Doxorubicin Actavis 50 mg
Doxorubicin Actavis
Doxorubicin Actavis, 50 mg süstelahuse pulber
Doxorubicin Actavis
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Doxorubicin Actavis, 50 mg süstelahuse pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.
Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi. INN. Doxorubicinum
Abiained:
Iga 50 mg viaal sisaldab 5 mg metüülparahüdroksübensoaati.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahuse pulber.
Punane kompaktne kogum või poorse välimusega tükikesed.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
- Väikerakuline kopsuvähk
- Rinnanäärmevähk
- Kaugelearenenud munasarja kartsinoom
- Kusepõie pindmise kartsinoomi kordumise intravesikaalne profülaktika transuretraalse resektsiooni (TURP) järgselt haiguse kordumise kõrge riskiga patsientidel
- Lokaalse kaugelearenenud või metastaatilise kusepõie kartsinoomi süsteemne ravi
- Osteosarkoomi neoadjuvant- ja adjuvantravi
- Kaugelearenenud pehmete kudede sarkoom täiskasvanutel
- Ewingi sarkoom
- Hodgkini lümfoom
- Kõrge maliigsusega mitte-Hodgkini lümfoom
- Ägeda lümfoidse leukeemia induktsioonravi ja konsolideeriv ravi
- Äge müeloidne leukeemia
- Kaugelearenenud hulgimüeloom
- Kaugelearenenud või korduv endomeetriumi kartsinoom
- Wilmsi tuumor (II staadiumis kõrge maliigsusega variantide korral, kõik kaugelearenenud staadiumid [III . IV])
- Kaugelearenenud või retsidiveerunud papillaarne/follikulaarne kilpnäärmevähk
- Anaplastiline kilpnäärmevähk
- Kaugelearenenud neuroblastoom
- Kaugelearenenud maokartsinoom.
Doksorubitsiini kasutatakse tihti kombineeritud kemoteraapia raviskeemides koos teiste tsütostaatiliste ravimitega.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi doksorubitsiinvesinikkloriidiga tohib alustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on kogenud tsütotoksilises ravis.
Letaalse lõppega kardiomüopaatia riski tõttu tuleb enne iga manustamist hinnata riske ja kasu igal patsiendil eraldi.
Doxorubicin Actavis't manustatakse kateetri kaudu vabalt voolava intravenoosse infusioonina mitte vähem kui 3.5 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboosi tekkeks ja perivenoosseks ekstravasatsiooniks, mis võib viia raske tselluliidi, vesikulatsiooni ja koe nekroosini (sobivate lahustite kohta vt lõik 6.6).
Manustamise kiirus sõltub veeni suurusest ja annusest. Otsene intravenoosne süste ei ole soovitatav ekstravasatsiooni ohu tõttu, mis võib esineda isegi nõela väljatõmbamisel adekvaatse vere tagasivoolu juuresolekul (vt lõik 4.4).
Intravenoosne manustamine:
Doksorubitsiini annus sõltub annustamisskeemist, patsiendi üldisest seisundist ja eelnevatest ravidest. On olemas mitmed erinevad raviskeemid
Soovitatav annus on 60.75 mg/m2 kehapinna kohta i.v. ühekordse annusena või manustatuna intravenoosselt jagatuna eraldi annusteks 2.3 järjestikulisel päeval 21-päevaste intervallidega. Luuüdi supressiooniga patsientidel manustatakse väiksemad annused.
Kui doksorubitsiini manustatakse kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega, tuleb annust vähendada kuni 30.60 mg/m2 iga 3 nädala järel.
Patsientidele, kes ei tohi saada koguannust (nt immunosupressiooni korral, kõrge iga), on alternatiivseks annuseks 15.20 mg/m2 kehapinna kohta nädalas.
Kardiomüopaatia vältimiseks on soovitatav et doksorubitsiini koguannus (sh kasutamine koos sarnaste ravimitega, nt daunorubitsiiniga) ei tohi ületada 450.550 mg/m2 kehapinna kohta. Samaaegse südamehaigusega patsientidel, kes saavad mediastiinumi ja/või südame kiiritust, patsientidel, keda on eelnevalt ravitud alküülivate ainetega või kes saavad samaaegselt ravi potentsiaalselt kardiotoksiliste ainetega, ja riskirühma patsientidel (st patsiendid, kellel on arteriaalne hüpertensioon kestnud üle 5 aasta; kelle südames on eelnev koronaaride, klapi- või müokardikahjustus; või üle 70-aastased patsiendid) ei tohi ületada maksimaalset koguannust 400 mg/m2 kehapinna kohta ja nende patsientide südamefunktsiooni tuleb jälgida (vt lõik 4.4).
Maksafunktsiooni kahjustus
Maksafunktsiooni languse korral tuleb annust vähendada vastavalt järgmisele tabelile:
Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on doksorubitsiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Neerufunktsiooni kahjustus
Neerupuudulikkusega patsientidele (GFR vähem kui 10 ml/min) tuleb manustada vaid 75% väljaarvutatud annusest.
Lapsed
Laste annust tuleb vähendada, sest nendel esineb suurenenud risk kardiotoksilisuse tekkeks, eriti hilistoksilisuseks. Eeldada tuleb toksilisust luuüdile, madalaima tasemega 10 kuni 14 päeva pärast ravi algust. Maksimaalne kumulatiivne annus lastel on 400 mg/m2.
Ülekaalulised patsiendid
Rasvunud patsientidel tuleb kaaluda väiksema algannuse või pikema manustamisintervalli kasutamist (vt lõik 4.4).
Intravesikaalne manustamine:
Pindmise kusepõievähi raviks ja transuretraalse resektsiooni (TUR) järgse retsidiivi ennetamiseks võib doksorubitsiini manustada intravesikaalsel instillatsioonil. Soovitatav annus pindmise kusepõievähi intravesikaalseks raviks on 30.50 mg 25.50 ml-s füsioloogilises lahuses instillatsiooni kohta. Optimaalne kontsentratsioon on ligikaudu 1 mg/ml. Lahus peab jääma kusepõide 1.2 tunniks. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti keerata 90° iga 15 minuti järel. Vältimaks soovimatut lahjendust uriiniga, tuleb patsienti informeerida, et ta ei jooks midagi 12-tunnise perioodi jooksul enne instillatsiooni (see peaks vähendama uriini produktsiooni kuni ligikaudu 50 ml/h). Instillatsiooni võib korrata 1-nädalase kuni 1-kuulise intervalliga, sõltuvalt sellest, kas on tegemist ravi või profülaktikaga.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus doksorubitsiini või teiste antratsükliinide, metüülparahüdroksübensoaadi või antratseendioonide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Vastunäidustused intravenoosseks manustamiseks:
- märkimisväärne püsiv müelosupressioon või raske stomatiit, mis on põhjustatud eelnevast tsütotoksilisest ravist ja/või kiiritusravist.
- äge süsteemne infektsioon.
- raske maksafunktsiooni kahjustus.
- raske südame rütmihäire, südamefunktsiooni kahjustus, eelnev müokardiinfarkt, äge põletikuline südamehaigus.
- eelnev ravi teiste antratsükliinide maksimaalsete kumulatiivsete annustega.
- suurenenud kalduvus verejooksudele.
Vastunäidustused intravesikaalseks manustamiseks:
- invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T1).
- kuseteede infektsioonid.
- kusepõiepõletik.
- kateteriseerimise probleemid, nt ureetra stenoos.
- hematuuria.
Doksorubitsiini ei tohi manustada raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Doksorubitsiini tuleb manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on kogenud tsütotoksilises ravis.
Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga peab patsient olema eelnevast tsütotoksilisest ravist tingitust raskekujulisest toksilisusest (nt stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja üldised infektsioonid) piisavalt paranenud.
Enne ravi Doxorubicin Actavis'ega või selle ajal on soovitatav teostada järgnevaid jälgivaid uuringuid (kui sageli neid tehakse, sõltub patsiendi üldseisundist, annusest ja samaaegselt võetavatest ravimitest):
- kopsude ja rindkere radiograafia ja EKG.
- südamefunktsiooni regulaarne jälgimine (LVEF nt EKG, UCG ja MUGA kaudu).
- igapäevane suuõõne ja neelu kontroll limaskesta muutuste suhtes.
- vereanalüüsid: hematokrit, vereliistakud, diferentseeritud vere valgeliblede valem, SGPT, SGOT, LDH, bilirubiin, kusihape.
Ravi kontroll
Enne ravi algust on soovitatav määrata maksafunktsiooni, kasutades tavapäraseid parameetreid nagu AST, ALT, ALP ja bilirubiin ning samuti neerufunktsiooni määramine. Vajalik on vasaku vatsakese funktsiooni kontroll.
LVEF analüüsimine kasutades ultraheli või südame stsintigraafiat on vajalik patsiendi südame seisundi optimeerimiseks. Selline kontroll tuleb läbi viia enne ravi alustamist ning pärast iga kumulatiivset annust, mis on ligikaudu 100 mg/m2.
Südamefunktsioon
Kardiotoksilisus on antratsükliin-raviga kaasnev oht, mis võib ilmneda varase (st ägeda) või hilise (st kroonilise) kardiotoksilisusena.
Varased (st ägedad) sündmused: Doksorubitsiini varase kardiotoksilisuse peamised väljendused on siinustahhükardia ja/või EKG muutused, nagu mittespetsiifilised ST-T laine muutused. Samuti on täheldatud tahhüarütmiaid, sealhulgas vatsakeste enneaegset kontraktsiooni ja ventrikulaarset tahhükardiat, bradükardiat ning atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu sääre blokaadi. Parim näht kardiomüopaatia ennustamiseks on vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langus. LVEF uuringud tuleb teostada enne ravi ja korrata pärast iga kumuleeritud 100 mg/m2 annust ja südamepuudulikkuse kliiniliste nähtude tekkimisel. Reeglina on absoluutne langus >10% või langus alla 50% normaalse esialgse LVEF väärtusega patsientidel märgiks südame funktsiooni kahjustusest ja nendel juhtudel tuleb pikaajalist ravi doksorubitsiiniga hoolikalt hinnata.
Hilised (st kroonilised) sündmused: Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt ravi hilises järgus või 2.3 kuud pärast ravi lõppu, ent on teatatud ka hilisematest sündmustest (mitu kuud kuni aastat pärast ravi lõppu). Püsiv QRS-voltaaži vähenemine, süstoolse intervalli pikenemine üle normväärtuste (PEP/LVET) ja väljutusfraktsiooni vähenemine on seotud antratsükliinidest tingitud kardiomüopaatiaga. Teised nähud ja sümptomid, mida on teatatud seoses südame paispuudulikkusega (CHF) on düspnoe, kopsuturse, perifeersed tursed, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja südame galopprütm. Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinide põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem avaldumisvorm ja ravimi kumulatiivset annust limiteeriv toksilisuse väljendus.
Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga ja seejärel kogu ravi vältel tuleb hinnata patsientide südamefunktsiooni, et vähendada raske südamekahjustuse tekke riski. Riski saab vähendada südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) regulaarse jälgimisega kogu raviaja vältel ja doksorubitsiini manustamise kohese katkestamisega südamefunktsiooni kahjustuse esimeste nähtude ilmnemisel.
Igal juhul tuleb esimeste südamepuudulikkuse nähtude ilmnemisel ravi doksorubitsiiniga lõpetada. Sobivad kvantitatiivsed meetodid südametalitluse (südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni, LVEF) korduvateks hindamisteks on mitmeväravaline radionukliidangiograafia (MUGA skaneerimine) või ehhokardiograafia (ECHO).
Soovitatav on ravieelne südametöö hindamine EKG ja MUGA skanneringuga või ehhokardiograafiliselt, eriti kardiaalse toksilisuse riskile predisponeeritud patsientidel. Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) korduvat määramist MUGA või ECHO-ga tuleb kasutada eriti antratsükliinide suurte kumulatiivsete annuste kasutamise korral. Kasutatavad hinnangumeetodid peavad jääma kogu jälgimise ajaks samaks.
Südame paispuudulikkuse tekkeriski on hinnatud 1. 2% kumulatiivse koguannuse juures 300 mg/m2 ning see aeglaselt suureneb kumulatiivse koguannuse juures üle 450.550 mg/m2. Seejärel suureneb südame paispuudulikkuse tekkerisk järsult ning maksimaalset kumulatiivset annust 550 mg/m2 ületada ei tohi. Kui patsiendil on muud potentsiaalsed kardiotoksilisuse riskifaktorid (anamneesis kardiovaskulaarsed haigused, varasem ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega, varasem või kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi ja samaaegne ravi südame kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste ravimitega (näiteks tsüklofosfamiid ja 5-fluorouratsiil), ilmneb doksorubitsiini kardiotoksilisus väiksematel kumulatiivsetel annuste ning patsiendi südamefunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida.
On tõenäoline, et doksorubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratsenedioonide toksilisus on aditiivne.
Maksafunktsioonid
Doksorubitsiini peamine eliminatsioonitee on hepatobiliaarse süsteemi kaudu. Enne ravi doksorubitsiiniga ja selle ajal tuleb hinnata seerumi üldbilirubiini väärtusi. Bilirubiini suurenenud väärtustega patsientidel võib esineda aeglasem ravimi kliirens koos suurenenud üldise toksilisusega. Neile patsientidele soovitatakse väiksemaid annuseid (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi doksorubitsiini manustada (vt lõik 4.3).
Hematoloogiline toksilisus
Doksorubitsiin võib põhjustada müelosupressiooni (vt lõik 4.8). Enne ravi alustamist doksorubitsiiniga ja iga ravitsükli ajal tuleb hinnata patsiendi hematoloogilist seisundit, sealhulgas kontrollida vere valgeliblede eri vormide sisaldust. Doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamine väljendus on annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on kõige sagedasem annust piirav ägeda toksilisuse näht. Leukopeenia ja neutropeenia on tavaliselt raskemad suurte annustega skeemide puhul ja saavutavad enamikul juhtudest maksimumi 10.14 päeva pärast ravimi manustamist; tavaliselt on see mööduv ja leukotsüütide/neutrofiilide arv muutub enamikul juhtudest normaalseks 21. päevaks. Kui vererakkude arvu väärtused ei normaliseeru, tuleb kaaluda annuse vähendamist või manustamisintervalli pikendamist. Samuti võivad esineda trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliinilised tulemused võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm.
Sekundaarne leukeemia
Antratsükliinidega, sealhulgas doksorubitsiiniga ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset leukeemiat koos preleukeemilise faasiga või ilma selleta. Sekundaarne leukeemia on sagedasem juhtudel, kui neid ravimeid on kasutatud kombinatsioonis DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ravimitega, kui patsiente on varem intensiivselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui on kasutatud suuri antratsükliinide annuseid. Sekundaarsel leukeemial võib olla 1.3-aastane peiteperiood.
Kantserogeensus, mutageensus ja fertiilsuse kahjustus
In vitro ja in vivo katsetes oli doksorubitsiin genotoksiline ja mutageenne.
Naistel võib doksorubitsiin põhjustada viljatust ravimi manustamise perioodi ajal. Doksorubitsiin võib põhjustada amenorröad (vt lõik 4.8). Ovulatsioon ja menstruatsioon näivad taastuvat pärast ravi lõpetamist, kuigi võib ilmneda ka enneaegne menopaus.
Doksorubitsiin on mutageenne ja võib inimese spermatosoidis indutseerida kromosoomikahjustust. Oligospermia või azoospermia võivad olla püsivad; siiski on mõnel juhul teatatud spermatosoidide arvu taastumisest normospermia tasemele. See võib toimuda mitu aastat pärast ravi lõppu. Doksorubitsiinravil mehed peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.
Seksuaalselt aktiivsed nii mees- kui naissoost patsiendid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni meetodit kogu doksorubitsiinravi ajal.
Intravesikaalne manustamine
Doksorubitsiini manustamine võib põhjustada keemilise tsüstiidi sümptomeid (nagu düsuuria, polüuuria, noktuuria, stranguuria, hematuuria, põieseina nekroos).
Erilist tähelepanu nõuavad kateteriseerimisprobleemid (st ureetra obstruktsioon massiivsete intravesikaalsete tuumorite korral).
Intravesikaalne manustamine on vastunäidustatud kui tuumor on penetreerunud põide (suuremad kui T1).
Intravesikaalset raviviisi ei tohi kasutada patsientidel invasiivse tuumoriga, mis on penetreerunud läbi põie seina, kuseteede infektsioonidega või põie põletikuliste haigustega patsientidel.
Kiiritusravi
Erilist ettevaatust vajavad patsiendid, kes on varem saanud või saavad praegu kiiritusravi või kellele planeeritakse kiiritusravi tegema hakata. Need patsiendid on Doxorubicin Actavis'i kasutamise korral erilise riskiga kiiritatava piirkonna paiksete reaktsioonide tekkeks (tagasilöögi fenomen). Sellega seoses on teatatud raskeid, mõnikord surmaga lõppevaid hepatotoksilisi (maksakahjustus) reaktsioone. Varasem mediastiinumi piirkonna kiiritus suurendab doksorubitsiini kardiotoksilisust. Sellistel juhtudel ei tohi kumulatiivset annust 400 mg/m2 ületada.
Vähivastane ravi
Doksorubitsiin võib potentseerida teiste vähiravimite toksilisust. Teatatud on tsüklofosfamiid-ravist tingitud hemorraagilise tsüstiidi ja 6-merkaptopuriini-ravist tingitud hepatotoksilisuse suurenemisest. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on seoses doksorubitsiini kasutamisega teatatud tromboflebiidist ja trombemboolilistest juhtudest, sh kopsuembolist (mõnel juhul surmaga lõppenud) (vt lõik 4.8).
Vaktsiinid
Selle ravimi kasutamist koos elus, nõrgestatud vaktsiinidega üldiselt ei soovitata. Kontakti hiljuti poliomüeliidi vaktsiini saanud isikutega tuleb vältida.
Muud
Doksorubitsiini süsteemne kliirens on rasvunud patsientidel (nt >130% ideaalsest kehakaalust) vähenenud (vt lõik 4.2).
Doksorubitsiin võib puriinide ulatusliku katabolismi pärast, mis kaasneb ravimi tõttu esile kutsutud kasvajarakkude kiire lüüsumisega (nn tuumori lüüsi sündroom), põhjustada hüperurikeemiat (vt lõik 4.8). Pärast esmast ravi tuleb kontrollida vere kusihappe-, kaaliumi-, kaltsiumfosfaadi- ja kreatiniinisisaldust. Rohke vedeliku manustamine, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline allopurinooli manustamine hüperurikeemia ärahoidmiseks võivad vähendada tuumori lüüsi sündroomi võimalikke tüsistusi.
Patsiente tuleb informeerida, et doksorubitsiin võib anda uriinile punase värvuse, eriti esimesel urineerimisel pärast ravimi manustamist, kuid et selle pärast ei ole vaja muretseda.
Ekstravasatsiooni nähtudeks on valu ja/või põletustunne manustamiskohal. Ekstravasatsiooni korral tuleb doksorubitsiini süstimine koheselt lõpetada ja alustada uuesti mõne teise veenitee kaudu. Piirkonna jahutamine 24 tunni jooksul vähendab ebamugavustunnet. Patsiente tuleb mitme nädala jooksul hoolikalt jälgida. Vajalik võib olla rakendada kirurgilisi meetmeid (vt lõik 4.8).
Doxorubicin Actavis sisaldab metüülparahüdroksübensoaati, mis võib tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilis-tüüpi) ja harvadel juhtudel bronhospasmi.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Doksorubitsiini kardiotoksilisus suureneb eelneval või samaaegsel kasutamisel koos antratsükliinide või teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega (nt 5-fluorouratsiil, tsüklofosfamiid või paklitakseel) või koos südamefunktsiooni mõjutavate ravimitega (nt kaltsiumikanalite antagonistid). Kui doksorubitsiini kasutatakse koos ülalnimetatud ravimitega, tuleb hoolikalt südamefunktsiooni jälgida.
Trastuzumabi kombineerimisel antratsükliinidega (nt doksorubitsiiniga) on seostatud kõrge kardiotoksilisuse riskiga. Trastuzumabi ja antratsükliine ei tohi kombineeritult kasutada, v.a hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles jälgitakse südamefunktsiooni. Kui antratsükliine kasutada pärast trastuzumab-ravi lõppu, on tulemuseks risk suurema kardiotoksilisuse tekkeks. Kui võimalik, peavad arstid vältima antratsükliinidel põhineva ravi alustamist (kuni 22 nädalat) pärast trastuzumabi kasutamise lõpetamist. Igal juhul tuleb väga hoolikalt jälgida patsiendi südamefunktsiooni.
Doksorubitsiini hepatotoksilisust võib suurendada ravi teiste hepatotoksiliste raviviisidega (nt 6- merkaptopuriiniga).
Doksorubitsiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 (CYP450) abil ning ta on Pgp transporteri substraat. Samaaegne manustamine koos CYP450 ja/või P-glükoproteiini inhibiitoritega võib tekitada doksorubitsiini suurema plasmakontsentratsiooni ja seega suurendada toksilisust. Ja vastupidiselt, manustamine koos CYP450 indutseerijatega, nt rifampitsiin ja barbituraadid, võivad vähendada doksorubitsiini plasmakontsentratsiooni ja sellega ka toimet.
Tsüklosporiin, CYP3A4 ja Pgp inhibiitor , suurendab doksorubitsiini AUC-d 55% ja doksorubitsinooli AUC-d 350% võrra. Selle kombinatsiooni kasutamisel osutub vajalikuks annuse korrigeerimine. On näidatud ka, et tsimetidiin vähendab doksorubitsiini plasmakliirensit ja suurendab AUC-d.
Kui paklitakseeli manustatakse vahetult enne doksorubitsiini, võib see põhjustada doksorubitsiini kliirensi langust ja plasmakontsentratsiooni suurenemist. On olemas andmed, mis näitavad, et see toime on väiksem, kui doksorubitsiini manustatakse enne paklitakseeli.
Barbituraadid võivad põhjustada doksorubitsiini plasmakliirensi kiirenemist, kusjuures fenütoiiniga koosmanustamisel väheneb fenütoiini sisaldus vereplasmas.
Pärast doksorubitsiini ja ritonaviiri koosmanustamist on täheldatud doksorubitsiini suurenenud sisaldusest vereseerumis.
Doksorubitsiini toksilised toimed võivad tugevneda, kui seda kasutada kombineeritult teiste tsütostaatikumidega (nt tsütarabiin, tsisplatiin, tsüklofosfamiid). Kombineeritud ravi korral tsütarabiiniga on täheldatud jämesoole nekroosi koos ulatusliku verejooksu ja raskete infektsioonidega.
Klosapiin võib suurendada doksorubitsiini hematoloogilise toksilisuse tekke riski ja raskusastet.
Doksorubitsiin ravi ajal võib märkimisväärselt suureneda amfoteritsiin B nefrotoksilisus.
Kuna doksorubitsiin metaboliseerub kiiresti ja elimineerub peamiselt maksa-sapiteede kaudu, võib samaaegne teadaolevalt maksatoksiliste ravimite (nt merkaptopuriin, metotreksaat, streptosotsiin) manustamine ravimi maksakliirensi vähenemise tõttu suurendada doksorubitsiini toksilisust. Kui teiste hepatotoksiliste ravimite kasutamine on vajalik, tuleb doksorubitsiini annustamist muuta.
Doksorubitsiin on tugev, kiirituse suhtes sensibiliseeriv aine ("radiosensibiliseerija") ja selle poolt põhjustatud tagasilöögifenomen võib olla eluohtlik. Iga eelnev, samaaegne või järgnev kiiritusravi võib suurendada doksorubitsiini kardiotoksilisust või hepatotoksilisust. See kehtib ka samaaegse ravi korral kardiotoksiliste või hepatotoksiliste ravimitega.
Kui doksorubitsiinravi järgneb ravile tsüklofosfamiidiga, võib see süvendada hemorraagilist tsüstiiti.
Doksorubitsiinravi võib viia kusihappe sisalduse suurenemiseni seerumis, seetõttu võib vajalikuks osutuda kusihappe taset vähendavate ainete annust kohandada.
Doksorubitsiin võib vähendada digoksiini suukaudset biosaadavust.
Ravi ajal doksorubitsiiniga ei tohi patsiente vaktsineerida ja samuti tuleb vältida kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus:
Doksorubitsiini ei tohi raseduse ajal manustada. Üldiselt tohib tsütostaatikume manustada raseduse ajal vaid range näidustuse korral ja kasu emale tuleb võrrelda võimalike riskidega lootele. Loomkatsetes on näidatud, et doksorubitsiin omab embrüo- ja fetotoksilist ja teratogeenset toimet (vt lõik 5.3).
Mehed ja naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.
Imetamine:
On teatatud, et doksorubitsiin eritub inimese rinnapiima. Ei saa välistada riski rinnaga toidetavale lapsele. Rinnaga toitmine tuleb ravi ajal doksorubitsiiniga katkestada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kuna iiveldust ja oksendamist esineb sageli, tuleb patsiente siiski hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid.
4.8 Kõrvaltoimed
Ravi doksorubitsiiniga põhjustab tihti kõrvaltoimeid ja mõned neist toimetest on piisavalt tõsised nõudmaks patsiendi hoolikat jälgimist. Kõrvaltoimete esinemissagedust ja iseloomu mõjutavad manustamise kiirus ja annus. Luuüdi supressioon on äge annust piirav kõrvaltoime, kuid see on enamasti mööduv. Doksorubitsiini luuüdi/hematoloogilise toksilisuse kliinilisteks tagajärgedeks võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooksud, kudede hüpoksia või surm. Iiveldus ja oksendamine nagu ka alopeetsia esinevad peaaegu kõigil patsientidel.
Esinemissageduse hindamine: Väga sage (>1/10); sage (>1/100 kuni1/1000 kuni 1/10000 kuni<1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Abiaine:
Metüül 4-hüdroksübensoaat võib tekitada ülitundlikkusreaktsioone, sh hilistüüpi reaktsioone ning üksikjuhtudel ka bronhospasmi (bronhide kontraktsioone).
4.9 Üleannustamine
Doksorubitsiini äge üleannustamine võib põhjustada müelosupressiooni (peamiselt leukopeenia ja trombotsütopeenia), tavaliselt 10.14 päeva pärast üleannustamist, gastrointestinaalseid toksilisi toimeid (peamiselt mukosiit) ja ägedaid kardiaalseid tüsistusi, mis võivad tekkida 24 tunni jooksul. Ravi sisaldab antibiootikumide intravenoosset manustamist, granulotsüütide ja trombotsüütide ülekannet ning seedetrakti sümptomite ja kardiotoksilisuse nähtude ravi. Kaaluda tuleb patsiendi paigutamist steriilsesse ruumi ning hematopoeetiliste kasvufaktorite kasutamist. Doksorubitsiini 250 mg ja 500 mg üksikannused on osutunud surmavaks.
Krooniline üleannustamine, mille puhul kogu kumulatiivne annus ületab 550 mg/m2, suurendab kardiomüopaatia riski ja võib viia südame paispuudulikkuse tekkimiseni, mida tuleb ravida tavapäraste ravimeetoditega. Hiline südamepuudulikkus võib tekkida kuni 6 kuud pärast üleannustamist.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: tsütotoksilised ained (antratsükliinid ja sarnased ained) ATC-kood: L01DB01
Doksorubitsiin on antratsükliinantibiootikum. Toimehhanism ei ole veel täielikult selge. On tõestatud, et Doxorubicin Actavis avaldab antineoplastilist toimet tsütotoksilise toimemehhanismi kaudu, eriti DNA mõjutamise, ensüüm topoisomeraas II inhibeerimise ja vabade hapnikuradikaalide moodustumise (ROS) kaudu. Kõikidel nendel mehhanismidel on kahjustav toime DNA sünteesile. Interaktsioon doksorubitsiini molekuliga tekitab RNA ja DNA polümeraasi inhibeerimise sekkudes replikatsiooni ja transkriptsiooni mehhanismi. Topoisomeraas II inhibeerimine tekitab ühe ja kahekiulise kaksikheeliksi lahtikeerdumise takistuse.
DNA lõhestamine pärineb kõrge vabade hapnikuradikaalide tekkega keemilisest reaktsioonist nagu hüdroksüül radikaal OH*. Selle tagajärjel avalduvad mutageenes ja kõrvalekalded kromosoomide järjestuses.
Doksorubitsiini toksilisuse spetsiifika tuleneb peamiselt ilmselt normaalse koe proliferatiivsest aktiivsusest. Seega peamised normaalsed koed, mis saavad kahjustada on luuüdi, seedetrakt ja munandid.
Oluline faktor doksorubitsiini ja teiste antratsükliinide ravi ebaõnnestumises on resistentsuse väljakujunemine. Doksorubitsiini rakuresistentsusest ülesaamiseks on püütud kaasata kaltsiumiantagoniste, nt verapamiili, sest esmane sihtmärk on rakumembraan. Verapamiil inhibeerib kaltsiumitranspordi aeglasi kanaleid ja parandab doksorubitsiini sissevoolu rakku. Doksorubitsiini ja verapamiili kombinatsiooni on seostatud tõsiste kardiotoksiliste toimetega.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Jaotumine
Pärast intravenoosset manustamist kaob doksorubitsiin vereringest kiiresti ja jaotub ulatuslikult kudedesse, sh kopsudesse, maksa, südamesse, põrna, lümfisõlmedesse, luuüdisse ja neerudesse. Jaotusruumala on ligikaudu 25 liitrit. Valkudega seondub 60.70%.
Doksorubitsiin ei läbi hematoentsefaalset barjääri, kuigi suuremate kontsentratsioonide korral võib ravim jõuda ka liikvorisse, kui tegemist on ajumetastaaside või leukeemia levikuga ajju. Doksorubitsiin imendub kiiresti vesikõhu vedelikku, kus tekkiv kontsentratsioon ületab plasmakontsentratsiooni. Doksorubitsiin eritub rinnapiima.
Eritumine
Doksorubitsiini eritumine verest on kolmefaasiline, mis tähendab, et poolväärtusajad on 12 minutit (jaotumine), 3,3 tundi ja ligikaudu 30 tundi. Doksorubitsiin metaboliseeritakse kiiresti maksas. Peamine metaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne doksorubitsinool. Teised metaboliidid on deoksürubitsiini aglükoon, glükuroniid ja sulfaat konjugaadid. Ligikaudu 40.50% manustatud annusest eritub sapiga 7 päevaga, sellest peaaegu pool eritub muutumatul kujul ja ülejäänu metaboliitidena. Ainult 5.15 % manustatud annusest eritub uriiniga.
Patsientide erigrupid
Kuna doksorubitsiini metabolism käib peamiselt maksa kaudu, on maksafunktsiooni languse korral eritumine aeglasem ning selle tagajärjel ravim peetub ja kuhjub plasmasse ja kudedesse. Soovitatav on annust vähendada.
Kuigi eritumine neerude kaudu on doksorubitsiini korral ebaoluline eliminatsioonitee, võib raske neerufunktsiooni häire mõjutada täielikku eliminatsioon ja vajada annuse vähendamist.
Rasvunud patsientidega (>130% ideaalsest kehakaalust) läbi viidud uuringus oli doksorubitsiini kliirens vähenenud ja poolväärtusaeg suurenenud võrreldes normaalse kehakaaluga kontrollgrupiga. Rasvunud patsientidel võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kirjanduspõhised loomkatsed näitavad, et doksorubitsiin mõjutab fertiilsust, on embrüo- ja fetotoksiline ning teratogeenne. Teised andmed näitavad, et doksorubitsiin on mutageenne.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Metüülparahüdroksübensoaat Laktoosmonohüdraat
6.2 Sobimatus
Vältida tuleks kontakti kõigi alkaalse pH-ga lahustega, kuna tekib ravimi hüdrolüüs. Doksorubitsiini ei tohi segada hepariini ja 5-fluorouratsiiliga, sest tekib sade; samuti on soovitatav, et doksorubitsiini ei segataks ühegi teise ravimiga, kuni spetsiifilisi sobivusandmeid ei ole saadaval.
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal: 4 aastat
Pärast lahustamist: Ravimi keemiline ja füüsikaline stabiilsus pärast lahustamist on tõestatud 24 tunni jooksul 25°C juures ning 48 tunni jooksul 2.8°C juures. Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleks valmislahus kasutada otsekohe. Kui seda ei kasutata otsekohe, vastutab preparaadi kasutuseelse aja ja tingimuste eest kasutaja ning tavatingimustes ei tohiks see olla pikem kui 24 tundi hoituna temperatuuril 2.8°C, v.a juhul kui lahus on valmistatud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
6.4 Säilitamise eritingimused
Enne esmast kasutamist: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Kasutamise ajal: Vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Värvitu, läbipaistev klaasviaal (tüüp I), täitemahutavusega 8 ml, suletud bromobutüülkummikorgiga, millel on silikoontäide (tüüp I) ja kaetud alumiiniumkattega, millel on polüpropüleenist oranž kaitseketas.
Pakendi suurus: 1 viaal 10 mg doksorubitsiinvesinikkloriidiga.
Värvitu, läbipaistev klaasviaal (tüüp I), täitemahutavusega 50 ml, suletud bromobutüülkummikorgiga, millel on silikoontäide (tüüp I) ja kaetud alumiiniumkattega, millel on polüpropüleenist oranž kaitseketas.
Pakendi suurus: 1 viaal 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidiga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Doksorubitsiin on tugeva toimega tsütotoksiline aine, mida tohivad määrata, valmistada ja manustada ainult selleks spetsiaalse väljaõppe saanud isikud. Doksorubitsiini käsitsemisel, valmistamisel ja manustamisel tuleb järgida alltoodud juhiseid.
Valmistamine
1. Pulbri lahustamiseks, süstlasse või infusioonikottidesse panemiseks peab kasutama spetsiaalset ala, eelistatult laminaarse õhuvoolu süsteemiga.
2. Personali liikmed peavad kandma kaitseriietust: kindad, maskid ja prillid.
3. Rasedad peavad hoiduma tsütotoksiliste ainete käsitsemisest.
Süstelahuse ettevalmistamine
Viaali sisu lahustatakse süstevee või 0,9 % naatriumkloriidi lahusega kuni lahuse kontsentratsioonini 2 mg/ml.
Manustamine
Doksorubitsiini intravenoosset (i.v.) manustamist tuleb läbi viia väga ettevaatlikult ning soovitatav on manustada kateetri kaudu vabalt voolava intravenoosse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonina või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonina, mitte vähem kui 3.5 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboosi tekkeks ja perivenoosseks ekstravasatsiooniks, mis võib viia raske tselluliidi, vesikulatsiooni ja koenekroosini, ning võimaldab veeni läbiloputamist pärast ravimi manustamist.
Manustamiskiirus sõltub veeni suurusest ja annusest. Otsene intravenoosne süste ei ole soovitatav ekstravasatsiooni ohu tõttu, mis võib esineda isegi nõela väljatõmbamisel adekvaatse vere tagasivoolu juuresolekul.
Saastumine
1. Kui ravim satub kontakti naha või silmadega, tuleb saastunud piirkonda loputada suure koguse vee või 0,9% naatriumkloriid süstelahusega. Nahakipituse leevendamiseks võib kasutada mõnda baaskreemi. Kui aine satub silma, tuleb silmaspetsialistiga nõu pidada.
2. Maha loksutatud ravimit saab inaktiveerida 1% naatriumhüpokloriti lahusega, kasutades vastavas alas hoitud riidelappi/käsna. Loputage kaks korda veega. Pange kõik kasutatud materjalid plastikkotti ja tuhastage.
Hävitamine
Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörõur, Island
8. MÜÜGILOA NUMBRID
10 mg: 659409 50 mg: 659509
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV 22.12.2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2010