DuoTrav – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DuoTrav 40 mikrogrammi/ml + 5 mg/ml silmatilgad, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml lahust sisaldab 40 mikrogrammi travoprosti (travoprostum) ja 5 mg timolooli (timololum) (timoloolmaleaadina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Üks ml lahust sisaldab 10 mikrogrammi polükvaternium-1 (POLYQUAD), 7,5 mg propüleenglükooli ja 1 mg polüoksüetüleeniga hüdrogeenitud riitsinusõli 40 (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus (silmatilgad).

Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

DuoTrav on näidustatud täiskasvanud patsientidele kõrgenenud silmasisese rõhu langetamiseks avatud nurgaga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni korral, kui haigus ei allu piisavalt ravile lokaalse beetablokaatori või prostaglandiini analoogiga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Kasutamine täiskasvanutel, sh eakatel Annus on üks tilk DuoTravi haige(te) silma(de) konjunktiivikotti üks kord ööpäevas, kas hommikul või õhtul. DuoTravi peab iga päev manustama samal ajal.

Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravi alates järgmisest annusest jätkata plaanipäraselt. Annus ei tohi olla suurem kui üks tilk ravimit haige(te)sse silma(desse) ööpäevas.

Erirühmad Maksa- ja neerukahjustused Maksa- ja neerukahjustustega patsientidel ei ole läbi viidud ühtegi DuoTravi või timolooli 5 mg/ml silmatilkade kasutamise uuringut.

Travoprosti toimet on uuritud kerge kuni raske maksakahjustusega ja kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniinikliirens <14 ml/min). Annuse muutmine nendel patsientidel ei ole vajalik.

Maksa- ja neerukahjustustega patsientidel ei ole tõenäoliselt vaja DuoTravi annuse muutmist (vt lõik 5.2).

Lapsed DuoTravi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Okulaarne.

Patsient peab eemaldama kaitsekile pudelilt vahetult enne esmakordset kasutamist. Et vältida tilguti otsa ja lahuse saastumist, tuleb hoolikalt jälgida, et tilguti ots ei puudutaks silmalauge, sellega piirnevaid alasid või teisi pindu.

Süsteemne imendumine väheneb, kui sulgeda nina-pisarakanal või kui sulgeda silmalaud 2 minutiks. Selle tulemusel võivad väheneda süsteemsed kõrvaltoimed ja paraneda lokaalne toime (vt lõik 4.4).

Kui kasutatakse rohkem kui ühte silma tilgutatavat ravimit, peab kahe ravimi manustamise vahe olema vähemalt 5 minutit (vt lõik 4.5).

Kui mõni teine glaukoomivastane ravim asendatakse DuoTraviga, tuleb teise ravimi kasutamine lõpetada eelmisel päeval ja alustada ravi DuoTraviga järgmisest päevast.

Patsientidele peab ütlema, et DuoTravi tilgutamise ajaks tuleb kontaktläätsed silmast ära võtta ja need võib uuesti paigaldada 15 minuti pärast (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus teiste beetablokaatorite suhtes. Reaktiivne hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või bronhiaalastma anamneesis, raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus. Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sh sinuatriaalne blokaad, teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad ilma südamestimulaatorita. Väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk. Raske allergiline riniit ja sarvkesta düstroofiad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Süsteemsed toimed Sarnaselt teiste paikselt manustatavate oftalmoloogiliste ravimitega, imenduvad ka travoprost ja timolool süsteemselt. Beetaadrenergilise komponendi timolooli tõttu võivad tekkida südameveresoonkonnaga, kopsudega seotud ja muud kõrvaltoimed, mis on sarnased süsteemselt kasutatavate beetaadrenergilist blokaadi põhjustavate ravimite korral esinevatega. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus on pärast lokaalset manustamist silma madalam kui süsteemse manustamise korral. Teavet süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Südame häired

Südame-veresoonkonna haigustega (nt südame isheemiatõbi, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsiente, kes saavad ravi beetablokaatoritega, tuleb hoolikalt jälgida ning kaaluda tuleb ravimi muutmise vajadust. Südame-veresoonkonna haigusi põdevaid patsiente tuleb jälgida haiguse süvenemise ja kõrvaltoimete suhtes.

Esimese astme AV-blokaadiga patsientidele tohib beetablokaatoreid manustada vaid ettevaatusega, kuna need avaldavad negatiivset mõju ülejuhte ajale.

Vaskulaarsed häired

Raskete perifeersete vereringehaigustega/häiretega (st Raynaud’ tõve rasked vormid või Raynaud’ sündroom) patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Respiratoorsed häired

Respiratoorseid reaktsioone, sh bronhospasmist tingitud surma on esinenud astmat põdevatel patsientidel pärast mõne oftalmoloogilise beetablokaatori manustamist.

DuoTravi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on kerge/mõõdukas krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK), ja vaid juhul, kui ravist saadav võimalik kasu ületab võimalikud riskid.

Hüpoglükeemia/diabeet

Beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on kalduvus spontaansele hüpoglükeemiale, või labiilse diabeediga patsientidele, sest beetablokaatorid võivad maskeerida ägeda hüpoglükeemia sümptomeid.

Lihasnõrkus

Beeta-adrenoblokaatorite kasutamisel on teatatud lihasnõrkuse süvenemisest koos teatud müasteeniliste sümptomitega (nt diploopia, ptoos ja üldine nõrkus).

Sarvkesta patoloogiad

Oftalmoloogilised beetablokaatorid võivad tekitada silmade kuivust. Sarvkesta haigust põdevatele patsientidele tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Soonkesta irdumine

Soonkesta irdumisest on teatatud seoses vesivedeliku supressioonraviga (nt timolool, atseetasoolamiid) pärast filtreerivaid protseduure.

Teised beetablokaatorid

Kui timolooli manustatakse patsiendile, kes juba saab süsteemset ravi beetablokaatoriga, võib mõju silmasisesele rõhule või süsteemse beetablokaatori toime olla tugevam. Nende patsientide ravivastet tuleb hoolikalt jälgida. Kahe lokaalse beetablokeeriva aine kasutamine korraga pole soovitatav (vt lõik 4.5). Anesteesia

Beetablokeerivad oftalmoloogilised preparaadid võivad blokeerida süsteemsete beetaagonistide, nt adrenaliini toimet. Kui patsient saab timolooli, tuleb anestesioloogi sellest teavitada.

Hüpertüreoidism

Beetablokaatorid võivad peita hüpertüreoidismi sümptomeid.

Kokkupuude nahaga

Prostaglandiinid ja prostaglandiini analoogid on bioloogiliselt aktiivsed ained, mis imenduvad läbi naha. Rasedad või rasedaks jääda soovivad naised peavad rakendama vajalikke ettevaatusabinõusid, et vältida pudeli sisuga kokkupuutumist. Juhul, kui pudeli sisu puutub kokku nahaga (mis on küll ebatõenäoline), puhastage kokkupuutunud nahk kohe ja hoolikalt.

Anafülaktilised reaktsioonid

Beetablokaatorite manustamisel võivad patsiendid, kelle anamneesis on atoopia või raske anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, reageerida korduvale kokkupuutele allergeenidega tugevamini ja mitte reageerida anafülaksia puhul kasutatavale adrenaliini tavapärasele annusele.

Koostoimed

Timolool võib teiste ravimitega koos kasutades põhjustada koostoimeid (vt lõik 4.5).

Samal ajal ei soovitata kasutada kahte paikselt kasutatavat prostaglandiini.

Silma kõrvaltoimed

Travoprost võib pikkamööda muuta silma värvi suurendades melanosoomide (pigmendi graanulite) arvu melanotsüütides. Enne ravi määramist peab patsiente teavitama võimalikust silmavärvi püsivast muutusest. Ühepoolne ravi võib põhjustada püsivat heterokroomiat. Pikaajaline mõju melanotsüütidele ja sellest lähtuvad tagajärjed ei ole praegu teada. Iirise värvuse muutus tekib aeglaselt ja ei pruugi olla märgatav kuude kuni aastate jooksul. Silma värvi muutust on eelkõige täheldatud segavärviliste, näiteks sinakaspruunide, hallikaspruunide, kollakaspruunide ja rohekaspruunide iiristega patsientidel, kuid ka pruunide silmadega patsientidel. Tavaliselt levib kahjustatud silma pupilli ümber olev pruun pigmentatsioon kontsentriliselt perifeeria suunas, kuid pruunikaks võib muutuda ka kogu iiris või osa sellest. Täiendavat iirise pruuni pigmendi hulga suurenemist ei ole pärast ravi katkestamist täheldatud.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes on travoprosti kasutamisega seoses kirjeldatud silmaümbruse ja/või laugude naha tumenemist.

Prostaglandiini analoogide kasutamisel on täheldatud periorbitaalseid ja silmalau muutusi, sh silmalau vao süvenemist.

Travoprost võib ravitud silmas(des) esile kutsuda muutusi ripsmetes; neid muutusi leiti umbes pooltel kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel ja nende hulka kuuluvad: ripsmete pikenemine, paksenemine, tumenemine ja/või tihenemine. Ripsmetega toimuvate muutuste mehhanism ja sellega kaasnevad võimalikud tagajärjed ei ole teada.

Ahvidel läbi viidud uuringutes on travoprost põhjustanud silmaava kerget suurenemist. Seda toimet kliinilistes uuringutes ei esinenud ja seda käsitletakse liigispetsiifilisena. DuoTravi kasutamise kogemus puudub silma põletikuliste seisundite, neovaskulaarsete seisundite, suletud nurga, kitsa nurga või kaasasündinud glaukoomi korral. Piiratud on ravimi kasutamise kogemus türeoidse oftalmopaatia puhul, pseudofaakilise avatud nurga glaukoomi ja pigment- või pseudoeksfoliatiivse glaukoomi puhul.

Prostaglandiin F analoogide kasutamisel on teatatud maakula tursest. DuoTravi kasutamisega 2 soovitatakse olla ettevaatlik afaakilistel patsientidel, pseodofaakilistel patsientidel, kellel on läätse tagakapsli rebend või patsientidel kõrgenenud riskiga kollatähni tursele. Patsientidel, kellel teadaolevalt esineb risk iriidile/uveiidile, samuti aktiivse intraokulaarse põletikuga patsientidel võib DuoTravi kasutada ettevaatusega.

Abiained

DuoTrav sisaldab propüleenglükooli, mis võib põhjustada nahaärritust.

DuoTrav sisaldab polüoksüetüleeniga hüdrogeenitud riitsinusõli 40, mis võib põhjustada nahaärritust.

Patsientidele peab ütlema, et DuoTravi tilgutamise ajaks tuleb kontaktläätsed silmast ära võtta ja need

võib uuesti paigaldada 15 minuti pärast (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi koostoime uuringuid ei ole travoprosti ega timolooliga tehtud.

Kui oftalmilisi beetablokaatorite lahuseid kasutatakse koos suukaudsete kaltsiumkanali blokaatoritega, beetaadrenoblokeerivate ainetega, antiarütmikumidega (sh amiodaroon), digitaalise glükosiididega, parasümpatomimeetikumidega või guanetidiiniga, on võimalus aditiivseks kõrvaltoimeks, mis seisneb vererõhu languses ja/või väljendunud bradükardias.

Klonidiini kiirest ärajätmisest tingitud vererõhu tõus võib beetablokaatorite kasutamisel võimenduda.

Potentseeritud süsteemset beetablokeerivat toimet (nt südame löögisageduse aeglustumine, pärssimine) on täheldatud kombineeritud ravi korral timolooli ja CYP2D6 inhibiitoritega (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin).

Aeg-ajalt on täheldatud müdriaasi esinemist adrenaliini (epinefriini) ja oftalmiliste beetablokaatorite kooskasutamisel.

Beetablokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet. Beetablokaatorite kasutamine võib maskeerida hüpoglükeemia nähte ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon

DuoTravi ei tohi kasutada fertiilses eas/rasestuda võivatel naistel, v.a juhul, kui kasutatakse kontratseptiivseid vahendeid (vt lõik 5.3).

Rasedus

Travoprosti kasutamine raseduse ajal põhjustab kahjulikku toimet rasedusele ja/või lootele/vastsündinule.

DuoTravi või selle üksikkomponentide kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Timolooli tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui see on hädavajalik. Epidemioloogilistes uuringutes ei ole beetablokaatorite suukaudsel manustamisel täheldatud loote väärarengute esinemist, kuid esineb üsasisese kasvu peetuse risk. Lisaks on vastsündinutel täheldatud beetablokaadi (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui emale on manustatud beetablokaatoreid kuni sünnitamiseni. Kui DuoTravi manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

DuoTravi ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhtudel, kui see on hädavajalik. Teavet süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Imetamine

Ei ole teada, kas travoprost eritub silmatilkadest rinnapiima. Loomkatsed on näidanud travoprosti ja tema metaboliitide eritumist rinnapiima. Timolool eritub rinnapiima ning võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid rinnapiimatoidul oleval imikul. Siiski ei ole tõenäoline, et silmatilkades sisalduva timolooli kogus oleks piisav, et rinnapiima sattununa põhjustaks imikul beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Teavet süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

DuoTravi kasutamine rinnaga toitval emal ei ole soovitatav.

Fertiilsus

Andmed DuoTravi mõju kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsed ei näidanud travoprosti mõju fertiilsusele inimese soovituslikust maksimaalsest silma manustatavast annusest kuni 75 korda kõrgemates annustes, samas kui timoloolil ei täheldatud selle annuse taseme juures mingit olulist mõju.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

DuoTrav mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Nagu teistegi silma manustatavate ravimitega, võib pärast tilgutamist esineda ajutist nägemise ähmastumist või teisi häireid. Kui nägemishäired ilmnevad pärast ravimi manustamist, peab patsient ootama selge nägemise taastumiseni, enne kui alustab liiklusvahendi juhtimist või töötamist masinatega. DuoTrav võib põhjustada ka hallutsinatsioone, pearinglust, närvilisust ja/või väsimust (vt lõik 4.8), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb nende sümptomite esinemisel soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes 2170 patsiendil, kes said raviks DuoTravi, oli kõige sagedasemaks raviga seotud kõrvaltoimeks silma hüpereemia (12,0%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Allpool toodud tabelis esitatud kõrvaltoimeid täheldati kliinilistes uuringutes või turustamisjärgsete kogemuste käigus. Need on jaotatud organsüsteemide kaupa ning klassifitseeritakse järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ≤1/100), harv (≥1/10 000 kuni ≤1/1000), väga harv (≤1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud nende raskusastme kahanevas järjestuses.

Organsüsteem Esinemissagedus Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Psühhiaatrilised häired Harv Närvilisus Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Pearinglus, peavalu Silma kahjustused Väga sage Silma hüpereemia

Südame häired Aeg-ajalt Bradükardia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpertensioon, hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Düspnoe, eritis nina-neelus mediastiinumi häired Harv Düsfoonia, bronhospasm, köha, kurguärritus, Seedetrakti häired Teadmata Düsgeusia Maksa ja sapiteede häired Harv Alaniiniaminotransferaasi aktiivsuse tõus, Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Kontaktdermatiit, hüpertrihhoos, (periokulaarne) kahjustused naha hüperpigmentatsioon

Lihaste, luustiku ja sidekoe Harv Valu jäsemetes kahjustused Neerude ja kuseteede Harv Kromatuuria häired Üldised häired ja Harv Janu, väsimus manustamiskoha reaktsioonid * timolooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed.

Ühe toimeainega seoses täheldatud kõrvaltoimed võivad tekkida ka DuoTravi kasutamisel.

Travoprost

Organsüsteemi klass MedDRA eelistermin Immuunsüsteemi häired Sesoonne allergia Psühhiaatrilised häired Ärevus, unetus Silma kahjustused Uveiit, konjunktiivi folliiklid, silmaeritis, Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo, tinnitus Vaskulaarsed häired Alanenud diastoolne vererõhk, kõrgenenud Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Süvenenud astma, allergiline riniit, Seedetrakti häired Taasaktiveerunud peptiline haavand, seedetrakti Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha eksfoliatsioon, ebanormaalne juukse Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihas-skeleti valu, artralgia Neeru ja kuseteede häired Düsuuria, uriinipidamatus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia Uuringud Suurenenud prostataspetsiifilise antigeeni

Timolool

Nagu teisedki lokaalselt manustatavad oftalmilised ravimid, imendub ka timolool vereringesse. See võib põhjustada kõrvaltoimeid, mis sarnanevad süsteemselt manustatavate beetablokaatoritega nähtule. Loetletud kõrvaltoimete hulgas on ka reaktsioonid, mida on täheldatud oftalmiliste beetablokaatorite kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus on pärast lokaalset manustamist silma madalam kui süsteemse manustamise korral. Teavet süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Organsüsteemi klass MedDRA eelistermin Immuunsüsteemi häired Süsteemsed allergilised reaktsioonid, sh Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia Psühhiaatrilised häired Hallutsinatsioonid, unetus, õudusunenäod, Närvisüsteemi häired Tserebraalne isheemia, myasthenia gravis’e Silma kahjustused Silmaärrituse nähud ja sümptomid (nt põletus-,

Südame häired Ödeem, südame paispuudulikkus, Vaskulaarsed häired Raynaud’ sündroom, külmad käed ja jalad Seedetrakti häired Iiveldus, düspepsia, kõhulahtisus, suukuivus, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Psoriaasilaadne lööve või psoriaasi ägenemine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Müalgia Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Seksuaalfunktsiooni häire, libiido langus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Lokaalne üleannustamine DuoTraviga või selle seostamine toksilisusega ei ole tõenäoline.

Juhuslikul allaneelamisel võivad süsteemse beetablokaatori üleannustamise sümptomitena tekkida bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja südamepuudulikkus.

DuoTravi üleannustamisel peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Timolool on halvasti dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Oftalmoloogias kasutatavad ained; Glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid, ATC-kood: S01ED51

Toimemehhanism

DuoTrav sisaldab kahte toimeainet: travoprosti ja timoloolmaleaati. Ravimi need kaks komponenti alandavad silmasisest rõhku üksteist täiendavate toimemehhanismidega ja kombineeritud toime tähendab täiendavat silmasisese rõhu langust võrreldes mõlema ravimi eraldi kasutamisega.

Travoprost on prostaglandiin F analoog, täielik agonist, mis on kõrge selektiivsusega ja suure afiinsusega prostaglandiin FP retseptori suhtes ja langetab silmasisest rõhku, suurendades vesivedeliku väljavoolu trabekulaarvõrgustiku ja uveoskleraalsete kanalite kaudu. Inimesel hakkab silmasisene rõhk alanema umbes 2 tundi pärast ravimi manustamist ja maksimaalne toime saavutatakse 12 tunni möödumisel. Silmasisese rõhu märkimisväärne alanemine enam kui 24 tunniks on saavutatav ühekordse annusega. Timolool on mitteselektiivne adrenergilise süsteemi blokaator, millel ei ole sisemist sümpato-mimeetilist toimet, otsest müokardi tegevust alla suruvat ega membraane stabiliseerivat toimet. Inimesel läbi viidud tonograafia ja fluorofotomeetriauuringute tulemused viitavad sellele, et aine peamine toime on seotud vesivedeliku moodustumise vähendamisega ja vedeliku väljavoolu vähese soodustamisega.

Sekundaarne farmakoloogia

Travoprost suurendas märkimisväärselt nägemisnärvi pea verevoolu pärast ravimi 7-päevast toopilist silma manustamist küülikutele (1,4 mikrogrammi üks kord päevas).

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilised toimed 12 kuud kestnud avatud nurga glaukoomiga või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 25-27 mmHg) läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et DuoTrav, manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasiserõhku 8-10 mmHg. DuoTravi keskmine silmasisest rõhku langetava toime samaväärsus võrreldes latanoprostiga 50 mikrogrammi/ml + timolool 5 mg/ml leidis kinnitust iga külastuse igal ajahetkel.

3 kuu pikkuses avatud nurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel, kelle algne keskmine silmasisene rõhk oli 27-30 mmHg, läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et DuoTrav, manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 9-12 mmHg ja oli kuni 2 mmHg parem kui travoprost 40 mikrogrammi/ml annustatuna üks kord ööpäevas õhtuti ja 2 kuni 3 mmHg parem kui timolool 5 mg/ml annustatuna 2 korda päevas. Statistiliselt parem keskmise silmasisese rõhu alandamine hommikul (08.00, 24 tundi pärast DuoTravi viimast annust) tuli uuringust välja võrreldes travoprostiga kõikidel visiitidel kogu uuringu jooksul.

Kahes kolmekuulise avatud nurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 23-26 mmHg) läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et DuoTravi kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti on silmasisese rõhu keskmine langus 7-9 mmHg. Keskmine silmasisese rõhu väärtuste vähenemine ei olnud halvem, kuigi oli arvuliselt väiksem, võrreldes väärtustega, mis saadi samaaegse raviga travoprostiga annuses 40 mikrogrammi/ml üks kord ööpäevas õhtuti ja timolooliga 5 mg/ml kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti.

6-nädalases kontrollitud kliinilises uuringus avatud nurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel, kelle algne keskmine silmasisene rõhk oli 24-26 mmHg, DuoTravi (säilitusaineks polükvaternium-1) kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti oli silmasisese rõhu keskmine langus 8 mmHg ja seega samaväärne DuoTravi (säilitusaineks bensalkooniumkloriid) toimega.

Uuringutesse kaasamise kriteeriumid olid uuringutes läbivalt samad, erinev oli silmasisese rõhu kriteerium ja allumine eelnevale silmasisese rõhu ravile. DuoTravi kliiniline arendamine hõlmab nii eelneva ravita kui ka ravi saanud patsiente. Ebapiisav allumine monoteraapiale ei olnud uuringusse kaasamise kriteeriumiks. Olemasolevate andmete põhjal võib oletada, et õhtune ravimi manustamine võib omada mõningaid eeliseid seoses keskmise silmasisese rõhu langetamisega. Hommikust vs õhtust annustamist soovitades tuleb kaaluda mugavamat varianti patsiendile ja ravi skeemi tõenäolist järgitavust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Travoprost ja timolool imenduvad läbi sarvkesta. Travoprost on ester, ravimi eelvorm, mis sarvkestas kiiresti hüdrolüüsitakse, mistõttu vabaneb vaba hape. 5 päeva kestnud DuoTravi PQ kasutamise järel üks kord ööpäevas tervetel katsealustel (N=22) ei olnud travoprosti vaba hape enamiku uuritavate (94,4%) plasmaproovides kvantitatiivselt määratav ning üldiselt ei olnud üks tund pärast annustamist määratav. Mõõdetavad kontsentratsioonid (analüüsi kvantifitseerimise piir oli  0,01 ng/ml) jäid vahemikku 0,01 kuni 0,03 ng/ml. Keskmine timolooli stabiilse faasi C oli 1,34 ng/ml ja T saavutati DuoTravi manustamisel üks kord ööpäevas umbes 0,69 tunni pärast.

Jaotumine

Travoprosti vaba hape on loomadel vesivedelikus mõõdetav paari esimese tunni jooksul ja inimese plasmas vaid ühe tunni jooksul pärast DuoTravi manustamist silma. Timolooli on pärast timolooli manustamist silma võimalik vesivedelikus määrata; ka plasmas on timolool määratav kuni 12 tundi pärast DuoTravi tilgutamist silma.

Biotransformatsioon

Travoprosti ja aktiivse vaba happe peamine elimineerimine toimub metabolismi teel. Süsteemne metabolism toimib paralleelselt endogeense prostaglandiin F mida iseloomustab 13-14 topeltsideme redutseerimine, 15-hüdroksüüli oksüdatsioon ja ahela ülemise poole β-oksidatiivi lõhustamine. Timolool metaboliseerub kahte teed pidi. Ühel juhul toodetakse tiadiasoolringist etanoolamiini külgahel ja teise lõpptulemus on morfoliinlämmastiku etanoolne külgahel ning teine sarnane karbonüülrühmaga lämmastiku külge seotud külgahel. Timolooli plasma t on 4 tundi pärast DuoTravi manustamist silma. Eritumine

Travoprosti vaba hape ja tema metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Vähem kui 2% silma manustatud travoprosti annusest on uriinis vaba happena määratav. Timolool ja tema metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Umbes 20% timolooli annusest eritub uriini muutumatul kujul, ülejäänud metaboliitidena.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ahvidel leiti, et DuoTravi manustamine kaks korda ööpäevas põhjustab silmaava laienemist ja prostanoidide silma manustamise järgselt täheldatule sarnast iirise pigmentatsiooni suurenemist.

DuoTrav, säilitusaineks polükvaternium-1, põhjustas minimaalset toksilisust silma pinnal võrreldes bensalkooniumkloriidi sisaldavate silmatilkadega ja seda nii kultiveeritud inimsilma sarvkesta rakkudel kui ka küüliku silmas paiksel manustamisel.

Travoprost

Travoprosti paiksel kasutamisel ahvide paremas silmas kontsentratsioonides kuni 0,012% kaks korda ööpäevas ühe aasta vältel süsteemse toksilisuse nähte ei tekkinud. Travoprosti süsteemsel kasutamisel esinevat võimalikku reproduktsioonitoksilisust on uuritud rottidel, hiirtel ja küülikutel. Tulemused on seotud aine agonistliku toimega FP retseptorile emakas, mille tõttu tekivad varased embrüosurmad, implantatsioonijärgsed kaotused ja toksilised toimed lootele. Travoprosti süsteemne manustamine tiinetele rottidele tiinuse organogeneesi faasis enam kui 200 korda kliinilisest annusest suuremas koguses põhjustas väärarendite esinemissageduse suurenemist. Tiinete rottide amnionivedelikus ja loote kudedes tuvastati pärast 3H-travoprosti manustamist vähesel määral radioaktiivset aktiivsust. Paljunemisvõime ja arengu uuringutes on rottidel ja hiirtel (plasmakontsentratsioonidel vastavalt 180 pg/ml ja 30 pg/ml) näidatud toimet loote surmade olulisele sagenemisele, kui ravimit manustati kliiniliselt kasutatavast annusest 1,2-6 korda suuremas annuses (kuni 25 pg/ml).

Timolool

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud timolooli kahjulikku toimet inimesele. Timolooliga läbi viidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes kirjeldati rottidel loote ossifikatsiooniprotsesside hilinemist, kuid seejuures puudusid häired sünnijärgses arengus (7000 korda suurema annuse juures kui kliiniliselt kasutatav annus), ja loodete kadumise suurenemist küülikutel (14000 korda suurema annuse

juures kui kliiniliselt kasutatav annus).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polükvaternium-1 Mannitool (E421) Propüleenglükool (E1520) Polüoksüetüleeniga hüdrogeenitud riitsinusõli kastoorõli 40 (HCO-40) Boorhape Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid ja/või vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Toode visata ära 4 nädalat pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüpropüleenist (PP) või väikese tihedusega polüetüleenist (LDPE) tihendi ja polüpropüleenist valmistatud keeratava korgiga polüpropüleenist või väikese tihedusega polüetüleenist 2,5 ml mahuga ovaalne pudel pakkematerjalis.

Pakendid, mis sisaldavad 1, 3 või 6 pudelit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/338/001-6

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. aprill 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07. oktoober 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Novartis Manufacturing NV Rijksweg 14 2870 Puurs-Sint-Amands Belgia

Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP ÜHE 2,5 ml PUDELI JAOKS + KARP KOLME 2,5 ml PUDELI JAOKS + KARP KUUE 2,5 ml PUDELI JAOKS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DuoTrav 40 mikrogrammi/ml + 5 mg/ml silmatilgad, lahus travoprostum/timololum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml lahust sisaldab 40 mikrogrammi travoprosti ja 5 mg timolooli (timoloolmaleaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab: polükvaternium-1, mannitool (E421), propüleenglükool (E1520), polüoksüetüleeniga hüdrogeenitud riitsinusõli 40 (HCO-40), boorhape, naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid ja/või vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks), puhastatud vesi.

Lisainfot vaadake pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Silmatilgad, lahus

1 x 2,5 ml 3 x 2,5 ml 6 x 2,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Okulaarne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 4 nädalat. Avatud: Avatud (1): Avatud (2): Avatud (3):

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/338/001 1 x 2,5 ml – PP pudel EU/1/06/338/002 3 x 2,5 ml – PP pudel EU/1/06/338/003 6 x 2,5 ml – PP pudel EU/1/06/338/004 1 x 2,5 ml – LDPE pudel EU/1/06/338/005 3 x 2,5 ml – LDPE pudel EU/1/06/338/006 6 x 2,5 ml – LDPE pudel

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

duotrav

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

DuoTrav 40 mikrogrammi/ml + 5 mg/ml silmatilgad travoprostum/timololum Okulaarne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ava siit

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 4 nädalat. Avatud:

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2,5 ml

6 MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SISEPAKEND