärast hematoloogilise pahaloomulise haigusega patsientidele glasdegiibi ühekordse 100mg annuse manustamist.

Biotransformatsioon

Glasdegiibi esmased metaboolsed rajad olid N-demetülatsioon, glükuronisatsioon, oksüdatsioon ja dehüdrogenisatsioon.Plasmas moodustasid glasdegiibi N-desmetüül-ja N-glükuroniidmetaboliidid ringlevast radioaktiivsusest vastavalt 7,9% ja 7,2%. Teised metaboliidid plasmas andsid individuaalselt <5% ringlevast radioaktiivsusest.

Invitro koostoime uuringud CYP3A4inhibeerimise ja indutseerimise in vitro uuringud In vitrouuringud on näidanud, et CYP3A4 inhibiitorid jaindutseerijad mõjutavad glasdegiibitoimet. Lisateave CYP3A4 mõõdukate indutseerijate kohta vt lõik4.5. Tervetel uuritavatel suurendas CYP3A4 tugev inhibiitorglasdegiibi ühe 200mg suukaudse annusekõveraalust keskmist pindala (AUC ) ~2,4korda ja maksimaalset kontsentratsiooni plasmas (C ) 40%. Tervetel uuritavatel inf max vähendas CYP3A4 tugev indutseerija glasdegiibi ühe 100mg suukaudseannusekeskmist AUC -i 70% jaC -i 35%. Glasdegiibi kasutamist koos tugevate indutseerijatega tuleb vältida; glasdegiibi max manustamisel koos CYP3A4 tugevate inhibiitoritega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik4.5). Eritumine Glasdegiibi keskmine (SD) poolväärtusaeg plasmas oli pärast patsientidele 100mg glasdegiibi ühekordsetmanustamist 17,43,7tundi. Suukaudse kliirensi geomeetriline keskmine pärast mitme annuse manustamist oli 6,45l/h. Pärast 100mg radiomärgistatud glasdegiibi suukaudset manustamist tervetele patsientidele mõõdeti uriinis ja roojas vastavalt keskmiselt 48,9% ning 41,7% annustatud radioaktiivsusest. Annustatud radioaktiivsuse üldine keskmine massitasakaal eritistes oli 90,6%. Peamise komponendina leiti inimplasmast muutumata kujul glasdegiibi, mis moodustas69,4% kogu ravimiga seotud materjalist. Uriinis ja roojas mõõdetud muutumata glasdegiib moodustas annusest vastavalt 17,2% ja 19,5%. Lineaarsus/mittelineaarsus

Glasdegiibi süsteemne ekspositsioon tasakaaluolekus (C ja AUC ) suurenes annustamisvahemikus 5...600mg üks kord ööpäevas annusega proportsionaalselt. Patsientide erirühmad Maksakahjustus Spetsiaalse farmakokineetilise uuringu andmed näitasid, et glasdegiibi kogu plasmaekspositsioon (AUC ja C ) oli normaalse maksafunktsiooniga patsientidelja mõõduka maksakahjustusega inf max (Childi-Pugh’ klassB) patsientidelsarnane, samas kui AUC ’i ja C ’i väärtuste geomeetrilised keskmised olid raske maksakahjustusega(Childi-Pugh’ klassC) patsientidelvastavalt 24% ning 42% võrra väiksemad kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Seondumata glasdegiibi ekspositsioon (seondumata AUC ) oli mõõduka ja raskekahjustusega patsientidel vastavalt 18% ja 16% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga uuritavatel. Seondumata glasdegiibi ekspositsiooni tippväärtus (seondumata C ) suurenes mõõduka maksakahjustusekorral 1% ja vähenes raske maksakahjustusekorral 11% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Neerukahjustus Andmedspetsiaalsestfarmakokineetilisest uuringust, kus uuriti neerukahjustuse erineva raskusastmega patsiente, näitavad, et glasdegiibi koguekspositsioon(AUC ) suurenes mõõduka (30ml/min≤eGFR <60ml/min) ja raske (eGFR <30ml/min) neerukahjustusekorral normaalse (eGFR ≥90ml/min) neerufunktsiooniga patsientidegavõrreldes vastavalt 105% ja 102% võrra. Glasdegiibi tippekspositsioon(C ) suurenes mõõduka ja raske neerukahjustusegapatsientidel vastavalt 37% ja 20%, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Eakad Patsientidest, kes määrati Daurismot koos väikese annuse tsütarabiiniga saavasse rühma (n=88; uuring1), olid 97,7% 65-aastased või vanemad ning 60,2% 75-aastased või vanemad.Uuringus1 ei olnud piisavalt alla 65-aastasi patsiente, et teha kindlaks kõrvaltoimete erinevusi võrreldes üle 65-aastaste patsientidega. Vanus, rass, sugu ja kehakaal Alla 65-aastaste patsientide kohta on vähe andmeid. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid täiskasvanud patsientidel (n=269) näitavad, et vanusel, sool, rassil ega kehakaalul pole kliiniliselt olulisi toimeid glasdegiibi farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esmaste sihtelunditega seotud leiud pärast glasdegiibi korduvat suukaudset manustamist rottidele ja koertele vastavalt kuni 26 ja 39nädala jooksul hõlmasid rottidel ja koertel neerusid (degeneratsioon/nekroos), ainult koertel maksa (nekroos/põletik) ning ainult rottidel munandit (degeneratsioon), kasvavaid lõikehambaid (nekroos/purunemine), kasvavat luud (epifüüsi osaline kuni täielik sulgumine) ning perifeerseid närve (aksonaalne degeneratsioon). Lisaks täheldati mõlema liigi korralkliiniliselt olulist alopeetsiat, kaalulangust ja lihasetreemorit/-tõmblusi, mis on SMO inhibiitorite klassi korral teadaolevad toimed. Need süsteemsed toksilised toimed olid üldjuhul annusest sõltuvad ja neid täheldati ekspositsioonide juures, mis olid kliiniliselt asjakohasest ekspositsioonist ligikaudu <0,03 kuni 8korda väiksemad/suuremad, põhinedes täheldatud seondumata AUC mittekliiniliste ja kliiniliste väärtuste võrdlusel soovitusliku kliinilise annuse 100mgüks kord ööpäevas kasutamisel.

Pärastkuni 16-nädalast taastumisperioodi täheldati täielikku taaspöörduvust toksilisuse osas, mis oli seotud neerudega (degeneratsioon/nekroos), perifeersete närvidega (aksonaalne degeneratsioon), seemnejuhadega (testikulaarne degeneratsioon) ja kliiniliselt täheldatud lihasetreemorite/-tõmblustega, samas kui osalist taaspöörduvust täheldati maksa korral (nekroos/põletik). Alopeetsia, luude ja hammaste kahjustus ning testikulaarne hüpospermatogenees ei olnud taaspöörduvad. Lisaks tuvastati telemeetriaga uuritud koertel QTc-intervalli pikenemine seondumata C ’i ekspositsioonide juures, mis olid soovitusliku kliinilise annuse 100mgüks kord ööpäevasjuures täheldatud seondumata C ’i ekspositsioonist ligikaudu 4korda suuremad. Glasdegiib ei olnud in vitrobakteriaalse pöördmutatsiooni (Amesi) analüüsi alusel mutageenne ega inimese lümfotsüütidel tehtud in vitrokromosoomide aberratsiooni analüüsi alusel klastogeenne. Glasdegiib ei olnud roti mikrotuumade analüüsi alusel klastogeenne ega aneugeenne. Glasdegiibiga ei ole kartsinogeensuseuuringuidtehtud. Rottidel tehtud korduvtoksilisuse uuringutes glasdegiibi annustega ≥50mg/kgööpäevas täheldati isaste rottide reproduktiivtraktis muu hulgas testikulaarseid kõrvaltoimeid, mis hõlmasid minimaalset kuni rasket hüpospermatogeneesi, mida iseloomustas spermatogoonide, spermatotsüütide ja spermatiidide osaline kuni täielik kadu ning testikulaarne degeneratsioon. Hüpospermatogenees ei olnud taaspöörduv, samas kui testikulaarne degeneratsioon oli. Annus, mille juures isastel rottidel testikulaarseid kõrvaltoimeid täheldati, oli 50mg/kgööpäevas, millega saavutatud ekspositsioon oli (vastava liigi seondumata AUC alusel hinnatuna) ligikaudu 8korda suurem kui inimesel 100mg annuse üks kord ööpäevas manustamisel saavutatav. Täheldatavat toimet mitteavaldava taseme (no

observed adverse effect level,NOAEL)(10mg/kgööpäevas) ohutuspiir on 0,6, mis on kliiniliselt asjakohasest väärtusest väiksem.

Rottidel ja küülikutel tehtud embrüofetaalse arengulise toksilisuse uuringutes oli glasdegiib lootealgele tugevalt toksiline, mida näitas loodete täielik resorbeerumine ja/või aborteerumine ning väiksemate annuste korral teratogeenne toime. Teratogeensed toimed olid muu hulgas kraniofatsiaalsed malformatsioonid, jäsemete, käppade/sõrmede, kehatüve ning saba malformatsioonid, aju dilatatsioon, silmade malpositsioon/malformatsioon, pea kuju muutus, väike keel, suulae, hammaste ning siseelundite puudumine, diafragmaalsong, turse, avatud arterioosjuha, südamedefektid, kopsu puudumine, trahhea puudumine, roiete ja selgroolülide anomaaliad ning jäsemete luustiku struktuuride (eriti pikkade toruluude) malformatsioon või puudumine. Raskeid väärarenguid täheldati ema süsteemsete ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad asjakohasest ekspositsioonist inimestel soovitusliku annuse 100mg ööpäevas manustamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Naatriumtärklisglükolaat Mikrokristalliline tselluloos (E460(i)) Kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba) (E341ii) Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate

Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Triatsetiin (E1518) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) (ainult 100mg tabletid)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC (polüvinüülkloriidist) blisterpakend, mis on kaetud alumiiniumfooliumiga ja sisaldab 10õhukese polümeerikattega tabletti, või suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel polüpropüleenist korgiga, mis sisaldab 30 või 60õhukese polümeerikattega tabletti.

Daurismo 25mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks karp sisaldab 60õhukese polümeerikattega tabletti 6blistris.

Üks karp sisaldab 60õhukese polümeerikattega tabletti HDPE-pudelis. Daurismo 100mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks karp sisaldab 30õhukese polümeerikattega tabletti 3blistris. Üks karp sisaldab 30õhukese polümeerikattega tabletti HDPE-pudelis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Daurismo 25mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/20/1451/001 EU/1/20/1451/002

Daurismo 100mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/20/1451/003 EU/1/20/1451/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. juuni 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108FreiburgIm Breisgau Saksamaa

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus(EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISETINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja tagab igas liikmesriigis, kus Daurismoturule tuuakse, et antakse kõikidele meespatsientidele nende väljakirjutavate arstide poolt patsiendi teabekaart. Patsiendi teabekaart peab sisaldama järgmisi olulisi sõnumeid:  glasdegiib võib erituda spermaganing sellelvõib olla reproduktiiv-ja arengutoksilisuse oht;  tuleb kasutada tõhusat rasestumisvastast vahendit (kondoomi koos spermitsiidiga, kui see on olemas), isegipärast vasektoomiat ja vähemalt 30 päeva pärast viimast annust, kuna meessoost patsientide naispartnerid võivad glasdegiibiga kokku puutuda sperma kaudu;  oluline on tervishoiutöötajat teavitada niipea, kui kahtlustatakse rasedust-kas naispatsiendil või meespatsiendi naispartneril;  meeldetuletus, et Daurismo võtmise ajal ning vähemalt 30 päeva pärast viimast Daurismo annust ei tohi loovutada seemnerakke;  soovitus, et enne ravi alustamist glasdegiibiga pidada nõu meeste viljakuse tõhusa säilitamise osas nõu oma arstiga.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP–25MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daurismo 25mg õhukese polümeerikattega tabletid glasdegiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükstablett sisaldab glasdegiibmaleaatikoguses, mis vastab25mg glasdegiibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (lisateavet vt infolehelt).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60õhukese polümeerikattegatabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/20/1451/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

daurismo 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHETUL SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT–25MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daurismo 25mg õhukese polümeerikattega tabletid glasdegiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükstablett sisaldab glasdegiibmaleaatikoguses, mis vastab 25mg glasdegiibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (lisateavet vt infolehelt).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60õhukese polümeerikattegatabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/20/1451/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

daurismo 25mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID–25MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daurismo 25mg tabletid glasdegiib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP–100MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daurismo 100mg õhukese polümeerikattega tabletid glasdegiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükstablett sisaldab glasdegiibmaleaatikoguses, mis vastab100mg glasdegiibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (lisateavet vt infolehelt).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30õhukese polümeerikattegatabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/20/1451/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

daurismo 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHETUL SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT–100MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daurismo 100mg õhukese polümeerikattega tabletid glasdegiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Ükstablett sisaldab glasdegiibmaleaatikoguses, mis vastab100mg glasdegiibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (lisateavet vt infolehelt).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30õhukese polümeerikattegatabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/20/1451/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

daurismo 100mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMABLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID–100MG TABLETID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Daurismo 100mg tabletid glasdegiib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer Europe MA EEIG(müügiloa hoidja logona)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU