DEPAKINE CHRONO 300 mg
DEPAKINE CHRONO 300 mg
DEPAKINE CHRONO 300 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid DEPAKINE CHRONO 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletidDEPAKINE CHRONO 300 mg
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
DEPAKINE CHRONO 300 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid DEPAKINE CHRONO 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks Depakine Chrono 300 mg tablett sisaldab 199,8 mg naatriumvalproaati ja 87 mg valproehapet, mis vastab 300 mg naatriumvalproaadile.
Üks Depakine Chrono 500 mg tablett sisaldab 333 mg naatriumvalproaati ja 145 mg valproehapet, mis vastab 500 mg naatriumvalproaadile.
INN. Acidum valproicum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Epilepsia.
Depakine Chrono't kasutatakse järgmiste epilepsiavormide korral:
- generaliseerunud epilepsia vormide ravi: absansid, müokloonilised krambid, toonilis-kloonilised krambid, atoonilised krambid, segatüüpi krambid.
- partsiaalse epilepsia vormide ravi: lihtsad või komplekssed krambid, sekundaarse generaliseerumisega krambid, teatud sündroomid (West, Lennoxi-Gastaut').
Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodi ravi juhul, kui liitium on vastunäidustatud või ei ole talutav. Pärast mania episoodi võib ravi jätkamist kaaluda nendel patsientidel, kes reageerisid ägeda mania ravis valproaadile.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamisel tuleb arvestada patsiendi iga ja kehakaalu, samuti individuaalset tundlikkust ravimile. Tabletti saab poolitada, kuid ei tohi närida või purustada.
Enamikel juhtudel saavutatakse terapeutiline toime plasmakontsentratsioonil 40...100 mg/l (300...700 mikromooli/l). Optimaalne plasmakontsentratsioon varieerub sõltuvalt patsiendist ja tema seisundist.
Suukaudse ravi alustamine Depakine Chrono'ga
Patsientidel, kes samaaegselt teisi antiepileptilisi ravimeid ei kasuta, tuleb annuseid suurendada järk¬järgult 2...3-päevaste intervallidega, jõudes optimaalsete annusteni ligikaudu 1 nädalaga.
Patsientidel, keda eelnevalt ravitakse mõne teise antiepileptilise preparaadiga, tuleb ühelt ravimilt teisele üle minna järk-järgult esimese ravimi annust vähendades ning teise ravimi annust suurendades ligikaudu 2 nädala vältel.
Ka teis(t)ele antiepileptilis(t)ele ravimi(te)le valproehappe lisamine, kui see on vajalik, peab toimumajärk- järgult annuseid suurendades (vt lõik 4.5).
Epilepsia
Suukaudse ravi praktilised soovitused
Algannus on soovitatavalt 10...15 mg/kg päevas, mis enamuste 60...100 kg kehakaaluga patsientide puhul vastab 2...5 (300 mg) või 1...3 (500 mg) tabletile päevas, mida suurendatakse järk-järgult optimaalse annuseni.
Enamasti täiskasvanutel kehakaaluga 60 kuni 100 kg jääb optimaalne annus vahemikku 20...30 mg/kg, mis vastab 4.10 (300 mg) või 2.6 (500 mg) tabletile päevas. Kui see ei ole siiski küllaldane haiguse kontrollimiseks, võib annust suurendada. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, kui ületatakse annust 50 mg/kg.
Lastel on tavaline annus 30 mg/kg päevas.
Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodid:
Täiskasvanud
Ööpäevase annuse peab määrama ja iga patsiendi individuaalset ravi jälgima raviarst. Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg. Ohutusprofiilist lähtuvalt on kliinilistes uuringutes osutunud valproaadi sobivaks algannuseks ka 20 mg/kg. Toimeaine prolongeeritud vabanemisega ravimvormi võib manustada üks või kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui võimalik väikseima terapeutilise annuseni, millega tagatakse soovitud kliiniline ravitoime. Päevaannus tuleb kohandada kliinilise ravivastusega, et iga patsiendi korral kohandataks väikseimat efektiivset annust.
Keskmised päevaannused varieeruvad vahemikus 1000.2000 mg valproaati. Patsiente, kes saavad päevaannuseid, mis ületavad 45 mg/kg/päevas, tuleb hoolikalt jälgida.
Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravi peab olema individuaalselt kohandatud kasutades väikseimat efektiivset annust.
Lapsed ja noorukid:
Depakine Chrono ohutust ja efektiivsust ei ole bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravis alla 18-aastastel patsientidel hinnatud.
4.3 Vastunäidustused
• Äge hepatiit
• Krooniline hepatiit.
• Raskekujuline hepatiit isiklikus või perekonnaanamneesis, eriti ravimitega seotud hepatiit.
• Ülitundlikkus naatriumvalproaadi suhtes.
• Hepaatiline porfüüria.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Spetsiaalsed hoiatused Maksafunktsiooni häired
Riskigrupid: harva on tekkinud ülirasket maksakahjustust, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Kõige suurema riskigrupi moodustavad kombineeritud antikonvulsiivset ravi saavad imikud ja alla 3 aasta vanused väikelapsed raskekujuliste krambiseisunditega, eriti ajukahjustuse, vaimse arengupeetuse ja/või kaasasündinud metaboolse või degeneratiivse haiguse olemasolul.
Üle 3 aasta vanustel lastel on maksakahjustuse tõenäosus juba oluliselt väiksem ja väheneb veelgi vanuse suurenedes.
Enamikul juhtudest tekkis maksakahjustus ravi esimese 6 kuu jooksul.
Sümptomid: maksakahjustuse varasel diagnoosimisel on kliinilised sümptomid üliolulised. Eriti tuleb silmas pidada järgnevaid seisundeid, mis võivad eelneda ikterusele (eriti riskigrupi patsientidel):
• mittespetsiifilised ja tavaliselt ootamatult ilmnevad sümptomid, nt asteenia, isutus, letargia, uimasus, mõnikord koos korduva oksendamise ja kõhuvaluga;
• krambihoogude taastekkimine, hoolimata adekvaatsest jätkuvast ravist.
Patsiente (laste puhul nende perekonda) tuleb instrueerida, et nad kirjeldatud sümptomite ilmnemisel sellest koheselt arstile teataksid. Läbi tuleb viia patsiendi kliiniline läbivaatus ja teha maksafunktsiooni testid.
Diagnoosimine: enne ravi alustamist ja ravi esimese 6 kuu jooksul tuleb regulaarselt kontrollida maksafunktsiooni, sealhulgas määrata protrombiiniaega ja valgusünteesi. Protrombiiniaja lühenemisel alla normi, eriti teiste patoloogiliste tulemuste samaaegsel esinemisel (fibrinogeeni- ja koagulatsioonifaktorite sisalduse vähenemine, bilirubiinisisalduse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine) tuleb Depakine-ravi katkestada.
Ettevaatusabinõuna on soovitatav katkestada salitsülaatide samaaegne manustamine, sest viimased metaboliseeruvad samade maksaensüümide vahendusel.
Pankreatiit
Väga harva on esinenud raskekujulist pankreatiiti, mis on lõppenud surmaga. Risk on suurem väikelastel ning vanuse kasvades see väheneb. Riskifaktoriteks võivad olla raskekujulised krambiseisundid, eelnev neuroloogiline kahjustus või kombineeritud antikonvulsiivne ravi. Maksapuudulikkuse ja pankreatiidi samaaegne esinemine suurendab letaalse lõppe riski.
Ägeda kõhuvaluga patsientidel tuleb koheselt teha meditsiiniline läbivaatus. Pankreatiidi korral tuleb ravi valproaadiga lõpetada.
Enesetapumõtted ja suitsidaalne käitumine
Antiepileptilisi ravimeid erinevate näidustuste puhul kasutanud patsientidel on teatatud enesetapumõtetest ja suitsidaalsest käitumisest. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta- analüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk vähesel määral suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.
Seepärast tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja suitsidaalse käitumise nähtude osas ning vajadusel rakendada sobivat ravi. Patsiente (ning nende hooldajaid) tuleb teavitada, et enesetapumõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.
Fertiilses eas naised
Depakine Chrono kasutamisel fertiilses eas naistel tuleb kasutada efektiivset kontratseptsiooni. Ettevaatusabinõud
Maksafunktsiooni teste tuleb teostada enne ravi alustamist (vt lõik 4.3) ning regulaarselt ravi esimese 6 kuu jooksul, eriti riskigruppi kuuluvate patsientide korral (vt lõik 4.4).
Sarnaselt teistele epilepsiaravimitele võib (eriti ravi alguses) valproaat põhjustada transaminaaside aktiivsuse suurenemist plasmas, mis on sageli mööduva iseloomuga ja kliiniliste sümptomiteta. Sellistel patsientidel soovitatakse maksafunktsiooni põhjalikumalt uurida (eriti määrata protrombiiniaeg). Kaaluda võiks annuse vähendamist ja vajadusel teste korrata.
Enne ravi alustamist, enne operatsiooni või spontaanse verevalumi ning verejooksu tekke korral tuleb teha vereanalüüs (vererakkude ja sh trombotsüütide arvu, veritsus- ning hüübivusaja määramiseks, vt lõik 4.8).
Süsteemse erütematoosse luupuse esinemisel tuleb tõsiselt kaaluda ravi kasu/kahju suhet, kuigi immuunsüsteemi häireid on Depakine'i kasutamisel tekkinud üliharva.
Uureatsükli ensümaatiliste häirete korral võib valproaadi kasutamisel kujuneda hüperammoneemia. Patsiente, kellel nimetatud metaboolset häiret kahtlustatakse, tuleb enne ravi alustamist vastavalt uurida. Lastel, kelle anamneesis on seletamatud hepatodigestiivsed sümptomid (anoreksia, oksendamine, tsütolüüsi juhtumid), letargia või kooma episoodid, vaimne puue või perekonnas esinenud vastsündinu- või lapseea surmad, tuleb enne ravi algust naatriumvalproaadiga teostada ainevahetus uuringud, määrates ammoniaagi seerumitaset tühjakõhu ja täiskõhu tingimustes.
Enne ravi alustamist tuleb hoiatada patsienti võimalikust kehakaalu tõusust ravi algul, soovitades erinevaid võimalusi selle vältimiseks (vt lõik 4.8).
Lapsed
Alla 3 aasta vanuste laste puhul on soovitatav kasutada monoteraapiat. Nimetatud patsientidel tuleb alati arvestada Depakine'iga seonduvat maksakahjustuse või pankreatiidi riski ning enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda Depakine kasutamisega seotud kasu/kahju suhet. (vt lõik 4.4). Alla 3 aasta vanustele lastele ei tohiks maksakahjustuse ohu tõttu samaaegselt ordineerida salitsülaate.
Neerupuudulikkus
Neerupuudulikkuse korral võib osutuda vajalikuks annuse vähendamine, sest vaba valproehappe plasmasisaldus suureneb. Kuna ravimi plasmakontsentratsiooni monitoorimine võib olla eksitav, tuleb annust kohandada kliinilisest vastusest lähtudes (vt lõik 5.2).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Valproaadi toime teistele ravimitele
Neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid. Depakine võib teiste psühhotroopsete ravimite toimet potentseerida. Seetõttu tuleb nimetatud ravimeid üheaegselt saavaid patsiente hoolikalt kliiniliselt monitoorida ning vajadusel korrigeerida raviannuseid.
Fenobarbitaal. Depakine suurendab fenobarbitaali plasmakontsentratsiooni (hepaatilise metabolismi pärssimise kaudu), mistõttu võib nende ravimite kooskasutamisel tekkida unisus, eriti lastel. Patsiente tuleb kliiniliselt monitoorida vähemalt 15 päeva jooksul kombineeritud ravi alustamisest ning unisuse ilmnemisel fenobarbitaali annust vähendada.
Primidoon. Depakine suurendab primidooni plasmakontsentratsiooni, mis võib põhjustada primidooni kõrvaltoimete ilmnemist (nt unisus). Kõrvaltoimed enamasti taanduvad ravi jätkamisel. Patsiendi kliiniline jälgimine on vajalik eriti kombineeritud ravi alustamisel; vajadusel tuleb annuseid korrigeerida.
Fenütoiin. Kuigi valproaat vähendab fenütoiini totaalset plasmakontsentratsiooni, võib ta siiski põhjustada fenütoiini üleannustamise sümptomaatikat, tõrjudes viimase välja sidumiskohtadelt plasmavalkudel ning suurendades vaba fenütoiini sisaldust plasmas. Vajalik on patsiendi kliiniline jälgimine, eriti ravi alguses. Fenütoiini plasmakontsentratsiooni monitoorimisel tuleb määrata selle vaba fraktsioon.
Karbamasepiin. Karbamasepiini ja valproaadi koosmanustamisel on ilmnenud karbamasepiini toksilisust, kuna valproaat võib seda potentseerida. Patsiendi kliiniline monitoorimine on vajalik eriti kombineeritud ravi alustamisel; vajadusel tuleb annuseid korrigeerida.
Lamotrigiin. Valproaadi ja lamotrigiini koosmanustamisel võib suureneda nahalöövete tekkimise oht. Valproaat võib aeglustada lamotrigiini metabolismi ja pikendada poolväärtusaega. Vajadusel tuleb lamotrigiini annust vähendada.
Zidovudiin. Valproaat võib suurendada zidovudiini plasmakontsentratsiooni, ilmneda võivad viimase toksilisuse nähud.
Teiste ravimite toime valproaadile
Antiepileptikumid, mis indutseerivad maksaensüüme (sh fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin), vähendavad valproaadi plasmasisaldust. Kombinatsioonravi korral tuleb annuseid korrigeerida vastavalt plasmakontsentratsioonide monitoorimise tulemusele.
Felbamaat võib suurendada valproaadi plasmasisaldust, mistõttu võib osutuda vajalikuks valproaadi annuse kohandamine.
Meflokiin kiirendab valproehappe metabolismi ja omab konvulsiivset toimet. Seetõttu kombinatsioonravi võib esile kutsuda krampe.
Ulatuslikult plasmavalkudega seonduvate ravimite (nt atsetüülsalitsüülhape) ja valproaadi koosmanustamisel võib suureneda valproaadi vaba fraktsiooni tase plasmas.
Vitamiin K-st sõltuvate antikoagulantide ja valproaadi koosmanustamisel tuleb hoolikalt jälgida protrombiinitaset.
Tsimetidiini või erütromütsiiniga koosmanustamisel võib valproaadi plasmatase tõusta (hepaatilise metabolismi aeglustumise tõttu).
Karbapeneemiga (panipeneem, meropeneem, imipeneem...) koosmanustamisel väheneb valproehappe plasmakontsentratsioon. On esinenud krambihoogude taastekkimist. Seetõttu tuleb nimetatud ravimite üheaegsel manustamisel jälgida valproehappe plasmakontsentratsiooni.
Rifampitsiin võib langetada valproaadi taset vereseerumis, mistõttu terapeutiline toime kaob. Seepärast võib rifampitsiiniga samaaegsel manustamisel vajalik olla valproaadi annuse kohandamine.
Muud koostoimed
Samaaegset valproaadi ja topiramaadi kasutamist on seostatud entsefalopaatia ja/või hüperammoneemilise entsefalopaatiaga.
Üldiselt ei oma valproaat maksaensüüme indutseerivat toimet. Seega ei vähenda valproaat ka hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Krampidega seotud risk
Raseduse ajal emal tekkinud toonilised-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiaga kujutavad endast erilist ohtu ema ja loote elule.
Naatriumvalproaadiga seotud risk
Loomuuringutes hiirte, rottide ja küülikutega on tõestatud ravimi teratogeenne toime. Võrreldes teatud teiste antiepileptiliste ravimitega on teatatud väärarendite suuremast esinemissagedusest (sh neuraaltoru arenguhäired, näo düsmorfia, jäsemete malformatsioonid, kardiovaskulaarsed ja mitmeid elundsüsteeme haaravad arenguhäired) lastel, kelle emad on epilepsia raviks raseduse ajal kasutanud valproaati.
Teadaolevatel andmetel on kombineeritud valproaati sisaldava krambivastase ravi korral väärarengute risk suurem kui monoteraapia korral valproaadiga.
Mõned andmed kinnitavad seost emakasisese valproaadile eksponeerituse arengupeetuse (eriti verbaalse IQ peetuse) tekkeriski vahel lastel, kelle emadel on epilepsia, mida ravitakse valproaadiga. Arengupeetusega kaasnevad sageli malformatsioonid ja/või düsmorfia. Siiski on raske määratleda põhjuslikku seost erinevate faktorite segunemise tõttu nagu ema või isa madal IQ, muud geneetilised, sotsiaalsed ja keskkonna tegurid ning emal raseduseaegne vähene kontroll krampide üle. Autismi spektri häiretest on teatatud lastel, kelle emad on raseduse ajal kasutanud valproaati. Seda arvestades:
Seda ravimit ei tohi rasedad ja viljastumisealised naised kasutada, väljaarvatud juhul kui see on meditsiiniliselt hädavajalik (st situatsioonides, kus muud ravid ei ole efektiivsed või ei ole talutavad). Rasestumisealised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid kontratseptsiooni meetodeid.
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naisi peab põhjalikult informeerima valproaadi kasutamisest loodetava kasu ja võimaliku ohu suhtest raseduse ajal. Enne ravi alustamist valproaadiga ning valproaatravi saavad naised, kes planeerivad rasestumist, peavad saama spetsialisti põhjaliku konsultatsiooni.
- Kui naine planeerib rasestuda, tuleb valproaatravi vajalikkust veekord kaaluda, olenemata näidustusest.
- Bipolaarsete meeleoluhäirete korral tuleb kaaluda loobumist valproaadi kasutamisest profülaktilisel eesmärgil. Kui pärast põhjalikku eeldatava kasu ja võimalike ohtude kaalumist, otsustatakse raseduse ajal valproaatraviga jätkata, soovitatakse kasutada väikseimat toimivat annust, jagatuna mitmeks manustamiskorraks. Eelistatud on toimeainet prolongeeritult vabastavad ravimvormid. Raseduse ajal ei tohi epilepsiaga patsiendid ravi valproaadiga lõpetada ilma kasu/riski suhte hindamiseta.
- Rasedust planeerivatele naistele tuleb juba enne rasestumist soovitada täiendavat foolhappe manustamist, mis vastavas annuses (5 mg päevas) võimaldab neuraaltoru defektide tekkeriski vähendada.
- Kui ravi valproaadiga on olnud efektiivne, ei tohiks seda raseduse ajal katkestada.
- Rakendada tuleb prenataalset monitooringut, jälgimaks loodet võimalike neuraaltoru ja muude arenguhäirete suhtes.
Vastsündinu riskid
Üksikjuhtudel on vastsündinul, kelle ema kasutas raseduse ajal valproaati, tekkinud hemorraagiline sündroom. Hemorraagiline sündroom oli seotud hüpofibrinogeneemiaga, mis on ilmselt seotud hüübimisfaktorite defitsiidiga. Kirjeldatud on ka afibrinogeneemiat, mis võib olla letaalne. Sündroomi tuleb eristada fenobarbitaali ja ensüüminduktoritega seotud vitamiin K-st sõltuvate hüübimisfaktorite puudulikkusega. Vastsündinul tuleb määrata fibrinogeeni, hüübivusteste ja trombotsüütide arvu.
Imetamine
Valproaadi eritumine rinnapiima on vähene (kontsentratsioon rinnapiimas on 1... 10% plasmakontsentratsioonist). Tuginedes kirjandusele ja kliinilistele uuringutele, on imetamine lubatud, sest rinnapiimatoidul imikutel on täheldatud hematoloogilisi kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Autojuhte ja masinatega töötajaid peab hoiatama, et ravim võib põhjustada unisust, eriti krambivastase mitmikravi või kombinatsiooni korral bensodiasepiinidega (vt lõik 4.5).
4.8 Kõrvaltoimed
Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired (vt lõik 4.6)
Vere ja lümfisüsteemi häired
Sageli esineb trombotsütopeeniat (vt lõik 4.4).
Harv (>1/10 000 kuni <1/1000): pantsütopeenia, aneemia, leukopeenia. Luuüdi puudulikkus, sh puhas erütrotsüütide aplaasia. Agranulotsütoos.
Teatatud on isoleeritud fibrinogeeni taseme langusest ja protrombiiniaja pikenemisest, enamasti ilma vastavate kliiniliste nähtudeta ning suurte annuste kasutamisel. Naatrium valproaat omab inhibeerivat toimet trombotsüütide agregatsiooni teise faasile (vt lõik 4.6).
Närvisüsteemi häired
Aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100): ataksia.
Väga harv (<1/10 000): mööduv dementsus koos pöörduva ajuatroofiaga.
Üksikjuhtudel stuupor ja letargia, mis on mõnikord viinud mööduva koomani (entsefalopaatia); need olid kas isoleeritult või seoses ravi käigus suurenenud krampide esinemisega, ja need vähenesid ravi katkestamisel või annuse vähendamisel. Sellised seisundid esinevad kõige sagedamini multiteraapiat saavatel patsientidel (eriti fenobarbitaali või topiramaadiga) või naatriumvalproaadi annuse järsul suurendamisel.
Isoleeritud pöörduv parkinsonism.
Mööduv ja/või annusest sõltuv posturaalne treemor ning somnolentsus.
Sageli tekib isoleeritud ja mõõdukas hüperammoneemia ilma maksafunktsiooni näitajate muutusteta, mis ei vaja ravi katkestamist.
Teatatud on ka hüperammoneemiast, millega kaasnevad neuroloogilised häired. Sel juhul on vajalikud edasised uuringud (vt lõik 4.4). Sedatsioon, ekstrapüramidaalsed häired.
Kõrva ja labürindi kahjustused
Harv (<1/10 000): mööduv või püsiv kurtus.
Seedetrakti häired
Mõnel patsiendil tekib sageli ravi alguses iiveldus, ülakõhu valu ning kõhulahtisus, kuid need mööduvad
üldiselt paari päevaga ega vaja ravi katkestamist.
Väga harv (<1/10 000): pankreatiit, mõnikord letaalne (vt lõik 4.4).
Neerude ja kuseteede häired
Väga harv (<1/10 000): enurees.
Üksikjuhtudel on esinenud mööduv Fanconi sündroom, kuigi selle tekkemehhanism ei ole veel selge. Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harv (<1/10 000): toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom, polümorfne erüteem, lööve.
Sageli on tekkinud mööduv ja/või annusest sõltuv alopeetsia. Ainevahetus- ja toitumishäired
Väga harv (<1/10 000): hüponatreemia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH).
Vaskulaarsed häired
Vaskuliit.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Väga harv (<1/10 000): mõõdukad perifeersed tursed.
Kehakaalu tõus. Kuna see on riskifaktoriks polütsüstilisele munasarjasündroomile; tuleb patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).
Immuunsüsteemi häired
Angioödeem, ravimlööve eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS sündroom), allergilised reaktsioonid.
Maksa ja sapiteede häired
Harv (>1/10 000 kuni <1/1000): maksakahjustus (vt lõik 4.4).
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Amenorröa ja düsmenorröa.
Psühhiaatrilised häired
Segasusseisund.
4.9 Üleannustamine
Nähud ja sümptomid
Ägeda ulatusliku üleannustamise sümptomiteks võivad olla kooma, lihashüpotoonia, hüporefleksia, mioos, hingamise pärssumine ning ainevahetuslik atsidoos.
Ulatusliku üleannustamise prognoos on tavaliselt soodne, kuid on esinenud ka surmajuhtumeid. Sümptomid võivad indiviiditi varieeruda, ravimi väga suure plasmakontsentratsiooni korral võivad tekkida krambid. On kirjeldatud ka ajutursega seotud koljusisese rõhu tõusu.
Ravi
Üleannustamise ravi on sümptomaatiline: maoloputus, kui ravimi sissevõtmisest on möödunud kuni 10...12 tundi, ning südametöö ja hingamisfunktsiooni monitoorimine.
Mõnedel juhtudel on edukalt kasutatud naloksooni. Ulatusliku üleannustamise korral on tulemuslikud hemodialüüs ja hemoperfusioon.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Epilepsiavastased ained ATC-kood: N03AG01
Valproaat avaldab oma farmakoloogilist toimet peamiselt kesknärvisüsteemis. Farmakoloogilistes loomuuringutes on näidatud naatriumvalproaadi efektiivsust mitmetel epilepsia mudelitel (generaliseerunud ja partsiaalsed krambihood). Ka inimestel on ravimi efektiivsus tõestatud mitmete epilepsiavormide korral.
Valproaadi peamiseks toimemehhanismiks on impulsside võimendamine GABA-ergilises süsteemis.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Naatriumvalproaat imendub kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1...4 tunni pärast ja püsib 4...14 tunni jooksul. Naatriumvalproaadi biosaadavus suukaudsel manustamisel on 85...100%. Ravimi poolväärtusaeg on tavaliselt 8...20 tundi, kuid mõnel indiviidil võib ka olla tunduvalt pikem. Neerufunktsioonihäired pikendavad ravimi poolväärtusaega. Poolväärtusaeg võib pikeneda kuni 60 tundi alla kahekuulistel lastel, kuid vanematel lastel ja täiskasvanutel ta on sarnane.
Suukaudsel manustamisel kujuneb naatriumvalproaadi püsikontsentratsioon plasmas 3...5 päeva jooksul. Kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus ulatub 10% plasmakontsentratsioonist.
Valproaat seondub ulatuslikult (90%) plasmavalkudega. Kõrge seonduvuse määr suurendab teiste antiepileptiliste ravimitega (eriti fenütoiiniga) kliiniliselt oluliste koostoimete tekkimise riski. (vt lõik 4.5). Tavaliselt terapeutilist efekti saavutatakse plasmakontsentratsioonil 300...700 mikromooli/l, kuid vajalikku plasmakontsentratsioonimäära saab hinnata vaid arvestades kogu kliinilist pilti. (vt lõik 4.2). Naatriumvalproaat eritub põhiliselt uriiniga pärast metaboliseerimist.
Depakine Chrono toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid tagavad Cmax madalamad väärtused ning stabiilsema plasmakontsentratsiooni päeva jooksul võrreldes gastroresistentsete tablettidega.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Täiendavad andmed puuduvad.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Depakine Chrono 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: etüültselluloos, hüpromelloos, kolloidne ränihüdraat, naatriumsahhariin, polüakrülaat, makrogool 6000, talk, titaandioksiid. Depakine Chrono 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid: etüültselluloos, hüpromelloos, kolloidne veevaba räni, kolloidne ränihüdraat, naatriumsahhariin, polüakrülaat, makrogool 6000, talk, titaandioksiid.
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Depakine Chrono 300 mg: 100 tabletti polüpropüleenpurgis. Depakine Chrono 500 mg: 30 tabletti polüpropüleenpurgis.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
sanofi-aventis Estonia OÜ Pärnu mnt. 139 E/2 11317 Tallinn
8. MÜÜGILOA NUMBRID
Depakine Chrono 300 mg: 151096 Depakine Chrono 500 mg: 151196
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV 25.10.1996//15.06.2007
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud detsembris 2010