Docetaxel Accord – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml infusioonilahuse kontsentraat Docetaxel Accord 80 mg/4 ml infusioonilahuse kontsentraat Docetaxel Accord 160 mg/8 ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg dotsetakseeli.

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml infusioonilahuse kontsentraat Üks viaal 1 ml kontsentraadiga sisaldab 20 mg dotsetakseeli.

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml infusioonilahuse kontsentraat Üks viaal 4 ml kontsentraadiga sisaldab 80 mg dotsetakseeli.

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml infusioonilahuse kontsentraat Üks viaal 8 ml kontsentraadiga sisaldab 160 mg dotsetakseeli.

Tedaolevat toimet omavad abiained:

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml infusioonilahuse kontsentraat Üks viaal 1 ml kontsentraadiga sisaldab 0,5 ml veevaba etanooli (395 mg).

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml infusioonilahuse kontsentraat Üks viaal 4 ml kontsentraadiga sisaldab 2 ml veevaba etanooli (1,58 g).

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml infusioonilahuse kontsentraat Üks viaal 8 ml kontsentraadiga sisaldab 4 ml veevaba etanooli (3,16 g).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) Kontsentraat on selge kahvatukollane või pruunikaskollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Docetaxel Accord kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis peab piirduma patsientidega, kellele on näidustatud keemiaravi vastavalt varajase rinnanäärmevähi esmase ravi rahvusvaheliselt kehtestatud kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Docetaxel Accord kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.

Docetaxel Accord on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

Docetaxel Accord kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2– üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Docetaxel Accord kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliine.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Docetaxel Accord on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Docetaxel Accord kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.

Eesnäärmevähk

Docetaxel Accord kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientide raviks. Docetaxel Accord kombinatsioonis androgeen-deprivatsioonraviga, koos prednisooni või prednisolooniga või ilma, on näidustatud metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

Docetaxel Accord kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a. gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Pea ja kaelapiirkonna vähk Docetaxel Accord kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele keemiaravile kvalifitseerunud arsti järelvalve all (vt lõik 6.6).

Annustamine Rinnanäärme-, mitteväikerakk-kopsuvähi, mao- ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4). Metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi korral, sõltumata prednisooni või prednisolooni manustamisest, soovitatakse premedikatsiooniks 8 mg deksametasooni suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).

Hematoloogilise toksilisuse vähendamiseks võib profülaktiliselt manustada granulotsüütide kolooniat stimuleerivat faktorit (G–CSF).

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantses ravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli jooksul 3–nädalaste vahedega (vt „Annuste kohandamine ravi käigus“). Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m2. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m2).

Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1–nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Varem keemiaravi mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m2, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2 kestvusega 30...60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud keemiaravi ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Eesnäärmevähk Metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m2. 5 mg prednisooni või prednisolooni manustatakse suukaudselt kaks korda päevas pidevalt (vt lõik 5.1). Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m2 iga 3 nädala järel, kokku 6 tsüklit. Prednisooni või prednisolooni võib manustada pidevalt 5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas.

Mao adenokartsinoom Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m2, manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2, manustatuna 1…3–tunnise infusioonina (mõlemad 1. päeval), millele järgneb 5– fluorouratsiil 750 mg/m2 päevas, manustatuna 5 päeva 24–tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G–CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt Annuse korrigeerimine ravi käigus).

Pea ja kaelapiirkonna vähk Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravihaara patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323) Pea ja kaelapiirkonna inoperaabelse lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 750 mg/m2 päevas viis päeva. Raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kiiritusravi.
• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324) Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamerakk- kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3 tunnise infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 päevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse korrigeerimine ravi käigus

Üldised juhised Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500 rakku/mm3. Patsientidel, kellel dotsetakseelravi käigus on esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga < 500 mm3 rohkem kui nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleb dotsetakseeli annust vähendada 100 mg/m2-lt annusele 75 mg/m2, ja/või 75 mg/m2-lt annusele 60 mg/m2. Kui patsiendil eelpool mainitud reaktsioonid jätkuvad annusega 60 mg/m2, tuleb ravi katkestada.

Rinnanäärmevähi adjuvantravi Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kellel tekib febriilne neutropeenia ja/või neutropeeniline infektsioon, peab kõikides järgnevates tsüklites vähendama dotsetakseeli annust tasemele 60 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsientidel, kellel tekib 3. või 4. raskusastme stomatiit, peab annust vähendama tasemele 60 mg/m2.

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga Patsientidel, kes said esialgu 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kelle trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli < 25 000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites langetada 65 mg/m2-ni. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Kombinatsioon kapetsitabiiniga

• Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
• Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme kõrvaltoime, mis ei ole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannustega.
• Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme kõrvaltoime, või tekib esimest korda 3. raskusastme kõrvaltoime ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m2.
• Kui kõrvaltoime tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme kõrvaltoime, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga Kui vaatamata G–CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Kui seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab annust vähendama 60 mg/m2-lt 45 mg/m2-le. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada, kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 100 000 rakku/mm3. Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5–FU) ilmneb gastrointestinaalne toksilisus:

Toksilisus Annuse kohandamine 3. raskusastme diarröa Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra. 4. raskusastme diarröa Esimene episood: vähendage dotsetakseeli ja 5–FU annust 20% võrra. 3. raskusastme Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra. stomatiit/mukosiit Teine episood: lõpetage ainult 5–FU kõigis järgnevates tsüklites. 4. raskusastme Esimene episood: lõpetage ainult 5–FU kõigis järgnevates tsüklites. stomatiit/mukosiit Teine episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra.

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G–CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6. … 15. päeval) kõigis järgnevates tsüklites.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid Farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatele patsientidele, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5–kordne ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele seerumi bilirubiinisisaldusega > ULN ja/või ALAT ja ASAT > 3,5 korra suurem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Kuna kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN, ei ole nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel andmed puuduvad. Lapsed ja noorukid Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust nasofarüngeaalse kartsinoomi ravis lastel vanuses 1 kuu kuni 18 eluaastat ei ole veel kindlaks tehtud. Dotsetakseeli kasutamine lastel rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärme vähi, maovähi ning pea- ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom, ei ole asjakohane.

Eakad Selle patsientide rühma farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei ole erijuhiseid kasutamiseks eakatel.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga soovitatakse 60–aastastel ja vanematel patsientidel kapetsitabiini algannust vähendada 75%-le (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest).

Manustamisviis Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kelle neutrofiilide arv on < 1500 rakku/mm3.

Raske maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärme- ja mitteväikerakk-kopsuvähi korral vedeliku retentsiooni esinemist ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust võib vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni päevas (8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutada premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseisu mediaan oli 7 päeval, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõigil dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleb sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi võib patsientidel jätkata neutrofiilide taseme jõudmisel ≥ 1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).

Juhul, kui dotsetakseeli ravikuuri ajal tekib raske neutropeenia (< 500 rakku/ mm3 7 päeva või kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride jaoks annust vähendada või võtta tarvitusele sobivad sümptomaatilised abinõud (vt lõik 4.2). G–CSF profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (TCF), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon harvem. TCF ravi saavatele patsientidele peab manustama profülaktiliselt G–CSF-i, et vähendada komplitseerunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TCF ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Patsientidel, keda raviti dotsetakseeliga kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), oli febriilse neutropeenia ja/või neutropeenilise infektsiooni tekkesagedus madalam, kui patsiendid said esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi TAC- skeemi alusel, peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga, et vähendada tüsistunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, pikaleveninud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TAC-ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Seedetrakti reaktsioonid

Neutropeeniaga patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik, eriti seedetrakti tüsistuste tekke riski tõttu. Enterokoliit võib tekkida mis tahes ajal, ehkki enamik juhte ilmnesid dotsetakseeli sisaldava raviskeemi esimese või teise tsükli ajal, ja võib põhjustada surma juba ilmnemise esimesel päeval.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varaste ilmingute osas (vt lõigud 4.2, 4.4 hematoloogia ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, seetõttu peaksid vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks olema kättesaadavad. Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid nagu punetus või lokaalsed nahareaktsioonid ravi katkestamist. Rasked reaktsioonid nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem vajavad aga viivitamatut dotsetakseelravi katkestamist ja vastavat ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohiks dotsetakseeli uuesti manustada. Patsientidel, kellel on eelnevalt tekkinud ülitundlikkusreaktsioon paklitakseelile, võib olla risk ülitundlikkusreaktsiooni tekkeks dotsetakseelile, k.a rasked ülitundlikkusreaktsioonid. Neid patsiente tuleb dotsetakseeliga ravi alustamisel hoolikalt jälgida.

Nahareaktsioonid

On täheldatud lokaalset nahaerüteemi jäsemetel (peopesad ja jalatallad) ja turset järgneva deskvamatsiooniga. On esinenud tõsiseid sümptomeid nagu lööve koos järgneva deskvamatsiooniga, mis põhjustas dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõik 4.2). Ravi ajal dotsetakseeliga on teatatud rasketest nahakõrvaltoimetest nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos. Patsiente tuleb teavitada tõsiste nahailmingute tunnustest ja sümptomitest ning hoolikalt jälgida. Kui ilmnevad nendele reaktsioonidele viitavad tunnused ja sümptomid, tuleb kaaluda dotsetakseeli manustamise lõpetamist.

Vedelikupeetus

Patsiente, kellel esineb raske vedelikupeetus (nt pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit), tuleb hoolikalt jälgida.

Respiratoorsed häired

Teatatud on ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaalsest pneumooniast/pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, kopsufibroosist ja hingamispuudulikkusest, mis võivad lõppeda surmaga. Samaaegset kiiritusravi saavatel patsientidel on teatatud kiirituspneumoniidi juhtudest. Uute kopsusümptomite tekkimisel või nende süvenemisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida, kohe uurida ja asjakohaselt ravida. Kuni diagnoosi selgumiseni on soovitatav ravi dotsetakseeliga katkestada. Toetavate ravimeetmete varajane kasutamine võib aidata seisundit parandada. Dotsetakseeliga ravi jätkamise kasu tuleb hoolikalt hinnata. Maksakahjustusega patsiendid

Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kelle seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kelle seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksiline šokk, sh sepsis, mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit, asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata ravi alguses ning iga tsükli eel (vt lõik 4.2). Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on > ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on > 3,5 korra kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT

laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN, koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nimetatud patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

Neerukahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem

Raske perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Kardiaalne toksilisus

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldavat keemiaravi. Tekkiv südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raskekujuline, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab hindama patsiendi südame seisundit. Ravi käigus (nt iga 3 kuu järel) peab patsientide südamefunktsiooni kontrollima, avastamaks patsiente, keda ohustab võimalik südamefunktsiooni häire. Täpsemat informatsiooni saab trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Patsientidel, keda on ravitud dotsetakseeliga osana kombinatsioonravist, mis sisaldab doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi, on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, k.a ventrikulaarsest tahhükardiast, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist on soovitatav hinnata südame seisundit.

Silma kahjustused

Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist. Nägemishäirega patsientidel tuleb kohe teostada põhjalik oftalmoloogiline uuring. Tsüstilise maakula ödeemi diagnoosimisel tuleb ravi dotsetakseeliga katkestada ja alustada asjakohase raviga (vt lõik 4.8). Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad

Teatatud on teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest, kui dotsetakseeli manustatakse kombinatsioonis vähivastaste ravimitega, millel on teadaolevalt seos teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajatega. Teine primaarne pahaloomuline kasvaja (k.a äge müeloidne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom ja mitte-Hodgkini lümfoom) võivad ilmneda mitmeid kuid või aastaid pärast dotsetakseeli sisaldavat ravi. Patsiente tuleb jälgida teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate suhtes (vt lõik 4.8).

Kasvaja lahustussündroom

Teatatud on kasvaja lahustussündroomist pärast esimest või teist ravitsüklit dotsetakseeliga (vt lõik 4.8). Kasvaja lahustussündroomi riskiga (nt neerupuudulikkusega, hüperurikeemiaga, rohke kasvajakoega, kiirelt progresseeruva kasvajaga) patsiente peab hoolikalt jälgima. Enne ravi alustamist on soovitatav veetustumise korrektsioon ja kusihappe kõrge sisalduse ravi.

Fertiilses eas naised peavad kasutama rasestumisvastast vahendit ravi ajal dotsetakseeliga ja 2 kuud pärast ravi lõppu. Mehed peavad kasutama rasestumisvastast vahendit ravi ajal dotsetakseeliga ja 4 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Vältida samaaegset kasutamist CYP3A4 tugevatoimeliste inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) (vt lõik 4.5).

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Komplitseerunud neutropeenia Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G–CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed reaktsioonid Sümptomid nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi.

Südame paispuudulikkus Ravi ajal ning sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes. Lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti TAC raviskeemiga, oli südame paispuudulikkuse tekkerisk esimesel ravijärgsel aastal kõrgem (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+ Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata (vt lõik 5.1).

Eakad

Hoiatused rinnanäärmevähi adjuvantravi korral Andmed dotsetakseeli kasutamisest kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga > 70– aastaste patsientide raviks on piiratud.

Hoiatused kastratsioonresistentse eesnäärmevähi korral Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga kolme nädala järel 333 patsiendile, kellest 209 patsiendi vanus oli 65 aastat või enam ja 68 patsiendi vanus oli üle 75 aasta. Dotsetakseeli manustamisel iga kolme nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65 aasta vanustel patsientidel  10% kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, diarröa, anoreksia ja perifeerne turse ilmnesid  10% kõrgema sagedusega üle 75 aasta vanustel patsientidel, võrreldes alla 65 aasta vanuste patsientidega. Hoiatused hormoontundliku eesnäärmevähi korral 545 patsiendist, keda raviti dotsetakseeliga iga 3 nädala järel hormoontundliku eesnäärmevähi uuringus (STAMPEDE), oli 296 patsienti 65-aastased või vanemad ja 48 patsienti olid 75-aastased või vanemad. Dotsetakseeli rühmas teatati ülitundlikkusreaktsioonist, neutropeeniast, aneemiast, vedelikupeetusest, düspnoest ja küünte muutustest rohkem patsientidel vanuses ≥65 aastat kui patsientidel vanuses kuni 65 aastat. Ükski nimetatud sageduse tõus ei ületanud 10% erinevust kontrollrühmaga võrreldes. Patsientidel vanuses üle 75 aasta teatati neutropeeniast, aneemiast, diarröast, düspnoest ja ülemiste hingamisteede infektsioonist sagedamini (vähemalt 10%) kui noorematel patsientidel.

Hoiatused mao adenokartsinoomi korral 300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti 65 aastased või vanemad ja 4 patsienti 75 aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel suurem kui noorematel. 65 aastastel või vanematel patsientidel oli järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥ 10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon. Eakaid, kes saavad TCF ravi, peab hoolikalt jälgima.

Abiained

Docetaxel Accord 20 ml/1 ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 50 mahu% veevaba etanooli (alkoholi), st kuni 395 mg veevaba etanooli viaalis, mis vastab 10 ml õllele või 4 ml veinile.

Docetaxel Accord 80 ml/4 ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 50 mahu% veevaba etanooli (alkoholi), st kuni 1,58 g veevaba etanooli viaalis, mis vastab 40 ml õllele või 16 ml veinile.

Docetaxel Accord 160 ml/8 ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 50 mahu% veevaba etanooli (alkoholi), st kuni 3,16 g veevaba etanooli viaalis, mis vastab 79 ml õllele või 32 ml veinile.

Kahjulik alkoholismi probleemidega isikutele.

Sellega tuleb arvestada rasedate, rinnaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaigused või epilepsia.

Tuleb kaaluda võimalikke mõjusid kesknärvisüsteemile.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Selles ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seetõttu võib ensüümi konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P450–3A, nagu näiteks tsüklosporiin, ketokonasool ja erütromütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui patsiente ravitakse nende ravimitega samaaegselt, kuna on märkimisväärne oht koostoimete tekkeks. CYP3A4 inhibiitoritega kombineerimisel võib dotsetakseeli kõrvaltoimete esinemissagedus suureneda tingituna biotransformatsiooni aeglustumisest. Kui CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb tagada hoolikas kliiniline jälgimine ja ravi ajal CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitoriga võib olla vajalik dotsetakseeli annuse kohandamine (vt lõik 4.4). Farmakokineetika uuringus, kus 7 patsiendile manustati dotsetakseeli koos CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori ketokonasooliga, vähenes märkimisväärselt ,so 49% võrra, puhastumine dotsetakseelist.

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime.

Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (> 95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ühenditega nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat dotsetakseeli seondumist

valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud. Piiratud andmed ühest uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele. Kombinatsioonis dotsetakseeliga oli karboplatiini puhastumine ligikaudu 50% kõrgem kui eelnevalt täheldatud karboplatiini monoteraapia korral.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Dotsetakseeliga ravi saavatele fertiilses eas naistele ja meestele tuleb soovitada vältida rasestumist ja lapse eostamist ning oma raviarsti viivitamatut informeerimist rasestumisest.

Dotsetakseeli genotoksilise riski tõttu (vt lõik 5.3) peavad fertiilses eas naised kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal dotsetakseeliga ja 2 kuud pärast ravi lõppu. Mehed peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ravi ajal dotsetakseeliga ja 4 kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus

Dotsetakseeli kasutamisest rasedatel naistel andmed puuduvad. On näidatud, et dotsetakseel on küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseel rasedatele naistele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, väljaarvatud selge näidustuse olemasolul.

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas dotsetakseel eritub rinnapiima. Sellest tulenevalt, kuna esineb kõrvaltoimete tekke oht imikutel, tuleb rinnaga toitmine dotsetakseelravi ajaks katkestada.

Fertiilsus

Loomkatsetes on näidatud, et dotsetakseel võib kahjustada meeste fertiilsust (vt lõik 5.3). Seetõttu peavad dotsetakseeliga ravi saavad mehed konsulteerima sperma konserveerimise suhtes enne ravi algust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Selles ravimis sisalduva alkoholi kogus ja ravimi kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsiente tuleb seetõttu hoiatada alkoholi koguse ja ravimi kõrvaltoimete võimaliku mõju osas autojuhtimisele või masinate käsitlemise võimele ning soovitada mitte juhtida autot või käsitseda masinaid, kui nad kogevad ravi ajal neid kõrvaltoimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte kõikidel näidustustel

Kõrvaltoimeid, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotuks dotsetakseeli manustamisega, on saadud:

• 1,312 ja 121 patsiendi monoteraapial dotsetakseeliga annuses vastavalt 100 mg/m2 ja 75 mg/m2.
• 258 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja doksorubitsiiniga.
• 406 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja tsisplatiiniga.
• 92 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja trastuzumabiga.
• 255 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja kapetsitabiiniga.

• 332 (TAX327) patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja prednisooni või prednisolooniga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvalnähud).
• 1,276 patsiendi (744 patsienti uuringus TAX 316 ja 316 patsienti uuringus GEICAM 9805) kombinatsioonravil dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on andmed kliiniliselt oluliste raviga seotud kõrvalnähtude kohta).
• 300 mao adenokartsinoomiga patsiendi (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti uuringu II faasi osas) kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).
• 174 ja 251 pea ja kaela piirkonna vähiga patsiendi kombinatsioonavil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed). 545 patsiendi ravil dotsetakseeliga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja androgeen-deprivatsioonraviga (STAMPEDE uuring).

Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = 3. aste (G3), 3…4. raskusaste = 3./4. aste (G3/4), 4. raskusaste = 4. aste (G4)) COSTART ja MedRA termineid. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis on pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja tõsise neutropeenia (< 500 rakku/mm3) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis ilmnesid  10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvalnähtude teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).

Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed ( 5%), mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kel antratsükliinravi efekt puudus (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Kõrvalnähud, mis tekkisid dotsetakseeliga 6 ravitsükli vältel kombinatsioonis androgeenide deprivatsiooniga koos prednisooni või prednisolooniga (STAMPEDE uuring) ning mille sagedus oli vähemalt 2% kõrgem kui kontrollrühmas, on esitatud raskusastmete kaupa vastavalt kõrvalnähtude terminoloogiliste üldkriteeriumite (CTCAE) määratlusele.

Dotsetakseelil on sageli täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid: Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, olles tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Sagedasemateks sümptomiteks olid õhetus, lööve koos sügelusega või ilma, pitsistustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe, palavik või külmavärinad. Tõsiseid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, mis ilmnes peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a raskekujuline palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom), samuti käsivartel, näol ja rindkerel. Sageli kaasnes lööbega sügelus. Lööve esines enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked sümptomid nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raskeid küünte kahjustusi iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena. Esinesid vedelikupeetuse juhud, sh perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemetelt ja võib generaliseeruda kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioonid (3./4. Infektsioonid koos 4. infestatsioonid aste: 5,7%, k.a. sepsis astme neutropeeniaga Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (4. aste: Trombotsütopeenia (4. häired 76,4%); aste: 0,2%) Immuunsüsteemi Ülitundlikkus (3./4. häired aste: 5,3%) Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Südame häired Arütmia (3./4. aste: Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Düspnoe (tõsine: rindkere ja 2,7%) mediastiinumi häired

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Seedetrakti häired Stomatiit (3./4. aste: Kõhukinnisus (tõsine: Ösofagiit (tõsine: Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; kahjustused Nahareaktsioon (3./4. Lihas-skeleti ja Müalgia (tõsine: 1,4%) Artralgia sidekoe kahjustused Üldised häired ja Vedelikupeetus Süstekoha reaktsioon; manustamiskoha (tõsine: 6,5%); Mittekardiaalne valu reaktsioonid Asteenia (tõsine: rindkeres (tõsine: Uuringud 3./4. astme Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus dotsetakseeliga annuses 100 mg/ m² monoteraapia korral

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.

Närvisüsteemi häired Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2. Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Kumulatiivse annuse mediaan ravi lõpetamisel oli üle 1000 mg/m2 ja aja mediaan vedelikupeetuse pöördumiseni 16,4 nädalat (vahemik 0…42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel (kumulatiivse annuse mediaan 819,9 mg/m2) hilines mõõduka ja tõsise vedelikupeetuse algus, võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud (kumulatiivse annuse mediaan 489,7 mg/m2); sellest teatati mõnedel patsientidel ravi alguses.

Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2

MedDRA organsüsteemi Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed klass Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioonid (3./4. aste: 5%) Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: Febriilne neutropeenia Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (mitte tõsine) Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Perifeerne motoorne Südame häired Arütmia (mitte tõsine) Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: 3,3%); Kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; Küünte kahjustus (tõsine: kahjustused Nahareaktsioon (3./4. aste: 0,8%) Lihas-skeleti ja sidekoe Müalgia kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: 12,4%); manustamiskoha reaktsioonid Vedelikupeetus (tõsine: 0,8%); Uuringud 3./4. astme bilirubiinisisalduse

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ja doksorubitsiiniga

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 7,8%) Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (3./4. häired aste: 91,7%); Immuunsüsteemi Ülitundlikkus (3./4. häired aste: 1,2%) Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Perifeerne motoorne Südame häired Südamepuudulikkus; Vaskulaarsed häired Hüpotensioon

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; kahjustused Küünte kahjustus Lihas-skeleti ja Müalgia sidekoe kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: Süstekoha reaktsioon manustamiskoha 8,1%); reaktsioonid Vedelikupeetus Uuringud 3./4. astme 3./4. astme ASAT tõus Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ja tsisplatiiniga

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 5,7%) Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (4. aste: Febriilne neutropeenia häired 51,5%); Immuunsüsteemi Ülitundlikkus (3./4. häired aste: 2,5%); Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Südame häired Arütmia (3./4. aste: Südamepuudulikkus

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Vaskulaarsed häired Hüpotensioon (3./4. Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhukinnisus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; kahjustused Küünte kahjustus Lihas-skeleti ja Müalgia (tõsine: 0,5%) sidekoe kahjustused Üldised häired ja Asteenia (tõsine: Süstekoha reaktsioon; manustamiskoha 9,9%); Valu reaktsioonid Vedelikupeetus Uuringud 3./4. astme 3./4. astme ASAT tõus

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 ja trastuzumabiga

MedDRA organsüsteemi Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed klass Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: 32%); Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia Psühhiaatrilised häired Insomnia Närvisüsteemi häired Paresteesia; peavalu; Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus; Südame häired Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Lümfiturse Respiratoorsed, rindkere ja Ninaverejooks; kõri- mediastiinumi häired neelupiirkonna valu;

MedDRA organsüsteemi Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed klass Seedetrakti häired Iiveldus; diarröa; oksendamine; Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; erüteem; lööve; kahjustused küünte kahjustus Lihas-skeleti ja sidekoe Müalgia; artralgia; valu kahjustused jäsemetes; luuvalu; seljavalu Üldised häired ja Asteenia; perifeerne turse; letargia manustamiskoha reaktsioonid püreksia; väsimus; Uuringud Kehakaalu suurenemine Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus dotsetakseeliga annuses 100 mg/ m² ja trastuzumabiga

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli tõusnud patsientidel, kes said trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% 3./4. astme neutropeeniat, võrreldes 22%, NCI-CTC kriteeriumite alusel). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti Herceptin’i ja dotsetakseeliga (23% võrreldes 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel).

Südame häired Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ja kapetsitabiiniga

MedDRA organsüsteemi Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed klass Infektsioonid ja infestatsioonid Suuõõne kandidoos (3./4. aste: Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: 63%); Trombotsütopeenia (3./4. aste: Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia (3./4. aste: 1%); Dehüdratsioon (3./4. aste: 2%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia (3./4. aste: < 1%); Pearinglus; Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus Respiratoorsed, rindkere ja Neelu-kõripiirkonna valu (3./4. Düspnoe (3./4. aste: 1%); mediastiinumi häired aste: 2%) Köha (3./4. aste: < 1%);

MedDRA organsüsteemi Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed klass Seedetrakti häired Stomatiit (3./4. aste: 18%); Valu ülakõhus; Naha ja nahaaluskoe Palmoplantaarse düsesteesia Dermatiit; kahjustused sündroom (3./4. aste: 24%); Erütematoosne lööve (3./4. Lihas-skeleti ja sidekoe Müalgia (3./4. aste: 2%); Valu jäsemetes (3./4. aste: kahjustused Artralgia (3./4. aste: 1%) < 1%); Üldised häired ja Asteenia (3./4. aste: 3%); Letargia; manustamiskoha reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: 1%); Valu Uuringud Kehakaalu vähenemine; Kõrvaltoimete tabel kastratsioonresistentse metastaatilise eesnäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ja prednisooni või prednisolooniga

MedDRA organsüsteemi Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed klass Infektsioonid ja infestatsioonid Infektsioon (3./4. aste: 3,3%) Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: 32%); Trombotsütopeenia (3./4. aste: Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. aste: 0,6%) Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia (3./4. aste: 0,6%) Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Perifeerne motoorne Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus (3./4. Südame häired Vasaku vatsakse funktsiooni Respiratoorsed, rindkere ja Ninaverejooks (3./4. aste: 0%); mediastiinumi häired Düspnoe (3./4. aste: 0,6%); Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: 2,4%); Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia; Eksfoliatiivne lööve (3./4. aste: kahjustused Küünte kahjustus (mitte tõsine) 0,3%); Lihas-skeleti ja sidekoe Artralgia (3./4. aste: 0,3%); kahjustused Müalgia (3./4. aste: 0,3%)

MedDRA organsüsteemi Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed klass Üldised häired ja Väsimus (3./4. aste: 3,9%); manustamiskoha reaktsioonid Vedelikupeetus (tõsine 0,6%) Kõrvaltoimete tabel kõrge riskiga lokaalselt levinud või metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 koos prednisooni või prednisolooniga ja androgeen-deprivatsioonraviga (STAMPEDE uuring)

MedDRA organsüsteemi klass Väga sagedased kõrvaltoimed Sagedased kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (3./4. aste: 12%) Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. aste: 1%) Endokriinsüsteemi häired Diabeet (3./4. aste: 1%) Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia Psühhiaatrilised häired Insomnia (3. aste: 1%) Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Pööritustunne Silma kahjustused Hägune nägemine Südame häired Hüpotensioon (3. aste: 0%) Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe (3. aste: 1%); Farüngiit (3. aste: 0%) mediastiinumi häired Köha (3. aste: 0%) Seedetrakti häired Diarröa (3. aste: 3%) Oksendamine (3. aste: 1%) Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3. aste: 3%)a Lööve kahjustused Küünte muutused (3. aste: 1%) Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia kahjustused Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: 2%) Palavik (3. aste: 1%) manustamiskoha reaktsioonid Gripilaadsed sümptomid Suu kandidoos aGETUG AFU15 uuringus

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi adjuvantravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805) - ühendandmed

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 2,4%); Vere ja lümfisüsteemi Aneemia (3./4. aste: häired 3%); Immuunsüsteemi Ülitundlikkus (3./4. häired aste: 0,6%) Ainevahetus- ja Anoreksia (3./4. aste: toitumishäired 1,5%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia (3./4. aste: Perifeerne motoorne Minestamine (3./4. Silma kahjustused Konjunktiviit (3./4. Suurenenud pisaravool Südame häired Arütmia (3./4. aste: Vaskulaarsed häired Õhetus (3./4. aste: Hüpotensioon (3./4. Lümfiturse (3./4. aste: Respiratoorsed, Köha (3./4. aste: 0%) rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhuvalu (3./4. aste: Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (püsiv: kahjustused <3%); Lihas-skeleti ja Müalgia (3./4. aste: sidekoe kahjustused 0,7%); Reproduktiivse Amenorröa (3./4. aste: süsteemi ja NA) rinnanäärme häired

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinenud organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Üldised häired ja Asteenia (3./4. aste: manustamiskoha 10,0%); reaktsioonid Palavik (3./4. aste: Uuringud Kehakaalu Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi adjuvantravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805)

Närvisüsteemi häired Uuringus TAX316 algas perifeerne sensoorne neuropaatia raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil 84 patsiendil (11,3%) TAC ravihaaras ja 15 patsiendil (2%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), täheldati kestvat perifeerset sensoorset neuropaatiat 10 patsiendil (1,3%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,3%) FAC ravihaaras. Uuringus GEICAM 9805 algas perifeerne sensoorne neuropaatia raviperioodil ja jätkus jälgimisperioodil, 10 patsiendil (1,9%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat perifeerset sensoorset neuropaatiat 3 patsiendil (0,6%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras.

Südame häired TAX316 uuringu TAC rühma 26 patsiendil (3,5%) ja FAC rühma 17 patsiendil (2,3%) tekkis südame paispuudulikkus. Kõikidel patsientidel, va üks patsient igast rühmast, diagnoositi südame paispuudulikkus enam kui 30 päeva pärast ravi lõppu. TAC rühma kaks patsienti ja FAC rühma 4 patsienti surid südamepuudulikkuse tõttu. GEICAM 9805 uuringu järelkontrolliperioodil tekkis südame paispuudulikkus 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja 3 patsiendil (0,6%) FAC rühmas. Jälgimisperioodi lõpuks (tegelik mediaanne jälgimisperiood 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud ühelgi TAC ravihaara patsiendil südame paispuudulikkust ning FAC ravihaaras suri 1 patsient dilateeruva kardiomüopaatia tõttu; kestvat südame paispuudulikkust täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Uuringus TAX316 teatati alopeetsia püsimisest jälgimisperioodil, pärast keemiaravi lõppu 687 patsiendil 744-st (92,3%) TAC ravihaaras ja 645 patsiendil 736-st (87,6%) FAC ravihaaras Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat)) täheldati jätkuvat alopeetsiat 29 patsiendil (3,9%) TAC ravihaaras ja 16 patsiendil (2,2%) FAC ravihaaras. Uuringus GEICAM 9805 täheldati kestvat alopeetsiat, mis algas raviperioodil ning püsis jälgimisperioodil,49 patsiendil (9,2%) TAC ravihaaras ja 35 patsiendil (6,7%) FAC ravihaaras. Uuringuravimiga seotud alopeetsia tekkis või süvenes järelkontrolliperioodil 42 patsiendil (7,9%) TAC ravihaaras ja 30 patsiendil (5,8%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat alopeetsiat 3 patsiendil (0,6%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras.

Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärme häired Uuringus TAX316 teatati amenorröast, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 202 patsiendil 744-st (27,2%) TAC ravihaaras ja 125 patsiendil 736-st (17,0%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), täheldati jätkuvat

amenorröad 121 patsiendil 744-st (16,3%) TAC ravihaaras ja 86 patsiendil 736-st (11,7%) FAC ravihaaras. Uuringus GEICAM 9805 täheldati kestvat amenorröad, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, 18 patsiendil (3,4%) TAC ravihaaras ja 5 patsiendil (1,0%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat amenorröad 7 patsiendil (1,3%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringus TAX316 teatati perifeersest tursest, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 119 patsiendil 744-st (16,0%) TAC ravihaaras ja 23 patsiendil 736-st (3,1%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), püsis perifeerne turse 19 patsiendil (2,6%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,5%) FAC ravihaaras. Uuringus TAX316 teatati lümfitursest, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 11 patsiendil 744-st (1,5%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati kestvat lümfiturset 6 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,1%) FAC ravihaaras. Uuringus TAX316 teatati asteeniast, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast raviperioodi lõppu 236 patsiendil 744-st (31,7%) TAC ravihaaras ja 180 patsiendil 736-st (24,5%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati kestvat asteeniat 29 patsiendil (3,9%) TAC ravihaaras ja 16 patsiendil (2,2%) FAC ravihaaras.

Uuringus GEICAM 9805 püsis perifeerne turse, mis algas raviperioodil, jälgimisperioodil 4 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud perifeerset turset ühelgi patsiendil (0%) TAC ravihaaras ja selle püsimist täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Lümfiturse, mis algas raviperioodil, püsis jälgimisperioodil 5 patsiendil (0,9%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus täheldati lümfiturse püsimist 4 patsiendil (0,8%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravihaaras. Raviperioodil alanud ja jälgimisperioodil kestva asteenia jätkumist täheldati 12 patsiendil (2,3%) TAC ravihaaras ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras. Jälgimisperioodi lõpus täheldati asteenia püsimist 2 patsiendil (0,4%) TAC ravihaaras ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravihaaras.

Äge leukeemia/müelodüsplastiline sündroom Uuringu TAX316 10-aastase jälgimisperioodi lõpuks teatati ägedast leukeemiast TAC rühmas 3 patsiendil 744-st (0,4%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. Ägeda müeloidse leukeemia tõttu suri jälgimisperioodil 1 patsient (0,1%) TAC ravihaaras ja 1 patsient (0,1%) FAC ravihaaras.. Müelodüsplastilisest sündroomist teatati 2 patsiendil 744-st (0,3%) TAC ravihaaras ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravihaaras. GEICAM uuringu 10-aastase jälgimisperioodi lõpuks tekkis äge leukeemia 1 patsiendil 532-st (0,2%) TAC ravihaaras. FAC ravihaaras ei teatatud ühestki juhust. Kummagi ravirühma patsientidel ei diagnoositud ühtki müelodüsplastilise sündroomi juhtu. Neutropeenilised tüsistused Alljärgnevast tabelist nähtub, et 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide tekkesagedus langes patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga pärast selle kohustuslikuks muutmist GEICAM uuringu TAC ravihaaras.

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

Neutropeenia (4. raskusaste) 104 (93,7) 135 (32,1) Febriilne neutropeenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeeniline infektsioon 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropeeniline infektsioon (3...4. 2 (1,8) 5 (1,2) raskusaste)

Kõrvaltoimete tabel mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

MedDRA organsüsteemi Väga sagedased Sagedased kõrvaltoimed klass kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Neutropeeniline infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (3./4. aste: 20,9%); Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. aste: Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia (3./4. aste: 11,7%) Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Pearinglus (3./4. aste: 2,3%); Silma kahjustused Suurenenud pisaraeritus (3./4. Kõrva ja labürindi kahjustused Kuulmise kahjustus (3./4. aste: Südame häired Arütmia (3./4. aste: 1,0%) Seedetrakti häired Diarröa (3./4. aste: 19,7%); Kõhukinnisus (3./4. aste: 1,0%); Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: 4,0%) Lööve, sügelus (3./4. aste: kahjustused 0,7%); Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: 19,0%); manustamiskoha reaktsioonid Palavik (3./4. aste: 2,3%);

Kõrvaltoimete valikuline kirjeldus mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/ m² ning tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne neutropeenia tekkis 17,2% patsientidest ja neutropeeniline infektsioon 13,5% patsientidest, sõltumata G–CSF manustamisest. G–CSF-i manustati sekundaarseks profülaktikaks 19,3% patsientidele (10,7% tsüklitest). Febriilne neutropeenia tekkis 12,1% ja neutropeeniline infektsioon 3,4% patsientidest, kellele manustati profülaktiliselt G–CSF-i ning vastavalt 15,6% ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G–CSF-i (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete tabel pea- ja kaelapiirkonna vähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: infestatsioonid 6,3%); Hea-, pahaloomulised Kasvaja valu (3./4. ja täpsustamata aste: 0,6%) kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (3./4. Febriilne neutropeenia häired aste: 76,3%); Immuunsüsteemi Ülitundlikkus (mitte häired tõsine) Ainevahetus- ja Anoreksia (3./4. aste: toitumishäired 0,6%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia/Parosmia; Pearinglus

Silma kahjustused Suurenenud Kõrva ja labürindi Kuulmise kahjustus kahjustused Südame häired Müokardi isheemia Arütmia (3./4. aste: Vaskulaarsed häired Venoossed häired Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Kõhukinnisus;

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: Sügelev lööve; kahjustused 10,9%) Naha kuivus; Lihas-skeleti, sidekoe Müalgia (3./4. aste: ja luukahjustused 0,6%) Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: manustamiskoha 3,4%); reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: Uuringud Kehakaalu tõus

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Infektsioonid ja Infektsioon (3./4. aste: Neutropeeniline infestatsioonid 3,6%) infektsioon Hea-, pahaloomulised Kasvaja valu (3./4. ja täpsustamata aste: 1,2%) kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi Neutropeenia (3./4. häired aste: 83,5%); Immuunsüsteemi Ülitundlikkus häired Ainevahetus- ja Anoreksia (3./4. aste: toitumishäired 12,0%) Närvisüsteemi häired Düsgeusia/Parosmia Pearinglus (3./4. aste

Silma kahjustused Suurenenud Konjunktiviit Kõrva ja labürindi Kuulmise kahjustus kahjustused (3./4. aste: 1,2%) Südame häired Arütmia (3./4. aste: Müokardi isheemia Vaskulaarsed häired Venoossed häired

MedDRA Väga sagedased Sagedased Aeg-ajalt esinevad organsüsteemi klass kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed Seedetrakti häired Iiveldus (3./4. aste: Düspepsia (3./4. aste: Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia (3./4. aste: Naha kuivus; kahjustused 4,0%); Ketendus Lihas-skeleti, sidekoe Müalgia (3./4. aste: ja luukahjustused 0,4%) Üldised häired ja Letargia (3./4. aste: manustamiskoha 4,0%); reaktsioonid Püreksia (3./4. aste: Uuringud Kehakaalu Kehakaalu Turuletulekujärgne kogemus

Hea- ja pahaloomulised kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid) Teatatud on teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest (sagedus teadmata), k.a mitte-Hodgkini lümfoom, kui dotsetakseeli kasutatakse kombinatsioonis vähivastaste ravimitega, millel on teadaolevalt seos teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajatega. Rinnavähi kesksetes kliinilistes uuringutes on dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest (sagedusega aeg-ajalt). Vere ja lümfisüsteemi häired On registreeritud luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või multiorganpuudulikkusega.

Immuunsüsteemi häired Teatatud on mõnest anafülaktilise šoki juhtumist, mis mõnikord osutus fataalseks. Patsientidel, kellel on olnud ülitundlikkusreaktsioone paklitakseelile, on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest dotsetakseelile. Närvisüsteemi häired Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.

Silma kahjustused Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatus, sähviv valgus, skotoom), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaraeritusest koos

konjunktiviidiga või ilma nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest pisaratevoolust. Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist.

Kõrva ja labürindi kahjustused Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.

Südame häired: Harva on teatatud müokardi infarktist. Patsientidel, keda on ravitud dotsetakseeliga osana kombinatsioonravist, mis sisaldab doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi, on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, k.a ventrikulaarsest tahhükardiast (sagedus teadmata), mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Vaskulaarsed häired Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harva on teatatud ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, mõnedel juhtudel interstitsiaarsest pneumooniast/pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, pulmonaarsest fibroosist ja hingamispuudulikkusest, mõnikord fataalne. Harva on teatatud radiatsioonpneumoniidi tekkest patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi.

Seedetrakti häired Teatatud on enterokoliidi, k.a koliidi, isheemilise koliidi ja neutropeenilise enterokoliidi harvadest juhtudest, mis võivad lõppeda surmaga (sagedus teadmata). Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva teatatud dehüdratsioonist, k.a enterokoliidi ja seedetrakti perforatsiooni tagajärjel. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.

Maksa ja sapiteede häired Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseiks.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Dotsetakseeliga seoses on teatatud naha erütematoosluupusest, bulloosse lööbe juhtudest nagu multiformne erüteem ning rasketest nahakõrvaltoimetest nagu Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos. Dotsetakseeliga on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem. On teatatud (esinemissagedus teadmata) püsiva alopeetsia juhtudest. Neerude ja kuseteede häired Teatatud on neerufunktsiooni langusest ja neerupuudulikkusest. Ligikaudu 20% juhtudest puudusid ägeda neerupuudulikkuse riskifaktorid nagu nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine ja seedetraktihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harva on teatatud kiiritusjärgse tagasilöögi fenomenist. Eelneva ekstravasatsiooni kohas on täheldatud süstekoha reaktsiooni taastekkimist (site recall reaction; nahareaktsiooni kordumine eelneva ekstravasatsiooni kohas pärast dotsetakseeli manustamist teise süstekohta; sagedus teadmata).

Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud dehüdratsioonist ja kopsutursest.

Ainevahetuse ja toitumise häired Teatatud on elektrolüütide tasakaaluhäire juhtudest. Teatatud on hüponatreemia juhtudest, enamasti seoses dehüdratsiooni, oksendamise ja pneumooniaga. On täheldatud hüpokaleemiat,

hüpomagneseemiat ja hüpokaltseemiat, tavaliselt seoses seedetrakti häiretega ja eriti kõhulahtisusega. Teatatud on kasvaja lahustussündroomist, mis võib lõppeda surmaga (sagedus ei ole teada).

Lihaste ja luustiku kahjustused Dotsetakseeliga seoses on teatatud müosiidist (sagedus ei ole teada).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise juhtumeid on kirjeldatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada ühtegi antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvalnähtude ägenemist. Esmased eeldatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleks patsientidele manustada raviks G–CSF niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada vastavat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, taksaanid, ATC kood: L01CD02

Toimemehhanism

Dotsetakseel on kasvajatevastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise. Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.

Farmakodünaamilised toimed On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakkude suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes proovides. Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mida iseloomustab kõrge p–glükoproteiin, mis on kodeeritud mitmete ravimite resistentsuse geeni poolt. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja teda iseloomustab lai eksperimentaalse kasvajavastase aktiivsuse spekter hiire ja inimese kaugelearenenud siirdatud kasvajate suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rinnanäärme vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316)

Paljukeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantseks raviks patsientidel, kelle KPS  80%

ja vanus on 18…70 a. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), jagati 1491 patsienti juhuvaliku käigus 2 ravihaara: TAC ravihaar, kellele manustati dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 and tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2, või FAC ravihaar, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2. Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3–nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravihaara patsientidele manustati antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda päevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravihaara östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast keemiaravi ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravihaaras ja 72% patsientidest FAC ravihaaras. Teostati kaks vaheanalüüsi ja üks lõppanalüüs. Esimene vaheanalüüs oli plaanitud 3 aastat pärast poolte uuritavate kaasamist uuringusse. Teine vaheanalüüs tehti pärast 400 haigusvaba elulemusjuhu registreerimist, mille tulemusena oli järelkontrolli kestuse mediaan 55 kuud. Lõppanalüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10. aasta järelkontrollivisiidini (välja arvatud DFS juhud või kui patsiendid langesid järelkontrollist varem välja). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS).

Lõppanalüüs tehti järelkontrolli tegeliku mediaankestusega 96 kuud. TAC ravihaaras oli haigusvaba elulemus märkimisväärselt pikem võrreldes FAC ravihaaraga. 10 aasta jooksul oli relapside esinemissagedus TAC ravihaaras oluliselt madalam kui FAC ravihaaras (vastavalt 39% vs 45%), st absoluutse riski vähenemine 6% (p = 0,0043). 10 aasta üldine elulemus TAC ravihaaras oli oluliselt tõusnud, võrreldes FAC ravihaaraga (vastavalt 76% vs 69%), st surmariski absoluutne vähenemine 7% võrra (p = 0,002).Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata.

Üldiselt näitavad uuringutulemused TAC-i kasu/riski suhte positiivsust FAC suhtes.

TAC ravihaara patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:

Patsientide Patsientide Riskide 95% CI p = Riskide 95% CI p = alarühm arv suhe* suhe* Lümfisõlmede haaratus Üldine 745 0,80 0,68...0,93 0,0043 0,74 0,61...0,90 0,0020 1...3 467 0,72 0,58...0,91 0,0047 0,62 0,46...0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70...1,09 0,2290 0,87 0,67...1,12 0,2746 *riskide suhe alla 1 näitab, et haigusvaba ja üldine elulemus TAC ravihaaras on pikemad kui FAC ravihaaras. Opereeritava, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsiendid, kellel on näidustatud keemiaravi (GEICAM 9805)

Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellele on näidustatud keemiaravi. 1060 patsienti, kellel oli opereeritav, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähk koos kõrge relapsiohuga 1998. a. St. Galleni kriteeriumite alusel (tuumori suurus >2 cm ja/või negatiivsed ER ja PR ja/või kõrge histoloogiline/nukleaarne aste (2...3. aste) ja/või vanus <35 aastat) randomiseeriti saama adjuvantravi dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 (539 patsienti TAC raviharas) või doksorubitsiiniga annuses 50 mg/m2,

koos järgneva fluorouratsiiliga 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidiga 500 mg/m2 (521 patsienti FAC ravihaaras). Kumbagi raviskeemi manustati 3-nädalase vahega 6 tsüklit. Dotsetakseeli manustati 1-tunnise infusioonina; kõiki teisi ravimeid manustati intravenoosselt 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Esmane profülaktika G-CSF-iga muudeti kohustuslikuks TAC ravihaaras pärast 230 patsiendi randomiseerimist. Patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga, langes 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8). Kummaski ravihaaras manustati ER+ ja/või PgR+ positiivse tuumoriga patsientidele pärast viimast keemiaravi tsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas 5 aasta vältel. Adjuvantset kiiritusravi tehti vastavuses osalenud ravikeskustes kehtivate juhistega 57,3% patsientidest TAC ravihaaras ja 51,2% patsientidest FAC ravihaaras.

Tehti üks esmane analüüs ja üks kaasajastatud analüüs. Esmane analüüs tehti, kui kõikide patsientide järelkontroll oli kestnud üle 5 aasta (järelkontrolli kestuse mediaan oli 77 kuud). Kaasajastatud analüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10 aasta kontrollvisiidini (järelkontrolli kestuse mediaan oli 10 aastat ja 5 kuud) , v.a DFS juhtudel ja järelkontrolli varasemal katkemisel. Esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teiseseks tulemusnäitajaks oli üldine elulemus (OS).

Kui jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 77 kuud, leiti, et TAC ravihaara patsientidel haigusvaba elulemus oli oluliselt pikem kui FAC ravihaara patsientidel. Relapsi risk langes TAC ravihaara patsientidel 32%, võrreldes FAC ravihaara patsientidega (riskide suhe = 0,68; 95% CI: 0,49...0,93; p=0,01). Järelkontrolliperioodil kestuse mediaaniga 10 aastat ja 5 kuud vähenes relapsi risk TAC -ravi saanud patsientidel 16,5%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,84; 95% CI (0,65...1,08), p =0,1646). DFS andmed eierinenud statistilisel olulisel määral, kuid olid seotud positiivse suundumusega TAC kasuks. .

Kui jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 77 kuud, leiti, et TAC ravihaara patsientide üldine elulemus (OS) oli oluliselt pikem; TAC-ravi saanud patsientide surma risk langes 24%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,76; 95% CI: 0,46...1,26; p=0,29). OS jaotumine 2 rühma vahel ei olnud siiski oluliselt erinev.

Järelkontrolliperioodil kestuse mediaaniga 10 aastat ja 5 kuud vähenes surma risk TAC-ravi saanud patsientidel 9%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,91; 95% CI: 0,63...1,32). Ajahetkel, kui järelkontrolliperiood oli kestnud 8 aastat, oli elulemuse määr TAC ravihaaras 93,7% ja FAC ravihaaras 91,4% ning ajahetkel 10 aastat oli see TAC ravihaaras 91,3% ja FAC ravihaaras 89%.

TAC positiivne kasu/riski suhe FAC suhtes ei muutunud. TAC-ravi saanud patsientide alarühmi analüüsiti esmases analüüsis (järelkontrolliperioodi kestuse mediaan 77 kuud) eelnevalt määratletud prognostiliste faktorite alusel (vt allolev tabel):

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

Patsientide alarühm Patsientide arv Riskide suhe* 95% CI Üldine 539 0,68 0,49...0,93

1. vanusekategooria

<50 aastat 260 0,67 0,43...1,05 ≥50 aastat 279 0,67 0,43...1,05

2. vanusekategooria

<35 aastat 42 0,31 0,11...0,89 ≥35 aastat 497 0,73 0,52...1,01 Hormonaalne retseptorstaatus Negatiivne 195 0,7 0,45...1,1

Patsientide alarühm Patsientide arv Riskide suhe* 95% CI Positiivne 344 0,62 0,4...0,97 Tuumori suurus 2 cm 285 0,69 0,43...1,1 >2 cm 254 0,68 0,45...1,04 Histoloogiline diferentseerumisaste

1. aste (sh need, keda ei 64 0,79 0,24...2,6

hinnatud)

2. aste 216 0,77 0,46...1,3

3. aste 259 0,59 0,39...0,9

Seisund menopausi alusel Pre-menopausis 285 0,64 0,40...1 Post-menopausis 254 0,72 0,47...1,12 *riskide suhe (TAC/FAC) väärtusega alla 1 näitab, et TAC-raviga seotud haigusvaba elulemus on pikem kui FAC-ravi korral. Teostati täiendav alagruppide analüüs haigusvaba elulemuse kohta patsientidel, kes vastavad 2009. a. St. Gallen’i keemiaravi kriteeriumitele – (ITT populatsioon), mille tulemused on esitatud alljärgnevalt

Alagrupid TAC FAC Riskide suhe Vastab keemiaravi suhtelisele näidustuselea Ei 18/214 26/227 0,796 0,4593 Jah 48/325 69/294 0,606 0,0072 TAC = dotsetakseel, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid FAC = 5-fluorouratsiil, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid CI = usaldusvahemik; ER = östrogeenretseptor PR = progesterooniretseptor a ER/PR-negatiivne või 3. aste või tuumori suurus >5 cm

Riskide suhet hinnati Cox’i proportsionaalse riski mudeliga, kasutades faktorina ravirühma.

Dotsetakseeli monoteraapia

Dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on lõpetatud kaks randomiseeritud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärme kartsinoomiga patsienti.

Patsientidel, kelle ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga (75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud versus doksorubitsiin 14 kuud, p = 0,38) või ravitoime kestvust (dotsetakseel 27 nädalat versus doksorubitsiin 23 nädalat, p = 0,54) mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% versus 37%, p = 0,01) ning aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p = 0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedeliku retentsiooni tõttu samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud kongestiivset südamepuudulikkust).

Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini (12 mg/m2 iga 6 nädala järel 6 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli

suurem ravile allumise protsent (33% versus 12%, p < 0,0001), pikem ravile allumise kestus (19 nädalat versus 11 nädalat, p = 0,0004) ja pikem üldine elulemus (11 kuud versus 9 kuud, p = 0,01).

Nende kahe III faasi uuringute dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).

Avatud mitmekeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga. 449 patsienti said juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli annuses 100 mg/m2 1–tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3–tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel. Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p = 0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p < 0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p = 0,03). Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini (50 mg/m2) ja dotsetakseeli (75 mg/m2) kombinatsioon (AT raviharu) versus doksorubitsiini (60 mg/m2) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m2) kombinatsiooniga (AC raviharu) on läbi viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt ravimata metastaatilise haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati ühel päeval iga kolme nädala järel.

• Progressioonivaba elulemus (TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,0138. TTP oli AT harus keskmiselt 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).
• Ravile allumise koguprotsent (ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC harus 46,5% (95% CI: 39,8…53,2).

Selles uuringus esines AT harus võrreldes AC omaga enam raskekujulist neutropeeniat (90% vs 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% vs 10%), infektsioone (8% vs 2,4%), diarröad (7,5% vs 1,4%), asteeniat (8,5% vs 2,4%) ja valu (2,8% vs 0%). Samas esines AC harus, võrreldes AT omaga, enam raskekujulist aneemiat (15,8% vs 8,5%) ja lisaks raskekujulist kardiotoksilisust: südame paispuudulikkust (3,8% vs 2,8% ), absoluutset LVEF langust  20% (13,1% vs 6,1%), absoluutset LVEF langust  30% (6,2% vs 1,1%). Toksilist surma esines AT harus (südame paispuudulikkus) ühel korral ning AC harus neljal korral (1 septiline šokk ja 3 südame paispuudulikkust). Mõlemas harus mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varem keemiaravi mittesaanud HER2– üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku alusel kahte ravihaara, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m2) monoteraapiana või kombinatsioonis trastuzumabiga. Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi osutus efektiivseks sõltumata eelnevalt teostatud adjuvantravist antratsükliinidega. Käesolevas uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immuunhistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% uuringus osalenud patsientidest oli HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHK 3+, 95% patsientidest oli IHK 3+ ja/või FISH positiivne. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis: Parameeter Dotsetakseel koos Dotsetakseel1 Ravivastus 61% 34%

(95% CI) (50...71) (25...45) Ravivastuse kestuse mediaan (kuudes) 11,4 5,1 (95% CI) (9,2...15,0) (4,4...6,2) TTP mediaan (kuudes) 10,6 5,7 (95% CI) (7,6...12,9) (5,0...6,5) Elulemuse mediaan (kuudes) 30,52 22,12 (95% CI) (26,8 ne) (17,6...28,9) TTP = aeg progresseerumiseni (time to progression); “ne” tähendab hindamise võimatust või et hindamine seisab veel ees. 1Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) 2 Hinnanguline keskmine elulemus (Estimated median survival)

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga

Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud III faasi kliinilisest uuringust toetavad dotsetakseeli kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline ravi oli ebaõnnestunud. Uuringusse randomiseeritud 255 patsienti said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1 nädalane paus). 256 patsienti said dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) monoteraapiana. Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus (p = 0,0126). Keskmine elulemus oli 442 päeva dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus versus 352 päeva dotsetakseeli harus. Üldine vastus ravile (ORR) kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis (uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 29,7% (dotsetakseel üksi), p = 0,0058. Aeg progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombinatsiooniga raviharus (p < 0,0001). Keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) oli 186 päeva (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 128 päeva (dotsetakseel üksi).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt keemiaraviga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

Eelnevalt ravitud patsientidel olid III faasi kliinilises uuringus progressiooniaeg (12,3 nädalat vs 7 nädalat) ja kogu elulemuse aeg märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseeli grupis võrreldes parima toetava raviga (BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/ m2 dotsetakseeliga ravitavate patsientide grupis oli vähem morfiini (p < 0,01), analgeetikume (p < 0,01), teiste haigustega seotud medikamente (p = 0,06) kasutavaid ja radioteraapiaga ravitavaid (p < 0,01) patsiente võrreldes BSC grupiga. Ravile allumise koguprotsent hinnatavate patsientide seas oli 6,8%, ravile allumise kestvuse mediaanaeg oli 26,1 nädalat.

Dotsetakseel ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga, KPS 70% või enam ning kes polnud saanud varem antud haiguse raviks keemiaravi. Patsiendid randomiseeriti kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 30…60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis); dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30…60 minutise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6…10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, tsüklit korrati iga 4 nädala järel (VCis).

Uuringu kahe raviharu elulemuse, keskmise progressiooniaja ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Üldine elulemus: (esmane tulemusnäitaja) Elulemuse mediaan 11,3 10,1 Riski suhe: 1,122 (kuudes) 97,2% CI: 0,937; 1,342* 1 aasta elulemus (% ) 46 41 Ravi erinevus: 5,4% 2 aasta elulemus (% ) 21 14 Ravi erinevus: 6,2% Progresseerumiseni kulunud 22,0 23,0 Riski suhe: 1,032 aja mediaan (nädalates) 95% CI: 0,876; 1,216 Üldine ravivastus (% ) 31,6 24,5 Ravi erinevus: 7,1% *: Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravi piirkond).

Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid. Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega vähemust võrreldes Vcis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Metastaatiline kastratsioonresistentne eesnäärmevähk

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus (TAX327). Kokku 1006 patsienti KPS  60 randomiseeriti järgmistesse ravigruppidesse:

• dotsetakseel 75 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit,
• dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6 nädalase tsükli jooksul, 5 tsüklit,
• Mitoksantroon 12 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit.

Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda päevas.

Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ja kontrollgrupis on kokku võetud järgnevas tabelis:

Tulemusnäitaja Dotsetakseel iga 3 Dotsetakseel iga Mitoksantroon Patsientide arv 335 334 337 Keskmine elulemus (kuud) 18,9 17,4 16,5 95% CI (17,0...21,2) (15,7...19,0) (14,4...18,6) Riskide suhe 0,761 0,912 -- 95% CI (0,619...0,936) (0,747...1,113) -- p-väärtus†* 0,0094 0,3624 -- Patsientide arv 291 282 300 PSA** ravivastus (%) 45,4 47,9 31,7 95% CI (39,5...51,3) (41,9...53,9) (26,4...37,3) p-väärtus* 0,0005 < 0,0001 --

Patsientide arv 153 154 157 Valu ravivastus (%) 34,6 31,2 21,7 95% CI (27,1...42,7) (24,0...39,1) (15,5...28,9) p-väärtus* 0,0107 0,0798 -- Patsientide arv 141 134 137 Tuumori ravivastus (%) 12,1 8,2 6,6 95% CI (7,2...18,6) (4,2...14,2) (3,0...12,1) p-väärtus* 0,1112 0,5853 -- †Stratifitseeritud logaritmiline astaktest *Statistiliselt oluline väärtus algab p = 0,0175 **PSA: prostata-spetsiifiline antigeen Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad, kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et mõned patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.

Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.

Metastaatiline hormoontundlik eesnäärmevähk

STAMPEDE uuring

Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust, manustatuna koos standardraviga (androgeen-deprivatsioonravi) kõrge riskiga, paikselt levinud või metastaseerunud hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidele, hinnati juhuslikustatud mitmekeskuselises mitme ravihaaraga mitmestaadiumilises uuringus ennenägematu II/III faasi uuringuplaani alusel (STAMPEDE – MRC PR08). Kokku 1776 meespatsienti jagati huvipakkuvatesse ravihaaradesse:

• standardravi + dotsetakseel 75 mg/m2 manustatuna iga 3 nädala järel, kokku 6 ravitsüklit,
• ainult standardravi.

Dotsetakseeliga koos manustati prednisooni või prednisolooni 5 mg kaks korda ööpäevas pidevalt. 1776 juhuslikustatud patsiendist oli 1086 (61%) metastaatilise haigusega, 362 juhuslikustati saama standardravi koos dotsetakseeliga, 724 said ainult standardravi.

Nende metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide hulgas oli üldise elulemuse mediaan dotsetakseeli rühmas oluliselt pikem kui ainult standardravi rühmas. Üldise elulemuse mediaan oli dotsetakseeli lisamisel standardravile 19 kuud pikem (HR = 0,76; 95% CI = 0,62…0,92; p = 0,005).

Võrdlevad efektiivsustulemused metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel dotsetakseeli ja kontrollravi rühmades on kokku võetud järgnevas tabelis.

Dotsetakseeli efektiivsus kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos standardraviga metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidel (STAMPEDE) Tulemusnäitaja Dotsetakseel + standardravi Ainult standardravi Metastaatilise eesnäärmevähiga 362 724 patsientide arv Üldise elulemuse mediaan (kuud) 62 43 95% CI 51…73 40…48 Riskitiheduste kohandatud suhe 0,76 95% CI (0,62…0,92) p-väärtusa 0,005 Ravivastusega elulemuskestuseb mediaan (kuud) 20,4 12 95% CI 16,8…25,2 9,6…12 Riskitiheduste kohandatud suhe 0,66 95% CI (0,57…0,76) p-väärtusa < 0,001

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + standardravi Ainult standardravi a p-väärtus on arvutatud tõenäosussuhte testis, kohandatud kõikide kihitustegurite suhtes (v.a keskus ja plaanitud hormoonravi) ning kihitatud uuringuperioodi suhtes. b ravivastusega elulemuskestus on aeg alates juhuslikustamisest kuni vähemalt ühe tõendatud leiuni järgnevalt loetletuist: biokeemiline progresseerumine (määratletud kui PSA tõus 50% üle 24 nädala madalaima väärtuse ning üle 4 ng/ml, kinnitatuna kordusuuringu või raviga), progresseerumine paikselt, lümfisõlmedes või kaugmetastaasides; skeletiga seotud juht või surm eesnäärmevähi tõttu. CHAARTED uuring

Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust, manustatuna androgeen-deprivatsioonravi alguses metastaseerunud hormoontundliku eesnäärmevähiga patsientidele hinnati juhuslikustatud III faasi mitmekeskuselises uuringus (CHAARTED). Kokku 790 meespatsienti jagati 2 ravirühma:

• androgeen-deprivatsioonravi + dotsetakseel 75 mg/m2, manustatuna androgeen-deprivatsioonravi alguses iga 3 nädala järel, kokku 6 ravitsüklit,
• ainult androgeen-deprivatsioonravi.

Üldise elulemuse mediaan oli oluliselt pikem dotsetakseeli ravirühmas kui ainult androgeen-deprivatsioonravi rühmas, olles 13,6 kuud pikem dotsetakseeli lisamisel androgeen-deprivatsioonravile (riskitiheduste suhe, HR = 0,61; 95% usaldusvahemik (CI) = 0,47…0,80; p=0,0003).

Võrdlevad efektiivsustulemused dotsetakseeli ja kontrollravi rühmades on kokku võetud järgnevas tabelis.

Dotsetakseeli ja androgeen-deprivatsioonravi metastaatilise hormoontundliku eesnäärmevähi korral (CHAARTED)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Ainult Patsientide arv 397 393 Üldise elulemuse mediaan (kuud) Kõik patsiendid 57,6 44,0 95% CI 49,1…72,8 34,4…49,1 Riskitiheduste kohandatud suhe 0,61 -- 95% CI (0,47…0,80) -- p-väärtusa 0,0003 -- Progressioonivaba elulemuskestuse mediaan (kuud) 19,8 11,6 95% CI 16,7…22,8 10,8…14,3 Riskitiheduste kohandatud suhe 0,60 -- 95% CI 0,51…0,72 -- p-väärtusa P<0,0001 -- PSA ravivastus** 6 kuu pärast – 127 (32,0) 77 (19,6) N(%) p-väärtusa* <0,0001 -- PSA ravivastus**12 kuu pärast – 110 (27,7) 66 (16,8) N(%) p-väärtusa* <0,0001 -- Aeg kastratsioonresistentse eesnäärmevähinib Mediaan (kuud) 20,2 11,7 95% CI (17,2…23,6) (10,8…14,7) Riskitiheduste kohandatud suhe 0,61 -- p-väärtusa* <0,0001 -- Aeg kliinilise progressiooninic Mediaan (kuud) 33,0 19,8 95% CI (27,3…41,2) (17,9…22,8)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Ainult Riskitiheduste kohandatud suhe 0,61 -- 95% CI (0,50…0,75) -- p-väärtusa* <0,0001 -- a juhuni kulunud aja muutujad; kihitatud logaritmiline astaktest; ravivastuse määra muutujad: Fisheri täpsustest *p-väärtus kirjeldaval eesmärgil *** PSA ravivastus – prostata-spetsiifilise antigeeni ravivastus: PSA sisaldus <0,2 ng/ml kahe järjestikuse mõõtetulemusena vähemalt 4-nädalase vahega. b aeg kastratsioonresistentse eesnäärmevähini = aeg juhuslikustamisest kuni PSA-progressioonini või kliinilise progressioonini (st sümptomaatiliste luumetastaaside lisandumine, progressioon soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (RECIST) alusel või seisundi halvenemine kasvaja tõttu uurija hinnangul), ükskõik mis esimesena ilmnes. c aeg kliinilise progressioonini = aeg juhuslikustamisest kuni kliinilise progressioonini (st luumetastaaside sümptomite lisandumine, progressioon soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumite (RECIST) alusel või seisundi halvenemine kasvaja tõttu uurija hinnangul). Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks, hinnati mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. 445 patsienti, kelle KPS > 70, said raviks kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 päevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2 1. päeval ja 5– fluorouratsiili 1000 mg/m2 päevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravihaaras oli 3 nädalat ja CF ravihaaras 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravihaaras 6 (vahemik 1…16) ja CF ravihaaras 4 (vahemik 1…12). Aeg progressioonini (TTP, time to progression) oli esmane tulemusnäitaja. Progressiooni risk vähenes 32,1% seoses oluliselt (p = 0,0004) pikema TTP-ga TCF ravihaaras. Üldine elulemus oli oluliselt (p = 0,0201) pikem TCF ravihaaras, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomi ravis

Tulemusnäitaja TCF CF TTP mediaan (kuud) 5,6 3,7 95% CI (4,86…5,91) (3,45…4,47) Riskide suhe 1,473 95% CI (1,189…1,825) *p–väärtus 0,0004 Elulemuse mediaan (kuud) 9,2 8,6 95% CI (8,38…10,58) (7,16…9,46) 2 aasta prognoos (%) 18,4 8,8 Riskide suhe 1,293 95% CI (1,041…1,606) *p–väärtus 0,0201 Üldine ravivastus (CR+PR) (%) p–väärtus 0,0106 Progresseeruv haigus kui parim üldine ravivastus (%) *stratifitseerimata logaritmiline astaktest Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees.

Elulemuse jätkuanalüüs pärast keskmiselt 41,6-kuulist jälgimist ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning ning näitas selgesti, et TCF oli parem kui CF ajavahemikus 18…30 kuud.

Üldiselt näitasid elukvaliteet (QoL) ja saadud kliiniline kasu püsivalt TCF ravihaara paremust. TCF ravihaara patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi määratletava 5% halvenemiseni võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p = 0,0121) ja Karnofski üldseisundi indeksi määratletava halvenemiseni (p = 0,0088), võrrelduna CF ravihaara patsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust pea ja kaelapiirkonna lamerakk-kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX323). Sellesse uuringusse randomiseeriti 358 patsienti, kellel oli inoperaabelne lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T), millele järgnes tsisplatiin (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 750 mg/m2 päevas püsiinfusioonina 5 päeva (TPF). Seda skeemi manustati iga kolme nädala järel 4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele (TPF/RT) . Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas 5 päeva (PF). Seda raviskeemi manustati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine  25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul kiiritusravi vastavalt ravikeskuse juhistele (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapäraste fraktsioonidena (1,8 Gy…2,0 Gy üks kord päevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66…70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda päevas, fraktsioonidevahelise intervalliga maksimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast keemiaravi, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravihaara patsiendid said antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda päevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga tsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF haaraga; p = 0,0042 (PFS mediaan vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaani olles 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), suremuse riski vähenedes 28%, p = 0,0128. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus inoperaabelse lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Cis + 5–FU Cis + 5–FU Progressioonivaba elulemuse mediaan kuudes 11,4 8,3 (95% CI) (10,1…14,0) (7,4…9,1) Kohandatud riskide suhe 0,70 (95% CI) (0,55…0,89) *p–väärtus 0,0042 Elulemuse mediaan kuudes 18,6 14,5 (95% CI) (15,7…24,0) (11,6…18,7) Riskide suhe 0,72 (95% CI) (0,56…0,93) **p–väärtus 0,0128 Parim üldine ravivastus keemiaravile (%) 67,8 53,6

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Cis + 5–FU Cis + 5–FU (95% CI) (60,4…74,6) (46,0…61,0) ***p–väärtus 0,006 Parim üldine ravivastus uuringuravile [keemiaravi ± kiiritusravi] (%) 72,3 58,6 (95% CI) (65,1…78,8) (51,0…65,8) ***p–väärtus 0,006 Keemiaravi ± radioteraapiaga saavutatud ravivastuse kestuse mediaan n = 128 n = 106 kuudes 15,7 11,7 (95% CI) (13,4…24,6) (10,2…17,4) Riskide suhe 0,72 (95% CI) (0,52…0,99) **p–väärtus 0,0457 Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust *Cox'i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le) ** logaritmiline astaktest ***Chi-ruut test Elukvaliteedi näitajad TPF haara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).

Kliinilise kasu näitajad Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS–HN) tulemus oli märgatavalt TPF kasuks, võrreldes PF-ga. WHO sooritusseisundi esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valu ravile.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust lokaalselt levinud pea ja kaelapiirkonna lamerakk-kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX 324). Sellesse uuringusse randomiseeriti 501 patsienti, kellel oli lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente kellel kirurgilise ravi võimalikkus on väike ja patsiente kelle puhul eesmärgiks organsäästlikkus. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse tulemusnäitajate alusel ning organsäästlikkuse õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravi esimesel päeval, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 4. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 päevas 30-minutilise kuni 3 tunnise intravenoosse infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) KRT-d. Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioon keemiaravi viimase tsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravihaara patsiendid 7 nädalat KRT-d. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal 1-tunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutades üks kord päevas fraktsioneerimist (2 Gy päevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70…72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli

sisaldava haara patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (OS) – oli oluliselt pikem (logrank test, p = 0,0058) dotsetakseeli sisaldavas ravihaaras, võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langusega 30%võrreldes PF (riskide suhe (HR) = 0,70, usaldusvahemik (CI) = 0,54...0,90) üldise keskmise 41,9 kuulise jälgimisperioodiga. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas 29% võrra progressiooni või surma riski vähenemist ja keskmise PFS-i paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56...0,90; logrank test p = 0,004. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Tulemusnäitaja Dotsetakseel + Cis + 5–FU Cis + 5–FU Üldise elulemuse mediaan 70,6 30,1 (kuud) (95% CI) (49,0…NA) (20,9…51,5) Riskide suhe: 0,70 (95% CI) (0,54…0,90) *p–väärtus 0,0058 Progressioonivaba elulemuse 35,5 13,1 mediaan (kuud) (95% CI) (19,3…NA) (10,6…20,2) Riskide suhe: 0,71 (95% CI) (0,56…0,90) **p–väärtus 0,004 Parim üldine ravivastus (CR +PR) keemiaravile (%) (95% CI) ***p–väärtus 0,070 Parim üldine ravivastus 76,5 71,5 (CR + PR) uuringuravile (70,8…81,5) (65,5…77,1) keemiaravi +/- kemoradioteraapia (%) (95% CI) ***p–väärtus 0,209 Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + fluorouratsiili paremust * kohandamata logaritmiline astaktest ** kohandamata logaritmiline astaktest, kohandamata mitmekordseks võrdluseks ***Chi-ruut test, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks NA – ei ole kohaldatav Lapsed ja noorukid Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Docetaxel’ga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea- ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom (informatsiooni laste kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel 20…115 mg/m2 ravimi manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga , , ja  (terminaalse) faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1…17,5 tundi, kui proove võeti 24 tunni jooksul. Ühes lisauuringus, milles hinnati dotsetakseeli farmakokineetikat patsientidel, kellele manustati sarnaseid annuseid (75…100 mg/m2) pikema perioodi jooksul (üle 22 päeva), leiti, et terminaalne poolväärtusaeg oli pikem, jäädes vahemikku 91…120 tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast.

Jaotumine

100 mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saadi keskmine plasma tippkontsentratsioon 3,7 g/ml, vastav AUC oli 4,6 h.g/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli umbes 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.

Eritumine

Kolmel vähipatsiendil on läbi viidud uuring 14C–dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit muutumatul kujul.

Erirühmad

Vanus ja sugu Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu.

Maksakahjustus Väikesel arvul patsientidel (n = 23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥ 1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥ 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2). Vedelikupeetus Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedeliku peetus, raske vedeliku peetusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kombinatsioonravi

Doksorubitsiin Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.

Kapetsitabiin

I faasi uuringus hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vice versa leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (C ja AUC), samuti ei mõjutanud dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi 5’–DFUR farmakokineetikale. Tsisplatiin Dotsetakseeli kliirens tsisplatiiniga kombinatsioonravis oli sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane tema monoteraapia korral esinevale.

Tsisplatiin ja 5-fluorouratsiil 12 soliidtuumoriga patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.

Prednisoon ja deksametasoon Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid.

Prednisoon Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dotsetakseeli võimalikke kantserogeenseid omadusi ei ole uuritud.

On näidatud, et dotsetakseel on genotoksiline tänu aneugeenilisele mehhanismile in vitro mikronukleuse ja kromosoomide aberratsiooni testis CHO–K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirel. Siiski ei kutsunud ravim mutageensust esile Ames’i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need tulemused on kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogilise toimega.

Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada fertiilsust meestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80. Veevaba etanool Veevaba sidrunhape

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat.

Pärast viaali avamist Iga viaal on ühekordseks kasutamiseks ja avamise järgselt tuleb kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Infusioonikotti lisatuna Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendamine teostada kontrollitud ja aseptilistes tingimustes ning ravimpreparaat tuleb kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.

Nõuetekohaselt infusioonikotti lisatuna on dotsetakseeli infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 6 tunni jooksul temperatuuil kuni 25°C. See tuleb ära kasutada 6 tunni jooksul (sealhulgas i.v. infusiooniks kuluv üks tund). Infusioonilahust ei tohi hoida infusioonisüsteemis rohkem kui 6 tundi temperatuuril 25°C.

Lisaks on nõuetekohaselt valmistatud infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud mitte-PVC kotis 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml infusioonilahuse kontsentraat Läbipaistvast klaasist (I tüüp) viaal fluorotec plus (etüleentetrafluoroetüleen polümeer) kummikorgiga ja alumiiniumümbrisega ning oranži eemaldatava kattega, sisaldab 1 ml kontsentraati.

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml infusioonilahuse kontsentraat Läbipaistvast klaasist (I tüüp) viaal fluorotec plus (etüleentetrafluoroetüleen polümeer) kummikorgiga ja alumiiniumümbrisega ning punase eemaldatava kattega, sisaldab 4 ml kontsentraati.

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml infusioonilahuse kontsentraat Läbipaistvast klaasist (I tüüp) viaal fluorotec plus (etüleen-tetrafluoroetüleen polümeer) kummikorgiga ja alumiiniumümbrisega ning punase eemaldatava kattega, sisaldab 8 ml kontsentraati. Üks viaal karbis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dotsetakseel on kasvajavastane aine, mille puhul sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste ainetega peab olema ettevaatlik selle käsitlemisel ja Docetaxel Accord’i lahuste valmistamisel. Soovitatav on kasutada kindaid.

Kui Docetaxel Accord’i kontsentraat või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt maha pesta seebi ja veega. Kui Docetaxel Accord’i kontsentraat või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt veega maha pesta.

Ettevalmistus intravenoosseks manustamiseks

Infusioonilahuse valmistamine ÄRGE kasutage teisi dotsetakseeli sisaldavaid ravimeid, mis koosnevad 2 viaalist (kontsentraat ja lahusti), koos antud ravimiga, mis koosneb ainult 1 kontsentraati sisaldavast viaalist. Docetaxel Accord 20 mg/1 ml infusioonilahuse kontsentraat EI vaja eelnevalt lahustiga lahjendamist ja on juba valmis infusioonilahusele lisamiseks).

Iga viaal on ühekordseks kasutamiseks ja tuleb kohe ära kasutada.

Kui viaale hoitakse külmkapis, tuleb lasta vajalikul kogusel Docetaxel Accord’i karpidel seista toatemperatuuril kuni 25C 5 minutit. Patsiendi jaoks vajaliku annuse saamiseks võib tarvis minna rohkem kui ühte Docetaxel Accord’i infusioonilahuse kontsentraadi viaali. Tõmmake aseptiliselt vajalik kogus Docetaxel Accord’i infusioonilahuse kontsentraati kalibreeritud süstlasse, mis sobib 21G nõelaga.

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml viaali dotsetakseeli kontsetratsioon on 20 mg/ml Vajalik kogus Docetaxel Accord’i infusioonilahuse kontsentraati tuleb süstida ühe süstena (ühekorraga) 250 ml infusioonikotti , mis sisaldab kas 5% glükoosilahust või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust.

Kui vajalik annus ületab 190 mg dotsetakseeli, tuleb kasutada suurema mahuga infusioonialust, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.

Segada infusioonikotti seda käsitsi raputades.

Infusioonikotis olev lahus tuleb ära kasutada 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 25C, sealhulgas patsiendile infusiooniks kuluv üks tund.

Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt kasutatavate toodetega tuleb Docetaxel Accord’i infusioonilahust hinnata visuaalselt enne kasutamist ning sadet sisaldavaid lahuseid mitte kasutada.

Dotsetakseeli infusioonilahus on üleküllastunud, mistõttu võib see aja jooksul kristalliseeruda. Kristallide tekke korral ei tohi lahust kasutada ja see tuleb hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/769/001 EU/1/12/769/002 EU/1/12/769/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. mai 2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. veebruar 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Poola

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

• Müügiloajärgsed kohustused

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Docetaxel Accord 20 mg/ 1ml infusioonilahuse kontsentraat dotsetakseel

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg dotsetakseeli.

Üks viaal 1 ml kontsentraadiga sisaldab 20 mg dotsetakseeli.

3. ABIAINED

Abiained: polüsorbaat 80, veevaba etanool (täiendav info vt infolehest) ja veevaba sidrunhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

TÄHELEPANU: infusioonilahusesse lisamiseks valmis.

Intravenoosne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Viaal ühekordseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

TSÜTOTOKSILINE

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg infusioonikotis: vt infoleht.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/12/769/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Docetaxel Accord 20 mg/1 ml steriilne kontsentraat dotsetakseel intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

TSÜTOTOKSILINE

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml infusioonilahuse kontsentraat dotsetakseel

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg dotsetakseeli.

Üks viaal 4 ml kontsentraadiga sisaldab 80 mg dotsetakseeli.

3. ABIAINED

Abiained: polüsorbaat 80, veevaba etanool (täiendav info vt infolehest) ja veevaba sidrunhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

TÄHELEPANU: infusioonilahusesse lisamiseks valmis.

Intravenoosne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Viaal ühekordseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

TSÜTOTOKSILINE

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: Kõlblikkusaeg infusioonikotis: vt infoleht.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/12/769/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Docetaxel Accord 80 mg/4 ml steriilne kontsentraat dotsetakseel intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

TSÜTOTOKSILINE

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml infusioonilahuse kontsentraat dotsetakseel

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg dotsetakseeli.

Üks viaal 8 ml kontsentraadiga sisaldab 160 mg dotsetakseeli.

3. ABIAINED

Abiained: polüsorbaat 80, veevaba etanool (täiendav info vt infolehest) ja veevaba sidrunhape.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

TÄHELEPANU: infusioonilahusesse lisamiseks valmis.

Intravenoosne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Viaal ühekordseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

TSÜTOTOKSILINE

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblikkusaeg infusioonikotis: vt infoleht.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/12/769/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Docetaxel Accord 160 mg/8 ml steriilne kontsentraat dotsetakseel intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

TSÜTOTOKSILINE