Dagrafors – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dagrafors 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Dagrafors 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Dagrafors 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg dapagliflosiini (dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraadina).

Dagrafors 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg dapagliflosiini (dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraadina).

INN. Dapagliflozinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Dagrafors 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 48,7 mg laktoosi.

Dagrafors 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 97,4 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Dagrafors 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Helepruunikaskollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „5“. Tableti mõõdud: läbimõõt ligikaudu 7 mm. Dagrafors 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Helepruunikaskollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon. Ühel pool poolitusjoont on märgistus „1“ ja teisel pool „0“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. Tableti mõõdud: ligikaudu 13 x 6,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõbi

Dapagliflosiin on näidustatud ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanutel ja lastel alates 10 aasta vanusest lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• monoteraapiana, kui metformiin ei sobi talumatuse tõttu.
• lisaks teistele 2. tüüpi suhkurtõve ravimitele.

Uuringutulemused kombinatsioonravi, glükeemilise kontrolli toime, kardiovaskulaarsete ja neerudega

seotud juhtude ning uuritud patsientide populatsioonide osas on esitatud lõikudes 4.4, 4.5 ja 5.1.

Südamepuudulikkus

Dapagliflosiin on näidustatud sümptomaatilise kroonilise südamepuudulikkuse raviks täiskasvanutel.

Krooniline neeruhaigus

Dapagliflosiin on näidustatud kroonilise neeruhaiguse raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

2. tüüpi suhkurtõbi

Soovitatav annus on 10 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas.

Kui dapagliflosiini kasutatakse kombinatsioonis insuliiniga või insuliini sekretsiooni suurendavate ravimitega, nagu sulfonüüluuread, tuleb kaaluda insuliini või insuliini sekretsiooni suurendavate ravimite annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Südamepuudulikkus Soovitatav annus on 10 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas.

Krooniline neeruhaigus Soovitatav annus on 10 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerufunktsiooni alusel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Piiratud kogemuse tõttu ei ole soovitatav alustada ravi dapagliflosiiniga patsientidel, kelle GFR on < 25 ml/min.

2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel väheneb dapagliflosiini vere glükoosisaldust langetav toime juhul, kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) on < 45 ml/min, ning raske neerukahjustusega patsientidel toime tõenäoliselt puudub. Seetõttu, kui GFR langeb alla 45 ml/min, tuleb 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kaaluda täiendava vere glükoosisisaldust vähendava ravi kasutamist, kui vajalik on täiendav glükeemiline kontroll (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2). Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel on soovitav algannus 5 mg. Kui ravimitaluvus on hea, võib annust suurendada 10 mg-ni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (≥ 65-aastased) Vanusepõhiselt ei ole soovitatav annust kohandada.

Lapsed Annuse kohandamine ei ole vajalik 2. tüüpi suhkurtõve ravis lastel alates 10 aasta vanusest (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Alla 10 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad. Dapagliflosiini ohutus ja efektiivsus südamepuudulikkuse või kroonilise neeruhaiguse ravis lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Dapagliflosiini võib võtta suukaudselt üks kord ööpäevas mis tahes kellaajal kas toiduga või ilma.

Tabletid tuleb alla neelata koos poole klaasi veega. 10 mg tableti saab jagada võrdseteks annusteks või poolitada neelamise lihtsustamiseks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Dapagliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt lõik 4 „Diabeetiline ketoatsidoos“).

Neerukahjustus

Piiratud kogemuse tõttu ei ole soovitatav alustada ravi dapagliflosiiniga patsientidel, kelle GFR on < 25 ml/min.

Dapagliflosiini vere glükoosisisaldust vähendav toime sõltub neerufunktsioonist; see on vähenenud patsientidel, kelle GFR on < 45 ml/min, ning toime tõenäoliselt puudub raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Ühes uuringus 2. tüüpi suhkurtõve ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min) tekkis nendel, kes said raviks dapagliflosiini rohkem kõrvaltoimeid (kreatiniini, fosfori, parathormooni (PTH) sisalduse suurenemine seerumis ja hüpotensioon) kui nendel, kellele manustati platseebot.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on olemas piiratud hulgal andmeid kliinilistest uuringutest. Raske maksakahjustusega patsientidel on dapagliflosiini sisaldus plasmas suurenenud (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine ringleva veremahu vähenemise ja/või hüpotensiooni riskiga patsientidel

Toimemehhanismi tõttu suurendab dapagliflosiin diureesi, mis võib põhjustada vererõhu mõõdukat langust, mida on täheldatud kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1). See toime võib enam väljenduda väga kõrge veresuhkru sisaldusega patsientidel. Ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kellel dapagliflosiinist indutseeritud vererõhulangus võib olla ohtlik, nagu antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis kirjeldatud hüpotensiooni, või eakad patsiendid.

Kui patsiendil tekivad seisundid, mis võivad põhjustada veremahu vähenemist (nagu seedetrakti haigus), on soovitatav veremahu staatust hoolikalt jälgida (nt füüsiline läbivaatus, vererõhumõõtmised, laboritestid, sh hematokrit ja elektrolüüdid). Patsientidel, kellel ilmneb veremahu vähenemine, on soovitatav ravi dapagliflosiiniga katkestada, kuni vähenemine on korrigeeritud (vt lõik 4.8).

Diabeetiline ketoatsidoos

Naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT-2) inhibiitoritega, sealhulgas dapagliflosiiniga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (DKA), sealhulgas eluohtlikest ja surmaga lõppenud juhtudest. Mitmel juhul oli seisundi kulg atüüpiline, kusjuures vere glükoosisisaldus suurenes vaid mõõdukalt, vähem kui 14 mmol/l (250 mg/dl). Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada mittespetsiifiliste sümptomite korral, nagu iiveldus, oksendamine, söögiisu puudumine, kõhuvalu, tugev janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes, sõltumata veresuhkru sisaldusest.

DKA kahtlusel või diagnoosimisel tuleb patsiendi ravi dapagliflosiiniga viivitamatult katkestada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda tõsise meditsiinilise haiguse tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse jälgida ketoonide sisaldust. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi dapagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne dapagliflosiiniga ravi alustamist tuleb arvestada selliste teguritega patsiendi anamneesis, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Suurenenud DKA tekkeriskiga patsiendid on madala beetarakkude funktsiooni reserviga patsiendid (sh 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid, kellel on C-peptiidi sisaldus madal või täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA) või patsiendid, kellel on anamneesis pankreatiit); patsiendid, kelle seisund võib piirata söömist või põhjustada rasket dehüdratsiooni; patsiendid, kellel on vähendatud insuliini annuseid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, kirurgilise protseduuri või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT-2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega.

SGLT-2 inhibiitoriga ravi taasalustamine patsientidel, kellel esines DKA ravi ajal SGLT-2 inhibiitoriga, ei ole soovitav, välja arvatud juhtudel, kui mõni teine selgelt DKA teket soodustav tegur on kindlaks tehtud ja eemaldatud.

1. tüüpi suhkurtõve uuringutes dapagliflosiiniga teatati DKA-st sageli. Dapagliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientide raviks.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen)

SGLT-2 inhibiitoreid kasutanud naissoost ja meessoost patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks) (vt lõik 4.8). Tegemist on harvaesineva, kuid tõsise ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esineb kombinatsioon sellistest sümptomitest, nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb dapagliflosiini võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine). Kuseteede infektsioonid

Glükoosi uriiniga eritumisega võib kaasneda kuseteede infektsiooni suurenenud risk. Seetõttu tuleb püelonefriidi või urosepsise ravimisel kaaluda dapagliflosiiniga ravi ajutist katkestamist.

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel võib olla suurem risk veremahu vähenemiseks ning neid ravitakse suurema tõenäosusega diureetikumidega.

Eakatel patsientidel esineb tõenäolisemalt neerufunktsiooni halvenemist ja/või neid ravitakse tõenäolisemalt antihüpertensiivsete ravimitega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE-1) ning angiotensiin-II-retseptor-1 blokaatorid (ARB). Eakatele patsientidele kehtivad samad soovitused neerufunktsiooni osas, mis kõikidele patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

Südamepuudulikkus

Dapagliflosiini kasutamise kohta NYHA IV klassi patsientidel on andmeid piiratud hulgal.

Infiltratiivne kardiomüopaatia Infiltratiivse kardiomüopaatiaga patsiente ei ole uuritud.

Krooniline neeruhaigus Puudub dapagliflosiini kasutamise kogemus kroonilise neeruhaiguse raviks ilma suhkurtõveta patsientidel, kellel ei esine albuminuuriat. Albuminuuriaga patsiendid võivad saada ravist dapagliflosiiniga suuremat kasu.

Hematokriti tõus Ravi ajal dapagliflosiiniga on täheldatud hematokriti tõusu (vt lõik 4.8). Hematokriti väljendunud tõusuga patsiente tuleb jälgida ja uurida hematoloogilise põhihaiguse esinemise suhtes.

Alajäseme amputatsioonid

Pikaajalistes kliinilistes uuringutes 2. tüüpi suhkurtõve korral SGLT-2 inhibiitoritega on kirjeldatud alajäseme (peamiselt varba) amputatsioonijuhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on klassiefektiga. Suhkurtõvega patsiente on oluline nõustada igapäevase ennetava jalahoolduse osas.

Uriini laboratoorne hindamine

Dapagliflosiini toimemehhanismi tõttu on seda võtvatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Abiained

Dagrafors sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Diureetikumid Dapagliflosiin võib süvendada tiasiidide ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, nagu sulfonüüluuread põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu võib kasutamisel kombinatsioonis dapagliflosiiniga olla vajalik kasutada insuliini või insuliini sekretsiooni suurendavat ravimit väiksemas annuses, et vähendada hüpoglükeemia riski 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidiga konjugatsiooni teel, mida vahendab UDP-glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9).

In vitro uuringutes ei inhibeerinud dapagliflosiin tsütokroom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud isoensüüme CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4. Seetõttu ei ole eeldada, et dapagliflosiin muudaks samaaegsel manustamisel nende ravimite metaboolset kliirensit, mis metaboliseeruvad nende ensüümide abil.

Teiste ravimpreparaatide toimed dapagliflosiinile

Tervetel inimestel läbi viidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, viitavad sellele, et metformiin, pioglitasoon, sitagliptiin, glimepiriid, vogliboos, hüdroklorotiasiid, bumetaniid, valsartaan ega simvastatiin ei muuda dapagliflosiini farmakokineetikat.

Dapagliflosiini koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimite metabolismis osalevate ensüümide indutseerija) manustamise järel täheldati dapagliflosiini plasmasisalduse (AUC) vähenemist 22% võrra, kuid kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul ei täheldatud. Annuse kohandamist ei soovitata. Manustamisel koos teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) ei ole kliiniliselt olulist toimet oodata.

Dapagliflosiini koos mefenaamhappega (UGT1A9 inhibiitor) manustamise järel täheldati dapagliflosiini plasmasisalduse suurenemist 55% võrra, kuid kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul ei täheldatud. Annuse kohandamist ei soovitata.

Dapagliflosiini toime teistele ravimpreparaatidele

Dapagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vähendada vere liitiumisisaldust. Pärast dapagliflosiiniga ravi alustamist ja annuse muutmist tuleb liitiumi kontsentratsiooni seerumis sagedamini jälgida. Patsient tuleb suunata liitiumi välja kirjutava arsti juurde, et jälgida liitiumi kontsentratsiooni seerumis.

Tervetel inimestel läbi viidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, ei muutnud dapagliflosiin metformiini, pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) ega varfariini (S-varfariin, CYP2C9 substraat) farmakokineetikat ega varfariini antikoagulatiivseid toimeid, mõõdetuna INR järgi. Ühekordse 20 mg dapagliflosiini annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamine põhjustas simvastatiini AUC suurenemise 19% ja simvastatiinhappe AUC suurenemise 31% võrra. Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Ebaõiged väärtused 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) testi korral

Vere glükoosisisalduse jälgimine 1,5-AG testiga ei ole soovitatav, sest SGLT-2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel ei ole 1,5-AG mõõtmistulemused usaldusväärsed. Vere glükoosisisalduse jälgimiseks on soovitav kasutada teisi meetodeid. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dapagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Rottidega läbi viidud uuringud on näidanud toksilisust arenevale neerule perioodil, mis vastab inimesel raseduse teisele ja kolmandale trimestrile (vt lõik 5.3). Seetõttu ei ole dapagliflosiini soovitatav kasutada raseduse teisel ja kolmandal trimestril.

Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi dapagliflosiiniga katkestada.

Imetamine

Ei ole teada, kas dapagliflosiin ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised ja toksikoloogilised andmed loomadelt on näidanud dapagliflosiini/ metaboliitide eritumist piima ja ka farmakoloogiliselt vahendatud toimeid piimaga toidetavatele järglastele (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski vastsündinutele/väikelastele. Dapagliflosiini ei tohi

kasutada imetamise perioodil.

Fertiilsus

Dapagliflosiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Isas- ja emasrottidel ei avaldanud dapagliflosiin toimet fertiilsusele ühegi testitud annuse puhul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dapagliflosiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb hoiatada hüpoglükeemia riski suhtes, kui dapagliflosiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

2. tüüpi suhkurtõbi

2. tüüpi suhkurtõve kliinilistes uuringutes on dapagliflosiiniga ravitud rohkem kui 15 000 patsienti.

Ohutuse ja taluvuse esmased hindamised viidi läbi 13 lühiajalise (kuni 24 nädalat) platseebokontrolliga uuringu, milles 2360 isikut said ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ning 2295 isikut said platseebot, summeeritud analüüsi alusel.

Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringus 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (DECLARE uuring, vt lõik 5.1) said 8574 patsienti ravi 10 mg dapagliflosiiniga ja 8569 patsienti said platseebot. Kokkupuuteaja mediaan oli 48 kuud. Kokku oli dapagliflosiini kokkupuuteaeg 30 623 patsiendiaastat.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes, olid genitaalinfektsioonid.

Südamepuudulikkus Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringus said 2368 vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega (DAPA-HF uuring) patsienti ravi 10 mg dapagliflosiiniga ja 2368 patsienti said platseebot. Kokkupuuteaja mediaan oli 18 kuud. Patsientide populatsiooni kaasati 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta patsiendid ning patsientide eGFR oli > 30 ml/min/1,73 m2. Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate uuringus südamepuudulikkusega patsientidel, kellel vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli > 40% (DELIVER uuring), raviti 3126 patsienti 10 mg dapagliflosiiniga ja 3127 patsienti said platseebot. Kokkupuuteaja mediaan oli 27 kuud. Patsientide populatsiooni kaasati 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta patsiendid ning patsientide eGFR oli ≥ 25 ml/min/1,73 m2. Üldine südamepuudulikkusega patsientide dapagliflosiini ohutusprofiil vastas teadaolevale dapagliflosiini ohutusprofiilile.

Krooniline neeruhaigus Dapagliflosiini renaalsete tulemusnäitajate uuringus kroonilise neeruhaigusega patsientidel (DAPA-CKD) raviti 2149 patsienti dapagliflosiiniga annuses 10 mg ja 2149 patsienti said platseebot; kokkupuuteaja mediaan oli 27 kuud. Patsientide populatsiooni kaasati 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta patsiendid, kelle eGFR oli ≥ 25 kuni ≤ 75 ml/min/1,73 m2 ja esines albuminuuria (albumiini ja kreatiniini suhe uriinis [UACR] ≥ 200 ja ≤ 5000 mg/g). Ravi jätkati, kui eGFR vähenes alla 25 ml/min/1,73 m2 taseme.

Dapagliflosiini üldine ohutusprofiil kroonilise neeruhaigusega patsientidel vastas dapagliflosiini teadaolevale ohutusprofiilile.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid. Ükski ei olnud annusest sõltuv. Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Esinemissageduse kategooriad on määratletud vastavalt järgmisele kokku lepitud sõnastusele: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed platseebokontrolliga kliinilistes uuringutesa ja turuletulekujärgselt

Organsüsteemi Väga sage Sage* Aeg-ajalt** Harv Väga harv klass Infektsioonid ja Vulvovaginiit, Seeninfektsioon Nekrotiseeriv infestatsioonid balaniit ja ** lahkliha fastsiit Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia Veremahu Diabeetiline toitumishäired (kombineerituna vähenemineb,e ketoatsidoos sulfonüüluurea Janu** (kui kasutati või insuliiniga)b 2. tüüpi Närvisüsteemi Pearinglus häired Seedetrakti Kõhukinnisus** häired Suukuivus** Naha ja Löövej Angioödeem nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku Seljavalu* ja sidekoe kahjustused Neerude ja Düsuuria Noktuuria** Tubulo- kuseteede häired Polüuuria*, f interstitsiaalne Reproduktiivse Vulvo- süsteemi ja vaginaalne rinnanäärme sügelus** häired Genitaalide Uuringud Suurenenud Kreatiniini- a Tabel näitab kuni 24 nädala (lühiajalisi) andmeid, sõltumata glükeemiavastase kiiretoimelise ravimi kasutamisest. b Lisateabeks vt vastavat alalõiku allpool. c Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid hõlmavad järgmiseid eelnevalt määratletud eelistermineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, vaginaalinfektsioon, balaniit, genitaalne seeninfektsioon, vulvovaginaalne kandidiaas, vulvovaginiit, Candida põhjustatud balaniit, genitaalide kandidiaas, genitaalinfektsioon, meeste genitaalinfektsioon,

peeniseinfektsioon, vulviit, bakteriaalne vaginiit, vulvaarabstsess. d Kuseteede infektsioon sisaldab järgmiseid eelistermineid, loetletud teatatud esinemissageduste järjekorras: kuseteede infektsioon, tsüstiit, Escherichia-kuseteede infektsioon, kuse-suguteede trakti infektsioon, püelonefriit, trigoniit, uretriit, neeruinfektsioon ja prostatiit. e Veremahu vähenemine hõlmab nt eelnevalt määratletud eelistermineid: dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon. f Polüuuria hõlmab eelistermineid: pollakisuuria, polüuuria, uriini hulga suurenemine. g Hematokriti keskmine muutus algväärtusest oli 2,30% 10 mg dapagliflosiini korral ning -0,33% platseebo korral. > 55% hematokriti väärtustest teatati 1,3%-l 10 mg dapagliflosiini saanud isikutest võrreldes 0,4%-ga platseeborühmas. h Keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo võrdluses: üldkolesterool 2,5% ja 0,0%, HDL-kolesterool 6,0% ja 2,7%, LDL-kolesterool 2,9% ja -1,0%, triglütseriidid -2,7% ja -0,7%. i Vt lõik 4.4. j Kõrvaltoimest teatati turuletulekujärgselt. Lööve hõlmab järgmiseid eelnevalt määratletud eelistermineid, loetletud kliinilistes uuringutes esinenud esinemissageduse järjekorras: lööve, generaliseerunud lööve, sügelev lööve, makulaarne lööve, makulo-papulaarne lööve, pustulaarne lööve, vesikulaarne lööve ja erütematoosne lööve. Aktiivse kontrolliga ja platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes (dapagliflosiinirühmas n = 5936, kõigi kontrollide n = 3403) esines löövet dapagliflosiini- ja kontrollrühmas sarnaselt, mõlemas 1,4%. k Teatati 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega (DECLARE) uuringus. Sagedus põhineb aastasel määral. * Teatati ≥ 2%-l isikutest ning ≥ 1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini neil, keda raviti dapagliflosiiniga annuses 10 mg, kui platseebot saanutel. ** Teatati uurija poolt kui uuringuravimiga võimalikult seotud, tõenäoliselt seotud või seotud kõrvaltoime ≥ 0,2%-l isikutest, kes saavad dapagliflosiini annuses 10 mg, ning ≥ 0,1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini neil, keda raviti dapagliflosiiniga annuses 10 mg, kui platseebot saanutel. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati vulvovaginiiti, balaniiti ja nendega seotud genitaalinfektsioone 5,5%-l 10 mg dapagliflosiini saanud patsientidest ja 0,6%-l platseebot saanud patsientidest. Enamik infektsioone olid kerge kuni mõõduka raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiiniga ravi katkestamine. Neid infektsioone täheldati sagedamini naistel (8,4% ja 1,2% vastavalt dapagliflosiini- ja platseeborühmas); eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus infektsiooni kordumiseks. DECLARE uuringus oli tõsiste genitaalinfektsioonidega patsientide arv väike ja hästi tasakaalustatud: kaks patsienti nii dapagliflosiini- kui ka platseeborühmas. DAPA-HF uuringus dapaglifosiinirühmas tõsistest genitaalinfektsioonidest ei teatatud ja platseeborühmas teatati neist ühel juhul. Dapagliflosiinirühmas katkestas 7 (0,3%) patsienti ravi genitaalinfektsioonide tõttu ja platseeborühmas katkestajad puudusid. DELIVER uuringus teatati mõlemas ravirühmas 1 (< 0,1%) patsiendil tõsistest genitaalinfektsiooni juhtudest. Dapagliflosiinirühmas katkestas 3 (0,1%) patsienti ravi genitaalinfektsioonide tõttu ja platseeborühmas katkestajad puudusid. DAPA-CKD uuringus tekkisid tõsised genitaalinfektsioonid 3 patsiendil (0,1%) dapagliflosiinirühmas ja mitte ühelgi patsiendil platseeborühmas. Genitaalinfektsioonide tõttu katkestas ravi 3 patsienti (0,1%) dapagliflosiinirühmas ja mitte ükski platseeborühmas. Tõsistest genitaalinfektsioonidest ega genitaalinfektsioonide tõttu ravi katkestamisest ei teatatud ühelgi ilma suhkurtõveta patsiendil.

Teatatud on fimoosi/omandatud fimoosi juhtudest koos suguelundite samaaegsete infektsioonidega ning mõnel juhul oli vaja ümberlõikamist.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT-2 inhibiitoreid (kaasa arvatud dapagliflosiin) kasutanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud Fournier’ gangreeni juhtudest (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus, kokkupuuteaja mediaaniga 48 kuud, osalesid 17 160 2. tüüpi diabeediga patsienti, kellest kuuel teatati Fournier’ gangreenist: ühel dapagliflosiini rühmas ja 5-l platseeborühmas.

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia esinemissagedus sõltus suhkurtõve kliinilistes uuringutes kasutatud foonravi tüübist.

Dapagliflosiini kui monoravimi ja kui metformiinile lisatud või sitagliptiinile lisatud (koos metformiiniga või ilma) kombinatsioonravimi uuringutes oli hüpoglükeemia kergemate episoodide esinemissagedus (< 5%) ravirühmade, sh platseeborühma vahel sarnane 102 ravinädala jooksul. Kõigi uuringute lõikes esines olulisi hüpoglükeemia juhtumeid aeg-ajalt ning nende esinemissagedus oli dapagliflosiini ja platseebot saanud rühmadel võrreldav. Uuringus, kus sulfonüüluurearavile ja insuliiniravile lisati täiendava ravina lisatud dapagliflosiini, esines hüpoglükeemia episoode sagedamini (vt lõik 4.5). Glimepiriidiga ravile lisamise uuringus registreeriti 24. ja 48. nädalal kergeid hüpoglükeemia episoode sagedamini 10 mg dapagliflosiini + glimepiriidi saanute rühmas (vastavalt 6,0% ja 7,9%) kui platseebo + glimepiriidi saanute rühmas (vastavalt 2,1% ja 2,1%).

Insuliiniravile lisamise uuringus registreeriti 24. ja 104. ravinädalal tõsisemaid hüpoglükeemia episoode vastavalt 0,5%-l ja 1,0%-l isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini pluss insuliiniga; tõsist hüpoglükeemiat platseebo- ja insuliinirühmas registreeriti 24. ja 104. ravinädalal 0,5%-l isikutest. 24. ja 104. ravinädalal registreeriti kergeid hüpoglükeemia episoode vastavalt 40,3%-l ja 53,1%-l isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini pluss insuliiniga, ning vastavalt 34,0%-l ja 41,6%-l isikutest, keda raviti platseebo pluss insuliiniga.

Metformiinile ja sulfonüüluureale lisamise uuringus, mis kestis kuni 24 nädalat, ei teatatud tõsistest hüpoglükeemia episoodidest. Kergeid hüpoglükeemia episoode registreeriti 12,8%-l isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini pluss metformiini ja sulfonüüluureaga, ning 3,7%-l isikutest, keda raviti platseebo pluss metformiini ja sulfonüüluureaga.

DECLARE uuringus ei täheldatud dapagliflosiini kasutamisel tõsise hüpoglükeemia riski suurenemist võrreldes platseeboga. Raske hüpoglükeemia juhtumitest teatati 58-l (0,7%) dapagliflosiiniga ravitud ja 83-l (1,0%) platseebot saanud patsiendil.

DAPA-HF uuringus teatati rasketest hüpoglükeemia juhtumitest 4 (0,2%) patsiendil nii dapagliflosiini kui ka platseeborühmades. DELIVER uuringus teatati rasketest hüpoglükeemia juhtumitest 6 (0,2%) patsiendil dapagliflosiini ravirühmas ja 7 (0,2%) patsiendil platseeborühmas. Raskeid hüpoglükeemia juhtumeid täheldati ainult 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

DAPA-CKD uuringus teatati rasketest hüpoglükeemia juhtumitest 14 patsiendil (0,7%) dapagliflosiinirühmas ja 28 patsiendil (1,3%) platseeborühmas ning neid täheldati ainult 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Veremahu vähenemine 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldatud ringleva veremahu vähenemisele viitavaid reaktsioone (sh teated dehüdratsioonist, hüpovoleemiast või hüpotensioonist) dapagliflosiini 10 mg annuse puhul 1,1%-l ja platseebo puhul 0,7%-l isikutest; tõsiseid reaktsioone esines < 0,2%-l isikutest ning neid esines võrdselt 10 mg dapagliflosiini ja platseeborühmas (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus oli veremahu vähenemise viidetega patsientide arv ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud: 213 (2,5%) ja 207 (2,4%) vastavalt dapagliflosiini- ja platseeborühmas. Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 81 (0,9%) ja 70 (0,8%) patsiendil vastavalt dapagliflosiini- ja platseeborühmas. Sündmused olid rühmade vahel vanuse alarühmade, diureetikumide kasutuse, vererõhu ja angiotensiini konverteerivate ensüümide inhibiitorite (AKE-I) / angiotensiin II 1. tüüpi retseptori blokaatorite (ARB) kasutuse poolest üldiselt tasakaalustatud. Patsientidest, kelle eGFR algväärtus oli < 60 ml/min/1,73 m2, esines dapagliflosiinirühmas 19 veremahu vähenemisele viitavat tõsise kõrvaltoime juhtu ja platseeborühmas 13 juhtu.

DAPA-HF uuringus oli veremahu vähenemise viidetega patsientide arv 170 (7,2%) dapagliflosiinirühmas ja 153 (6,5%) platseeborühmas. Veremahu vähenemisele viitavaid tõsise kõrvaltoimega patsiente oli vähem dapagliflosiinirühmas (23 [1,0%]) võrreldes platseeborühmaga

(38 [1,6%]). Tulemused olid sarnased, sõltumata suhkurtõve esinemisest enne uuringut ning eGFR-i algväärtusest. DELIVER uuringus oli veremahu vähenemisele viitavaid tõsise kõrvaltoimega patsiente 35 (1,1%) dapagliflosiinirühmas ja 31 (1,0%) platseeborühmas.

DAPA-CKD uuringus oli veremahu vähenemisele viitavate nähtudega patsientide arv dapagliflosiinirühmas 120 (5,6%) ja platseeborühmas 84 (3,9%). Tõsiste veremahu vähenemisele viitavate sümptomitega patsientide arv dapagliflosiinirühmas oli 16 (0,7%) ja platseeborühmas 15 (0,7%).

Diabeetiline ketoatsidoos 2. tüüpi suhkurtõve korral DECLARE uuringus kokkupuuteaja mediaaniga 48 kuud teatati DKA juhtumitest 27 patsiendil 10 mg dapagliflosiini rühmas ja 12 patsiendil platseeborühmas. Juhtumid jaotuids ühtlaselt kogu uuringuperioodile. 27-st dapagliflosiinirühma DKA juhtumist 22 olid seotud samaaegse insuliiniraviga juhtumi toimumise ajal. DKA teket soodustavad tegurid 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide populatsioonis olid ootuspärased (vt lõik 4.4).

DAPA-HF uuringus teatati dapagliflosiini rühmas DKA juhtumitest kolmel patsiendil, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi, ja platseeborühmas sündmused puudusid. DELIVER uuringus teatati dapagliflosiini rühmas DKA juhtumitest kahel patsiendil, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi, ja platseeborühmas sündmused puudusid.

DAPA-CKD uuringus ei teatatud DKA juhtumitest ühelgi dapagliflosiinirühma patsiendil ja neist teatati kahel 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil platseeborühmas.

Kuseteede infektsioonid 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis täheldati kuseteede infektsioone sagedamini 10 mg dapagliflosiiniga ravi saanud patsientidel kui platseeborühmal (vastavalt 4,7% ja 3,5%; vt lõik 4.4). Enamus infektsioone olid kerged või mõõdukad, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiiniga ravi katkestamine. Neid infektsioone täheldati sagedamini naistel ning eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus nakatuda korduvinfektsiooni.

DECLARE uuringus teatati tõsistest kuseteede infektsiooni juhtumitest harvemini 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes platseeborühmaga, vastavalt 79 (0,9%) ja 109 (1,3%) sündmust.

DAPA-HF uuringus oli kuseteede tõsiste infektsioonidega patsientide arv 14 (0,6%) dapagliflosiinirühmas ja 17 (0,7%) platseeborühmas. Viis (0,2%) patsienti katkestas kuseteede tõsiste infektsioonide tõttu ravi nii igas dapagliflosiini- kui ka igas platseeborühmas. DELIVER uuringus oli kuseteede tõsiste infektsioonidega patsientide arv 41 (1,3%) dapagliflosiinirühmas ja 37 (1,2%) platseeborühmas. Kuseteede infektsioonidega seotud kõrvaltoimete tõttu katkestasid ravi 13 (0,4%) patsienti dapagliflosiinirühmas ja üheksa (0,3%) patsienti platseeborühmas. DAPA-CKD uuringus oli tõsiste kuseteede infektsioonidega patsientide arv dapagliflosiinirühmas 29 (1,3%) ja platseeborühmas 18 (0,8%). Kuseteede infektsioonide tõttu katkestas ravi 8 patsienti (0,4%) dapagliflosiinirühmas ja 3 patsienti (0,1%) platseeborühmas. Tõsistest kuseteede infektsioonidest või kuseteede infektsioonide tõttu ravi katkestamisest teatanud ilma suhkurtõveta patsientide arv oli ravirühmade vahel sarnane (6 [0,9%] vs. 4 [0,6%] tõsiste kõrvaltoimete ja 1 [0,1%] vs. 0 ravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimete puhul vastavalt dapagliflosiini- ja platseeborühmades).

Kreatiniinisisalduse suurenemine Vere kreatiniinisisalduse suurenemisega seotud kõrvaltoimed koondati ühte rühma (nt vähenenud renaalne kreatiniini kliirens, neerukahjustus, kreatiniinisisalduse suurenemine veres ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine). 13 uuringu summeeritud ohutusanalüüsis teatati selle rühma reaktsioonidest 3,2%-l ja 1,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel (eGFR algväärtus ≥ 60 ml/min/1,73 m2) teatati selle rühma reaktsioonidest 1,3%-l ja 0,8%-l patsientidest, kes said

vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Need reaktsioonid esinesid sagedamini patsientidel, kellel eGFR algväärtus oli ≥ 30 ja < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5% 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes 9,3%-ga platseeborühmas).

Neerudega seotud kõrvaltoimetega patsientide edasisel hindamisel ilmnes, et enamusel ilmnesid seerumi kreatiniinitaseme muutused ≤ 44 mikromooli/l (≤ 0,5 mg/dl) algväärtusest. Kreatiniini sisalduse suurenemine möödus tavaliselt edasise ravi käigus või kadus pärast ravi katkestamist.

DECLARE uuringus, mis hõlmas eakaid ja neerukahjustusega patsiente (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), vähenes eGFR aja jooksul mõlemas ravirühmas. 1 aasta täitumisel oli dapagliflosiinirühmas keskmine eGFR pisut väiksem ja 4 aasta täitumisel pisut suurem kui platseeborühmas.

DAPA-HF ja DELIVER uuringutes vähenes eGFR aja jooksul nii dapagliflosiini- kui ka platseeborühmades. DAPA-HF uuringus oli esialgne keskmine eGFR vähenemine -4,3 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiinirühmas ja -1,1 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas. 20 kuu täitumisel oli eGFR-i muutus algväärtusest erinevatel rühmadel sarnane: -5,3 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiinirühmas ja -4,5 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas. DELIVER uuringus oli keskmine eGFR vähenemine 1 kuu täitumisel -3,7 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiinirühmas ja -0,4 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas. 24 kuu täitumisel oli eGFR-i muutus algväärtusest erinevatel rühmadel sarnane: -4,2 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiinirühmas ja -3,2 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas.

DAPA-CKD uuringus vähenes eGFR aja jooksul nii dapagliflosiinirühmas kui ka platseeborühmas. Esialgne (14 päeva) keskmine eGFR-i vähenemine oli -4,0 ml/min/1,73 m2 dapagliflosiinirühmas ja -0,8 ml/min/1,73 m2 platseeborühmas. 28. kuul oli eGFR-i muutus võrreldes algväärtusega dapagliflosiinirühmas -7,4 ml/min/1,73 m2 ja platseeborühmas -8,6 ml/min/1,73 m2.

Lapsed

10-aastaste ja vanemate 2. tüüpi suhkurtõvega laste kliinilises uuringus täheldatud dapagliflosiini ohutusprofiil (vt lõik 5.1) oli sarnane täiskasvanute uuringutes täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Dapagliflosiiniga ei ilmnenud mingit toksilisust tervetel isikutel ühekordsete kuni 500 mg suukaudsete annuste korral (50-kordne maksimaalne soovitatav annus inimesel). Neil isikutel oli glükoos uriinis tuvastatav annustamisega seotud ajaperioodil (vähemalt 5 päeva 500 mg annuse korral) uriinis tuvastatavas koguses glükoosi, kuid ei täheldatud dehüdratsiooni, hüpotensiooni ega elektrolüütide tasakaalu häireid, samuti kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane platseebo puhul täheldatuga. Kliinilistes uuringutes, milles manustati kuni 100 mg annuseid üks kord ööpäevas (10-kordne maksimaalne soovitatav annus inimesel) 2 nädala jooksul tervetele isikutele ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele, esines hüpoglükeemiat veidi sagedamini kui platseebo puhul ning see ei sõltunud annuse suurusest. Kõrvaltoimete, sh dehüdratsiooni ja hüpotensiooni esinemissagedused olid samasugused nagu platseebo puhul ning kliiniliselt olulisi annuse suurusest tulenevaid muutusi laboratoorsetes parameetrites ei esinenud, sh seerumi elektrolüütide ega neerufunktsiooni biomarkerite osas.

Ravi Üleannustamise korral tuleb alustada asjakohast toetavat ravi, mis sõltub patsiendi kliinilisest seisundist. Dapagliflosiini eemaldamist hemodialüüsi abil ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT-2) inhibiitorid, ATC-kood: A10BK01.

Toimemehhanism

Dapagliflosiin on tugev (K = 0,55 nM), selektiivne ja pöörduv SGLT-2 inhibiitor. SGLT-2 inhibeerimine dapagliflosiini toimel vähendab glükoosi tagasiimendumist glomerulaarfiltraadist proksimaalses neerutorukeses ning samaaegselt väheneb ka naatriumi tagasiimendumine, millest tulenevalt eritatakse glükoosi uriini kaudu ja tekib osmootne diurees. Seetõttu suurendab dapagliflosiin naatriumi edastamist distaalsetesse tuubulitesse, mis suurendab tubuloglomerulaalset tagasisidet ja vähendab intraglomerulaarset rõhku. Koos osmootse diureesiga põhjustab see vedelikumahu ülekoormuse vähenemist, vererõhu langust ning väiksemat eel- ja järelkoormust, millel võib olla kasulik toime südame remodelleerimisele ning diastoolsele funktsioonile ja mis võib säilitada neerufunktsiooni. Dapagliflosiini kasulikud toimed südamele ja neerudele ei sõltu ainult vere glükoosisisalduse langusest ega piirdu ainult suhkurtõvega patsientidega, nagu on näidatud DAPA-HF, DELIVER ja DAPA-CKD uuringutes. Muud toimed hõlmavad hematokriti suurenemist ja kehakaalu langust.

Dapagliflosiin parandab nii tühja kõhu kui einejärgse glükoosisisaldust plasmas, vähendades glükoosi renaalset tagasiimendumist, mille tulemuseks on glükoosi eritumine uriini. Sellist glükoosi eritumist (glükoureetilist toimet) täheldatakse pärast esimest annust, see püsib 24-tunnise annustamisintervalli jooksul ning säilib kogu ravi ajal. Selle mehhanismi abil neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja GFR-ist. Seega põhjustab dapagliflosiin väiksema tõenäosusega hüpoglükeemiat vere normaalse glükoosisisaldusega isikutel. Dapagliflosiin ei häiri normaalse endogeense glükoosi produktsiooni vastusena hüpoglükeemiale. Dapagliflosiin toimib insuliini sekretsioonist ja insuliini toimest sõltumatult. Dapagliflosiiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud homöostaasi mudeli hindamises (homeostatic model assessment, HOMA) beeta-rakkude funktsiooni paranemist.

SGLT-2 ekspresseerub selektiivselt neerudes. Dapagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoosi transportijaid, mis on olulised glükoosi transportimisel perifeersetesse kudedesse, ning on > 1400 korda selektiivsem SGLT-2 kui SGLT-1 – peamine glükoosi imendumise eest vastutav transportija seedetraktis – suhtes. Farmakodünaamilised toimed

Uriini kaudu erituva glükoosi hulga suurenemist täheldati pärast dapagliflosiini manustamist nii tervetel isikutel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Dapagliflosiini annusega 10 mg ööpäevas eritus uriini kaudu 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel 12 nädala jooksul ligikaudu 70 g glükoosi ööpäevas (vastavalt 280 kcal ööpäevas). 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustati dapagliflosiini 10 mg ööpäevas kuni 2 aasta jooksul, näidati glükoosi püsivat eritumist.

Dapagliflosiinist põhjustatud glükoosi uriiniga eritumine põhjustab ka osmootset diureesi ja uriini hulga suurenemist 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Uriini hulga suurenemine 10 mg dapagliflosiini saavatel 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel püsis 12 nädala jooksul ja ulatus kuni ligikaudu 375 ml-ni ööpäevas. Uriini hulga suurenemisega kaasnes vähene ja mööduv naatriumi eritumise suurenemine uriiniga, millega ei kaasnenud muutusi seerumi naatriumi kontsentratsioonides.

Ka kusihappe eritumine suurenes ajutiselt (3...7 päeva jooksul), millega kaasnes püsiv kusihappe kontsentratsiooni vähenemine seerumis. 24 nädala pärast oli kusihappe kontsentratsiooni vähenemine seerumis vahemikus -48,3...-18,3 mikromooli/l (-0,87...-0,33 mg/dl).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

2. tüüpi suhkurtõbi

Glükeemilise kontrolli parandamine ning kardiovaskulaarse ja renaalse haigestumise ning suremuse vähendamine on 2. tüüpi suhkurtõve ravi lahutamatud osad.

Dapagliflosiini glükeemilise efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi 7056-l 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsiendil läbi neliteist topeltpimedat randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilist uuringut. Nendes uuringutes ravite dapagliflosiiniga 4737 patsienti. Kaheteistkümnes uuringus kestis raviperiood 24 nädalat, neist kaheksal uuringul oli pikaajaline jätkuperiood, mis ulatus 24-st kuni 80 nädalani (uuringu kogukestus seega kuni 104 nädalat); ühes uuringus kestis raviperiood 28 nädalat; üks uuring kestis 52 nädalat ning sel olid pikaajalised jätku-uuringud kestusega 52 ja 104 nädalat (uuringu kogukestus 208 nädalat). Uuringute lõikes oli keskmine suhkurtõve eelnev kestus 1,4…16,9 aastat. Viiekümnel protsendil (50%) patsientidest esines kerge ja 11%-l mõõdukas neerukahjustus. Viiskümmend üks protsenti (51%) patsientidest olid mehed, 84% olid europiidid, 8% olid asiaadid, 4% olid mustanahalised ning 4% olid muudest rassidest. Kaheksakümne ühel protsendil (81%) patsientidest oli kehamassiindeks KMI ≥ 27. Lisaks viidi läbi kaks 12-nädalast platseebokontrolliga uuringut puudulikult kontrollitud 2. tüüpi diabeedi ja kõrgvererõhutõvega patsientidel. Kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega uuringus (DECLARE) võrreldi 10 mg dapagliflosiini ja platseebo toimet ga 17 160-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil diagnoositud kardiovaskulaarse haigusega või ilma, et hinnata toimet kardiovaskulaarsetele ja renaalsetele sündmustele.

Glükeemiline kontroll Monoteraapia Patsientidel, kelle 2. tüüpi diabeet oli ebapiisavalt kontrollitud, viidi dapagliflosiini ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks läbi topeltpime platseebokontrolliga 24-nädalane uuring koos täiendava jätkuperioodiga uuring. Üks kord ööpäevas manustatud dapagliflosiiniga ravi tulemuseks oli HbA1c statistiliselt oluline (p < 0,0001) vähenemine võrreldes platseeboga (tabel 2).

Jätkuperioodil püsisid HbA1c vähenenud tasemed kokku 102 ravinädala jooksul (10 mg dapagliflosiini ja platseebo korral korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest vastavalt -0,61% ja -0,17%).

Tabel 2. Dapagliflosiini monoteraapia platseebokontrolliga uuringu tulemused 24. nädalal (LOCFa)

Nb 70 75 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,01 7,79 Muutus algväärtusestc -0,89 -0,23 Erinevus platseebostc -0,66* (95% CI) (-0,96; -0,36) Patsiendid (%), kes saavutasid: HbA1c < 7% Algväärtusega korrigeeritud 50,8§ 31,6 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 94,13 88,77 Muutus algväärtusestc -3,16 -2,19 Erinevus platseebostc -0,97 (95% CI) (-2,20; 0,25) a LOCF (Last observation carried forward): viimase olemasoleva väärtuse ülekandmine, enne päästetud patsientide päästmist.

b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid vähemalt ühe annuse topeltpimeda uuringu ravimit lühiajalisel topeltpimedal perioodil. c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. * p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseeboga. § Sekundaarsete tulemusnäitajate järjestikuse testimisprotseduuri tõttu ei ole hinnatud statistilist olulisust.

Täiendav kombinatsioonravi 52-nädalase kestusega, aktiivse kontrolliga mittehalvemusuuringus (koos 52- ja 104-nädalaste jätkuperioodidega) võrreldi dapagliflosiini sulfonüüluureaga (glipisiid) lisaravimina metformiinile patsientidel, kellel metformiiniga oli ebapiisav vere glükoosisisalduse kontroll (HbA1c > 6,5%...≤ 10%). Tulemused näitasid dapagliflosiini- ja glipisiidirühmades sarnast keskmist HbA1c sisalduse vähenemist algväärtusest 52. nädalani, näidates seega mittehalvemust (tabel 3). 104. ravinädalal oli HbA1c kohandatud keskmine muutus algväärtusest -0,32% dapagliflosiinirühmas ja -0,14% glipisiidirühmas. 208. ravinädalal oli HbA1c kohandatud keskmine muutus algväärtusest -0,10% dapagliflosiinirühmas ja 0,20% glipisiidirühmas. Dapagliflosiiniga ravitud rühmas esines 52., 104. ja 208. ravinädalal vähemalt üks hüpoglükeemia juhtum oluliselt väiksemal arvul patsientidest (vastavalt 3,5%, 4,3% ja 5,0%) kui glipisiidiga ravi saanud rühmas (vastavalt 40,8%, 47,0% ja 50,0%). 104. ja 208. ravinädalaks oli uuringusse jäänud vastavalt 56,2% ja 39,7% dapaglifosiinirühma ning 50,0% ja 34,6% glipisiidirühma patsientidest. Tabel 3. Dapagliflosiini ja glipisiidi kombinatsioonravi metformiiniga – aktiivse kontrolliga uuringu tulemused 52. nädalal (LOCFa)

Parameeter Dapagliflosiin + metformiin Glipisiid + metformiin Nb 400 401 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,69 7,74 Muutus algväärtusestc -0,52 -0,52 Erinevus glipisiid + metformiinistc 0,00d (95% CI) (-0,11; 0,11) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 88,44 87,60 Muutus algväärtusestc -3,22 1,44 Erinevus glipisiid + meformiinistc -4,65* (95% CI) (-5,14; -4,17) a LOCF Viimane ülekantud tähelepanek. b Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on registreeritud lähteväärtus ja vähemalt üks efektiivsuse mõõtmistulemus pärast ravi alustamist. c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. d Mitte halvem kui glipisiidi + metformiiniga. * p-väärtus < 0,0001. Dapagliflosiini lisamine metformiinile, glimepiriidile, metformiinile ja sulfonüüluureale, sitagliptiinile (koos metformiiniga või ilma) või insuliinile põhjustas statistiliselt olulise HbA1c sisalduse vähenemise 24 nädala pärast, võrreldes platseebot saanud patsientidega (p < 0,0001; tabelid 4, 5 ja 6).

Dapagliflosiini lisamisel kombinatsioonravile glimepiriidi ja insuliiniga püsis 24. nädalal täheldatud HbA1c taseme vähenemine ka 48. nädalal (glimepiriid) ja kuni 104. nädalal (insuliin). Dapagliflosiini lisamisel sitagliptiinile (koos metformiiniga või ilma) 48. nädalal oli korrigeeritud keskmised muutused algväärtusega võrreldes vastavalt -0,30% 10 mg dapagliflosiini rühmas ja 0,38% platseeborühmas. Uuringus, kus dapagliflosiini lisati metformiinile, püsisid HbA1c madalamad väärtused 102. nädalal (10 mg dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt -0,78% ja 0,02% korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest). 104. ravinädalal insuliiniga (koos täiendavate suukaudsete glükoosisisaldust vähendavate ravimitega või ilma) oli HbA1c sisalduse vähenemine järgmine: korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest vastavalt -0,71% 10 mg dapagliflosiini rühmas ja -0,06% platseeborühmas. 48. ja 104. ravinädalal püsis algväärtusega võrreldes insuliini annus stabiilsena võrreldes isikutega, keda raviti 10 mg dapagliflosiiniga keskmiselt 76 RÜ ööpäevas. 48. ja 104. nädalal oli keskmine suurenemine platseeborühmas algväärtusega võrreldes vastavalt 10,5 ja 18,3 RÜ ööpäevas (keskmised annused vastavalt 84 ja 92 RÜ ööpäevas). 104. nädalaks oli uuringusse

jäänud 72,4% 10 mg dapaglifosiinirühma ja 54,8% platseeborühma patsientidest.

Tabel 4. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiini või sitagliptiiniga (koos metformiiniga või ilma) – platseebokontrolliga 24-nädalaste uuringute tulemused (LOCFa)

Nb 135 137 223 224 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,92 8,11 7,90 7,97 Muutus algväärtusestc -0,84 -0,30 -0,45 0,04 Erinevus platseebostc -0,54* -0,48* (95% CI) (-0,74; -0,34) (-0,62; -0,34) Patsiendid (%), kes saavutasid: HbA1c < 7% Korrigeeritud algväärtusega 40,6** 25,9 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 86,28 87,74 91,02 89,23 Muutus algväärtusestc -2,86 -0,89 -2,14 -0,26 Erinevus platseebostc -1,97* -1,89* (95% CI) (-2,63; -1,31) (-2,37; -1,40) 1 Metformiin ≥ 1500 mg ööpäevas. 2 Sitagliptiin 100 mg ööpäevas. a LOCF Viimane ülekantud tähelepanek (enne päästetud patsientide päästmist). b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringuravimit. c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. * p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne glükoosisisaldust vähendav ravim. ** p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + suukaudne glükoosi sisaldust vähendav ravim. Tabel 5. Dapagliflosiini kombinatsioonravi sulfonüüluureaga (glimepiriid) või metformiini ja sulfonüüluureaga – platseebokontrolliga 24-nädalaste uuringute tulemused

Na 151 145 108 108 HbA1c (%)b Algväärtus (keskmine) 8,07 8,15 8,08 8,24 Muutus algväärtusestc -0,82 -0,13 -0,86 -0,17 Erinevus platseebostc -0,68* -0,69* (95% CI) (-0,86; -0,51) (-0,89; -0,49) Patsiendid (%), kes saavutasid: HbA1c < 7% (LOCF)d Korrigeeritud algväärtusega 31,7* 13,0 31,8* 11,1 Kehakaal (kg) (LOCF)d Algväärtus (keskmine) 80,56 80,94 88,57 90,07 Muutus algväärtusestc -2,26 -0,72 -2,65 -0,58 Erinevus platseebostc -1,54* -2,07* (95% CI) (-2,17; -0,92) (-2,79; -1,35) 1Glimepiriid 4 mg ööpäevas. 2metformiin (kiirelt või prolongeeritult vabanev) ≥ 1500 mg ööpäevas pluss maksimaalne talutav annus, mis peab olema vähemalt pool sulfonüüluurea maksimaalsest annusest vähemalt 8 nädalat enne uuringuga liitumist.

a Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on registreeritud algväärtus ja vähemalt üks mõõtmistulemus pärast ravi alustamist. b Veerud 1 ja 2, HbA1c analüüs kasutades LOCF (vt märkus d); veerud 3 ja 4, HbA1c analüüs, kasutades LRM (vt märkus e). c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. d LOCF Viimane ülekantud tähelepanek (enne päästetud patsientide päästmist). e LRM (Longitudinal repeated measures analysis): Longitudinaalne korduvmõõtmise analüüs. *p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne glükoosisisaldust vähendav ravim. Tabel 6. Dapagliflosiini kombinatsioonravi insuliiniga (üksikult või koos suukaudsete glükoosisisaldust vähendavate ravimitega) – platseebokontrolliga uuringu tulemused 24. nädalal (LOCFa)

Parameeter Dapagliflosiin Platseebo + insuliin ± suukaudsed Nb 194 193 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,58 8,46 Muutus algväärtusestc -0,90 -0,30 Erinevus platseebostc -0,60* (95% CI) (-0,74; -0,45) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 94,63 94,21 Muutus algväärtusestc -1,67 0,02 Erinevus platseebostc -1,68* (95% CI) (-2,19; -1,18) Keskmine ööpäevane insuliini annus (RÜ)1 Algväärtus (keskmine) 77,96 73,96 Muutus algväärtusestc -1,16 5,08 Erinevus platseebostc -6,23* (95% CI) (-8,84; -3,63) Vähemalt 10%-se 19,7** 11,0 keskmise ööpäevase insuliini annuse vähendamisega patsiente (%) a LOCF Viimane ülekantud tähelepanek (enne esmakordse insuliini annuse suurendamise kuupäeva, kui see oli vajalik). b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse topeltpimeda uuringu ravimit. c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine ja suukaudse glükoosisisaldust vähendava ravimi kasutamine. * p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoosisisaldust vähendava ravimiga. ** p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoosisisaldust vähendava ravimiga. 1 Insuliinirežiimide (sh lühitoimelise, keskmise toimega ja baasinsuliini) ülespoole tiitrimine oli lubatud ainult neil isikutel, kes vastasid eelnevalt määratletud paastuplasmaglükoosi kriteeriumidele. 2 50% isikutest olid enne uuringu algust insuliini monoteraapial; 50% isikutest said insuliinile lisaks 1 või 2 suukaudset vere glükoosisisaldust vähendavat ravimit: viimastest 80% said lisaks ainult metformiini, 12% said metformiini koos sulfonüüluureaga ning ülejäänud said teisi suukaudseid vere glükoosisisaldust vähendavaid ravimeid. Kombinatsioon metformiiniga ravi mittesaanud patsientidel 1236 ravi mittesaanud patsienti ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeediga (HbA1c ≥ 7,5% ja ≤ 12%) osalesid kahes aktiivse kontrolliga 24-nädalases uuringus hindamaks dapagliflosiini (5 mg või 10 mg) kombinatsioonis metformiiniga ravi mittesaanud patsientidel versus ravi üksikkomponentidega. Ravi 10 mg dapagliflosiiniga kombinatsioonis metformiiniga (kuni 2000 mg ööpäevas) näitas märkimisväärset paranemist HbA1c sisalduses võrreldes kummagi komponendiga eraldi (tabel 7) ja viis suuremale paastuplasmaglükoosi (FPG) sisalduse vähenemisele (võrreldes kummagi komponendiga eraldi) ja kehakaalu langusele (võrreldes metformiiniga).

Tabel 7. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga ravi mittesaanud patsientidel, aktiivse kontrolliga uuringu tulemused 24. nädalal (LOCFa)

Parameeter Dapagliflosiin Dapagliflosiin 10 mg Metformiin Nb 211b 219b 208b HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 9,10 9,03 9,03 Muutus algväärtusestc -1,98 -1,45 -1,44 Erinevus -0,53* dapagliflosiinistc (95% CI) (-0,74; -0,32) Erinevus -0,54* -0,01 metformiinistc (95% CI) (-0,75; -0,33) (-0,22; 0,20) a LOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (enne päästetud patsientide päästmist). b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse topeltpimeda uuringu ravimit. c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine. * p-väärtus < 0,0001. Kombineeritud ravi prolongeeritult vabaneva eksenatiidiga 28 nädalat kestnud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus võrreldi omavahel kombineeritud ravi dapagliflosiini ja prolongeeritult vabaneva eksenatiidiga (GLP-1 retseptori agonist) ning ravi kummagi komponendiga eraldi patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga (HbA1c ≥ 8% ja ≤ 12%). Algsega võrreldes vähenes glükohemoglobiini (HbA1c) sisaldus kõigis ravirühmades. Dapagliflosiini (10 mg) ja prolongeeritult vabaneva eksenatiidi kombineeritud ravi saanute ravirühmas vähenes HbA1c sisaldus võrreldes algsega suuremal määral kui dapagliflosiini ja pikaajaliselt vabastatava eksenatiidi monoteraapiat saanute ravirühmades (tabel 8).

Tabel 8. 28 nädalat kestnud uuringu tulemused; võrreldi kombineeritud ravi dapagliflosiini ja prolongeeritult vabaneva eksenatiidiga ning ravi ainult dapagliflosiini ja ravi ainult prolongeeritult vabaneva eksenatiidiga kombineerituna metformiiniga (ravikavatsuslikud patsiendid).

Parameeter Dapagliflosiin 10 mg Dapagliflosiin 10 mg Prolongeeritult N 228 230 227 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 9,29 9,25 9,26 Muutus võrreldes algväärtusegaa Kombinatsiooni ja üksiku ravimi vaheline keskmine erinevus -0,59* -0,38** muutuses võrreldes algväärtusega (95% CI) (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13) Patsiendid (%), kes saavutasid: HbA1c 44,7 19,1 26,9 < 7% Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 92,13 90,87 89,12 Muutus võrreldes algväärtusegaa

Kombinatsiooni ja üksiku ravimi vaheline keskmine erinevus -1,33* -2,00* muutuses võrreldes algväärtusega (95% CI) (-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20) QD = üks kord ööpäevas, QW = üks kord nädalas, N = patsientide arv, CI = usaldusvahemik. a Vähimruutude kohandatud keskmine (LS Means) ja ravirühmade erinevus(ed) muutuses võrreldes algväärtusega 28. nädalal modelleeriti, kasutades kordusmõõtmistega segamudelit (MMRM, mixed model with repeated measures), mille fikseeritud teguriteks olid ravi, piirkond, HbA1c algväärtuse kiht (< 9,0% või ≥ 9,0%), nädal ja nädala seotus ravitulemusega (treatment by week interaction) ning kovariandiks algväärtus. *p < 0,001; **p < 0,01. Kõik p-väärtused on korrigeeritud mitmese testimise suhtes. Analüüsist on välja jäetud mõõtmised, mis on sooritatud päästeravi järel ja pärast uuringuravimi võtmise enneaegset katkestamist. Paastuplasmaglükoos 10 mg dapagliflosiini monoteraapiaga või metformiinile, glimepiriidile, metformiinile ja sulfonüüluureale, sitagliptiinile (koos metformiiniga või ilma) või insuliinile lisatud dapagliflosiiniga kaasnes statistiliselt oluline FPG sisalduse vähenemine (-1,90...-1,20 mmol/l [-34,2...-21,7 mg/dl]), võrreldes platseeboga (-0,33...0,21 mmol/l [-6,0...3,8 mg/dl]). Toimet täheldati ravi 1. nädalal ning see säilis uuringutes, mida pikendati 104. nädalani. Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga vähendas oluliselt FPG sisaldust 28. nädalal: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), võrreldes dapagliflosiini monoteraapia tulemusega -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl; p < 0,001) ja eksenatiidi monoteraapia tulemusega -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl; p < 0,001).

Spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, vähendas ravi dapagliflosiiniga 24. nädalaks FPG sisaldust: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) versus kuni -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) platseeboga (p = 0,001).

Einejärgne plasmaglükoos Ravi glimepiriidile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga andis 24. nädalal tulemuseks statistiliselt olulise vere glükoosisisalduse vähenemise, mõõdetud 2 tundi pärast einet, mis püsis kuni 48. nädalani.

Ravi sitagliptiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga (koos metformiiniga või ilma) andis 24. nädalal tulemuseks vere glükoosisisalduse vähenemise, mõõdetud 2 tundi pärast einet, mis püsis kuni 48. nädalani.

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga vähendas oluliselt einejärgselt 2 tunni pärast mõõdetud glükoosisisaldust 28. nädalal võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga.

Kehakaal 10 mg dapagliflosiiniga, lisatuna metformiinile, glimepiriidile, metformiinile ja sulfonüüluureale, sitagliptiinile (koos metformiiniga või ilma) või insuliinile, kaasnes 24. nädalaks statistiliselt oluline kehakaalu langus (p < 0,0001, tabelid 4 ja 5). Need toimed püsisid pikemaajalistes uuringutes. 48. nädalal oli erinevus sitagliptiinile lisatud dapagliflosiini (koos metformiiniga või ilma) ja platseeborühma vahel -2,22 kg. 102. nädalal oli erinevus metformiinile lisatud dapagliflosiini ja platseeborühma vahel -2,14 kg ning insuliinile lisatud dapagliflosiini ja platseeborühma vahel -2,88 kg.

Aktiivse kontrolliga mittehalvemusuuringus metformiinile lisatud dapagliflosiin andis glipisiidiga võrreldes statistiliselt olulise kehakaalu languse -4,65 kg 52 nädalaga (p < 0,0001, tabel 3), mis püsis ka 104. ja 208. nädalal (vastavalt -5,06 kg ja -4,38 kg). Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga langetas patsientide kehakaalu oluliselt võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga (tabel 8).

24-nädalases uuringus, milles osales 182 diabeetikut ning milles kasutati kahekordse kiirega röntgenabsorptsioonimeetriat (Dual energy X-ray absorptiometry, DXA) keha koostise hindamiseks, demonstreeriti 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni paremust võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga, arvestades pigem kehakaalu ja keha rasvamassi (mõõdetud DXA abil), kui rasvavaba kude ning vedelikukaotust. Magnetresonantsuuringu alarühmas ilmnes dapagliflosiini ja metformiini kasutamisel vistseraalse rasvkoe vähenemine võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooni kasutamisega.

Vererõhk 13 platseebokontrolliga tehtud eelnevalt määratletud uuringu summeeritud analüüsis kaasnes 10 mg dapagliflosiini raviga 24. nädalaks süstoolse vererõhu muutus algväärtusest -3,7 mmHg ja diastoolse vererõhu muutus -1,8 mmHg, platseeborühmas oli vastavalt süstoolse rõhu muutus -0,5 mmHg ja diastoolse rõhu muutus -0,5 mmHg. Sarnaseid langusi täheldati kuni 104 nädala jooksul.

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga langetas oluliselt süstoolset vererõhku 28. nädalal (-4,3 mmHg) võrreldes dapagliflosiini monoteraapia (-1,8 mm Hg; p < 0,05) ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi monoteraapia tulemusega (-1,2 mmHg; p < 0,01).

Kahes 12-nädalases kontrollrühmaga uuringus, kus osales 1062 patsienti, kellel oli mittetäielikult kontrollitud 2. tüüpi diabeet ja kõrgvererõhutõbi (hoolimata eelnevast stabiilsest ravist AKE-I või ARB-rühma ravimitega ühes uuringus ning teises uuringus AKE-I või ARB koos ühe täiendava hüpertensioonivastase ravimiga), said kas ravi 10 mg dapagliflosiiniga või platseeobt. Mõlemas uuringus ilmnes, et 10 mg dapagliflosiini koos tavalise diabeedivastase raviga andis 12. nädalal HbA1c väärtuste paranemise ja platseeboga korrigeeritud süstoolse vererõhu languse vastavalt 3,1 ja 4,3 mmHg.

Spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, vähendas ravi dapagliflosiiniga 24. nädalaks istudes mõõdetud süstoolset vererõhku: -4,8 mmHg võrra võrreldes -1,7 mmHg võrra platseeboga (p < 0,05).

Glükeemiline kontroll mõõduka raskusega neerukahjustusega patsientidel, kroonilise neeruhaiguse raskusaste 3A (eGFR ≥ 45...< 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflosiini efektiivsust hinnati spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45…< 60 ml/min/1,73 m2 ja kellel tavapärase raviga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli. HbA1c ja kehakaal vähenesid dapagliflosiiniga ravimise tulemusel võrreldes platseeboga (tabel 9). Tabel 9. Dapagliflosiini platseebokontrolliga uuringu tulemused 24. nädalal diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2

Nb 159 161 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,35 8,03 Muutus algväärtusestb -0,37 -0,03 Erinevus platseebostb -0,34* (95% CI) (-0,53; -0,15) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 92,51 88,30 Protsentuaalne muutus algväärtusestc -2,02 Erinevus protsentuaalses muutuses vs. platseeboc (95% CI) (-2,15; -0,69) a Metformiin või metformiinvesinikkloriid olid vastavalt 69,4% ja 64,0% dapagliflosiinirühma ja platseeborühma patsientide

tavapärase ravi osa. b Algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmine. c Tuletatud algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmisest. * p < 0,001.

Patsiendid, kelle HbA1c algväärtus ≥ 9% Eelnevalt määratletud analüüsis, milles uuriti patsiente, kelle HbA1c algväärtus oli ≥ 9,0%, andis ravi 10 mg dapagliflosiiniga statistiliselt olulise HbA1c vähenemise 24. nädalal nii monoteraapiana (korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest: -2,04% dapagliflosiinirühmas ja 0,19% platseeborühmas) kui täiendava ravina metformiinile (korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest: -1,32% dapagliflosiinirühmas ja -0,53% platseeborühmas). Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) uuring oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuring, mis viidi läbi selleks, et hinnata dapagliflosiini toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele võrreldes platseeboga selle lisamisel olemasolevale ravile. Kõikidel patsientidel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja vähemalt kaks kardiovaskulaarset lisariskitegurit (vanus ≥ 55 aastat meestel või ≥ 60 aastat naistel ning üks või mitu järgnevast: düslipideemia, hüpertensioon või ravi ajal jätkuv tubaka tarvitamine) või diagnoositud kardiovaskulaarne haigus.

17 160-st randomiseeritud patsiendist 6974-l (40,6%) oli diagnoositud kardiovaskulaarne haigus ja 10 186-l (59,4%) mitte. 8582 patsienti randomiseeriti saama 10 mg dapagliflosiini ja 8578 platseebot ning jälgimise mediaan oli 4,2 aastat.

Uuritava populatsiooni keskmine vanus oli 63,9 aastat ja 37,4% uuritavatest olid naised. Kokku oli 22,4%-l suhkruhaigus olnud ≤ 5 aastat, keskmine suhkruhaiguse kestus oli 11,9 aastat. Keskmine HbA1c oli 8,3% ja keskmine KMI 32,1 kg/m2.

Enne uuringut oli 10,0%-l patsientidest anamneesis südamepuudulikkus. Keskmine eGFR-i algväärtus oli 85,2 ml/min/1,73 m2 ja 7,4%-l patsientidest oli eGFR-i algväärtus < 60 ml/min/1,73 m2 ning 30,3%-l patsientidest oli mikro- või makroalbuminuuria (UACR vastavalt ≥ 30 kuni ≤ 300 mg/g või > 300 mg/g).

Enamik patsiente (98%) kasutasid enne uuringut ühte või enamat diabeediravimit, sealhulgas metformiini (82%), insuliini (41%) ja sulfonüüluureat (43%).

Esmased liittulemusnäitajad olid aeg esimese kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või isheemilise insuldi juhuni (MACE) ja aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani. Teisesed tulemusnäitajad olid renaalne liittulemusnäitaja ja kõikidel põhjustel suremus.

Tõsised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed 10 mg dapagliflosiin oli kardivaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti või isheemilise insuldi liittulemusnäitaja osas platseeboga samaväärne (ühepoolne p < 0,001).

Südamepuudulikkus või kardiovaskulaarne surm 10 mg dapagliflosiin oli südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või kardiovaskulaarse surma liittulemusnäitaja osas parem kui platseebo (joonis 1). Ravitoime erinevuse tingisid hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, kuid kardiovaskulaarsete surmade arvud ei erinenud (joonis 2). Dapagliflosiini ravi kasulikkust võrreldes platseeboga täheldati nii kardiovaskulaarse haigusega kui ka ilma selleta patsientide hulgas, nii ravi eel südamepuudulikkusega kui ka ilma selleta patsientide hulgas, ning see oli põhilistes alarühmades, sh vanuse, soo, neerufunktsiooni (eGFR) ja piirkonna järgi sarnane.

Joonis 1. Aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse

surmani

Riskiga patsientide arv (patients at risk) on arvestatud perioodi alguses. HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall.

Primaarsete ja sekundaarsete tulemusnäitajate tulemused on toodud joonisel 2. Dapagliflosiini paremust võrreldes platseeboga ei täheldatud MACE (p = 0,172) osas. Kontrollkatse käigus ei testitud renaalset liittulemusnäitajat ja üldsuremust. Joonis 2. Esmaste ja teiseste liittulemusnäitajate ning nende komponentide ravitoimed

Renaalne liittulemusnäitaja: püsiv kinnitatud eGFR-i vähenemine ≥ 40% kiiruseni < 60 ml/min/1,73 m2 ja/või lõppstaadiumi neeruhaigus (dialüüs ≥ 90 päeva või neerusiirdamine, püsiv kinnitatud eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ja/või renaalne või kardiovaskulaarne surm. P-väärtused on kahepoolsed. P-väärtused on teiseste tulemusnäitajate ja üksikute komponentide osas nominaalsed. Aja analüüsimiseks esimese sündmuseni kasutati Coxi proportsionaalset riskimudelit. Üksikute komponentide esmaste sündmuste arv on iga komponendi tegelik arv ja ei suurenda liittulemusnäitaja sündmuste arvu. CI = usaldusintervall

Nefropaatia Dapagliflosiin vähendas kinnitatud püsiva eGFR-i vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse, renaalse või kardiovaskulaarse surma liitsündmuste esinemissagedust. Rühmadevahelise erinevuse tingis renaalsete sündmuste komponendi vähenemine; püsiv eGFR-i vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm (joonis 2).

Nefropaatia (püsiv eGFR-i vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm) tekke aja riskitiheduste suhe (HR) oli 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dapagliflosiini puhul võrreldes platseeboga.

Lisaks vähendas dapagliflosiin püsiva albuminuuria uut teket (HR 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) ja põhjustas suuremat makroalbuminuuria vähenemist (HR 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) võrreldes platseeboga.

Südamepuudulikkus

DAPA-HF uuring: vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkus (LVEF ≤ 40%) „Dapagliflosiin ja tõsiste kõrvaltoimete ennetamine südamepuudulikkuse korral“ (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure, DAPA-HF) oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuring südamepuudulikkusega patsientidel (New York Heart Association [NYHA] funktsionaalse klassiga II…IV), kellel oli vähenenud väljutusfraktsioon (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon [LVEF] ≤ 40%), et hinnata dapagliflosiini toimet võrreldes platseeboga lisatuna olemasolevale standardravile kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse süvenemise osas.

4744 patsiendist randomiseeriti 2373 patsienti saama dapagliflosiini annuses 10 mg ja 2371 patsienti saama platseebot ning jälgimisaja mediaan oli 18 kuud. Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 66 aastat, 77% olid mehed.

Uuringu alguses oli 67,5% patsientidest klassifitseeritud NYHA II klassi, 31,6% III klassi ja 0,9% IV klassi, mediaan-LVEF oli 32%, 56% südamepuudulikkustest olid isheemilised, 36% olid mitteisheemilised ning 8% olid teadmata etioloogiaga. Mõlemas ravirühmas oli 42%-l patsientidest anamneesis 2. tüüpi suhkurtõbi ning täiendavalt klassifitseeriti mõlemas rühmas 3% patsientidest kui 2. tüüpi suhkurtõvega, see põhines HbA1c ≥ 6,5% näidul uuringusse kaasamise ja randomiseerimise hetkel. Patsiendid said standardset ravi; 94% patsientidest raviti ACE-I-ga, ARB-ga või angiotensiini retseptori-neprilüsiini inhibiitoritega (ARNI, 11%), 96% beetablokaatoritega, 71% mineralokortikoidretseptori antagonistidega (MRA), 93% diureetikumidega ja 26%-l patsientidest oli implanteeritave seade (defibrillaatori funktsiooniga). Uuringusse haarati patsiendid, kellel oli eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 kaasamise hetkel. Keskmine eGFR oli 66 ml/min/1,73 m2, 41%-l patsientidest oli eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ja 15%-l oli eGFR < 45 ml/min/1,73 m2.

Kardiovaskulaarne surm ja südamepuudulikkuse süvenemine Esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma ennetamise, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või südamepuudulikkuse tõttu erakorralise visiidi) osas oli dapagliflosiin parem kui platseebo (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Toime avaldus varakult ja püsis kogu uuringu jooksul (joonis 3).

Joonis 3. Aeg esmase liittulemusnäitajani (kardiovaskulaarne surm, hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu või erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu)

Erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu määratleti kui erakorraline, planeerimata arstivisiit nt erakorralise meditsiini osakonnas, ja mille tõttu vajati südamepuudulikkuse süvenemise ravi (mitte ainult suukaudsete diureetikumide annuse suurendamist). Riskiga patsientide arv on toodud perioodi alguse kohta. Kõik kolm esmase liittulemusnäitaja komponenti eraldi mõjutasid ravitoimet (joonis 4). Erakorralisi visiite südamepuudulikkuse tõttu oli vähe.

Joonis 4. Esmase liittulemusnäitaja ravitoimed, selle komponendid ja üldsuremus

Erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu määratleti kui erakorraline, planeerimata arstivisiit, nt erakorralise meditsiini osakonnas, ja mille tõttu vajati südamepuudulikkuse süvenemise ravi (mitte ainult suukaudsete diureetikumide annuse suurendamist). Üksiku komponendi sündmuste arv on tegelikult esinenud esmaste sündmuste arv iga komponendi kohta ja seda ei summeerita liittulemusnäitaja sündmuste arvuks. Sündmuste määrad on toodud kui sündmusega isikute arv 100 patsiendiaasta kohta järelkontrolli perioodil. Üksiku komponendi p-väärtused ja suremus kõigil põhjustel on nominaalsed. Dapagliflosiin vähendas ka hospitaliseerimiste koguarvu südamepuudulikkuse tõttu (esmased ja korduvad) ning kardiovaskulaarse surma juhtumeid; dapaglifosiinirühmas esines 567 juhtumit vs. 742 juhtumit platseeborühmas (suhtarv 0,75 [95% CI 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Dapagliflosiiniga ravi kasulikkust täheldati südamepuudulikkusega patsientidel, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi või mitte. Dapagliflosiiniga vähenes esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse süvenemise) esinemine HR-iga 0,75 (95% CI 0,63; 0,90) suhkurtõvega patsientidel ja 0,73 (95% CI 0,60; 0,88) ilma suhkrutõveta patsientidel.

Dapagliflosiini ravist saadav kasu võrreldes platseeboga esmase tulemusnäitaja osas oli sarnane ka teistes põhilistes alarühmades, sh kaasneva südamepuudulikkuse ravi, neerufunktsiooni (eGFR), vanuse, soo ja piirkonna järgi.

Patsiendi teatatud tulemusnäitaja – südamepuudulikkuse sümptomid Dapagliflosiini ravitoimet südamepuudulikkuse sümptomite suhtes hinnati küsimustiku Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS) põhjal, millega määratakse kindlaks südamepuudulikkuse sümptomite esinemissagedus ja raskusaste, sh väsimus, perifeersed tursed, düspnoe ja ortopnoe. Tulemus jääb vahemikku 0 kuni 100 ning suurem punktitulemus tähendab paremat terviseseisundit. Dapagliflosiiniga ravil täheldati statistiliselt ja kliiniliselt olulist ravi kasu võrreldes platseeboga südamepuudulikkuse sümptomite osas, mida mõõdeti kui muutust algväärtusest kaheksandaks kuuks KCCQ-TSS küsimustiku põhjal (tulemuslikkuse määr 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Tulemuste suhtes olid olulised nii sümptomite esinemissagedus kui ka raskusaste. Kasulikkust täheldati nii südamepuudulikkuse sümptomite paranemise kui ka sümptomite halvenemise ennetamise osas. Ravivastuse analüüsis oli kliiniliselt olulise paranemisega patsientide osakaal (KCCQ-TSS muutusega algväärtusest 8. kuuks, mida määratleti kui viiepunktiline või suurem muutus) suurem dapagliflosiinirühmas võrreldes platseeboga. Kliiniliselt olulise halvenemisega patsientide osakaal, mida määratleti kui viiepunktiline või suurem muutus, oli väiksem dapagliflosiini ravirühmas võrreldes platseeboga. Dapagliflosiiniga täheldatud kasu püsis ka rangemate piirväärtuste rakendamisel suurema kliiniliselt olulise muutuse nimel (tabel 10).

Tabel 10. KCCQ-TSS põhjal kliiniliselt olulise paranemisega ja halvenemisega patsientide arv ja protsent 8. kuul

Muutus algväärtusest Dapagliflosiin 10 mg Platseebo

8. kuuks: na = 2086 na = 2062

Paranemine n (%) n (%) Šansside suhec ≥ 5 punkti 1,14 ≥ 10 punkti 1,13 ≥ 15 punkti 1,10 Halvenemine n (%) n (%) Šansside suhee ≥ 5 punkti 0,84

≥ 10 punkti 0,85 a Uuritud KCCQ-TSS patsientide arv või enne 8. kuud surnute arv. b Patsientide arv, kellel täheldati paranemist vähemalt 5, 10 või 15 punkti algväärtusest. Patsiendid, kes surid enne ettenähtud ajapunkti, loeti mitteparanenuks. c Paranemise puhul on šansside suhe väärtuses > 1 dapagliflosiin 10 mg kasuks. d Patsientide arv, kellel täheldati halvenemist vähemalt 5 või 10 punkti algväärtusest. Patsiendid, kes surid enne ettenähtud ajapunkti, loeti halvenenuks. e Halvenemise korral on šansside suhe väärtuses < 1 dapagliflosiin 10 mg kasuks. f p-väärtused on nominaalsed. Nefropaatia Renaalse liittulemusnäitajaga oli vähe sündmusi (kinnitatud püsiv ≥ 50% eGFR-i vähenemine, ESRD või renaalne surm); dapagliflosiinirühmas oli nende esinemissagedus 1,2% ja platseeborühmas 1,6%. DELIVER uuring: südamepuudulikkus vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga > 40% „Dapagliflosiini hindamine säilunud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientide elukvaliteedi parandamisel“ (Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure, DELIVER) oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuring ≥ 40-aastastel südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA funktsionaalse klassiga II…IV), kellel oli säilunud väljutusfraktsioon (LVEF) > 40% ja tõestatud strukturaalne südamehaigus, et hinnata dapagliflosiini toimet võrreldes platseeboga kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse süvenemise osas. 6263 patsiendist randomiseeriti 3131 patsienti saama dapagliflosiini annuses 10 mg ja 3132 patsienti saama platseebot ning jälgimisaja mediaan oli 28 kuud. Uuringusse kaasati 654 (10%) subakuutse südamepuudulikkusega patsienti (määratletud kui hospitaliseerimise jooksul või 30 päeva jooksul pärast haiglast välja kirjutamist randomiseeritud patsiendid). Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 72 aastat ja 56% olid mehed.

Uuringu alguses oli 75% patsientidest klassifitseeritud NYHA II klassi, 24% III klassi ja 0,3% IV klassi. Mediaan-LVEF oli 54%, 34%-l patsientidest oli LVEF ≤ 49%, 36%-l oli LVEF 50…59% ja 30%-l patsientidest oli LVEF ≥ 60%. Mõlemas ravirühmas oli 45%-l patsientidest anamneesis 2. tüüpi suhkurtõbi. Uuringueelne ravi hõlmas muuhulgas AKE inhibiitoreid / angiotensiiniretseptori blokaatoreid / angiotensiiniretseptori-neprilüsiini inhibiitorit (77%), beetablokaatoreid (83%), diureetikume (98%) ja mineralokortikoidiretseptori antagoniste (43%).

Keskmine eGFR oli 61 ml/min/1,73 m2, 49%-l patsientidest oli eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, 23%-l oli eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 ja 3%-l oli eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.

Esmase liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimine või erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu) vähendamise suhtes oli dapagliflosiin parem kui platseebo (HR 0,82 [95% CI 0,73; 0,92], p = 0,0008) (joonis 5).

Joonis 5. Aeg esmase liittulemusnäitajani (kardiovaskulaarne surm, hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu või erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu)

Erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu määratleti kui erakorraline, planeerimata arstivisiit, nt erakorralise meditsiini osakonnas, mille tõttu vajati südamepuudulikkuse süvenemise ravi (mitte ainult suukaudsete diureetikumide annuse suurendamist). Riskiga patsientide arv on toodud perioodi alguse kohta. Joonisel 6 on toodud kolme esmase liittulemusnäitaja komponendi mõju ravitoimele.

Joonis 6. Esmase liittulemusnäitaja ravitoimed ja selle komponendid

Erakorraline visiit südamepuudulikkuse tõttu määratleti kui erakorraline, planeerimata arstivisiit, nt erakorralise meditsiini osakonnas, mille tõttu vajati südamepuudulikkuse süvenemise ravi (mitte ainult suukaudsete diureetikumide annuse suurendamist). Üksiku komponendi sündmuste arv on tegelikult esinenud esmaste sündmuste arv iga komponendi kohta ja seda ei summeerita liittulemusnäitaja sündmuste arvuks. Sündmuste määrad on toodud kui sündmusega isikute arv 100 patsiendiaasta kohta järelkontrolli perioodil. Siinkohal toodud esmase tulemusnäitaja komponenti kardiovaskulaarne surm analüüsiti ka vormikohase esmast liiki veakontrolli teisese tulemusnäitajana. Dapagliflosiin oli parem kui platseebo südamepuudulikkuse juhtumite koguarvu (määratletud kui esmased ja korduvad hospitaliseerimised või erakorralised visiidid südamepuudulikkuse tõttu) ja

kardiovaskulaarse surma vähendamise osas; dapagliflosiini ravirühmas oli 815 juhtumit võrreldes 1057 juhtumiga platseeborühmas (suhtarv 0,77 [95% CI 0,67; 0,89]; p = 0,0003).

Esmase tulemusnäitaja osas täheldati dapagliflosiiniga ravi kasulikkust võrreldes platseeboga LVEF ≤ 49%, 50…59% ja ≥ 60% patsientide alarühmades. Toimed olid sarnased ka teistes põhilistes alarühmades, sh vanuse, soo, NYHA klassi, B-tüüpi natriureetilise peptiidi sisalduse, subakuutse seisundi ja 2. tüüpi suhkurtõve seisundi järgi.

Patsiendi teatatud tulemusnäitaja – südamepuudulikkuse sümptomid Ravi dapagliflosiiniga andis südamepuudulikkuse sümptomite osas statistiliselt olulise kasu võrreldes platseeboga, mida mõõdeti kui muutust algväärtusest 8. kuuks KCCQ-TSS küsimustiku põhjal (tulemuslikkuse määr 1,11 [95% CI 1,03; 1,21]; p = 0,0086). Tulemuste suhtes olid olulised nii sümptomite esinemissagedus kui ka raskusaste.

Ravivastuse analüüsis oli kliiniliselt mõõduka (≥ 5 punkti) või olulise (≥ 14 punkti) halvenemisega patsientide osakaal, mida mõõdeti KCCQ-TSS muutusega algväärtusest 8. kuuks, väiksem dapagliflosiini ravirühmas; 24,1% dapagliflosiini saavatest patsientidest võrreldes 29,1% platseebot saavate patsientidega koges mõõdukat kliinilist halvenemist (šansside suhe 0,78 [95% CI 0,64; 0,95]) ning 13,5% dapagliflosiini saavatest patsientidest võrreldes 18,4% platseebot saavate patsientidega koges olulist kliinilist halvenemist (šansside suhe 0,70 [95% CI 0,55; 0,88]). Kliiniliselt väikese kuni mõõduka (≥ 13 punkti) või olulise (≥ 17 punkti) kliinilise paranemisega patsientide osakaal ei erinenud ravirühmade vahel.

Südamepuudulikkus DAPA-HF ja DELIVER uuringutes DAPA-HF ja DELIVER uuringute summeeritud analüüsis oli liittulemusnäitaja kardiovaskulaarse surma ennetamise, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või südamepuudulikkuse tõttu erakorralise visiidi suhtes dapagliflosiini HR võrreldes platseeboga 0,78 (95% CI 0,72; 0,85), p < 0,0001. Ravitoime oli sarnane kogu LVEF vahemikus, ilma LVEF-i poolse toime vähendamiseta.

DAPA-HF ja DELIVER uuringute eelnevalt määratletud summeeritud analüüsis vähendas dapagliflosiin kardiovaskulaarse surma tekkeriski võrreldes platseeboga (HR 0,85 [95% CI 0,75; 0,96], p = 0,0115). Toime suhtes olid olulised mõlemad uuringud.

Krooniline neeruhaigus

DAPA-CKD (The Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease; uuring, mis hindab dapagliflosiini toimet renaalsetele tulemusnäitajatele ja kardiovaskulaarsele suremusele kroonilise neeruhaigusega patsientidel) oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 25 kuni ≤ 75 ml/min/1,73 m2 ja kellel esines albuminuuria (UACR ≥ 200 ja ≤ 5000 mg/g), et kindlaks määrata standardravile lisatud dapagliflosiini toime võrreldes platseeboga eGFR-i püsiva ≥ 50% vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse (ESRKD) (defineeritakse kui püsivat eGFR-i < 15 ml/min/1,73 m2, pikaajalist dialüüsravi või neerusiirdamist), kardiovaskulaarse või renaalse surma liittulemusnäitaja esinemissagedusele. 4304 patsiendist 2152 randomiseeriti saama dapagliflosiini 10 mg ja 2152 saama platseebot ning nende jälgimisaja mediaan oli 28,5 kuud. Ravi jätkati, kui eGFR vähenes uuringu jooksul alla 25 ml/min/1,73 m2, ning ravi võidi jätkata juhtudel, kui vajalikuks osutus dialüüs.

Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 61,8 aastat, 66,9% olid mehed. Ravieelselt oli keskmine eGFR 43,1 ml/min/1,73 m2 ja UACR-i mediaan oli 949,3 mg/g, 44,1%-l patsientidest oli eGFR 30 kuni < 45 ml/min/1,73 m2 ja 14,5%-l oli eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. 67,5%-l patsientidest oli 2. tüüpi suhkurtõbi. Patsiendid said standardravi; 97,0% patsientidest said ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (AKEi) või angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB).

Uuring lõpetati ennetähtaegselt efektiivsuse kindlakstegemise järgselt enne kavandatud analüüsi

sõltumatu andmekontrolli kogu soovituse põhjal. Dapagliflosiin oli parem platseebost esmase liittulemusnäitaja (eGFR-i püsiv ≥ 50% vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaiguse teke, kardiovaskulaarne või renaalne surm) ennetamisel. Esmase liittulemusnäitaja esmakordse tekkeni kulunud aja Kaplani-Meieri graafiku põhjal ilmnes ravitoime alates 4. kuust ja püsis kuni uuringu lõpuni (joonis 7.)

Joonis 7. Aeg esmase liittulemusnäitaja (eGFR-i püsiv ≥ 50% vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus, kardiovaskulaarne või renaalne surm) esmakordse tekkeni

Riskiga patsientide arv on toodud perioodi alguse kohta.

Esmase liittulemusnäitaja kõik neli komponenti eraldi mõjutasid ravitoimet. Dapagliflosiin vähendas ka eGFR-i püsiva ≥ 50% vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse või renaalse surma liittulemusnäitaja ning kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise liittulemusnäitaja esinemissagedust. Ravi dapagliflosiiniga parandas kroonilise neeruhaigusega patsientide üldist elulemust koos üldise suremuse olulise vähenemisega (joonis 8). Joonis 8. Ravitoimed esmase ja teiseste liittulemusnäitajate, nende üksikkomponentide ja üldise suremuse põhjal

Üksikkomponentide esmakordsete juhtude arv on esmakordsete juhtude tegelik arv iga komponendi puhul ning neid ei liideta kokku, suurendamaks liittulemusnäitaja juhtude arvu. Juhumäärad on toodud juhuga patsientide arvuna 100 patsiendiaasta kohta. Riskitiheduste suhte näitajad ei ole toodud alarühmade kohta, kus on kokku vähem kui 15 juhtu, mõlemad harud liidetud.

Dapagliflosiiniga ravist saadav kasu oli sarnane 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Dapagliflosiin vähendas esmase liittulemusnäitaja (eGFR-i püsiv ≥ 50% vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaiguse teke, kardiovaskulaarne või renaalne surm) esinemust HR-iga 0,64 (95% CI 0,52; 0,79) 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ja 0,50 (95% CI 0,35; 0,72) ilma suhkurtõveta patsientidel. Dapagliflosiiniga ravist saadav kasu võrreldes platseeboga esmasele tulemusnäitajale oli ka teistes põhilistes alarühmades (sh eGFR, vanus, sugu ja piirkond) sarnane.

Lapsed

2. tüüpi suhkurtõbi

Kliinilises uuringus, kus osalesid 10…24-aastased 2. tüüpi suhkurtõvega lapsed ja noorukid, randomiseeriti 39 patsienti saama 10 mg dapagliflosiini ja 33 patsienti saama platseebot täiendava ravina lisaks metformiinile, insuliinile või metformiini ja insuliini kombinatsioonile. Randomiseerimise ajal oli 74% patsientidest vanuses alla 18 aasta. HbA1c kohandatud keskmine

muutus ravi algusest kuni 24. nädalani oli dapagliflosiini puhul -0,75% (95% CI -1,65; 0,15) võrreldes platseeboga. Alla 18-aastaste vanuserühmas oli dapagliflosiini puhul HbA1c kohandatud keskmine muutus võrreldes platseeboga -0,59% (95% CI -1,66; 0,48). ≥ 18-aastaste vanuserühmas oli HbA1c keskmine muutus algväärtusest -1,52% dapagliflosiinirühmas (n = 9) ja 0,17% platseeborühmas (n = 6). Efektiivsus ja ohutus olid sarnased dapagliflosiiniga ravitud täiskasvanute populatsioonis täheldatuga. Ohutus ja talutavus leidsid täiendavalt kinnitust 28-nädalases ohutuse jätku-uuringus.

Südamepuudulikkus ja krooniline neeruhaigus Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama dapagliflosiiniga läbi viidud uuringute tulemusi kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamise ja kroonilise neeruhaiguse ravi korral laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendus dapagliflosiin kiiresti ja hästi. Maksimaalsed dapagliflosiini kontsentratsioonid (C ) saabusid tavaliselt 2 tunni jooksul pärast manustamist tühja kõhuga. Pärast dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist üks kord ööpäevas olid dapagliflosiini tasakaaluseisundi geomeetriline keskmine C ja AUC väärtused vastavalt 158 ng/ml ja 628 ng h/ml. Dapagliflosiini absoluutne suukaudne biosaadavus pärast 10 mg annuse manustamist on 78%. Rasvarikka toidu manustamine vähendas dapagliflosiini C kuni 50% võrra ja pikendas T ligikaudu 1 tunni võrra, kuid ei muutnud AUC-d, võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Seega tohib dapagliflosiini manustada kas koos toiduga või ilma. Jaotumine Dapagliflosiin seondub ligikaudu 91% ulatuses valkudega. Erinevad haigusseisundid (nt neeru- või maksakahjustus) ei muutnud valguga seondumist. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis oli 118 liitrit. Biotransformatsioon

Dapagliflosiin metaboliseerub ulatuslikult, peamiselt dapagliflosiin 3-O-glükuroniidiks, mis on inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniid ja teised metaboliidid ei aita kaasa glükoosisisaldust vähendavale toimele. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniidi moodustumist vahendab UGT1A9 – maksas ja neerudes leiduv ensüüm –, ning inimesel on CYP-vahendatud metabolism vähetähtis. Eritumine

Dapagliflosiini keskmine terminaalne poolväärtusaeg plasmas (t ) pärast ühekordse suukaudse dapagliflosiini 10 mg annuse manustamist tervetele inimestele oli 12,9 tundi. Pärast dapagliflosiini veenisisest manustamist oli keskmine kogukliirens 207 ml/min. Dapagliflosiin ja seotud metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, millest alla 2% muutumatu dapagliflosiinina. Pärast 50 mg [14C]-dapagliflosiini annuse manustamist leiti 96% annusest – 75% uriinis ja 21% roojas. Roojaga eritus ligikaudu 15% annusest esialgse ravimi kujul. Lineaarsus

Dapagliflosiini kontsentratsioon suurenes proportsionaalselt annuse kasvuga vahemikus 0,1…500 mg ja selle farmakokineetika ei muutunud aja jooksul korduva ööpäevase manustamisega kuni 24 nädala jooksul.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Keskmised dapagliflosiini tasakaalukontsentratsioonid (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) olid 2. tüüpi suhkurtõve ja kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (määratuna ioheksooli plasmakliirensi põhjal) suurenenud vastavalt 32%, 60% ja 87%, võrreldes 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. 24-tunnine glükoosi eritumine uriiniga tasakaalukontsentratsiooni korral oli tugevasti neerufunktsioonist sõltuv. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel oli normaalne neerufunktsioon, eritus 85 g glükoosi ööpäevas, kerge neerukahjustuse korral 52 g, mõõduka neerukahjustuse korral 18 g ja raskekujulise neerukahjustuse korral 11 g glükoosi ööpäevas. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini kontsentratsioonile ei ole teada. Neerufunktsiooni vähenemise mõju süsteemsele ekspositsioonile hinnati populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal. Kooskõlas eelnevate tulemustega prognoosis see mudel kroonilise neeruhaigusega patsientidel suuremaid AUC väärtusi kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ning see ei olnud märkimisväärselt erinev 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ -klassid A ja B) patsientidel olid dapagliflosiini keskmised C ja AUC väärtused suurenenud vastavalt kuni 12% ja 36% võrreldes tervete max kontrollisikutega. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) olid dapagliflosiini keskmised C ja AUC väärtused suurenenud vastavalt 40% ja 67% võrreldes tervete kontrollisikutega. Eakad (≥ 65-aastased) Kuni 70-aastastel patsientidel ei esine kliiniliselt olulist plasma kontsentratsiooni suurenemist, mis oleks tingitud üksnes vanusest. Siiski on oodata vanusega seotud neerufunktsiooni vähenemisest tingitud kontsentratsiooni suurenemist. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi, mis puudutavad kontsentratsioone üle 70 aasta vanustel patsientidel. Lapsed Farmakokineetika ja farmakodünaamika (glükosuuria) olid 2. tüüpi suhkurtõvega lastel vanuses 10…17 aastat sarnased 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatuga.

Sugu Dapagliflosiini keskmine AUC oli naistel hinnanguliselt ligikaudu 22% suurem kui meestel. Rass Valge, musta ja aasia rassi vahel ei olnud plasmakontsentratsioonide osas kliiniliselt olulisi erinevusi. Kehakaal Tuvastati, et suurema kehakaalu korral esines väiksem dapagliflosiini kontsentratsioon. Seetõttu võib väikse kehakaaluga patsientidel esineda mõnevõrra kõrgem kontsentratsioon ja suure kehakaaluga patsientidel mõnevõrra madalam. Siiski ei peetud kontsentratsioonide erinevusi kliiniliselt olulisteks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus ei tekitanud dapagliflosiin kasvajaid üheski uuritud annuses ei hiirtel ega rottidel.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Dapagliflosiini otsene manustamine emapiimast äsja võõrutatud noortele rottidele ja kaudne eksponeeritus tiinuse hilisperioodil (ajaperioodid, mis vastavad raseduse teisele ja kolmandale trimestrile inimese neerude küpsusastme suhtes) ja imetamise ajal on seotud neeruvaagna ja tubulaarsete laiendite esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemisega järglastel.

Juveniilse toksilisuse uuringus, kus dapagliflosiini annustati otse noortele rottidele alates 21. sünnijärgsest päevast kuni 90. sünnijärgse päevani, täheldati neeruvaagna ja tubulaarseid laiendeid

kõigil annusetasemetel. Kõige väiksema testitud annuse puhul olid kontsentratsioonid noorloomadel ≥ 15 korda kõrgemad kui maksimaalse soovitatava annuse puhul inimesel. Nende leidudega kaasnes annuse suurusega seotud neerude kaalu tõus ja makroskoopiline neerude suurenemine, mida täheldati kõigi annuste korral. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja tubulaarsed laiendid ei kadunud täielikult ligikaudu 1-kuulise paranemisperioodi jooksul.

Eraldi uuringus, milles vaadeldi pre- ja postnataalset arengut, annustati ravimit emastele rottidele alates 6. tiinuspäevast kuni 21. postnataalse päevani ning noorloomad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja imetamise ajal. (Viidi läbi satelliituuring, milles hinnati dapagliflosiini ekspositsiooni piimas ja noorloomades.) Ravitud emaste loomade täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna laienemise esinemissageduse või raskusastme tõusu, ehkki ainult kõige suuremate testitud annuste puhul (kaasnevad ema ja noorlooma dapagliflosiini kontsentratsioonid olid vastavalt 1415 korda ja 137 korda kõrgemad kui inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse puhul). Täiendav arengutoksilisus piirdus noorlooma kehakaalu vähenemisega, mis oli annuse suurusega seotud ning mida täheldati ainult annuste puhul ≥ 15 mg/kg ööpäevas (sellega kaasnes noorloomadel kontsentratsioon, mis oli ≥ 29 korda suurem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral). Toksilisust emale tõestati ainult kõige suuremate testitud annuste korral, ning see piirdus mööduva kehakaalu languse ja toidu tarbimise vähenemisega annustamise ajal. Mittesedastatava kahjuliku toime tase (no observed adverse effect level, NOAEL) arengutoksilisuse puhul, väikseim testitud annus on seotud mitmekordse süsteemse ekspositsiooniga emasloomal, mis on ligikaudu 19 korda kõrgem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral.

Rottide ja küülikutega läbi viidud embrüofetaalse arengu lisauuringutes manustati dapagliflosiini intervallidena, mis langesid kokku organogeneesi peamiste perioodidega mõlemal liigil. Ühegi testitud annuse korral ei täheldatud küülikutel toksilisust emale ega arengutoksilisust. Suurima testitud annusega kaasnes süsteemne kontsentratsioon, mis ületas ligikaudu 1191-kordse maksimaalse inimesele soovitatava annusega saavutatava kontsentratsiooni. Rottidel ei olnud dapagliflosiin embrüoletaalne ega teratogeenne kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni 1441-kordse maksimaalse inimesele soovitatava annusega saavutatava kontsentratsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Hüdroksüpropüültselluloos Krospovidoon (tüüp A) Mikrokristalliline tselluloos (tüüp 102) Naatriumstearüülfumaraat Tableti kate Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Blister (OPA/Alu/PVC//Alu), kalenderpakend: 14, 28, 56 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üksikannuste blister (OPA/Alu/PVC//Alu): 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üheannuseline blister (OPA/Alu/PVC//Alu), kalenderpakend: 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1 või 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg: 1135123 10 mg: 1134423

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.12.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026