Dacogen – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dacogen 50mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal infusioonilahuse kontsentraadi pulbrit sisaldab 50mg detsitabiini(decitabinum).

Pärast 10ml süsteveega lahustamist sisaldab üksinfusioonilahuse kontsentraadi milliliiter 5mg detsitabiini.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks viaal sisaldab 0,29mmol naatriumi (E524).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (pulber infusioonilahuse valmistamiseks).

Valge või peaaegu valge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Dacogen on näidustatud täiskasvanudpatsientide raviks, kellel on Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni kohaselt de novovõi sekundaarselt diagnoositud äge müeloidne leukeemia (AML) ja kes ei ole standardse keemiaravi kandidaadid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dacogeni manustamist tuleb alustada kemoterapeutiliste ravimite kasutamises kogenud arsti juhendamisel. Annustamine Ravitsüklis manustatakse Dacogeni annuses 20mg/m2kehapinna kohta veenisisese infusioonina 1tunni jooksul päevas viiel järjestikusel päeval (st kokku 5annust ravitsükli kohta). Päevane koguannus ei tohi ületada 20mg/m2 kehapinna kohta ja ravitsükli koguannus ei tohi ületada 100mg/m2kehapinna kohta. Kui annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata niipea kui võimalik. Tsüklit tuleb korrata iga 4nädala tagant patsiendi kliinilise ravivastuse ja täheldatud toksilisuse alusel. Soovitatav on patsiendi ravi vähemalt 4tsükliga, kuid täieliku või osalise remissiooni saavutamine võib võtta rohkem kui 4tsüklit. Ravi võib jätkata patsiendi ravivastuse saavutamiseni, kuni ravi on kasulik või esineb stabiilne haigus, st kui puudub haiguse väljendunud progresseerumine.

Kui pärast 4tsüklit ei ole patsiendi hematoloogilised väärtused (nt trombotsüütide arv või neutrofiilide absoluutarv) taastunud ravieelsele tasemele või kui toimub haiguse progresseerumine (perifeerse vere blastide arvu suurenemine või luuüdi blastide arvu vähenemine), võib patsienti lugeda ravile mittealluvaks ja Dacogenile tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Premedikatsioon iivelduse ja oksendamise ennetamiseks ei ole tavaravina soovituslik, ent on vajaduse korral lubatud.

Luuüdi supressiooni ja sellega seotud tüsistuste käsitlus Luuüdi supressioon ja luuüdi supressiooniga seotud kõrvaltoimed (trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia ja palavikuga kulgev neutropeenia) on sagedased nii ravitud kui ka ravimata AMLiga patsientidel. Luuüdi supressiooni tüsistuste hulka kuuluvad infektsioonid ja veritsus. Ravi võib raviarsti äranägemisel edasi lükata, kui patsient kogeb luuüdi supressiooniga seotud tüsistusi nagu need, mida on allpool kirjeldatud:

 palavikuga kulgev neutropeenia (palavik ≥38,5°C ja neutrofiilide absoluutarv <1000/l);  aktiivne viiruslik, bakteriaalne või seennakkus (st vajab intravenoosset infektsioonivastast või ulatuslikku toetavat ravi);  verejooks (seedetraktis, kuse-suguteedes,kopsuverejooks trombotsüütide arvuga <25000/l või mis tahes verejooks kesknärvisüsteemis).

Ravi Dacogeniga võib jätkata niipea, kui need seisundid on paranenud või piisava raviga (infektsioonivastase ravi, vereülekande või kasvufaktoritega) stabiliseerunud.

Kliinilistes uuringutes vajas ligikaudukolmandik Dacogeni saanud patsientidest annuse edasilükkamist. Annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Lapsed Dacogeni ei tohi kasutada AMLiga lastel vanuses <18aastat, sest ravimi efektiivsus ei ole tõestatud. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja 5.2.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Annuse kohandamise vajadust maksakahjustusega patsientidel ei ole hinnatud. Kui ilmneb maksakahjustuse süvenemine, tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõigud4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud. Annuse kohandamise vajadust neerukahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõigud4.4 ja 5.2).

Manustamisviis Dacogeni manustatakse veenisisese infusioonina. Tsentraalne veenikateeter ei ole vajalik.

Juhiseid ravimi manustamiseelseks valmistamiseks ja lahjendamiseks vt lõigust6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus detsitabiini või lõigus6.1 loetletud mis tahesabiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik4.6)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Luuüdi supressioon AMLiga patsientidel esinevad luuüdi supressioon ja luuüdi supressiooni tüsistused, sealhulgas infektsioonid ja veritsus, võivad ravi ajal Dacogeniga ägeneda. Seetõttu on patsientidel suurem risk tõsiste infektsioonide tekkeks (mistahes patogeeni, nt bakter, seen ja viirus, tõttu), mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik4.8). Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning kohe ravida.

Kliinilistes uuringutes esines enamikul patsientidest algselt3./4.astme müelosupressioon. Enamikul esialgsete 2.astme kõrvalekalletega patsientidel täheldati müelosupressiooni süvenemist ja seda esines sagedamini kui 1.või 0.astme kõrvalekalletega patsientidel. Dacogenist põhjustatud luuüdi supressioon on pöörduv. Kliinilise näidustuse alusel ja enne iga ravitsüklit tuleb regulaarselt määrata

täisvere analüüs ning trombotsüütide arv. Luuüdi supressiooni või selle tüsistuste esinemisel võib ravi Dacogeniga katkestada ja/või rakendada vajaduse korral toetavaid meetmeid (vt lõigud4.2 ja 4.8).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Detsitabiini saavatel patsientidel on teatatud põletikulise etioloogiatainterstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) (sh kopsu infiltraadid, organiseeruv pneumoonia ja kopsufibroos) juhtudest. Pulmonaalsete sümptomite ägeda alguse või seletamatu süvenemisegapatsiente on vaja hoolikalt jälgida, et välistada IKH. Kui IKH esineminekinnitatakse, tuleb alustada asjakohast ravi (vt lõik4.8).

Maksakahjustus Kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole kindlaks määratud. Dacogeni manustamisel maksakahjustusega patsientidele ja patsientidele, kellel tekivad maksakahjustuse nähud või sümptomid, tuleb olla ettevaatlik.Maksafunktsiooni analüüsepeabtegemaenne ravi alustamist ja enne iga ravitsüklit, samuti kliinilise näidustuse korral(vt lõigud4.2 ja 5.2).

Neerukahjustus Kasutamist raske neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Dacogeni manustamisel raske neerukahjustusega patsientidele [kreatiniini kliirens (CrCl) <30ml/min] tuleb olla ettevaatlik. Neerufunktsiooni analüüse peab tegema enne ravi alustamist ja enne iga ravitsüklit, samuti kliinilise näidustuse korral(vt lõik4.2).

Südamehaigus Südame raskepaispuudulikkuse või kliiniliselt ebastabiilse südamehaiguse anamneesiga patsiendid arvati kliinilistest uuringutest välja ning seetõttu ei ole Dacogeni ohutus ja efektiivsus nendel patsientidel kindlaks tehtud.Turuletulekujärgselt on teatatud kardiomüopaatia juhtudest koos südame dekompensatsiooniga, mis mõnel juhul olid pöörduvad pärast ravi lõpetamist, annuse vähendamist või korrigeerivat ravi. Patsiente (eeskätt neid, kellel on anamneesis südamehaigus) tuleb jälgida südamepuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes.

Diferentseerumissündroom Detsitabiini saanud patsientidel on teatatud diferentseerumissündroomist (teise nimega retinoehappe sündroom). Diferentseerumissündroom võib põhjustada surma (vt lõik4.8). Esimeste diferentseerumissündroomile viitavate nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda kortikosteroidide suurte annusteintravenoosset manustamist ja hemodünaamika jälgimist. Tuleb kaaluda ravi ajutist katkestamist Dacogeniga kuni sümptomite lahenemiseni ja ravi taasalustamisel on soovitatavettevaatus. Abiained See ravim sisaldab viaali kohta 0,5mmol kaaliumi. Pärast lahustamist ja intravenoosseks manustamiseks mõeldud infusioonilahuse lahjendamist sisaldab ravim vähem kui 1mmol(39mg) kaaliumi annuse kohta, st on põhimõtteliselt „kaaliumivaba”. See ravim sisaldab viaali kohta 0,29mmol (6,67mg) naatriumi. Pärast lahustamist ja intravenoosseks manustamiseks mõeldud infusioonilahuse lahjendamist sisaldab ravim (sõltuvalt infusioonivedeliku lahjendusest)13,8mg...138mg (0,6...6mmol)naatriumi annuse kohta, mis on võrdne 0,7...7%-ga WHO pooltsoovitatud naatriumi maksimaalsestööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ametlikke kliinilisi koostoimete uuringuid detsitabiiniga läbi viidud ei ole. Esineb koostoimete võimalus teiste ravimitega, mis aktiveeritakse samuti järjestikuse fosforüülimise teel (rakusisese fosfokinaasi tegevuse kaudu) ja/või mida metaboliseerivad ensüümid, mis osalevad detsitabiini inaktiveerimises (nt tsütidiini deaminaas). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui neid toimeaineid kombineeritakse detsitabiiniga.

Samal ajal manustatavate ravimpreparaatide mõju detsitabiinile Tsütokroom (CYP) 450 vahendatud metaboolsed koostoimed ei ole eeldatavad, sest detsitabiini ei metaboliseerita selle süsteemi kaudu, vaid oksüdatiivse deamiinimise teel.

Detsitabiini mõju samal ajal manustatavatele ravimpreparaatidele Arvestades selle väikest seondumist plasmavalkudega in vitro(<1%), on ebatõenäoline, et detsitabiin tõrjub samal ajal manustatavad ravimpreparaadid plasmavalkudelt välja. Detsitabiin on nõrk P-gp vahendatud transpordi inhibiitor in vitroja seetõttu ei eeldata, et see mõjutab samal ajal manustatavate ravimpreparaatide P-gp vahendatud transporti (vt lõik5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Detsitabiini genotoksilisusetõttu (vt lõik5.3) peavad viljastumisvõimelised naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ja vältima rasestumistravi ajal Dacogeniga ja 6kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Mehed peavad ravi ajal Dacogeniga ja 3kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ja mitte eostama last (vt lõik5.3).

Detsitabiini kasutamist koos hormonaalsete kontratseptiividega ei ole uuritud.

Rasedus Dacogeni kasutamisest rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Uuringud on näidanud, et detsitabiin on rottidel ja hiirtel teratogeenne (vt lõik5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Põhinedes loomkatsete tulemustel ja ravimi toimemehhanismil, ei tohi Dacogeni kasutada raseduse ajal ja viljastumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kõik rasestumisvõimelised naised peavad enne ravi alustamist tegema rasedustesti. Kui Dacogeni kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimpreparaadi tarvitamise ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine Ei ole teada, kas detsitabiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Dacogen on imetamise ajal vastunäidustatud; seetõttu, kui on vajalik ravi selle ravimiga, tuleb imetamine lõpetada (vt lõik4.3).

Fertiilsus Detsitabiini mõju kohta inimese viljakusele andmed puuduvad. Mittekliinilistes loomkatsetes mõjutab detsitabiin isaste loomade viljakust ja on mutageenne. Võimaliku viljatuks jäämise ohu tõttu ravi tagajärjel Dacogeniga tuleb meestel enne ravi alustamist mõelda sperma konserveerimise ja viljastumisvõimelistel naistel munarakkude külmsäilitamise üle.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Dacogenmõjutabmõõdukaltautojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et neil võib ravi ajal esineda kõrvaltoimeid, ntaneemia. Seetõttu tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥35%) on püreksia, aneemia ja trombotsütopeenia.

Kõige sagedamad3./4.astme kõrvaltoimed (≥20%) on kopsupõletik, trombotsütopeenia, neutropeenia, palavikuga kulgev neutropeenia ja aneemia.

Kliinilistes uuringutes esines 30%-l Dacogeniga ravitud patsientidest ja 25%-l võrdlusravimiga ravitud patsientidest kõrvaltoimeid, mille lõpptulemuseks oli surm ravi ajal või 30päeva jooksul pärast viimast uuringuravimi annust.

Dacogeni ravirühmas esines naistel kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist sagedamini kui meestel (43% vs. 32%).

Kõrvaltoimete tabel Dacogeniga ravitud 293-l AMLiga patsiendil teatatud kõrvaltoimed on toodud tabelis1. Järgnev tabel kajastab andmeid AMLi kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsest kogemusest. Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Esinemissageduse rühmades on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel1. Dacogeni kasutamisel tuvastatud kõrvaltoimed Organsüsteem astmed) Kõrvaltoime (%) (%) Infektsioonid ja Väga sage kopsupõletik* 24 20 infestatsioonid uroinfektsioon* 15 7 Hea-, pahaloomulised Teadmata diferentseerumissündroom Teadmata Teadmata ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Väga sage palavikuga kulgev 34 32 häired neutropeenia*

Immuunsüsteemi Sage ülitundlikkus, sealhulgas 1 <1 häired anafülaktiline reaktsioonf Ainevahetus-ja Väga sage hüperglükeemia 13 3 toitumishäired Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu 16 1 Südame häired Aeg-ajalt kardiomüopaatia <1 <1 Respiratoorsed, Väga sage ninaverejooks 14 2 rindkere ja Teadmata interstitsiaalne Teadmata Teadmata mediastiinumi häired kopsuhaigus Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus 31 2 Maksa ja sapiteede Väga sage maksafunktsiooni 11 3 häired kõrvalekalded Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt äge febriilne neutrofiilne <1 NA kahjustused dermatoos (Sweeti

Üldised häired ja Väga sage püreksia 48 9 manustamiskoha reaktsioonid a Raskeim aste Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtse terminoloogia kriteeriumite (Common Terminology Criteria for Adverse Events) järgi. b V.a pneumoonia, kuseteede infektsioon, sepsis, septiline šokk ja sinusiit. c Kõige sagedamini teatatud „muud infektsioonid“ uuringus DACO-016 olid oraalne herpes, kandidoos suus, farüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, tselluliit, bronhiit, nasofarüngiit. d Sealhulgas nakkuslik enterokoliit. e Sealhulgas trombotsütopeeniaga seotud veritsus, ka surmaga lõppenud juhtumid. f Sealhulgas eelistatud terminid ülitundlikkus, ravimite ülitundlikkus, anafülaktiline reaktsioon, anafülaktiline šokk, anafülaktoidne reaktsioon, anafülaktoidne šokk. g AML ja müelodüsplastilise sündroomi(myelodysplastic syndrome,MDS)kliinilistes uuringutesoli hüperbilirubineemiast teatamise sagedus kõigi raskusastmete puhul 11% ja 3...4.raskusastme puhul 2%. * Sisaldab surmaga lõppenud juhte. NA=Ei kohaldata Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hematoloogilised kõrvaltoimed Kõige sagedamad Dacogeniga seotud hematoloogilised kõrvaltoimed on palavikuga kulgev neutropeenia, trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia ja leukopeenia.

Detsitabiini saavatel patsientidel teatati tõsise trombotsütopeenia kontekstis sellistest tõsistest veritsusega seotud ning mõnel juhul surmaga lõppenud kõrvaltoimetest nagu kesknärvisüsteemi (KNS) verejooks (2%) ja seedetrakti (GI) verejooks (2%).

Hematoloogilisi kõrvaltoimeid tuleb ohjata rutiinse täisvere näitajate jälgimisega ja vajaduse korral varajase toetava ravi manustamisega. Toetav ravi sisaldab neutropeenia korral profülaktiliselt antibiootikumide ja/või kasvufaktorite (nt G-CSF) toetavat manustamist ning vereülekannet aneemia või trombotsütopeenia korral kohalike ravijuhiste järgi. Detsitabiini manustamise edasilükkamise kohta vt lõik4.2.

Infektsioonide ja infestatsioonidega seotud kõrvaltoimed Detsitabiini saavatel patsientidel teatati tõsistest infektsiooniga seotud kõrvaltoimetest, mis võisid olla potentsiaalselt surmaga lõppevad, nagu septiline šokk, sepsis, pneumoonia ja muud infektsioonid (viraalsed, bakteriaalsed ja seennakkused).

Seedetrakti häired Ravi ajal detsitabiiniga on teatatud enterokoliidi, sealhulgas neutropeenilise koliidi ja tüfliidi esinemisest. Enterokoliit võib põhjustada septilisi tüsistusi ja lõppeda surmaga. Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Detsitabiini saavatel patsientidel on teatatud põletikulise etioloogiatainterstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) (sh kopsu infiltraadid, organiseeruv pneumoonia ja kopsufibroos) juhtudest.

Diferentseerumissündroom Detsitabiini saanud patsientidel on teatatud diferentseerumissündroomist (teise nimega retinoehappe sündroom). Diferentseerumissündroom võib põhjustada surma; sümptomite ja kliiniliste leidude hulka kuuluvad respiratoorne distress, kopsuinfiltraadid, palavik, lööve, kopsuturse, perifeersed tursed, kiire kehakaalu suurenemine, pleuraefusioonid, perikardiefusioonid, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire. Diferentseerumissündroom võib esineda koos kaasneva leukotsütoosiga või ilma. Samuti võivad esineda kapillaaride lekke sündroom ja koagulopaatia (vt lõik4.4).

Lapsed Laste puhul põhineb ohutusehindamine piiratud ohutusandmetel, mis on saadud I/IIfaasi uuringust Dacogeni farmakokineetika, ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks retsidiveerunud või refraktaarse

AMLiga lastel (vanuses 1kuni 14aastat) (n=17) (vt lõik5.1). Selles laste uuringus uusi ohusignaale ei tuvastatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub otsene üleannustamise kogemus inimesel ja spetsiifiline antidoot. Sellest hoolimata on kirjanduses avaldatud varajaste kliiniliste uuringuandmete põhjal 20korda praegustest terapeutilistest annustest suuremate annuste puhul teatatud suurenenud luuüdi supressioonist, sealhulgas püsiv neutropeenia ja trombotsütopeenia. Toksilisus avaldub tõenäoliselt kõrvaltoimete ägenemisena (peamiselt luuüdi supressioon). Üleannustamise ravi peab olema toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid; ATC-kood: L01BC08

Toimemehhanism Detsitabiin (5-asa-2’-deoksütsütidiin) on tsütidiini deoksünukleosiidi analoog, mis väikestes annustes pärsib selektiivselt DNA metüültransferaase, mille tulemusena tekib geeni promootori hüpometüleeriminening kasvaja supressorgeenide võimalik reaktiveerumine, rakkude diferentseerumise soodustamine või rakkude vananemine, millele järgneb programmeeritud rakusurm.

Kliiniline kogemus Dacogeni kasutamist uuriti avatud, randomiseeritud, mitmekeskuselises III faasi uuringus (DACO-

016) WHO klassifikatsiooni kohaselt de novoäsja diagnoositud või sekundaarse AMLiga patsientidel.

Dacogeni (n=242) võrreldi valikulise raviga (TC, n=243), mis sisaldas arsti soovitusel ja patsiendi valikul ainult toetavat ravi (n=28;11,5%) või 20mg/m2tsütarabiini nahaalusi üks kord päevas 10järjestikusel päeval ning seda ravitsüklit korrati iga 4nädala tagant (n=215;88,5%). Dacogeni manustati 1-tunnise veenisisese infusioonina 20mg/m2 kohta üks kord päevas 5järjestikusel päeval ja seda ravitsüklit korrati iga 4nädala tagant. Isikud, keda peeti standardse induktsioonkemoteraapia kandidaatideks, jäeti uuringust välja (vt alltoodud patsientide lähteandmed). Keskmine vanus ravikavatsuslikus populatsioonis (ITT) oli 73aastat (vahemikus64…91aastat). 36%-l isikutest esines uuringu algul halb tsütogeneetika. Ülejäänud isikutel esines keskmise riskiga tsütogeneetika. Soodsa tsütogeneetikaga patsiente uuringusse ei võetud. 25%-l isikutest oli ECOG sooritusvõime ≥2. 81%-l isikutest esines olulisi kaasuvaid haigusi (nt infektsioon, südame-, kopsukahjustus). Dacogeniga ravitud patsientide arv rassilise kuuluvuse alusel oli 209 (86,4%) valge ja 33 (13,6%) Aasia rassi esindajat.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Teisene tulemusnäitaja oli täieliku remissiooni määr, mida hindas sõltumatu ekspertrühm. Progressiooni-ja intsidendivaba elulemus oli kolmas tulemusnäitaja.

Keskmine üldine elulemus Dacogeniga ravitud ITT populatsioonis oli 7,7kuud võrreldes 5,0kuuga isikutel tsütarabiinirühmas (riskitihedustesuhe, hazard ratio, HR 0,85%; 95% CI: 0,69; 1,04; p=0,1079). Erinevus ei olnud statistiliselt oluline,kuid Dacogeni rühmas esines trend elulemuse paranemisele 15% suremusriski langusega (joonis1). Kui hindamisel võeti arvesse potentsiaalselt haigust muutva järelravi(st induktsioonkemoteraapia või hüpometüleeriva aine)piirangut, näitas

Dacogeni rühmas üldise elulemuse analüüs 20% suremusriski langust [HR=0,80; 95% CI: 0,64;0,99), p-väärtus=0,0437)].

Joonis1. Üldine elulemus (ITT populatsioonis)

0 6 12 18 24 30 36

evilA stcejbuS fo tnecreP No. of Subjects at Risk DACOGEN 242 137 65 28 12 1 0 Total TC 243 107 55 19 7 4 0 Lõplike elulemuse andmete analüüsis ühe lisa-aastaga näitas Dacogen kliinilise paranemise efekti üldisele elulemusele võrreldes TC rühmaga (vastavalt 7,7kuud võrreldes 5,0kuuga, HR=0,82; 95% CI: 0,68; 0,99; nominaalne p-väärtus=0,0373; joonis2). tnestorp etukisi sulE Ohustatud isikute arv TC kokku

Joonis2. Lõplike üldise elulemuse andmete analüüs (ITT populatsioonis)

0 6 12 18 24 30 36 42 48

evilA stcejbuS fo tnecreP No. of Subjects at Risk DACOGEN 242 137 78 50 28 11 2 0 0 Total TC 243 107 68 35 20 10 4 2 0 Põhinedes ITTpopulatsiooni esialgsel analüüsil, saavutati statistiliselt oluline erinevus täieliku remissiooni määras (CR + CRp) Dacogeni rühma isikute kasuks –17,8% (43/242) võrreldes tsütarabiinirühma 7,8%-ga (19/243); ravierinevus 9,9% (95% CI: 4,07; 15,83), p=0,0011. Mediaanaeg parima vastuseni ja parima vastuse mediaankestus nendel patsientidel, kes saavutasid CR või CRp, oli vastavalt 4,3 ja 8,3kuud. Progressioonivaba elulemus oli Dacogeni rühma isikutel oluliselt pikem –3,7kuud (95% CI: 2,7, 4,6) võrreldestsütarabiinirühma 2,1kuuga (95% CI: 1,9, 3,1), riskitiheduste suhe 0,75 (95% CI: 0,62, 0,91), p=0,0031. Need tulemused ja ka teised tulemusnäitajad on toodud tabelis2. Tabel2. Teised DACO-016 uuringu efektiivsuse tulemusnäitajad (ITT populatsioon) Tulemused n=242 n=243 p-väärtus CR + CRp 43 (17,8%) 19 (7,8%) 0,0011 CR 38 (15,7%) 18 (7,4%) - EFSa 3,5 2,1 0,0025 PFSa 3,7 2,1 0,0031 tnestorp etukisi sulE Ohustatud isikute arv TC kokku

CR=täielik remissioon; CRp=täielik remissioon puuduliku trombotsüütide taastumisega; EFS=intsidendivaba elulemus; PFS=progressioonivaba elulemus; OR=šansside suhe; HR=riskitihedustesuhe -=ei ole hinnatav a Esitatud kui kuude mediaan b 95% usaldusvahemik Üldine elulemus ja täieliku remissiooni määrad eelnevalt määratletud haigusega seotud alarühmades (st tsütogeeniline risk, ECOG tulemus, vanus, AMLi tüüp ja luuüdi blastide arvu algmäär) olid kooskõlas kogu uuringupopulatsiooni tulemustega.

Samuti hinnati Dacogeni kasutamist esmase ravimina avatud ühe rühmaga II faasi uuringus (DACO-

017) 55isikul vanuses üle 60aasta, kellel esines WHO klassifikatsiooni kohaselt AML. Esmane

tulemusnäitaja olitäieliku remissiooni (CR) määr, mida hindas sõltumatu ekspertrühm. Uuringu teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Dacogeni manustati 1-tunnise veenisisese infusioonina 20mg/m2kohta üks kord päevas 5järjestikusel päeval, ravitsüklit korrati iga 4nädala tagant. Ravikavatsuse analüüsis oli CRi määr 23,6% (95% CI: 13,2;37) 13/55 Dacogeniga ravitud patsiendil. CRi mediaanaeg oli 4,1kuud ja CRi mediaankestus 18,2kuud. Üldise elulemuse mediaanITT populatsioonis oli 7,6kuud (95% CI: 5,7;11,5). Dacogeni efektiivsust ja ohutust ei ole hinnatud ägeda promüelotsüütaarse leukeemia või kesknärvisüsteemi leukeemiaga patsientidel.

Lapsed I/IIfaasi avatud mitmekeskuselises uuringus hinnati Dacogeni ohutust ja efektiivsust tsütarabiiniga järjestikusel manustamisel retsidiveerunud või refraktaarse AMLiga lastele vanuses 1kuu kuni <18aastat. Uuringus osales kokku 17isikut, kes said Dacogeni annuses 20mg/m2; neist 9isikut said tsütarabiini 1g/m2ja 8isikut said tsütarabiini maksimaalses talutavas annuses 2g/m2. Kõik isikud katkestasid uuringuravi. Ravi katkestamise põhjusteks olid haiguse progresseerumine (12[70,6%]isikut), isikutesuunamine transplantatsioonile(3[17,6%]), uuringuarsti otsus (1[5,9%]) ja „muu põhjus“ (1[5,9%]). Teatatud kõrvaltoimed olid kooskõlas Dacogeni teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel (vt lõik4.8). Nende negatiivsete tulemuste alusel ei tohi Dacogeni kasutada <18-aastastel AMLiga lastel, sest ravimi efektiivsus ei ole tõestatud (vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Detsitabiini populatsiooni farmakokineetilised parameetrid põhinesid 45-l AMLi või müelodüsplastilise sündroomiga (MDS) patsiendil läbiviidudkolme kliinilise uuringu koondandmetel, kasutades viiepäevast raviskeemi. Igas uuringus hinnati detsitabiini farmakokineetilisi parameetreid esimese ravitsükli viiendal päeval.

Jaotumine Detsitabiini farmakokineetikat 1-tunnise veenisisese infusiooni järel kirjeldab lineaarne kahekambriline mudel, mida iseloomustab ravimi kiire eritumine tsentraalsest kambrist ja suhteliselt aeglane jaotumine perifeersest kambrist. Keskmise patsiendi (70kg, kehapindala 1,73m2) detsitabiini farmakokineetilised parameetrid on loetletud alljärgnevas tabelis3.

Tabel3. Iga päev 20mg/m2Dacogeni 1-tunnise infusioonina iga 4nädala tagant 5päeva jooksul raviks saava keskmise patsiendi populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kokkuvõte Parameetera Eeldatav väärtus 95%CI C (ng/ml) 107 88,5…129 max AUC (ng/h/ml) 580 480…695 cum t (min) 68,2 54,2…79,6 1/2 Vd (l) 116 84,1…153 ss CL (l/h) 298 249…359 a Koguannus ravitsükli kohta oli 100mg/m2

Detsitabiinile on omane lineaarne farmakokineetika ja veenisisese infusiooni järel saavutatakse tasakaalukontsentratsioon 0,5tunniga. Põhinedes mudeli simulatsioonil, olid farmakokineetilised parameetrid ajast sõltumatud (st ei muutunud tsüklite vahel) ja selle raviskeemiga ei täheldatud ravimi kuhjumist. Detsitabiini seondumine plasmavalkudega ei ole märkimisväärne (<1%). Detsitabiini Vd vähipatsientidel on suur, mis viitab ravimi jaotumisele perifeersetes kudedes.Sõltuvust vanusest, kreatiniini kliirensist, üldbilirubiinist või haigusest ei tuvastatud. Biotransformatsioon Rakusiseselt aktiveeritakse detsitabiin fosfokinaasi aktiivsuse kaudu läbi järjestikuse fosforüülumise vastavaks trifosfaadiks, mis seejärel seotakse DNA polümeraasi poolt. In vitrometabolismi andmed ja inimestel läbi viidud massitasakaalu uuringute tulemused viitasid, et tsütokroom P450 süsteem detsitabiini metabolismis ei osale. Peamiseks metabolismirajaks on tõenäoliselt deamiinimine tsütidiindeaminaasi poolt maksas, neerudes, seedetrakti epiteelis ja veres. Inimestel läbi viidud massitasakaalu uuringud näitasid, et detsitabiin muutumatul kujul plasmas moodustab 2,4% kogu radioaktiivsusest plasmas. Arvatakse, et peamistel veres ringlevatel metaboliitidel puudub farmakoloogiline aktiivsus. Nende metaboliitide olemasolu uriinis koos suure kogukliirensi ja uriinis muutumatul kujul esineva detsitabiini vähene eritumine uriiniga (~4% annusest) viitab sellele, et detsitabiin metaboliseerub märgatavalt in vivo. In vitrouuringud näitavad, et detsitabiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 ensüüme terapeutilises maksimaalses plasmakontsentratsioonis (C ) rohkem kui 20korda. Seega, CYP vahendatud metaboolsed koostoimed ei ole eeldatavad ja detsitabiin tõenäoliselt ei interakteeru ainetega, mida metaboliseeritakse nende radade kaudu. Lisaks näitavad in vitroandmed, et detsitabiin on nõrk P-gp substraat. Eritumine Veenisisese manustamise järgne keskmine plasmakliirens vähipatsientidel oli >200l/h mõõduka patsientidevahelise kõikuvusega [variatsioonikordaja (CV) on ligikaudu50%]. Tundub, et ravimi eritumine muutumatul kujul mängib detsitabiini eritumises ainult väikest osa.

Tulemused massitasakaalu uuringust vähipatsientidel radioaktiivse 14C-detsitabiiniga näitasid, et 90% manustatud detsitabiinist (4% ravimi muutumatul kujul) eritub uriiniga.

Lisateave patsientide erirühmade kohta Neeru-või maksakahjustuse, soo, vanuse või rassi mõju detsitabiini farmakokineetikale ei ole nõuetekohaselt uuritud. Lisateavetpatsientide erirühmade kohta saadi ülalpool märgitud kolme uuringu farmakokineetilistest andmetest ja ühest Ifaasi uuringust müelodüsplastilise sündroomiga isikutel (N=14; 15mg m2x3tundi, iga 8tunni järelx3päeva). Eakad Populatsiooni farmakokineetiline (FK) analüüs näitas, et detsitabiini farmakokineetika ei sõltu vanusest (uuritud vanusevahemik 40…87aastat; mediaan 70aastat).

Lapsed Detsitabiini populatsiooni FK analüüs näitas, et pärast kehasuuruse arvesse võtmist puuduvad erinevused detsitabiini FK parameetrites AMLiga lastel võrreldes AMLivõi MDSiga täiskasvanutega.

Sugu Detsitabiini populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näita kliiniliselt olulist erinevust meeste ja naiste vahel.

Rass Enamik uuritud patsientidest olid valge nahavärviga. Sellele vaatamata viitas detsitabiini saava populatsiooni farmakokineetiline analüüs, et rassil ei ole ilmset mõju detsitabiini toimele.

Maksakahjustus Detsitabiini farmakokineetikat ei ole maksakahjustusega patsientidel nõuetekohaselt uuritud. Ülalmainitud patsientidel läbi viidud massitasakaalu uuringute ja in vitrouuringute tulemused viitasid,

et CYP ensüümid tõenäoliselt ei osale detsitabiini metabolismis. Lisaks viitasid piiratud andmed populatsiooni farmakokineetika analüüsist, et ei esine olulist farmakokineetiliste parameetrite sõltuvust üldbilirubiini kontsentratsioonist vaatamata üldbilirubiini erinevale tasemele. Seega ei ole tõenäoline, et maksakahjustusega patsientidel oleks detsitabiini toime teistsugune.

Neerukahjustus Detsitabiini farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel nõuetekohaselt uuritud. Piiratud andmed populatsiooni farmakokineetika analüüsist viitasid sellele, et ei esine olulist farmakokineetiliste parameetrite sõltuvust normaliseeritud kreatiniini kliirensist, mis on neerufunktsiooni näitaja. Seega ei ole tõenäoline, et kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel oleks detsitabiini toime teistsugune.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Detsitabiiniga ei ole ametlikke kantserogeensusuuringuid läbi viidud. Kirjanduse andmed viitavad, et detsitabiinil on kantserogeenne potentsiaal. Olemasolevad andmed in vitroja in vivouuringutest esitavad piisavalt tõendeid, et detsitabiinil on genotoksiline potentsiaal. Kirjanduse andmed viitavad ka, et detsitabiinil on kahjulik mõju reproduktiivse tsükli kõikidele aspektidele, sealhulgas viljakusele, embrüo-loote ja sünnijärgsele arengule. Rottidel ja hiirtel läbi viidud mitmetsüklilised korduvannusega toksilisuse uuringud viitasid, et peamine toksilisus ilmneb luuüdi supressioonina, sealhulgas toimed luuüdile, mis oli ravi lõpetamisel pöörduv. Samuti täheldati seedetrakti toksilisust ja isastel loomadel munandite atroofiat, mis ei olnud pöörduv kavandatud taastumisperioodi järel. Detsitabiini manustamine vastsündinud/noortele rottidele näitas vanemate rottidega võrreldavat üldise toksilisuse profiili. Luuüdi supressiooni esilekutsuvate annuste manustamine vastsündinud/noortele rottidele ei mõjutanud neuroloogilis-käitumuslikku arengut ja paljunemisvõimet. Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaaliumdivesinikfosfaat (E340) Naatriumhüdroksiid (E524) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3aastat.

Lahustatud ja lahjendatud lahus Kontsentraati (valmistatud 10ml steriilse süsteveega) tuleb 15minuti jooksul pärast valmistamist edasi lahjendada külma (2…8°C) infusioonilahusega. Ettevalmistatud intravenoosset infusioonilahust võib säilitada temperatuuril 2…8°C maksimaalselt kuni 3tundi, seejärel enne manustamist toatemperatuuril (20…25°C) kuni 1tund.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim ära kasutada eespool soovitatud aja jooksul. Kasutaja kohustus on järgida soovitatud säilitamisaega ja -tingimusi ning tagada, et lahuse valmistamine on toimunud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi säilitamistingimusi vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20ml läbipaistev värvitu I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 50mg detsitabiini, on suletud butüülist kummikorgi ja alumiiniumkatte ning plastikust eemaldatava kaanega.

Pakendi suurus: 1viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Soovitused ohutuks käitlemiseks Naha kokkupuudet lahusega tuleb vältida ja kanda kaitsekindaid. Järgida tuleb standardset tsütotoksiliste ravimite käsitlemise korda.

Lahuse valmistamine Pulber tuleb aseptiliselt lahustada 10ml süstevees. Pärast lahjendamist sisaldab 1ml lahust ligikaudu 5mg detsitabiini pH-ga 6,7…7,3. 15minuti jooksul pärast valmistamist tuleb lahustedasi lahjendada külma infusioonilahusega [9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus või 5% glükoosi süstelahus] ravimi lõppkontsentratsioonini 0,15…1,0mg/ml. Kõlblikkusaega ja lahuse valmistamisjärgse säilitamise eritingimusi vt lõik6.3.

Dacogeni ei tohi manustada sama veenitee/infusiooniliini kaudu koos teiste ravimitega.

Hävitamine See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/792/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.09.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:22.05.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eestvastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg30 2340Beerse Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dacogen 50mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber decitabinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 50mg detsitabiini. Pärast lahustamist sisaldab kontsentraadi 1ml 5mg detsitabiini.

3. ABIAINED

Abiained: kaaliumdivesinikfosfaat (E340), naatriumhüdroksiid (E524) ja vesinikkloriidhape. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks. 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Intravenoosne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Avamata viaal: hoida temperatuuril kuni 25°C. Lugege pakendi infolehte lahustatud ja lahjendatud ravimi kõlblikkusaja kohta.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/792/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mittelisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Dacogen 50mg infusioonipulber decitabinum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Tsütotoksiline