Pakendi infoleht: teave patsiendile

Darunavir Krka 400 mgõhukese polümeerikattega tabletid Darunavir Krka 800 mgõhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähudon sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga.Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Darunavir Krka ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Darunavir Krka? Darunavir Krka sisaldab toimeainena darunaviiri. Darunavir Krka on retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimeste immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ravis. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. Darunavir Krka vähendab HIV hulka organismis. See parandab immuunsüsteemi seisundit ja vähendab HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeriski.

Milleks seda kasutatakse? Darunavir Krka 400mg ja800mg tablette kasutatakse HIV-infektsiooniga täiskasvanute ja laste (3-aastased ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 40kg) raviks

• kes ei ole varem kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid,
• teatud patsientide raviks, kes on varem kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid (selle teeb kindlaks teie arst).

Darunavir Krka’t peab võtma koos väikeses annuses ritonaviiri ja HIV-vastaste teiste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne Darunavir Krka võtmist

Darunavir Krka’t ei tohi võtta

• kui olete toimeaine või selle darunaviiri mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
• kui teil on raske maksakahjustus. Kui teei ole kindel oma maksahaiguse tõsiduses, küsige oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisauuringu tegemine.

Ärge kasutage Darunavir Krka’t koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Ravim Ravimi näidustus Avanafiil erektsioonihäirete raviks Astemisool või terfenadiin allergiasümptomite raviks Triasolaam ja suukaudnemidasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks Kolhitsiin (kui teil on neeru-ja/või podagra või perekondliku Vahemere maksaprobleemid) palaviku raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin või psühhiaatriliste seisundite raviks sertindool Tungaltera alkaloidid nagu ergotamiin, migreenipeavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriin ja metüülergonoviin Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete ivabradiin, kinidiin, ranolasiin ja raviks süsteemne lidokaiin Lovastatiin, simvastatiin ja lomitapiid kolesteroolitaseme langetamiseks Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi Kombinatsioonravimlopinaviir/ritonaviir see HIV-vastane ravim kuulub samasse Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Sildenafiil kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes Tikagrelool trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks Ärge kombineerige Darunavir Krka’t naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Darunavir Krka võtmist pidagenõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Darunavir Krka ei ravi HIV-nakkusest terveks.

Darunavir Krka’t võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid ja HIV infektsiooniga seotud teised haigused. Vajalik on regulaarne konsulteerimine arstiga.

Darunavir Krka’t võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun võtke ühendust oma arstiga, kui teil peaks tekkima lööve.

Darunavir Krka’t ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

Informeerige arsti teil ENNE ravi ja ravi AJAL esinevatest haigustest Veenduge, et vaatate üle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist teie kohta kehtib, teavitage sellest oma arsti.

• Informeerige oma arsti, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B-ja C- hepatiidi infektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne otsustamist, kas te tohite Darunavir Krka’t võtta.

• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on suhkurtõbi. Darunavir Krka võib tõsta veresuhkru taset.
• Informeerige oma arsti otsekohe sellest, kui te märkate endal infektsiooni sümptomeid (nt suurenenud lümfisõlmed või palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV- infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.
• Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.
• Informeerige oma arsti sellest,kui teil on hemofiilia. Darunavir Krka võib suurendada veritsusohtu.
• Informeerige oma arsti sellest, kui te olete allergiline sulfoonamiidide (nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.
• Informeerige oma arsti, kui märkate endal mis taheslihaste-luude probleeme. Mõnedel retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine ja suur kehamassi indeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskifaktoritest. Osteonekroosi tunnusteks on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Palun informeerige oma arsti, kui te märkate endal mõnda neist sümptomitest.

Eakad Darunavir Krka’t on üle 65-aastastel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse vanusegruppi, pidage palun nõu oma arstiga DarunavirKrka kasutamise võimaluse üle. Lapsed ja noorukid Darunavir Krka 400mg või 800mg tablette ei kasutata alla 3-aastastel ja lastel, kes kaaluvad vähem kui 40kg.

Muud ravimid ja Darunavir Krka Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid. Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos Darunavir Krka’ga. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage Darunavir Krka’t koos järgmiste ravimitega“.

Üldjuhul võib Darunavir Krka’t kasutada koos HIV-vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõnda teise klassi (nt NRTI-d ehk nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, NNRTI-d ehk mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, CCR5 antagonistid ja fusiooni inhibiitorid). Darunavir Krka’t koos kobitsistaadi või ritonaviiriga ei ole testitud kõigi PIde ehk proteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi tarvitada koos teiste HIV-i proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu palun öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda teist HIV-vastast ravimit ja teie arst juhendab teid hoolikalt, milliseid ravimeid võib kombineerida.

Darunavir Krka toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• fenobarbitaali, fenütoiini (krampide ärahoidmiseks),
• deksametasooni (kortikosteroid),
• efavirensit (HIV-infektsioon),
• rifapentiini, rifabutiini (ravimid mõnede infektsioonide raviks, nt tuberkuloosi),
• sakvinaviiri (HIV infektsioon).

Darunavir Krka võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimet ja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• amlodipiin, diltiaseem, disopüramiid, karvedilool, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metoprolool, meksiletiin, nifedipiin, nikardipiin, propafenoon, timolool, verapamiil (südamehaiguse ravis), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda,
• apiksabaan, dabigrataaneteksilaat,edoksabaan, rivaroksabaan, varfariin, klopidogreel (vere hüübimise vähendamiseks),kuna võib muutuda nende ravitoime või ilmneda kõrvaltoimed,
• östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. Darunavir Krka võib vähendada nende efektiivsust. Hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega samaaegselt onsoovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid,
• etünüülöstradiool/drospirenoon. Darunavir Krka võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel,
• atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin (kolesteroolitaseme langetamiseks). Suureneda võib lihaskahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav ravim on antud olukorras parim,
• klaritromütsiin (antibiootikum),
• tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus (immuunsüsteemi pärssimiseks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda,
• kortikosteroidid, sealhulgas beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon. Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste,naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikuliste seisundite ning teiste põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimed manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teisedraviviisid ei ole võimalikud, tohib neid kasutada ainult pärast teie seisundi meditsiinilisthindamist ning ravi peab toimuma kortikosteroidide kõrvaltoimete tõttu arsti hoolika järelevalveall,
• buprenorfiin/naloksoon (ravimid opioidsõltuvuse raviks),
• salmeterool (astmaravim),
• artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat),
• dasatiniib, everoliimus, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin (vähiravim),
• sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäirete raviks või pulmonaarseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatava südame ja kopsuhaiguse raviks),
• glekapreviir/pibrentasviir (C-hepatiidi infektsiooni raviks),
• fentanüül, oksükodoon, tramadool(valuraviks),
• fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

Teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse ja teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, kuna Darunavir Krka ravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda teiste ravimitega kombineerimisel. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• dabigatraaneteksilaati, edoksabaani, varfariini(verehüübimise vähendamiseks),
• alfentaniili (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgilistes protseduurides),
• digoksiini (teatud südamehaiguste raviks),
• klaritromütsiini (antibiootikum),
• itrakonasooli, isavukonasooli, flukonasooli, posakonasooli, klotrimasooli (seennakkuste raviks). Vorikonasooli tohib kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist arsti poolt,
• rifabutiini (bakteriaalsete infektsioonide vastu),
• sildenafiili, vardenafiili, tadalafiili (erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu korral),
• amitriptüliini, desipramiini, imipramiini, nortriptüliini, paroksetiini, sertraliini, trasodooni (depressiooni ja ärevuse raviks),
• maravirokit (HIV infektsiooni raviks),
• metadooni (opioidsõltuvuse raviks),
• karbamasepiini, klonasepaami (krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks),
• kolhitsiini (podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks),
• bosentaani (ravim kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),

• buspirooni, kloorasepaati, diasepaami, estasolaami, flurasepaami, süstitavatmidasolaami, zolpideemi (rahustavad ained),
• perfenasiini, risperidooni, tioridasiini (psühhiaatriliste häirete raviks),
• metformiini (2. tüüpi diabeedi raviks).

See ei ole ravimite täielik loetelu. Nimetage oma tervishoiuteenuse osutajale kõik ravimid, mida te võtate.

Darunavir Krka koos toidu ja joogiga Vt lõik 3 „Kuidas Darunavir Krka’t võtta“.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase või kavatsete rasestuda, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Rasedad ei tohi Darunavir Krka’t koos ritonaviiriga võtta, välja arvatud juhul kui nii on määranud arst. Rasedad ei tohi võtta darunaviiri koos kobitsistaadiga.

Darunavir Krka võtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul. HIV-positiivsetel naistel ei ole soovitatav last rinnaga toita, sest HIV-nakkus võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda. Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage võimalikult kiiresti nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast Darunavir Krka võtmist pearinglust.

3. Kuidas Darunavir Krka’t võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu on selles infolehes kirjas või nagu arst, apteeker või meditsiiniõde onteile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi Darunavir Krka või ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb.

Pärast ravi alustamist ei tohi ilma arsti juhisteta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

Darunavir Krka 400mg ja 800mg tabletid on ette nähtud kasutamiseks ainult raviskeemis, milles manustatav annus on 800 mg üks kord ööpäevas. See ravimpreparaat on saadaval ainult õhukese polümeerikattega tablettidena ja ei sobi kasutamiseks patsientidel, kes ei ole võimelised tablette neelama, nt väikesed lapsed. Selliste patsientide ravimiseks tuleb kontrollida teiste, sobivamate darunaviiri sisaldavate ravimvormide saadavust.

Annus täiskasvanutele, kes ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks arst) Darunavir Krka tavaline annus on 800mg (2tabletti, mis sisaldavad 400mg Darunavir Krka’t või 1tablett, mis sisaldab 800mg Darunavir Krka’t) üks kord ööpäevas. Te peate Darunavir Krka’t võtma iga päev ja alati koos 100mg ritonaviiri ja toiduga. Ilma ritonaviiri ja toiduta ei avalda Darunavir Krka õiget toimet. Te peate 30minutit enne Darunavir Krka ja ritonaviiri võtmist midagi sööma. See, mida te sööte, ei ole oluline. Isegi kui te tunnete ennast paremini, ärge lõpetage Darunavir Krka või ritonaviiri võtmist ilma arstiga nõu pidamata.

Juhised täiskasvanutele

• Võtke üks kord ööpäevas kaks 400mg tabletti või üks 800mg tablett, iga päev samal ajal.
• Võtke Darunavir Krka’t alati koos 100mg ritonaviiriga.
• Võtke Darunavir Krka’t koos toiduga.

• Neelake tabletid alla koos joogiga, nt vee või piimaga.
• Võtke teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse koos Darunavir Krka ja ritonaviiriga, nii nagu arst on soovitanud.

Annus täiskasvanutele, kes on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks arst) Võite vajada teistsugust Darunavir Krka annust, mida ei saa manustada 400mg või 800 mg tablettidega. Saadaval on teise tugevusega Darunavir Krka.

Annus on kas:

• 800mg Darunavir Krka’t (2tabletti, mis sisaldavad kumbki 400mg Darunavir Krka’t või 1tablett, mis sisaldab 800mg Darunavir Krka’t) koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

• 600mg Darunavir Krka’t (1tablett, mis sisaldab 600mg Darunavir Krka’t) koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Annus koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40 kg ja kes ei ole varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks)

• Tavaline Darunavir Krka annus on 800mg (2tabletti, mis sisaldavad 400mg Darunavir Krka’t või 1tablett, mis sisaldab 800mg Darunavir Krka’t) koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

Annus koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40 kg ja kes on varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Annus on kas:

• 800mg Darunavir Krka’t (2tabletti, mis sisaldavad kumbki 400mg Darunavir Krka’t, või üks tablett, mis sisaldab 800mg Darunavir Krka’t) koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

• 600mg Darunavir Krka’t (1tablett, mis sisaldab 600mg Darunavir Krka’t) koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Manustamise juhised koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40kg

• Võtke 800mg Darunavir Krka’t (kaks 400mg või üks 800mg tablett Darunavir Krka’t) iga päev samal ajal.
• Võtke Darunavir Krka’t alati koos 100mg ritonaviiriga.
• Võtke Darunavir Krka’t koos toiduga.
• Neelake tabletid alla koos joogiga, nt vee või piimaga.
• Võtke teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse koos Darunavir Krka ja ritonaviiriga, nii nagu arst on soovitanud.

Kui te võtate Darunavir Krka’t rohkem kui ette nähtud Võtke kohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate Darunavir Krka’t võtta Kui te märkate seda 12tunni jooksul, võtke kohe unustatud tabletid. Võtke need alati koos ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 12tunni möödumist, jätke unustatud tabletid võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast Darunavir Krka ja ritonaviiri võtmist Kui te oksendate 4tunni jooksulpärast ravimi võtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta uus Darunavir Krka ja ritonaviiri annus koos toiduga. Kui te oksendate rohkem kui 4tundipärast ravimi võtmist, ei

ole teil vaja võtta uut Darunavir Krkaja ritonaviiri annust enne, kui on käes järgmine plaanipärane aeg. Kui te ei ole kindel, mida teha võtmata jäänud annuse või oksendamise korral, pidage nõu oma arstiga.

Ärge lõpetage Darunavir Krka võtmist ilma arstiga nõu pidamata HIV-vastased ravimid võivad parandada teie enesetunnet. Ärge lõpetage Darunavir Krka võtmist isegi siis, kui teie enesetunne paraneb. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uuribteid nende muutuste suhtes. Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla tõsised. Teie arst peab tegema vereanalüüse, enne kui alustate Darunavir Krka võtmist. Kui teil on krooniline B-või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Need võivad olla naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, isu kadumine või valu, valulikkus või valu ja ebamugavustunne paremal pool ribide all.

Nahalööve(sagedasem, kui kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Oluline on rääkida oma arstile, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas toimida sümptomitega või kas ravi Darunavir Krka’ga tuleb lõpetada.

Teised sageli teatatud kõrvaltoimed olid diabeet (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed(võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st)

• kõhulahtisus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed(võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st)

• oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või pingetunne kõhus, seedehäire, kõhupuhitus
• peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade surisemine või valu, jõudluse kaotus, uinumisraskused.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed(võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st)

• valu rinnus, muutused elektrokardiogrammis, kiire südametöö
• naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus, tasakaaluhäired
• raskendatud hingamine, köha, verejooks ninast, kurguärritus
• mao-või suupõletik, kõrvetised, öökimine, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, röhatused
• neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või rohke urineerimine, mõnikord öösiti
• nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne higistamine, öine higistamine, juustekadu, akne, soomuseline nahk, küünte värvuse muutus

• lihasvalu, lihaskrambid või –nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos (luude hõrenemine)
• kilpnäärme funktsiooni vähenemine, see on nähtav vereanalüüsis
• kõrge vererõhk, punetus
• punetavad või kuivad silmad
• palavik, vedelikupeetusest tingitud alajäsemete turse, halb enesetunne, ärritatavus, valu
• nakkuse tunnused, lihtherpes
• erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine meestel
• unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine.

Harva esinevad kõrvaltoimed(võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st)

• DRESS-i reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (liik valgeid vereliblesid) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]
• südamelihaseinfarkt, aeglane südamerütm, südamepekslemine
• nägemishäired
• külmavärinad, ebanormaalne tunne
• segasusseisundvõi desorientatsioon, meeleolumuutused, rahutus
• minestus, epileptilised krambid, maitsetundlikkuse muutus või kadu
• haavandid suus, veriokse, huulepõletik, huulte kuivus, keelekatt
• vesine nohu
• nahahaavandid, naha kuivus
• lihaste või liigeste jäikus, liigesvalu kas koos põletikuga või ilma
• muutused mõnede vererakkude arvus või verekeemias. Neid võib näha vere ja/või uriinianalüüside tulemustes. Neid selgitab teile arst. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine
• darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma Darunavir Krka’ga. Nendeks on:

• lihasvalu, -hellus või -nõrkus. Harva on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kuiteil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga.Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Darunavir Krka’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimitpärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka.Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Darunavir Krka sisaldab

• Toimeaine on darunaviir. Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400mg või 800mg darunaviiri.

• Teised koostisosad on: mikrokristalliline tselluloos, krospovidoon, hüdroksüpropüültselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, silikoonitud mikrokristalliline tselluloos (mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid) ja magneesiumstearaat (E470b) tableti sisus ning polü(vinüülakohol), makrogool, titaandioksiid (E171), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172) –ainult 400mg õhukese polümeerikattega tablettides ja punane raudoksiid (E172) õhukeses polümeerikattes.

Kuidas Darunavir Krka välja näeb ja pakendi sisu Darunavir Krka 400mg õhukese polümeerikattega tabletid: Kollakaspruunid, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeringuga „S1“ ühel küljel. Tableti mõõtmed: 17 x8,5mm. Darunavir Krka 800mg õhukese polümeerikattega tabletid: Pruunikaspunased, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeringuga „S3“ ühel küljel. Tableti mõõtmed: 20 x10mm.

Darunavir Krka 400mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval pudelites, mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti (1 pudel 30 õhukese polümeerikattega tablettidega), 60 õhukese polümeerikattega tabletti (2 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega), 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega) ja 180 õhukese polümeerikattega tabletti (6 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega) karbis. Darunavir Krka 800mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval pudelites, mis sisaldavad 30 õhukese polümeerikattega tabletti (1 pudel 30 õhukese polümeerikattega tablettidega) ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega) karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

Tootjad KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva KRKA Belgium, SA. UAB KRKA Lietuva Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 Tel: + 370 5 236 27 40 България Luxembourg/Luxemburg КРКА България ЕООД KRKA Belgium, SA. Teл.: + 359 (02) 962 34 50 Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika Magyarország KRKA ČR, s.r.o. KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel: + 420 (0) 221 115 150 Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark Malta KRKA Sverige AB E. J. Busuttil Ltd. Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Tel: + 356 21 445 885

Deutschland Nederland TAD Pharma GmbH KRKA Belgium, SA. Tel: + 49 (0) 4721 606-0 Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti Norge

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal KRKA Sverige AB Tel: + 372 (0) 6 671 658 Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Ελλάδα Österreich KRKAΕΛΛΑΣ ΕΠΕ KRKA Pharma GmbH, Wien Τηλ: +30 2100101613 Tel:+ 43 (0)1 66 24 300

España Polska KRKAFarmacéutica, S.L. KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel: + 34 911 61 03 80 Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France Portugal KRKA France Eurl KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25 Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska România KRKA -FARMAd.o.o. KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 385 1 6312 101 Tel: + 4 021 31066 05

Ireland Slovenija KRKA Pharma Dublin, Ltd. KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 353 1 413 3710 Tel: + 386 (0) 1 47 51 100 Ísland Slovenská republika LYFIS ehf. KRKA Slovensko, s.r.o. Sími: + 354534 3500 Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia Suomi/Finland KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. KRKA Finland Oy Tel: + 39 02 3300 8841 Puh/Tel: +358 20 754 5330

Κύπρος Sverige KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED KRKA Sverige AB Τηλ: + 357 24 651 882 Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 3716 733 86 10

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Krka 400mg õhukese polümeerikattega tabletid Darunavir Krka 800mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Darunavir Krka 400mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400mg darunaviiri.

Darunavir Krka 800mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üksõhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mg darunaviiri.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Darunavir Krka 400mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kollakaspruunid, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeringuga „S1“ ühel küljel. Tableti mõõtmed: 17 x8,5mm.

Darunavir Krka 800mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pruunikaspunased, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeringuga „S3“ ühel küljel. Tableti mõõtmed: 20 x10mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Darunavir Krka koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunavir Krka 400mg ja 800mg tablette võib kasutada sobivas annustamisskeemis HIV-1 infektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kes:

• ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik 4.2).
• on RVR-i varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone (DRV-RAM-e), kellel on HIV-1RNA tase plasmas<100000 koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l. Otsustades ravi alustada darunaviiriga sellistel RVR-i varem saanud patsientidel, tuleb juhinduda genotüübi määramisel saadud tulemustest (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusegatervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist darunaviiriga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi, ilma et nad oleksid nõu pidanud oma tervishoiutöötajaga.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiriga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5). Annustamine

Darunaviiri tuleb alati manustada suu kaudu koos väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne darunaviir-ravi alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

See ravimpreparaat on saadaval ainult õhukese polümeerikattega tablettidena ja ei sobi kasutamiseks patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama, nt väikesed lapsed. Selliste patsientide ravimiseks tuleb kontrollida teiste, sobivamate darunaviiri sisaldavate ravimvormide saadavust.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem on 800mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Krka 400mg ja 800mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel. RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised:

• RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1RNA tase on<100000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Krka 400mg ja 800mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.
• Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on soovitatav raviskeem 600 mg kaks korda ööpäevas koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga. Vt Darunavir Krka 600mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg) Soovitatav annustamisskeem on 800mg üks kord ööpäevas koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg) Soovitatav annustamisskeem on järgmine:

• Varem RVR-i saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1RNA tase on<100000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100 rakkux106/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Krka 400mg ja 800mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel. Darunaviiriga koos manustatava farmakokineetikat võimendava ravimiannust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.
• Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on annustamisskeem kirjeldatud Darunavir Krka 600mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttes.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Soovitused vahelejäänud annuste korral Patsientidele tuleb selgitada, et juhul kui darunaviiri ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12tundi, tuleb võtta ettenähtud darunaviiri ja ritonaviiri annus koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12tundi, siis

vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi. See juhend põhineb darunaviiri poolestusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul ligikaudu 24-tunniselannustamisintervallil. Kui patsient oksendab 4tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta koos toiduga uus darunaviiri annus koos ritonaviiriga. Kui patsient oksendab rohkem kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei ole tal vaja võtta uut darunaviiri annust koos ritonaviiriga enne kui järgmisel tavapärasel raviskeemis määratud ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad Andmed kasutamisel selles patsientide grupis on piiratud ja seetõttu tuleb darunaviiri selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’klassA) või mõõduka (Child-Pugh’ klassB) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb darunaviiri kasutamisel olla ettevaatlik. Ei ole andmeid farmakokineetika kohta raske maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu raske (Child-Pugh’ klassC) maksakahjustusega patsiendid ei tohi darunaviiri kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Darunavir Krka’t ei tohi kasutada:

• alla 3-aastastel lastel ohutusega seotud probleemide tõttu (vt lõigud4.4 ja5.3) ega
• alla 15kg kaaluvatel patsientidel, sest selles populatsioonis ei ole piisaval arvul patsientidel annus kindlaks tehtud (vt lõik5.1).

Annustamissoovitused lastele vt Darunavir Krka 600mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Raseduse ajal ja sünnitusjärgselt ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunaviiri/ritonaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2). Ravi 800/150mg darunaviiri/kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni (vt lõigud4.4 ja 5.2). Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi darunaviiri/kobitsistaadiga ning naised,kes rasestuvad ravi ajal darunaviiri/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.4 ja 4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda darunaviiri/ritonaviiri kasutamist.

Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga 30minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu tüüp ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassC) patsiendid.

Samaaegne kasutamine mistahes järgmise ravimiga, kuna eeldatav on darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kehtib kas ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta:

• Kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).
• Tugevad CYP3A indutseerijad rifampitsiin ja naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja resistentsuse teket (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta ja mitte ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta:

• Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir. Samaaegne kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega on vastunäidustatud, sest see võib vähendada kobitsistaadi ja darunaviiri ekspositsiooni ning viia terapeutilise toime kadumiseni. Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu on vastunäidustatud samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud raskete ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Need toimeaineid hõlmavad järgmisi ravimeid:

• alfusosiin;
• amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
• astemisool, terfenadiin;
• kolhitsiin, kui seda kasutatakseneeru-ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.5);
• tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);
• elbasviir/grasopreviir;
• tsisapriid;
• dapoksetiin;
• domperidoon;
• naloksegool;
• lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik 4.5);
• triasolaam, suukaudne midasolaam (vt lõik 4.5 parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõud);
• sildenafiil –kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil;
• simvastatiin, lovastatiin ja lomitapiid (vt lõik 4.5);
• tikagrelool (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viiaresistentsuse uuring.

Darunaviiri tuleb alati kasutada suukaudselt koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga ning koos teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Enne ravi alustamist darunaviiriga tuleb seega vajaduse korral lugeda kobitsistaadi ja ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine rohkem kui lõigus 4.2 ettenähtud annus, ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni ning seda ei soovitata. Kobitsistaadi või ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt alfa -happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada alfa happelise glükoproteiiniga tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5). RVR-i varem saanud patsiendid -annustamine üks kord ööpäevas Raviskeemi Darunavir Krka koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1RNA≥100000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk <100rakkux106/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (OBR) kui ≥2NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1). Lapsed

Darunaviiri ei soovitata kasutada alla 3-aastastel või alla 15 kg kehakaaluga lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus Darunaviiri/ritonaviiri tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid.

Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

On tõestatud, et ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab darunaviiri madalat ekspositsiooni, kusjuures C tase langeb ligikaudu 90% (vt lõik5.2). Kobitsistaadi tase langeb ning ei pruugi enam tagada piisavat võimendavat mõju. Darunaviiri ekspositsiooni oluline langus võib põhjustada viroloogilist ebaõnnestumist ning suurendab riski HIV infektsiooni ülekandumiseks emalt lapsele. Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi darunaviiri/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal darunaviiri/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja 4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga. Eakad

Kuna darunaviiri kasutamise kohta65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, peab olema ettevaatlik darunaviiri manustamisel eakatele patsientidele sagedamini esineva maksafunktsiooni languse ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (<0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms –ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb darunaviiri kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas-või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teadasulfoonamiidi allergia, tuleb darunaviiri kasutada ettevaatusega. Maksatoksilisus

Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B-või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B-või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Enne darunaviiri koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida aspartaataminotransferaasi/alaniinaminotransferaasi (ASAT/ALAT) väärtusi, eriti esimeste, darunaviiri koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga, ravikuude jooksul. Kui darunaviiri koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga ravi saavatelpatsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on darunaviir raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad darunaviiri kasutama ettevaatusega sidumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega pole vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nende patsientide puhul anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks (vt lõik 4.2). Kobitsistaat inhibeerib hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda tuleb arvestada, kui darunaviiri koos kobitsistaadiga manustatakse patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse samal ajal manustatavate ravimite annuste kohandamiseks (vt lõik 4.2 ja kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõte).

Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata, kas samaaegne tenofoviirdisoproksiili ja kobitsistaadi manustamine on seotud neerudepoolse kõrvaltoimete suurema tekkeriskiga kui raviskeemid, milles kasutatakse tenofoviirdisoproksiili ilma kobitsistaadita.

Hemofiiliaga patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A-ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud veritsuste (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIIIhüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada veritsusohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele. Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviiruse vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise korral. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Mitmed koostoimete uuringud on läbi viidud darunaviiri soovitatavast annusest väiksemate annustega. Seega on võimalik, et mõju samaaegselt manustatavate ravimite toimele on alahinnatud, ning võimalik, et on näidustatud kliiniline jälgimine ravimi ohutuse suhtes. Täielik teave koostoimete kohta teiste ravimpreparaatidega on esitatud lõigus 4.5.

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid Darunaviiril on sõltuvalt võimendamisest, kas ritonaviiri või kobitsistaadiga, erinevad koostoimete profiilid:

• Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes: seetõttu on samaaegne darunaviiri/kobitsistaadi kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja samaaegne kasutamine nõrkade kuni mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Darunaviir/ritonaviir ja darunaviir/kobitsistaat samaaegne kasutamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga, rifampitsiiniga ja taimsete preparaatidega, mis sisaldavad naistepuna (Hypericum perforatum) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).
• Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaadil indutseerivat toimet ensüümidele ega transportvalkudele (vt lõik 4.5). Kui võimendaja ritonaviir vahetatakse kobitsistaadi vastu, on ettevaatus vajalik darunaviiri/kobitsistaadiga teostatava esimese kahe ravinädala jooksul, eriti kui samal ajal manustatava mistahes ravimi annuseid on ritonaviiri kui võimendaja kasutamise ajal tiitritud või kohandatud. Mõnel juhul võib olla vajalik samal ajal manustatavate ravimite annuste vähendamine.

Efavirensi ja võimendatud darunaviiri kombinatsioon võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset C . Kui efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt Darunavir Krka 600mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt kobitsistaadile on ravi esimesel korral vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (farmakoloogiliste omaduste võimendajana ritonaviir) Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, naistepuna ja lopinaviiri.

Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A inhibeerijatega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, asooli tüüpi seenevastased ained, nagu klotrimasool).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (farmakoloogiliste omaduste võimendajana kobitsistaat)

Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu ja samaaegne CYP3A indutseerijate manustamine võib seega põhjustada darunaviiri subterapeutilist plasma ekspositsiooni. Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsioonile kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir: darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega (nt naistepuna, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine nõrkade või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt efavirens, etraviriin, nevirapiin, flutikasoon ja bosentaan) ei ole soovitatav (vt koostoimete tabelit allpool). Samaaegseks manustamiseks koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega kehtivad samad soovitused, sõltumata sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõik ülalpool).

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp kaudu transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Võimendatud darunaviiri samaaegne manustamine koos ravimitega, mille aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid) moodustuvad CYP3A kaudu, võib põhjustada selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsete metaboliitide) vähenenud kontsentratsiooni plasmas, mis võib viia ravitoime kadumiseni (vt koostoimete tabel allpool). Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tuleb darunaviiri võtta ainult koos farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet. Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mida võib mõjutada kobitsistaadiga võimendatud darunaviir

Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri soovitused on sarnased kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri CYP3A4, CYP2D6, P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide suhtes antud soovitustega (vt vastunäidustused ja soovitused, mis on toodud ülalpool lõigus). 150mg kobitsistaati manustatuna koos 800mg darunaviiriga võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldavalt (vt lõik 5.2). Erinevalt ritonaviirist ei indutseeri kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1-e. Rohkema teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Koostoimete tabel

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Läbion viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud #abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2 Annustamine). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitudkõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise võimendajana on kasutatud ritonaviiri või kobitsistaati. Seetõttu võib darunaviiril, sõltuvalt sellest, kas seda võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga, olla erinevaid soovitusi samal ajal manustatavate ravimite suhtes.Tabelis toodud koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud kobitsistaadiga võimendatud

darunaviiri kohta. Kui ei ole näidatud teisiti, kehtivad samad soovitused. Rohkema teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Darunaviiri/ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest allpool (↓) või ülevalpool (↑) [ei ole määratud kui „ND“ (not determined)].

Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused erinevad. Kui soovitused on darunaviiri võimendamisel väikeses annuses ritonaviiri või kobitsistaadiga samad, kasutatakse mõistet „võimendatud darunaviir“.

Alljärgnev ravimikoostoimete näitlik loend ei ole täielik ja seepärast tuleb iga ravimi puhul, mida manustatakse koos darunaviiriga, hoolikalt tutvuda ravimiteabega, et saada teavet metabolismitee, koostoimete radade, võimalike riskide ja eritegevuste, mis on vajalikud ravimite samaaegse manustamise korral, kohta.

Tabel 1. Koostoimed ja annustamissoovitused manustamisel koos teiste ravimitega

Ravimid ravivaldkonna järgi Koostoime Soovitused samaaegsel RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID, HIV-VASTASED RAVIMID Intergraasiahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir dolutegraviiri AUC ↓ 22% Võimendatud darunaviiri ja Raltegraviir Mõned kliinilised uuringud näitavad, Praegusel hetkel tundub, et Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin didanosiini AUC ↓ 9% Võimendatud darunaviiri ja 400mg üks kord ööpäevas didanosiini C ND didanosiini võib kasutada ilma Tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri AUC ↑ 22% Võimendatud darunaviiri 245mgüks kord ööpäevas tenofoviiri C ↑ 37% kombineerimisel

Emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidTenofoviiralafenamiid ↔ Kasutamisel koos võimendatud Abakaviir Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de Võimendatud darunaviiri võib koos Emtritsitabiin zidovudiini, emtritsitabiini, nende NRTIdega kasutada ilma Lamivudiin stavudiini, lamivudiiniga, mis annust kohandamata. Stavudiin erituvad põhiliselt neerude kaudu, ja Darunaviir koos kobitsistaadiga Zidovudiin abakaviiriga, mille metabolism ei ole vähendab kreatiniini kliirensit. Vt Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens efavirensi AUC ↑ 21% Darunaviir koos väikeses annuses 600mg üks kord ööpäevas efavirensi C ↑ 17% ritonaviiri kombineerimisel Etraviriin etraviriini AUC ↓ 37% Darunaviiri koos väikeses annuses 100mg kaks korda ööpäevas etraviriini C ↓ 49% ritonaviiri ja etraviriiniga 200mg Nevirapiin nevirapiini AUC ↑ 27% Darunaviiri koos väikeses annuses 200mg kaks korda ööpäevas nevirapiini C ↑ 47% ritonaviiriga võib koos nevirapiiniga Rilpiviriin rilpiviriini AUC ↑ 130% Võimendatud darunaviiri võib koos 150mg üks kord ööpäevas rilpiviriini C ↑ 178% rilpiviriiniga kasutada ilma annust Proteaasi inhibiitorid (PI-d) –ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata† Atasanaviir atasanaviiri AUC ↔ Darunaviiri koos väikeses annuses 300mg üks kord ööpäevas atasanaviiri C ↑ 52% ritonaviiriga võib koos

Indinaviir indinaviiri AUC ↑ 23% Kasutades kombinatsioonis 800mg kaks korda ööpäevas indinaviiri C ↑ 125% darunaviiri koos väikeses annuses Sakvinaviir #darunaviiri AUC ↓ 26% Darunaviiri koos väikeses annuses 1000mg kaks korda ööpäevas #darunaviiri C ↓ 42% ritonaviiriga ei ole soovitatav Proteaasi inhibiitorid (PI-d) –koos väikeses annuses ritonaviiriga† Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↑ 9% Darunaviiri ekspositsiooni (AUC) 400/100mg kaks korda ööpäevas lopinaviiri C ↑ 23% 40% langusest tulenevalt ei ole Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↔

533/133,3mgkaks korda ööpäevas lopinaviiri C min ↑ 13% lopinaviiri/ritonaviiri CCR5 ANTAGONIST Maravirok maraviroki AUC ↑ 305% Maraviroki annus manustamisel 150mg kaks korda ööpäevas maraviroki C ND koos võimendatud darunaviiriga on ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetilistel kaalutlustel põhinedes Võimendatud darunaviiri ja ANESTEETIKUMID Alfentaniil Ei ole uuritud. Alfentaniili Samaaegsel kasutamisel STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Ei ole uuritud. Võimendatud Samaaegsel manustamisel Flekainiid darunaviir suurendab eeldatavalt võimendatud darunaviiriga on nende Lidokaiin (süsteemne) nende antiarütmikumide antiarütmikumidega vajalik Meksiletiin plasmakontsentratsioone ettevaatus ja võimalusel on Propafenoon (CYP3A ja/või CYP2D6 soovitatav jälgida terapeutilisi Amiodaroon inhibeerimine) kontsentratsioone. Bepridiil Võimendatud darunaviiri samaaegne Dronedaroon manustamine amiodarooni, Ivabradiin bepridiili, dronedarooni, ivabradiini, Kinidiin kinidiini või ranolasiiniga on Ranolasiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Digoksiin digoksiini AUC ↑ 61% Digoksiini andmisel võimendatud üksikannus 0,4mg digoksiini C ND darunaviir-ravi saavatele ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin klaritromütsiini AUC ↑ 57% Klaritromütsiini kombineerimisel 500mg kaks korda ööpäevas klaritromütsiini C ↑ 174% võimendatud darunaviiriga tuleb

ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Ei ole uuritud. Võimendatud Võimendatud darunaviiri Rivaroksabaan darunaviiri ja nende antikoagulantide kasutamine koos otsese toimega Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150mg): Darunaviir/ritonaviir: Edoksabaan darunaviir/ritonaviir 800/100mg tuleb kaaluda kliinilist jälgimist Tikagrelool Võimendatud darunaviiri ja Klopidogreel Klopidogreeli samaaegne Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos Varfariini kombineerimisel ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja Darunaviiri koos väikeses annuses Fenütoiin fenütoiin vähendavad tõenäoliselt ritonaviiriga ei tohi kasutada

Karbamasepiin karbamasepiini AUC ↑ 45% Darunaviiri/ritonaviiri annuse 200mg kaks korda ööpäevas karbamasepiini C ↑ 54% kohandamine ei ole soovitatav. Kui Klonasepaam Ei ole uuritud. Võimendatud Võimendatud darunaviiri ANTIDEPRESSANDID Paroksetiin paroksetiini AUC ↓ 39% Kui antidepressante manustatakse 20mg üks kord ööpäevas paroksetiini C ↓ 37% koos võimendatud darunaviiriga, on Sertraliin sertraliini AUC ↓ 49% Lisaks tuleb patsientidel, kes saavad 50mg üks kord ööpäevas sertraliini C ↓ 49% nende antidepressantide stabiilset Amitriptüliin plasmakontsentratsioone (CYP2D6 Kui võimendatud darunaviiri Desipramiin ja/või CYP3A inhibeerimine). manustatakse koos nende Imipramiin antidepressantidega, on soovitatav Nortriptüliin Võimendatud darunaviir ja nende kliiniline jälgimine ja vajalik võib Trasodoon antidepressantide samaaegne olla antidepressandi annuse DIABEEDIVASTASED RAVIMID Metformiin Ei ole uuritud. Teoreetiliste Patsientide puhul, kes võtavad ANTIEMEETIKUMID

Domperidoon Ei ole uuritud. Domperidooni samaaegne SEENTEVASTASED RAVIMID Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib Vorikonasooli ei tohi kombineerida Flukonasool Ei ole uuritud. Võimendatud Vajalik on ettevaatus ja kiiniline Isavukonasool darunaviir võib suurendada jälgimine. Itrakonasool seenevastaste ravimite Kui koos manustamine on vajalik, ei Posakonasool plasmakontsentratsioone ja tohi itrakonasooli ööpäevane annus Klotrimasool Ei ole uuritud. Klotrimasooli PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne Normaalse neeru-ja MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin artemeeter AUC ↓ 16% Võimendatud darunaviiri 80/480mg, 6annust ravi artemeeter C ↔ kombinatsiooni alustamisel, 8, 24, 36, 48, ja artemeeter C ↓ 18% artemeetri/lumefantriiniga võib 60tunni järel dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18% kasutada ilma annust kohandamata; MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID

Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifapentiin ja Rifapentiini ja võimendatud Rifapentiin rifampitsiin on tugevad CYP3A darunaviiri kombinatsioon ei ole Rifabutiin rifabutiini AUC**↑ 55% Darunaviiri ja ritonaviiri 150mg üks kord ülepäeviti rifabutiini C **↑ ND kombinatsioonravi saavatel ANTINEOPLASTILISED RAVIMID Dasatiniib Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib võimendatud darunaviir nende võivad võimendatud darunaviiriga Vinblastiin antineoplastiliste ravimite samaaegsel manustamisel suureneda Vinkristiin plasmakontsentratsioone. ja põhjustada nende ravimitega Everoliimus (CYP3Ainhibeerimine) seotud kõrvaltoimete esinemise Irinotekaan sagenemist.

ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin Ei ole uuritud. Võimendatud Võimendatud darunaviiri ja Perfenasiin Ei ole uuritud. Võimendatud Võimendatud darunaviiri Risperidoon darunaviir suurendab eeldatavalt samaaegsel manustamisel võib olla Tioridasiin nende antipsühhootikumide vajalik nende ravimite annuse Lurasidoon (CYP3A, CYP2D6 ja/või P-gp Pimosiid inhibeerimine) Võimendatud darunaviiri ja Sertindool lurasidooni, pimosiidi või BEETABLOKAATORID Karvedilool Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Võimendatud darunaviiri ja Metoprolool võimendatud darunaviir nende beetablokaatorite samaaegsel Timolool beetablokaatorite manustamisel on soovitatav KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Ei ole uuritud. Võimendatud Nende ravimite samaaegsel Diltiaseem darunaviir võib suurendada manustamisel koos võimendatud Felodipiin kaltsiumikanali blokaatorite darunaviiriga on soovitatav kliiniline Nikardipiin plasmakontsentratsioone. jälgimine ravitoime ja kõrvaltoimete Nifedipiin (CYP3A ja/või CYP2D6 suhtes. Verapamiil inhibeerimine) KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Flutikasoon: kliinilises uuringus, Võimendatud darunaviir ja CYP3A metaboliseeritavad kortikosteroidid milles tervetele isikutele manustati kaudu metaboliseeritavate (sealhulgas beetametasoon, 7päeva jooksul kaks korda ööpäevas kortikosteroidide (kõik budesoniid, flutikasoon, 100mg ritonaviiri kapsleid koos manustamisteed) samaaegne mometasoon, prednisoon, 50mikrogrammi intranasaalselt manustamine võib suurendada triamtsinoloon) manustatud flutikasoonpropionaadiga süsteemsete kortikosteroidide

Deksametasoon (süsteemne) Ei ole uuritud. Deksametasoon võib Süsteemselt manustatavat ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Ei ole uuritud.Bosentaani samaaegne Samaaegsel manustamisel OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A proteaasi inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Võimendatud darunaviir võib Samaaegne võimendatud darunaviiri Glekapreviir/pibrentasviir Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud darunaviiri ja TAIMSED RAVIMID Naistepunaürt (Hypericum Ei ole uuritud. Naistepunaürt Võimendatud darunaviiri ei tohi perforatum) vähendab eeldatavasti darunaviiri või kasutada samaaegselt naistepunaürti HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

Lovastatiin Ei ole uuritud. Lovastatiini ja Lovastatiini või simvastatiini Simvastatiin simvastatiini sisaldus plasmas suurenenud sisaldus plasmas võib Atorvastatiin atorvastatiini 3…4-kordne AUC ↑ Kui soovitakse atorvastatiini 10mg üks kord ööpäevas atorvastatiini ≈5,5-10-kordne C ↑ manustada koos võimendatud Pravastatiin pravastatiini AUC ↑ 81%¶ Kui on vajalik pravastatiini ja 40mg üksikannus pravastatiini C ND võimendatud darunaviiri Rosuvastatiin rosuvastatiini AUC ↑ 48%║ Kui on vajalik rosuvastatiini ja 10mg üks kord ööpäevas rosuvastatiini C ↑ 144%║ võimendatud darunaviiri TEISED LIPIIDE MODIFITSEERIVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste arvestuste järgi võib Samaaegne manustamine on H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud darunaviiri võib 150mg kaks korda ööpäevas #darunaviiri C ↔ manustada koos H-retseptorite IMMUNOSUPPRESSANDID Tsüklosporiin Ei ole uuritud. Manustamisel koos Koos manustamisel peab jälgima Siroliimus võimendatud darunaviiriga suureneb immunosupressiivse aine Takroliimus nende immuunsupressantide kontsentratsiooni plasmas. Everoliimus everoliimuse samaaegne kasutamine INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli Salmeterooli kasutamine koos

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Metadoon R(-) metadooni AUC ↓ 16% Võimendatud darunaviiriga koos individuaalne annus vahemikus R(-) metadooni C ↓ 15% manustamise alustamisel ei ole vaja 55mg kuni 150mg üks kord R(-) metadooni C ↓ 24% metadooni annust kohandada. Siiski ööpäevas Vastupidi võib võib pikemaajalisel samaaegsel Buprenorfiin/naloksoon buprenorfiini AUC ↓ 11% Norbuprenorfiini farmakokineetiliste 8/2mg...16/4mg üks kord buprenorfiini C ↔ parameetrite suurenemise kliiniline ööpäevas buprenorfiini C ↓ 8% tähtsus ei ole tõestatud. Fentanüül Teoreetiliste arvestuste põhjal võib Võimendatud darunaviiri Oksükodoon oodata, et võimendatud darunaviiri samaaegsel manustamisel nende Tramadool samaaegne manustamine suurendada analgeetikumidega on soovitatav ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon drospirenooni AUC ↑ 58%€ Darunaviiri samaaegsel Etünüülöstradiool drospirenooni C ND€ manustamisel koos drospirenooni (3mg/0,02mg üks kord ööpäevas) drospirenooni C ↑ 15%€ sisaldava ravimpreparaadiga on Etünüülöstradiool etünüülöstradiooli AUC ↓ 44%β manustamisel koos võimendatud Noretindroon etünüülöstradiooli C ↓ 62%β darunaviiriga on soovitatav kasutada 35μg/1mg üks kord ööpäevas etünüülöstradiooli C ↓ 32%β alternatiivseid või täiendavaid OPIOIDIDE ANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäirete raviks Koostoime uuringus#, täheldati Avanafiili ja võimendatud Avanafiil sildenafiili võrreldavat süsteemset darunaviiri samaaegne manustamine Sildenafiil ekspositsiooni 100mg sildenafiili on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tadalafiil ühekordsel manustamisel eraldi ja Erektsioonihäirete puhul peab olema Vardenafiil 25mg sildenafiili ühekordsel ettevaatlik, kui PDE-5 inhibiitoreid

Pulmonaalse arteriaalse Ei ole uuritud. Pulmonaalse Sildenafiili ohutut ja efektiivset hüpertensiooni raviks arteriaalse hüpertensiooni ravi puhul annust manustamiseks koos Sildenafiil võib sildenafiili või tadalafiili võimendatud darunaviiriga ei ole Tadalafiil samaaegne manustamine koos pulmonaalse arteriaalse PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud darunaviiri võib 20mg üks kord ööpäevas #darunaviiri C ↔ manustada koos prootonpumba RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid Võimendatud darunaviiri ja nende Kloorasepaat metaboliseeritakse ulatuslikult rahustite/uinutite samaaegsel Diasepaam CYP3A kaudu. Manustamine koos manustamisel on soovitatav Estasolaam võimendatud darunaviiriga võib kliiniline jälgimine ning kaaluda Flurasepaam põhjustada nende ravimite tuleb rahustite/uinutite väiksema Midasolaam (parenteraalne) kontsentratsiooni olulist suurenemist. annuse kasutamist. Zolpideem Midasolaam (suukaudne) midasolaami annus. Triasolaam

ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini #Uuringud on läbi viidud soovitatavast annusest väiksemate darunaviiri annustega või erineva annustamisskeemi alusel (vt lõik 4.2 „Annustamine“). † Darunaviiri ja 100mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste PI-ga (nt (fos)amprenaviir ja tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav. ‡Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300mg üks kord ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomuuringute andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel.

Darunaviiri kasutamise kohta rasedatel toimest rasedusele ei ole piisavalt hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga, tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Ravi 800/150mg darunaviiri/kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni (vt lõik5.2); see võib olla seotud suurenenud riskiga ravi ebaõnnestumiseks ja suurenenud riskiga HIV lapsele ülekandumiseks. Raseduse ajal ei tohi alustada ravi darunaviiri/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal darunaviiri/kobitsistaadiga, tuleb üle viia teisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000mg/kg/ööpäevas) ka toksilisust järglastele.

Võimaliku kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks Darunavir Krka-ravi ajal last rinnapiimaga.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele, soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naised ei imetaks lapsi. Fertiilsus

Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud darunaviir-ravi mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja kobitsistaadi või ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel darunaviiri ja kobitsistaati või väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati darunaviiri/ritonaviiriga ravi annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3nädalat. Kõige sagedasemateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardi-infarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96.uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate jaoks kui ka darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate jaoks, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192.uuringunädalal tehtudanalüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas.

IIIfaasi darunaviiri/kobitsistaadi kliinilises uuringus GS-US-216-130 (n = 313 varem ravi mittesaanud ja varem ravi saanud isikut) koges 66,5% isikutest vähemalt ühte kõrvaltoimet. Keskmine ravi kestus oli 58,4nädalat. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus (28%), iiveldus (23%) ja lööve (16%). Rasked kõrvaltoimed on suhkurdiabeet, (ravim) ülitundlikkus, immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, lööve ja oksendamine. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kõrvaltoimete koondtabel

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga teatatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt herpes simplex

Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia, harv leukopeenia

Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni

Ainevahetus-ja toitumishäired sage diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia, aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired sage insomnia aeg-ajalt depressioon, desorientatsioon, ärevus, unehäired, harv segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus Närvisüsteemi häired sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus aeg-ajalt letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia, harv sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi Silma kahjustused

aeg-ajalt konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus harv nägemishäire Kõrva ja labürindi kahjustused aeg-ajalt vertiigo

Südame häired aeg-ajalt müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli harv äge müokardi-infarkt, siinusbradükardia, Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon, punetus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus harv rinorröa Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus

sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi taseme

aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastro-ösofageaalne refluks, harv stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, Maksa ja sapiteede häired sage alaniin-aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine aeg-ajalt hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne,

aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit, harv DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom, teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused aeg-ajalt müalgia, osteonekroos, lihasspasmid, lihasnõrkus, harv skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus Neerude ja kuseteede häired

aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, harv kreatiniini kliirensi vähenemine harv kristallnefropaatia§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia

Üldised häiredja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, väsimus aeg-ajalt püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane harv külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos §Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel.

Tabel 3. Darunaviiri/kobitsistaadiga teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired sage ülitundlikkus (ravimi suhtes) aeg-ajalt immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline

Ainevahetus-ja toitumishäired sage anoreksia, suhkurdiabeet, hüperkolesteroleemia, Psühhiaatrilised häired sage ebanormaalsed unenäod Närvisüsteemi häired

väga sage peavalu Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus, iiveldus sage oksendamine, kõhuvalu, pingetunne kõhus,

aeg-ajalt äge pankreatiit Maksa ja sapiteede häired sage maksaensüümide sisalduse suurenemine aeg-ajalt hepatiit*, tsütolüütiline hepatiit*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused vägasage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, sage angioödeem, sügelus, urtikaaria harv ravimreaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete

teadmata toksiline epidermaalnekrolüüs*, äge Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused sage müalgia aeg-ajalt osteonekroos* Neerude ja kuseteede häired

harv kristallnefropaatia§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt günekomastia* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

sage väsimus aeg-ajalt asteenia Uuringud sage kreatiniinisisalduse suurenemine veres

* Nendest kõrvaltoimetest ei ole teatatud darunaviiri/kobitsistaadi kliinilistes uuringutes, kuid neid on täheldatud ravi ajal darunaviiri/ritonaviiriga ja nende teket võib eeldada ka darunaviiri/kobitsistaadiga. §Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lööve Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes sageli esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4. Üherühmalises uuringus, milles uuriti 800mg darunaviiri ja 150mg kobitsistaadi samaaegset manustamist üks kord ööpäevas koos teiste retroviirusvastaste ainetega, katkestas 2,2% patsientidest ravi lööbe tõttu.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini darunaviiri/ritonaviiri+ raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma darunaviiri/ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8iga 100patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3iga 100PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4). Lihaste ja luustiku kahjustused Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Veritsus hemofiiliaga patsientidel On teateid spontaansete veritsuste sagenemisest proteaasi inhibiitoreid kasutavatel hemofiiliat põdevatel patsientidel (vt lõik 4.4). Lapsed

Ritonaviiriga koos manustatava darunaviiri ohutuse hindamine lastel põhineb kolme IIfaasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik (5.1):

• 80RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20kg kehakaaluga last, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
• 21RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...<6-aastast ja 10...<20kg kehakaaluga last (16osalejat kehakaaluga 15...<20kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

• 12RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kes said darunaviiri tablette koos väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Teised patsientide erirühmad

B-ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid Darunaviiri koos ritonaviiriga (600/100mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C-või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil,kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Darunaviiri, koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga, ägedast üleannustamisest inimestel on vähe andmeid. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200mgdarunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600mgdarunaviiriannuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga ilma, et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

Darunaviiri üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Darunaviiri üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10. Toimemehhanism

Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5x10-12M). Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise. Viirusvastane toime invitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliseltisoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC väärtused jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5nM (0,7 kuni 5,0ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC väärtused jäävad vahemikku <0,1 kuni 4,3nM. Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87µM kuni >100µM.

Resistentsus Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi (wild type) HIV-1-st oli pikaajaline (>3aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega.

RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER 1, 2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus vähenes darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga, kui ravieelselt esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC suurenevat muutust kordades (FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega≤10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega >10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega>40 on resistentsed (vt „Kliinilised tulemused“). Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100mgkaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi.

Resistentse HI-viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja TITAN. Tabel 4. HIV-1 proteaasi mutatsioonide areng ja PI-de suhtes tundlikkuse kadumine viroloogiliste ebaõnnestumiste korral ARTEMISe, ODINi ja TITANi uuringute lõpp-punktis

Viroloogiliste 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) ebaõnnestumiste koguarva, n (%) Tagasilöögina 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Varasema 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supressioonita isikud Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud mutatsioonidbtulemusnäitajana, n/N

Primaarsed (peamised) 0/43 1/60 0/42 6/28 PI mutatsioonid PI RAM-id 4/43 7/60 4/42 10/28

Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N PI darunaviir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenaviir 0/39 1/58 0/40 0/22

atasanaviir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinaviir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinaviir 0/39 1/58 0/40 0/23 sakvinaviir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranaviir 0/39 0/58 0/41 1/25

aTLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1RNA<50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN(HIV- 1RNA<400 koopiat/ml) bIAS-USA loetelud Ristuv resistentsus

Darunaviiri FC oli väiksem kui10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes.

ARTEMIS-uuringus ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasiinhibiitoritega. Uuringus GS-US-216-130 ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega. Kliinilised tulemused

Farmakokineetilise võimendaja farmakokineetilist võimendusvõimet darunaviirile hinnati I faasi uuringus tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 800mg darunaviiri kas 100mg ritonaviiriga või muu farmakokineetilise võimendajaga üks kord ööpäevas. Darunaviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetilised parameetrid olid võrreldavad võimendatud ritonaviiriga.

Täiskasvanud patsiendid

800mg darunaviiri üks kord ööpäevas koos 100mgritonaviiriga üks kord ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel Tõendid üks kord ööpäevas võetava darunaviiri/ritonaviiri 800/100mgtõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis teostati 192nädala andmete põhjal, mis pärinevad randomiseeritud, kontrollitud, avatud III faasi ARTEMIS-uuringust, kus osalevad retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega patsiendid ja kus võrreldakse üks kord ööpäevas võetavat darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg lopinaviiri/ritonaviiri 800/200mg ööpäevase annusega (mida manustatakse päevas kas ühes või kahes osas). Mõlemas raviharus kasutati fikseeritud foonravina üks kord ööpäevas 300mg tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja üks kord ööpäevas 200mg emtritsitabiini. Alljärgnevas tabelis on esitatud ARTEMIS-uuringu 48nädala ja 96nädala analüüsist pärinevad tõhususe andmed:

Tabel 5. ARTEMISe uuringu 48 nädala ja 96 nädala analüüside efektiivsuse andmed

Tulemusnäitajad darunaviiri/ lopinaviiri/ Ravi darunaviiri/ lopinaviiri/ Ravi

800/100mg 800/200mg (95% CI 800/100mg 800/200mg (95% CI HIV-1RNA< 50koopiat/mlc 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% Kõik patsiendid (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d Ravieelne HIV- 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% RNA<100,000 (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d Ravieelne HIV- 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% RNA≥100,000 (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d Ravieelne CD4+ 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% rakkude arv <200 (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d Ravieelne CD4+ 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% rakkude arv ≥200 (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

CD4+ rakkude 137 141 171 188 arvu keskmine muutus algtasemega võrreldes (x 106/l)e aAndmed põhinevad 48nädala analüüsil bAndmed põhinevad 96nädala analüüsil cImputeerimine vastavalt TLOVR algoritmile dVastavalt normaalsele lähendamisele ravivastuse osakaalu erinevusele eMittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0 Võrreldavat viroloogilist vastust darunaviiri/ritonaviirravile, mis defineeriti kui nende patsientide osakaal, kelle plasma HIV-1RNAtase oli <50 koopia/ml, näidati (eelnevalt defineeritud 12% võrreldavuse määraga) nii ravikavatsuslikus (ITT) kui ka protokollijärgses (OP) populatsioonis 48nädala analüüsis. Neid tulemusi kinnitati 96.ravinädala andmete analüüsiga uuringus ARTEMIS. Need tulemused püsisid uuringus ARTEMIS stabiilsena kuni 192.uuringunädalani. 800mg darunaviiri üks kord ööpäevas koos manustatud 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas efektiivsus RVR ravi saanud patsientidel ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg annusega kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1RNA skriiningu tulemuseks oli>1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥2NRTI-sid. Tabel 6. ODINi uuringu efektiivsuse andmed

Tulemused darunaviiri/ritonaviiri darunaviiri/ritonaviiri Ravi erinevus HIV-1 RNA <50 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b koopiat/mla Ravieelse HIV-1RNA- ga (koopiat/ml) 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) <100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

≥100000 Ravieelse CD4+ rakkude hulgaga (x 106/l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6) TüüpC 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7) Muudc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3) keskmine CD4+ rakkude 108 112 -5d (-25; 16) arvu muutus võrreldes ravieelsega (x 106/l)e aVäärtused vastavalt TLOVR algoritmile b% vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel cKlaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX dKeskmiste erinevus eViimane hindamine toimus pärast arvestust 48.nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1RNA tase plasmas oli <50koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogilinevastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis. Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1RNA on≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on <100rakkux106/l (vt lõigud 4.2 ka 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

Lapsed

RVR-i varem mittesaanud lapsed vanuses 12…<18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg DIONE on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 12-lRVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 12...< 18aastat ning kehakaaluga vähemalt 40kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0log võrra vs.-algväärtus. Tabel 7. DIONEuuringu efektiivsuse andmed

48.nädala tulemused HIV-1RNA<50koopiat/mla 83,3% (10) CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusestb 14 CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 221 ≥1,0log viiruskoormuse vähenemine algväärtusest 100% aArvestamine TLOVR algoritmi järgi. bMittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: patsientidel, kes katkestasid ravi enneaegu, arvestati muutus = 0.

RVR-i varem saanud täiskasvanutel ja lastel läbi viidud kliiniliste uuringute täiendavad tulemused on leitavad Darunavir Krka 600mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttes. Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas või 800/100mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 36rasedal (18 kummaski rühmas) teise ja kolmanda trimestri ajal ning sünnitusjärgselt. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Uuriti 31naist. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos kobitsistaadi või ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1- infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1-infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav alfa -happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon. Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Kobitsistaat ja ritonaviir inhibeerivad CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni. Teabe saamiseks kobitsistaadi farmakokineetiliste omaduste kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul saabub tavaliselt 2,5 kuni 4,0tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes umbes 82%-ni, kui samaaegselt manustati 100mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonisritonaviiriga 100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta koos kobitsistaadi või ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu iseloom ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine

Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma alfa -happelise glükoproteiiniga. Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli tema jaotumise maht 88,1 ± 59,0l (keskmine ±SD), mis suurenes 131 ± 49,9l-ni (keskmine ± SD) samaaegsel 100mg ritonaviiri manustamisel kaks korda ööpäevas.

Biotransformatsioon

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 kaudu. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi (wild type) HIV vastu. Eritumine

Pärast 400/100mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15tundi. Ainult darunaviiri (150mg) intravenoosne kliirens oli 32,8l/h ja koos väikeses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9l/h.

Patsientide erirühmad Lapsed Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3…<6aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...<20kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni, võetuna üks kord ööpäevas, farmakokineetika 12-lRVR-i mittesaanud lapsel vanuses 12…<18aastat kehakaaluga vähemalt 40kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg annus üks kord ööpäevas. Seetõttu võib sama, üks kord ööpäevas, annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...<18aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-lRVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…<6aastat kehakaaluga vähemalt 14... <20kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...<18aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiriekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1RNA tase on<100000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsHIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus≥65)

uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75aastat (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud. Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…60ml/min, n = 20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n = 8) maksapuudulikkusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child-Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks darunaviiri kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ekspositsioon 600/100mgkaks korda ööpäevas ja 800/100mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgselt. Kuid seostumata darunaviiri (s.t aktiivse) farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgselt, sest raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga, suurenes darunaviiri seostumata fraktsiooni osakaal.

Tabel 8. Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, raseduse kolmanda trimestri ajal ja sünnitusjärgselt

Kogu darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6…12 nädalat) (keskmine ± (n=12)a (n=12) (n=12) standardhälve) C , ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 max AUC , ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340 12h C , ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 min an=11 AUC12hjaoks Tabel 9. Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, raseduse kolmanda trimestri ajal ja sünnitusjärgselt Kogu darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6…12 nädalat) (keskmine ± (n=17) (n=15) (n=16) standardhälve C , ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 max AUC , ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92 116 ± 29241 24h

C , ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 28%, 26% ja 26% madalamad kui sünnitusjärgselt. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 18% ja 16% madalamad ja 2% kõrgemad kui sünnitusjärgselt. 12h min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas raseduseteise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 33%, 31% ja 30% madalamad kui sünnitusjärgselt. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt29%, 32% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgselt. 24h min Ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni. Naistel, kes said raseduse teisel trimestril darunaviir/kobitsistaati, olid keskmisedindividuaalsed kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 49%, 56% ja 92% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega; raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 37%, 50% ja 89% madalamad võrreldessünnitusjärgsega. Ka 24h min ravimi seondumata fraktsioon vähenes oluliselt, kaasa arvatud C tasemete ligikaudu 90% vähenemine. Nende madalate ekspositsioonide põhiliseks põhjuseks on kobitsistaadi ekspositsiooni oluline vähenemine rasedusega seotud ensüümide induktsiooni tagajärjel (vt allpool). Tabel 10. Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/150mg darunaviir/kobitsistaadi manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, raseduse kolmanda trimestri ajal ja sünnitusjärgselt Kogu darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12nädalat) (keskmine ± (n=7) (n=6) (n=6) standardhälve) C , ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 max AUC , ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862 24h C , ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344 min Kobitsistaadi ekspositsioon oli raseduse ajal madalam, mis viib potentsiaalselt suboptimaalse darunaviiri võimendava toimeni. Raseduse teisel trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 50%, 63% ja 83% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Raseduse kolmandal trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 27%, 49% ja 83% madalamad võrreldes max 24h min sünnitusjärgsega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviirravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega. Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg/päevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC -0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre-ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23…26.päevani, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5…11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseidmg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Peale 23.elupäeva olikontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000mg/kg 26.päeval või korduvate annustega 500mg/kg 23…50.päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega. Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga alla 3-aastastel lastel kasutada. Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104nädala jooksul. Hiirtele manustati päevaannused 150, 450 ja 1000mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500mg/kg. Mõlema liigi isas-ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC’le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4-kuni 0,7- kordne (hiirtel) ja 0,7-kuni 1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat nefropaatiat). Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud Ames’i pöördmutatsiooni testis ja in vitro kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning mikrotuumade testis hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Hüdroksüpropüültselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Silikoonitud mikrokristalliline tselluloos (mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid) Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate: Polü(vinüülakohol) Makrogool Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) –ainult 400mg õhukese polümeerikattega tabletid Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

400mg õhukese polümeerikattega tabletid: HDPE pudel, laste-ja võltsimiskindla PP korgiga, sisaldab kuivatusainet.

• 30 tabletti: 1 pudel 30 õhukese polümeerikattega tablettidega,
• 60 tabletti: 2 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega,
• 90 tabletti: 3 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega,
• 180 tabletti: 6 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega.

800mg õhukese polümeerikattega tabletid: HDPE pudel, laste-ja võltsimiskindla PP korgiga, sisaldab kuivatusainet.

• 30 tabletti: 1 pudel 30 õhukese polümeerikattega tablettidega,
• 90 tabletti: 3 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

400mg õhukese polümeerikattega tabletid: 30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1249/001 60 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1249/002 90 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1249/003

180 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1249/004 800mg õhukese polümeerikattega tabletid: 30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1249/009 90 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1249/010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. jaanuar 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. november 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Krka 600mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600mg darunaviiri.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Oranžikaspruunid, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeringuga „S2“ ühel küljel. Tableti mõõtmed: 19,5 x10mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Darunavir Krka koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks (vt lõik 4.2).

Darunavir Krka 600mg tablette võib kasutada sobivas annustamisskeemis (vt lõik 4.2):

• HIV-1 infektsiooni ravis varem retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanutele, sh eelnevalt tugevat retroviirusvastast ravi saanud patsientidele.
• HIV-1 infektsiooni ravis vähemalt 3-aastastele ja vähemalt 15kg kehakaaluga lastele.

Enne ravi alustamist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga tuleb arvesse võtta patsiendi varasemaid raviskeeme ning erinevate ravimitega seotud mutatsioonide tüüpe. Darunaviiri kasutamisel tuleb juhinduda genotüübi või fenotüübi määramisel saadud tulemustest ning varasematest raviskeemidest (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist darunaviiriga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi, ilma et nad oleksid nõu pidanud oma tervishoiutöötajaga.

Annustamine

Darunaviiri tuleb alati manustada suu kaudu koos väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne darunaviir-ravi alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Darunavir Krka 600mg õhukese polümeerikattega tabletteei tohi purustada ega närida. See tugevus ei sobi kasutamiseks alla 600mg annuste korral. Selle ravimpreparaadiga ei saa manustada kõiki vajalikke laste annuseid. Saadaval on teised, darunaviiri sisaldavad ravimvormid ja tugevused.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem saanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annustamisskeem on 600mg kaks korda ööpäevas manustatuna koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Krka 600mg tablette võib kasutada raviskeemi 600mg kaks korda ööpäevas loomiseks. RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid RVR-i varem mittesaanud patsientide annustamissoovitused vt Darunavir Krka 400mg ja 800mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 15kg) Kehakaalul põhinev darunaviiri ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis.

Tabel 1. Darunaviiri ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi mittesaanud lastele (3 kuni 17- aastased)a

Kehakaal (kg) Annus (üks kord ööpäevas koos toiduga) ≥15kg kuni <30kg 600mgdarunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas ≥30kg kuni <40kg 675mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas

≥40kg 800mgdarunaviiri/100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas a ritonaviiri suukaudne lahus: 80mg/ml

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 15kg) Tavaliselt soovitatakse darunaviiri võtta koos ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga. Patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude antiretroviraalsete ravimitega, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk≥100rakkux106/l, võib kasutada darunaviiri koos ritonaviirigaannustamisskeemi üks kord ööpäevas. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V Darunaviiri ja sellega koos manustatava väikeses annuses ritonaviiri annus lastel põhineb kehakaalul ja need ei tohi ületada täiskasvanutele soovitatavat annust (600/100mg kaks korda ööpäevas või 800/100mg üks kord ööpäevas).

Tabel 2. Darunaviiri ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi saanud lastele (3 kuni 17- aastased)a

Kehakaal (kg) Annus (üks kord ööpäevas koos Annus (kaks korda ööpäevas koos ≥15kg kuni <30kg 600mg darunaviiri/100 mg ritonaviiri 375mg darunaviiri /50mg ritonaviiri ≥30kg kuni <40kg 675mg darunaviiri /100mg ritonaviiri 450mg darunaviiri /60mg ritonaviiri ≥40kg 800mg darunaviiri /100mg ritonaviiri 600mg darunaviiri /100mg ritonaviiri a ritonaviiri suukaudne lahus: 80mg/ml

RVR-i varem saanud patsientidel on soovitatav HIV genotüübi määramine. Kuid kui HIV genotüübi määramine ei ole võimalik, soovitatakse HIV proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud lastele üks kord ööpäevas ja HIV proteaasi inhibiitoreid varem saanud lastele kaks korda ööpäevas darunaviiri/ritonaviiri annustamisskeemi.

Soovitused vahelejäänud annuste korral Patsientidele tuleb selgitada, et juhul kui darunaviiri ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 6tundi, tuleb võtta ettenähtud darunaviiri ja ritonaviiri annus koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 6tundi, siis

vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi. See juhend põhineb darunaviiri 15-tunnisel poolestusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul ligikaudu 12-tunnisel annustamisintervallil.

Kui patsient oksendab 4tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb niipea kui võimalik võtta koos toiduga uus darunaviiri annus koos ritonaviiriga. Kui patsient oksendab rohkem kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei ole tal vaja võtta uut darunaviiri annust koos ritonaviiriga enne kui järgmisel tavapärasel raviskeemis määratud ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad Andmed kasutamisel selles patsientide grupis on piiratud ja seetõttu tuleb darunaviiri selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb darunaviiri kasutamisel olla ettevaatlik. Ei ole andmeid farmakokineetika kohta raske maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega patsiendid ei tohi darunaviiri kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Alla 15kg kehakaaluga lastel ei tohi darunaviiri/ritonaviiri kasutada, sest selles vanuserühmas ei ole piisaval hulgal patsientidel annust määratud (vt lõik. 5.1). Darunaviiri/ritonaviiri kasutamine alla 3- aastastel ei ole lubatud ohutusega seotud probleemide tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Kehakaalul põhinev darunaviiri ja ritonaviiri annustamisskeem on esitatud eespoololevates tabelites.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Raseduse ajal ja sünnitusjärgselt ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunaviiri/ritonaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2). Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu tüüp ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsiendid.

Rifampitsiini kombinatsioon darunaviiri ja samaaegselt manustatava väikeses annuses ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine kombinatsioonravimiga, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).

Koosmanustamine naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatidega (vt lõik 4.5). Darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri manustamine koos toimeainetega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Neid toimeaineid sisaldavad nt:

• alfusosiin;
• amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
• astemisool, terfenadiin;
• kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru-ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.5);
• tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);
• elbasviir/grasopreviir;
• tsisapriid;
• dapoksetiin;
• domperidoon;
• naloksegool;
• lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik 4.5);
• triasolaam, suukaudne midasolaam (vt lõik 4.5 parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõud);
• sildenafiil –kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil;
• simvastatiin, lovastatiin ja lomitapiid (vt lõik 4.5);
• tikagrelool (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunaviiri tuleb alati anda suukaudselt koos väikeses annuses ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga ja kombinatsioonis teiste retroviirustvastaste ravimpreparaatidega (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb enne darunaviiriga ravi alustamist lugeda vastavat ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine rohkem kui lõigus 4.2 ettenähtud annus ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni. Ritonaviiri annust ei ole soovitatav muuta.

Darunaviir seondub valdavalt alfa -happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada alfa happelise glükoproteiiniga tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5). RVR-i varem saanud patsiendid -annustamine üks kord ööpäevas Raviskeemi darunaviir koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1RNA≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk <100rakkux106/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud muid kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (OBR) kui ≥2NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1). Lapsed Darunaviiri ei soovitata kasutada alla 3-aastastel või alla 15kg kehakaaluga lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus

Darunaviiri/ritonaviiri tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Eakad

Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, peab olema ettevaatlik darunaviiri manustamisel eakatele patsientidele sagedamini esineva maksafunktsiooni languse ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (<0,1%) teatati DRESS (Drug Rashwith Eosinophilia and Systemic Symptoms –ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb darunaviiri kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas-või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia. Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb darunaviiri kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus

Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B-või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B-või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet. Enne ravi alustamist darunaviiri/ritonaviiriga tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste darunaviiri/ritonaviiriga teostatava ravikuude jooksul.

Kui darunaviiri/ritonaviiriga ravi saavatelpatsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on darunaviir raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad darunaviiri kasutama ettevaatusega sidumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega pole vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Hemofiiliaga patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A-ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud veritsuste (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada veritsusohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviiruse vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel. Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Soovituslikust madalama darunaviiri annusega on läbiviidud mitmeid koostoimeuuringuid. Seega võivad koosmanustatud ravimite toimed olla alahinnatud ning ohutuse kliiniline monitooring näidustatud. Täielik informatsioon koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik 4.5. Efavirensi ja võimendatud darunaviiri kombinatsioon võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset C . Kui efavirensi ja darunaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raviskeemi (vt lõik 4.5).

Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri manustamine koos peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp kaudu transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Võimendatud darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine koos ravimitega, mille aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid) moodustuvad CYP3A kaudu, võib põhjustada selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsete metaboliitide) vähenenud kontsentratsiooni plasmas, mis võib viia ravitoime kadumiseni (vt koostoimete tabel allpool). Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, millekliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta ainult koos väikeses annuses ritonaviiri kui farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri manustamisel koos peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimitega võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet. Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini transportereid OATP1B1 ja OATP1B3 ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri/ritonaviiri toimet

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A kaudu metaboliseeritavad. Ravimite puhul, mis suurendavad CYP3A aktiivust, võib eeldada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi tõusu, mis omakorda põhjustab darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemist (nt rifampitsiin, naistepunaürt, lopinaviir). Darunaviiri ja ritonaviiri manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi langust ning viia darunaviiri ja ritonaviiri

plasmakontsentratsiooni suurenemiseni (nt indinaviir, süsteemsed asooli tüüpi seenevastased ained nagu klotrimasool). Koostoimeid on kirjeldatud allolevas koostoimete tabelis. Koostoimete tabel

Darunaviiri/ ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest allpool (↓) või ülevalpool (↑) [ei ole määratud kui „ND“ (not determined)].

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud #abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2 Annustamine). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Alljärgnev ravimikoostoimete näitlik loend ei ole täielik ja seepärast tuleb iga ravimi puhul, mida manustatakse koos darunaviiriga, hoolikalt tutvuda ravimiteabega, et saada teavet metabolismitee, koostoimete radade, võimalike riskide ja eritegevuste, mis on vajalikud ravimite samaaegse manustamise korral, kohta. Tabel 3. Koostoimed ja annustamissoovitused manustamisel koos teiste ravimitega

Ravimid ravivaldkonna järgi Koostoime Soovitused samaaegsel RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID, HIV-VASTASED RAVIMID Intergraasiahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir dolutegraviiri AUC ↓ 22% Darunaviiri koos väikeses annuses Raltegraviir Mõned kliinilised uuringud näitavad, Praegusel hetkel tundub, et Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin didanosiini AUC ↓ 9% Darunaviiri koos väikeses annuses 400mg üks kord ööpäevas didanosiini C ND ritonaviiriga ja didanosiiniga võib Tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri AUC ↑ 22% Darunaviiri koos väikeses annuses 245mg üks kord ööpäevas tenofoviiri C ↑ 37% ritonaviiri kombineerimisel

Emtritsitabiin/tenofoviiralafenamiidTenofoviiralafenamiid ↔ Kasutamisel koos darunaviiri ja Abakaviir Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de Darunaviiri koos väikeses annuses Emtritsitabiin zidovudiini, emtritsitabiini, ritonaviiriga võib koos nende Lamivudiin stavudiini, lamivudiiniga, mis NRTIdega kasutada ilma annust Stavudiin erituvad põhiliselt neerude kaudu, ja kohandamata. Zidovudiin abakaviiriga, mille metabolism ei ole Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens efavirensi AUC ↑ 21% Darunaviir koos väikeses annuses 600mg üks kord ööpäevas efavirensi C ↑ 17% ritonaviiri kombineerimisel Etraviriin etraviriini AUC ↓ 37% Darunaviiri koos väikeses annuses 100mg kaks korda ööpäevas etraviriini C ↓ 49% ritonaviiri ja etraviriiniga 200mg Nevirapiin nevirapiini AUC ↑ 27% Darunaviiri koos väikeses annuses 200mg kakskorda ööpäevas nevirapiini C ↑ 47% ritonaviiriga võib koos nevirapiiniga Rilpiviriin rilpiviriini AUC ↑ 130% Darunaviiri koos väikeses annuses 150mg üks kord ööpäevas rilpiviriini C ↑ 178% ritonaviiriga võib koos rilpiviriiniga Proteaasi inhibiitorid (PI-d) –ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata† Atasanaviir atasanaviiri AUC ↔ Darunaviiri koos väikeses annuses 300mg üks kord ööpäevas atasanaviiri C ↑ 52% ritonaviiriga võib koos

Indinaviir indinaviiri AUC ↑ 23% Kasutades kombinatsioonis 800mg kaks korda ööpäevas indinaviiri C ↑ 125% darunaviiri koos väikeses annuses Sakvinaviir #darunaviiri AUC ↓ 26% Darunaviiri koos väikeses annuses 1000mg kaks korda ööpäevas #darunaviiri C ↓ 42% ritonaviiriga ei ole soovitatav Proteaasi inhibiitorid (PI-d) –koos samaaegselt manustatava väikese annuse ritonaviiriga† Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↑ 9% Darunaviiri ekspositsiooni (AUC) 400/100mg kaks korda ööpäevas lopinaviiri C ↑ 23% 40% langusest tulenevalt ei ole Lopinaviir/ritonaviir darunaviiri C ↓ 51%‡ vastunäidustatud darunaviiri ja 533/133,3mg kaks korda ööpäevas darunaviiri C ↓ 21%‡ väikeses annuses ritonaviiri

CCR5 ANTAGONIST Maravirok maraviroki AUC ↑ 305% Maraviroki annus manustamisel 150mg kaks korda ööpäevas maraviroki C ND koos darunaviiri ning ritonaviiri ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetilistel kaalutlustel põhinedes Darunaviiri ja väikeses annuses ANESTEETIKUMID Alfentaniil Ei ole uuritud. Alfentaniili Samaaegsel kasutamisel darunaviiri STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Ei ole uuritud. Darunaviir suurendab Samaaegsel manustamisel Flekainiid eeldatavalt nende antiarütmikumide darunaviiri ja väikeses annuses Lidokaiin (süsteemne) plasmakontsentratsioone ritonaviiriga on nende Meksiletiin (CYP3A ja/või CYP2D6 antiarütmikumidega vajalik Propafenoon inhibeerimine) ettevaatus ja võimalusel on Amiodaroon Bepridiil Darunaviiri ja väikese annuse Dronedaroon ritonaviiri kasutamine koos Ivabradiin amiodarooni, bepridiili, Kinidiin dronedarooni, ivabradiini, kinidiini Ranolasiin või ranolasiiniga on Digoksiin digoksiini AUC ↑ 61% Digoksiini andmisel üksikannus 0,4mg digoksiini C ND darunaviir/ritonaviir-ravi saavatele ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin klaritromütsiini AUC ↑ 57% Klaritromütsiini kombineerimisel 500mg kaks korda ööpäevas klaritromütsiini C ↑ 174% darunaviiri ja samaaegselt

ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONIINHIBIITOR Apiksabaan Ei ole uuritud. Võimendatud Võimendatud darunaviiri Rivaroksabaan darunaviiri ja nende kasutamine koos otsese toimega Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150mg): Darunaviir/ritonaviir: Edoksabaan darunaviir/ritonaviir 800/100mg tuleb kaaluda kliinilist jälgimist Tikagrelool Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud darunaviiri ja Klopidogreel Ei ole uuritud. Klopidogreeli Klopidogreeli samaaegne Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos Varfariini kombineerimisel ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja Darunaviiri koos väikeses annuses Fenütoiin fenütoiin vähendavad tõenäoliselt ritonaviiriga ei tohi kasutada Karbamasepiin karbamasepiini AUC ↑ 45% Darunaviiri/ritonaviiri annuse 200mg kaks korda ööpäevas karbamasepiini C ↑ 54% kohandamine ei ole soovitatav. Kui

Klonasepaam Ei ole uuritud. Võimendatud Võimendatud darunaviiri ANTIDEPRESSANDID Paroksetiin paroksetiini AUC ↓ 39% Kui antidepressante manustatakse 20mgüks kord ööpäevas paroksetiini C ↓ 37% koos darunaviiri ja väikeses annuses Sertraliin sertraliini AUC ↓ 49% kliinilisel hindamisel. Lisaks tuleb 50mg üks kord ööpäevas sertraliini C ↓ 49% patsientidel, kes saavad nende Amitriptüliin (CYP2D6 ja/või CYP3A koos nende antidepressantidega, on Desipramiin inhibeerimine) soovitatav kliiniline jälgimine ja Imipramiin vajalik võib olla antidepressandi Nortriptüliin annuse kohandamine. Trasodoon ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Domperidooni samaaegne SEENTEVASTASED RAVIMID Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib Vorikonasooli ei tohi kombineerida Flukonasool Ei ole uuritud. Darunaviir võib Vajalik on ettevaatus ja soovitatav Isavukonasool suurendada seenevastaste ravimite on kiiniline jälgimine. Kui koos Itrakonasool plasmakontsentratsioone ja manustamine on vajalik, ei tohi Posakonasool posakonasool, isavukonasool või itrakonasooli ööpäevane annus Klotrimasool Ei ole uuritud. Klotrimasooli

PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne Normaalse neeru-ja MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin artemeeter AUC ↓ 16% Darunaviiri kombinatsiooni 80/480mg, 6annust ravi artemeeter C ↔ artemeetri/lumefantriiniga võib alustamisel, 8, 24, 36, 48, ja artemeeter C ↓ 18% kasutada ilma annust kohandamata; 60tunni järel dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18% sellest hoolimata tuleb lumefantriini MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifapentiin ja Rifapentiini kombinatsioon Rifapentiin rifampitsiin on tugevad CYP3A darunaviiri ja väikeses annuses Rifabutiin rifabutiini AUC**↑ 55% Darunaviiri ja samaaegselt 150mg üks kord ülepäeviti rifabutiini C **↑ ND manustatava ritonaviiriga

ANTINEOPLASTILISED RAVIMID Dasatiniib Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib darunaviir nende antineoplastiliste võivad darunaviiri ja väikeses Vinblastiin ravimite plasmakontsentratsioone. annuses ritonaviiriga samaaegsel Vinkristiin (CYP3A inhibeerimine) manustamisel suureneda ja Everoliimus Samaaegne everoliimuse või Irinotekaan irinotekaani ja darunaviiri koos ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin Ei ole uuritud. Darunaviir suurendab Darunaviiri koos väikeses annuses Perfenasiin Ei ole uuritud. Darunaviir suurendab Darunaviiri koos väikeses annuses Risperidoon eeldatavalt nende ritonaviiriga samaaegsel Tioridasiin antipsühhootikumide manustamisel võib olla vajalik Lurasidoon ritonaviiriga ja lurasidooni, Pimosiid pimosiidi või sertindooli samaaegne Sertindool manustamine on vastunäidustatud BEETABLOKAATORID

Karvedilool Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Darunaviiri ja beetablokaatorite Metoprolool darunaviir nende beetablokaatorite samaaegsel manustamisel on Timolool plasmakontsentratsioone. soovitatav kliiniline jälgimine. KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Ei ole uuritud. Darunaviiri Nende ravimite samaaegsel Diltiaseem manustamisel koos väikeses annuses manustamisel koos darunaviiri ja Felodipiin ritonaviiriga võib oodata väikeses annuses ritonaviiriga on Nikardipiin kaltsiumikanali blokaatorite soovitatav kliiniline jälgimine Nifedipiin kontsentratsiooni suurenemist ravitoime ja kõrvaltoimete suhtes. Verapamiil plasmas. KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Flutikasoon: kliinilises uuringus, Darunaviiri koos väikeses annuses metaboliseeritavad kortikosteroidid milles tervetele isikutele manustati ritonaviiriga ja CYP3A kaudu (sealhulgas beetametasoon, 7päeva jooksul kaks korda ööpäevas metaboliseeritavate budesoniid, flutikasoon, 100mg ritonaviiri kapsleid koos kortikosteroidide (kõik mometasoon, prednisoon, 50mikrogrammi intranasaalselt manustamisteed) samaaegne triamtsinoloon) manustatud flutikasoonpropionaadiga manustamine võib suurendada Deksametasoon (süsteemne) Ei ole uuritud. Deksametasoon võib Süsteemselt manustatavat ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne Samaaegsel manustamisel

OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A proteaasi inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Darunaviir koos väikeses annuses Darunaviir koos väikeses annuses Glekapreviir/ pibrentasviir Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud darunaviiri ja TAIMSED RAVIMID Naistepunaürt (Hypericum Ei ole uuritud. Naistepunaürt Darunaviiri koos väikeses annuses perforatum) vähendab eeldatavasti darunaviiri ja ritonaviiriga ei tohi kasutada HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Ei ole uuritud. Lovastatiini ja Lovastatiini või simvastatiini Simvastatiin simvastatiini sisaldus plasmas suurenenud sisaldus plasmas võib Atorvastatiin atorvastatiini 3…4-kordne AUC ↑ Kui soovitakse atorvastatiini 10mg üks kord ööpäevas atorvastatiini ≈5,5-10-kordne C ↑ manustada koos darunaviiri ja Pravastatiin pravastatiini AUC ↑ 81%¶ Kui on vajalik pravastatiini ja 40mg üksikannus pravastatiini C ND darunaviiri ning väikeses annuses

Rosuvastatiin rosuvastatiini AUC ↑ 48%║ Kui on vajalik rosuvastatiini ja 10mg üks kord ööpäevas rosuvastatiini C ↑ 144%║ darunaviiri ning väikeses annuses TEISED LIPIIDE MODIFITSEERIVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste arvestuste järgi võib Samaaegne manustamine on H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin #darunaviiri AUC ↔ Darunaviiri koos väikeses annuses 150mg kaks korda ööpäevas #darunaviiri C ↔ ritonaviiriga võib manustada koos IMMUNOSUPPRESSANDID Tsüklosporiin Ei ole uuritud. Manustamisel koos Koos manustamisel peab jälgima Siroliimus darunaviiri ja väikeses annuses immunosupressiivse aine Takroliimus ritonaviiriga suureneb nende kontsentratsiooni plasmas. Everoliimus immuunsupressantide ekspositsioon. Darunaviiri koos väikeses annuses INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli Salmeterooli kasutamine koos NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Metadoon R(-) metadooni AUC ↓ 16% Darunaviir/ritonaviiriga koos individuaalne annus vahemikus R(-) metadooni C ↓ 15% manustamise alustamisel ei ole vaja 55mg kuni 150mg üks kord R(-) metadooni C ↓ 24% metadooni annust kohandada. Siiski ööpäevas võib ritonaviiri ainevahetuse Buprenorfiin/naloksoon buprenorfiini AUC ↓ 11% Norbuprenorfiini farmakokineetiliste 8/2mg...16/4mg üks kord buprenorfiini C ↔ parameetrite suurenemise kliiniline ööpäevas buprenorfiini C ↓ 8% tähtsus ei ole tõestatud.

Fentanüül Teoreetiliste arvestuste põhjal võib Võimendatud darunaviirisamaaegsel Oksükodoon võimendatud darunaviiri samaaegne manustamisel nende Tramadool manustamine suurendada nende analgeetikumidega on soovitatav ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon Ei ole uuritud Darunaviiri samaaegsel Etünüülöstradiool darunaviiri/ritonaviiriga. manustamisel koos drospirenooni (3mg/0,02mg üks kord ööpäevas) sisaldava ravimpreparaadiga on Etünüülöstradiool etünüülöstradiooli AUC ↓ 44%β väikeses annuses ritonaviiriga on Noretindroon etünüülöstradiooli C ↓ 62%β soovitatav kasutada alternatiivseid 35μg/1mg üks kord ööpäevas etünüülöstradiooli C ↓ 32%β või täiendavaid rasestumisvastaseid OPIOIDIDE ANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäirete raviks Koostoime uuringus#, täheldati Avanafiili ja darunaviiri koos Avanafiil sildenafiili võrreldavat süsteemset väikeses annuses ritonaviiriga Sildenafiil ekspositsiooni 100mg sildenafiili samaaegne manustamine on Tadalafiil ühekordsel manustamisel eraldi ja vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Vardenafiil 25mg sildenafiili ühekordsel Erektsioonihäirete puhul peab olema Pulmonaalse arteriaalse Ei ole uuritud. Pulmonaalse Sildenafiili ohutut ja efektiivset hüpertensiooni raviks arteriaalse hüpertensiooni ravi puhul annust manustamiseks koos Sildenafiil võib sildenafiili või tadalafiili darunaviiri ja väikeses annuses Tadalafiil samaaegne manustamine koos ritonaviiriga ei ole pulmonaalse

PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool #darunaviiri AUC ↔ Darunaviiri koos väikeses annuses 20mg üks kord ööpäevas #darunaviiri C ↔ ritonaviiriga võib manustada koos RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid Darunaviiri manustamisel koos Kloorasepaat metaboliseeritakse ulatuslikult nende rahustite/uinutitega on Diasepaam CYP3A kaudu. Manustamine koos soovitatav kliiniline jälgimine ning Estasolaam darunaviiri/ritonaviiriga võib kaaluda tuleb rahustite/uinutite Flurasepaam põhjustada selle bensodiasepiini väiksema annuse kasutamist. Midasolaam (parenteraalne) kontsentratsiooni suurt tõusu. Zolpideem Midasolaam (suukaudne) Darunaviiri ja väikese annuse Triasolaam ritonaviiri manustamine koos ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Võimendatud darunaviiri samaaegne UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini # Uuringud on läbi viidud soovitatavast annusest väiksemate darunaviiri annustega või erineva annustamisskeemi alusel (vt lõik 4.2 „Annustamine“). † Darunaviiri ja 100mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste PI-ga (nt (fos)amprenaviir ja tipranaviir) eiole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav. ‡ Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300mg üks kord ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomuuringute andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel.

Darunaviiri kasutamise kohta rasedatel toimest rasedusele ei ole piisavalt hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000mg/kg/ööpäevas) ka toksilisust järglastele.

Võimaliku kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks DarunavirKrka-ravi ajal last rinnapiimaga.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele, soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud darunaviir-ravi mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel darunaviiri ja väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati darunaviiri/ritonaviiriga ravi annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3nädalat. Kõige sagedasemateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardi-infarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96.uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate jaoks kui ka darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate jaoks, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192.uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi

ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas. Kõrvaltoimete koondtabel

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga teatatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt herpes simplex Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia, leukopeenia harv suurenenud eosinofiilide arv

Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni Ainevahetus-ja toitumishäired sage diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia, aeg-ajalt podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, kehakaalu Psühhiaatrilised häired sage insomnia aeg-ajalt depressioon, desorientatsioon, ärevus, unehäired, harv segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus Närvisüsteemi häired sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus aeg-ajalt letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia, harv sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi rütmihäired Silma kahjustused aeg-ajalt konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus

harv nägemishäire Kõrva ja labürindi kahjustused aeg-ajalt vertiigo Südame häired

aeg-ajalt müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli harv äge müokardi-infarkt, siinusbradükardia, Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon, punetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus harv rinorröa Seedetrakti häired

väga sage kõhulahtisus sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi taseme aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastro-ösofageaalne refluks, harv stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, keelekatt Maksa ja sapiteede häired sage alaniin-aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine aeg-ajalt hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne, aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit, harv DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge generaliseerunud Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused aeg-ajalt müalgia, osteonekroos, lihasspasmid, lihasnõrkus, harv skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, harv kreatiniini kliirensi vähenemine harv kristallnefropaatia§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, väsimus aeg-ajalt püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane olek, harv külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos §Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009) on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Lööve Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes sageli esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma darunaviirita/ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4). Lihaste ja luustiku kahjustused Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kuineid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele võiresiduaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Veritsus hemofiiliaga patsientidel On teateid spontaansete veritsuste sagenemisest proteaasi inhibiitoreid kasutavatel hemofiiliat põdevatel patsientidel (vt lõik 4.4). Lapsed

Ohutuse hindamine lastel põhineb kolme IIfaasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik (5.1):

• 80RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20kg kehakaaluga last, kes said darunaviiri tablette koos väikese annuse ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
• 21RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...<6-aastast ja 10...<20kg kehakaaluga last (16osalejat kehakaaluga 15...<20kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos

väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

• 12RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kes said darunaviiri tablette koos väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Teised patsientide erirühmad

B-ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid Darunaviiri koos ritonaviiriga (600/100mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C-või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil,kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Darunaviiri, koos väikeses annuses ritonaviiriga, ägedast üleannustamisest inimestel on vähe andmeid. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga ilma, et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

Darunaviiri üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Darunaviiri üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism

Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5 x 10-12M). Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise. Viirusvastane toime invitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvedening HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC väärtused jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5nM (0,7 kuni 5,0ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC väärtused jäävad vahemikku <0,1 kuni 4,3nM.

Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87µM kuni > 100µM. Resistentsus Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi (wild type) HIV-1-st oli pikaajaline (>3aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega.

RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER1, 2 ja 3 ning DUET1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus vähenes darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga, kui ravieelselt esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC suurenevat muutust kordades (FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega >10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega >40 on resistentsed (vt „Kliinilised tulemused“). Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi. Resistentse HI-viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja TITAN.

Tabel 5. HIV-1 proteaasi mutatsioonide areng ja PI-de suhtes tundlikkuse kadumine viroloogiliste ebaõnnestumiste korral ARTEMISe, ODINi ja TITANi uuringute lõpp-punktis.

Viroloogiliste 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) ebaõnnestumiste koguarva, n (%) Tagasilöögina 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Varasema 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) supressioonita isikud Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud mutatsioonidbtulemusnäitajana, n/N Primaarsed 0/43 1/60 0/42 6/28 (peamised) PI mutatsioonid

PI RAM-id 4/43 7/60 4/42 10/28 Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N PI darunaviir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenaviir 0/39 1/58 0/40 0/22 atasanaviir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinaviir 0/39 2/57 0/40 1/24

lopinaviir 0/39 1/58 0/40 0/23 sakvinaviir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranaviir 0/39 0/58 0/41 1/25 aTLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA <50koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN(HIV-1 RNA<400 koopiat/ml) bIAS-USA loetelud Ristuv resistentsus Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes.

Uuringus ARTEMIS ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste PI-dega.

Kliinilised tulemused

Täiskasvanud patsiendid Kliiniliste uuringute tulemused RVR varem mitte saanud täiskasvanud patsientidekohta leiate Darunavir Krka 400mgja 800mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest. 600mg darunaviiri kaks korda ööpäevas koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas efektiivsus varem RVR-i saanud patsientidel Darunaviiri koos ritonaviiriga (600/100mg kaks korda ööpäevas) efektiivsuse tulemused varem RVR- i saanud patsientidel põhinevad IIIfaasi kliinilise uuringu TITAN(varem RVR-i saanud patsiendid, keda ei ole varem lopinaviiriga ravitud) 96nädala analüüsil, IIIfaasi uuringu ODIN(varem RVR-i saanud patsiendid, kellel puudusid DRV-RAM-id) 48nädala analüüsil ning IIbfaasi kliiniliste uuringute POWER1 ja 2 (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel on tugev resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes) 96nädala andmete analüüsil.

TITAN on randomiseeritud kontrollitud avatud IIIfaasi kliiniline uuring, kus võrreldakse darunaviiri koos samaaegselt manustatava ritonaviiriga (600/100mgkaks korda ööpäevas) vs. lopinaviir/ritonaviir (400/100mg kaks korda ööpäevas) HIV-1 infektsiooniga varem RVR-i saanud täiskasvanud patsientidel, keda varem ei ole lopinaviiriga ravitud. Mõlemas rühmas kasutati optimeeritud foonravi (optimised background regimen, OBR), mis sisaldas vähemalt kahte retroviirusvastast preparaati (NRTId koos NNRTIdega või ilma). Alljärgnevas tabelis on toodud uuringu TITAN48nädala analüüsi efektiivsuse andmed.

Tabel 6. TITANuuringu 48-nädalase analüüsi efektiivsuse andmed

Tulemused darunaviiri/ritonaviiri lopinaviiri/ritonaviiri Ravi erinevus

HIV-1 RNA 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b <50koopiat/mla CD4+ rakkude 88 81 keskmine muutus algväärtusest (x106/l)c aVastavalt TLOVR algoritmile bBaseerub ravivastuse (%) erinevuste normaalsel lähendamisel cNC = F 48.nädalal demonstreeriti nii ITT kui OP populatsioonis eelnevalt defineeritud 12% samaväärsuse määra juures darunaviiri/ritonaviirravi viroloogilise vastuse samaväärsust (patsientide protsent, kellel oli plasma HIV-1 RNA tase <400 ja <50koopiat/ml). Neid tulemusi kinnitati 96.ravinädala andmete analüüsiga uuringus TITAN, kus 60,4% darunaviiri/ritonaviiri haru patsientidest oli HIV-1 RNA tase 96.nädalal <50koopiat/ml võrreldes 55,2% lopinaviiri/ritonaviiri harus [erinevus: 5,2%, 95% usaldusvahemik (-2,8...13,1)]. ODIN on IIIfaasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg annusega kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli >1000koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥2NRTI-sid.

Tabel 7. ODINuuringu efektiivsuse analüüs.

Tulemused darunaviiri/ritonaviiri darunaviiri/ritonaviiri Ravi erinevus HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b <50koopiat/mla Ravieelse HIV-1 RNA-ga (koopiat/ml) <100,000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) ≥100,000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) Ravieelse CD4+ rakkude hulgaga (x 106/l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6) Tüüp C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7) Muudc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3) keskmine CD4+ rakkude 108 112 -5d (-25; 16) arvu muutus võrreldes ravieelsega (x106/l)e aVäärtused vastavalt TLOVR algoritmile b% vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel cKlaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX dKeskmiste erinevus eViimane hindamine toimus pärast arvestust 48.nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli <50koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud

viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis. Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on <100rakkux106/l (vt lõigud 4.2 ka 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

POWER 1 ja POWER 2 on randomiseeritud kontrollitud uuringud, milles võrreldakse darunaviiri koos ritonaviiriga (600/100mg kaks korda ööpäevas) kontrollgrupiga, kus manustatakse uurija poolt valitud PI(de) raviskeemi HIV-1-infektsiooniga patsientidele, kellel oli eelnevalt viroloogiliselt ebaõnnestunud enam kui üks PI-d sisaldav raviskeem. Mõlemas uuringus kasutati OBR, mis sisaldas vähemalt 2 NRTId koos enfuvirtiidiga (ENF) või ilma.

Alljärgnevas tabelis on toodud POWER1 ja POWER2 koondatud uuringute 48nädala ja 96nädala analüüside efektiivsuse andmed.

Tabel 8. POWER1ja POWER2koondandmed

Tulemusnäitajad darunaviiri / Kontroll Ravi erinevus darunaviiri / Kontroll Ravi erinevus 600/100mg kaks 600/100mg kaks korda ööpäevas korda ööpäevas HIV RNA 45,0% 11,3% 33,7% 38,9% 8,9% 30,1% <50koopiat/mla (59) (14) (23,4%; 44,1%)c (51) (11) (20,1; 40,0)c CD4+ rakkude arvu 103 17 86 133 15 118 keskmine muutus (57; 114)c (83,9; 153,4)c algväärtusest (x106/l)b aVäärtused arvestatud TLOVR algoritmi alusel bViimane edasikantud väärtus (Last Observation Carried Forward, LOCF) c95% usaldusintervall. POWER uuringute käigus saadud 96-nädalaseravi analüüsiandmed näitavad retroviiruse vastast toimet ja immunoloogilist kasu. 59ravivastusega patsientide seast, kellel ilmnes täielik viiruse supressioon (<50koopiat/ml) 48. nädalal, säilis 96. nädalaks ravivastus 47patsiendil (80% ravivastusegauuritavatest 48.nädalal).

Ravieelne genotüüp või fenotüüp ja viroloogiline ravivastus

Näidati, et ravieelne genotüüp ja darunaviiri FC (muutus tundlikkuses võrreldes referentsiga) olid viroloogilise tulemuse ennustavaks faktoriks.

Tabel 9. Ravivastusega patsientide osakaal (%) (HIV-1 RNA <50koopiat/ml 24. ravinädalal) darunaviirile koos ritonaviiriga 600/100mg kaks korda ööpäevas vastavalt ravieelsele genotüübilea, ravieelsele darunaviiri FC-le ja enfuvirtiidi (ENF) kasutusele: Ravitulemused POWERja DUETuuringute alusel.

Ravivastus (HIV-1 Kõik Kõik RNA vahemikud vahemikud

<50koopiat/ml 24.ravinädalal) %, n/N Kõik patsiendid Patsiendid, kes ei ole varem ENF 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% kasutanud või ei 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 kasuta esmakordseltc Patsiendid, kes 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% kasutasid ENF 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 esmakordseltd aMutatsioonide arv darunaviiri/ritonaviiri ravivastuse vähenemisega seotud mutatsioonide loetelust (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V) b EC50muutus kordades c“Patsiendid, kes ei ole varem ENF-i kasutanud või ei kasuta esimest korda”, on patsiendid, kes polnud varem ENF-i kasutanud või kes kasutasid ENF-i, kuid mitte esimest korda d“Patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda”, on patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda Lapsed Kliiniliste uuringute tulemusi RVR-i varem mittesaanud lastel vanuses 12…17aastat vt Darunavir Krka 400mg ja 800mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest. RVR-i varem saanud lapsed vanuses 6...<18aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg DELPHI on avatud IIfaasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiri farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 80-lRVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 6...17aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 4.2 annustamissoovitused kehakaalu järgi). Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0log võrra vs. algväärtus. Patsientidel, kellel esines risk ravi katkestamiseks ritonaviiri suukaudse lahuse talumatuse tõttu (nt ebameeldiv maitse), oli uuringu jooksul lubatud üle minna kapslite ravimvormile. 44-st ritonaviiri suukaudset lahust võtnud patsiendist 27 läks üle 100mg kapsli vormile ja kaalupõhiste ritonaviiri annuste ületamisel ei täheldatud neil muutusi ohutuse osas. Tabel 10. DELPHIuuringu tulemused 48. nädalal

48.nädala tulemused HIV-1RNA <50koopiat/mla 47,5% (38) CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 147 aVastavalt TLOVR algoritmile. bMittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0. Vastavalt TLOVR mitteviroloogilise ebaõnnestumise tsenseeritud algoritmile esines 24-l(30,0%) patsiendil viroloogiline ebaõnnestumine, neist 17-l(21,3%) oli tagasilöögifenomen ja 7-l(8,8%) patsiendil ravivastus puudus. RVR-i varem saanud lapsed vanuses 3...<6aastat Darunaviiri/ritonaviiri, mida manustati kaks korda ööpäevas, farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega hinnati 21-lRVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 3...<6aastat ja kehakaaluga 10...<20kg avatud IIfaasi kliinilises uuringus. ARIEL. Patsiendid said ravimeid kaks korda ööpäevas, annus määrati kehakaalu järgi -patsiendid kehakaaluga 10...<15kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 25/3mg/kg kaks korda ööpäevas ja

patsiendid kehakaaluga 15...< 20kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 375/50mg kaks korda ööpäevas. Lastel (16patsienti kehakaaluga 15...<20kg ja 5 patsienti kehakaaluga 10...<15kg), kes said raviks darunaviiri/ritonaviiri kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega, hinnati 48.nädalal viroloogilist vastust, mis defineeriti patsientide protsendina, kellel plasma viiruskoormus oli <50HIV-1RNA koopiat (vt lõik 4.2 annustamissoovitused kehakaalu järgi). Tabel 11. ARIELuuringu tulemused48. nädalal

48.nädala tulemused darunaviir /ritonaviir HIV-1RNA <50koopiat/mla 80,0% (4) 81,3% (13)

CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusestb 4 4 CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 16 241 aVastavalt TLOVR algoritmile. bMittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega. Andmed efektiivsuse kohta lastel kehakaaluga alla 15kg on piiratud ja soovitusi annustamise kohta anda ei saa.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas või 800/100mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 36rasedal (18 kummaski rühmas) teise ja kolmanda trimestri ajal ning sünnitusjärgselt. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Uuriti 31naist. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1-infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1- infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav alfa -happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon. Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul saabub tavaliselt 2,5 kuni 4,0tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes umbes 82%-ni, kui samaaegselt manustati 100mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul 30% väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta koos ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu iseloom ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni. Jaotumine

Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma alfa -happelise glükoproteiiniga. Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli tema jaotumise maht 88,1 ± 59,0l (keskmine ±SD), mis suurenes 131 ± 49,9l-ni (keskmine ± SD) samaaegsel 100mg ritonaviiri manustamisel kaks korda ööpäevas.

Biotransformatsioon

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 kaudu. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi (wild type) HIV vastu. Eritumine

Pärast 400/100mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15tundi. Ainult darunaviiri (150mg) intravenoosne kliirens oli 32,8l/h ja koos väikeses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-lvarem ravi saanud lapsel vanuses 6…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2). Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 14-lvarem ravi saanud lapsel vanuses 3…<6aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...<20kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni, võetuna üks kord ööpäevas, farmakokineetika 12-lRVR-i mittesaanud lapsel vanuses 12…<18aastat kehakaaluga vähemalt 40kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg annus üks kord ööpäevas. Seetõttu võib sama, üks kord ööpäevas, annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...<18aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-lRVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…<6aastat kehakaaluga vähemalt 14… <20kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...<18aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik 4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75aastat (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline. Neerukahjustus 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…60ml/min, n = 20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n = 8)maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child- Pugh’ klass B) kõrgem jakuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks darunaviiri kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ekspositsioon 600/100mg kaks korda ööpäevas ja 800/100mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgselt. Kuid seostumata darunaviiri (s.t aktiivse) farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgselt, sest raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga, suurenes darunaviiri seostumata fraktsiooni osakaal.

Tabel 12. Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, raseduse kolmanda trimestri ajal ja sünnitusjärgselt

Kogu darunaviiri Raseduse teine trimester Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika (n=12)a trimester (6…12nädalat) (keskmine ± (n=12) (n=12) standardhälve) C , ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 max

AUC , ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340 12h C , ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 min an=10 AUC12hjaoks Tabel 13. Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, raseduse kolmanda trimestri ajal ja sünnitusjärgselt Kogu darunaviiri Raseduse teine trimester Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika (n=17) trimester (6…12nädalat) (keskmine ± (n=15) (n=16) standardhälve C , ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 max AUC , ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241 24h C , ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 28%, 26% ja 26% madalamad kui sünnitusjärgselt. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 18% ja 16% madalamad ja 2% kõrgemad kui sünnitusjärgselt. 12h min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 33%, 31% ja 30% madalamad kui sünnitusjärgselt. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid kogu darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 29%, 32% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgselt. 24h min

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviirravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega. Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehtitähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel. Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg/päevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC -0,5korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre-ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni23…26. päevani, täheldati suuremat

suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem5…11.elupäeval võrreldes sarnaseid annuseidmg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Peale23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000mg/kg26. päeval või korduvate annustega 500mg/kg23…50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega. Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga alla 3-aastastel lastel kasutada.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104nädala jooksul. Hiirtele manustati päevaannused 150, 450 ja 1000mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500mg/kg. Mõlema liigi isas-ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC’le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4-kuni 0,7- kordne (hiirtel) ja 0,7-kuni 1-kordne (rottidel). Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat nefropaatiat).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud Ames’i pöördmutatsiooni testis ja in vitro kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning mikrotuumade testis hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Hüdroksüpropüültselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Silikoonitud mikrokristalliline tselluloos (mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid) Magneesiumstearaat (E470b) Õhuke polümeerikate: Polü(vinüülakohol) Makrogool Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel, laste-ja võltsimiskindla PP korgiga, sisaldab kuivatusainet.

• 30 tabletti: 1 pudel 30 õhukese polümeerikattega tablettidega,
• 60 tabletti: 2 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega,
• 90 tabletti: 3 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega,
• 180 tabletti: 6 pudelit 30 õhukese polümeerikattega tablettidega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1249/005 60 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1249/006 90 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1249/007 180 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/17/1249/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. jaanuar 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. november 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartiikasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISEDANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Krka 400mg õhukese polümeerikattega tabletid

darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400mg darunaviiri.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett.

30õhukese polümeerikattegatabletti 60õhukese polümeerikattega tabletti 90õhukese polümeerikattegatabletti 180 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud.

Avamise kuupäev:_________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/17/1249/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/002 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/003 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/004 180 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Darunavir Krka 400mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Krka 400mg õhukese polümeerikattega tabletid

darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400mg darunaviiri.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett.

30õhukese polümeerikattegatabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud. Avamise kuupäev:_________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/17/1249/001 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/002 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/003 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/004 180 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Krka 600mg õhukese polümeerikattega tabletid

darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600mg darunaviiri.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett.

30õhukese polümeerikattegatabletti 60õhukese polümeerikattega tabletti 90õhukese polümeerikattegatabletti 180 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud.

Avamise kuupäev:_________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/17/1249/005 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/006 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/007 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/008 180 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Darunavir Krka 600mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Krka 600mg õhukese polümeerikattega tabletid

darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600mg darunaviiri.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett.

30õhukese polümeerikattegatabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud. Avamise kuupäev:_________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/17/1249/005 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/006 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/007 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/008 180 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Krka 800mg õhukese polümeerikattega tabletid

darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mg darunaviiri.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett.

I 30õhukese polümeerikattegatabletti 90õhukese polümeerikattegatabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud.

Avamise kuupäev:_________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/17/1249/009 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/010 90 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Darunavir Krka 800mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Krka 800mg õhukese polümeerikattega tabletid

darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mg darunaviiri.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett.

30õhukese polümeerikattegatabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud. Avamise kuupäev:_________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/17/1249/009 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/17/1249/010 90 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED