Diflazon - kõvakapsel (150mg)

DIFLAZON
kõvakapsel (150mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Diflazon 50 mg kõvakapslid

Diflazon 100 mg kõvakapslid

Diflazon 150 mg kõvakapslid

Flukonasool

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Diflazon ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Diflazon’i võtmist
3. Kuidas Diflazon’i võtta
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Diflazon’i säilitada
6. Pakendi sisu ja muu teave
7. Mis ravim on Diflazon ja milleks seda kasutatakse

Diflazon kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse seenevastasteks ravimiteks. Toimeaine on flukonasool.

Diflazon´i kasutatakse seente poolt põhjustatud nakkuste (infektsioonide) raviks ja võidakse kasutada ka kandidiaaside ärahoidmiseks. Kõige sagedamini seennakkusi põhjustavat pärmseent kutsutakse

Candida’ks.

Täiskasvanud

Teie arst võib teile seda ravimit määrata järgnevat tüüpi seennakkuste raviks:

• krüptokokkmeningiit – ajus esinev seennakkus,
• koktsidioidmükoos – bronhide ja kopsude haigus,
• infektsioonid, mille on põhjustanud Candida ja mida leidub vereringes, elundites (nt süda, kopsud) või kuseteedes,
• limaskestade seennakkus infektsioon, mis kahjustab suuõõnt, neelu ja hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid,
• suguelundite seennakkus – tupe või peenise infektsioon,
• nahainfektsioonid nt jala seenhaigus, keha seenhaigus, kubemepiirkonna sügelus, küüneinfektsioon.

Teile võidakse Diflazon määrata ka selleks, et:

• vältida krüptokokkmeningiidi taastekkimist,
• vältida limaskestade seennakkuse taastekkimist,
• vähendada suguelundite seennakkuse taastekkimist,
• ennetada Candida poolt põhjustatud infektsiooni tekkimist (kui teie immuunsüsteem on nõrk ega funktsioneeri korralikult).

Lapsed ja noorukid (vanuses 0...17 aastat)

Teie arst võib teile seda ravimit määrata järgnevat tüüpi seennakkuste raviks:

• limaskestade seennakkus infektsioon, mis kahjustab suuõõnt või neelu
• infektsioonid, mille on põhjustanud Candida ja mida leidub vereringes, elundites (nt süda, kopsud) või kuseteedes
• krüptokokkmeningiit ajus esinev seennakkus.

Teile võidakse Diflazon´i määrata ka selleks, et:

Mida on vaja teada enne Diflazon’i võtmist

• ennetada Candida poolt põhjustatud infektsiooni tekkimist (kui teie immuunsüsteem on nõrk ega funktsioneeri korralikult),
• vältida krüptokokkmeningiidi taastekkimist.

Ärge võtke Diflazon’i:

• kui te olete flukonasooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Sümptomite hulka võivad kuuluda sügelus, nahapunetus või hingamisraskused,
• kui te kasutate astemisooli, terfenadiini (antihistamiinsed ravimid allergia raviks),
• kui te kasutate tsisapriidi (kasutatakse seedeprobleemide raviks),
• kui te kasutate pimosiidi (kasutatakse vaimsete häirete raviks),
• kui te kasutate kinidiini (kasutatakse südame rütmihäirete raviks),
• kui te kasutate erütromütsiini (antibiootikum infektsioonide raviks).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Rääkige oma arstile:

• kui te põete maksa või neeruhaigust,
• kui te põete südamehaigust, sh südame rütmihäired,
• kui teil on veres ebaharilik kaaliumi, kaltsiumi või magneesiumisisaldus,
• kui teil tekivad rasked nahareaktsioonid (sügelus, nahapunetus või hingamisraskused),
• kui teil tekivad neerupealiste puudulikkuse, st kui neerupealised ei tooda piisavas koguses teatud steroidhormoone, nagu kortisool, nähud (krooniline või pikaajaline väsimus, lihasnõrkus, söögiisu vähenemine, kehakaalu langus, kõhuvalu).

Muud ravimid ja Diflazon

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Palun informeerige koheselt oma arsti, kui te kasutate astemisooli, terfenadiini (antihistamiinsed ravimid allergia raviks) või tsisapriidi (kasutatakse seedeprobleemide raviks) või pimosiidi (kasutatakse vaimsete häirete raviks), kinidiini (kasutatakse südame rütmihäirete raviks) või erütromütsiini (antibiootikum infektsioonide raviks), kuna neid ei tohiks võtta koos Diflazon’iga (vt lõik „Ärge võtke Diflazon’i“).

On olemas mõningad ravimid, millel võib esineda koostoimeid Diflazon’iga. Palun informeerige oma arsti, kui kasutate ükskõik millist järgnevatest ravimitest:

• rifampitsiin või rifabutiin (antibiootikumid infektsioonide raviks),
• alfentaniil, fentanüül (kasutatakse anesteesias),
• amitriptüliin, nortriptüliin (kasutatakse antidepressantidena),
• amfoteritsiin B, vorikonasool (seenevastane ravim),
• trombide tekke vältimiseks verd vedeldavad ravimid (varfariin või sarnased ravimid),
• bensodiasepiinid (midasolaam, triasolaam või sarnased ravimid), mida kasutatakse unetuse ja ärevuse puhul,
• karbamasepiin, fenütoiin (kasutatakse krampide ravis),
• nifedipiin, isradipiin, amlodipiin, verapamiil, felodipiin ja losartaan (hüpertoonia ehk kõrgvererõhktõve raviks),
• hüdroklorotiasiid (kasutatakse vedelikupeetuse ja kõrge vererõhu raviks),
• tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus või takroliimus (siiratud koe või elundi äratõukereaktsiooni pärssimiseks),
• tsüklofosfamiid, vinkaalkaloidid (vinkristiin, vinblastiin või sarnased ravimid), mida kasutatakse kasvajate raviks,
• halofantriin (kasutatakse malaaria raviks),
• statiinid (atorvastatiin, simvastatiin, fluvastatiin või sarnased ravimid), mida kasutatakse kõrge kolesteroolisisalduse alandamiseks,
• metadoon (kasutatakse valu vaigistamiseks),
• tselekoksiib, flurbiprofeen, naprokseen, ibuprofeen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak (mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd)),
• suukaudsed rasestumisvastased preparaadid,
• prednisoon (steroid),
• zidovudiin (tuntud ka kui AZT); sakvinaviir (kasutatakse HIVnakkusega patsientidel),
• suhkurtõve puhul kasutatavad ravimid, nagu kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid või tolbutamiid,
• teofülliin (astma kontrolli all hoidmiseks kasutatav ravim),
• vitamiin A (toidulisand),
• ivakaftoor (kasutatakse tsüstilise fibroosi raviks),
• amiodaroon (kasutatakse ebakorrapäraste südamelöökide – arütmia – raviks).

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Diflazon koos toidu ja joogiga

Te võite oma ravimit võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te olete rase või toidate last rinnaga, ei tohi te Diflazon´i võtta, välja arvatud juhul, kui teie arst on seda teile määranud.

Enne mistahes ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Autojuhtimise ja masinatega töötamise puhul tuleb arvestada, et ravi ajal võib aeg-ajalt tekkida peapööritus või krambid.

Diflazon kapslid sisaldavad laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Kuidas Diflazon’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ärge muutke annuseid ega lõpetage ravi ilma eelnevalt arstiga konsulteerimata.

Neelake kapsel alla tervelt koos klaasitäie veega. Kõige parem on kapsleid võtta iga päev samal ajal. Selle ravimi tavalised annused erinevate infektsioonide korral on toodud allpool:

TÄISKASVANUD

Seisund

Annus

Krüptokokkmeningiidi ravi	400 mg esimesel päeval ja seejärel
	200...400 mg üks kord ööpäevas 6…8 nädala
	jooksul või niikaua kuni vajalik. Mõnikord
	tuleb annust suurendada kuni 800 mg-ni.
Krüptokokkmeningiidi taastekkimise ärahoidmine	200 mg üks kord ööpäevas, kuni teile öeldakse,
	et ravi tuleb lõpetada.
Koktsidioidmükoosi ravi	200…400 mg üks kord ööpäevas 11...24 kuu
	jooksul või vajadusel kauem. Mõnikord tuleb
	annust suurendada kuni 800 mg-ni.
Candida poolt põhjustatud sisemiste seennakkuste ravi	800 mg esimesel päeval ja seejärel 400 mg üks
	kord ööpäevas, kuni teile öeldakse, et ravi tuleb
	lõpetada.
Suuõõne ja neelu limaskesti kahjustavate	200...400 mg esimesel päeval, seejärel
seeninfektsioonide ravi ja hambaproteesidest põhjustatud	100...200 mg kuni teile öeldakse, et ravi tuleb
suuhaavandid	lõpetada.
Limaskestade seennakkuse ravi – annus sõltub sellest,	50…400 mg üks kord ööpäevas 7…30 päeva
kus nakkus asub	jooksul, kuni teile öeldakse, et ravi tuleb
	lõpetada.
Suuõõnt ja neelu kahjustavate seeninfektsioonide	100...200 mg üks kord päevas või 200 mg 3
vältimiseks	korda nädalas, kuni teil on olemas risk nakkuse
	saamiseks.
Suguelundite seennakkuse ravi	150 mg ühekordse annusena.
Suguelundite nakkuste taastekke vähendamiseks	150 mg iga kolme päeva järel kokku 3 annust
	(päevadel 1, 4 ja 7), seejärel üks kord nädalas 6
	kuu jooksul, kuni teil on olemas risk nakkuse
	saamiseks.
Naha ja küünte seennakkuste ravi	Sõltuvalt infektsiooni kohast 50 mg üks kord
	ööpäevas, 150 mg üks kord nädalas,
	300...400 mg üks kord nädalas 1…4 nädala
	jooksul (jala seennakkuse ravi võib kesta kuni 6
	nädalat, küüne ravi kestab, kuni nakatunud
	küüs on asendunud).
Candida poolt põhjustatud seennakkuste ärahoidmine	200…400 mg üks kord ööpäevas, kuni teil on
(kui teie immuunsüsteem on nõrk ega funktsioneeri	olemas risk nakkuse saamiseks.
korrektselt)

Kasutamine lastel ja noorukitel Noorukid vanuses 12…17 aastat

Järgige oma arsti poolt määratud annust (kas täiskasvanu või lapse annustamisskeemi).

Kuni 11-aastased lapsed

Laste suurim ööpäevane annus on 400 mg.

Annus põhineb lapse kehakaalul kilogrammides.

Seisund	Ööpäevane annus
Candida poolt põhjustatud limaskestade seennakkus	3 mg kg kehakaalu kohta (esimesel päeval
või neelu seennakkus – annus ja ravi kestus sõltub	võib manustada 6 mg kg kehakaalu kohta)
sellest, kus nakkus asub
Krüptokokkmeningiit või Candida poolt põhjustatud	6…12 mg kg kehakaalu kohta
sisemised seennakkused
Candida poolt põhjustatud nakkuste ärahoidmine lastel	3…12 mg kg kehakaalu kohta
(kui immuunsüsteem ei toimi korrektselt)
Kasutamine lastel vanuses 0…4 nädalat
Kasutamine lastel vanuses 3...4 nädalat:

Sama annus, nagu ülalpool toodud, kuid manustatuna iga 2 päeva järel. Maksimaalne annus on 12 mg kg kehakaalu kohta iga 48 tunni järel.

Kasutamine alla 2-nädalastel lastel:

Sama annus, nagu ülalpool toodud, kuid manustatuna iga 3 päeva järel. Maksimaalne annus on 12 mg kg kehakaalu kohta iga 72 tunni järel.

Arstid määravad mõnikord nendest erineva annuse. Alati võtke ravimit täpselt nii nagu arst on teid juhendanud. Kui te ei ole milleski kindel, küsige nõu oma arstilt või apteekrilt.

Eakad

Kasutada võib tavapärast täiskasvanute annust, v.a juhul, kui teil on neeruprobleemid.

Neeruprobleemidega patsiendid

Teie arst võib annust muuta sõltuvalt teie neerufunktsioonist.

Kui te võtate Diflazon’i rohkem kui ette nähtud

Kui te võtate liiga palju kapsleid, võib teil tekkida halb enesetunne. Pöörduge kohe oma arsti poole või lähima haigla vastuvõtuosakonda. Võimaliku üleannustamise sümptomite hulka võivad kuuluda tegelikkuses mitteeksisteerivate asjade kuulmine, nägemine ja tundmine ning neile mõtlemine (hallutsinatsioonid ja paranoiline käitumine). Ravi on sümptomaatiline (vajadusel võib kasutada toetavat ravi ja maoloputust).

Kui te unustate Diflazon’i võtta

Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te unustasite annuse võtmata, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Kui järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu saabunud, jätke vahelejäänud annus võtmata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõnel inimesel võivad tekkida allergilised reaktsioonid, kuid tõsiseid allergilisi reaktsioone esineb harva. Kui teil esineb ükskõik milline järgnevatest sümptomitest, rääkige sellest kohe oma arstile:

• äkki ilmnev vilistav hingamine, hingamisraskus või pigistustunne rinnus
• silmalaugude, näo või huulte turse
• sügelus üle kogu keha, nahapunetus või sügelevad punased täpid
• nahalööve
• rasked nahareaktsioonid, nagu lööve, mis põhjustab ville (see võib tekkida ka suus või keelel).

Diflazon võib kahjustada teie maksa. Sümptomid, mis viitavad maksaprobleemidele, võivad olla:

• väsimus
• söögiisu puudumine
• oksendamine
• naha või silmavalgete muutumine kollaseks (kollatõbi).

Diflazon võib kahjustada teie neerupealiseid ja steroidhormoonide tootmist. Haigusnähud, mis viitavad neerupealiste probleemidele, võivad olla:

• väsimus
• lihasnõrkus
• söögiisu puudumine
• kehakaalu langus
• kõhuvalu.

Kui mõni neist sümptomitest ilmneb, lõpetage Diflazon’i võtmine ja informeerige koheselt oma arsti.

Teised kõrvaltoimed:

Lisaks, kui ükskõik milline järgnevatest kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Sage: võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st

• peavalu
• ebamugavustunne maos, kõhulahtisus, halb enesetunne, oksendamine
• maksafunktsiooni peegeldavate näitude suurenemine vereanalüüsides
• lööve.

Aeg-ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st

• vere punaliblede arvu vähenemine, mis võib muuta naha kahvatuks või põhjustada nõrkust või hingeldust
• söögiisu vähenemine
• unetus, unisus
• krambid, pearinglus, pöörlemise, surina, torkimise või tuimusetunne, maitsetundlikkuse muutused
• kõhukinnisus, seedehäired, kõhupuhitus, suukuivus
• lihasvalu
• maksakahjustus ja naha ning silmade kollaseks muutumine (kollatõbi)
• kublad, villid (lööve), kihelus, suurenenud higistamine
• väsimus, üldine halb enesetunne, palavik.

Harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st

• tavapärasest väiksem vere valgeliblede arv, mis aitavad kaitsta organismi nakkuste eest, väiksem vereliistakute arv, mis aitavad veritsust peatada
• naha punakaks või purpurpunaseks värvumine, mida võib põhjustada vereliistakute arvu vähenemine, teised vererakkude muutused
• vere keemiliste näitajate muutused (kõrge kolesterooli ja rasvasisaldus veres);
• vere kaaliumisisalduse vähenemine
• värisemine
• häired elektrokardiogrammis (EKG), südamelöökide kiiruse või löögisageduse muutused
• maksapuudulikkus
• allergilised reaktsioonid (mõnikord rasked), sh laialdaselt leviv villiline lööve ja naha koorumine, rasked nahareaktsioonid, huulte või näoturse
• juuste väljalangemine.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Diflazon’i säilitada

Hoida seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast ˮEXP„ . Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Diflazon sisaldab

• Toimeaine on flukonasool. Üks kapsel sisaldab 50 mg, 100 mg või 150 mg flukonasooli.
• Teised abiained on:

laktoosmonohüdraat, maisitärklis, kolloidne veevaba räni, naatriumlaurüülsulfaat ja magneesiumstearaat kapsli sisus ja želatiin, titaandioksiid (E171) ja sinine värvaine V (E131) kapsli kestas.

Kuidas Diflazon välja näeb ja pakendi sisu

50 mg kõvakapslid

Valge kapslikeha ja helesinise kapslikaanega kapsel on täidetud valge kuni peaaegu valge pulbriga.

Üks 7 kapsliga blisterpakend on pakendatud kartongkarpi.

100 mg kõvakapslid

Valge kapslikeha ja sinise kapslikaanega kapsel on täidetud valge kuni peaaegu valge pulbriga. Kapslid on saadaval 28 kaupa blisterpakendis ja karbis. Igas karbis on 4 blistrit 7 kapsliga. 150 mg kõvakapslid

Helesinise kapslikeha ja kapslikaanega kapsel on täidetud valge kuni peaaegu valge pulbriga. Kapslid on saadaval 1 kaupa blisterpakendis ja karbis. Igas karbis on 1 blister 1 kapsliga.

Müügiloa hoidja ja tootja

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo Mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141

11314 Tallinn

Tel. 6671658

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2016.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Diflazon, 50 mg kõvakapslid

Diflazon, 100 mg kõvakapslid

Diflazon, 150 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg, 100 mg või 150 mg flukonasooli.

INN. Fluconazolum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

	50 mg kapslid	100 mg kapslid	150 mg kapslid
laktoos	47,3 mg	94,6 mg	141,9 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Diflazon 50 mg kõvakapslid: valge kapslikeha ja helesinise kapslikaanega kapslid on täidetud valge kuni peaaegu valge pulbriga.

Diflazon 100 mg kõvakapslid: valge kapslikeha ja sinise kapslikaanega kapslid on täidetud valge kuni peaaegu valge pulbriga.

Diflazon 150 mg kõvakapslid: helesinise kapslikeha ja kapslikaanega kapslid on täidetud valge kuni peaaegu valge pulbriga.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Diflazon on näidustatud järgmiste seeninfektsioonide raviks (vt lõik 5.1):

Diflazon on näidustatud täiskasvanutel järgmistel juhtudel:

• Krüptokokkmeningiit (vt lõik 4.4).
• Koktsidioidmükoos (vt lõik 4.4).
• Invasiivne kandidiaas.
• Limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja krooniline mukokutaanne kandidiaas.
• Krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid) juhul, kui ei piisa hambahügieenist ja lokaalsest ravist.
• Äge või korduv vaginaalkandidiaas, kui lokaalne ravi ei ole sobiv.
• Eesnaha kandidootiline põletik (balaniit), kui lokaalne ravi ei ole sobiv.
• Dermatomükoos, sh Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor ja naha seeninfektsioonid, kui lokaalne ravi ei ole sobiv.
• Tinea unguium (onühhomükoos), kui muud ained ei ole sobivad.

Diflazon on näidustatud täiskasvanutel järgmiseks profülaktikaks:

• Krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks.
• Orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HI viirusega ja kellel on kõrge risk taastekkeks.
• Vaginaalse kandidiaasi retsidiivi juhtumite (4 või rohkem episoodi aastas) vähendamine.
• Kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nagu kemoteraapiat saavad hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome tüvirakke (vt lõik 5.1)).

Diflazon on näidustatud ajalistele vastsündinutele, imikutele, väikelastele, lastele ja noorukitele vanuses 0…17 aastat:

Diflazon´i kasutatakse limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed), invasiivse kandidiaasi ja krüptokokkmeningiidi raviks ning kandidiaaside profülaktikaks immuunosupresseeritud patsientidel. Diflazon´i võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi retsidiveerumist lastel, kellel on kõrge risk taastekkeks (vt lõik 4.4).

Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste teadasaamist. Kui analüüside vastused on käes, tuleb seenevastast ravi nende järgi kohandada.

Seentevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid ravijuhiseid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annuse määramisel tuleb lähtuda seeninfektsiooni iseloomust ja raskusastmest. Selliste infektsioonide korral, mis vajavad mitmekordset manustamist, peab ravi jätkuma niikaua, kuni kliinilised näitajad või laboratoorsete testide tulemused näitavad aktiivse seeninfektsiooni taandumist. Ravi liiga lühike kestus võib põhjustada infektsiooni taastekkimist.

Täiskasvanud

Näidustused		Annustamine	Ravi kestus
Krüptokokoos	Krüptokokkmeningiidi	Algannus: 400 mg	Tavaliselt vähemalt 6…8
	ravi.	esimesel päeval.	nädalat.
		Järgnev annus:	Eluohtlike infektsioonide
		200…400 mg	korral võib ööpäevast
		ööpäevas.	annust suurendada 800 mg-
			ni.
	Säilitusravi	200 mg ööpäevas	Määramata aja jooksul
	krüptokokkmeningiidi		annuses 200 mg ööpäevas.
	retsidiivi vältimiseks
	patsientidel, kellel on
	kõrge risk taastekkeks
Koktsidioidmükoos		200 mg kuni 400 mg	11...24 kuud või kauem,
			sõltuvalt patsiendist.
			Mõnede infektsioonide
			puhul võib kaaluda 800 mg
			ööpäevase annuse
			kasutamist, eriti
			meningeaalsete haiguste
			korral.

Invasiivne		Algannus: 800 mg	Üldiselt on kandideemia
kandidiaas		esimesel päeval.	korral soovitatav ravi
		Järgnev annus: 400 mg	kestus 2 nädalat pärast
		ööpäevas.	esimest negatiivset
			verekülvi ning
			kandideemiale omaste
			nähtude ja sümptomite
			taandumist.
Limaskestade	Orofarüngeaalne	Algannus:	7…21 päeva (kuni
kandidiaasi ravi	kandidiaas	200...400 mg esimesel	orofarüngeaalne kandidiaas
		päeval. Järgnev annus:	on
		100…200 mg	taandunud). Raske
		ööpäevas.	immuunpuudulikkusega
			patsientidel võib ravi kesta
			kauem.
	Ösofageaalne	Algannus:	14…30 päeva (kuni
	kandidiaas	200...400 mg esimesel	ösofageaalne kandidiaas on
		päeval. Järgnev annus:	taandunud). Raske
		100…200 mgööpäevas.	immuunpuudulikkusega
			patsientidel võib ravi kesta
			kauem.
	Kandiduuria	200…400 mg ööpäevas	7…21 päeva. Raske
			immuunpuudulikkusega
			patsientidel võib ravi kesta
			kauem.
	Krooniline atroofiline	50 mg ööpäevas	14 päeva
	kandidiaas
	Krooniline	50…100 mg ööpäevas	Kuni 28 päeva. Ravikuurid
	mukokutaanne		võivad olla pikemad
	kandidiaas		sõltuvalt nii infektsiooni
			raskusastmest kui ka
			kaasuvast immuunsüsteemi
			hairiest ja infektsioonist.
Limaskestade	Orofarüngeaalne	100...200 mg ööpäevas	Kroonilise
kandidiaasi	kandidiaas	või 200 mg kolm korda	immuunsüsteemi
retsidiivi vältimine		nädalas.	pärssumisega patsientidel
HIViga			määramata aeg.
patsientidel, kellel	Ösofageaalne	100...200 mg ööpäevas	Kroonilise
on kõrge risk	kandidiaas	või 200 mg kolm korda	immuunsüsteemi
taastekkeks		nädalas.	pärssumisega patsientidel
			määramata aeg.
Suguelundite	- Äge vaginaalne	150 mg	Ühekordne annus
kandidiaas	kandidiaas
	- kandidootiline
	balantiit
	- Vaginaalse	150 mg iga kolme	Säilitusannus: 6 kuud.
	kandidiaasi retsidiivi	päeva järel, kokku 3
	(4 või rohkem	annust (päevadel 1, 4 ja
	episoodi aastas) ravi ja	7), millele järgneb
	vältimine	säilitusannus 150 mg
		üks kord nädalas.
Dermatomükoos	– tinea pedis	150 mg üks kord	2…4 nädalat, Tinea pedis’e
	– tinea corpori	nädalas või 50 mg üks	ravi võib kesta kuni 6
	– tinea cruris	kord ööpäevas.	nädalat.
	– candida
	infektsioonid

	- tinea versicolor	300...400 mg üks kord	1...3 nädalat.
		nädalas.
		50 mg üks kord	2…4 nädalat
		ööpäevas.
	- tinea unguium	150 mg üks kord	Ravi tuleb jätkata, kuni
	(onühhomükoos)	nädalas.	nakatunud küüs on
			asendunud (nakatumata
			küüs kasvab asemele).
			Sõrme- ja varbaküünte
			tagasikasvamine võtab
			tavaliselt vastavalt 3…6
			kuud ja 6…12 kuud. Samas
			võib kasvukiirus erinevatel
			inimestel varieeruda ja
			sõltuda ka vanusest. Pärast
			krooniliste infektsioonide
			edukat pikaajalist ravi jääb
			küünte kuju mõnikord
			moonutatuks.
Kandidiaaside		200 mg kuni 400 mg	Manustamist tuleb alustada
profülaktika			mitu päeva enne eeldatava
pikaajalise			neutropeenia teket ja jätkata
neutropeeniaga			veel 7 päeva pärast
patsientidel			neutropeenia taandumist,
			kui neutrofiilide arv on
			tõusnud üle 1000 raku mm
			kohta.
Patsientide erirühmad

Eakad

Annust tuleb kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist (vt „Neerukahjustus“).

Neerukahjustus

Ühekordse üksikannuse manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidele (sh lastele), kes saavad Diflazon´i korduvannuseid, manustatakse esimesel päeval 50…400 mg annus lähtudes sellest annusest, mis on konkreetse näidustuse puhul soovitatud. Pärast esmakordset küllastusannust tuleb näidustuste alusel muuta ööpäevast annust alljärgneva tabeli järgi:

Kreatiniini kliirens (ml/min)	Protsent soovitatavast annusest
>50	100%
≤50 (ei saa dialüüsi)	50%
Regulaarsel dialüüsil	100% pärast iga dialüüsi

Regulaarsel dialüüsil patsiendid peaksid saama 100% soovitatud annusest pärast dialüüsi; patsiendid, kes ei saa dialüüsi, peaksid saama vähendatud annust sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Maksakahjustus

Andmed maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud ja seega tuleb maksafunktsiooni häiretega patsientidel flukonasooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed

Lastel ei tohi ületada maksimaalset annust 400 mg ööpäevas.

Nagu täiskasvanutel esinevate sarnaste infektsioonide puhul, sõltub ravi kestus kliinilisest ja mükoloogilisest vastusest. Diflazon´i manustatakse ühekordse ööpäevase annusena.

Manustamiseks neerufunktsiooni häirega lastele vt annustamisjuhiseid lõigust „Neerukahjustus”. Flukonasooli farmakokineetikat neerupuudulikkusega lastel ei ole uuritud (vastsündinute kohta, kellel sageli esineb eelkõige neeru ebaküpsust, vt allpool).

Imikud, väikelapsed ja lapsed vanuses 28 päeva kuni 11 aastat:

Näidustus	Annustamine	Soovitused
- Limaskestade kandidiaas	Algannus: 6 mg/kg	Esimesel päeval võib
	Järgnev annus: 3 mg/kg	kasutada algannust, et
	ööpäevas	saavutada
		tasakaalukontsentratsioon
		kiiremini
- Invasiivne kandidiaas	Annus: 6…12 mg/kg ööpäevas	Sõltuvalt haiguse
- Krüptokokkmeningiit		raskusastmest
- Säilitusravi	Annus: 6 mg/kg ööpäevas	Sõltuvalt haiguse
krüptokokkmeningiidi retsidiivi		raskusastmest
vältimiseks lastel, kellel on kõrge
risk taastekkeks
- Kandidiaaside profülaktika	Annus: 3…12 mg/kg ööpäevas	Sõltuvalt indutseeritud
immuunsüsteemi häiretega		neutropeenia ulatusest ja
patsientidel		kestusest (vt Annustamine
		täiskasvanutel)

Noorukid (12…17-aastased):

Kehakaalu ja puberteedi arengu alusel peab ravimit määrav arst hindama, milline annustamisviis (täiskasvanute või laste oma) on kõige sobivam. Kliinilised andmed viitavad sellele, et lastel on suurem flukonasooli kliirens kui täiskasvanutel. Võrreldava süsteemse toime saavutamiseks on lastel kasutatavad annused 3, 6 ja 12 mg/kg vastavalt täiskasvanute annustele 100, 200 ja 400 mg.

Ravimi ohutust ja tõhusust laste suguelundite kandidiaasi ravis ei ole kindlaks tehtud. Hetkel teadaolevad ohutuse andmed muude näidustuste kohta lastel on toodud lõigus 4.8. Kui noorukite (vanuses 12…17 aastat) ravi on hädavajalik, siis tuleb annustamisel juhinduda täiskasvanute annustest.

Ajalised vastsündinud (0...27 päeva):

Vastsündinutel toimub flukonasooli eliminatsioon aeglaselt. Sellise annustamise toetamiseks ajalistel vastsündinutel on saadaval vähe farmakokineetilisi andmeid (vt lõik 5.2).

Vanuserühm	Annustamine	Soovitused
Ajalised vastsündinud (0…14	Iga 72 tunni järel tuleb	Ületada ei tohi maksimaalset
päeva)	manustada samasugune	annust 12 mg/kg iga 72 tunni
	annus mg/kg nagu imikutele,	järel
	väikelastele ja lastele
Ajalised vastsündinud (15…27	Iga 48 tunni järel tuleb	Ületada ei tohi maksimaalset
päeva)	manustada samasugune	annust 12 mg/kg iga 48 tunni
	annus mg/kg nagu imikutele,	järel
	väikelastele ja lastele

Manustamisviis

Diflazon´i võib manustada kas suukaudselt või veenisisese infusioonina, manustamisviis sõltub patsiendi kliinilisest seisundist. Üleminekul intravenoosselt manustamiselt suukaudsele manustamisele või vastupidi ei ole vajalik ööpäevast annust muuta.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt ja manustamine ei sõltu toidust.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste asoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Tuginedes mitme annusega ravi käsitleva koostoimeuuringu tulemustele, on samaaegne ravi

terfenadiiniga vastunäidustatud patsientidele, keda ravitakse flukonasooli korduvate annustega 400 mg ööpäevas või rohkem.

Flukonasooli ei tohi kasutada samaaegselt ka teiste teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel, nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid, kinidiin ja erütromütsiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tinea capitis

Lastel on uuritud flukonasooli Tinea capitis’e ravis. See ei osutunud paremaks griseofulviinist ja üldine edukuse tase oli madalam kui 20%. Seetõttu ei tohiks Diflazon´i kasutada Tinea capitis’e raviks.

Krüptokokoos

Flukonasooli toime kohta krüptokokoosi raviks muudes piirkondades (nt kopsu- ja nahakrüptokokoos) on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi.

Sügavad endeemilised mükoosid

Flukonasooli toime kohta muude endeemiliste mükooside vormide kohta, nagu parakoktsidioidmükoos, lümfokutaanne sporotrihhoos ja histoplasmoos on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi.

Neerud

Flukonasooli manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Maks ja sapiteed

Diflazon´i manustamisel maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Diflazon´i on seostatud raske maksatoksilisuse harvade juhtudega, millega on kaasnenud surmajuhtumeid, eeskätt patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud raskeid tervisehäireid. Flukonasooliga seotud maksatoksilisuse korral ei ole täheldatud mingit seost ööpäevase koguannuse suuruse, ravi kestuse, patsiendi soo ega vanusega. Flukonasooli maksatoksilisus on tavaliselt olnud mööduv pärast ravi katkestamist.

Patsiente, kellel tekivad flukonasoolravi ajal kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, tuleb jälgida seoses raskema maksakahjustuse arenemise ohuga. Patsiente tuleb informeerida tõsisele maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkest (oluline asteenia, anoreksia, püsiv iiveldus, okendamine ja kollatõbi). Flukonasoolravi tuleb otsekohe katkestada ning patsient peaks konsulteerima oma arstiga.

Kardiovaskulaarne süsteem

Mõningaid asoole, sealhulgas ka flukonasooli, on seostatud QT-intervalli pikenemisega elektrokardiogrammis. Diflazon´i turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes on väga harva täheldatud QT-intervalli pikenemist ja torsade de pointes’i. Kõikidel neil juhtudel oli tegemist raskelt haigete patsientidega, kellel oli mitu kaasuvat riskitegurit nagu strukturaalne südamehaigus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võisid südamerütmihäirete tekkele kaasa aidata.

Eelpool nimetatud proarütmiliste seisunditega patsientide puhul tuleb Diflazon´i manustamisel olla ettevaatlik. Vastunäidustatud on koosmanustamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT- intervalli ja mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Halofantriin

Halofantriin pikendab teadaolevalt QTc-intervalli soovituslikes terapeutilistes annustes ja on CYP3A4

substraat. Flukonasooli ja halofantriini kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Dermatoloogilised reaktsioonid

Harva on patsientidel flukonasoolravi ajal arenenud eksfoliatiivsed nahareaktsioonid nagu näiteks Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs. AIDSi haigetel esineb sagedamini raskeid nahareaktsioone paljudele ravimitele. Kui patsiendil, kellel ravitakse pindmist seeninfektsiooni, tekib lööve, mida võib seostada flukonasooliga, tuleb edasine ravi katkestada. Kui invasiivset/süsteemset seeninfektsiooni põdeval patsiendil areneb nahalööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ning villiliste nahakahjustuste või multiformse erüteemi tekkimisel flukonasoolravi katkestada.

Ülitundlikkus

Harva on esinenud anafülaksiat (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450

Flukonasool on tugevatoimeline CYP2C9 inhibiitor ja mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor. Flukonasool on ka CYP2C19 inhibiitor. Jälgida tuleb Diflazon´i saavaid patsiente, keda ravitakse samal ajal kitsa terapeutilise toimespektriga ravimitega, mis metaboliseeruvad ensüümide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 abil (vt lõik 4.5).

Terfenadiin

Flukonasooli väiksemate annuste kui 400 mg ööpäevas manustamisel koos terfenadiiniga tuleb patsienti hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Neerupealiste puudulikkus

Ketokonasooli peetakse neerupealiste puudulikkuse põhjustajaks. Kuigi harva, võib sama seostada ka flukonasooliga.

Neerupealiste puudulikkust on kirjeldatud samaaegsel kasutamisel prednisooniga lõigus 4.5 “Flukonasooli mõju teistele ravimitele”.

Diflazon sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kes põevad harvaesinevat pärilikku galaktoositalumatust, laktaasidefitsiiti või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni, ei tohi seda ravimit võtta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud on järgnevad kombinatsioonid:

Tsisapriid: Patsientidel, kellele on samaaegselt manustatud tsisapriidi ja flukonasooli, on täheldatud kardiaalseid tüsistusi, sh torsade de pointes’i. Kontrollitud uuring näitas, et samaaegne 200 mg flukonasooli kasutamine üks kord päevas ja 20 mg tsisapriidi kasutamine neli korda päevas viis tsisapriidi plasmataseme olulise tõusuni ja QTc-intervalli pikenemiseni. Flukonasoolravi saavatele patsientidele on tsisapriidi samaaegne manustamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Terfenadiin: Et patsientidel, kes samaaegselt terfenadiiniga tarvitasid asooliühendeid, on esinenud raskeid südame rütmihäireid lisaks QTc-intervalli pikenemisele, on teostatud koostoimeuuringuid. Ühes uuringus, kus flukonasooli kasutati annuses 200 mg ööpäevas, ei tekkinud QTc-intervalli pikenemist. Teises uuringus, kus flukonasooli kasutati annustes 400 mg ja 800 mg ööpäevas, ilmnes, et flukonasool annuses 400 mg või rohkem ööpäevas, tõstab oluliselt terfenadiini taset plasmas, kui neid kahte ravimit tarvitatakse samaaegselt. Terfenadiini kasutamine samaaegselt koos flukonasooliga annustes 400 mg või rohkem on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui flukonasooli kasutatakse annuses alla 400 mg ööpäevas koos terfenadiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Astemisool: Flukonasooli ja astemisooli kooskasutamine võib vähendada astemisooli kliirensit. Tulemuseks on astemisooli suurenenud plasmakontsentratsioon, mis võib viia QT-intervalli pikenemiseni ja harva ka torsade de pointes’ini. Flukonasooli ja astemisooli samaaegne tarvitamine on

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pimosiid: Kuigi ei ole läbi viidud uuringuid in vitro ega in vivo, samaaegne flukonasooli ja pimosiidi kasutamine võib viia pimosiidi metabolismi inhibeerimiseni. Pimosiidi suurenenud plasmakontsentratsioon võib viia QT-intervalli pikenemiseni ja harva ka torsade de pointes’ini. Flukonasooli ja pimosiidi samaaegne tarvitamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kinidiin: Ehkki in vitro ega in vivo uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasooli ja kinidiini samaaegsel manustamisel aeglustuda kinidiini metabolism. Kinidiini kasutamist on seostatud QT- intervalli pikenemise ja harva torsade de pointes’i tekkimisega. Flukonasooli ja kinidiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Erütromütsiin: Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse risk (QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes) ja selle tagajärjel tekkida äkksurm südameseiskumise tõttu. Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ravimid, mille kooskasutamine ei ole soovitatav:

Amiodaroon: Flukonasooli ja amiodarooni samaaegne kasutamine võib pikendada QT-intervalli. Seetõttu tuleb mõlema ravimi kombineerimisel olla ettevaatlik, eriti flukonasooli suurte annuste puhul (800 mg).

Halofantriin: Flukonasool võib suurendada halofantriini plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu. Flukonasooli ja halofantriini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse risk (QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes) ja selle tagajärjel tekkida äkksurm südameseiskumise tõttu. Seda kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Ravimid, mille kooskasutamisel on vajalik ettevaatus ja annuste kohandamine:

Teiste ravimite mõju flukonasoolile

Hüdroklorotiasiid: Farmakokineetilise koostoimeuuringus samaaegselt flukonasooli saavatele tervetele vabatahtlikele korduva hüdroklorotiasiidi annuse manustamisel suurenes flukonasooli plasmakontsentratsioon 40% võrra. Sellise ulatusega toime puhul ei ole vajadust muuta flukonasooli annustamist patsientidel, kes saavad samaaegselt diureetikume.

Rifampitsiin: Flukonasooli ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel vähenes flukonasooli AUC 25% võrra ja poolväärtusaeg lühenes 20% võrra. Patsientidel, kes saavad samaaegselt rifampitsiini, tuleks kaaluda flukonasooli annuse suurendamist.

Koostoimeuuringud on näidanud, et flukonasooli suukaudne manustamine koos toidu, tsimetidiini, antatsiididega või samaaegselt kiiritusraviga (pärast luuüdi siirdamist) ei mõjuta oluliselt flukonasooli imendumist.

Flukonasooli mõju teistele ravimitele

Flukonasool on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 2C9 tugevatoimeline pärssija ja CYP3A4 mõõduka tugevusega pärssija. Flukonasool on ka isoensüüm CYP2C19 inhibiitor. Lisaks alltoodud kirjeldatud/dokumenteeritud koostoimetele on olemas risk teiste CYP2C9, CYP2C19 või CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite sisalduse tõusuks plasmas, kui neid manustatakse samaaegselt flukonasooliga. Seetõttu tuleb nende kombinatsioonide kasutamisel olla alati ettevaatlik ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Flukonasooli ensüüme pärssiv toime võib tänu flukonasooli pikale poolväärtusajale püsida 4–5 päeva pärast ravi lõppu (vt. lõik 4.3).

Alfentaniil: Flukonasooli (400 mg) ja intravenoosse alfentaniili (20 mikrogrammi/kg)

koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes alfentaniili AUC10 2-kordselt, tõenäoliselt seoses CYP3A4 inhibeerimisega. Vajalik võib olla alfentaniili annuse kohandamine.

Amitriptülliin, nortriptüliin: flukonasool suurendab amitriptüliini ja nortriptüliini toimet. 5- nortriptüliini ja/või S-amitriptüliini taset võib mõõta kombinatsioonravi alustamisel ja ühe nädala möödudes peale ravi alustamist. Amitriptüliini/nortriptüliini annust tuleb vajadusel kohandada.

Amfoteritsiin B: samaaegne flukonasooli ja amfoteritsiin B manustamine nakatunud normaalsetele ja immunosupresseeritud hiirtele andis järgnevaid tulemusi: süsteemse infektsiooni korral

C. albicans´iga vähene aditiivne antifungaalne efekt, vastastikust mõju ei olnud intrakraniaalsel infektsioonil Cryptococcus neoformans´iga ja antagonismi nende kahe ravimi vahel süsteemse infektsiooni korral A. Fumigatus’ega. Nende uuringute kliiniline tähtsus on teadmata.

Antikoagulandid: Turuletulekujärgselt on, sarnaselt teiste asoolidega, seoses protrombiiniaja pikenemisega, täheldatud hemorraagiaid (verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti verejooks, veri uriinis ja veriroe) patsientidel, kellele manustati flukonasooli koos varfariiniga. Flukonasooli ja varfariini koosmanustamisel pikenes protrombiiniaeg kuni kahekordseks, tõenäoliselt seoses varfariini metabolismi pärssimisega CYP2C9 poolt. Patsientidel, kes saavad samal ajal flukonasooliga kumariini või indanediooni tüüpi antikoagulante, tuleb hoolikalt jälgida protrombiiniaega. Vajalik võib olla antikoagulandi annuse kohandamine.

Asitromütsiin: Avatud, randomiseeritud uuringus 18 terve vabatahtlikuga hinnati asitromütsiini 1200 mg suukaudse ühekordse annuse mõju flukonasooli 800 mg suukaudse ühekordse annuse farmakokineetikale nagu ka flukonasooli mõju asitromütsiini farmakokineetikale. Flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei olnud märkimisväärset farmakokineetilist mõju.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised) nt midasolaam, triasolaam: Midasolaami suukaudse manustamise korral samaaegselt flukonasooliga suureneb midasolaami kontsentratsiooni ning selle psühhomotoorne toime võib seeläbi oluliselt tugevneda. 200 mg flukonasooli ja 7,5 mg midasolaami suukaudne koosmanustamine suurendas midasolaami AUC-d 3,7-kordselt ja poolväärtusaega 2,2-kordselt. Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja triasolaami (0,25 mg) suukaudsel koosmanustamisel suurenes triasolaami AUC 4,4-kordselt ja poolväärtusaeg 2,3-kordselt. Triasolaami potentseeritud ja prolongeeritud toimet täheldati ravis koos flukonasooliga. Kui flukonasoolravi saav patsient vajab samaaegselt ravi ka mõne bensodiasepiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning kaaluda bensodiasepiini annuse vähendamist.

Karbamasepiin: Flukonasool inhibeerib karbamasepiini metabolismi ja suurendab karbamasepiini plasmakontsentratsiooni 30%. Samaaegse ravi korral on oht karbamasepiini toksilisuse tekkeks. Sõltuvalt täheldatud koostoime ulatusest/karbamasepiini kontsentratsioonist plasmas võib olla vajalik karbamasepiini annuse kohandamine.

Kaltsiumikanali antagonistid: Kaltsiumikanali teatud antagonistid (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin, verapamiil ja felodipiin) metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel. Flukonasool võib suurendada nende kontsentratsiooni ja tugevdada seeläbi nende süsteemseid toimeid. Seetõttu soovitatakse patsiente kõrvaltoimete suhtes sageli jälgida.

Tselekoksiib: Flukonasooli (200 mg) samaaegsel kasutamisel tselekoksiibiga (200 mg) suureneb tselekoksiibi CMAX 68% ja AUC 134%. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga võib olla vajalik tselekoksiibi annuse vähendamine poole võrra.

Tsüklofosfamiid: Samaaegse ravi korral tsüklofosfamiidi ja flukonasooliga suurenevad seerumi bilirubiini- ja kreatiniinikontsentratsioonid. Nimetatud ravimite kooskasutamisel tuleb seerumi bilirubiini- ja kreatiniinisisalduse suurenemise ohtu arvesse võtta.

Fentanüül: Fentanüüli ja flukonasooli võimalikust koostoimest tingituna on teatatud ühest surmajuhtumist, mille puhul arvatavasti oli tegemist fentanüüli intoksikatsiooniga. Ka tervetel

vabatahtlikel leiti, et flukonasool pikendab oluliselt fentanüüli eliminatsiooniaega. Fentanüüli suurenenud plasmakontsentratsioon võib põhjustada hingamise pärssumise. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimaliku hingamise pärssumise riski suhtes. Võib osutuda vajalikuks fentanüüli annuse kohandamine.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: Flukonasooli samaaegsel manustamisel koos CYP3A4 (atorvastatiin ja simvastatiin) või CYP2C9 (fluvastatiin) poolt metaboliseeritavate HMG-CoA reduktaasi inhibiitorititega suureneb müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk. Kui samaaegne ravi nii flukonasooli kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga on vajalik, siis tuleb patsienti jälgida müopaatia ja rabdomüolüüsi sümptomite suhtes ning kontrollida kreatiniinkinaasi plasmasisaldust. Kreatiniinkinaasi plasmasisalduse olulise suurenemise või müopaatia/rabdomüolüüsi diagnoosimise või kahtluse korral tuleb ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega lõpetada.

Immuunosupressandid (nt tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus, takroliimus):

Tsüklosporiin: Flukonasool suurendab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja AUC-d. Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tsüklosporiini (2,7 mg/kg ööpäevas) koosmanustamisel suurenes tsüklosporiini AUC 1,8-kordselt. Flukonasooli ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel tuleb tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni alusel tsüklosporiini annust vähendada.

Everoliimus: Kuigi in vivo ja in vitro uuringuid pole teostatud, võib flukonasool suurendada everoliimuse plasmakontsetratsiooni CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu.

Siroliimus: Flukonasool suurendab siroliimuse plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt CYP3A4 ja P-glükoproteiini abil toimuva siroliimuse metabolismi inhibeerimise teel. Sõltuvalt täheldatud koostoime ulatusest/siroliimuse kontsentratsioonist plasmas on vajalik siroliimuse annuse kohandamine.

Takroliimus: Flukonasool võib suurendada suukaudselt manustatud takroliimuse plasmakontsentratsiooni kuni 5 korda seoses takroliimuse metabolismi inhibeerimisega CYP3A4 poolt soolestikus. Takroliimuse intravenoossel manustamisel ei ole olulist farmakokineetilist koostoimet flukonasooliga täheldatud. Takroliimuse suurenenud plasmakontsentratsiooni korral on täheldatud nefrotoksilisust. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga tuleb takroliimuse plasmakontsentratsiooni alusel vähendada suukaudselt manustatava takroliimuse annust.

Losartaan: Flukonasool pärsib koosmanustamisel losartaani metaboliseerimist aktiivseks metaboliidiks (E-31 74), mistõttu võib väheneda losartaani angiotensiin II retseptoreid blokeeriv toime. Samaaegse ravi korral, flukonasool koos losartaaniga, tuleb pidevalt jälgida patsientide vererõhku.

Metadoon: Flukonasool võib suurendada metadooni plasmakontsentratsiooni. Samaaegse ravi korral flukonasooli ja metadooniga võib olla vajalik metadooni annuse kohandamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): on leitud, et flukonasooli manustamisel koos flurbiprofeeni suurenesid flurbiprofeeni CMAX 23% ja AUC 81% võrra, võrreldes kui flurbiprofeeni üksinda manustati. Samuti suurenes flukonasooli ja ratseemilise ibuprofeeni (400 mg) koosmanustamisel ibuprofeeni farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri [S-(+)-ibuprofen] CMAX 15% ja AUC 82%, võrreldes sellega, kui manustati ainult ratseemilist ibuprofeeni.

Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool suurendada ka teiste CYP2C9 poolt metaboliseeritavate MSPVA-de (naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak) kontsentratsioone. Samaaegse ravi korral on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida MSPVA-de kõrvaltoimete ja toksilisuse suhtes. Võib olla vajalik MSPVA-de annuse kohandamine.

Fenütoiin: Flukonasool inhibeerib fenütoiini metabolismi maksas. Flukonasooli (200 mg) ja fenütoiini (250 mg) samaaegne korduv intravenoosne manustamine suurendas fenütoiini AUC24 75% võrra ja

Cmin 128% võrra. Samaaegse manustamise korral tuleb jälgida fenütoiini plasmakontsentratsiooni, et ära hoida fenütoiini toksilisust.

Prednisoon: Avaldatud on üks koostoime juhtum, kus prednisoonravi saaval maksatransplantaadiga patsiendil tekkis äge neerupealiste koore puudulikkus, kui kolmekuuline ravi flukonasooliga lõpetati. Flukonasooli manustamise lõpetamine kutsus ilmselt esile CYP3A4 aktiivsuse suurenemise, mis omakorda tõi kaasa prednisooni metabolismi intensiivistumise. Prednisoonravi saavaid patsiente, kellele on pikka aega manustatud flukonasooli, tuleb flukonasooli kasutamise lõpetamisel hoolikalt jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes.

Rifabutiin: Flukonasool suurendab rifabutiini plasmakontsentratsiooni, mis toob endaga kaasa rifabutiini AUC kuni 80%-lise suurenemise. Patsientidel, kellele on korraga manustatud flukonasooli ja rifabutiini, on täheldatud uveiiti. Samaaegse ravi puhul flukonasooli ja rifabutiiniga tuleb arvestada rifabutiini toksilisuse sümptomite tekkevõimalusega.

Sakvinaviir: Flukonasool pärsib CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibeerimise teel sakvinaviiri metabolismi maksas ja suurendab seetõttu sakvinaviiri AUC-d ligikaudu 50% võrra ja -iMAXC ligikaudu 55% võrra. Koostoimeid sakvinaviiri/ritonaviiriga ei ole uuritud, samas võivad need olla enam väljendunud. Vajalik võib olla sakvinaviiri annuse kohandamine.

Sulfonüüluuread: Flukonasooli toimel pikeneb sulfonüüluurea preparaatide (kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid ja tolbutamiid) poolväärtusaeg. Sulfonüüluurea preparaate manustades koos flukonasooliga, tuleb silmas pidada hüpoglükeemia tekke võimalust.

Teofülliin: Kliinilises koostoimeuuringus on täheldatud teofülliini plasmakliirensi vähenemist 18%, kui seda on manustatud koos 200 mg flukonasooliga 14 päeva jooksul. Patsiente, kes saavad ravi teofülliini suurte annustega või kellel on mõnel muul põhjusel oht teofülliini toksilisuse tekkeks, tuleb samaaegse ravi korral flukonasooliga hoolikalt jälgida teofülliini toksilisuse nähtude suhtes. Toksilisuse nähtude tekkel tuleb raviskeemi muuta.

Vinka alkaloidid: Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool oma CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu suurendada samal ajal manustatavate vinka alkaloidide (näiteks vinkristiin ja vinblastiin) plasmasisaldust ja põhjustada neurotoksilisust.

A-vitamiin: Avaldatud on üks juhtum, kus patsiendil, kes sai kombinatsioonravi all-trans-retiinhappega (A-vitamiini happeline vorm) ja flukonasooliga, tekkis aju pseudotuumor, mis kadus pärast flukonasooli manustamise lõpetamist. A-vitamiini ja flukonasooli võib korraga kasutada, ent tuleb arvestada kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimete tekkevõimalusega.

Vorikonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor): Suukaudse vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni kohta 1. päeval, seejärel 200 mg iga 12 tunni kohta 2,5 päeva jooksul) ja suukaudse flukonasooli (400 mg 1. päeval, seejärel 200 mg iga 24 tunni kohta 4 päeva jooksul) koosmanustamisel 8-le tervele mehele põhjustas vorikonasooli Cmax-i ja AUCτ suurenemist keskmiselt vastavalt 57% (90% usaldusvahemik: 20% ja 107%) ja 79% (90% usaldusvahemik: 40% ja 128%). Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvalnähtude jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjest pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5).

Zidovudiin: Flukonasool vähendab suukaudselt manustatud zidovudiini kliirensit 45%, suurendab ziduvudiini CMAX 84% ja AUC 74%. Zidovudiini poolväärtusaeg pikenes pärast samaaegset manustamist flukonasooliga samamoodi ligikaudu 128% võrra. Patsiente, kes saavad samal ajal ravi flukonasooli ja zidovudiiniga, tuleb jälgida zidovudiiniga seotud kõrvaltoimete suhtes. Vajalik võib olla zidovudiini annuse vähendamine.

Asitromütsiin: 18 tervel vabatahtlikul läbiviidud avatud, randomiseeritud, kolme grupiga ristuvas uuringus hinnati asitromütsiini 1200 mg suukaudse ühekordse annuse mõju flukonasooli 800 mg

suukaudse ühekordse annuse farmakokineetikale ning flukonasooli toimeid asitromütsiini farmakokineetikale. Olulisi farmakokineetilisi koostoimeid flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei täheldatud.

Suukaudsed kontratseptiivid: Kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide ja flukonasooli korduva manustamise koostoime kohta on tehtud kaks farmakokineetilist uuringut. 50 mg flukonasooli annusega läbiviidud uuringus ei leitud mingit toimet hormoonisisaldusele, samas kui 200 mg flukonasooli ööpäevase annuse korral suurenesid etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli AUC- d vastavalt 40% ja 24% võrra. Flukonasooli terapeutiliste annuste korduv manustamine ei mõjuta tõenäoliselt kombineeritud suukaudse kontratseptiivi efektiivsust.

Ivakaftoor: Flukonasooli kooskasutamine ivakaftooriga (tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (TFTR) potentseerija) suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 3-kordselt ja hüdroksümetüül-ivakaftoori (M1) kontsentratsiooni 1,9-kordselt. Patsientidel, kes võtavad samaaegselt mõõdukaid CYP3A inhibiitoreid, nagu flukonasool ja erütromütsiin, tuleb ivakaftoori annust vähendada 150 mg-ni üks kord ööpäevas.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

1. Vaatlusuuringu tulemuste kohaselt on esimese trimestri ajal flukonasooliga ravitud naistel suurem raseduse katkemise risk.

Lastel, kelle emasid on koktsidioidmükoosi tõttu ravitud flukonasooli suurte annustega (400…800 mg ööpäevas) 3 kuud või kauem, on täheldatud erinevaid kaasasündinud hälbeid (sh brahhütsefaalia, kõrvade düsplaasia, suur eesmine lõge, reieluu kaardumine ja kodarluu-õlavarreluu sünostoos). Seos nende juhtumite ja flukonasoolravi vahel on ebaselge.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Flukonasooli standardannuseid ja ka lühiajalist ravi ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta rakendada.

Flukonasooli suuri annuseid ja/või pikaajalisi raviskeeme ei tohi raseduse ajal kasutada, v.a juhul, kui on tegemist potentsiaalselt eluohtlike infektsioonidega.

Imetamine

Flukonasool eritub rinnapiima, kuid kontsentratsioon rinnapiimas on väiksem kui plasmas. Imetamist tohib jätkata pärast flukonasooli 200 mg tavaannuse või väiksema annuse ühekordset manustamist. Pärast flukonasooli korduvat või suures annuses manustamist ei ole rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus

Flukonasool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide viljakust (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Diflazon´i toime kohta autojuhtimise või masinate käsitlemise võimele ei ole läbi viidud. Patsiente tuleb hoiatada, et Diflazon´i võtmine võib põhjustada pearinglust või krampe (vt lõik 4.8) ja neil tuleb soovitada nimetatud sümptomite ilmnemisel autojuhtimisest ning masinate käsitlemisest hoiduda.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini (>1/10) täheldatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, vere leeliselise fosfataasi aktiivsuse tõus ja lööve.

Diflazon´i kasutamisel täheldatud alljärgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud järgmise sagedusega:

väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (>1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei ole olemasolevate andmete põhjal võimalik hinnata).

Organsüsteemi klass	Sage	Aeg-ajalt	Harv
Vere ja lümfisüsteemi		Aneemia	Agranulotsütoos,
häired			leukopeenia,
			trombotsütopeenia,
			neutropeenia
Immuunsüsteemi			Anafülaksia
häired
Ainevahetus- ja		Söögiisu vähenemine	Hüperkolesteroleemia,
toitumishäired			hüpertriglütserideemia,
			hüpokaleemia
Psühhiaatrilised		Somnolentsus, unetus
häired
Närvisüsteemi häired	Peavalu	Krambid, paresteesia,	Treemor
		pearinglus,
		maitsetundlikkuse
		häired
Kõrva ja labürindi		Peapööritus
kahjustused
Südame häired			Torsade de pointes (vt lõik
			4.4), QT-intervalli
			pikenemine (vt lõik 4.4)
Seedetrakti häired	Kõhuvalu, oksendamine,	Kõhukinnisus,
	kõhulahtisus, iiveldus	düspepsia,
		kõhupuhitus,
		suukuivus
Maksa ja sapiteede	Alaniinaminotransfera asi	Kolestaas (vt lõik 4.4),	Maksapuudulikkus (vt lõik
häired	aktiivsuse tõus (vt lõik 4.4),	kollatõbi (vt lõik 4.4),	4.4), hepatotsellulaarne
	Aspartaataminotransfer aasi	Bilirubiinisisalduse	nekroos (vt lõik 4.4),
	aktiivsuse tõus (vt lõik 4.4),	suurenemine (vt lõik	hepatiit (vt lõik 4.4),
	vere leeliselise fosfataasi	4.4)	hepatotsellulaarne
	aktiivsuse tõus (vt lõik 4.4)		kahjustus (vt lõik 4.4)
Naha ja nahaaluskoe	Lööve (vt lõik 4.4)	Eruptsioon* (vt lõik	Epidermise toksiline
kahjustused		4.4), urtikaaria (vt lõik	nekrolüüs, (vt lõik 4.4),
		4.4), nahasügelus,	Stevensi- Johnsoni
		suurenenud	sündroom (vt lõik 4.4), äge
		higistamine	Generaliseerunud
			eksantemaatiline pustuloos
			(vt lõik 4.4), eksfoliatiivne
			dermatiit, angioödeem,
			näopiirkonna turse,
			alopeetsia
Lihas-skeleti ja		Müalgia
sidekoe kahjustused
Üldised häired ja		Väsimus, halb
manustamiskoha		enesetunne, asteenia,
reaktsioonid		palavik

* sealhulgas eruptsioon kombineeritud ravimist

Lapsed

Pediaatriliste kliiniliste uuringute käigus leitud kõrvaltoimete ja laboratoorsete hälvete muster ning esinemissagedus on võrreldav täiskasvanute omaga, välja arvatud suguelundite kandidiaasi

näidustusel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Flukonasooli üleannustamise korral on täheldatud hallutsinatsioone ja paranoilist käitumist.

Ravi

Üleannustamise ravi on sümptomaatiline (vajaduse korral võib kasutada toetavat ravi ja maoloputust).

Flukonasool eritub suures ulatuses uriiniga. Diureesi forsseerimine suurendab eliminatsiooni. Kolmetunnine hemodialüüs vähendab ravimi kontsentratsiooni plasmas ligikaudu 50% võrra.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid, ATC-kood: J02AC01.

Toimemehhanism

Flukonasool kuulub triasoolsete seenevastaste ravimite klassi. Selle peamiseks toimemehhanismiks on seeneraku tsütokroom P450 poolt vahendatud 14-alfa-lanosterooli demetüleerimise pärssimine, mis on tähtis etapp seeneraku ergosterooli biosünteesis. 14-alfa-metüülsteroolide kumuleerumine korreleerub sellele järgneva ergosterooli kadumisega seeneraku membraanist ja võib olla vastutav flukonasooli seenevastase toime eest. On näidatud, et flukonasool toimib suurema spetsiifilisusega seente tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse kui erinevatesse imetajate tsütokroom P450 ensüümsüsteemidesse.

Manustatuna 50 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel, ei mõjuta flukonasool testosterooni kontsentratsiooni plasmas meestel ega steroidide kontsentratsioone fertiilses eas naistel. Flukonasooli annused 200…400 mg ööpäevas ei omanud kliiniliselt märkimisväärset toimet endogeensete steroidide tasemele ega adrenokortikotroopsest hormoonist stimuleeritud vastusele tervetel meessoost vabatahtlikel. Koostoimeuuringud antipüriiniga on näidanud, et flukonasooli 50 mg ühekordsed või korduvannused ei mõjuta selle metabolismi.

Tundlikkus in vitro

In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasoolil on seenevastane toime enamike kliiniliselt esinevate

Candida liikide suhtes (sh C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata on flukonasooli suhtes tundlik, samas kui C. krusei on selle suhtes resistentne.

In vitro tingimustes on näidatud, et flukonasool toimib ka sellistesse mikroorganismidesse nagu Cryptococcus neoformans ja Cr. gattii ning samuti endeemilistesse hallitusseentesse, nagu

Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ja Paracoccidioides brasiliensis.

FK/FD omaduste suhe

Loomkatsetes leiti korrelatsioon MIK väärtuste ja tõhususe vahel Candida spp. Põhjustatud eksperimentaalsete mükooside vastu. Kliinilistes uuringutes täheldati peaaegu 1:1 lineaarset suhet AUC ja flukonasooli annuse vahel. On olemas ka otsene, kuid puudulik seos AUC või annuse ja selle

vahel kui edukas ravivastus saavutatakse suuõõne kandidiaasi ja vähemal määral kandideemia ravis. Samamoodi on paranemine vähem tõenäoline infektsioonide puhul, mille on põhjustanud flukonasooli kõrgema MIK-ga tüved.

Resistentsusmehhanism

Candida spp on omandanud mitmeid resistentsuse mehhanisme asoolsete seenevastaste ravimite suhtes. On teada, et seenetüvedel, mis on omandanud ühe või mitu sellistest resistentsuse mehhanismidest, on flukonasooli suhtes kõrge minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK), mis avaldab tõhususele ebasoodsat mõju in vivo tingimustes ja kliiniliselt.

On registreeritud superinfektsioonide juhtumeid mõnede teiste Candida liikidega kui C. albicans, mis sageli ei ole flukonasoolile tundlikud (nt Candida krusei). Sellistel juhtudel võib osutuda vajalikuks mõni alternatiivne seenevastane ravi.

Kriitilised kontsentratsioonid (EUCAST-i kriteeriumite kohaselt) Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (FK/FD) andmete analüüside ja in vitro tundlikkuse ning kliinilise vastuse alusel on EUCAST-AFST (Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse kontrolli komitee ja seenevastase tundlikkuse kontrolli alamkomitee) kindlaks määranud flukonasooli piirväärtused Candida liikide jaoks (EUCAST-i flukonasooli käsitleva dokumendi versioon 2, 2007). Need on jagatud liikidega mitteseotud piirväärtusteks, mis on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ja on sõltumatud MIK jaotusest konkreetsetes liikides, ning liigispetsiifilisteks piirväärtusteks nende liikide jaoks, mida kõige sagedamini seostatakse infektsioonidega inimestel. Need piirväärtused on toodud allolevas tabelis.

Seenevastane	Liigispetsiiflised piirväärtused (S</R>)					Liikidega
ravim						mitteseotud
						piirväärtu-
						sedA
						S</R>
	Candida	Candida	Candida	Candida	Candida
	albicans	glabrata	krusei	parapsilosis	tropicalis
Flukonasool	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S= tundlik, R= resistentne

A= liikidega mitteseotud piirväärtused on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ega sõltu konkreetsete liikide MIK jaotusest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult organismide puhul, millel puuduvad konkreetsed piirväärtused.

--= Tundlikkuse kontroll ei ole soovitatav, sest liik on halb sihtmärk selle ravimiga ravimisel. IE= Ei ole piisavalt tõendeid, et kõnealune liik on sellele ravimile heaks sihtmärgiks.

Farmakokineetilised omadused

Flukonasooli farmakokineetika on ühesugune nii intravenoossel kui suukaudsel manustamisel.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub flukonasool hästi ja plasmasisaldus (ning süsteemne biosaadavus) on rohkem kui 90% sisaldusest, mis saavutatakse intravenoossel manustamisel. Toidu samaaegne tarvitamine ei mõjuta suukaudset imendumist. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,5…1,5 tundi pärast manustamist. Plasma kontsentratsioonid on proportsionaalsed annustega. 90% tasakaalukontsentratsioonist saabub 4…5 päevaga, kui iga päev manustatakse üks annus. Löökannuse manustamine (esimesel päeval 2-kordne ööpäevane annus) võimaldab saavutada ligikaudu 90% tasakaalukontsentratsioonist kahe päevaga.

Jaotumine

Hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne kogu keha vedeliku hulgaga. Plasmavalkudega seonduvus on madal (11…12%).

Flukonasool tungib hästi kõigisse kehavedelikesse. Flukonasooli tase süljes ja rögas on samasugune nagu plasmas. Seentest põhjustatud meningiidiga patsiendil on flukonasooli sisaldus tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist.

Naha sarvkihis, marrask- ja pärisnahas ning ekriinses higis saavutatakse kõrged flukonasooli tasemed, mis ületavad seerumi kontsentratsioonid. Flukonasool kumuleerub sarvkihis. Manustades ööpäevas 50 mg ravimit, oli 12 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon sarvkihis 73 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast ravi lõppu oli kontsentratsioon ikka veel 5,8 mikrogrammi/g. Pärast 150 mg manustamist 1 kord nädalas oli 7 päeva pärast flukonasooli kontsentratsioon naha sarvkihis 23,4 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast teist annust 7,1 mikrogrammi/g.

Pärast 4-kuulist ravikuuri flukonasooliga annuses 150 mg üks kord nädalas oli flukonasooli kontsentratsioon 4,05 mikrogrammi/g tervetes ja 1,8 mikrogrammi/g haigetes küüntes ja veel 6 kuud pärast ravi lõppu leidus flukonasooli küüntes märkimisväärses kontsentratsioonis.

Biotransformatsioon

Flukonasool metaboliseerub ainult vähesel määral. Radioaktiivse märgisega annusest eritus muutunud kujul uriiniga ainult 11%. Flukonasool on isoensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 selektiivne inhibiitor (vt lõik 4.5). Flukonasool on ka isoensüüm CYP2C19 inhibiitor.

Eritumine

Flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Ravim eritub peamiselt neerude kaudu ja ligikaudu 80% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Flukonasooli kliirens on proportsionaalne kreatiniinkliirensiga. Tsirkuleerivaid metaboliite ei ole täheldatud. Pikk poolväärtusaeg võimaldab vaginaalkandidiaase ravida ühekordse annusega ning teiste näidustuste korral kasutada annuseid 1 kord ööpäevas või 1 kord nädalas.

Farmakokineetika neerukahjustuse korral

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus <20 ml/min) pikenes poolväärtusaeg 30 tunnist 98 tunnini. Seetõttu on vaja annust vähendada. Flukonasooli saab organismist eemaldada hemodialüüsi teel ja vähemal määral peritoneaaldialüüsi teel. Pärast kolmetunnist hemodialüüsi oli verest eemaldatud ligikaudu 50% flukonasoolist.

Farmakokineetika lastel

Farmakokineetilisi andmeid hinnati 113-l lapsel viies uuringus: kaks üksikannuse uuringut, kaks mitme annusega uuringut ja uuring enneaegsetel vastsündinutel. Ühe uuringu andmed ei olnud tõlgendatavad muutuste tõttu ravimi koostises uuringu käigus. Lisaandmed olid saadaval compassionate use uuringust.

Pärast 2…8 mg/kg flukonasooli manustamist lastele vanuses 9 kuud kuni 15 aastat, leiti AUC 38 mikrogrammi h/ml annuse 1 mg/kg kohta. Keskmine flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 15 kuni 18 tundi ja jaotusruumala ligikaudu 880 ml/kg pärast korduvaid annuseid. Flukonasooli plasma eliminatsiooni pikem poolväärtusaeg, ligikaudu 24 tundi, leiti pärast ühekordset annust. See on võrreldav flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusajaga pärast ühekordset

3 mg/kg intravenoossest manustamist lastele vanuses 11 päeva kuni 11 kuud. Jaotusruumala selles vanuserühmas oli ligikaudu 950 ml/kg.

Kogemus flukonasooliga vastsündinutel on piiratud farmakokineetiliste uuringutega enneaegsetel vastsündinutel. Keskmiselt 28-nädalase gestatsiooniajaga 12 enneaegse vastsündinu keskmine vanus esimese annuse juures oli 24 tundi (vahemik 9…36 tundi) ja keskmine sünnikaal oli 0,9 kg (vahemik 0,75 kuni 1,10 kg). Seitse patsienti lõpetasid protokolli; maksimaalselt viis intravenoosset flukonasooli-infusiooni 6 mg/kg manustati iga 72 tunni järel. Keskmine poolväärtusaeg (tundides) oli 1. päeval 74 (vahemik 44…185), mis ajaga vähenes kuni keskmiselt 53-ni (vahemik 30…131) 7. päeval ja 47-ni (vahemik 27…68) 13. päeval. Kontsentratsiooniaja kõvera alune pindala (mikrogrammi h/ml) oli 271 (vahemik 173…385) 1. päeval ja see suurenes keskmiselt 490-ni (vahemik 292…734) 7. päeval ja vähenes keskmiselt 360-ni (vahemik 167…566) 13. päeval.

Jaotusruumala (ml/kg) oli 1183 (vahemik 1070…1470) 1. päeval ja see suurenes ajaga keskmiselt 1184-ni (vahemik 510…2130) 7. päeval ja 1328-ni (vahemik 1040…1680) 13. päeval.

Farmakokineetika eakatel patsientidel

Kahekümne kahel ≥65-aastasel patsiendil viidi ühekordse suukaudse flukonasooli annusega 50 mg läbi farmakokineetiline uuring. Kümme patsienti said kaasuvalt ravi diureetikumidega. Suurim plasmakontsentratsioon Cmax (1,54 mikrogrammi/ml) saabus 1,3 tundi pärast manustamist. Keskmine AUC oli 76,4 ± 20,3 mikrogrammi h/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg 46,2 tundi. Nimetatud farmakokineetilised parameetrid on kõrgemad, kui on täheldatud tervetel noortel meessoost vabatahtlikel. Samaaegne diureetikumide manustamine ei mõjutanud olulisel määral AUC või Cmax väärtusi. Ka kreatiniini kliirens (74 ml/min), muutumatul kujul uriiniga eritatud ravimi osakaal (0...24 tundi, 22%) ja flukonasooli hinnanguline renaalne kliirens (0,124 ml/min/kg) olid eakatel patsientidel kõrgemad kui noortel vabatahtlikel. Seega näib flukonasooli jaotumise muutus eakatel patsientidel olevat seotud vanemate patsientide populatsioonile iseloomuliku neerufunktsiooni langusega.

Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult selliste annuste korral, mis on palju suuremad inimesele manustatavast annusest, mis viitab sellele, et need toimed ei ole kliinilisel kasutamisel olulised.

Kantserogeensus

Flukonasooliga ei ilmnenud kantserogeenset toimet ei hiirtel ega rottidel, kellele manustati 24 kuu vältel suukaudseid annuseid 2,5; 5 või 10 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 2…7-kordne soovituslik annus inimesel). Isastel rottidel, kes said annuseid 5 ja 10 mg/kg/ööpäevas, tõusis hepatotsellulaarsete adenoomide esinemissagedus.

Mutageensus

Koos flukonasooli metaboolse aktivatsiooniga või selle puudumisel, olid mutageensuse testid negatiivsed nelja Salmonella typhimurium tüvega ja hiire lümfoomi L5178Y süsteemiga. Tsütogeneetilised uuringud in vivo (hiire luuüdirakud, pärast flukonasooli suukaudset manustamist) ja in vitro (1000 mikrogrammi/ml flukonasooli toime inimese lümfotsüütidele) ei andnud mingeid tõendeid kromosoomide mutatsioonide kohta.

Reproduktiivtoksilisus

Flukonasool ei mõjutanud ei isaste ega emaste rottide viljakust, keda raviti suukaudsete annustega 5, 10 või 20 mg/kg ööpäevas või parenteraalsete annustega 5, 25 või 75 mg/kg.

Annused 5 või 10 mg/kg ei avaldanud loodetele mingit toimet; 25 ja 50 mg/kg ning suuremate annuste puhul täheldati loodete anatoomiliste häirete (liigsed roided, neeruvaagna laienemine) esinemissageduse suurenemist ja hilinenud luustumist. Annuste puhul, mis jäid vahemikku

80…320 mg/kg, suurenes rottide hulgas embrüote suremus ja loodetel esinevate häirete, sh laineliste roiete, suulaelõhe ja ebahariliku kraniofatsiaalse luustumise esinemissagedus.

Suukaudse annuse 20 mg/kg korral hilines veidi poegimine ja samas täheldati mõnedel emasloomadel intavenoossete annuste 20 mg/kg ja 40 mg/kg korral düstookiat ja sünnitustegevuse pikenemist. Kõrvalekalded sünnitegevuses kajastusid surnult sündide väheses sagenemises ja sünnitusjärgse elulemuse languses nende annuste korral. Mõju rottide sünnitegevusele seletub liigispetsiifilise omadusega, mis seisneb östrogeenide taseme languses flukonasooli kõrgete annuste toimel. Sellist hormoonide tasakaalu muutust ei ole täheldatud flukonasooliga ravitud naistel (vt lõik 5.1).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu: Laktoosmonohüdraat Maisitärklis

Kolloidne ränidioksiid, veevaba Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat.

Kapsli kest: Želatiin

Titaandioksiid (E171) Sinine värvaine V (E131).

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (Al foolium, PVC/PVDC foolium): seitse 50 mg kõvakapslit (üks 7 kapsliga blisterpakend) kartongkarbis.

Blisterpakend (Al foolium, PVC/PVDC foolium): kakskümmend kaheksa 100 mg kõvakapslit (neli 7 kapsliga blisterpakendit) kartongkarbis.

Blisterpakend (Al foolium, PVC/PVDC foolium): üks 150 mg kõvakapsel (üks 1 kapsliga blisterpakend) kartongkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Diflazon 50 mg kapslid: 308200

Diflazon 100 mg kapslid: 307900

Diflazon 150 mg kapslid: 308000

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.04.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2017