Dagraduo – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dagraduo 100 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg sitagliptiini (sitagliptiinfosfaatmonohüdraadi kujul) ja 10 mg dapagliflosiini (dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraadi kujul).

INN. Sitagliptinum, dapagliflozinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Pruunikaskollased ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid. Tableti mõõdud: ligikaudu 15 x 7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõve ravi lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele vähemalt 18 aasta vanustel täiskasvanutel, kellel dapagliflosiini ja sitagliptiini samaaegne manustamine eraldi tablettidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on üks 100 mg sitagliptiini/10 mg dapagliflosiini tablett üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vahelejäänud annus

Kui annus on jäänud võtmata ja järgmise annuseni on ≥ 12 tundi, tuleb annus sisse võtta. Kui annus on jäänud võtmata ja järgmise annuseni on < 12 tundi, tuleb võtmata jäänud annus vahele jätta ja võtta järgmine annus tavapärasel ajal.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Dagraduo’ga ei tohi alustada ravi patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus (glomerular filtration rate, GFR) on < 60 ml/min, ja tuleb lõpetada, kui GFR on püsivalt alla 45 ml/min. Samuti ei tohi seda ravimit kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Seda ravimpreparaati tohib kasutada kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientide seisundit tuleb hinnata enne ravi alustamist ja ravi ajal. Ravimit ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Eakad Vanusest lähtuvalt ei ole soovitatav annust kohandada. Arvesse tuleb võtta patsiendi neerufunktsiooni ja veremahu vähenemise riski (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Selle ravimpreparaadi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni < 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Dagraduo’t võetakse suukaudselt üks kord ööpäevas. Ravimit võib võtta mis tahes ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma. Tablett tuleb neelata tervelt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes või anamneesis tõsine ülitundlikkusreaktsioon, kaasa arvatud anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk ja angioödeem, mis tahes dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitori suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dagradou’t ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt „Diabeetiline ketoatsidoos“ lõigus 4.4).

Neerukahjustus Dapagliflosiini glükeemilise toime efektiivsus sõltub neerufunktsioonist ja efektiivsus on vähenenud patsientidel, kellel on mõõdukas neerukahjustus, ning tõenäoliselt puudub patsientidel, kellel on raske neerukahjustus (vt lõik 4.2). Mõõduka neerukahjustuse (GFR < 60 ml/min) puhul tekkis suuremal osakaalul dapagliflosiiniga ravitud patsientidel selliseid kõrvaltoimeid nagu kreatiniini, fosfori, parathormooni (PTH) sisalduse suurenemine ja hüpotensioon kui platseebot saanud patsientidel. Selle ravimpreparaadiga ei tohi alustada ravi patsientidel, kellel on GFR < 60 ml/min, ning ravi tuleb lõpetada, kui GFR on püsivalt alla 45 ml/min. Dapagliflosiini/sitagliptiini fikseeritud annusekombinatsiooni ei ole uuritud raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min) ega lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel Maksakahjustusega patsientide kohta on kliinilistest uuringutest olemas piiratud kogemus. Raske maksakahjustusega patsientidel on dapagliflosiini ekspositsioon suurenenud. Sitagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annusekombinatsiooni saab kasutada kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientide seisundit tuleb hinnata enne ravi alustamist ja ravi ajal. Seda ravimpreparaati ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv tugev kõhuvalu. Pankreatiidi taandumist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava raviga või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on teatatud nekrotiseerivast või hemorraagilisest pankreatiidist ja/või surmast. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada Dagraduo ja teiste seda seisundit potentsiaalselt põhjustada võivate ravimpreparaatide kasutamine; ägeda pankreatiidi diagnoosi kinnitumisel ei tohi Dagraduo’ga ravi uuesti alustada. Pankreatiiti põdenud patsientide puhul on vajalik rakendada ettevaatust.

Veremahu vähenemine ja/või hüpotensioon Dapagliflosiin suurendab diureesi, mis võib põhjustada vererõhu mõõdukat langust, nagu täheldati kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1). See toime võib enam väljenduda väga suure vere glükoosisaldusega patsientidel.

Ettevaatust tuleb rakendada patsientidel, kellel võib dapagliflosiinist indutseeritud vererõhu langus kujutada ohtu, nagu antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis hüpotensioon, või eakad patsiendid.

Juhul kui tekib seisund, mis võib põhjustada veremahu vähenemist (nt seedetrakti haigus), on soovitatav hoolikalt jälgida veremahu staatust (nt füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmised, laborianalüüsid, sh hematokrit ja elektrolüüdid). Patsientidel, kellel kujuneb välja veremahu vähenemine, on soovitatav ravi selle ravimpreparaadiga ajutiselt katkestada, kuni veremahu vähenemine on korrigeeritud (vt lõik 4.8).

Diabeetiline ketoatsidoos SGLT2 inhibiitoritega, sh dapagliflosiiniga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel teatatud diabeetilisest ketoatsidoosist (DKA), sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.8). Mitmel juhul oli seisundi kulg ebatüüpiline, kusjuures vere glükoosisisaldus suurenes vaid mõõdukalt, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl).

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada, kui esinevad mittespetsiifilised sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, isutus, kõhuvalu, liigne janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes, olenemata vere glükoosisisaldusest. DKA kahtlusel või diagnoosimisel tuleb ravi selle ravimpreparaadiga viivitamatult katkestada.

Patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda tõsise haiguse tõttu, tuleb ravi katkestada. Neil patsientidel on soovitatav jälgida ketoonide sisaldust. Ketoonide sisaldust tuleb eelistatult määrata verest, mitte uriinist. Ravi dapagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne ravi alustamist selle ravimpreparaadiga tuleb arvestada patsiendi anamneesis olevate teguritega, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Patsiendid, kellel võib olla suurem DKA tekkerisk on vähese beetarakkude funktsiooni reserviga patsiendid (nt 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid, kellel on väike C-peptiidi sisaldus või täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA) või anamneesis pankreatiit); patsiendid, kelle seisund võib põhjustada toidu tarbimise piiramist või rasket dehüdratsiooni; patsiendid, kellel on vähendatud insuliini annuseid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, kirurgilise protseduuri või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega. Patsientidel, kellel on varem SGLT2 inhibiitori kasutamise ajal esinenud DKA, ei ole soovitatav taasalustada ravi SGLT2 inhibiitoriga, välja arvatud juhul kui mõni teine selgelt DKA teket soodustav tegur on kindlaks tehtud ja lahenenud.

Sitagliptiini/dapagliflosiini fikseeritud annusekombinatsiooni ohutus ja efektiivsus 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei ole tõestatud ning seda ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientide raviks. 1. tüüpi suhkurtõve uuringutes dapagliflosiiniga teatati DKA-st sageli.

Lahkliha nekrotiseeriv fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT2 inhibiitoreid kasutavatel nais- ja meessoost patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks) (vt lõik 4.8). See on harvaesinev, kuid tõsine ja potentsiaalselt eluohtlik tüsistus, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidele tuleb soovitada, et nad pöörduksid arsti poole, kui neil esineb kombinatsioon järgmistest sümptomitest: valu, hellus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise haigusetundega. Tuleb meeles pidada, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda kas urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb lõpetada Dagraduo võtmine ja alustada viivitamatult ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastus).

Ülitundlikkusreaktsioonid Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada patsientidel, kellel on olnud tõsine ülitundlikkusreaktsioon mis tahes DPP-4 inhibiitori suhtes (vt lõik 4.3). Turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest sitagliptiiniga ravitud patsientidel. Nende reaktsioonide hulka kuuluvad anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh Stevensi-Johnsoni sündroom (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid ilmnesid 3 kuu jooksul pärast ravi algust, mõnel juhul ka pärast esimest annust. Kui kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Dagraduo’ga katkestada. Tuleb hinnata teisi võimalikke kõrvaltoime põhjuseid ja alustada ravi teiste diabeediravimitega.

Kuseteede infektsioonid Glükoosi eritumine uriiniga võib suurendada riski kuseteede infektsioonide tekkeks (vt lõik 4.8); seetõttu tuleb püelonefriiti või urosepsist ravides kaaluda dapagliflosiiniga ravi ajutist katkestamist.

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel võib olla suurem risk veremahu vähenemiseks ning nad saavad suurema tõenäosusega raviks diureetikume.

Eakatel patsientidel esineb tõenäolisemalt neerufunktsiooni halvenemist ja/või neid ravitakse tõenäolisemalt antihüpertensiivsete ravimitega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi. Sellised ravimid on näiteks angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ning angiotensiin-II-retseptor-1 blokaatorid (ARB). Eakatele patsientidele kehtivad samad soovitused neerufunktsiooni jälgimiseks nagu kõigile patsientidele (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Bulloosne pemfigoid Turuletulekujärgselt on teatatud bulloossest pemfigoidist patsientidel, kes võtsid DPP-4 inhibiitoreid, sh sitagliptiini. Kui kahtlustatakse bulloosset pemfigoidi, tuleb ravi Dagraduo’ga lõpetada.

Südamepuudulikkus Olemas on piiratud kogemus dapagliflosiini kasutamisest NYHA IV klassi patsientidel. Infiltratiivne kardiomüopaatia Infiltratiivse kardiomüopaatiaga patsiente ei ole uuritud.

Suurenenud hematokrit Dapagliflosiinravi ajal on täheldatud hematokriti taseme tõusu (vt lõik 4.8). Märkimisväärse hematokriti taseme tõusuga patsiente tuleb jälgida ja uurida kaasuva hematoloogilise haiguse suhtes.

Alajäseme amputatsioonid SGLT2 inhibiitoritega läbi viidud käimasolevates pikaajalistes kliinilistes uuringutes on täheldatud alajäseme (peamiselt varba) amputatsioonijuhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on ravimiklassi toimega. Nagu kõigi suhkurtõvega patsientide puhul, on oluline anda patsientidele nõu igapäevase ennetava jalahoolduse osas.

Kasutamine koos ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat Kliinilistes uuringutes, mille käigus sitagliptiini kasutati monoteraapiana ja osana kombinatsioonravist koos ravimitega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (st metformiin ja/või PPARγ agonist), oli sitagliptiiniga teatatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane esinemissagedusega platseebot saanud patsientidel.

Nii sitagliptiin kui ka dapagliflosiin eraldi võivad suurendada hüpoglükeemia riski, kui neid kasutatakse koos insuliiniga või insuliini sekretsiooni suurendava ainega (vt lõik 4.8). Selle ravimpreparaadi kasutamisel kombinatsioonis insuliiniga või insuliini sekretsiooni suurendava ainega (sulfonüüluurea) võib olla vajalik vähendada insuliini või sulfonüüluurea annust, et minimeerida hüpoglükeemia riski.

Laboratoorsed uriinianalüüsid Dapagliflosiini toimemehhanismi tõttu on seda ravimpreparaati võtvatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid Dapagliflosiin võib võimendada tiasiidi ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ained Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ained (nt sulfonüüluuread) põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu võib nende kombineerimisel Dagraduo’ga olla vajalik kasutada väiksemaid annuseid, et vähendada hüpoglükeemia riski 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidiga konjugatsiooni teel, mida vahendab UDP-glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9).

Dapagliflosiin ei inhibeerinud in vitro uuringutes tsütokroom P450 isoensüüme (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud isoensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Seetõttu võib eeldada, et dapagliflosiin ei muuda samaaegsel manustamisel nende ensüümide vahendusel metaboliseeruvate ravimite metaboolset kliirensit.

Teiste ravimpreparaatide mõju dapagliflosiinile või sitagliptiinile

Dapagliflosiin Tervetel isikutel läbi viidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, viitavad sellele, et metformiin, pioglitasoon, sitagliptiin, glimepiriid, vogliboos, hüdroklorotiasiid, bumetaniid, valsartaan ja simvastatiin ei muuda dapagliflosiini farmakokineetikat. Pärast dapagliflosiini manustamist koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimite metabolismis osalevate ensüümide indutseerija) täheldati dapagliflosiini plasmasisalduse (AUC) vähenemist 22% võrra, kuid ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annust ei ole soovitatav kohandada. Teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) ei ole kliiniliselt olulist toimet oodata.

Pärast dapagliflosiini manustamist koos mefenamiinhappega (UGT1A9 inhibiitor) täheldati dapagliflosiini plasmasisalduse (AUC) suurenemist 55% võrra, kuid ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annust ei ole soovitatav kohandada.

Sitagliptiin Allpool kirjeldatud kliinilised andmed viitavad sellele, et sitagliptiini puhul on risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks samaaegselt kasutatavate ravimitega väike.

In vitro uuringud viitasid sellele, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on metabolismil (sh CYP3A4 kaudu toimuval) vaid väike roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla

märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või ESRD korral. Sel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (st ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad muuta sitagliptiini farmakokineetikat raske neerukahjustuse või ESRD-ga patsientidel. Tugevate CYP3A4 inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaanilise anioon-transportsüsteemi-3 (organic anionic transporter, OAT3) substraat. Probenetsiid inhibeeris in vitro OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti, kuid kliiniliselt oluliste koostoimete riski peetakse väikeseks. OAT3 inhibiitorite samaaegset manustamist in vivo ei ole hinnatud.

Metformiin. 1000 mg metformiini korduv manustamine kaks korda ööpäevas koos 50 mg sitagliptiiniga ei muutnud oluliselt sitagliptiini farmakokineetikat 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Tsüklosporiin. Viidi läbi uuring, et hinnata tugeva p-glükoproteiini inhibiitori tsüklosporiini toimet sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja C vastavalt ligikaudu 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks. Sitagliptiini renaalne kliirens ei muutunud märkimisväärselt. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega. Dapagliflosiini või sitagliptiini mõju teistele ravimpreparaatidele

Dapagliflosiin Dapagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vähendada vere liitiumisisaldust. Pärast dapagliflosiiniga ravi alustamist ja annuse muutmist tuleb sagedamini jälgida liitiumi kontsentratsioone seerumis. Patsient tuleb suunata liitiumit määrava arsti juurde, et jälgida liitiumi kontsentratsiooni seerumis.

Tervetel isikutel läbi viidud koostoimeuuringutes, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, ei muutnud dapagliflosiin metformiini, pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) ega varfariini (S-varfariini, CYP2C9 substraat) farmakokineetikat ega varfariini antikoagulatiivseid toimeid, mõõdetuna INR-i järgi. Ühekordse dapagliflosiini 20 mg annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamisel suurenes simvastatiini AUC 19% ja simvastatiinhappe AUC suurenes 31%. Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsioonide suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Häired 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) testis

Glükeemilist kontrolli ei ole soovitatav hinnata 1,5-AG testiga, sest SGLT2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on 1,5-AG mõõtmistulemused mitteusaldusväärsed. Glükeemilise kontrolli hindamiseks on soovitatav kasutada teisi meetodeid.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Sitagliptiin Sitagliptiin mõjutas vähesel määral digoksiini kontsentratsioone plasmas. Pärast 0,25 mg digoksiini manustamist samaaegselt 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas 10 päeva jooksul suurenes digoksiini plasma AUC keskmiselt 11% võrra ja plasma C keskmiselt 18% võrra. Digoksiini annust ei ole soovitatav kohandada. Siiski tuleb sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel digoksiini toksilisuse riskiga patsiente selle riski suhtes jälgida. In vitro andmed viitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes uuringutes ei muutnud sitagliptiin olulisel määral metformiini, gliburiidi, simvastatiini, rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõendab in vivo vähest kalduvust

põhjustada koostoimeid CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise katiooni transporteri (organic cationic transporter, OCT) substraatidega. Sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor in vivo.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dapagliflosiini ja sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Dapagliflosiini loomkatsed rottidega on näidanud toksilist toimet neerude arenemisele ajaperioodil, mis vastab inimraseduse teisele ja kolmandale trimestrile (vt lõik 5.3). Sitagliptiini loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei tohi Dagraduot’t kasutada raseduse ajal. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi Dagraduo’ga lõpetada.

Imetamine

Ei ole teada, kas dapagliflosiin ja sitagliptiin ja/või nende metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et dapagliflosiin ja selle metaboliidid erituvad piima ning annavad ka imetatud järglastele farmakoloogiliselt vahendatud toimeid (vt lõik 5.3). Loomkatsetes on näidatud, et sitagliptiin eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Dagraduo’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Dapagliflosiini ja sitagliptiini mõju inimese fertiilsusele ei ole uuritud. Loomkatsete andmed ei näita dapagliflosiini või sitagliptiini kasutamisel mingit mõju meeste või naiste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dagraduo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Autot juhtides või masinatega töötades tuleb arvestada, et sitagliptiini uuringutes on teatatud pearinglusest. Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riskist, kui ravimit kasutatakse kombinatsioonis teiste teadaolevalt hüpoglükeemiat põhjustavate diabeediravimitega (nt sulfonüüluuread või insuliin).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Dapagliflosiin

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid suguelundite infektsioonid.

Sitagliptiin

Teatatud on tõsistest kõrvaltoimetest, sh pankreatiidist ja ülitundlikkusreaktsioonidest. Hüpoglükeemiast on teatatud kombinatsioonis sulfonüüluureaga (4,7%...13,8%) ja insuliiniga (9,6%) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Allpool on loetletud kõrvaltoimed vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmise konventsiooni alusel:

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA organsüsteemi klass Infektsioonid ja Vulvovaginiit, balaniit ja Sage - infestatsioonid sarnased suguelundite Vere ja lümfisüsteemi Trombotsütopeenia - Harv häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkusreaktsioonid, - Esinemissagedus häired sh anafülaktilised teadmata Ainevahetus- ja Hüpoglükeemia Väga harv Sage toitumishäired (kasutamisel koos Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Aeg-ajalt Respiratoorsed, Interstitsiaalne - Esinemissagedus rindkere ja kopsuhaigus5 teadmata mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnisus** Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe Lööve4,5,9 Sage Esinemissagedus kahjustused teadmata Lihaste, luustiku ja Seljavalu*,5 Sage Esinemissagedus sidekoe kahjustused teadmata Neerude ja kuseteede Düsuuria Sage - häired Polüuuria*,10 Sage - Reproduktiivse Vulvovaginaalne kihelus** Aeg-ajalt - süsteemi ja Suguelundite kihelus** rinnanäärme häired Uuringud Hematokriti Sage - * Teatati ≥ 2%-l isikutest ning ≥ 1% võrra sagedamini ja vähemalt 3 võrra enamal 10 mg dapagliflosiini saanud isikul võrreldes platseeboga. ** Teatati uurija hinnangul kui uuringuraviga võimalikult seotud, tõenäoliselt seotud või seotud kõrvaltoimest ja ≥ 0,2%-l isikutest ning ≥ 0,1% võrra sagedamini ning vähemalt 3 võrra enamal 10 mg dapagliflosiini saanud isikul võrreldes platseeboga. 1 Vt lisateavet vastavast alalõigust allpool. 2 Vulvovaginiit, balaniit ja sarnased suguelundite infektsioonid hõlmavad nt järgmisi eelnevalt määratletud eelistermineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, tupeinfektsioon, balaniit, suguelundite seeninfektsioon, vulvovaginaalne kandidiaas, vulvovaginiit, Candida-balaniit, suguelundite kandidiaas, suguelundite

infektsioon, meeste suguelundite infektsioon, peenise infektsioon, vulviit, bakteriaalne vaginiit, vulva abstsess. 3 Kuseteede infektsioon hõlmab järgmisi eelistermineid, mis on loetletud teatatud esinemissageduse järjekorras: kuseteede infektsioon, tsüstiit, kuseteede Escherichia-infektsioon, kuseteede-suguelundite infektsioon, püelonefriit, trigoniit, uretriit, neeruinfektsioon ja prostatiit. 4 Vt lõik 4.4. 5 Kõrvaltoimed tuvastati turuletulekujärgse järelevalve käigus. 6 Veremahu vähenemine hõlmab nt eelnevalt määratletud eelistermineid: dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon. 7 Teatati kardiovaskulaarsete tulemuste uuringus (DECLARE) 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Esinemissagedus põhineb annualiseeritud määral. 8 Vt allpool „Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS“. 9 Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve kestel. Lööve hõlmab järgmisi eelistermineid, mis on loetletud vastavalt nende esinemissagedusele kliinilistes uuringutes: lööve, üldistunud lööve, kihelev lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, pustuloosne lööve, villiline lööve ja punetav lööve. Toimeaine- ja platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes (dapagliflosiin: N = 5936, kõik kontrollrühmad: N = 3403) oli lööbe esinemissagedus dapagliflosiini rühmas (1,4%) ja kõigis kontrollrühmades (1,4%) samasugune. 10 Polüuuria hõlmab järgmisi eelistermineid: pollakisuuria, polüuuria, uriinihulga suurenemine. 11 Hematokriti keskmine muutus võrreldes ravieelsega oli 10 mg dapagliflosiini puhul 2,30% ja platseebo puhul -0,33%. Hematokriti väärtustest > 55% teatati 1,3%-l 10 mg dapagliflosiiniga ravitud isikutest võrreldes 0,4%-ga platseebot saanud isikutest. 12 Keskmised protsentuaalsed muutused võrreldes ravieelsega 10 mg dapagliflosiini versus platseebo puhul olid vastavalt järgmised: üldkolesterool 2,5% versus 0,0%; HDL-kolesterool 6,0% versus 2,7%; LDL-kolesterool 2,9% versus -1,0%; triglütseriidid -2,7% versus -0,7%. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Dapagliflosiin Vulvovaginiit, balaniit ja sarnased suguelundite infektsioonid 13 uuringu ohutuse koondandmete alusel teatati vulvovaginiidist, balaniidist ja sarnastest suguelundite infektsioonidest 5,5%-l 10 mg dapagliflosiini saanud ja 0,6%-l platseebot saanud isikutest. Enamik infektsioone olid kerged kuni mõõdukad, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning dapagliflosiiniga ravi katkestamist põhjustasid need harva. Neid infektsioone esines sagedamini naistel (vastavalt 8,4% dapagliflosiini ja 1,2% platseebo puhul) ning eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus infektsiooni kordumiseks.

Uuringus DECLARE oli tõsiste suguelundite infektsioonidega patsientide arv väike ja tasakaalustatud: 2 patsienti nii dapagliflosiini kui ka platseebo rühmas.

Teatatud on fimoosi / omandatud fimoosi juhtudest koos samaaegsete suguelundite infektsioonidega ning mõnel juhul oli vajalik ümberlõikamine.

Lahkliha nekrotiseeriv fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT2 inhibiitoreid (kaasa arvatud dapagliflosiin) kasutanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud Fournier’ gangreeni juhtudest (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus (ekspositsiooniaja mediaaniga 48 kuud) osales 17 160 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti; kuuel neist teatati Fournier’ gangreenist: üks juht dapagliflosiini rühmas ja viis juhtu platseeborühmas.

Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia esinemissagedus sõltus suhkurtõve kliinilistes uuringutes kasutatud foonravi tüübist.

Dapagliflosiini kui monoravimi ja kui metformiinile või sitagliptiinile (koos metformiiniga või ilma) lisatud kombinatsioonravimi uuringutes oli hüpoglükeemia kergemate episoodide esinemissagedus eri ravirühmades, sh platseeborühmas sarnane (< 5%) 102 ravinädala jooksul. Kõigi uuringute lõikes esines olulisi hüpoglükeemia juhtusid aeg-ajalt ning nende esinemissagedus oli dapagliflosiini ja

platseeborühmades võrreldav. Sulfonüüluureale ja insuliinile täiendava ravina lisatud dapagliflosiini uuringutes esines hüpoglükeemia episoode sagedamini (vt lõik 4.5).

Glimepiriidile lisamise uuringus teatati 24. ja 48. nädalal kergetest hüpoglükeemia episoodidest sagedamini 10 mg dapagliflosiini + glimepiriidi saanud rühmas (vastavalt 6,0% ja 7,9%) kui platseebo + glimepiriidi rühmas (vastavalt 2,1% ja 2,1%).

Insuliinile lisamise uuringus teatati 24. ja 104. ravinädalal tõsistest hüpoglükeemia episoodidest vastavalt 0,5%-l ja 1,0%-l 10 mg dapagliflosiini pluss insuliini saanud isikutest ning 0,5%-l platseebot pluss insuliini saanud isikutest. 24. ja 104. nädalal teatati kergetest hüpoglükeemia episoodidest vastavalt 40,3%-l ja 53,1%-l 10 mg dapagliflosiini pluss insuliini saanud isikutest ning 34,0%-l ja 41,6%-l platseebot pluss insuliini saanud isikutest.

Metformiinile ja sulfonüüluureale lisamise uuringus kestusega kuni 24 nädalat ei teatatud tõsistest hüpoglükeemia episoodidest. Kergetest hüpoglükeemia episoodidest teatati 12,8%-l 10 mg dapagliflosiini pluss metformiini ja sulfonüüluuread saanud isikutest ning 3,7%-l platseebot pluss metformiini ja sulfonüüluuread saanud isikutest.

Uuringus DECLARE ei täheldatud dapagliflosiini kasutamisel tõsise hüpoglükeemia riski suurenemist võrreldes platseeboga. Tõsistest hüpoglükeemia juhtudest teatati 58-l (0,7%) dapagliflosiiniga ravitud patsiendil ja 83-l (1,0%) platseebot saanud patsiendil.

Veremahu vähenemine 13 uuringu ohutuse koondandmete alusel teatati veremahu vähenemisele viitavatest kõrvaltoimetest (sh dehüdratsiooni, hüpovoleemia või hüpotensiooni teated) 1,1%-l 10 mg dapagliflosiini saanud isikutest ja 0,7%-l platseebot saanud isikutest; tõsiseid kõrvaltoimeid esines < 0,2%-l isikutest ning see oli tasakaalus 10 mg dapagliflosiini ja platseebo rühmades (vt lõik 4.4).

Uuringus DECLARE oli veremahu vähenemisele viitavate kõrvaltoimetega patsientide arv kahes ravirühmas tasakaalus: 213 (2,5%) dapagliflosiini ja 207 (2,4%) platseeborühmas. Tõsistest kõrvaltoimetest teatati dapagliflosiini rühmas 81 patsiendil (0,9%) ja platseeborühmas 70 patsiendil (0,8%). Kõrvaltoimed olid üldiselt ravirühmades tasakaalus järgmiste alarühmade lõikes: vanus, diureetikumide kasutamine, vererõhk ning angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite / angiotensiin II 1. tüüpi reptseptori blokaatorite (ARB) kasutamine. Patsientidel, kelle ravieelne eGFR oli < 60 ml/min/1,73 m2, esines dapagliflosiini rühmas 19 ning platseeborühmas 13 veremahu vähenemisele viitava tõsise kõrvaltoime juhtu. Diabeetiline ketoatsidoos 2. tüüpi suhkurtõve korral Uuringus DECLARE (ekspositsiooniaja mediaaniga 48 kuud) teatati DKA juhtudest 27 patsiendil 10 mg dapagliflosiini rühmas ja 12 patsiendil platseeborühmas. Kõrvaltoimete juhud jaotusid ühtlaselt uuringuperioodi peale. 27 patsiendist, kellel tekkis DKA dapagliflosiini rühmas, 22 said samaaegselt kõrvaltoime avaldumisajaga raviks insuliini. DKA-d soodustavad tegurid olid 2. tüüpi suhkurtõve populatsioonis ootuspärased (vt lõik 4.4).

Kuseteede infektsioonid 13 uuringu ohutuse koondandmete alusel teatati kuseteede infektsioonidest sagedamini 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes platseeboga (vastavalt 4,7% versus 3,5%; vt lõik 4.4). Enamik infektsioone olid kerged kuni mõõdukad ning isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga; harva põhjustasid need dapagliflosiiniga ravi katkestamist. Neid infektsioone esines sagedamini naistel ning eelneva anamneesiga isikutel oli korduva infektsiooni risk suurem.

Uuringus DECLARE teatati tõsistest kuseteede infektsiooni juhtudest 10 mg dapagliflosiini rühmas harvem kui platseebo puhul: vastavalt 79 juhtu (0,9%) ja 109 juhtu (1,3%).

Kreatiniinisisalduse suurenemine Vere kreatiniinisisalduse suurenemisega seotud kõrvaltoimed koondati ühte rühma (nt vähenenud renaalne kreatiniini kliirens, neerukahjustus, vere kreatiniinisisalduse suurenemine ja

glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine). 13 uuringu ohutuse koondandmete alusel teatati selle rühma kõrvaltoimetest 3,2%-l 10 mg dapagliflosiini saanud patsientidest ja 1,8%-l platseebot saanud patsientidest. Normaalse neerufunktsiooniga või kerge neerukahjustusega (ravieelne eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel teatati selle rühma reaktsioonidest 1,3%-l 10 mg dapagliflosiini saanud patsientidest ja 0,8%-l platseebot saanud patsientidest. Neid kõrvaltoimeid esines sagedamini patsientidel, kellel oli ravieelne eGFR ≥ 30 ja < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5% 10 mg dapagliflosiini puhul ja 9,3% platseebo puhul).

Neerudega seotud kõrvaltoimetega patsientide edasisel hindamisel ilmnes, et enamusel ilmnesid seerumi kreatiniinisisalduse muutused ≤ 44 mikromooli/l (≤ 0,5 mg/dl) võrreldes ravieelsega. Kreatiniinisisalduse suurenemine möödus tavaliselt edasise ravi käigus või taandus pärast ravi katkestamist.

Uuringus DECLARE, mis hõlmas eakaid patsiente ja kerge neerukahjustusega patsiente (eGFR alla 60 ml/min/1,73 m2), vähenes eGFR aja jooksul mõlemas ravirühmas. Esimese aasta täitumisel oli dapagliflosiini rühmas keskmine eGFR veidi väiksem ning 4 aasta täitumisel veidi suurem kui platseeborühmas.

Sitagliptiin

Lisaks ülalkirjeldatud ravimiga seotud kõrvaltoimetele olid teatatud kõrvaltoimeteks, mida esines vähemalt 5% ja sagedamini sitagliptiiniga ravitud patsientidel, sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga, ülemiste hingamisteede infektsioon ja nasofarüngiit. Lisaks olid teatatud kõrvaltoimeteks, mida esines sagedamini sitagliptiiniga ravitud patsientidel (ei saavutanud 5% taset, kuid esinesid sitagliptiiniga ˃ 0,5% suurema sagedusega kui kontrollgrupis), sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga, osteoartriit ja jäseme valu.

Mõnda kõrvaltoimet täheldati sagedamini uuringutes, kus sitagliptiini kasutati kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, kui sitagliptiini monoteraapiaga uuringutes. Nende hulka kuulusid hüpoglükeemia (esinemissagedus väga sage koos sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga), gripp (sage koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma)), iiveldus ja oksendamine (sage koos metformiiniga), kõhupuhitus (sage koos metformiini või pioglitasooniga), kõhukinnisus (sage koos sulfonüüluurea ja metformiini kombinatsiooniga), perifeerne ödeem (sage koos pioglitasooniga või pioglitasooni ja metformiini kombinatsiooniga), somnolentsus ja kõhulahtisus (aeg-ajalt koos metformiiniga) ja suukuivus (aeg-ajalt koos insuliiniga (koos metformiiniga või ilma)).

Kardiovaskulaarse ohutuse uuring TECOS Sitagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse hindamise uuring (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) hõlmas 7332 patsienti, kes said raviks sitagliptiini 100 mg ööpäevas (või 50 mg ööpäevas, kui ravieelne eGFR oli ≥ 30 ja < 50 ml/min/1,73 m2), ja 7339 platseeboravi patsienti ravikavatsuslikust populatsioonist. Mõlemal juhul lisati see ravi HbA1c ja KV riskitegurite piirkondlikele standarditele suunatud tavaravile. Tõsiste kõrvaltoimete üldine esinemus oli sitagliptiiniga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Ravikavatsusliku populatsiooni eelnevalt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate kasutavate patsientide seas oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeborühma patsientidel vastavalt 2,7% ja 2,5%; patsientide seas, kes ei kasutanud ravieelselt insuliini ja/või sulfonüüluurea preparaate, oli raske hüpoglükeemia esinemus sitagliptiini ja platseeborühma patsientidel vastavalt 1,0% ja 0,7%. Kinnitatud diagnoosiga pankreatiidijuhtude esinemus oli sitagliptiini ja platseeborühma patsientidel vastavalt 0,3% ja 0,2%.

Lapsed

Kliinilises uuringus 2. tüüpi suhkurtõvega 10-aastastel ja vanematel lastel (vt lõik 5.1) täheldatud dapagliflosiini ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanute uuringutes täheldatuga.

Sitagliptiini kliinilistes uuringutes 2. tüüpi suhkurtõvega lastel vanuses 10…17 aastat oli kõrvaltoimete profiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub teave üleannustamisest sitagliptiin/dapagliflosiini fikseeritud annusekombinatsiooniga. Üleannustamise korral tuleb alustada sobivat toetavat ravi vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile.

Dapagliflosiin

Dapagliflosiinil ei ilmnenud mingit toksilisust tervetele isikutele ühekordsete kuni 500 mg suukaudsete annuste korral (50-kordne inimese maksimaalne soovitatav annus). Neil isikutel esines uriinis tuvastatav glükoos annustamisega seotud ajaperioodil (vähemalt 5 päeva 500 mg annuse korral), kuid ei täheldatud dehüdratsiooni, hüpotensiooni, elektrolüütide tasakaalu häireid ega kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile. Hüpoglükeemia esinemus sarnanes platseeboga. Kliinilistes uuringutes, milles manustati kuni 100 mg annuseid üks kord ööpäevas (10-kordne inimese maksimaalne soovitatav annus) 2 nädala jooksul tervetele isikutele ja 2. tüüpi suhkurtõvega isikutele, esines hüpoglükeemiat veidi sagedamini kui platseebo puhul ning see ei sõltunud annusest. Kõrvaltoimete (sh dehüdratsioon ja hüpotensioon) esinemissagedused olid samasugused nagu platseebo puhul ning kliiniliselt olulisi annusest sõltuvaid muutusi laboratoorsetes parameetrites (sh seerumi elektrolüüdid ja neerufunktsiooni biomarkerid) ei esinenud.

Üleannustamise korral tuleb alustada sobivat toetavat ravi vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile. Dapagliflosiini hemodialüüsi abil organismist eemaldamist ei ole uuritud.

Sitagliptiin

Kontrolliga kliinilistes uuringutes manustati tervetele isikutele kuni 800 mg sitagliptiini üksikannuseid. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse kasutamisel QTc-intervalli minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annuste manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. I faasi korduvannuste uuringus ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini kasutamisel annustes kuni 600 mg ööpäevas kuni 10 päeva jooksul ja 400 mg ööpäevas kuni 28 päeva jooksul. Üleannustamise korral on mõistlik rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nagu imendumata ravimi eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm), ja vajadusel alustada toetavat ravi.

Sitagliptiin on mõõdukalt dialüüsitav. Kliinilistes uuringutes eemaldati organismist 3...4-tunnise dialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole teada, kas sitagliptiin on organismist eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD29

Toimemehhanism

Dapagliflosiin

Dapagliflosiin on väga tugev (K: 0,55 nM) selektiivne ja pöörduv SGLT2 inhibiitor. SGLT2 inhibeerimine dapagliflosiini toimel vähendab glükoosi tagasiimendumist glomerulaarfiltraadist proksimaalses neerutorukeses ning samaaegselt väheneb ka naatriumi tagasiimendumine, millest tulenevalt eritatakse glükoosi uriini kaudu ja tekib osmootne diurees. Seetõttu suurendab dapagliflosiin naatriumi edastamist distaalsetesse tuubulitesse, mis suurendab tubuloglomerulaarset tagasisidet ja vähendab intraglomerulaarset rõhku. Koos osmootse diureesiga põhjustab see vedelikumahu ülekoormuse vähenemist, vererõhulangust ning väiksemat eel- ja järelkoormust, millel võib olla kasulik toime südame remodelleerimisele ning diastoolsele funktsioonile ja mis võib säilitada neerufunktsiooni. Dapagliflosiini kasulikud toimed südamele ja neerudele ei sõltu ainult vere glükoosisisalduse vähenemisest ega piirdu ainult suhkurtõvega patsientidega, nagu on näidatud DAPA-HF, DELIVER ja DAPA-CKD uuringutes. Muud toimed hõlmavad hematokriti suurenemist ja kehakaalu vähenemist. Dapagliflosiin parandab nii tühja kõhu kui einejärgset glükoosisisaldust plasmas, vähendades glükoosi renaalset tagasiimendumist, mille tulemuseks on glükoosi eritumine uriini. Sellist glükoosi eritumist (glükoureetilist toimet) täheldatakse pärast esimest annust, see püsib 24-tunnilise annustamisintervalli jooksul ning säilib kogu ravi ajal. Selle mehhanismi abil neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja GFR-ist. Seega põhjustab dapagliflosiin vere normaalse glükoosisisaldusega isikutel hüpoglükeemiat väiksema tõenäosusega. Dapagliflosiin ei häiri normaalse endogeense glükoosi produktsiooni vastusena hüpoglükeemiale. Dapagliflosiin toimib insuliini sekretsioonist ja toimest sõltumatult. Dapagliflosiiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud homöostaasi mudelis (homeostatic model assessment, HOMA) beetarakkude funktsiooni paranemist.

SGLT2 ekspresseerub selektiivselt neerudes. Dapagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoositransportereid, mis on olulised glükoosi transportimisel perifeersetesse kudedesse, ning on > 1400 korda selektiivsem SGLT2 kui SGLT1 (peamine glükoosi imendumise eest vastutav transporter sooles) suhtes.

Sitagliptiin

Sitagliptiin kuulub suukaudsete antihüperglükeemiliste ravimite rühma, mida nimetatakse dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitoriteks. Selle ravimi kasutamisel täheldatud glükeemilise kontrolli paranemist võib vahendada aktiivsete inkretiinhormoonide sisalduse suurenemine. Inkretiinhormoonid, sh glükagoonitaoline peptiid-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) ja glükoosist sõltuv insulinotroopne polüpeptiid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) vabanevad soolest kogu päeva jooksul ning nende sisaldus suureneb pärast söömist. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või suurenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP rakusiseste signaali ülekanderadade (sh tsüklilise AMP) kaudu insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest. Ravi GLP-1 või DPP-4 inhibiitoritega 2. tüüpi diabeedi loomkatsetes on näidanud beetarakkude reaktsiooni paranemist glükoosile ning insuliini biosünteesi ja vabanemise stimuleerimist. Suurema insuliinisisalduse korral suureneb glükoosi sidumine kudedes. Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest. Glükagooni kontsentratsiooni vähenemine koos suurema insuliinisisaldusega viib glükoosi vähenenud tootmiseni maksas, mille tulemusena väheneb vere glükoosisisaldus. GLP-1 ja GIP toimed on glükoosist sõltuvad, nii et kui vere glükoosisisaldus on väike, ei toimu insuliini vabanemise stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist GLP-1 poolt. Nii GLP-1 kui ka GIP puhul suureneb insuliini vabanemise stimuleerimine siis, kui glükoosi kontsentratsioon suureneb üle tavaliste väärtuste. Lisaks ei mõjuta GLP-1 normaalset glükagooni vastust hüpoglükeemiale. GLP-1 ja GIP aktiivsust limiteerib ensüüm DPP-4, mis hüdrolüüsib inkretiinhormoonid kiiresti inaktiivseteks produktideks. Sitagliptiin takistab inkretiinhormoonide hüdrolüüsi DPP-4 poolt, suurendades seeläbi GLP-1 ja GIP aktiivsete vormide kontsentratsiooni plasmas. Suurendades aktiivsete inkretiinide sisaldust, suurendab sitagliptiin insuliini vabanemist ja vähendab glükagooni sisaldust glükoosist sõltuval viisil. 2. tüüpi suhkurtõvega ja hüperglükeemiaga patsientidel viivad need insuliini- ja glükagoonisisalduse muutused glükeeritud hemoglobiini (HbA1c)

ning tühja kõhu ja einejärgse glükoosisisalduse vähenemiseni. Sitagliptiini glükoosist sõltuv mehhanism erineb sulfonüüluureate mehhanismist, mis suurendavad insuliini sekretsiooni isegi siis, kui glükoosi kontsentratsioon on väike, ja võivad põhjustada hüpoglükeemiat 2. tüüpi suhkurtõvega ja tervetel isikutel. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi DPP-4 inhibiitor, aga ei inhibeeri terapeutilistes annustes väga sarnaseid ensüüme DPP-8 ja DPP-9.

Farmakodünaamilised toimed

Dapagliflosiin

Uriiniga erituva glükoosi hulga suurenemist täheldati pärast dapagliflosiini manustamist nii tervetel isikutel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Dapagliflosiini annusega 10 mg ööpäevas eritus uriiniga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel 12 nädala jooksul ligikaudu 70 g glükoosi ööpäevas (vastab 280 kcal-le ööpäevas). 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustati dapagliflosiini 10 mg ööpäevas kuni 2 aasta jooksul, näidati glükoosi püsivat eritumist.

Glükoosi uriiniga eritumisest dapagliflosiini toimel tuleneb ka osmootne diurees ja uriinihulga suurenemine 2. tüüpi suhkurtõvega isikutel. Uriinihulga suurenemine 10 mg dapagliflosiini saavatel 2. tüüpi suhkurtõvega isikutel püsis 12 nädala jooksul ja ulatus kuni ligikaudu 375 ml-ni ööpäevas. Uriinihulga suurenemisega kaasnes vähene ja mööduv naatriumi uriiniga eritumise suurenemine, millega ei kaasnenud muutusi naatriumi kontsentratsioonides seerumis.

Ka kusihappe eritumine suurenes ajutiselt (3...7 päevaks) ja sellega kaasnes püsiv kusihappe kontsentratsiooni vähenemine seerumis. 24 nädala pärast oli kusihappe kontsentratsioon seerumis vähenenud vahemiku -48,3 kuni -18,3 mikromooli/l võrra (-0,87 kuni -0,33 mg/dl).

Sitagliptiin

Kahepäevases uuringus tervetel isikutel suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1 kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini samaaegsel manustamisel oli aditiivne toime aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte metformiini toimel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelrühmadega III faasi kliinilises uuringus kestusega 24 nädalat ja jätkuperioodiga 24 nädalat randomiseeriti 432 suhkurtõvega patsienti saama 10 mg dapagliflosiini ööpäevas või platseebot koos 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas, koos metformiiniga (1500 mg ööpäevas) või ilma. Patsientide demograafilised ja ravieelsed omadused olid ravirühmade vahel tasakaalus; keskmine vanus oli ~55 aastat, 55% olid mehed, keskmine kehakaal oli ~90 kg, suhkurtõve keskmine kestus oli 5,7 aastat. Ravieelsed HbA1c ja plasma paastuglükoosi (fasting plasma glucose, FPG) väärtused olid dapagliflosiini rühmas 7,9% (63,0 mmol/mol) ja 162,2 mg/dl (9,0 mmol/l) ning platseeborühmas 8,0% (64,0 mmol/mol) ja 163 mg/dl (9,0 mmol/l). 24. nädalaks vähendas dapagliflosiin oluliselt HbA1c keskmisi väärtusi (-0,5% [-4,9 mmol/mol]) võrreldes platseeboga (0,0% [+0,4 mmol/mol], erinevusega -0,5% [-5,2 mmol/mol], p < 0,0001). Dapagliflosiin vähendas kehakaalu võrreldes platseeboga (-2,1 vs. -0,3 kg) ja vähendas HbA1c väärtusi patsientidel, kelle ravieelsed väärtused olid ≥ 8,0% (-0,8% [8,7 mmol/mol] vs. 0,0% [0,3 mmol/mol]), ja FPG väärtusi (-24,1 mg/dl [-1,3 mmol/l] vs. 3,8 mg/dl [0,2 mmol/l]). 24. nädalal täheldatud kasu glükeemilisele kontrollile ja kehakaalule püsis kuni 48. nädalani. Kõrvaltoimed olid ravirühmades tasakaalus, välja arvatud sagedamad suguelundite infektsioonid dapagliflosiini puhul (24 nädalat: 19/225 [8,4%]; 48 nädalat: 22/225 [9,8%]) võrreldes platseeboga (24 nädalat: 1/226 [0,4%]; 48 nädalat: 1/226 [0,4%]). Randomiseeritud avatud aktiivse kontrolliga paralleelrühmadega III faasi kliinilises uuringus osalesid täiskasvanud suhkurtõvega patsiendid HbA1c väärtustega ≥ 8% (64 mmol/mol) ja ≤ 11% (97 mmol/mol). Patsiendid (N = 415) randomiseeriti suhtega 1 : 1 : 1 saama üks kord ööpäevas kas

dapagliflosiini/sitagliptiini/metformiini (10 mg/100 mg/1000 mg), sitagliptiini/metformiini (100 mg/1000 mg) või dapagliflosiini/metformiini (10 mg/1000 mg). Esmane tulemusnäitaja oli HbA1c kesmine muutus ravieelsest 16. nädalani. 16. nädalal oli HbA1c kohandatud keskmine vähenemine võrreldes ravieelsega oluliselt suurem dapagliflosiini/sitagliptiini/metformiini kolmikravi korral (-1,73% [-19,9 mmol/mol] võrreldes sitagliptiini/metformiiniga (-1,28% [-14,1 mmol/mol], erinevus -0,46% [-5,1 mmol/mol], p < 0,001) ja võrreldes dapagliflosiini/metformiiniga (-1,33% [-14,6 mmol/mol], erinevus -0,4% [-4,4 mmol/mol], p < 0,001). Mis tahes kõrvaltoimega patsientide osakaal oli kõigis kolmes ravirühmas sarnane.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Dagraduo’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendus dapagliflosiin kiiresti ja hästi. Dapagliflosiini maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas (C ) saabusid tavaliselt 2 tunni jooksul pärast manustamist tühja kõhuga. Pärast dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist üks kord ööpäevas olid dapagliflosiini tasakaaluseisundi geomeetriline keskmised C ja AUC väärtused vastavalt 158 ng/ml ja 628 ng h/ml. Dapagliflosiini absoluutne suukaudne biosaadavus pärast 10 mg annuse manustamist on 78%. Manustamine koos rasvarikka toiduga vähendas dapagliflosiini C -i kuni 50% võrra ja pikendas T -i ligikaudu 1 tunni võrra, kuid ei muutnud AUC-d, võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Neid max muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Seega tohib dapagliflosiini manustada koos toiduga või ilma. Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabus 1...4 tundi (T -i mediaan) pärast ravimi manustamist, sitagliptiini keskmine plasma AUC oli 8,52 µM•h, C oli 950 nM. Sitagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 87%. Kuna sitagliptiini manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei muutunud ravimi farmakokineetika, võib sitagliptiini manustada koos toiduga või ilma. Sitagliptiini plasma AUC suurenes annusega proportsionaalselt. C -i ja C suurenemine ei olnud annusega proportsionaalne (C suurenes rohkem kui annusega proportsionaalselt ja C suurenes vähem kui annusega proportsionaalselt). Jaotumine Ligikaudu 91% dapagliflosiinist seondub valkudega. Erinevad haigused (nt neeru- või maksakahjustus) ei muutnud valguga seondumist. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis oli 118 liitrit. Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele on tasakaaluseisundi keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%). Biotransformatsioon Dapagliflosiin metaboliseerub ulatuslikult, peamiselt dapagliflosiin 3-O-glükuroniidiks, mis on inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniid ja teised metaboliidid ei aita kaasa glükoosisisaldust vähendavale toimele. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniidi moodustumist vahendab maksas ja neerudes leiduv ensüüm UGT1A9 ning inimesel on CYP-vahendatud metabolism vähetähtis. Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Uriiniga eritub muutumatul kujul ligikaudu 79% sitagliptiinist.

Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi minimaalse sisaldus; need ei osale eeldatavasti sitagliptiini DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud näitasid, et sitagliptiini piiratud metabolism toimub peamiselt CYP3A4 ja vähemal määral CYP2C8 vahendusel.

In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 või 2B6 inhibiitor ega isoensüümide CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Eritumine

Dapagliflosiini keskmine terminaalne poolväärtusaeg (t ) plasmas pärast ühekordse suukaudse dapagliflosiini 10 mg annuse manustamist tervetele isikutele oli 12,9 tundi. Pärast veenisisest manustamist oli dapagliflosiini keskmine süsteemne kogukliirens 207 ml/min. Dapagliflosiin ja sellega seotud metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, sh alla 2% muutumatul kujul dapagliflosiinina. Pärast 50 mg [14C]dapagliflosiini annuse manustamist tuvastati 96% annusest – 75% uriinis ja 21% roojas. Roojaga eritus esialgse ravimina ligikaudu 15% annusest. Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele isikutele eritus ligikaudu 100% manustatud radioaktiivsusest roojaga (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist. Näiv terminaalne poolväärtusaeg pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli ligikaudu 12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli ligikaudu 350 ml/min.

Sitagliptiini eliminatsioon toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaanilise anioon-transportsüsteemi-3 (human organic anion transporter-3, hOAT-3) substraat, millel on võimalik roll sitagliptiini renaalses eliminatsioonis. hOAT-3 kliinilist olulisust sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka p-glükoproteiini substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalse eliminatsiooni vahendamises. Samas ei aeglustanud p-glükoproteiini substraat tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transportsüsteemide substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3 (IC =160 µM) või p-glükoproteiini (kuni 250 µM) poolt vahendatud transporti terapeutiliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile, mis viitab sellele, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor. Lineaarsus Dapagliflosiini ekspositsioon suurenes annusega proportsionaalselt vahemikus 0,1…500 mg ja selle farmakokineetika ei muutunud ajas korduva üks kord ööpäevas manustamisega kuni 24 nädala jooksul.

Patsientide erirühmad

Sitagliptiini farmakokineetika oli tervetel isikutel ja 2 tüüpi suhkurtõvega patsientidel üldiselt sarnane.

Neerukahjustus 2. tüüpi suhkurtõvega ja kerge, mõõduka või raskekujulise neerukahjustusega isikutel (määratuna ioheksooli plasmakliirensi põhjal) suurenesid keskmised dapagliflosiini tasakaalukontsentratsioonid (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) vastavalt 32%, 60% ja 87% võrreldes 2. tüüpi suhkurtõvega ja normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Tasakaaluseisundis sõltus 24 tunni glükoosi eritumine uriiniga tugevasti neerufunktsioonist ning 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga isikutel eritus 85 g glükoosi ööpäevas, kerge neerukahjustuse korral 52 g, mõõduka neerukahjustuse korral 18 g ja raske neerukahjustuse korral 11 g glükoosi ööpäevas. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini ekspositsioonile on teadmata. Neerufunktsiooni vähenemise mõju süsteemsele ekspositsioonile hinnati populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal. Kooskõlas eelnevate tulemustega prognoosis see mudel kroonilise neeruhaigusega patsientidel suuremaid AUC

väärtusi kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel; see ei olnud märkimisväärselt erinev 2. tüüpi suhkurtõvega ja ilma suhkurtõveta kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Viidi läbi ühekordse annusega avatud uuring, et hinnata sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg) farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustuse korral võrreldes tervete kontrollisikutega. Uuringus osalesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsiendid ning hemodialüüsi saavad ESRD-ga patsiendid. Lisaks hinnati populatsiooni farmakokineetika analüüsi abil neerukahjustuse mõju sitagliptiini farmakokineetikale 2. tüüpi suhkurtõvega ning kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega (sh ESRD) patsientidel.

Võrreldes normaalsete tervete kontrollisikutega suurenes sitagliptiini plasma AUC kerge neerukahjustusega (GFR ≥ 60…< 90 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 45…< 60 ml/min) patsientidel vastavalt ligikaudu 1,2 ja 1,6 korda. Kuna sellise ulatusega suurenemised ei ole kliiniliselt olulised, siis ei ole nendel patsientidel vaja annuseid kohandada.

Mõõduka neerukahjustusega (GFR ≥ 30…< 45 ml/min) patsientidel suurenes sitagliptiini plasma AUC ligikaudu 2 korda ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min), sh hemodialüüsi vajava ESRD-ga patsientidel ligikaudu 4 korda. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav hemodialüüsi teel (13,5% 3…4-tunnise hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist). Selle ravimpreparaadiga ei tohi alustada ravi patsientidel, kellel on GFR < 60 ml/min, ja ravi tuleb lõpetada, kui GFR on püsivalt alla 45 ml/min. Samuti ei tohi seda kasutada ESRD-ga patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B) patsientidel olid dapagliflosiini keskmised C ja AUC väärtused vastavalt kuni 12% ja 36% suuremad võrreldes tervete sobitatud max kontrollisikutega. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt oluliseks. Raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass C) olid dapagliflosiini keskmine C ja AUC väärtused vastavalt 40% ja 67% suurenenud võrreldes sobitatud tervete kontrollisikutega. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor ≤ 9) ei ole vaja sitagliptiini annust muuta. Puudub kliiniline kogemus raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor > 9), ent kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei mõjuta raske maksakahjustus eeldatavasti sitagliptiini farmakokineetikat. Eakad (≥ 65-aastased) Kuni 70-aastastel patsientidel ei esine kliiniliselt olulist dapagliflosiini ekspositsiooni suurenemist. Siiski on oodata vanusega seotud neerufunktsiooni vähenemisest tingitud kontsentratsiooni suurenemist. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi seoses dapagliflosiini ekspositsiooniga > 70-aastastel patsientidel. Vanuse põhjal ei ole vaja sitagliptiini annust muuta. 1. ja 2. faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel isikutel (65...80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% suurem kui noorematel uuritavatel.

Lapsed Dapagliflosiini farmakokineetika ja farmakodünaamika (glükosuuria) 2. tüüpi suhkurtõvega lastel vanuses 10…17 aastat olid sarnased 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatuga.

Sitagliptiini (ühekordne annus 50 mg, 100 mg või 200 mg) farmakokineetikat uuriti 2. tüüpi suhkurtõvega lastel (vanuses 10…17 aastat). Selles populatsioonis oli sitagliptiini annusele kohandatud AUC plasmas ligikaudu 18% võrra väiksem võrreldes sellega, mida täheldati 100 mg annuse manustamisel 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud patsientidele. Seda ei peeta kliiniliselt oluliseks erinevuseks võrreldes täiskasvanud patsientidega, arvestades ühtlast FK/FD suhet 50 mg ja 100 mg annuste vahel. Sitagliptiini ei ole uuritud < 10-aastastel lastel.

Sugu, rass ja kehakaal Dapagliflosiini keskmine AUC oli naistel hinnanguliselt ligikaudu 22% suurem kui meestel. Europiidse, negriidse ja mongoliidse rassi vahel ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi dapagliflosiini süsteemsetes ekspositsioonides. Tuvastati, et kehakaalu suurenedes dapagliflosiini ekspositsioon vähenes. Seetõttu võib väikse kehakaaluga patsientidel esineda mõnevõrra suurem ja suure kehakaaluga patsientidel mõnevõrra väiksem kontsentratsioon. Kontsentratsioonide erinevusi ei peetud siiski kliiniliselt olulisteks. Sitagliptiini annust ei ole vaja kohandada soo, rassi või kehamassi indeksi (KMI) põhjal. I faasi farmakokineetiliste andmete koondanalüüsi ning I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline mõju sitagliptiini farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dapagliflosiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliiniliste uuringute andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Dapagliflosiini vahetu manustamine emapiimast äsja võõrutatud noortele rottidele ja kaudne eksponeeritus tiinuse hilisperioodil (ajaperioodid, mis vastavad raseduse teisele ja kolmandale trimestrile inimese neerude küpsusastme poolest) ning imetamise ajal on seotud järglastel neeruvaagna ja tubulaarsete laiendite esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemisega.

Juveniilse toksilisuse uuringus, kus dapagliflosiini annustati vahetult noortele rottidele alates 21. sünnijärgsest päevast kuni 90. sünnijärgse päevani, täheldati neeruvaagna ja tubulaarseid laiendeid kõigi annusevahemike puhul; kõige väiksema testitud annusega olid kontsentratsioonid noorloomadel ≥ 15 korda suuremad kui inimese maksimaalse soovitatava annuse puhul. Nende leidudega kaasnes annusest sõltuv neerude kaalu suurenemine ja makroskoopiline neerude suurenemine, mida täheldati kõigi annuste korral. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja tubulaarsed laiendid ei kadunud täielikult ligikaudu 1-kuulise paranemisperioodi jooksul.

Eraldi pre- ja postnataalse arengu uuringus annustati ravimit emastele rottidele alates 6. tiinuspäevast kuni 21. postnataalse päevani ning noorloomad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja imetamise ajal. Ravitud emaste loomade täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna laienemise esinemissageduse või raskusastme suurenemist, ehkki ainult kõige suuremate testitud annuste puhul (kaasnevad ema ja noorlooma dapagliflosiini kontsentratsioonid olid vastavalt 1415 korda ja 137 korda suuremad kui inimese maksimaalse soovitatava annuse puhul). Täiendav arengutoksilisus piirdus noorlooma kehakaalu vähenemisega, mis oli annusest sõltuv ning mida täheldati ainult annustega ≥ 15 mg/kg ööpäevas (sellega kaasnes noorloomadel kontsentratsioon, mis oli ≥ 29 korda suurem vastavast väärtusest inimese maksimaalse soovitatava annuse korral). Emaslooma toksilisust tõestati vaid kõige suuremate testitud annuste puhul ning see piirdus mööduva kehakaalu vähenemise ja toidutarbimise vähenemisega annustamise ajal. Kahjuliku toime mitteavaldumise tase (no observed adverse effect level, NOAEL) arengutoksilisuse puhul, väikseim testitud annus, on seotud mitmekordse süsteemse ekspositsiooniga emasloomal, mis on ligikaudu 19 korda suurem vastavast väärtusest inimese maksimaalse soovitatava annuse puhul. Sitagliptiin

Renaalset toksilisust ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 58 korda suuremad kui inimesel saavutatavad väärtused; vastav toime puudus inimese ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu anomaaliaid täheldati rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist; see leid puudus 58 korda suuremate väärtuste puhul 14-nädalases rottide uuringus. Nende leidude tähtsus inimestele ei ole teada. Mööduvaid raviga seotud füüsilisi nähtusid, millest mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse, ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid

kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 23 korda suuremad. Lisaks täheldati histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena saavutatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem kui inimesel saavutatav ekspositsioon. Nende leidude NOAEL vastas kliinilisest 6 korda suurematele ekspositsioonidele.

Mittekliinilistes uuringutes ei ole tõestatud sitagliptiini genotoksilist toimet. Sitagliptiin ei olnud hiirtele kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja -kartsinoomide suuremat esinemissagedust süsteemsete ekspositsioonide puhul, mis olid 58 korda suuremad inimesel saavutatavast. Kuna hepatotoksilisus ei ole korrelatsioonis maksakasvajate tekkega rottidel, on maksakasvajate suurenenud esinemissagedus rottidel tõenäoliselt sekundaarne kroonilisele maksakahjustusele niivõrd suure annuse kasutamisel. Suure ohutuspiiri tõttu (NOAEL on 19-kordne) ei peeta neid neoplastilisi muutusi inimesele oluliseks.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roiete väärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast. Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikutel inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda suuremate väärtuste puhul. Suure ohutuspiiri tõttu ei ole neil leidudel olulist tähendust inimese reproduktsioonile. Sitagliptiin eritub olulistes kogustes lakteerivate rottide piima (piim/plasma suhe: 4 : 1).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Hüdroksüpropüültselluloos Krospovidoon (tüüp A) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/alumiinium/PVC//alumiinium): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Blister (OPA/alumiinium/PVC//alumiinium), kalenderpakend: 14, 28, 56, 84 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üksikannuseline blister (OPA/alumiinium/PVC//alumiinium): 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üksikannuseline blister (OPA/alumiinium/PVC//alumiinium), kalenderpakend: 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 või 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1201025

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.05.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025