Deltyba – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deltyba 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg delamaniidi. Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Ümmargune kollane õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 11,7 mm, mille ühel küljel on pimetrükk ’DLM’ ja ’50’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Deltyba on näidustatud pulmonaalse multiresistentse tuberkuloosi sobiva kombineeritud raviskeemi osana täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel kehakaaluga vähemalt 10 kg, kui resistentsuse või taluvuse tõttu ei ole võimalik kasutada mõnda teist efektiivset raviskeemi (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi delamaniidiga peab alustama ja jälgima arst, kes on kogenud multiresistentse Mycobacterium tuberculosis’e ravis.

Delamaniidi tuleb alati manustada sobiva multiresistentse tuberkuloosi kombineeritud raviskeemi osana (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Pärast 24-nädalase ravi lõppu delamaniidiga tuleb ravi sobiva kombineeritud raviskeemiga jätkata vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni juhistele.

Delamaniidi soovitatakse manustada otseselt kontrollitava ravina (OKR).

Annustamine Täiskasvanud Soovitatav annus täiskasvanutele on 100 mg kaks korda ööpäevas 24 nädala jooksul.

Noorukid ja lapsed Lapsed kehakaaluga

• ≥ 30 kuni < 50 kg: soovitatav annus on 50 mg kaks korda ööpäevas 24 nädala jooksul;
• ≥ 50 kg: soovitatav annus on 100 mg kaks korda ööpäevas 24 nädala jooksul.

Patsientide kohta kehakaaluga alla 30 kg vt Deltyba 25 mg dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravi kestus Ravi kogukestus delamaniidiga on 24 nädalat. Andmed pikema kestusega ravi kohta on väga piiratud. Kui tervenemiseks peetakse vajalikuks jätkata ravi delamaniidiga kauem kui 24 nädalat, võib pikaajalisemat ravi kaaluda.

Eakad (> 65 aasta vanused) Eakate kohta andmed puuduvad. Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Delamaniidi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel puuduvad andmed ja selle kasutamist ei soovitata (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Delamaniidi kasutamine mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Deltyba ohutus ja efektiivsus lastel kehakaaluga alla 10 kg ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne. Delamaniidi tuleb võtta koos toiduga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Seerumi albumiin < 2,8 g/dl (vt lõik 4.4 seoses kasutamisega patsientidel kellel on seerumi albumiin ≥ 2,8 g/dl).
• Tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt karbamasepiin) samaaegne manustamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Puuduvad kliinilised andmed delamaniidi kasutamise kohta järgmiste seisundite puhul:

• ekstrapulmonaalne tuberkuloos (nt närvisüsteem, luud);
• muude mükobakterite liikide poolt peale M. tuberculosis’e kompleksi põhjustatud infektsioonid;
• latentsed M. tuberculosis’e infektsioonid.

Puuduvad kliinilised andmed delamaniidi kasutamise kohta osana kombineeritud raviskeemidest, mida kasutatakse ravimtundliku M. tuberculosis’e raviks. Resistentsus delamaniidile

Delamaniidi võib kasutada ainult sobivas kombineeritud raviskeemis multiresistentse kopsutuberkuloosi raviks vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni soovitustele, et vältida resistentsust delamaniidile.

QT-intervalli pikenemine

Delamaniidiga ravitud patsientidel on täheldatud QT-intervalli pikenemist. Pikenemine suureneb aeglaselt esimese 6 kuni 10 ravinädala jooksul ja jääb seejärel stabiilseks. QTc pikenemine korreleerub tugevalt delamaniidi peamise metaboliidi DM-6705-ga. Plasma albumiin ja CYP3A4 reguleerivad vastavalt DM-6705 tekkimist ning metabolismi (vt lõik ’Erikaalutlused’ allpool).

Üldised soovitused Enne ravi alustamist delamaniidiga ja üks kord kuus kogu ravikuuri vältel on soovitatav teha elektrokardiogramme (EKG). Kui enne delamaniidi esimest annust või delamaniidiga ajal tekib QTcF > 500 ms, ei tohi ravi delamaniidiga alustada või see tuleb katkestada. Kui QTc-intervalli kestus ületab mees-/naispatsiendil 450/470 ms ravi ajal delamaniidiga, tuleb neid patsiente sagedamini EKG-ga jälgida. Ravi algul on soovitatav teha ka seerumi elektrolüütide, nt kaaliumi analüüs ja võimalikud kõrvalekalded korrigeerida. Erikaalutlused

Kardiaalsed riskitegurid Ravi delamaniidiga ei tohi alustada järgmiste riskiteguritega patsientidel, välja arvatud juhul, kui arvatakse, et delamaniidi võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid. Selliste patsientide EKG-d tuleb kogu delamaniidiga ravimise jooksul väga sageli jälgida.

• Teadaolev kaasasündinud QTc-intervalli pikenemine või ükskõik milline kliiniline seisund, mis teadaolevalt pikendab QTc-intervalli, või QTc > 500 ms.
• Anamneesis sümptomaatilised südame rütmihäired või kliiniliselt oluline bradükardia.
• Kõik kardiaalsed seisundid, mis soodustavad arütmiat, nagu raske hüpertensioon, vasaku vatsakese hüpertroofia (sealhulgas hüpertroofiline kardiomüopaatia) või südame paispuudulikkus, millega kaasneb vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsioon.
• Elektrolüütide häired, eriti hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia.
• Ravimite kasutamine, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli. Nende hulka kuuluvad (kuid mitte ainult): antiarütmikumid (nt amiodaroon, disopüramiid, dofetiliid, ibutiliid, prokaiinamiid, kinidiin, hüdrokinidiin, sotalool); neuroleptikumid (nt fenotiasiinid, sertindool, sultopriid, kloorpromasiin, haloperidool, mesoridasiin, pimosiid või tioridasiin), antidepressandid; teatud antimikroobsed ravimid, sealhulgas: makroliidid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin), moksifloksatsiin, sparfloksatsiin (vt lõik 4.4 seoses kasutamisega koos teiste fluorokinoloonidega), bedakviliin, triasooli rühma seenevastased ravimid, pentamidiin, sakvinaviir; teatud mittesedatiivsed antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin); teatud malaariavastased ravimid, mis võivad QT-intervalli pikendada (nt halofantriin, kiniin, klorokviin, artesunaat/amodiakviin, dihüdroartemisiniin/piperakviin); tsisapriid, droperidool, domperidoon, bepridiil, difemaniil, probukool, levometadüül, metadoon, vinca alkaloidid, arseentrioksiid.

Hüpoalbumineemia Multiresistentse tuberkuloosi kliinilises uuringus seostati delamaniidiga ravitud patsientidel hüpoalbumineemiat suurenenud QTc-intervalli pikenemise riskiga. Delamaniid on vastunäidustatud patsientidele, kelle albumiin on < 2,8 g/dl (vt lõik 4.3). Patsientidel, kellel on delamaniidiga ravi alustamisel seerumis albumiin < 3,4 g/dl või seerumi albumiin langeb sellesse vahemikku ravi ajal, tuleb korduvalt jälgida EKG-d kogu ravi jooksul delamaniidiga.

Manustamine koos CYP3A4 tugevate inhibiitoritega Delamaniidi koos CYP3A4 tugeva inhibiitoriga (lopinaviir/ritonaviir) manustamisele kaasnes metaboliidi DM-6705 ekspositsiooni 30% suurenemine, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu on soovitatav korduvalt jälgida EKG-d kogu ravi jooksul delamaniidiga, kui peetakse vajalikuks manustada delamaniidi koos mõne CYP3A4 tugeva inhibiitoriga.

Delamaniidi manustamine koos kinoloonidega Kõik QTcF-i pikenemised üle 60 ms olid seotud samaaegse fluorokinoloonide kasutamisega. Seetõttu, kui multiresistentse tuberkuloosi adekvaatse raviskeemi koostamiseks peetakse vältimatuks nende samaaegset manustamist, on soovitatav korduvalt jälgida EKG-d kogu ravi ajal delamaniidiga. Maksafunktsiooni kahjustus

Deltyba kasutamine mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Delamaniidi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel puuduvad andmed ja selle kasutamist ei soovitata (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Paradoksaalne ravimireaktsioon

Deltyba kasutamisel on turuletulekujärgselt teatatud paradoksaalsetest ravimireaktsioonidest (olemasolevate kahjustuste kliiniline või radioloogiline süvenemine või uute kahjustuste teke patsientidel, kellel oli varem tekkinud ravivastus asjakohasele antimükobakteriaalsele ravile). Paradoksaalsed ravimireaktsioonid on sageli mööduvad ja neid ei tohi valesti tõlgendada kui ravile mittereageerimist. Paradoksaalse reaktsiooni kahtlusel on soovitatav jätkata plaanilist kombineeritud ravi ja vajadusel alustada sümptomaatilist ravi liigse immuunreaktsiooni pärssimiseks (vt lõik 4.8).

Abiained

Deltyba õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime delamaniidile

Tsütokroom P450 3A4 indutseerijad Ravimite koostoimete kliinilised uuringud tervetel osalejatel näitasid delamaniidi ekspositsiooni vähenemist kuni 45% pärast 15-päevast tsütokroom P450 (CYP) 3A4 tugeva indutseerija (rifampitsiin 300 mg ööpäevas) samaaegset manustamist koos delamaniidiga (200 mg ööpäevas). Nõrga indutseerija efavirensi manustamisel annuses 600 mg ööpäevas 10 päeva jooksul kombinatsioonis delamaniidi annusega 100 mg kaks korda ööpäevas ei täheldatud delamaniidi ekspositsiooni kliiniliselt olulist vähenemist. HIV-ravimid Ravimite koostoimete kliinilistes uuringutes tervetel isikutel manustati delamaniidi üksikravimina (100 mg kaks korda ööpäevas) ja koos tenofoviirdisoproksiiliga (245 mg ööpäevas) või lopinaviiri/ritonaviiriga (400/100 mg ööpäevas) 14 päeva jooksul ja koos efavirensiga (600 mg ööpäevas) 10 päeva jooksul. Delamaniidi ekspositsioon jäi samaks (vahe < 25%) HIV-ravimite tenofoviirdisoproksiili ja efavirensiga, kuid suurenes veidi lopinaviiri/ritonaviiri sisaldava kombineeritud HIV-ravimi kasutamisel.

Delamaniidi toime teistele ravimitele

In vitro uuringud näitasid, et delamaniid ei inhibeeri CYP450 isosüüme. In vitro uuringud näitasid, et delamaniid ja selle metaboliidid ei avaldanud mõju transporteritele MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ja BSEP kontsentratsioonides, mis ületasid ligikaudu 5…20-kordselt C -i tasakaalukontsentratsiooni. Et kontsentratsioonid sooles võivad olla palju suuremad kui need kordades C -i ületavad kontsentratsioonid, esineb võimalus, et delamaniid mõjutab transportereid. Tuberkuloosiravimid Ravimite koostoime kliinilises uuringus tervetel isikutel manustati delamaniidi üksikravimina (200 mg ööpäevas) ja koos rifampitsiini/isoniasiidi/pürasinamiidiga (300/720/1800 mg ööpäevas) või etambutooliga (1100 mg ööpäevas) 15 päeva jooksul. Samaaegselt kasutatavate tuberkuloosiravimite (rifampitsiin/isoniasiid/pürasinamiid) ekspositsiooni see ei mõjutanud. Kasutamine samaaegselt delamaniidiga suurendas oluliselt, ligikaudu 25% võrra etambutooli tasakaalukontsentratsioone vereplasmas, kuid selle kliiniline olulisus ei ole teada. HIV-ravimid Ravimite koostoimete kliinilises uuringus tervetel isikutel manustati delamaniidi üksikravimina (100 mg kaks korda ööpäevas) ja koos tenofoviirdisoproksiiliga (245 mg ööpäevas), lopinaviiri/ritonaviiriga (400/100 mg ööpäevas) 14 päeva jooksul ja koos efavirensiga (600 mg ööpäevas) 10 päeva jooksul. Delamaniidi kasutamine koos HIV-ravimite tenofoviirdisoproksiili, lopinaviiri/ritonaviiri ja efavirensiga nende ravimite ekspositsiooni ei mõjutanud. Potentsiaalselt QTc-intervalli pikendavad ravimid Delamaniidi kasutamisega patsientidel, kes juba saavad ravimeid, mida seostatakse QT-intervalli pikenemisega, peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Moksifloksatsiini manustamist koos delamaniidiga multiresistentse tuberkuloosiga patsientidele ei ole uuritud. Moksifloksatsiini kasutamine delamaniidiga ravi saavatel patsientidel ei ole soovitatav.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Delamaniidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Deltybat ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas delamaniid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et delamaniid ja/või selle metaboliidid erituvad piima (vt täpsemalt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/ imikutele ei saa välistada. Naistel soovitatakse mitte imetada ravi ajal Deltybaga. Fertiilsus

Deltyba ei mõjutanud isas- ega emasloomade fertiilsust (vt lõik 5.3). Kliinilised andmed delamaniidi toime kohta inimeste fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Deltyba mõjutab eeldatavalt mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid, kui neil tekib kõrvaltoimeid, mis võivad neid tegevusi mõjutada (näiteks peavalu on väga sage ja treemor on sage).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Sagedaimad kõrvaltoimed, mida patsientidel on täheldatud delamaniidi + optimaalse taustravi korral (s.o esinemissagedus > 10%), on iiveldus (32,9%), oksendamine (29,9%), peavalu (28,4%), unehäired (28,2%), pearinglus (22,4%), gastriit (15,9%) ja vähenenud söögiisu (13,1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Ravimi kõrvaltoimete ja esinemissageduse loetelu põhineb 2 topeltpimedal platseebokontrolliga kliinilisel uuringul ja spontaansetel teadetel. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja eelistermini alusel. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud järgmiste sageduskategooriate alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel. Delamaniidi kõrvaltoimed

Organsüsteem Esinemissagedus Esinemissagedus Esinemissagedus Esinemissagedus Endokriinsüsteemi - Hüpotüreoosa - - häired Ainevahetus- ja Söögiisu - - - toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised Unehäiredb Psühhootiline häirec - - häired Ärevusd Närvisüsteemi Pearinglus Hüpesteesia Letargia - häired Peavalug Treemor Südame häired - Esimese astme - - Respiratoorsed, - Kurguärritus - - rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Düspepsia - - Lihaste, luustiku ja - Lihasenõrkus - - sidekoe Lihasespasmid kahjustused

Organsüsteem Esinemissagedus Esinemissagedus Esinemissagedus Esinemissagedus Üldised häired ja - Valu rindkeres - Paradoksaalne manustamiskoha ravimireaktsioon reaktsioonid Uuringud - Kortisoolisisalduse - - Sama meditsiinilist mõistet või seisundit esindavad terminid nähtude kohta rühmitati ja esitati tabelis „Delamaniidi kõrvaltoimed“ ühe kõrvaltoimena. Topeltpimedates kliinilistes uuringutes tegelikult teatatud eelistatavad terminid, mis soodustavad asjaomast kõrvaltoimet, on esitatud sulgudes, nagu allpool loetletud: a. Hüpotüreoos (hüpotüreoos, esmane hüpotüreoos) b. Unehäired (algne unetus, unetus, unehäire, õudusunenäod) c. Psühhootiline häire (äge psühhoos, psühhootiline häire, reaktiivne psühhoos, uimastitest põhjustatud psühhootiline häire) d. Ärevus (ärevus, ärevushäire, generaliseerunud ärevushäire) e. Depressioon (kohanemishäire depressiivse meeleoluga, depressiivne meeleolu, depressioon, raske depressioon, depressiooni sümptomitega ärevushäire (segatüüpi), püsiv depressiivne häire, depressiivset tüüpi skisoafektiivne häire) f. Hallutsinatsioonid (hallutsinatsioonid, kuulmishallutsinatsioonid, nägemishallutsinatsioonid, taktiilsed hallutsinatsioonid, segatüüpi hallutsinatsioonid, hüpnopompilised hallutsinatsioonid, hüpnagoogilised hallutsinatsioonid) g. Peavalu (ebamugavustunne peas, peavalu, migreen, siinuspeavalu, pingepeavalu, vaskulaarne peavalu) h. Gastriit (krooniline gastriit, gastriit, erosiivne gastriit) i. Kortisoolisisalduse suurenemine (Cushingi sündroom, hüperadrenokortitsism, kortisoolisisalduse suurenemine)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus QT-intervalli pikenemine EKG-l Patsientidel, kes said uuringu II ja III faasis ööpäevase koguannusena 200 mg delamaniidi, ulatus platseeboga korrigeeritud QTcF suurenemine algtasemest vastavalt 4,7…7,6 ms esimesel kuul ja 5,3 ms…12,1 ms teisel kuul. QTcF intervalli > 500 ms esinemissagedus ulatus alates 0,6% (1/161)…2,1% (7/341) patsientide puhul, kellele ööpäevase koguannusena manustati 200 mg delamaniidi, versus 0% (0/160) … 1,2% (2/170), kellele manustati platseebot + optimaalset taustravi, samas kui QTcF intervalli > 60 ms esinemissagedus jäi vahemikku 3,1% (5/161)…10,3% (35/341) patsientide puhul, kellele ööpäevase koguannusena manustati 200 mg delamaniidi, versus 0% (0/160)…7,1% (12/170) patsientide puhul, kellele manustati platseebot.

Südamepekslemine Patsientidel, kes kasutasid II ja III faasi uuringutes delamaniidi + optimaalset taustravi, oli esinemissagedus 7,9% (esinemissageduse kategooria: sage) võrreldes 6,7%-ga patsientidest, kes kasutasid platseebot + optimaalset taustravi.

Lapsed

Ühe uuringu (vt lõik 5.1) põhjal, kus osales 37 last vanuses 0 kuni 17 aastat, on kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel eeldatavalt samad kui täiskasvanutel. Turuletulekujärgselt on teatatud hallutsinatsioonidest peamiselt lastel. Kliinilistes uuringutes oli hallutsinatsioonide esinemine sage lastel (5,4%) ja täiskasvanutel (1%).

Turuletulekujärgselt on teatatud õudusunenägudest peamiselt lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Delamaniidi üleannustamist kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Täiendavad kliinilised andmed näitavad siiski, et annust 200 mg kaks korda ööpäevas, s.t kokku 400 mg delamaniidi ööpäevas võtvate patsientide üldine ohutusprofiil on võrreldav soovitatavat annust 100 mg kaks korda ööpäevas võtvate patsientidega. Samas esines teatavaid reaktsioone sagedamini ning QT-intervalli pikenemise esinemissagedus suurenes seoses annusega. Üleannustamise raviks tuleb kohe rakendada meetmeid delamaniidi eemaldamiseks seedetraktist ja vajadusel anda toetavat ravi. Vajalik on EKG sage jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mükobakterivastased ained, tuberkuloosi raviks kasutatavad ained, ATC- kood: J04AK06.

Toimemehhanism

Delamaniidi farmakoloogiline toimemehhanism hõlmab mükobakterite rakuseina komponentide metoksümükool- ja ketomükoolhappe sünteesi inhibeerimist. Delamaniidi tuvastatud metaboliidid mükobakterite vastast aktiivsust ei näita.

Aktiivsus spetsiifiliste patogeenide suhtes

Delamaniidil puudub in vitro aktiivsus muude bakteriliikide vastu peale mükobakterite.

Resistentsus

Mükobakterite delamaniidivastase resistentsuse mehhanismiks arvatakse olevat mutatsioon ühes koensüüm F420 5 geenist. Mükobakterite delamaniidivastase spontaanse resistentsuse esinemissagedus in vitro oli sarnane isoniasiidile ja suurem kui rifampitsiini puhul. Ravi ajal on dokumenteeritud delamaniidivastast resistentsust (vt lõik 4.4). Delamaniidil puudub ristresistentsus praegu kasutusel olevate tuberkuloosivastaste ravimpreparaatidega, välja arvatud pretomaniidiga. In vitro uuringud on näidanud ristresistentsust pretomaniidiga. Selle põhjuseks on tõenäoliselt delamaniidi ja pretomaniidi aktiveerumine sama raja kaudu. Tundlikkustestide piirväärtused

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on delamaniidi jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Kliiniliste uuringute andmed

Delamaniidi on uuritud kahes topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus multiresistentse tuberkuloosi (multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB) ravi eesmärgil. SCC analüüsid viidi läbi kohandatud ravikavatsuslikus populatsioonis, mis sisaldas patsiente, kellel olid uuringu alguses külvid positiivsed ja isolaat oli resistentne nii isoniasiidile kui rifampitsiinile, s.o need, kellel esines MDR- TB.

Esimeses uuringus (uuring 204) saavutasid kaks kuud kestnud röga kultuuri konversiooni (sputum culture conversion, SCC) (s.o Mycobacterium tuberculosis’e kasvust kuni kasvu puudumiseni esimese 2 kuu jooksul ning püsimine veel 1 kuu jooksul) 64/141 (45,4%) patsiendist, kes randomiseeriti saama 100 mg delamaniidi kaks korda ööpäevas + optimaalset taustravi ja 37/125 (29,6%) patsiendist, kes randomiseeriti saama platseebot (PLC) + optimaalset taustravi (p = 0,0083). SCC aeg grupi puhul, kes randomiseeriti saama 100 mg kaks korda ööpäevas, oli kiirem kui grupil, kes randomiseeriti saama platseebot + optimaalset taustravi (p = 0,0056). Teises uuringus (Uuring 213) manustati delamaniidi suukaudselt 100 mg kaks korda ööpäevas täiendravina 2 kuud ning seejärel 200 mg kord ööpäevas 4 kuud. Mediaanne aeg SCC saavutamiseks oli 51 päeva delamaniidi + optimaalse taustravi grupis võrreldes 57 päevaga PLC + optimaalse taustravi grupis (p = 0,0562 kasutades Gehan Wilcoxoni astak-summa testi stratifitseeritud modifitseeritud Peto-Peto modifikatsiooni). Patsientide osakaal, kes saavutasid SCC (röga kultuuri konversiooni) pärast 6-kuulist raviperioodi, oli 87,6% (198/226) delamaniidi + optimaalse taustravi grupis võrreldes 86,1% (87/101) platseebo + optimaalse taustravi grupis (p = 0,7131). Primaarses analüüsis arvati kõik puuduvad külvid kuni SCC ajani positiivseks. Läbi viidi kaks tundlikkuse analüüsi – viimane edasikantud vaatlus (last-observation-carried-forward, LOCF) analüüs ja analüüs kasutades ’bookending’-metoodikat (mille puhul oli nõutav, et nii eelnevad kui ka järgnevad külvid oleksid negatiivsed külvid, omistamaks negatiivset järeldust; vastasel juhul omistati positiivne järeldus). Mõlemad näitasid 13 päeva võrra lühemat mediaanset SCC aega delamaniidi + optimaalse taustravi grupis (p = 0,0281 LOCF ja p = 0,0052 ’bookending’-analüüsi puhul).

Delamaniidi resistentsust (defineeritud kui MIC ≥ 0,2 µg/mL) on täheldatud 2 patsiendi puhul 316-st uuringus 204 ja 2 patsiendi puhul 511-st uuringus 213 (4 patsienti 827 patsiendist [0,48%]). Delamaniidi resistentsus ilmnes 4 patsiendil 341 patsiendist (1,2%), keda randomiseeriti uuringus 213 saama delamaniidi 6 kuud. Need neli patsienti said vaid kahte muud ravimit lisaks delamaniidile.

Uuring end-TB (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB [multiresistentse tuberkuloosi uute heakskiidetud ravimite hindamine])

end-TB oli sõltumatu uurija algatatud mitmes riigis läbiviidud kontrollrühmaga avatud randomiseeritud III faasi mittehalvemusuuring 15-aastastel ja vanematel Mycobacterium tuberculosis'e põhjustatud kopsutuberkuloosiga patsientidel, kelle haigus oli resistentne rifampitsiini suhtes ja tundlik fluorokinoloonide suhtes. Hinnati viit 9-kuulist suukaudset raviskeemi võrreldes sel ajal WHO soovitatud standardraviga (enamasti individuaalsed raviskeemid kestusega ≥ 18 kuud). Kolm 9-kuulist raviskeemi sisaldasid delamaniidi: BDLLfxZ (bedakviliin, delamaniid, linesoliid, levofloksatsiin ja pürasiinamiid), DCLLfxZ (delamaniid, klofasimiin, linesoliid, levofloksatsiin ja pürasiinamiid) ja DCMZ (delamaniid, klofasimiin, moksifloksatsiin ja pürasiinamiid). Delamaniidi annus oli 100 mg kaks korda ööpäevas.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli positiivse ravitulemusega osalejate osakaal 73. nädalal, mis oli määratletud kui negatiivse ravitulemuse puudumine ja kas kaks järjestikust negatiivset külvi (sealhulgas üks 65. ja 73. nädala vahel) või soodne bakterioloogiline, radioloogiline ja kliiniline kulg. Negatiivsed ravitulemused olid surm (mis tahes põhjusel), eksperimentaalskeemides ühe ravimi või standardravi skeemis kahe ravimi asendamine või lisamine või rifampitsiinile resistentse tuberkuloosi uue ravi alustamine. Järelkontrolli maksimaalne kestus oli 104 nädalat.

Muudetud ravikavatsuslik (modified intention-to-treat, mITT) populatsioon hõlmas kõiki osalejaid, kes läbisid randomiseerimise ja said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ning kellel oli enne randomiseerimist külv Mycobacterium tuberculosis'ele positiivne.

mITT populatsioonis olid 37,8% naised. Mediaanvanus oli 32 aastat ja 25 osalejat (3,6%) olid nooremad kui 18-aastased; 14,0%-l oli HIV-nakkus ja 57,1%-l osalejatest olid rindkere röntgenuuringul kopsus tühimikud.

Efektiivsuse esmase analüüsi tulemused on toodud allolevas tabelis.

Tabel 2. Efektiivsuse esmane analüüs (mITT) uuringus end-TB Positiivse 104 (85,2) 93 (78,8) 89 (83,2) 96 (80,7) ravitulemusega osalejad – n (%) Erinevus 4,6 −1,9 2,5 standardravist (−4,9…14,1) (−12,1…8,4) (−7,5…12,5) (95% CI)

Hierarhilisel testimisel leiti, et neli eksperimentaalset raviskeemi ei olnud mITT populatsiooni analüüsis standardravist halvemad. Mittehalvemus standardravist tõestati kolmest delamaniidi sisaldavast raviskeemist kahe (BDLLfxZ ja DCMZ) puhul. 104. nädala andmed kinnitasid neid tulemusi.

WHO poolt läbi viidud 104. nädala andmete analüüs näitas, et raviskeemidel DCMZ ja DCLLfxZ oli suurem ravi ebaõnnestumise (rögakultuuri konversiooni mittesaavutamine või selle reversioon) või retsidiivide tekke ja resistentsuse võimendumise määr kui standardravi rühmas ning neid raviskeeme ei eelistata standardravile. Ravi ebaõnnestumise või retsidiivide tekke määr oli standardravi puhul 2,5%, BDLLfxZ puhul 1,6%, DCLLfxZ puhul 11,0% ja DCMZ puhul 11,2%. Ravimiresistentsuse võimendumist täheldati standardravi ja BDLLfxZ puhul 0,0%-l, DCLLfxZ puhul 4,0%-l ja DCMZ puhul 6,7%-l juhtudest.

Uuring BEAT-TB Lõuna-Aafrikas

BEAT-TB oli sõltumatu uurija poolt algatatud mitmekeskuseline randomiseeritud avatud pragmaatiline kontrollrühmaga III faasi mittehalvemusuuring 6-aastastel ja vanematel Mycobacterium tuberculosis'e põhjustatud kopsutuberkuloosiga patsientidel, kelle haigus oli resistentne vähemalt rifampitsiini suhtes. Osalejad randomiseeriti saama kuuekuulist raviskeemi BDLLfxC (bedakviliin, delamaniid, linesoliid, levofloksatsiin, klofasimiin) või sel ajal Lõuna-Aafrikas kehtinud üheksakuulist või pikemat kontrollraviskeemi. Pärast fluorokinolooni ravimitundlikkuse testi (Drug Susceptibility Testing, DST) tulemuse saamist jäeti raviskeemist välja levofloksatsiin (kui fluorokinolooni suhtes resistentne) või klofasimiin (kui fluorokinolooni suhtes tundlik) (st selle kasutamine lõpetati või seda ei alustatud, sõltuvalt sellest, millal DST tulemused saadi). Seda raviskeemi võis manustada 6 kuud või pikendada 9 kuuni, kui kliinilist või bakterioloogilist paranemist ei saavutatud.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravi edukas lõpetamine, millele järgnes edukas ravitulemus järelkontrolli lõpetamisel. Ravi lõpus mõõdetud edukas ravitulemus määratleti kas „tervenemisena“, st piisava ravijärgimusena (võetud ≥ 80% annustest) uuringuplaani kohaselt ilma tõenditeta ravi ebaõnnestumisest ja 2 viimase rögaproovi negatiivse tulemusena ravi lõpus (≥ 14-päevase vahega), või „ravi lõpetamisena“, st piisava ravijärgimusena (nagu eespool) ilma tõenditeta ravi ebaõnnestumisest, kuid ilma tõenditeta, et ≥ 2 järjestikust külvi, mis olid võetud ≥ 14-päevase vahega,

oleksid olnud negatiivsed. Edukas ravitulemus järelkontrolli lõpetamisel, mida mõõdeti 76 nädala möödumisel ravi alustamisest, määratleti „tervenemisena“, s.t negatiivse külvina järelkontrolli lõpus või „negatiivse külvina“ patsiendi viimasel analüüsil (kui patsient kadus enne järelkontrolli lõppu ja kui tal oli viimasel saadaoleval uuringuvisiidil edukas ravitulemus).

Selles uuringus olid 42% naised. Mediaanvanus oli 35,0 aastat, 30 (7%) patsienti olid vanuses < 18 aastat. Pooled patsientidest (51%) olid HIV-positiivsed.

Efektiivsuse esmase analüüsi tulemused on toodud allolevas tabelis.

Tabel 3. Efektiivsuse esmane analüüs (ITT) uuringus BEAT-TB Edukas ravitulemus pärast ravi 174 (86,1%) 172 (86,0%) ja järelkontrolli lõppu – n (%) Kohandatud riskide vahe –0,2% (−6,9%; 6,5%) (95% CI)

ITT populatsioonis ei olnud raviskeem BDLLfxC kontrollraviskeemist halvem. Ravi ebaõnnestumise (rögakultuuri konversiooni mittesaavutamine või selle reversioon) või retsidiivide tekke määr oli BDLLfxC puhul 8,4% ja kontrollrühma puhul 7,0%. Ravimiresistentsuse võimendumist täheldati BDLLfxC rühmas 2,5%-l ja kontrollrühmas 3,0%-l juhtudest.

Lapsed

Delamaniidi farmakokineetikat, ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis taustraviskeemiga hinnati uuringus 242-12-232 (10 päeva farmakokineetika), millele järgnes uuring - 233 (farmakokineetika, efektiivsus ja ohutus), mis olid mõlemad ühe ravirühmaga avatud uuringud, milles osales 37 patsienti mediaanse vanusega 4,55 aastat (vahemikus 0,78 kuni 17,60 aastat), kellest 25 (67,6%) olid asiaadid ja 19 (51,4%) naissoost. Lapsed kaasati nelja rühma: 1. rühm: 12- kuni 17-aastased (7 patsienti), 2. rühm: 6- kuni 11-aastased (6 patsienti), 3. rühm: 3- kuni 5-aastased (12 patsienti) ja 4. rühm: 0- kuni 2-aastased (12 patsienti). Uuringus osalejate üldine keskmine ravieelne kehakaal oli 19,5 kg ning 1., 2., 3. ja 4. rühma keskmine kehakaal oli vastavalt 38,4, 25,1, 14,8 ja 10,3 kg.

Patsientidel oli kinnitatud või tõenäoline MDR-TB infektsioon ja nad pidid saama 26 nädalat ravi delamaniidi + optimaalse taustraviga, millele järgnes ainult optimaalne taustravi Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) soovituse kohaselt. 1. ja 2. rühma patsientidele manustati õhukese polümeerikattega tablette. 1. rühmas oli delamaniidi annus 100 mg kaks korda ööpäevas ja 2. rühmas 50 mg kaks korda ööpäevas. Need manustatavad annused olid suuremad praegu lastele kehakaalu põhjal soovitatavast annusest. 3. ja 4. rühma patsientidele manustati dispergeeruvaid tablette. See lastele mõeldud ravimvorm ei ole õhukese polümeerikattega tablettidega bioekvivalentne. 3. rühma patsientidele manustati 25 mg kaks korda ööpäevas ja 4. rühma patsientidele olenevalt kehakaalust annuseid 10 mg kaks korda ööpäevas kuni 5 mg üks kord ööpäevas. 4. rühmas manustatud annused olid väiksemad praegu lastele kehakaalu põhjal soovitatavast annusest. Kahe lastega tehtud uuringu andmete põhjal tehti populatsiooni farmakokineetika analüüs, et määrata kindlaks laste annused, mille korral delamaniidi kontsentratsioon oleks sarnane MDR-TB-ga täiskasvanutel täheldatava kontsentratsiooniga. Andmed laste kohta kehakaaluga alla 10 kg olid sellele patsiendirühmale annuste määramiseks liiga piiratud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Delamaniidi suukaudne biosaadavus on selle manustamisel koos standardse toidukorraga ligikaudu 2,7 korda parem kui tühja kõhuga manustamisel. Toidu tarbimisest olenemata saavutatakse maksimaalsed plasmakontsentratsioonid ligikaudu 4 tundi pärast annuse sissevõtmist.

Jaotumine Delamaniid seondub tugevalt kõikide plasmavalkudega, seondudes üldvalguga ≥ 99,5% ulatuses. Delamaniidil on suur hinnanguline jaotusmaht (V /F 2100 l). Biotransformatsioon

Delamaniidi metaboliseerib plasmas eelkõige albumiin ja vähemal määral CYP3A4. Delamaniidi metabolismi profiil ei ole täielikult välja selgitatud ja võib tekkida koostoimeid teiste samaaegselt kasutatavate ravimitega, kui avastatakse olulisi teadmata metaboliite. Väljaselgitatud metaboliitidel puudub mükobakteri vastane aktiivsus, kuid osa neist, põhiliselt DM-6705, aitavad kaasa QTc- intervalli pikenemisele. Väljaselgitatud metaboliitide kontsentratsioonid järjest suurenevad kuni tasakaalukontsentratsioonini pärast 6 kuni 10 nädala möödumist.

Eritumine

Delamaniid kaob plasmast 30- kuni 38-tunnise t jooksul. Delamaniid ei eritu uriiniga. Lineaarsus/mittelineaarsus

Delamaniidi ekspositsioon plasmas suureneb annuse suurenedes vähem kui proportsionaalselt.

Erirühmad

Lapsed Delamaniidi soovitatavate annustega ravi ajal noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 10 kg (vt lõik 4.2) saavutati täiskasvanute plasmakontsentratsioonidega sarnased kontsentratsioonid.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Uriiniga eritub vähem kui 5% delamaniidi suukaudsest annusest. Kerge neerufunktsiooni kahjustus (50 ml/min < kreatiniini kliirens < 80 ml/min) ei näi delamaniidi ekspositsiooni mõjutavat. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole seetõttu annuse kohandamine vajalik. Ei ole teada, kas delamaniidi ja selle metaboliite saab hemodialüüsi või peritoneaalse dialüüsiga olulisel määral eemaldada.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Kerge maksakahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole delamaniidi soovitatav kasutada. Eakad patsiendid (≥ 65 aastat) Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiente vanuses ≥ 65 aastat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Delamaniid ja/või selle metaboliidid võivad potentsiaalselt mõjutada südame repolarisatsiooni hERG-kaaliumikanalite blokeerimise kaudu. Koertel täheldati korduvtoksilisuse

uuringutes erinevate elundite lümfikoes vaht-makrofaage. See leid oli osaliselt pöörduv; leiu kliiniline asjakohasus ei ole teada. Küülikute korduvtoksilisuse uuringutes täheldati delamaniidi ja/või selle metaboliitide inhibeerivat toimet K-vitamiinist sõltuvale vere hüübimisele. Küüliku reproduktsiooniuuringutes täheldati emasloomale toksilistes annustes toksilisust embrüole ja lootele. Loomkatsete farmakokineetilised andmed näitasid delamaniidi/metaboliitide eritumist piima. Imetavatel rottidel oli delamaniidi C rinnapiimas 4 korda suurem kui veres. Noorte rottide toksilisuse uuringutes olid kõik delamaniidraviga seotud leiud kooskõlas leidudega täiskasvanud loomadel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu hüpromelloosftalaat povidoon all-rac-alfa-tokoferool mikrokristalliline tselluloos naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) kaltsiumkarmelloos kolloidne hüdreeritud ränidioksiid magneesiumstearaat laktoosmonohüdraat

Õhuke polümeerikate hüpromelloos makrogool 8000 titaandioksiid talk kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblister: 48 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21 80636 München Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/875/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. aprill 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. aprill 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deltyba 25 mg dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 25 mg delamaniidi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Dispergeeruv tablett

Ümmargune valge kuni valkjas dispergeeruv tablett läbimõõduga 11 mm, millel ühel küljel on pimetrükk ’DLM’ ja ’25’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Deltyba on näidustatud pulmonaalse multiresistentse tuberkuloosi sobiva kombineeritud raviskeemi osana täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel kehakaaluga vähemalt 10 kg, kui resistentsuse või taluvuse tõttu ei ole võimalik kasutada mõnda teist efektiivset raviskeemi (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi delamaniidiga peab alustama ja jälgima arst, kes on kogenud multiresistentse Mycobacterium tuberculosis’e ravis.

Delamaniidi tuleb alati manustada sobiva multiresistentse tuberkuloosi kombineeritud raviskeemi osana (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Pärast 24-nädalase ravi lõppu delamaniidiga tuleb ravi sobiva kombineeritud raviskeemiga jätkata vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni juhistele.

Delamaniidi soovitatakse manustada otseselt kontrollitava ravina (OKR).

Annustamine

Täiskasvanud Täiskasvanud patsientidel on soovitatav kasutada õhukese polümeerikattega tablette, vt Deltyba 50 mg õhukese polümeerikattega tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet. Noorukid, lapsed ja imikud Lapsed kehakaaluga

• ≥ 10 kuni < 20 kg: soovitatav annus on 25 mg kaks korda ööpäevas 24 nädala jooksul;
• ≥ 20 kg kuni < 30 kg: soovitatav annus on 50 mg igal hommikul ja 25 mg igal õhtul 24 nädala jooksul.

Patsientide kohta kehakaaluga 30 kg või rohkem vt Deltyba 50 mg õhukese polümeerikattega tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

Eakad (> 65 aasta vanused) Eakate kohta andmed puuduvad. Täiskasvanud patsientide kohta vt Deltyba 50 mg õhukese polümeerikattega tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

Neerufunktsiooni kahjustus Kerge või mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Delamaniidi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel puuduvad andmed ja selle kasutamist ei soovitata (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksafunktsiooni kahjustus Kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Delamaniidi kasutamine mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Deltyba ohutus ja efektiivsus lastel kehakaaluga alla 10 kg ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Suukaudne. Delamaniidi tuleb võtta koos toiduga.

Dispergeeruvad tabletid tuleb dispergeerida vees, kasutades 10 kuni 15 ml vett ühe 25 mg dispergeeruva tableti kohta, ja saadav valkjas suspensioon tuleb kohe ära juua. Seejärel tuleb ühe dispergeeruva tableti kohta lisada klaasi või tassi veel 10 kuni 15 ml vett, et tagada võimaliku allesjäänud suspensiooni dispergeerumine, ja saadav suspensioon tuleb samuti ära juua.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Seerumi albumiin < 2,8 g/dl (vt lõik 4.4 seoses kasutamisega patsientidel seerumi albumiiniga ≥ 2,8 g/dl).
• Tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt karbamasepiin) samaaegne manustamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Puuduvad andmed ravi kohta delamaniidiga enam kui 24 järjestikuse nädala jooksul (vt lõik 4.2).

Puuduvad kliinilised andmed delamaniidi kasutamise kohta järgmiste seisundite puhul:

• ekstrapulmonaalne tuberkuloos (nt närvisüsteem, luud);
• muude mükobakterite liikide poolt peale M. tuberculosis’e kompleksi põhjustatud infektsioonid;
• latentsed M. tuberculosis’e infektsioonid.

Puuduvad kliinilised andmed delamaniidi kasutamise kohta osana kombineeritud raviskeemidest, mida kasutatakse ravimtundliku M. tuberculosis’e raviks.

Resistentsus delamaniidile

Delamaniidi võib kasutada ainult sobivas kombineeritud raviskeemis multiresistentse kopsutuberkuloosi raviks vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni soovitustele, et vältida resistentsust delamaniidile.

QT-intervalli pikenemine

Delamaniidiga ravitud patsientidel on täheldatud QT-intervalli pikenemist. Pikenemine suureneb aeglaselt esimese 6 kuni 10 ravinädala jooksul ja jääb seejärel stabiilseks. QTc pikenemine korreleerub tugevalt delamaniidi peamise metaboliidi DM-6705-ga. Plasma albumiin ja CYP3A4 reguleerivad vastavalt DM-6705 tekkimist ning metabolismi (vt lõik ’Erikaalutlused’ allpool).

Üldised soovitused Enne ravi alustamist delamaniidiga ja üks kord kuus kogu ravikuuri vältel on soovitatav teha elektrokardiogramme (EKG). Kui enne delamaniidi esimest annust või delamaniidiga ajal tekib QTcF > 500 ms, ei tohi ravi delamaniidiga alustada või see tuleb katkestada. Kui QTc-intervalli kestus ületab mees-/naispatsiendil 450/470 ms ravi ajal delamaniidiga, tuleb neid patsiente sagedamini EKG-ga jälgida. Ravi algul on soovitatav teha ka seerumi elektrolüütide, nt kaaliumi analüüs ja võimalikud kõrvalekalded korrigeerida. Erikaalutlused

Kardiaalsed riskitegurid Ravi delamaniidiga ei tohi alustada järgmiste riskiteguritega patsientidel, välja arvatud juhul, kui arvatakse, et delamaniidi võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid. Selliste patsientide EKG-d tuleb kogu delamaniidiga ravimise jooksul väga sageli jälgida.

• Teadaolev kaasasündinud QTc-intervalli pikenemine või ükskõik milline kliiniline seisund, mis teadaolevalt pikendab QTc-intervalli, või QTc > 500 ms.
• Anamneesis sümptomaatilised südame rütmihäired või kliiniliselt oluline bradükardia.
• Kõik kardiaalsed seisundid, mis soodustavad arütmiat, nagu raske hüpertensioon, vasaku vatsakese hüpertroofia (sealhulgas hüpertroofiline kardiomüopaatia) või südame paispuudulikkus, millega kaasneb vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsioon.
• Elektrolüütide häired, eriti hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia.
• Ravimite kasutamine, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli. Nende hulka kuuluvad (kuid mitte ainult): antiarütmikumid (nt amiodaroon, disopüramiid, dofetiliid, ibutiliid, prokaiinamiid, kinidiin, hüdrokinidiin, sotalool); neuroleptikumid (nt fenotiasiinid, sertindool, sultopriid, kloorpromasiin, haloperidool, mesoridasiin, pimosiid või tioridasiin), antidepressandid; teatud antimikroobsed ravimid, sealhulgas: makroliidid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin), moksifloksatsiin, sparfloksatsiin (vt lõik 4.4 seoses kasutamisega koos teiste fluorokinoloonidega), bedakviliin, triasooli rühma seenevastased ravimid, pentamidiin, sakvinaviir; teatud mittesedatiivsed antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin); teatud malaariavastased ravimid, mis võivad QT-intervalli pikendada (nt halofantriin, kiniin, klorokviin, artesunaat/amodiakviin, dihüdroartemisiniin/piperakviin); tsisapriid, droperidool, domperidoon, bepridiil, difemaniil, probukool, levometadüül, metadoon, vinca alkaloidid, arseentrioksiid.

Hüpoalbumineemia Multiresistentse tuberkuloosi kliinilises uuringus seostati delamaniidiga ravitud patsientidel hüpoalbumineemiat suurenenud QTc-intervalli pikenemise riskiga. Delamaniid on vastunäidustatud patsientidele, kelle albumiin on < 2,8 g/dl (vt lõik 4.3). Patsientidel, kellel on delamaniidiga ravi alustamisel seerumis albumiin < 3,4 g/dl või seerumi albumiin langeb sellesse vahemikku ravi ajal, tuleb korduvalt jälgida EKG-d kogu ravi jooksul delamaniidiga.

Manustamine koos CYP3A4 tugevate inhibiitoritega Delamaniidi koos CYP3A4 tugeva inhibiitoriga (lopinaviir/ritonaviir) manustamisele kaasnes metaboliidi DM-6705 ekspositsiooni 30% suurenemine, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu on soovitatav korduvalt jälgida EKG-d kogu ravi jooksul delamaniidiga, kui peetakse vajalikuks manustada delamaniidi koos mõne CYP3A4 tugeva inhibiitoriga.

Delamaniidi manustamine koos kinoloonidega Kõik QTcF-i pikenemised üle 60 ms olid seotud samaaegse fluorokinoloonide kasutamisega. Seetõttu, kui multiresistentse tuberkuloosi adekvaatse raviskeemi koostamiseks peetakse vältimatuks nende samaaegset manustamist, on soovitatav korduvalt jälgida EKG-d kogu ravi ajal delamaniidiga. Maksafunktsiooni kahjustus

Deltyba kasutamine mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Delamaniidi kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel puuduvad andmed ja selle kasutamist ei soovitata (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Paradoksaalne ravimireaktsioon

Deltyba kasutamisel on turuletulekujärgselt teatatud paradoksaalsetest ravimireaktsioonidest (olemasolevate kahjustuste kliiniline või radioloogiline süvenemine või uute kahjustuste teke patsientidel, kellel oli varem tekkinud ravivastus asjakohasele antimükobakteriaalsele ravile). Paradoksaalsed ravimireaktsioonid on sageli mööduvad ja neid ei tohi valesti tõlgendada kui ravile mittereageerimist. Paradoksaalse reaktsiooni kahtlusel on soovitatav jätkata plaanilist kombineeritud ravi ja vajadusel alustada sümptomaatilist ravi liigse immuunreaktsiooni pärssimiseks (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime delamaniidile

Tsütokroom P450 3A4 indutseerijad Ravimite koostoimete kliinilised uuringud tervetel osalejatel näitasid delamaniidi ekspositsiooni vähenemist kuni 45% pärast 15-päevast tsütokroom P450 (CYP) 3A4 tugeva indutseerija (rifampitsiin 300 mg ööpäevas) samaaegset manustamist koos delamaniidiga (200 mg ööpäevas). Nõrga indutseerija efavirensi manustamisel annuses 600 mg ööpäevas 10 päeva jooksul kombinatsioonis delamaniidi annusega 100 mg kaks korda ööpäevas ei täheldatud delamaniidi ekspositsiooni kliiniliselt olulist vähenemist.

HIV-ravimid Ravimite koostoimete kliinilistes uuringutes tervetel isikutel manustati delamaniidi üksikravimina (100 mg kaks korda ööpäevas) ja koos tenofoviirdisoproksiiliga (245 mg ööpäevas) või lopinaviiri/ritonaviiriga (400/100 mg ööpäevas) 14 päeva jooksul ja koos efavirensiga (600 mg ööpäevas) 10 päeva jooksul. Delamaniidi ekspositsioon jäi samaks (vahe < 25%) HIV-ravimite tenofoviirdisoproksiili ja efavirensiga, kuid suurenes veidi lopinaviiri/ritonaviiri sisaldava kombineeritud HIV-ravimi kasutamisel. Delamaniidi toime teistele ravimitele

In vitro uuringud näitasid, et delamaniid ei inhibeeri CYP450 isosüüme. In vitro uuringud näitasid, et delamaniid ja selle metaboliidid ei avaldanud mõju transporteritele MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ja BSEP

kontsentratsioonides, mis ületasid ligikaudu 5…20-kordselt C -i tasakaalukontsentratsiooni. Et kontsentratsioonid sooles võivad olla palju suuremad kui need kordades C -i ületavad kontsentratsioonid, esineb võimalus, et delamaniid mõjutab transportereid. Tuberkuloosiravimid Ravimite koostoime kliinilises uuringus tervetel isikutel manustati delamaniidi üksikravimina (200 mg ööpäevas) ja koos rifampitsiini/isoniasiidi/pürasinamiidiga (300/720/1800 mg ööpäevas) või etambutooliga (1100 mg ööpäevas) 15 päeva jooksul. Samaaegselt kasutatavate tuberkuloosiravimite (rifampitsiin/isoniasiid/pürasinamiid) ekspositsiooni see ei mõjutanud. Kasutamine samaaegselt delamaniidiga suurendas oluliselt, ligikaudu 25% võrra etambutooli tasakaalukontsentratsioone vereplasmas, kuid selle kliiniline olulisus ei ole teada. HIV-ravimid Ravimite koostoimete kliinilises uuringus tervetel isikutel manustati delamaniidi üksikravimina (100 mg kaks korda ööpäevas) ja koos tenofoviirdisoproksiiliga (245 mg ööpäevas), lopinaviiri/ritonaviiriga (400/100 mg ööpäevas) 14 päeva jooksul ja koos efavirensiga (600 mg ööpäevas) 10 päeva jooksul. Delamaniidi kasutamine koos HIV-ravimite tenofoviirdisoproksiili, lopinaviiri/ritonaviiri ja efavirensiga nende ravimite ekspositsiooni ei mõjutanud. Potentsiaalselt QTc-intervalli pikendavad ravimid Delamaniidi kasutamisega patsientidel, kes juba saavad ravimeid, mida seostatakse QT-intervalli pikenemisega, peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Moksifloksatsiini manustamist koos delamaniidiga multiresistentse tuberkuloosiga patsientidele ei ole uuritud. Moksifloksatsiini kasutamine delamaniidiga ravi saavatel patsientidel ei ole soovitatav.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Delamaniidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Deltybat ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas delamaniid/metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et delamaniid ja/või selle metaboliidid erituvad piima (vt täpsemalt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/ imikutele ei saa välistada. Naistel soovitatakse mitte imetada ravi ajal Deltybaga.

Fertiilsus

Deltyba ei mõjutanud isas- ega emasloomade fertiilsust (vt lõik 5.3). Kliinilised andmed delamaniidi toime kohta inimeste fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Deltyba mõjutab eeldatavalt mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel tuleb soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid, kui neil tekib kõrvaltoimeid, mis võivad neid tegevusi mõjutada (näiteks peavalu on väga sage ja treemor on sage).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Sagedaimad kõrvaltoimed, mida patsientidel on täheldatud delamaniidi + optimaalse taustravi korral (s.o esinemissagedus > 10%), on iiveldus (32,9%), oksendamine (29,9%), peavalu (28,4%), unehäired (28,2%), pearinglus (22,4%), gastriit (15,9%) ja vähenenud söögiisu (13,1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Sagedaimate ravimi kõrvaltoimete nimekiri ja esinemissagedus põhinevad 2 topeltpimedal platseebokontrolliga kliinilisel uuringul ja spontaansetel teadetel. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja eelistermini alusel. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud järgmiste sageduskategooriate alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel. Delamaniidi kõrvaltoimed

Organsüsteem Sagedus Sagedus Sagedus Sagedus Endokriinsüsteemi häired - Hüpotüreoosa - - Ainevahetus- ja Söögiisu - - - toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised häired Unehäiredb Psühhootiline häirec - - Närvisüsteemi häired Pearinglus Hüpesteesia Letargia - Südame häired - Esimese astme - - Respiratoorsed, rindkere - Kurguärritus - - ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Düspepsia - - Lihaste, luustiku ja - Lihasenõrkus - - sidekoe kahjustused Lihasespasmid Üldised häired ja - Valu rindkeres - Paradoksaalne manustamiskoha ravimireaktsio reaktsioonid on Uuringud - Kortisoolisisalduse - - Sama meditsiinilist mõistet või seisundit esindavad terminid nähtude kohta rühmitati ja esitati tabelis „Delamaniidi kõrvaltoimed“ ühe kõrvaltoimena. Topeltpimedates kliinilistes uuringutes tegelikult

teatatud eelistatavad terminid, mis olid asjaomase kõrvaltoimega seotud, on esitatud sulgudes, nagu allpool loetletud: a. Hüpotüreoos (hüpotüreoos, esmane hüpotüreoos) b. Unehäired (algne unetus, unetus, unehäire, õudusunenäod) c. Psühhootiline häire (äge psühhoos, psühhootiline häire, reaktiivne psühhoos, uimastitest põhjustatud psühhootiline häire) d. Ärevus (ärevus, ärevushäire, generaliseerunud ärevushäire) e. Depressioon (kohanemishäire depressiivse meeleoluga, depressiivne meeleolu, depressioon, raske depressioon, depressiooni sümptomitega ärevushäire (segatüüpi), püsiv depressiivne häire, depressiivset tüüpi skisoafektiivne häire) f. Hallutsinatsioonid (hallutsinatsioonid, kuulmishallutsinatsioonid, nägemishallutsinatsioonid, taktiilsed hallutsinatsioonid, segatüüpi hallutsinatsioonid, hüpnopompilised hallutsinatsioonid, hüpnagoogilised hallutsinatsioonid) g. Peavalu (ebamugavustunne peas, peavalu, migreen, siinuspeavalu, pingepeavalu, vaskulaarne peavalu) h. Gastriit (krooniline gastriit, gastriit, erosiivne gastriit) i. Kortisoolisisalduse suurenemine (Cushingi sündroom, hüperadrenokortitsism, kortisoolisisalduse suurenemine)

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

QT-intervalli pikenemine EKG-l Patsientidel, kes said uuringu II ja III faasis ööpäevase koguannusena 200 mg delamaniidi, ulatus platseeboga korrigeeritud QTcF suurenemine algtasemest vastavalt 4,7…7,6 ms esimesel kuul ja 5,3 ms…12,1 ms teisel kuul. QTcF intervalli > 500 ms esinemissagedus ulatus alates 0,6% (1/161)…2,1% (7/341) patsientide puhul, kellele ööpäevase koguannusena manustati 200 mg delamaniidi, versus 0% (0/160) … 1,2% (2/170), kellele manustati platseebot + optimaalset taustravi, samas kui QTcF intervalli > 60 ms esinemissagedus jäi vahemikku 3,1% (5/161)…10,3% (35/341) patsientide puhul, kellele ööpäevase koguannusena manustati 200 mg delamaniidi, versus 0% (0/160)…7,1% (12/170) patsientide puhul, kellele manustati platseebot. Südamepekslemine Patsientidel, kes kasutasid II ja III faasi uuringutes delamaniidi + optimaalset taustravi, oli esinemissagedus 7,9% (esinemissageduse kategooria: sage) võrreldes 6,7%-ga patsientidest, kes kasutasid platseebot + optimaalset taustravi.

Lapsed

Ühe uuringu (vt lõik 5.1) põhjal, kus osales 37 last vanuses 0 kuni 17 aastat, on kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel eeldatavalt samad kui täiskasvanutel. Turuletulekujärgselt on teatatud hallutsinatsioonidest peamiselt lastel. Kliinilistes uuringutes oli hallutsinatsioonide esinemine sage lastel (5,4%) ja täiskasvanutel (1%). Turuletulekujärgselt on teatatud õudusunenägudest peamiselt lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Delamaniidi üleannustamist kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Täiendavad kliinilised andmed näitavad siiski, et annust 200 mg kaks korda ööpäevas, s.t kokku 400 mg delamaniidi ööpäevas

võtvate patsientide üldine ohutusprofiil on võrreldav soovitatavat annust 100 mg kaks korda ööpäevas võtvate patsientidega. Samas esines teatavaid reaktsioone sagedamini ning QT-intervalli pikenemise esinemissagedus suurenes seoses annusega. Üleannustamise raviks tuleb kohe rakendada meetmeid delamaniidi eemaldamiseks seedetraktist ja vajadusel anda toetavat ravi. Vajalik on EKG sage jälgimine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mükobakterivastased ained, tuberkuloosi raviks kasutatavad ained, ATC- kood: J04AK06.

Toimemehhanism

Delamaniidi farmakoloogiline toimemehhanism hõlmab mükobakterite rakuseina komponentide metoksümükool- ja ketomükoolhappe sünteesi inhibeerimist. Delamaniidi tuvastatud metaboliidid mükobakterite vastast aktiivsust ei näita.

Aktiivsus spetsiifiliste patogeenide suhtes

Delamaniidil puudub in vitro aktiivsus muude bakteriliikide vastu peale mükobakterite.

Resistentsus

Mükobakterite delamaniidivastase resistentsuse mehhanismiks arvatakse olevat mutatsioon ühes koensüüm F420 5 geenist. Mükobakterite delamaniidivastase spontaanse resistentsuse esinemissagedus in vitro oli sarnane isoniasiidile ja suurem kui rifampitsiini puhul. Ravi ajal on dokumenteeritud delamaniidivastast resistentsust (vt lõik 4.4). Delamaniidil puudub ristresistentsus praegu kasutusel olevate tuberkuloosivastaste ravimpreparaatidega, välja arvatud pretomaniidiga. In vitro uuringud on näidanud ristresistentsust pretomaniidiga. Selle põhjuseks on tõenäoliselt delamaniidi ja pretomaniidi aktiveerumine sama raja kaudu.

Tundlikkustestide piirväärtused

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on delamaniidi jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Kliiniliste uuringute andmed

Delamaniidi on uuritud kahes topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus MDR-TB ravi eesmärgil. SCC analüüsid viidi läbi kohandatud ravikavatsuslikus populatsioonis, mis sisaldas patsiente, kellel olid uuringu alguses külvid positiivsed ja isolaat oli resistentne nii isoniasiidile kui rifampitsiinile, s.o need, kellel esines MDR-TB. Esimeses uuringus (Uuring 204) saavutasid kaks kuud kestnud röga kultuuri konversiooni (sputum culture conversion, SCC) (s.o Mycobacterium tuberculosis’e kasvust kuni kasvu puudumiseni esimese 2 kuu jooksul ning püsimine veel 1 kuu jooksul) 64/141 (45,4%) patsiendist, kes randomiseeriti saama 100 mg delamaniidi kaks korda ööpäevas + optimaalset taustravi ja 37/125 (29,6%) patsiendist, kes randomiseeriti saama platseebot (PLC) + optimaalset taustravi (p = 0,0083).

SCC aeg grupi puhul, kes randomiseeriti saama 100 mg kaks korda ööpäevas, oli kiirem kui grupil, kes randomiseeriti saama platseebot + optimaalset taustravi (p = 0,0056).

Teises uuringus (Uuring 213) manustati delamaniidi suukaudselt 100 mg kaks korda ööpäevas täiendravina 2 kuud ning seejärel 200 mg kord ööpäevas 4 kuud. Mediaanne aeg SCC saavutamiseks oli 51 päeva delamaniidi + optimaalse taustravi grupis võrreldes 57 päevaga PLC + optimaalse taustravi grupis (p = 0,0562 kasutades Gehan Wilcoxoni astak-summa testi stratifitseeritud modifitseeritud Peto-Peto modifikatsiooni). Patsientide osakaal, kes saavutasid SCC (röga kultuuri konversiooni) pärast 6-kuulist raviperioodi, oli 87,6% (198/226) delamaniidi + optimaalse taustravi grupis võrreldes 86,1% (87/101) platseebo + optimaalse taustravi grupis (p = 0,7131). Primaarses analüüsis arvati kõik puuduvad külvid kuni SCC ajani positiivseks. Läbi viidi kaks tundlikkuse analüüsi – viimane edasikantud vaatlus (last-observation-carried-forward, LOCF) analüüs ja analüüs kasutades ’bookending’-metoodikat (mille puhul oli nõutav, et nii eelnevad kui ka järgnevad külvid oleksid negatiivsed külvid, omistamaks negatiivset järeldust; vastasel juhul omistati positiivne järeldus). Mõlemad näitasid 13 päeva võrra lühemat mediaanset SCC aega delamaniidi + optimaalse taustravi grupis (p = 0,0281 LOCF ja p = 0,0052 ’bookending’-analüüsi puhul). Delamaniidi resistentsust (defineeritud kui MIC ≥ 0,2 µg/mL) on täheldatud 2 patsiendi puhul 316-st uuringus 204 ja 2 patsiendi puhul 511-st uuringus 213 (4 patsienti 827 patsiendist [0,48%]). Delamaniidi resistentsus ilmnes 4 patsiendil 341 patsiendist (1,2%), keda randomiseeriti uuringus 213 saama delamaniidi 6 kuud. Need neli patsienti said vaid kahte muud ravimit lisaks delamaniidile.

Uuring end-TB (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB [multiresistentse tuberkuloosi uute heakskiidetud ravimite hindamine])

end-TB oli sõltumatu uurija algatatud mitmes riigis läbiviidud kontrollrühmaga avatud randomiseeritud III faasi mittehalvemusuuring 15-aastastel ja vanematel Mycobacterium tuberculosis'e põhjustatud kopsutuberkuloosiga patsientidel, kelle haigus oli resistentne rifampitsiini suhtes ja tundlik fluorokinoloonide suhtes. Hinnati viit 9-kuulist suukaudset raviskeemi võrreldes sel ajal WHO soovitatud standardraviga (enamasti individuaalsed raviskeemid kestusega ≥ 18 kuud). Kolm 9-kuulist raviskeemi sisaldasid delamaniidi: BDLLfxZ (bedakviliin, delamaniid, linesoliid, levofloksatsiin ja pürasiinamiid), DCLLfxZ (delamaniid, klofasimiin, linesoliid, levofloksatsiin ja pürasiinamiid) ja DCMZ (delamaniid, klofasimiin, moksifloksatsiin ja pürasiinamiid). Delamaniidi annus oli 100 mg kaks korda ööpäevas.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli positiivse ravitulemusega osalejate osakaal 73. nädalal, mis oli määratletud kui negatiivse ravitulemuse puudumine ja kas kaks järjestikust negatiivset külvi (sealhulgas üks 65. ja 73. nädala vahel) või soodne bakterioloogiline, radioloogiline ja kliiniline kulg. Negatiivsed ravitulemused olid surm (mis tahes põhjusel), eksperimentaalskeemides ühe ravimi või standardravi skeemis kahe ravimi asendamine või lisamine või rifampitsiinile resistentse tuberkuloosi uue ravi alustamine. Järelkontrolli maksimaalne kestus oli 104 nädalat.

Muudetud ravikavatsuslik (modified intention-to-treat, mITT) populatsioon hõlmas kõiki osalejaid, kes läbisid randomiseerimise ja said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ning kellel oli enne randomiseerimist külv Mycobacterium tuberculosis'ele positiivne.

mITT populatsioonis olid 37,8% naised. Mediaanvanus oli 32 aastat ja 25 osalejat (3,6%) olid nooremad kui 18-aastased; 14,0%-l oli HIV-nakkus ja 57,1%-l osalejatest olid rindkere röntgenuuringul kopsus tühimikud.

Efektiivsuse esmase analüüsi tulemused on toodud allolevas tabelis.

Tabel 2. Efektiivsuse esmane analüüs (mITT) uuringus end-TB

Positiivse 104 (85,2) 93 (78,8) 89 (83,2) 96 (80,7) ravitulemusega osalejad – n (%) Erinevus 4,6 −1,9 2,5 standardravist (−4,9…14,1) (−12,1…8,4) (−7,5…12,5) (95% CI)

Hierarhilisel testimisel leiti, et neli eksperimentaalset raviskeemi ei olnud mITT populatsiooni analüüsis standardravist halvemad. Mittehalvemus standardravist tõestati kolmest delamaniidi sisaldavast raviskeemist kahe (BDLLfxZ ja DCMZ) puhul. 104. nädala andmed kinnitasid neid tulemusi.

WHO poolt läbi viidud 104. nädala andmete analüüs näitas, et raviskeemidel DCMZ ja DCLLfxZ oli suurem ravi ebaõnnestumise (rögakultuuri konversiooni mittesaavutamine või selle reversioon) või retsidiivide tekke ja resistentsuse võimendumise määr kui standardravi rühmas ning neid raviskeeme ei eelistata standardravile. Ravi ebaõnnestumise või retsidiivide tekke määr oli standardravi puhul 2,5%, BDLLfxZ puhul 1,6%, DCLLfxZ puhul 11,0% ja DCMZ puhul 11,2%. Ravimiresistentsuse võimendumist täheldati standardravi ja BDLLfxZ puhul 0,0%-l, DCLLfxZ puhul 4,0%-l ja DCMZ puhul 6,7%-l juhtudest.

Uuring BEAT-TB Lõuna-Aafrikas

BEAT-TB oli sõltumatu uurija poolt algatatud mitmekeskuseline randomiseeritud avatud pragmaatiline kontrollrühmaga III faasi mittehalvemusuuring 6-aastastel ja vanematel Mycobacterium tuberculosis'e põhjustatud kopsutuberkuloosiga patsientidel, kelle haigus oli resistentne vähemalt rifampitsiini suhtes. Osalejad randomiseeriti saama kuuekuulist raviskeemi BDLLfxC (bedakviliin, delamaniid, linesoliid, levofloksatsiin, klofasimiin) või sel ajal Lõuna-Aafrikas kehtinud üheksakuulist või pikemat kontrollraviskeemi. Pärast fluorokinolooni ravimitundlikkuse testi (Drug Susceptibility Testing, DST) tulemuse saamist jäeti raviskeemist välja levofloksatsiin (kui fluorokinolooni suhtes resistentne) või klofasimiin (kui fluorokinolooni suhtes tundlik) (st selle kasutamine lõpetati või seda ei alustatud, sõltuvalt sellest, millal DST tulemused saadi). Seda raviskeemi võis manustada 6 kuud või pikendada 9 kuuni, kui kliinilist või bakterioloogilist paranemist ei saavutatud.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ravi edukas lõpetamine, millele järgnes edukas ravitulemus järelkontrolli lõpetamisel. Ravi lõpus mõõdetud edukas ravitulemus määratleti kas „tervenemisena“, st piisava ravijärgimusena (võetud ≥ 80% annustest) uuringuplaani kohaselt ilma tõenditeta ravi ebaõnnestumisest ja 2 viimase rögaproovi negatiivse tulemusena ravi lõpus (≥ 14-päevase vahega), või „ravi lõpetamisena“, st piisava ravijärgimusena (nagu eespool) ilma tõenditeta ravi ebaõnnestumisest, kuid ilma tõenditeta, et ≥ 2 järjestikust külvi, mis olid võetud ≥ 14-päevase vahega, oleksid olnud negatiivsed. Edukas ravitulemus järelkontrolli lõpetamisel, mida mõõdeti 76 nädala möödumisel ravi alustamisest, määratleti „tervenemisena“, s.t negatiivse külvina järelkontrolli lõpus või „negatiivse külvina“ patsiendi viimasel analüüsil (kui patsient kadus enne järelkontrolli lõppu ja kui tal oli viimasel saadaoleval uuringuvisiidil edukas ravitulemus). Selles uuringus olid 42% naised. Mediaanvanus oli 35,0 aastat, 30 (7%) patsienti olid vanuses < 18 aastat. Pooled patsientidest (51%) olid HIV-positiivsed.

Efektiivsuse esmase analüüsi tulemused on toodud allolevas tabelis.

Tabel 3. Efektiivsuse esmane analüüs (ITT) uuringus BEAT-TB

Edukas ravitulemus pärast ravi 174 (86,1%) 172 (86,0%) ja järelkontrolli lõppu – n (%) Kohandatud riskide vahe –0,2% (−6,9%; 6,5%) (95% CI)

ITT populatsioonis ei olnud raviskeem BDLLfxC kontrollraviskeemist halvem. Ravi ebaõnnestumise (rögakultuuri konversiooni mittesaavutamine või selle reversioon) või retsidiivide tekke määr oli BDLLfxC puhul 8,4% ja kontrollrühma puhul 7,0%.

Ravimiresistentsuse võimendumist täheldati BDLLfxC rühmas 2,5%-l ja kontrollrühmas 3,0%-l juhtudest.

Lapsed

Delamaniidi farmakokineetikat, ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis taustraviskeemiga hinnati uuringus 242-12-232 (10 päeva farmakokineetika), millele järgnes uuring - 233 (farmakokineetika, efektiivsus ja ohutus), mis olid mõlemad ühe ravirühmaga avatud uuringud, milles osales 37 patsienti mediaanse vanusega 4,55 aastat (vahemikus 0,78 kuni 17,60 aastat), kellest 25 (67,6%) olid asiaadid ja 19 (51,4%) naissoost. Lapsed kaasati nelja rühma: 1. rühm: 12- kuni 17-aastased (7 patsienti), 2. rühm: 6- kuni 11-aastased (6 patsienti), 3. rühm: 3- kuni 5-aastased (12 patsienti) ja 4. rühm: 0- kuni 2-aastased (12 patsienti). Uuringus osalejate üldine keskmine ravieelne kehakaal oli 19,5 kg ning 1., 2., 3. ja 4. rühma keskmine kehakaal oli vastavalt 38,4, 25,1, 14,8 ja 10,3 kg. Patsientidel oli kinnitatud või tõenäoline MDR-TB infektsioon ja nad pidid saama 26 nädalat ravi delamaniidi + optimaalse taustraviga, millele järgnes ainult optimaalne taustravi Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) soovituse kohaselt. 1. ja 2. rühma patsientidele manustati õhukese polümeerikattega tablette. 1. rühmas oli delamaniidi annus 100 mg kaks korda ööpäevas ja 2. rühmas 50 mg kaks korda ööpäevas. Need manustatavad annused olid suuremad praegu lastele kehakaalu põhjal soovitatavast annusest. 3. ja 4. rühma patsientidele manustati dispergeeruvaid tablette. See lastele mõeldud ravimvorm ei ole õhukese polümeerikattega tablettidega bioekvivalentne. 3. rühma patsientidele manustati 25 mg kaks korda ööpäevas ja 4. rühma patsientidele olenevalt kehakaalust annuseid 10 mg kaks korda ööpäevas kuni 5 mg üks kord ööpäevas. 4. rühmas manustatud annused olid väiksemad praegu lastele kehakaalu põhjal soovitatavast annusest. Kahe lastega tehtud uuringu andmete põhjal tehti populatsiooni farmakokineetika analüüs, et määrata kindlaks laste annused, mille korral delamaniidi kontsentratsioon oleks sarnane MDR-TB-ga täiskasvanutel täheldatava kontsentratsiooniga. Andmed laste kohta kehakaaluga alla 10 kg olid sellele patsiendirühmale annuste määramiseks liiga piiratud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Delamaniidi suukaudne biosaadavus on selle manustamisel koos standardse toidukorraga ligikaudu 2,7 korda parem kui tühja kõhuga manustamisel. Toidu tarbimisest olenemata saavutatakse maksimaalsed plasmakontsentratsioonid ligikaudu 5 tundi pärast annuse sissevõtmist.

Jaotumine

Delamaniid seondub tugevalt kõikide plasmavalkudega, seondudes üldvalguga ≥ 99,5% ulatuses. Delamaniidil on suur hinnanguline jaotusmaht (V /F 2100 l).

Biotransformatsioon

Delamaniidi metaboliseerib plasmas eelkõige albumiin ja vähemal määral CYP3A4. Delamaniidi metabolismi profiil ei ole täielikult välja selgitatud ja võib tekkida koostoimeid teiste samaaegselt kasutatavate ravimitega, kui avastatakse olulisi teadmata metaboliite. Väljaselgitatud metaboliitidel puudub mükobakteri vastane aktiivsus, kuid osa neist, põhiliselt DM-6705, aitavad kaasa QTc- intervalli pikenemisele. Väljaselgitatud metaboliitide kontsentratsioonid järjest suurenevad kuni tasakaalukontsentratsioonini pärast 6 kuni 10 nädala möödumist. Eritumine

Delamaniid kaob plasmast 30- kuni 38-tunnise t jooksul. Delamaniid ei eritu uriiniga. Lineaarsus/mittelineaarsus

Delamaniidi ekspositsioon plasmas suureneb annuse suurenedes vähem kui proportsionaalselt.

Erirühmad

Lapsed Delamaniidi soovitatavate annustega ravi ajal noorukitel ja lastel kehakaaluga vähemalt 10 kg (vt lõik 4.2) saavutati täiskasvanute plasmakontsentratsioonidega sarnased kontsentratsioonid.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Uriiniga eritub vähem kui 5% delamaniidi suukaudsest annusest. Kerge neerufunktsiooni kahjustus (50 ml/min < kreatiniini kliirens < 80 ml/min) ei näi delamaniidi ekspositsiooni mõjutavat. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole seetõttu annuse kohandamine vajalik. Ei ole teada, kas delamaniidi ja selle metaboliite saab hemodialüüsi või peritoneaalse dialüüsiga olulisel määral eemaldada.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Kerge maksakahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel ei ole delamaniidi soovitatav kasutada.

Eakad patsiendid (≥ 65 aastat) Kliinilistes uuringutes ei osalenud patsiente vanuses ≥ 65 aastat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Delamaniid ja/või selle metaboliidid võivad potentsiaalselt mõjutada südame repolarisatsiooni hERG-kaaliumikanalite blokeerimise kaudu. Koertel täheldati korduvtoksilisuse uuringutes erinevate elundite lümfikoes vaht-makrofaage. See leid oli osaliselt pöörduv; leiu kliiniline asjakohasus ei ole teada. Küülikute korduvtoksilisuse uuringutes täheldati delamaniidi ja/või selle metaboliitide inhibeerivat toimet K-vitamiinist sõltuvale vere hüübimisele. Küüliku reproduktsiooniuuringutes täheldati emasloomale toksilistes annustes toksilisust embrüole ja lootele. Loomkatsete farmakokineetilised andmed näitasid delamaniidi/metaboliitide eritumist piima. Imetavatel rottidel oli delamaniidi C rinnapiimas 4 korda suurem kui veres. Noorte rottide toksilisuse uuringutes olid kõik delamaniidraviga seotud leiud kooskõlas leidudega täiskasvanud loomadel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüpromelloosftalaat Povidoon (K-25) All-rac-alfa-tokoferool Mannitool Krospovidoon Sukraloos Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Cherry micron OT-22685 Kaltsiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblister: 48 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21 80636 München Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/875/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. aprill 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. aprill 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21 80636 München Saksamaa R-Pharm Germany GmbH Heinrich-Mack-Straße 35 89257 Illertissen Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRITE KARBID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deltyba 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid delamaniid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg delamaniidi

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

48 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21, 80636 München Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/875/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Deltyba 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blistrid (alumiinium/alumiinium)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deltyba 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid delamaniid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

OTSUKA

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

BLISTRITE KARBID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deltyba 25 mg dispergeeruvad tabletid delamaniid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 25 mg delamaniidi

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

48 dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21, 80636 München Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/875/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Deltyba 25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blistrid (alumiinium/alumiinium)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Deltyba 25 mg dispergeeruvad tabletid delamaniid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

OTSUKA

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU