Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Donepezil Accord, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Donepezil Accord, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
5 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab donepesiilvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 5 mg donepesiilvesinikkloriidile. Teadaolevat toimet omav abiaine: 98 mg laktoosmonohüdraati.
10 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab donepesiilvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 10 mg donepesiilvesinikkloriidile. Teadaolevat toimet omav abiaine: 196 mg laktoosmonohüdraati. INN. Donepezilum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
5 mg: valged kuni valkjad ümmargused, ligikaudu 7,14 mm läbimõõduga, kaldservaga kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud “5” ja teine külg on sile. 10 mg: kollased ümmargused, ligikaudu 8,73 mm läbimõõduga, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on märgitud “10” ja teine külg on sile.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud ja eakad patsiendid Ravi alustatakse annusega 5 mg ööpäevas (annustamine üks kord ööpäevas). Annusega 5 mg ööpäevas tuleb jätkata vähemalt ühe kuu jooksul, et oleks võimalik hinnata varaseimat kliinilist vastust ravile ja saavutada donepesiilvesinikkloriidi tasakaalukontsentratsioon plasmas. Kui pärast ühekuulist ravi annusega 5 mg ööpäevas hinnatakse patsiendi kliinilist seisundit, võib Donepezil Accordi annust suurendada kuni 10 mg-ni ööpäevas (annustamine üks kord ööpäevas). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 10 mg. Suuremaid annuseid kui 10 mg ööpäevas ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.
Ravi peab alustama ja jälgima Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemustega arst. Diagnoos tuleb panna vastavalt aktsepteeritud juhistele (nt DSM IV, RHK 10). Ravi
donepesiiliga tohib alustada ainult siis, kui on olemas hooldaja, kes jälgib, et patsient võtaks ravimit regulaarselt. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni kestab ravitoime. Seetõttu tuleb donepesiili kliinilist kasu regulaarselt uuesti hinnata. Ravitoime puudumisel tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Individuaalset vastust donepesiilile ei saa ennustada.
Pärast ravi lõpetamist esineb Donepezil Accordi kasuliku toime järk-järguline vähenemine.
Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel võib järgida samasugust annustamisskeemi, kuna see seisund ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi kliirensit.
Kuna kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral võib ekspositsioon suureneda (vt lõik 5.2), tuleb annust suurendada vastavalt individuaalsele taluvusele. Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta.
Lapsed Donepezil Accordi ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.
Manustamisviis Donepezil Accord tuleb sisse võtta suu kaudu, õhtul, vahetult enne magama heitmist. Unehäirete, sealhulgas ebanormaalsete unenägude, õudusunenägude või unetuse (vt lõik 4.8) korral võib kaaluda Donepezil Accordi võtmist hommikul.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus donepesiilvesinikkloriidi, piperidiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Donepezil Accordi kasutamist raske Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse, muud tüüpi dementsuse või muud tüüpi mälukahjustusega (nt ealine kognitiivsete võimete vähenemine) patsientidel ei ole uuritud.
Anesteesia Donepezil Accord, kui koliinesteraasi inhibiitor, võimendab tõenäoliselt suktsinüülkoliini tüüpi lihaseid lõõgastavat toimet anesteesia ajal. Kardiovaskulaarsed seisundid Oma farmakoloogilise toime tõttu võivad koliinesteraasi inhibiitorid omada vagotoonilist toimet südame löögisagedusele (nt bradükardia). Selle toime potentsiaal võib olla eriti oluline selliste patsientide korral, kellel esineb siinussõlme nõrkuse sündroom või teised supraventrikulaarsed südame erutusjuhtehäired, nagu sinuatriaalne või atrioventrikulaarne blokaad.
On teatatud minestamisest ja krambihoogudest. Selliste patsientide uurimisel tuleb arvestada südame blokaadi või pikkade siinuspauside esinemise võimalusega.
Müügiloa saamise järgselt on teatatud QTc-intervalli pikenemisest ja Torsade de pointes’ist (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Soovitatav on olla ettevaatlik patsientidega, kellel on või on perekonnas QTc-intervalli pikenemine, patsientidega, keda ravitakse QTc-intervalli mõjutavate ravimitega, ja patsientidega, kellel on vastav südamehaigus (nt kompenseerimata südamepuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, bradüarütmiad) või elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia, hüpomagneseemia). Vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG).
Seedetrakti häired Patsiente, kellel on suurenenud risk haavandite tekkeks, nt varasema haavandtõve anamneesiga patsiendid või samaaegselt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d) kasutavad
patsiendid, tuleb haavandtõve sümptomite suhtes jälgida. Siiski ei täheldatud Donepezil Accordiga teostatud kliinilistes uuringutes peptiliste haavandite ega seedetrakti verejooksude esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga.
Suguelundid ja kuseteed Ehkki Donepezil Accordi kliinilistes uuringutes seda ei täheldatud, võivad kolinomimeetikumid põhjustada uriini äravoolutakistust kusepõiest.
Neuroloogilised seisundid Krambihood: arvatakse, et kolinomimeetikumid võivad põhjustada generaliseerunud krampe. Samas võib suurenenud krambivalmidus olla ka Alzheimeri tõve ilming. Kolinomimeetikumid võivad süvendada või esile kutsuda ekstrapüramidaalseid sümptomeid.
Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)
- MNS-ist, potentsiaalselt eluohtlikust seisundist, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, muutunud teadvusseisund ning plasma kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, on teatatud väga harva seoses donepesiili kasutamisega, eriti patsientidel, kes said kaasuvalt antipsühhootikume. Täiendavad nähud võivad olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus.
- Kui patsiendil tekivad MNS-ile viitavad nähud või sümptomid või kui tal esineb seletamatu põhjusega kõrge palavik ilma MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb ravi katkestada.
Pulmonaalsed seisundid Kuna koliinesteraasi inhibiitorid omavad kolinomimeetilisi toimeid, tuleb neid määrata ettevaatusega patsientidele, kellel on anamneesis bronhiaalastma või obstruktiivne kopsuhaigus.
Donepezil Accordi samaaegset manustamist teiste atsetüülkoliini esteraasi inhibiitorite ja kolinergilise süsteemi agonistide või antagonistidega tuleb vältida.
Raske maksakahjustus Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta.
Suremus vaskulaarse dementsuse kliinilistes uuringutes Viidi läbi kolm 6-kuulise kestusega kliinilist uuringut, milles uuriti isikuid, kes vastasid tõenäolise või võimaliku vaskulaarse dementsuse (VaD) suhtes NINDS-AIREN’i kriteeriumidele. NINDS-AIREN’i kriteeriumid on mõeldud selleks, et teha kindlaks patsiendid, kellel dementsus näib olevat tingitud vaid vaskulaarsetest põhjustest ja välistamaks Alzheimeri tõvega patsiente. Esimeses uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidi saanute grupis 2/198 (1,0%), 10 mg donepesiilvesinikkloriidi saanute grupis 5/206 (2,4%) ja platseebogrupis 7/199 (3,5%). Teises uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidi saanute grupis 4/208 (1,9%), 10 mg donepesiilvesinikkloriidi saanute grupis 3/215 (1,4%) ja platseebogrupis 1/193 (0,5%). Kolmandas uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidi saanute grupis 11/648 (1,7%) ja platseebogrupis 0/326 (0%). Suremuse määr kolmes VaD uuringus kõikides donepesiilvesinikkloriidi saanute gruppides kokku (1,7%) oli arvuliselt suurem kui patseebogrupis (1,1%), kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Enamik surmajuhtudest donepesiilvesinikkloriidi või platseebot saanud patsientidel näib olevat põhjustatud mitmesugustest veresoontega seotud põhjustest, mida oligi oodata selles eakate populatsioonis, kellel põhihaiguseks on vaskulaarne haigus. Kõikide tõsiste surmaga mitte lõppenud ja surmaga lõppenud vaskulaarsete juhtude analüüs ei näidanud erinevust esinemismääras donepesiilvesinikkloriidi saanute ja platseebogrupi vahel. Alzheimeri tõve ühendatud uuringutes (n = 4146), samuti siis, kui need uuringud ühendati teiste dementsuse uuringutega, sealhulgas vaskulaarse dementsuse uuringutega (kokku n = 6888), ületas suremuse määr platseebogruppides arvuliselt suremuse donepesiilvesinikkloriidi gruppides. Lisaaine hoiatus Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Donepesiili kasutamisel on teatatud QTc-intervalli pikenemise ja Torsade de pointes’i juhtudest. Ettevaatus on soovitatav ning vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG), kui donepesiili kasutatakse koos teiste teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimitega, näiteks:
IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin); III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool); teatud antidepressandid (nt tsitalopraam, estsitalopraam, amitriptüliin); muud antipsühhootikumid (nt fenotiasiini derivaadid, sertindool, pimosiid, tsiprasidoon); teatud antibiootikumid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin, levofloksatsiin, moksifloksatsiin).
Donepesiilvesinikkloriid ja/või ükski selle metaboliitidest ei inhibeeri teofülliini, varfariini, tsimetidiini ega digoksiini metabolismi inimesel. Digoksiini või tsimetidiini samaaegne manustamine ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi metabolismi. In vitro uuringud on näidanud, et tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja vähemal määral ka 2D6 osalevad donepesiili metabolismis. In vitro ravimite koostoimeuuringutes on selgunud, et ketokonasool ja kinidiin, mis on vastavalt CYP3A4 ja 2D6 inhibiitorid, inhibeerivad donepesiili metabolismi. Seetõttu need ja ka teised CYP3A4 inhibiitorid, nagu itrakonasool ja erütromütsiin ning CYP2D6 inhibiitorid, nagu fluoksetiin, võivad donepesiili metabolismi inhibeerida. Uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas ketokonasool donepesiili keskmisi kontsentratsioone ligikaudu 30% võrra. Ensüümide indutseerijad, nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin ja alkohol võivad langetada donepesiili taset plasmas. Kuna inhibeeriva või indutseeriva toime tugevus ei ole teada, tuleb selliseid ravimikombinatsioone kasutada ettevaatusega. Donepesiilvesinikkloriid võib mõjutada antikolinergilise toimega ravimite toimet. Esineb ka sünergismi võimalus samaaegse ravi korral selliste ravimitega nagu suktsinüülkoliin, teised neuromuskulaarse ülekande blokaatorid, kolinergilised agonistid või südame erutusjuhtesse toimivad beeta-adrenoblokaatorid.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Puuduvad adekvaatsed andmed donepesiili kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed ei ole näidanud teratogeenset toimet, kuid on näidanud pre- ja postnataalset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada. Donepezil Accordi ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge vajaduse korral. Imetamine Donepesiil eritub rottide piima. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima; imetavatel naistel ei ole uuringuid läbi viidud. Seetõttu ei tohi donepesiili võtvad naised last rinnaga toita.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Donepesiil mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Dementsus võib kahjustada autojuhtimise võimet või raskendada masinate käsitsemise võimet. Veelgi enam, donepesiil võib peamiselt ravi alguses või annuse suurendamisel tekitada väsimust, pearinglust ja lihaskrampe. Raviarst peab regulaarselt hindama donepesiilravi saava patsiendi võimet jätkata autojuhtimist või käsitseda keerulisi masinaid.
4.8 Kõrvaltoimed
Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, lihaskrambid, väsimus, iiveldus, oksendamine ja unetus. Kõrvaltoimed, millest on teatatud vähemalt üksikjuhtudel, on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduste alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage
(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Infektsioonid ja Ülemiste infestatsioonid hingamisteede Ainevahetus- ja Isutus toitumishäired Psühhiaatrilised Hallutsinatsioo- Libiido tõus, häired nid** hüper- Närvisüsteemi Minestus* Krambihood* Ekstrapürami- Maliigne Pleurothotonus häired Pearinglus daalsed neuro- (Pisa Südame häired Bradükardia Sinuatriaalne Polümorfne Seedetrakti Kõhulahtisus Oksendamine Seedetrakti häired Iiveldus Seedehäire verejooks Maksa ja Maksa- sapiteede häired funktsiooni Naha ja Lööve nahaaluskoe Sügelus kahjustused Lihaste, luustiku Lihaskrambid Rabdomüo- ja sidekoe lüüs**** kahjustused Neerude ja Kusepidamatus kuseteede häired Üldised häired ja Peavalu Väsimus manustamiskoha Valu reaktsioonid Uuringud Lihaste
Vigastus, Õnnetused, sh mürgistus ja kukkumised protseduuri tüsistused * Patsientide uurimisel minestuse või krambihoogude tekkimise suhtes tuleb arvesse võtta südameblokaadi või pikaajaliste siinusseisakute võimalust (vt lõik 4.4). ** Hallutsinatsioonid, ebatavalised unenäod, õudusunenäod, agiteeritus ja agressiivne käitumine on lahenenud annuse vähendamise või ravi katkestamisega. *** Teadmata põhjusel tekkinud maksafunktsiooni häire korral tuleb kaaluda Donepezil Accord-ravi katkestamist. **** Teadete kohaselt esineb rabdomüolüüsi maliigsest neuroleptilisest sündroomist eraldi ja see on ajaliselt tihedalt seotud donepesiili ravi alustamise või annuse suurendamisega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Hinnanguliselt on donepesiilvesinikkloriidi keskmised letaalsed annused pärast ühekordset suukaudset manustamist hiirtel ja rottidel vastavalt 45 mg/kg ja 32 mg/kg ehk ligikaudu 225 ja 160 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel (10 mg ööpäevas). Loomadel on uuringute käigus täheldatud annusest sõltuvaid kolinergilise stimulatsiooni nähtusid, mille hulka kuulusid spontaansete liigutuste vähenemine, lamav asend, vaaruv kõnnak, pisaravool, kloonilised krambid, hingamisdepressioon, süljevoolus, pupillide ahenemine, tõmblused ja kehapinna temperatuuri langus.
Koliinesteraasi inhibiitorite üleannustamine võib viia kolinergilise kriisi tekkeni, mida iseloomustavad tugev iiveldus, oksendamine, süljevool, higistamine, bradükardia, hüpotensioon, hingamisdepressioon, kollaps ja krambid. Võimalik on progresseeruv lihasnõrkus, mis võib lõppeda surmaga, kui haaratud on hingamislihased. Nagu iga üleannustamise korral, tuleb ka siin rakendada üldisi toetavaid meetmeid. Antidoodina võib Donepezil Accordi üleannustamise korral kasutada tertsiaarseid antikolinergilisi aineid, nagu atropiin. Atropiinsulfaadi intravenoosne annus tuleb tiitrida vastavalt kliinilisele vastusele: algannus 1,0…2,0 mg intravenoosselt, järgmised annused vastavalt kliinilisele vastusele. Teiste kolinomimeetikumide manustamisel koos kvaternaarsete antikolinergiliste ainetega, nagu glükopürrolaat, on registreeritud atüüpilisi vastuseid vererõhu ja südame löögisageduse osas. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid on dialüüsi (hemodialüüs, peritoneaaldialüüs või hemofiltratsioon) abil organismist elimineeritavad.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: dementsusevastased ained, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA02.
Toimemehhanism Donepesiilvesinikkloriid on atsetüülkoliinesteraasi, aju peamise koliinesteraasi, spetsiifiline ja pöörduva toimega inhibiitor. In vitro inhibeerib donepesiilvesinikkloriid seda ensüümi üle 1000 korra tugevamalt kui butürüülkoliini esteraasi – ensüümi, mis esineb peamiselt väljaspool kesknärvisüsteemi.
Alzheimeri tõvest tingitud dementsus Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel, kes osalesid kliinilistes uuringutes, põhjustas Donepezil Accordi 5 mg või 10 mg üksikannuse ööpäevane manustamine tasakaalukontsentratsiooni
tingimustes atsetüülkoliini esteraasi aktiivsuse inhibeerimise mõõdetuna pärast manustamist, vastavalt 63,6% ja 77,3% (mõõdetuna erütrotsüütide membraanides). On tõestatud, et atsetüülkoliini esteraasi inhibeerimine erütrotsüütides donepesiilvesinikkloriidi poolt on vastavuses muutustega ADAS-cog-l, tundlikul skaalal, mille abil uuritakse kognitsiooni valitud aspekte. Donepesiilvesinikkloriidi võimet muuta dementsuse aluseks oleva neuropatoloogia kulgu ei ole uuritud. Seega ei ole alust arvata, et Donepezil Accord omaks mingit toimet haiguse progressioonile.
Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse ravi tõhusust donepesiiliga on hinnatud neljas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, neist 2 uuringus kestusega 6 kuud ja 2 uuringus kestusega 1 aasta.
6-kuulises kliinilises uuringus tehti pärast ravi lõppu donepesiiliga analüüs, kasutades kombinatsiooni kolmest efektiivsuse kriteeriumist: ADAS-Cog (kognitiivse võimekuse mõõtmine), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (üldise funktsionaalse võimekuse mõõtmine) ja Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ühiskondliku elu, kodu, harrastuste ja enesehooldusega toimetuleku võime mõõtmine).
Patsiente, kes vastasid allpool toodud kriteeriumidele, loeti ravile vastanuiks.
Vastanud = Paranemine ADAS-Cog skaalal vähemalt 4 punkti võrra CIBIC + skaalal halvenemise puudumine Dementia Rating Scale alamskaalas „igapäevase elu tegevused“ halvenemise puudumine
Platseebogrupp 10% 10% Donepesiilvesinikkloriid, 18%* 18%* 5 mg tablettide grupp Donepesiilvesinikkloriid, 21%* 22%** 10 mg tablettide grupp * p < 0,05 ** p < 0,01 Donepesiil suurendas annusest sõltuvalt statistiliselt oluliselt patsientide hulka, keda hinnati ravile vastanuteks.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Maksimaalne plasmatase saavutatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast suukaudset manustamist. Plasmakontsentratsioonid ja kontsentratsioonikõvera-alune pindala suurenevad proportsionaalselt annusega. Lõplik dispositsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 70 tundi, seega saavutatakse üks kord ööpäevas manustatavate annuste korduva manustamisega järk-järgult tasakaaluseisund. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 3 nädala jooksul pärast ravi alustamist. Kui tasakaalukontsentratsioon on saavutatud, varieeruvad donepesiilvesinikkloriidi kontsentratsioon plasmas ja sellega seotud farmakodünaamiline aktiivsus päeva lõikes vähe. Toit ei mõjutanud donepesiilvesinikkloriidi imendumist. Jaotumine Donepesiilvesinikkloriid seondub inimesel ligikaudu 95% ulatuses plasmavalkudega. Aktiivse metaboliidi 6-O-desmetüüldonepesiili seonduvus plasmavalkudega ei ole teada. Donepesiilvesinikkloriidi jaotumist keha erinevatesse kudedesse ei ole lõplikult uuritud. Siiski leiti tervetel meessoost vabatahtlikel läbi viidud massitasakaalu uuringus, et 240 tundi pärast 14C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg ühekordse annuse manustamist oli ligikaudu 28% vereplasma radioaktiivsusest leidmata. See viitab sellele, et donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid võivad püsida organismis kauem kui 10 päeva.
Biotransformatsioon/eritumine Donepesiilvesinikkloriid eritub uriiniga nii muutumatul kujul kui ka metaboliseerituna tsütokroom P450 süsteemi kaudu paljudeks metaboliitideks, millest kõik ei ole veel identifitseeritud. Pärast 14C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg ühekordse annuse manustamist esines vereplasma radioaktiivsus, väljendatuna protsentides manustatud annusest, eelkõige muutumatu donepesiilvesinikkloriidina (30%), 6-O-desmetüüldonepesiilina (11% – ainus metaboliit, mille aktiivsus sarnaneb donepesiilvesinikkloriidi omale), donepesiil-cis-N-oksiidina (9%), 5-O- desmetüüldonepesiilina (7%) ja 5-O-desmetüüldonepesiili glükuroniidkonjugaadina (3%). Ligikaudu 57% kogu manustatud radioaktiivsusest avastati uriinist (17% muutumatult donepesiilina) ja 14,5% väljaheitest, mis lubab oletada, et peamisteks eliminatsiooniteedeks on biotransformatsioon ja eritumine uriiniga. Puuduvad tõendid, mis viitaksid donepesiilvesinikkloriidi ja/või mõne selle metaboliidi enterohepaatilisele retsirkulatsioonile.
Donepesiili kontsentratsioonid plasmas vähenevad poolväärtusajaga ligikaudu 70 tundi. Sugu, rass ja suitsetamine anamneesis ei oma kliiniliselt olulist mõju donepesiilvesinikkloriidi kontsentratsioonile plasmas. Donepesiili farmakokineetikat ei ole tervetel eakatel ega Alzheimeri tõve või vaskulaarse dementsusega patsientidel formaalselt uuritud. Siiski sarnanesid patsientide keskmised plasmatasemed suuresti noortel tervetel vabatahtlikel mõõdetud näitajatega.
Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid donepesiili tasakaalukontsentratsioonid suurenenud, keskmine AUC 48% ja keskmine C 39% võrra (vt lõik 4.2).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Ulatuslikud uuringud katseloomadel on näidanud, et see ühend põhjustab mõningaid muid toimeid kui oodatud farmakoloogilised toimed, mis on kooskõlas selle toimimisega kolinergilise stimulaatorina (vt lõik 4.9). Donepesiil ei ole mutageenne bakteri- ega imetajate rakkudel teostatud mutatsioonitestides. In vitro täheldati mõningast klastogeenset toimet ilmselt rakkudele toksilistes kontsentratsioonides, mis ületavad enam kui 3000 korda plasma tasakaalukontsentratsioone. Mingeid klastogeenseid ega genotoksilisi toimeid in vivo hiire mikronukleuste mudelis ei täheldatud. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes ei leitud rottidel ega hiirtel tõendeid onkogeense potentsiaali kohta. Donepesiilvesinikkloriid ei omanud toimet rottide fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne rottidel ega küülikutel, kuid siiski omas vähest toimet järglaste surnult sündimisele ja enneaegselt sündinud järglaste elulemusele, kui seda oli manustatud tiinetele rottidele annuses, mis ületas 50 korda inimesel kasutatavat annust (vt lõik 4.6).
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat
Tableti kate 5 mg Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 Talk (E553b)
10 mg Hüpromelloos (E464) Makrogool 400 Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/alumiinium blister ja HDPE pudel polüpropüleenist korgi ja tihendkorgiga. Pakendi suurus HDPE pudel: 100 tabletti. PVC/alumiinium blister: 7, 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 ja 120 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland
8. MÜÜGILOA NUMBRID
5 mg: 674710 10 mg: 674610
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.03.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.11.2015
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
November 2023